FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS

TABLETAS EFERVESCENTES

PARTE V

QFB. Oscar Arturo Manzano Yescas QFB. Marco Tulio Morales Delgado Grupo Gylsa SA de CV* Tel. 56114565

Una tableta efervescente es aquella provista para ser disuelta o para ser dispersada en agua antes de la administracin. Contiene generalmente adems de l o los principios activos, una mezcla de cidos o de sales acidas (ctrico, tartrico, mlico o de cualquier otro cido o anhdrido) y carbonatos o bicarbonatos (sodio, potasio o cualquier otro carbonato alcalino-metlico ) que emiten bixido de carbono cuando estn mezclados en agua. En algunas ocasiones, el ingrediente activo puede as mismo actuar como cido o como el compuesto alcalinometlico necesario para la reaccin efervescente. Las tabletas efervescentes son tabletas sin recubrimiento que contienen generalmente sustancias acidas, as como carbonatos o bicarbonatos que reaccionan rpidamente en presencia de agua produciendo bixido de carbono. Se disean para ser disueltas o dispersadas en agua antes de ser usadas. (Fig.1).

Figura 1. Tabletas Efervescentes. INTRODUCCIN * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacuticos 1

Las mezclas efervescentes son conocidas desde hace ms de 250 aos. Un ejemplo es la famosa sal de Rochelle (tartrato de sodio o de potasio) del ao 1731. En el siglo XVIII, los polvos efervescentes como catrticos salinos (Laxantes de accin suave) fueron conocidos como "polvos de Seidlitz" en los compendios oficiales. En los aos 30, los productos efervescentes ganaron mucha importancia con la tecnologa de Alka Seltzer. Estas mezclas han sido moderadamente populares a travs de los aos puesto que junto con su actividad medicinal son una forma de dosificacin atractiva para los pacientes. Las reacciones efervescentes han sido alternativamente usadas en la preparacin de otras formas de dosificacin, tales como supositorios (con efecto laxante), supositorios vaginales (con efecto anticonceptivo) y sistemas de liberacin del frmaco (sistema flotante y las tabletas de desintegracin oral). La efervescencia tambin ha comprobado su utilidad como sistema oral de dosificacin de frmacos, en las industrias farmacuticas y alimenticias. Las formas de dosificacin efervescentes son extensas, y su uso est creciendo. Por que ofrecen a compaas farmacuticas y nutreceuticas una manera de extender su presencia en el mercado. Una amplia gama de tabletas efervescentes se han formulado en los ltimos aos. stas incluyen composiciones dentales que contienen enzimas, limpiadores para lentes de contacto, composiciones de polvos para lavar, tabletas para bebidas azucaradas, dentfricos masticables, limpiadores dentales, esterilizadores para instrumentos quirrgicos, analgsicos y dulces efervescentes as como muchas preparaciones de productos farmacuticos de prescripcin tales como antibiticos, ergotaminas, digoxina, metadona y L- dopa. Preparaciones para uso veterinario tambin han sido desarrolladas. (Fig 2).

Figura 2. Diferentes Tipos de Tabletas Efervescentes.

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Las tabletas efervescentes solubles son preparadas por compresin. Adems de los ingredientes activos, contienen mezclas de cidos (como el cido ctrico, tartrico, mlico y fumarico) y de los carbonatos como el sodio, bicarbonato del potasio que emiten el bixido de carbono cuando estn disueltos en agua. Almacenaje Los productos efervescentes se deben almacenar en envases firmemente cerrados y a prueba de humedad. Generalmente son adicionados agentes desecantes a los envases. Etiquetado El Etiquetado de estos productos debe de indicar los siguientes puntos: 1. No deben de ser ingeridos directamente 2. Si estn empaquetadas individualmente, debe de indicarse, que no deben de abrirse hasta ser usados. 3. As que deben de ser disueltas en agua, antes de ser tomadas. LA REACCION EFERVESCENTE La efervescencia es la aparicin de burbujas de gas en un lquido, como resultado de una reaccin qumica. La reaccin ms comn para propsitos farmacuticos es la reaccin cido base entre el bicarbonato de sodio y el cido ctrico. Las reacciones Acido-Base entre los bicarbonatos alcalinos metlicos y el cido ctrico o tartrico se ha utilizado por muchos aos para producir en las preparaciones farmacuticas efervescencia tan pronto como se agregue agua. Esta reaccin comienza con la presencia de agua, una cantidad pequea pero uniforme como agente cataltico, acelera la velocidad de reaccin, dificultando parar la reaccin cuando esta ha iniciado. Por esta razn, la fabricacin y el almacenaje de los productos efervescentes es planeada reduciendo al mnimo el contacto con el agua. En tales sistemas, es prcticamente imposible alcanzar una saturacin atmosfrica ms alta con respecto a del CO2 emitido de la solucin. Si el cido se disuelve primero, entonces el resto de la reaccin ocurre en la solucin saturada prxima a las partculas sin disolverse del bicarbonato. Si el bicarbonato se disuelve ms rpidamente, la reaccin esencialmente ocurre cerca de la superficie del cido sin disolver. Tales sistemas en la suspensin no favorecen la sobresaturacin con respecto al bixido de carbono, porque las partculas slidas actan como ncleos para la formacin de burbujas. La base fsica y qumica de la formulacin depende esencialmente de la disolucin total de las sales del bicarbonato y de los cidos antes de la formacin de cidos libres. INGREDIENTES ACTIVOS

