FORMACIN DE CUMARINA

MANCILLA, C.G. E.; ALBARRN, A. D.; PERALTA, C. C. A. y PADILLA, M. B. S.

Q.F.B.; VI Semestre: Universidad del Valle de Mxico, Campus Chapultepec Laboratorio de Qumica Orgnica IV
(Av. Constituyentes No. 151 Col. San Miguel Chapultepec. C.P. 11850 Mxico, DF.)

Resumen1 Introduccin...2 Objetivos.2 PRCTICA # 1 Material2 Reactivos.3 SNTESIS DE OXIRANO Procedimiento.4 Diagrama de flujo.4 Resultados..4 Discusin de resultados6 Cuestionario6 Conclusiones..6 Referencias.6
RESUMEN En esta prctica se puede observar y consultar algunas de las propiedades de las cumarinas y su inters biolgico as como su uso. Se pueden encontrar las propiedades de las sustancias utilizadas para la realizacin de la reaccin para formar la metilumbeliferona segn la reaccin de PechamannDuisberg,as como se pueden observar tanto la reaccin y el mecanismo para este fin y algunasimagenes de cmo fue transcurriendo la reaccin. INTRODUCCIN La benzo-2-pirona, comnmente llamada cumarina, es el constituyente que le da un olor dulce al trbol blanco. Un buen numero de hidroxi- y metoxicumarinas y sus glucsidos, han sido aisldos a partir de plantas. La cumarina es la lactona interna del acido 2-hidroxi-ciscinmico y el anillo puede abrirse con lcalis produciendo sales del cido cumarnico. y la sulfonacin producen una sustitucin en 6-, posiblemente a travs del catin. Los reactivos de Grignard pueden reaccionar pueden reaccionar tanto sobre el grupo carbonilo como sobre la posicin 4- de las cumarinas dando mezclas. Las reacciones de adicin de Michael se producen en la posicin 4. la cumarina, por lo tanto, muestra poco carcter aromtico en el anillo heterocclico. Mtodos generales de preparacin de cumarinas La cumarina puede sintetizarse a partir de salicilaldehido por una reaccin de perkin. El otro producto es el acido Oacetilcumarico, , que tiene la configuracin trans.

Fundamento qumico de la reaccin de PechmannDuisberg Otra sntesis, debida a Von Pechmann, es probablemente la mas utilizada para las cumarinas, aunque tambin es posible obtener cromonas, esta consiste en calentar un fenol con un beta-cetoester en cido sulfrico concentrado. En esta sntesis, un ster cumarnico puede ser el intermediario.

El bromo se adiciona fcilmente sobre el doble enlace de las posiciones 3,4, produciendo el dibromuro que rapidamente pierde bromuro de hidrgeno y se convierte en un benzofurano. El doble enlace de las posiciones 3,4 tiene considerable carcter oleofilico y reacciona en la reaccin de Diles Alder, por ejemplo, con 2,3dimetilbutadieno. La cumarina no es protonada por acidos acuosos, pero con tetrafluoroborato de trimetiloxononio produce sales de 2-etoxibenzol [b]pirilo. La clorometilacin se efectua en la posicin 3, y posiblemente la reaccin se efectua sobre la molcula neutra, sin embargo, la nitracin

Se obtienen mejores resultados cuando el fenol posee grupos activadores. La cumarina misma puede obtenerse, con rendimiento muy bajo, a partir del fenol y acido mlico

en acido sulfurico, una combinacin que produce acido beta-formil-acetico. El dicumarol se encuentra presente en el trbol dulce; es un anticoagulante de la sangre que produce la enfermedad hemorragica conocida como enfermedad del trbol dulce, la que produce la muerte del ganado. La Warfarina es un rodenticida poderoso y eficaz que mata por su actividad hemorragica y el Intal es el farmaco mas valioso en el tratamiento del asma bronquial.

permeabilidad capilar y aumentan la resistencia de las paredes de capilares (protegen la fragilidad capilar y actan como tnico venoso) c) Las furanocumarinas son fotosensibilizadoras de la piel d) Las piranocumarinas tienen accin antiespasmdica y vasodilatadora de coronarias e) Algunos tienen propiedades sedantes, como la angelicina f) Pueden tener propiedades hipnticas g) Propiedades estrognicas h) Accin antiinflamatoria i) Accin antibacteriana j) Accin hipotrmica k) Accin analgsica l) Accin anticoagulante m) Reconocimiento de algunas drogas (mana, solanacaeas midriaticas, castao de indias)3 OBJETIVOS Efectuar la reaccin de Pechmann-Duisberg con la condensacin de compuestos 1,3-dicarbonlicos y fenoles en presencia de un catalizador cido.

