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AGUA PARA INYECTABLES (WFI) Y METODO DE OBTENCION

JOSE ROBERTO ARIAS PADILLA JEFE DE PRODUCCIN PLANTA 3 VITROFARMA S.A

BOGOT D.C, MAYO 2011-05-19

CONTENIDO

Pg. 1. 2. INTRODUCCIN. CALIDADES DE AGUA PARA USO FARMACUTICO. 2.1 AGUA POTABLE 2.2 AGUA PURIFICADA 2.3. AGUA ALTAMENTE PURIFICADA 2.4. AGUA PARA INYECTABLES. 2.5. OTRAS CALIDADES DE AGUA 3. APLICACIN DEL AGUA ESPECFICA PARA PROCESOS Y FORMAS FARMACUTICAS. PRETRATAMIENTO DEL AGUA DISEO DEL SISTEMA DE AGUA. 5.1 OSMOSIS REVERSA.. 5.2 ULTRAFILTRACIN... 5.3 DESTILACION.. 6. 7. ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCIN DESINFECCIN 7.1 CALOR... 7.2 OZONO.. 7.3 LUZ UV.. 7.4 OTROS PRODUCTOS QUMICOS... 3 4 4 4 4 5 5 5 5 8 11 14 14 14 15 15 16 16 16

4. 5.

1. INTRODUCCIN

El agua es la sustancia ms ampliamente usada, como materia prima o material de partida en la produccin, procesamiento y formulacin de productos farmacuticos. Tiene propiedades qumicas nicas gracias a su polaridad y sus enlaces de hidrogeno. Esto significa que es capaz de disolver, absorber, adsorber o suspender a diferentes componentes. Esto incluye contaminantes que pueden presentar peligro ya sea en s mismos o por su reaccin con sustancias previstas, resultando peligrosos para la salud. Se requieren diferentes calidades de agua, segn sea la va de administracin de los productos farmacuticos. El control de calidad del agua a lo largo de los procesos de produccin, almacenamiento y distribucin, incluye la calidad microbiolgica y qumica principalmente. A diferencia de otros productos o ingredientes, el agua es trada usualmente de un sistema disponible, y no est sujeto a pruebas para liberacin del lote antes de su uso. Aseguramiento de la Calidad define cual es la expectativa disponible, lo cual es importante. Adicionalmente, ciertas pruebas microbiolgicas requieren periodos de incubacin y por eso los resultados probablemente retrasan el uso del agua. El control de calidad microbiolgica para el Agua para Uso Farmacutico (WPU, por sus siglas en ingls) es una gran prioridad. Ciertos tipos de microorganismos pueden proliferar en los componentes para el tratamiento del agua y en los sistemas de almacenamiento y distribucin. Es muy importante minimizar la contaminacin microbiolgica mediante limpiezas de rutina y tomando medidas adecuadas para prevenir la proliferacin microbiana.

2. CALIDADES DE AGUA PARA USO FARMACUTICO El agua es el elemento ms empleado en la industria farmacutica, no siendo slo una materia prima del proceso productivo sino que adems es usado para procesos de limpieza y enjuague, estando en contacto continuo con una gran variedad de productos y equipos farmacuticos y siendo un aspecto crtico. La calidad del agua en la industria farmacutica est regulada por las diferentes Farmacopeas y en concreto por la Farmacopea Americana (USP) y la Farmacopea Europea (Ph Eur). La Farmacopea Americana define dos calidades de agua: agua purificada (PW) y agua para inyectables (WFI) (tabla 1). La Farmacopea Europea define tres calidades de agua: agua purificada, agua para inyectables y agua altamente purificada (tabla 4). Agua Purificada PW Agua para Inyectables WFI Conductividad <1,1 S/cm a 20C <1,1 S/cm a 20C Bacterias <100 ufc/ml <10 ufc/100 ml Carbono orgnico total TOC <500 g C/l <500 g C/l Endotoxinas por LAL No PWlicable <0,25 EU/ml Tabla 1. Especificaciones Farmacopea Americana USP28-NF23 Agua Purificada PW Agua para Inyectables WFI <1,1 S/cm a 20C <10 ufc/100 ml <500 g C/l Agua Altamente Purificada <1,1 S/cm a 20C <10 ufc/100 ml <500 g C/l

Conductividad <4,3 S/cm a 20C Bacterias <100 ufc/ml Carbono orgnico <500 g C/l total TOC Endotoxinas por LAL No PWlicable <0,25 EU/ml <0,25 EU/ml Tabla 2. Especificaciones Farmacopea Europea Ph Eur 2.1 AGUA POTABLE