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Hay varias categoras de ingredientes activos, que sera ventajoso si estuvieran formulados como tabletas efervescentes. stos incluyen los siguientes ejemplos:

Frmacos Difciles de Digerir Un ejemplo clsico son las tabletas de carbonato de calcio, la forma ms extensamente usada de calcio. En una tableta o un polvo convencional, el carbonato de calcio se disuelve en el pH cido del estmago y se conduce al sistema digestivo para su absorcin. Sin embargo, el carbonato de calcio emite bixido de carbono cuando se disuelve en el aparato gastrointestinal, produciendo generalmente gases en el estmago. Por otra parte, cuando la gente envejece, tiene menos cantidad de cido en el estmago, y una tableta de carbonato de calcio puede pasar sin disolver a travs del estmago. Eso, alternadamente, puede conducir al estreimiento. Sin embargo, si el carbonato de calcio se toma en una formulacin efervescente, el calcio se disuelve en agua, y est fcilmente disponible para que el cuerpo lo pueda absorber, y no hay riesgo de presencia de gas excesivo en el estmago o de estreimiento.

Frmacos Sensibles al pH tales como Aminocidos y Antibiticos El pH bajo del estmago puede hacer que los ingredientes activos se desnaturalicen, perdiendo su actividad, o hacer que continen siendo inactivos. Los ingredientes efervescentes, sin embargo, pueden proteger en la solucin a los activos de modo que el pH del estomago aumente (llegue a ser menos cido) y prevenir as la degradacin o la inactivacin del ingrediente activo. Este efecto Buffer (va carbonatacin) induce que el estmago tenga un pH cercano al del intestino delgado, en un plazo de 20 minutos dando como resultado una absorcin mxima del ingrediente activo. Frmacos Que Requieren Una Dosis Grande Una tableta efervescente tpica (1 pulgada de dimetro y hasta 5 gramos en peso total) puede incluir ms de 2 g de ingredientes activos solubles en agua en una sola dosis. Si la dosis requerida es ms grande que esta, los sobres (polvos) es uno de los medios ms comunes de dosificacin.

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La dosificacin de tratamientos:

efervescentes puede ser altamente efectiva en los siguientes

Artritis, Inflamacin y manejo del dolor Ulceras y tratamiento gastrointestinal Alergias Osteoporosis Frmacos Usados Como Productos Efervescentes Acido Acetil Saliclico (Aspirina) Paracetamol (Acetaminofen) Ibuprofeno Preparaciones Anticidas Acido Ascrbico y otras vitaminas Calcio Acetilcisteina, usado como antdoto para la sobre dosis de paracetamol. Preparaciones de carbn activado, usadas para el tratamiento de intoxicacin VENTAJAS DE LAS TABLETAS EFERVESCENTES 1. Rpido Inicio de Accin. Las tabletas efervescentes poseen una ventaja importante, que la cantidad del frmaco est ya en la solucin que se consume en ese momento. As, la absorcin es ms rpida y ms completa que en una tableta convencional. Esto es particularmente importante en sntomas agudos para el tratamiento del dolor. Una absorcin ms rpida significa un inicio ms rpido de la accin. Las preparaciones protegidas del estmago ajustando el pH optimizan las caractersticas de funcionamiento de la frmula. 2. Necesidad de no tragar la tableta. Las medicamentos efervescentes se administran en forma lquida as que son ms fciles de tomar con respecto a las tabletas o a las cpsulas. 3. Buena tolerancia al estomago y al Intestino

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Las tabletas efervescentes se disuelven completamente en una solucin amortiguadora. Reduciendo el contacto en la parte superior del aparato gastrointestinal, provocando menos irritacin y mayor tolerancia. 4. Fcil Transporte Las tabletas efervescentes se transportan ms fcilmente que los medicamentos lquidos porque no se agrega agua hasta que se vayan a utilizar. 5. Sabor Agradable Los frmacos dosificados como efervescentes, saben mejor que la mayora de los lquidos, mezclas o suspensiones. El enmascaramiento superior del gusto es alcanzado limitando caractersticas desagradables y complementando formulaciones con sabores y fragancias. Los productos farmacuticos efervescentes conservan su sabor despus de un almacenaje muy largo. 6. Estabilidad superior La estabilidad es excelente e inherente con las formulaciones efervescentes, sobrepasando particularmente las formas lquidas. 7. Una respuesta ms constante Los frmacos formulados usando tecnologa efervescente poseen perfiles farmacocinticos ms confiables, reproducibles y ms constantes que las tabletas o las cpsulas. 8. Incorporacin de cantidades grandes de ingredientes activos En muchos casos, una tableta efervescente igualar a tres tabletas convencionales en cantidades activas de dosis. 9. Dosificacin exacta Se ha demostrado que las tabletas efervescentes realzan la absorcin de un nmero de ingredientes activos (ejemplo. la cafena), comparada con las formulaciones convencionales. Esto se debe a que el bixido de carbono creado por la reaccin efervescente puede inducir la permeabilidad del ingrediente activo debido a una alteracin de la va paracelular. La va paracelular es la ruta de absorcin primaria para los ingredientes activos hidroflicos en los cuales los solutos se difunden en el espacio intercelular entre las clulas epiteliales. Se sabe que el bixido de carbono amplia el espacio intercelular entre las clulas, y conduce a una mayor absorcin de ingredientes activos (hidrofbicos e hidroflicos). La absorcin creciente de ingredientes activos hidrofbicos puede ser debido a la particin no polar de las molculas del gas de 6