Inters biolgico de las cumarinas Su rol en las plantas parece ser de defensa, dndole propiedades de rechazo a la alimentacin (en ingls antifeedant), antimicrobiana, captadora de radiacin UV e inhibidora de la germinacin. La mejor propiedad conocida de las cumarinas indirectamente demuestra su rol en la defensa de las plantas. La ingesta de cumarinas de plantas como el trbol puede causar hemorragias internas en mamferos. Este descubrimiento llev al desarrollo del raticida Warfarin (R) y el uso de compuestos relacionados para tratar y prevenir la apopleja. El compuesto fotosintetizante 8-MOP u 8metoxipsoraleno, presente en las hojas de Heracleum mantegazzianum, puede causar fotofitodermititis al contacto con la piel y exposicin subsiguiente a los rayos UV-A del sol. Una forma comparable de dermatitis inducida por cumarina puede ocurrir durante la manipulacin del apio. El Psoralen es ahora usado exitosamente en varios desrdenes de la piel (eccemas, psoriasis) a travs de una combinacin de ingesta oral con exposicin a radiacin UV-A. En la familia de las cumarinas encontramos furanocumarinas lineales como el psolareno, furanocumarinas angulares como la angelicina, piranocumarinas como el seselin en ingls, y cumarinas pirona-sustituidas.2 Importancia en farmacognosia a) La cumarina es un aromatizante b) Tienen propiedades vitamnicas, disminuyen la
1

Preparar

-metilumbeliferona segn la reaccin de Pechamann-Duisberg Revisar la importancia biolgica y farmacutica de las cumarinas MATERIAL Pipeta de 5 mL graduada Agitador de vidrio Tela de alambre con asbesto Matraz erlenmeyer de 125 mL Bchner con alargadera Matraz erlenmeyer de 50 mL Recipiente de aluminio (bao Mara) Probeta de 25 mL Esptula Vaso de precipitados de 100 mL Anillo metlico Recipiente de peltre Mechero de Bunsen con manguera Termmetro de 10 a 400C Vidrio de reloj Embudo de vidrio (tallo corto) Kitasato 250 mL con manguera Pinzas de tres dedos con nuez EQUIPO Balanza analtica Bomba de vaco

Qumica Heterocclica. R.M Acheson. Publicaciones Cultural. 1 edicin. Mxico (1981). p.p 361-363
2