Se denomina agua potable o agua para consumo humano, al agua que puede ser consumida sin restriccin. El agua potable debe ser suministrada bajo una presin positiva continua y con un sistema de tuberas libre de defectos que puedan conducir a la contaminacin del producto. El agua potable no es modificada a excepcin del tratamiento limitado que se le da al agua proveniente de una fuente o reservorio natural. Ejemplos de fuentes naturales son los manantiales, pozos, ros, lagos, y el mar. La condicin de su origen dictaminar el tratamiento requerido para hacerla segura para el consumo humano (potable). El tratamiento tpico incluye ablandamiento, remocin de iones especficos, reduccin de partculas y tratamiento antimicrobiano. El agua potable que deriva del sistema pblico, comnmente procede de la combinacin de ms de una de las fuentes naturales listadas antes. Es tambin comn, para las organizaciones de suministro pblico de agua, llevar a cabo pruebas y garantizar que el agua potable que se distribuye es de calidad confiable. 2.2. AGUA PURIFICADA. El agua purificada (PW, por sus siglas en ingls), ser preparada a partir de una fuente de agua potable con calidad mnima de suministro, debe cumplir las especificaciones de la farmacopea en cuanto a pureza qumica y microbiolgica y debe protegrsela de posible proliferacin microbiana y recontaminacin. 2.3. AGUA ALTAMENTE PURIFICADA. El agua altamente purificada (HPW, por sus siglas en ingls) debe prepararse a partir de agua potable al menos con calidad de suministro. HPW es una especificacin nica para agua, se encuentra solamente en la farmacopea europea. Este grado de agua debe tener el mismo estndar de calidad que el agua para inyeccin (WFI, por sus siglas en ingls) incluyendo el

lmite de endotoxinas; sin embargo entre los mtodos para su tratamiento no se considera la destilacin como confiable. El agua altamente purificada (HPW) puede obtenerse por combinacin de mtodos tales como Osmosis reversa, ultra filtracin y desionizacin. 2.4. AGUA PARA INYECTABLES. El agua para inyectables (WFI) debe ser preparada a partir de agua potable al menos con calidad de suministro. El agua para inyectables (WFI) no es agua estril y no es una forma farmacutica. Es un producto intermedio. Es la ms alta calidad de agua para uso farmacutico dado por la farmacopea. Ciertas farmacopeas ponen limitaciones sobre las tcnicas de purificacin permitidas como parte de la especificacin de agua para inyectables. La Farmacopea Internacional y la Farmacopea Europea, por ejemplo, slo permiten la destilacin como ltimo paso de purificacin. 2.5. OTRAS CALIDADES DE AGUA. Cuando un proceso especfico requiera un grado especial de agua que no est clasificado por alguna farmacopea, debe ser especificado y satisfacer al menos los requerimientos del agua para uso farmacutico (WPU, por sus siglas en ingls) para la forma farmacutica o estadio del proceso.

3. APLICACIN DEL AGUA ESPECFICA PARA PROCESOS Y FORMAS FARMACUTICAS. La agencia reguladora de productos define los requerimientos de uso de los grados especficos de WPU para diferentes formas farmacuticas o diferentes estadios durante el lavado, sntesis, fabricacin o formulacin. El grado de agua usado debe tomar en cuenta el uso natural y previsto del producto intermedio o terminado y la fase del proceso de manufactura en el que el agua ser utilizada. Se debe usar HPW en la preparacin de productos cuando sea necesario agua de gran calidad (ejemplo: Muy bajo en microorganismos y endotoxinas); esto siempre y cuando la fase del proceso o requerimiento del producto definido en alguna monografa de la farmacopea no lo limite a WFI. El WFI debe usarse en preparaciones de uso inyectable como disolvente o diluyente de sustancias o preparaciones de administracin parenteral, previo al uso; y como agua estril para la preparacin de inyectables. Tambin se puede emplear como enjuague final despus de la limpieza de los equipos y componentes que tienen contacto con los productos inyectables; as tambin como enjuague final del proceso de lavado para aquellos procesos en los que posteriormente no se aplicar despirogenizacin qumica ni trmica. Cuando el vapor vaya a tener contacto con el producto inyectable, ya sea en su contenedor final, o con el equipo de preparacin del producto, ste, una vez condensado, debe cumplir con las especificaciones para agua de inyectables (WFI).