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bixido de carbono en la membrana de la clula, as creando un ambiente hidrofbico creciente, que permitir que los ingredientes activos hidrofbicos sean absorbidos. 10. Efecto teraputico mejorado Los componentes efervescentes ayudan a mejorar los perfiles teraputicos de los ingredientes activos. Tambin ayudan a la solubilidad Otras Consideraciones Importantes Administracin conveniente y fcil que los formas farmacuticas lquidas. Menos probabilidad de uso errneo. Capacidad de combinar ingredientes activos mltiples. DESVENTAJAS POSIBLES 1. El sabor desagradable de algunos ingredientes activos que no puedan ser enmascarados por sabores y edulcorantes. Esto conducir a un producto inaceptable. 2. El tiempo de desintegracin de una tableta puede tomar hasta 5 minutos. Esto depende principalmente de la temperatura del agua y de los ingredientes activos presentes. 3. Relativamente costosos de producir, debido a la cantidad grande de excipientes de costo relativamente alto e instalaciones de produccin especiales. 4. Tabletas ms grandes que requieren materiales de empaquetado especiales. 5. La solucin clara se preferente para la administracin, aunque una dispersin fina es aceptable. FABRICACION DE TABLETAS EFERVECENTES MATERIAS PRIMAS Las tabletas efervescentes, cuando son adicionadas al agua, generan un gas, que causa efervescencia y produce una solucin clara, fresca y chispeante. El gas, que da la efervescencia, es el bixido de carbono, que se deriva de la reaccin entre un cido y una base como el carbonato o el bicarbonato. La tableta efervescente consiste principalmente de tres componentes: Ingrediente activo Fuente cida * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacuticos 7

 Compuesto alcalino, constituido por un carbonato o un bicarbonato El cido y el lcali son los componentes esenciales que producen la efervescencia y la desintegracin de la tableta cuando esta se encuentra en contacto con el agua. Como componente cido, el cido ctrico en forma hidratada o anhidra se utiliza ms comnmente, pero otros cidos comestibles como el cido tartrico, fumarico, adpico, y mlico se pueden tambin utilizar. El carbonato, que representa la fuente del bixido de carbono, que genera la efervescencia, es generalmente un carbonato alcalino soluble en agua. La eleccin del carbonato es muy importante puesto que, adems de provocar la efervescencia, puede influenciar la estabilidad de la tableta. El bicarbonato de sodio es uno de los carbonatos ms usados porque es muy soluble y de bajo costo. Otros carbonatos alcalinos o alcalinos fisiolgicos aceptables se pueden utilizar, por ejemplo el carbonato de potasio o de calcio, el carbonato de sodio, o el carbonato de glicina de sodio. Las composiciones de las tabletas efervescentes pueden tambin incluir un lubricante que debe de ser seleccionado necesariamente de los compuestos totalmente solubles en agua y que forman una solucin clara. Los ejemplos de esta clase de lubricantes son el benzoato del sodio, acetato de sodio, cido fumarico, polietilen glicol (PEG). Los excipientes convencionales tales como diluentes, aglutinantes, agentes amortiguadores, edulcorantes, saborizantes, colorantes, solubilizantes, desintegrantes, y otros excipientes de uso comn se pueden agregar a la formulacin de tabletas efervescentes. Sin embargo, tambin se aconseja que los ingredientes cidos y alcalinos den un peso ms grande a las tabletas, los aditivos deben de ser aadidos en cantidades mnimas o solamente cuando sea requerido. Las tabletas efervescentes son convenientes, atractivas, y fciles de utilizar como formas de dosificacin. Estas ventajas, sin embargo, deben de ser balanceadas por algunos problemas tecnolgicos. El ms importante es la higroscopicidad y la lubricacin. Para evitar una reaccin efervescente prematura en las tabletas, las sustancias con contenido de agua bajo tendrn que ser utilizadas. Esto es debido al hecho de que la reaccin efervescente puede iniciar con cantidades pequeas de agua o por la adsorcin de esta por las materias primas. Las materias primas se pueden utilizar en su estado anhidro pero se prefieren las formas hidratadas, una mezcla totalmente anhidra posee compresibilidad pobre. Las sustancias deben ser fcilmente hidratadas y tener una excelente solubilidad acuosa. Si los componentes de la tableta no son solubles, la reaccin efervescente ser obstaculizada y la tableta tomar tiempo para desintegrarse. Idealmente, todos los componentes deben de tener ndices similares de solubilidad mientras que si una sustancia se disuelve lentamente puede obstaculizar la desintegracin de la tableta y un residuo lentamente soluble se puede producir. Otras caractersticas importantes, que necesitan ser examinadas antes de seleccionar un material para la adicin en una formulacin de tableta efervescente, son la

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compresibilidad y la compactibilidad. El compactibilidad pobre conduce al retraso de los ndices de la disolucin de las tabletas efervescentes.