http://es.wikipedia.org/wiki/Cumarina

http://www.elergonomista.com/fitoterapia/cumarinas.ht m

REACTIVOS ACETOATO DE ETILO (Acetoacetato de etilo; Ester diabtico: C6H10O3/CH3COCH2COOC2H5) Masa molecular: 130.14 ESTADO FISICO; ASPECTO: Lquido incoloro, de olor caracterstico. PELIGROS FISICOS: El vapor es ms denso que el aire. PELIGROS QUIMICOS: Reacciona con oxidantes fuertes EFECTOS DE EXPOSICION DE CORTA DURACION: La sustancia irrita los ojos, la piel y el tracto respiratorio. PROPIEDADES FSICAS: Punto de ebullicin: 180.8C; Punto de fusin: -45C; Densidad relativa (agua = 1): 1.021; Solubilidad en agua, g/100 ml a 20C: 2.86; Presin de vapor, kPa a 20C: 0.1 CLORURO DE HIDROGENO (Acido clorhdrico, anhidro; Cloruro de hidrgeno, anhidro: HCl) Masa molecular: 36.5 ESTADO FISICO; ASPECTO: Gas licuado comprimido incoloro, de olor acre. PELIGROS FISICOS: El gas es ms denso que el aire. PELIGROS QUIMICOS: La disolucin en agua es un cido fuerte, reacciona violentamente con bases y es corrosiva. Reacciona violentamente con oxidantes formado gas txico de cloro. En contacto con el aire desprende humos corrosivos de cloruro de hidrgeno. Ataca a muchos metales formando hidrgeno. VIAS DE EXPOSICION: La sustancia se puede absorber por inhalacin. RIESGO DE INHALACION: Al producirse una prdida de gas se alcanza muy rpidamente una concentracin nociva de ste en el aire. TOXICIDAD: Corrosivo. La sustancia es corrosiva de los ojos, la piel y el tracto respiratorio. La inhalacin de altas concentraciones del gas puede originar edema pulmonar (vanse Notas). Los efectos pueden aparecer de forma no inmediata. La sustancia puede afectar el pulmn, dando lugar a bronquitis crnica. La sustancia puede causar erosiones dentales. PROPIEDADES FSICAS: Punto de ebullicin a 101.3 kPa: -85C; Punto de fusin: -114C; Solubilidad en agua, g/100 ml a 20C: 72; Solubilidad en agua: Elevada; Densidad relativa de vapor (aire = 1): 1.3; Coeficiente de reparto octanol/agua como log Pow: 0.25 ETANOL (anhidro) (Alcohol etlico: CH3CH2OH/C2H5OH Masa molecular: 46.1 ESTADO FISICO; ASPECTO: Lquido incoloro, de olor caracterstico. PELIGROS FISICOS: El vapor se mezcla bien con el aire, formndose fcilmente mezclas explosivas. PELIGROS QUIMICOS: Reacciona lentamente con hipoclorito clcico, xido de plata y amonaco, originando peligro de incendio y explosin. Reacciona violentamente con oxidantes fuertes tales como, cido ntrico o perclorato magnsico, originando peligro de incendio y explosin. VIAS DE EXPOSICION: La sustancia se puede absorber por inhalacin del vapor y por ingestin. TOXICIDAD: Por evaporacin de esta sustancia a 20C se puede alcanzar bastante lentamente una concentracin nociva en el aire. La sustancia irrita los ojos. La inhalacin de altas concentraciones del vapor puede originar irritacin de los ojos y del tracto respiratorio. La sustancia puede causar efectos en el sistema nervioso central. El lquido desengrasa la piel. La sustancia puede afecta al tracto respiratorio superior y al sistema nervioso central,

dando lugar a irritacin, dolor de cabeza, fatiga y falta de concentracin. La ingesta crnica de etanol puede causar cirrosis heptica. PROPIEDADES FSICAS: Punto de ebullicin: 79C; Punto de fusin: -117C; Densidad relativa (agua = 1): 0.8; Solubilidad en agua: Miscible; Presin de vapor, kPa a 20C: 5.8; Densidad relativa de vapor (aire = 1): 1.6; Densidad relativa de la mezcla vapor/aire a 20C (aire = 1): 1.03; Punto de inflamacin: 13C (c.c.); Temperatura de autoignicin: 363C; Lmites de explosividad, % en volumen en el aire: 3.3-19; Coeficiente de reparto octanol/agua como log Pow: -0.32 METANOL (Alcohol metlico; Carbinol; Monohidroximetano) CH3OHMasa molecular: 32.0 ESTADO FISICO; ASPECTO: Lquido incoloro, de olor caracterstico. PELIGROS FISICOS: El vapor se mezcla bien con el aire, formndose fcilmente mezclas explosivas. PELIGROS QUIMICOS: La sustancia se descompone al calentarla intensamente, produciendo monxido de carbono y formaldehdo. Reacciona violentamente con oxidantes, originando peligro de incendio y explosin. Ataca al plomo y al aluminio. VIAS DE EXPOSICION. La sustancia se puede absorber por inhalacin, a travs de la piel y por ingestin. RIESGO DE INHALACION: Por evaporacin de esta sustancia a 20C se puede alcanzar bastante rpidamente una concentracin nociva en el aire. EFECTOS DE EXPOSICION CORTA: La sustancia irrita los ojos, la piel y el tracto respiratorio. La sustancia puede causar efectos en el sistema nervioso central, dando lugar a una prdida del conocimiento. La exposicin por ingestin puede producir ceguera y sordera. Los efectos pueden aparecer de forma no inmediata. Se recomienda vigilancia mdica. EFECTOS DE EXPOSICION PROLONGADA: El contacto prolongado o repetido con la piel puede producir dermatitis. La sustancia puede afectar al sistema nervioso central, dando lugar a dolores de cabeza persistentes y alteraciones de la visin. PROPIEDADES FSICAS: Punto de ebullicin: 65C; Punto de fusin: -94C; Densidad relativa (agua = 1): 0.79; Solubilidad en agua: Miscible; Presin de vapor, kPa a 20C: 12.3; Densidad relativa de vapor (aire = 1): 1.1 RESORCINOL (3-Dihidroxibenceno; 1,3-Bencenodiol; 3Hidroxifenol; Resorcina: C6H6O2) Masa molecular: 110.1 ESTADO FISICO; ASPECTO: Cristales blancos , vira a rosa por exposicin al aire, a la luz o en contacto con el hierro. PELIGROS FISICOS: Como resultado del flujo, agitacin, etc., se pueden generar cargas electrostticas. PELIGROS QUIMICOS: Reacciona con oxidantes fuertes, amoniaco y componentes amino , originando peligro de incendio y explosion . VIAS DE EXPOSICION: La sustancia se puede absorber por inhalacin del aerosol, a travs de la piel y por ingestin. RIESGO DE INHALACION: Por evaporacin de esta sustancia a 20C no se alcanza, o se alcanza slo muy lentamente, una concentracin nociva en el aire; al pulverizar o dispersar, se alcanza ms rapidamente. EFECTOS DE EXPOSICION DE CORTA DURACION: La sustancia irrita los ojos , la piel y el tracto respiratorio. La