4. PRETRATAMIENTO DEL AGUA Un sistema tpico de pre-tratamiento de agua involucra varios pasos, desde la remocin fsica de las impurezas al tratamiento qumico. El agua es pasada a travs de filtros gruesos o tamices, para remover palos, hojas y cualquier otro objeto grande. La arena y la arenilla se eliminan del agua durante esta etapa. La prxima es una filtracin con un filtro multi-media. Los diferentes tipos de medios son efectivos para remover los slidos de diferentes tamaos tan

pequeos como 5 a 10 micrmetros. Algunos fabricantes pueden simplemente usar un filtro de arena. Todos esos filtros necesitan lavarse peridicamente en sentido contrario al flujo normal.

La floculacin, la coagulacin, y la sedimentacin son los tratamientos posteriores. Durante la coagulacin, se le aade al agua bruta, sulfato de hierro o de aluminio, que forma elementos pegajosos que unen a las partculas pequeas hechas de bacterias, arenilla y otras impurezas. Este flculo sedimenta. Esto es llamado floculacin, sedimentacin y clarificacin. Los fabricantes que producen su propia agua deberan tener un mnimo de tamices y filtros de arena antes de la purificacin adicional. A veces los fabricantes usan la desalinacin para remover el cloruro de sodio si solamente est disponible agua salobre. El suavizamiento de agua se realiza para remover la "dureza" debida al calcio y el magnesio. El agua bruta llega hacia un tanque de reserva o de reposo mediante una vlvula controladora de nivel. Si hay etapas de tratamiento posteriores (tales como DI u OR), el tanque generalmente no tiene bolas de aerosol o filtros de aire. El agua es bombeada a travs de un filtro de arena para eliminar las partculas grandes. Este filtro debe estar dotado de un dispositivo de contraflujo, no mostrado aqu. El agua entra a un filtro de carbn activado (CA) el cual elimina las impurezas orgnicas y el cloro. El filtro de carbn puede contaminarse excesivamente con bacterias. Debera tener alguna manera de sanitizarlo, tal como suministro de vapor. Generalmente no se usan productos qumicos para desinfectar los filtros de carbn activado. Luego el agua es pulida a travs de un filtro de 5 micrones antes de que entre al prximo paso de tratamiento. Si no hay demanda de agua, sta debe ser recirculada hacia el tanque de reserva.

Fig. 1 Dibujo esquemtico que ilustra un sistema tpico de tratamiento preliminar y almacenamiento de agua En el agua que se mantiene recirculando constantemente es menos probable que crezcan bacterias, ya que ellas no pueden sedimentar y formar una biocapa. Todos los equipos tales como bombas, tuberas y tanques deberan ser de acero inoxidable siempre que sea posible. Deben evitarse los plsticos. Los plastificantes pueden liberarse y esto podra resultar en

niveles de Carbono Orgnico Total (COT) fuera de las especificaciones. Los adhesivos usados para soldar las tuberas tambin pueden liberarse hacia el agua y causar problemas. Si el agua suministrada a la empresa farmacutica es dura necesita ser suavizada mediante la eliminacin de las sales de calcio y magnesio. El agua es suavizada en una columna de intercambio de zeolita donde los iones de calcio y magnesio son intercambiados por sodio. Luego el sodio tiene que ser eliminado por desionizacin o por smosis reversa. Cuando la zeolita alcanza su lmite de intercambio, es necesario despojarla de calcio y magnesio. Esto puede hacerse usando una solucin de salmuera, la cual intercambia sodio por calcio y magnesio, y el ciclo comienza de nuevo. Los inspectores deberan asegurarse que hay un procedimiento adecuado para la regeneracin de la unidad, y que el sistema es monitoreado y sanitizado adecuadamente. La frecuencia de la regeneracin es algo que los inspectores deberan pedirle al fabricante que justifiquen.

Fig. 2 Suavizante de Agua Es necesario que el agua sea posterioremente purificada despus de la fase de pretratamiento. Es necesaria la filtracin para remover particulados que pudieran haberse desprendido de los equipos de suavizamiento y otros equipos en etapas posteriores del flujo de agua, y microorganismos, los cuales tienden a explotar cualquier nicho ambiental. La desinfeccin es necesaria ya que se requiere que los sistemas de agua estn sanitizados, pero no estriles. Los agentes de desinfeccin usados comnmente son el calor, la UV, el ozono, el cloro, y productos de peroxgeno. La smosis reversa (OR) y/o la desionizacin (DI) son los mtodos ms comunes para preparar Agua Purificada que cumpla los requerimientos de farmacopea para fabricacin farmacutica. Debido al incremento de los requerimientos de farmacopea para la resistividad, frecuentemente es necesario tener dos tratamientos de OR consecutivos (OR de dos etapas), La segunda etapa de la OR puede ser reemplazada por una "desionizacin continua" o una "electrodesionizacin" (DIC o EDI).