Fuentes cidas Las tres fuentes de cidos principales son cidos alimenticios, cidos anhidros y sales cidas. cidos alimenticios cido Ctrico Se prefiere ms que otros cidos alimenticios por su disponibilidad abundante y relativamente econmico, posee buena solubilidad y un sabor agradable. El cido ctrico est disponible como monohidrato y como forma anhidra. Se encuentra en forma de cristales descoloridos, translcidos o como polvo cristalino blanco. El cido ctrico es fcilmente disponible como forma granulada, de diversos tamaos de partcula que fluyen libremente . Es inodoro y tiene un sabor cido fuerte. Es fcilmente soluble en el agua y en alcohol. Produce soluciones con sabor ctrico. Es muy higroscpico y se deben de tomar precauciones para prevenir su exposicin durante la fabricacin y el almacenamiento.. cido Tartrico El cido tartrico se utiliza comnmente en tabletas efervescentes, pues es fcilmente disponible comercialmente. Es ms soluble que el cido ctrico, 1 porcin de cido en menos de 1 porcin de agua. Est disponible como cristales monoclnicos descoloridos o como polvo cristalino blanco. Es inodoro con un sabor extremadamente agrio. Es tambin ms higroscpico que el cido ctrico, a una humedad relativa del 75% es delicuescente. Es tan fuerte como el cido ctrico pero debe ser utilizado en cantidades ms altas para alcanzar las concentraciones cidas equivalentes en la reaccin efervescente puesto que es diprotico mientras que el cido ctrico es triprotico. En trminos de compresibilidad, el cido tartrico es comparable al cido ctrico. cido Ascrbico El cido ascrbico es un polvo cristalino blanco o amarillo con un sabor cido agudo y sin ningn olor. Es fcilmente soluble en agua (1 en 3.5) y en alcohol. Una comparacin 9

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de la formacin de bixido de carbono de las tabletas efervescentes basadas en cido ctrico anhidro, cido ascrbico o cido tartrico y bicarbonato de sodio indic que el cido ascrbico y el cido ctrico anhidro se comportaron semejantemente. El cido tartrico form la mayora del bixido de carbono pero el tiempo de desintegracin era ms largo. En contacto con la luz, el cido ascrbico se obscurece gradualmente. El cido ascrbico es menos higroscpico que el cido tartrico y ctrico y esto facilita la produccin de tabletas efervescentes. As, el uso del cido ascrbico reduce al mnimo la necesidad de controles rigurosos del aire y de la temperatura durante la fabricacin. cido Fumarico El cido fumarico son grnulos inodoros o casi inodoros blancos, o polvo cristalino. Es un cido fuerte que es virtualmente no higroscpico y ms econmico. Sin embargo, su solubilidad en el agua es muy baja (cerca de 1 en 33 a 20C), que plantea un problema en la formulacin de tabletas efervescentes. El cido fumarico se puede utilizar en la formacin de la sal, tal como monofumarato de sodio o de potasio, que tienen mayor solubilidad de agua. En ciertas formulaciones se aprovechan las caractersticas de lubricacin del cido fumarico permitido para limitar la cantidad de lubricantes adicionales. cido Mlico El cido mlico est disponible como polvo cristalino blanco. Tiene un olor leve y un sabor fuertemente cido. Es tambin higroscpico y fcilmente soluble. El cido mlico se puede utilizar en las frmulas efervescentes pero su precio es ms alto que el del cido ctrico. cidos Adpicos y Succnicos stos son virtualmente no higroscpicos pero son tambin extremadamente menos solubles en agua que el cido ctrico. Son tambin menos disponibles y menos econmicos. Ambos cidos se han divulgado por poseer caractersticas de lubricantes. cido Acetil Saliclico El cido acetil saliclico es un frmaco usado con frecuencia en forma efervescente, pero no puede ser utilizado como fuente cida debido a su baja solubilidad en agua. cido Nicotnico El cido nicotnico fue utilizado como frmaco para el tratamiento de la hipercolesterolemia. Las dosis recomendadas fueron de (1 g), las tabletas efervescentes

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eran preparadas con bicarbonato de sodio. El cido nicotnico es no higroscpico pero tambin tiene una solubilidad en agua muy baja (1 en 60) Anhdridos cidos Los anhdridos cidos cuando estn mezclados con agua se hidrolizan a su cido correspondiente. Si el ndice de la hidrlisis es controlado, pueden dar efervescencia sostenida de alto volumen debido a la produccin continua de cido. El anhdrido ctrico y el anhdrido succnico son comnmente usados. El agua no puede ser utilizada en la fabricacin del productos que contiene los anhdridos cidos, pues causar la conversin anterior del anhdrido cido a cido. Sales cidas Las sales cidas comnmente usadas se mencionan a continuacin:

Fosfato Monosodico Est disponible como forma granular o pulverizada. Es fcilmente soluble en agua. Al disolverse en agua, reacciona fcilmente con carbonatos y bicarbonatos dando efervescencia Pirofosfato Disdico Hihidrogenado Esta sal cida es fcilmente disponible y es soluble en agua, formando una solucin cida, se ha utilizado en la produccin de tabletas efervescentes. Fuentes De Dixido de Carbono Los carbonatos y bicarbonatos proporcionan efervescencia en la mayora de las tabletas efervescentes. Los bicarbonatos son ms reactivos y se utilizan ms a menudo que los carbonatos Bicarbonato De Sodio (NaHCO3) El bicarbonato de sodio es un polvo cristalino inodoro, blanco con un sabor salino, levemente alcalino. Est disponible en diferentes de tamaos de partcula en polvos finos o en grnulos que fluyen. Su solubilidad en agua es 1 en 11 porciones a 20C. Es abundante, no higroscpico y econmico. Es usado con ms frecuencia que las dems fuentes de bicarbonato. Es comestible y se utiliza extensamente como anticido, solo o en combinacin. El bixido de carbono es equivalente al 52% de su peso. Es el ms suave de los lcalis, teniendo un pH de 8.3 en una solucin acuosa de 0.85 % de concentracin. Es una sustancia no elstica que plantea problemas durante la compresin. Para superar la mala fluidez y la baja compresibilidad del bicarbonato de sodio, la tcnica del spray-dry fue utilizada para su fabricacin 11