sustancia puede causar efectos en sangre, dando lugar a formacin de metahemoglobina. Los efectos pueden aparecer de forma no inmediata. Se recomienda vigilancia mdica. EFECTOS DE EXPOSICION PROLONGADA O REPETIDA: En ciertos casos, el contacto prolongado o repetido puede producir sensibilizacin de la piel. PROPIEDADES FSICAS: Punto de ebullicin: 280C; Punto de fusin: 110C; Densidad: 1.28 g/cm3 Solubilidad en agua, g/100 ml: 140; Presin de vapor, Pa a 20C: 1; Densidad relativa de vapor (aire = 1): 3.8; Densidad relativa de la mezcla vapor/aire a 20C (aire = 1): 1.00; Punto de inflamacin: 127C c.c. ; Temperatura de autoignicin: 607C; Lmites de explosividad, % en volumen en el aire: 1.4; Coeficiente de reparto octanol/agua como log Pow: 0.79-0.93 7-HIDROXY-4-METILCUMARINA: (7-hidroxy-4-metil-2H1-benzopiran-2-ona; 7-hidroxy-4-metil-2-oxo-3-cromona; 4-metilumbeliferona; imecromona.) Formula: C10H8O3; Peso Molecular: 176.17g/mol Cristales de alc, mp 194-195 (, anteriormente relatado como 185-186 uv mximo 221,251,322.5nm. Fluorescencia azul en alcohol + agua. Sol. en metanol, cido actico glacial; ligeramente sol en ter, cloroformo. Prcticamente en sol en agua fra. EMPLEO: reactivo analtico. USO TERAPEUTICO:coleretico; antiespasmdico4 PROCEDIMIENTO En un matraz Erlenmeyer de 125 mL coloque 3.3 g de resorcinol en 3.9 mL de acetoacetato de etilo, enseguida adicione poco a poco y agitando 8 mL de cido clorhdrico concentrado. Caliente la mezcla de reaccin a 30C durante 20 minutos sin dejar de agitar y luego de este tiempo deje caer la mezcla de reaccin en chorro fino sobre agua helada (aproximadamente 100 mL) agitando constantemente. Separe el slido formado por filtracin al vaco y lave con agua (50 mL). Recristalice el producto crudo por par de disolventes etanol/agua, squelo, determine rendimiento y punto de fusin Diagrama de flujo

CH3 O H -EtOH, -H2O O

CH3

HO

OH

EtO

HO

Imgenes:

RESULTADOS REACCIN:
4

Index Merck 4880

Mecanismo:
O H OH O H OEt HO OEt H H H3C O O O H O

H
OEt OEt O HO

HO

O H H3C OH O

OEt HO O H H

OEt HO O H H

Cl

-H2O
H3C O H

OEt HO O H I HO O

O C O

O OEt

-EtOH
C O HO O H O HO

O O

H H O OEt

Cl

HO

C10H8O3 Exact Mass: 176.05 Mol. Wt.: 176.17 m/e: 176.05 (100.0%), 177.05 (11.4%), 178.05 (1.2%) C, 68.18; H, 4.58; O, 27.25

7-Hydroxy-4-methyl-chromen-2-one
Clculos:

n acetoaceta n resorcinol

todeetilo

= ( 3.9ml )(1.021 g / mol

)=

3.9819 g = 3.0597 10 2 mol 130 .14 g / mol tan te

3.3 g = 2.9973 10 2 mol Re activoLimi 110 .1g / mol 2.6670 10 2 mol 100 = 88 .98 % 2.9975 10 2 mol

ncumarina =

DISCUSIN DE RESULTADOS

 En

esta prctica se realiz la obtencin de una cumarina: la 7-hidroxi-4-metilcumarina o metilumbeliferona segn la reaccin de PechamannDuisberg al calentar el resorcinol (que es un fenol sustituido) formando un ster cumarnico como intermediario para la reaccin.

Al

finalizar la reaccin se obtuvo un producto amarilo transparente claro que paso a amarillo rompope con un punto de fusin de 185, similar al de la literatura (Index Merck) el cual indica que es de 194-195 (, anteriormente relatado como 185-186, que fue el resultado que nos dio) Por ltimo se determin el rendimiento de la reaccin que fue de 88.98%, el cul fue muy alto y bueno, lo que indica que la reaccin fue realizada correctamente. CUESTIONARIO 1.- Qu cumarina se obtiene al utilizar el resorcinol, cido mlico y cido sulfrico concentrado? 4-hidroxi3,fenil cumarina 2.- Podra utilizar cido sulfrico diluido como agente condensante en esta reaccin? Si , el acido sulfrico se puede usar como agente condensante aunque la reaccin seria muy lenta 3.- Podra utilizarse cido sulfrico concentrado con la finalidad planteada en la pregunta anterior? En caso de ser afirmativa su respuesta, qu precauciones habra de observar? Si se podra pero la reaccin seria demasiado exotrmica se tendra que agregarlo lentamente, y adentro de la campana 4.- De utilizar fenol en lugar de resorcinol, la reaccin se vera favorecida?; por qu? No, ya que el resorcinol como posee grupos activantes es el que da mejores resultados. CONCLUSIONES Las cumarinas tiene diferentes aplicaciones farmacolgicas, entre las principales se destaca la de anticoagulante, en esta practica a parte de conocer mas sobre ellas se sintetizo una que fue la metilumbeliferona, la cual fue sintetizada u obtenida por el mtodo de Pechmann Duisberg, ya que se utilizaron como reactivos el resorcinol y el acetoacetato de etilo en medio cido (HCl), en el cual el acido se usa como catalizador de la reaccin, asi como se obtiene tambien molculas de agua y etanol que se forman dentro de la reaccin para llegar a la cumarina, la desventaja de este metodo es que tambin se puede obtener como resultado cromonas. En la sntesis se tuvo como intermerdiario un ster cmirico que se utiliza para unirse posteriormente con el resorcinol y formar la molcula deseada. La recristalizacin con etanol se realiz para poder eliminar impurezas insolubles en caliente. El producto como tal tiene un aspecto cristalino de color amarillo muy plido y con un punto de fusin de 185. Lo cual nos corrobora la pureza del producto ya que es el ndice que indica el index merck.

Qumica Heterocclica. R.M Acheson. Publicaciones Cultural. 1 edicin. Mxico (1981). p.p 361-363 http://es.wikipedia.org/wiki/Cumarina http://www.elergonomista.com/fitoterapia/c umarinas.htm Index Merck 4880

REFERENCIAS