El agua tratada por OR y/o DI es usada tambin para alimentar las etapas posteriores de purificacin por destilacin o ultrafiltracin (UF) para la preparacin de agua para inyectables, la cual es necesaria para productos de alto riesgo.

5. DISEO DEL SISTEMA DE AGUA Muchos de los aspectos fsicos y qumicos del diseo del sistema de agua son relativamente sencillos. Sin embargo, una parte significativa de un buen diseo del sistema de agua es garantizar que la contaminacin microbiana est minimizada. La contaminacin microbiana puede presentarse como un resultado de la colonizacin de superficies y reas estancadas por bacterias acuticas con la formacin de biocPWas. Si se puede prevenir que las bacterias se peguen a las superficies, la batalla est casi ganada. Las superficies lisas, el agua en movimiento y la ausencia de puntos muertos, son todos elementos de un buen diseo. Se debe asegurar que la tuberas tienen declive de manera que el agua no se empoce y las lneas puedan ser drenadas completamente. Los registros de instalacin deberan incluir una verificacin de la pendiente de las tuberas. La grifera y las conexiones sanitarias no deberan tener grietas para as evitar que las bacterias colonicen. Las tuberas y las conexiones deben construirse de materiales adecuados tales como acero inoxidable o tubos de polipropileno especial para prevenir que las bacterias se le peguen a las superficies. Si es necesario unir tuberas lo ideal es hacerlo con soldadura orbital. Verificar que hay registros documentados de las uniones soldadas y de las superficies electropulidas. Es necesario especificar la calidad del acero inoxidable, por ejemplo, 316L. Otras calidades de acero inoxidable pueden corroerse. La calidad del acero inoxidable Grado 316L puede verificarse usando un imn ya que ste no es magntico. La circulacin del agua a altas velocidades previene que las bacterias se adhieran a las superficies y se multipliquen. Incorporar vlvulas de no retorno (VNR) que prevengan el contraflujo que causara que agua contaminada se mezclara con agua limpia. Estas son denominadas a veces como preventores de contraflujo o vlvulas de verificacin. No debera haber puntos muertos. Las reas estancadas permiten contaminacin microbiana como un resultado de la colonizacin de superficies con la formacin de biocapas, Los puntos muertos son reas estancadas donde no hay flujo de agua. Aparentemente no hay regulaciones que den una especificacin para puntos muertos. Por lo tanto decidir cuando un punto muerto es inaceptable no es fcil, ya que involucra los dimetros respectivos de las tuberas y la velocidad, pero hay un consenso en la industria que un punto muerto no sea mayor que el doble del dimetro de la tubera. Si hay largos trechos de tuberas sin circulacin, el fabricante farmacutico debe tener en el lugar un procedimiento que permita que la tubera sea completamente drenada, dejada secar y sanitizada o esterilizada antes de usarla. Esto debera hacerse diariamente. Es necesaria una atencin especial a la frecuencia de muestreo y de ensayos para los recuentos microbianos de este tipo de salidas.

Verificar que la tubera tiene una flecha que indica la direccin del flujo. Si el flujo va en la direccin contraria a travs de una conexin ste no restregar la conexin, resultando en la formacin de una biocapa.

Fig. 3 Esquema ilustratitivo de seccin de punto muerto en la tubera. Aunque las vlvulas de bola pueden usarse en las etapas tempranas del tratamiento de agua, (y las vlvulas cnicas relacionadas) no debera ser usadas en los sistemas de tratamiento de agua despus de las salidas de OR y DI. Debido a que la estructura de la ball in socket puede contaminarse fcilmente. Las vlvulas de bola no se pueden limpiar fcilmente a menos que se desarmen. El espacio entre la bola y la cubierta puede ser fcilmente colonizada por bacterias. Consecuentemente, el agua se contaminar a medida que pasa a travs de la vlvula. Las vlvulas que pueden usarse incluyen las vlvulas de diafragma (siempre que es diafragma est hecho de material adecuado, idealmente tefln cubierto con neopreno), y vlvulas mariposa. Para sistemas de agua de alta pureza ahora estn disponibles vlvulas de cero puntos muertos.