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Carbonato De Sodio El carbonato de sodio tambin se conoce como ceniza de sodio y se puede utilizar como fuente del bixido de carbono en tabletas efervescentes. Tambin se utiliza como agente de alcalizacin debido a su alto pH de 11.5 en una solucin acuosa de concentracin al 1%. Es altamente soluble en agua. El carbonato de sodio es comercialmente disponible como forma anhidra y como un monohidrato o decahidrato. La forma anhidra es preferida debido a su capacidad de absorber la humedad, previniendo la iniciacin de la reaccin efervescente. Es ms resistente a la reaccin efervescente y tambin se utiliza como agente estabilizante. Bicarbonato De Potasio y Carbonato De Potasio El bicarbonato de potasio y el carbonato de potasio son ms solubles que sus contrapartes de sodio pero son tambin ms costosos. Se utilizan cuando el in de sodio es indeseable o necesita ser limitado como en los anticidos en los cuales la dosificacin es dependiente en la cantidad de sodio recomendada para la ingestin. El bicarbonato de potasio se absorbe en cantidades substanciales de agua en una humedad relativa del 80% mientras que el carbonato del potasio es higroscpico en una humedad relativa del 2% y delincuescente en ms que 40%. Las formas comercialmente disponibles tambin se limitan. Sodio Sesquicarbonate El sesquicarbonate de sodio consiste en una concentracion equimolar de carbonato de sodio y de bicarbonato de sodio y dos veces la cantidad molar de agua. Es soluble en agua y una solucin del 2% tiene un pH de 10.1. Carbonato De Glicina De Sodio El carbonato de glicina de sodio es un complejo del carbonato de glicina y del sodio. Es ms soluble en agua y tiene menos alcalinidad. Es no higroscpico, a prueba de calor y estable. Su desventaja es su produccin baja de bixido de carbono, el solamente cercana al 18% de su peso. Por cada gramo del bicarbonato de sodio, casi 270 mL de bixido de carbono son emitidos mientras que el carbonato de glicina de sodio emite solamente el 95 ml de bixido de carbono por gramo. El bicarbonato de sodio es tambin mucho ms barato que el carbonato de glicina de sodio, pues el bicarbonato de sodio es una de las materias primas en la produccin del carbonato de glicina de sodio. Se ha descubierto que el uso de una mezcla de ciertos cidos tales como cido fumarico y cido mlico con carbonato de glicina de sodio permite el preparacin de tabletas efervescentes por compresin directa en condiciones termo-higrometricas normales y con equipo para la fabricacin de tabletas estndar * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacuticos 12

Las tabletas hechas con carbonato de glicina de sodio son ms estables en presencia de cantidades residuales de agua. Las tabletas efervescentes hechas con carbonato de glicina de sodio reaccionarn con el cido cuando estn hmedas, pero esta reaccin con el cido no produce agua. Las tabletas efervescentes hechas con otros carbonatos minerales se descomponen rpidamente con la exposicin a la humedad puesto que la descomposicin conduce a la formacin de cido carbnico y as como de bixido de carbono y agua, por lo tanto se acelera la descomposicin. Posee buenas caractersticas con respecto a otras fuentes de carbonato, l de la compresibilidad se prefiere para el uso en compresin directa. El carbonato de glicina de sodio es mucho ms soluble en el agua (70 g por 100 ml) que el bicarbonato de sodio (aproximadamente 10 g por 100 ml). Carbonato De L-Lisina El carbonato del L-Lisina es un polvo cristalino blanco, es muy soluble en agua. Puede ser utilizado cuando los iones alcalinos-metlicos no se desean. Produce bebidas chispeantes cuando las preparaciones efervescentes se disuelven en agua. Carbonato De Arginina Las tabletas efervescentes utilizando carbonato de arginina y cido ctrico proporcionan una fuente de aminocidos para varias aplicaciones medicinales. Tambin, el carbonato del arginina se puede utilizar en un producto efervescente cuando se requiere estar libre de los metales alcalino terreos. Carbonato De Calcio Amorfo El carbonato de calcio amorfo no est todava disponible comercialmente, pero su uso se ha descrito en la literatura. Produce composiciones efervescentes, que estn libres de iones de sodio y poseen un buen sabor y una carbonotacin excelente . Carbonato De Calcio El carbonato de calcio precipitado es muy disponible, es un polvo cristalino blanco, inodoro e inspido. No es higroscopico y absorbe menos del 1% de humedad al 90% HR y a 25C. El carbonato de calcio es un material de alta densidad, que no es muy compresible. Tambin su solubilidad en agua es 1 en 50.000. Estos factores limitan el uso del carbonato de calcio en tabletas efervescentes. INGREDIENTES EN LA FORMULACIN DE TABLETAS EFERVESCENTES Diluentes No hay necesidad generalmente de diluentes en los productos efervescentes. Los materiales efervescentes estn generalmente presentes en cantidades bastante grandes para alcanzar el peso deseado de la tableta. Si se desea una tableta ms densa, el * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacuticos 13

bicarbonato de sodio es el ingrediente de mejor opcin debido a su bajo costo, no produce ningn efecto sobre el pH y la reaccin efervescente tambin se ve mejorada. Otros materiales, que son fcilmente solubles por ejemplo el cloruro de sodio y el sulfato de sodio, pueden ser utilizados. Son polvos cristalinos de alta densidad y exhiben buena compatibilidad con los ingredientes de la reaccin efervescente. Los diluentes utilizados deben ser altamente solubles en agua, de poseer un tamao de partcula en la gama de los otros ingredientes efervescentes y de poseer buena compresibilidad. Los diluentes que se pueden seleccionar son: lactosa, manitol, sorbitol o mezclas de estos, la lactosa Spray Dried tambin se utiliza comnmente. Como diluente, la lactosa Spray Dried es particularmente preferida ya que facilita la fluidez de la mezcla y as, mejora la compresibilidad en la formulacin de la tableta. Aglutinantes Los aglutinantes se adicionan a las tabletas convencionales para ayudar en la formulacin de una granulacin conveniente para la compresin de las tabletas. Sobre todo los aglutinantes se adicionan para prevenir la desintegracin y la disolucin rpida de la tableta. Tambin el aglutinante, si se utiliza, debe ser totalmente soluble en agua y no debe dejar ningn residuo insoluble. Debe tambin tener contenido de agua residual bajo. Los aglutinantes tales como las gomas, la gelatina y las gomas naturales y la celulosa del almidn no son muy eficaces debido a su baja solubilidad en agua o a su alto contenido en agua residual. La Polivinil pirrolidona es un aglutinante eficaz para las tabletas efervescentes. Puede ser adicionado como polvo seco o en forma humeda como solucin acuosa, alcohlica o hidroalcohlica. Es tambin eficaz en porcentajes bajos, y es ventajoso para la formulacin efervescente. El Maltilol tambin es un aglutinante conveniente para las tabletas efervescentes de Vitamina C, que actua, por la formacin de puentes cristalinos. El Polietelinglicol 6000 tambin se ha utilizado como aglutinante y como lubricante. Los disolventes como el isopropanol y el etanol se pueden utilizar como disolventes lquidos en la granulacin pero no tienen ningn efecto. La reaccin efervescente inicia solamente cuando los materiales tienen contacto con el agua, y no si tienen contacto con disolventes orgnicos, una posibilidad es utilizar los disolventes tales como un lquido en la granulacin.. Los aglutinantes usados ms comnmente para la granulacin seca de tabletas convencionales son la lactosa, manitol, dextrosa, pero no son convenientes para el uso en tabletas efervescentes porque necesitan ser agregadas en altas cantidades que sern inadecuadas. Desintegrantes Los desintegrantes no se utilizan normalmente en tabletas efervescentes, pues se desea que la tableta deba producir una solucin clara despus de algunos minutos de la adicin a un vaso de agua fra. La dextrosa y/o la sacarosa se han utilizado como desintegrantes en tabletas efervescentes de aspirina. Lubricantes * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacuticos 14

Las formulaciones farmacuticas para tabletas efervescentes son intrnsecamente adhesivas y las superficies de la tableta tienen aspereza superficial media, mucho ms alta que las tabletas convencionales. Un lubricante perfecto debe ser no txico, inspido y soluble en agua. Las granulaciones efervescentes son difciles de lubricar debido a la naturaleza de las materias primas y tambin debido al requisito de la desintegracin rpida de la tableta. El uso de lubricantes para las tabletas efervescentes debe de ser evaluado crticamente, as como los siguientes factores deben de ser considerados: 1) Solubilidad - los lubricantes tienden a ser poco solubles en agua, as es difcil obtener una solucin transparentemente clara sin ningn residuo. 2) Desintegracin - los lubricantes son generalmente hidrofbicos por naturaleza, as que retardan la desintegracin y la disolucin que se requiere debe de ser rpida para las tabletas efervescentes. Los lubricantes en una concentracin ms alta inhiben la desintegracin de la tableta. Tambin la mayora de los lubricantes eficientes son insolubles en agua. La lubricacin de tabletas efervescentes se puede hacer por la lubricacin intrnseca o extrnseca. Deslizantes Los deslizantes no son generalmente necesarios debido a los dimetros grandes de las tabletas y a que las granulaciones fluyen libremente. Los ingredientes para preparaciones efervescentes se seleccionan en formas fsicas apropiadas convenientes para la compresin directa.

Antiadherentes. La adherencia de la mezcla de la granulacin a las superficies puede ser eliminada usando el politetrafluoroetileno . Edulcorantes Los edulcorantes naturales solubles en agua tales como la sacarosa, lactosa, xilitol, dglucosa, sorbitol o manitol pueden ser agregados en los productos efervescentes. Los edulcorantes artificiales permitidos por las regulaciones de salud tales como la sacarina o su sal de calcio o de sodio, aspartame, sucralosa (Splenda) lo ms novedoso y ms natural sper edulcorante farmacutico, o los ciclamatos pueden tambin ser utilizados. Saborizantes

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Los saborizantes solubles en agua se pueden agregar para hacer la preparacin ms apetecible pues los edulcorantes solos no son suficientes para enmascarar un sabor desagradable. Los saborizantes naturales y artificiales en forma seca tal como naranja, limn, pia etc. se prefieren comnmente para mejorar las caractersticas organolpticas Colorantes El uso de colorantes puede servir para mejorar el aspecto y para identificar la preparacin. Los colorantes convenientes, que son aprobados para el uso en productos farmacuticos, incluyen los carotenoides y la clorofila. Los colores deben ser solubles en agua para el uso en tabletas efervescentes. Surfactantes Los surfactantes se pueden adicionar para aumentar la adherencia y el ndice de la disolucin del frmaco. Sin embargo, pueden causar problemas debido a la formacin de espuma. Agentes Antiespumantes Los agentes antiespumantes no se utilizan normalmente en una preparacin efervescente. Sin embargo, un agente antiespumoso tal como el polidimetil siloxano se puede utilizar para reducir la formacin de espuma FABRICACION Las tabletas efervescentes se fabrican generalmente de la misma manera que en el proceso de fabricacin de las tabletas convencionales, pero necesitan condiciones ambientales controladas. As, el control de la humedad y de la temperatura en el rea de produccin es un paso esencial en la fabricacin de estas tabletas

Condiciones Ambientales Un requisito previo para un ambiente controlado se debe a la naturaleza higroscpica de las materias primas usadas para la produccin y evitar la iniciacin de una reaccin efervescente debido a la humedad de los materiales. Una humedad relativamente baja (mximo de 25% o menos) y una temperatura de (25C) en las reas de fabricacin es esencial evitar que las granulaciones o las tabletas se peguen a la maquinaria y atrapen humedad del aire, que pueda causar la degradacin del producto. Las granulaciones efervescentes se pueden mezclar en equipos para mezclas convencionales, tales como mezcladores de corzas gemelas, doble cono y listn. El secado completo de todos los equipos despus de que un proceso de limpieza es esencial para prevenir la granulacin errtica y perdidas de lotes. 16

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Mtodos De Fabricacin Las tabletas se comprimen usando tableteadoras (Fig. 3) rotatorias de alta velocidad y es necesario que el material alimentado dentro de estas prensas contenga algunas caractersticas especiales, para evitar no slo la segregacin, sino tambin para asegurar el llenado homogneo de la matriz para que la homogeneidad de peso sea mantenida. Para preparar tabletas con caractersticas deseables, el acercamiento a una granulacin se utiliza lo ms extensamente posible. Muchas tecnologas de granulacin estn disponibles, extendindose la de granulacin seca y de los mtodos hmedos de granulacin que incluyen la granulacin de dos etapas (fase de granulacin del cido y del lcali por separado) a la granulacin de un solo paso usando el agua o disolventes orgnicos. El diagrama esquemtico general para la fabricacin de tabletas efervescentes se muestra en la siguiente figura (Fig 3)

Figura 3. Diagrama de Fabricacin de Tabletas Efervescentes Diagrama de Fabricacin de Tabletas Efervescentes

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Pesado de Materias Primas

Mezclado

Aglutinante Disolvente

Granulado Hmedo Granulado Seco Grnulos Hmedos

Granulador Grnulos Secos Secador

Compresin

Lubricacin de Grnulos

Grnulos Efervescentes

Acondicionamiento de Tabletas Efervescentes

Producto Final

Figura 4. Diagrama de Fabricacin de Tabletas Efervescentes EVALUACIN Los parmetros de evaluacin mencionados en las farmacopeas para las tabletas efervescentes son similares a los mencionados para las tabletas convencionales. Los siguientes parmetros son evaluados: Tiempo De Desintegracin / Tiempo de Efervescencia Tiempo de Disolucin Variacin de Peso Uniformidad de contenido

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Segn la farmacopea europea, las tabletas efervescentes son tabletas sin recubrimiento que contienen generalmente sustancias acidas y carbonato o bicarbonato que reaccionan rpidamente produciendo bixido de carbono cuando estn disueltos en agua. La desintegracin de las tabletas ocurre generalmente en un plazo de 2 minutos o an menos, debido a la aparicin de bixido de carbono. Otros parmetros considerados incluyen: Dureza Friabilidad Contenido de Agua o % de Humedad Contenido de Bixido de Carbono pH de la solucin Caractersticas Organolpticas Las caractersticas fsicas y qumicas de las tabletas efervescentes necesitan una consideracin especial durante la evaluacin. Caractersticas Fsicas Las caractersticas fsicas relacionadas con el tiempo de desintegracin de la tableta son de gran importancia. Tiempo de desintegracin/Tiempo de Efervescencia es un criterio importante pues es la base y una ventaja de este sistema efervescente. El tiempo de desintegracin es obstaculizado por los siguientes factores. Presencia y concentracin del material insoluble en agua en la formulacin. Si existen materiales insolubles estos dan un mal aspecto y el efecto completo de los materiales no se obtiene hasta que estn en una solucin completa. Uso de aglutinantes eficientes. Esto tiende a hacer los puentes ms fuertes entre las materias primas que retardan la desintegracin. La dureza excesiva tambin conduce a tiempos ms largos de desintegracin, as la tableta debe tener suficiente fuerza y estabilidad acompaadas por una desintegracin rpida. Se sugiere que el tiempo de la desintegracin sea medido colocando una tableta efervescente en un volumen estndar de agua (aproximadamente 120 a 180 ml) a temperatura ambiente y registrando el tiempo en el cual la tableta se desintegra. El volumen de agua y la temperatura del agua influyen en el tiempo de la desintegracin. Estudio De Disolucin Los criterios para los estudios in vitro de la disolucin de tabletas efervescentes son similares al de las tabletas convencionales. Sin embargo, los aspectos del pKa o de pKb

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del ingrediente activo son necesarios para determinar para este tipo de sistemas como influyen la disolucin y la absorcin. Un medio protegido se recomienda como medios de disolucin para las tabletas efervescentes. La fuerza inica del medio debe tambin ser determinada. Dureza Y Friabilidad stos son parmetros correlacionados y necesitan ser correctamente balanceados tales que la dureza sea baja para no obstaculizar el tiempo de la desintegracin y no comprometer la friabilidad. Las tabletas efervescentes deben ser bastante fuertes para soportar la direccin despus de la compresin. La altura de las tabletas tambin necesita ser considerada especialmente cuando las tabletas son colocadas en tubos. Peso De la Tableta Depende de la formulacin y los parmetros de compresin y los procedimientos correctamente fijados ayudan a reducir al mnimo problemas de variacin de peso. Contenido de Agua La determinacin del contenido en agua es un parmetro importante para las tabletas efervescentes pues es indicativa de la estabilidad de las tabletas. El contenido en agua es determinado por el anlisis de Karl Fischer. Contenido de Bixido de carbono Se mide el contenido del bixido de carbono usando pruebas como titulaciones gravimtricas, colorimtricas y volumtricas. La prdida de medidas de peso y de la presin tambin se han utilizado para la determinacin del contenido del bixido de carbono Caractersticas Qumicas El pH de la solucin es una caracterstica importante de las tabletas efervescentes. La consistencia en el pH de la solucin de varios lotes es un indicativo de la distribucin uniforme de las materias primas en los lotes Uniformidad de Contenido La uniformidad de contenido es otro parmetro importante en la evaluacin que se debe realizar para las tabletas efervescentes. Un lmite de desviacin del el 10% del peso terico ser aceptable. Control de calidad Durante El Proceso Los controles de calidad en el proceso se deben realizar rutinariamente para determinar las operaciones y para confirmar la estabilidad. Los parmetros de la evaluacin en el proceso para las tabletas incluyen: * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacuticos 20

Peso de la tableta Variacin del peso Altura Dimetro Desintegracin Aspecto de la tableta Friabilidad pH de la solucin Estabilidad Los problemas de la estabilidad plantean un desafo a las formulaciones de tabletas efervescente. Estos problemas se presentan debido a la prdida de reactividad en una prematura exposicin de la forma farmacutica a la humedad. La estabilidad y la compatibilidad del ingrediente activo y de los excipientes debe tambin ser comprobada. Se ha divulgado que la conversin del bicarbonato a carbonato de sodio mejora en parte la estabilidad de las formulaciones. Las condiciones de temperatura y de la humedad influeyen grandemente las consideraciones de estabilidad y los estudios acelerados de estabilidad se deben realizar para determinar la estabilidad de las tabletas efervescentes Envasado y Acondicionado Se recomienda que las tabletas efervescentes sean almacenadas en envases sellados y empaques prueba de humedad. Las razones de estos requisitos son: 1) la humedad presente en la atmsfera puede ser alta que podra ser suficiente para iniciar la reaccin efervescente. As, las tabletas efervescentes necesitan ser protegidas correctamente. El tiempo y las condiciones entre la produccin de tabletas efervescentes y su operacin de acondicionamiento deben reducir al mnimo para mejorar la estabilidad del producto. 2) la preocupacin se debe tambin al hecho de que las tabletas efervescentes se pueden exponer al ambiente cuando el consumidor abre el empaque para consumirlos. Para mejorar estabilidad a largo plazo, en las operaciones de acondicionamiento es recomendable realizarlas por bajo de los 25 C y menos el de 25% de humedad relativa

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Figura 5. Tubos de plstico para tabletas efervescentes

El acondicionamiento de tabletas efervescentes se debe acompaar con un bolsita de silica gel , que absorber la humedad y mejorar la estabilidad del producto.

CONCLUSIONES

Los productos efervescentes se disuelven antes de ser consumidos. Esto requiere que el frmaco tenga un sabor aceptable puesto que el frmaco se encuentra en la solucin, la absorcin es normalmente rpida y la biodisponibilidad es generalmente buena La fabricacin comercial de productos efervescentes implica controlar la humedad del aire en el rea de la produccin. Mquinas especiales para estas tabletas se requieren generalmente, y el empaque es una parte muy importante de los productos efervescentes. Los autores del presente artculo son parte de equipo de trabajo de Grupo Gylsa, S.A de C.V, empresa mexicana dedicada a la importacin y distribucin de principios activos y excipientes para formas farmacuticas slidas para la industria farmacutica nacional. Pueden contactarnos en www.gylsa.com.mx en donde encontrar SOLUCIONES PRODUCTIVAS para sus necesidades de diseo, desarrollo y produccin de medicamentos.

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