Fig. 4 Contaminacin microbiana en las vlvulas. Bombas con diseo y construccin sanitarios o higinicos deben usarse para las fases finales del tratamiento de agua. Por ejemplo, debera tener un sello mecnico alrededor del eje, en lugar de un tubo con fibra empacada, el cual puede contaminarse y alojar bacterias. Idealmente, las tuberas deberan ser soldadas usando la tcnica de soldadura orbital. Pinzas, deben usarse para unir secciones de tuberas con las empacaduras adecuadas, donde la soldadura no es posible. La fotografa pequea muestra una bomba higinica con conexiones. No deberan usarse conexiones a rosca, diferentes a las conexiones para leche o lcteos, las cuales pueden ser aceptables en algunas circunstancias. Los intercambiadores de calor (ICs) deberan ser de doble capa o doble tubo, ya que agujeritos pueden dejar que el lquido de calentamiento o de enfriamiento contamine el agua. Si se usan ICs de una sola placa debe haber una manera de monitorear y controlar continuamente los diferenciales de presin a travs de las placas -los ICs de doble capa o doble tubo pueden no necesitar monitoreo. Los dispositivos de medida de nivel de brazo lateral son inaceptables ya que ellos pueden portar contaminacin. Un dispositivo de ese tipo sera un ejemplo de punto muerto, y las bacterias y algas pueden crecer rpidamente en el agua estancada. El agua ablandada entra arriba a la derecha del desionizador de doble lecho. Los agentes de intercambio catinico y aninico son resinas con grandes reas de superficie. Los cationes son intercambiados por H+, los aniones por OH-, la combinacin es H-OH, o agua. Despus del intercambio de cationes y aniones, el agua es filtrada para remover partculas de resina y algunas veces bacterias) antes de ser recirculada a travs del sistema de distribucin y retornar al desionizador, usualmente va un tanque de reserva. Las resinas catinica y aninica son regenerados usando cido clorhdrico e hidrxido de sodio respectivamente. Debe tener disponible las especificaciones de estos materiales para que las revise el inspector.

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Fig. 5 Esquema de un desionizador tpico Tambin son comunes los desionizadores de lecho mixto. Ellos podran estar ms propensos a contaminacin bacteriana y por eso el inspector debe revisarlas cuidadosamente. Deben ser desinfectados a intervalos regulares. El calor no es una opcin debido al material de la resina. Adems, muchos de los desionizadores son fabricados de materiales plsticos. Sin embargo, los productos qumicos usados para regenerarlas son biocidas efectivos y por eso el sistema debera ser regenerado frecuentemente, por los menos una vez por semana, sin importar las lecturas de conductividad. Los inspectores deben pedir los registros de sanitizacin de manera que ellos puedan ser revisados. La desinfeccin del agua circulante es necesaria; esto puede lograrse por irradiacin UV en la lnea y/o por ozonizacin. 5.1 OSMOSIS REVERSA Soluciones salinas de alta concentracin sacan agua de soluciones bajas en sal si ellas estn separadas por una membrana semipermeable, hasta que se logre el equilibrio. La altura de la columna de agua que resulta es la presin osmtica. Pero a la inversa, si se aplica la presin por encima de la presin osmtica, el agua pura ser conducida a travs de la membrana. Esto es llamado smosis reversa (OR). Los iones y partculas se quedan atrs en el agua rechazada. El agua est pasando continuamente sobre la membrana con el agua rechazada siendo reciclada o enviada al drenaje. Aunque el permeadoes purificado, puede necesitar una segunda etapa para cumplir las especificaciones de la farmacopea, en lo que a resistividad se refiere.

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Fig. 6 Diagrama esquemtico de un sistema de smosis reversa tpico El agua suavizada entra en el tanque de reserva de la 1a etapa y es pasada bajo presin (lograda por una serie de bombas higinicas) a travs de la membrana en el cartucho de la primera etapa. El filtrado de la primera etapa alimenta el tanque de reserva de la segunda etapa. El agua rechazada de la primera etapa es descartada, o puede ser recogida y usada, por ejemplo para lavar los pisos y las paredes. El agua del tanque de reserva de la segunda etapa es forzada a presin a travs de la 2da serie de membranas en el cartucho de OR de la segunda etapa. El filtrado de la 2da etapa (llamado tambin el permeado) puede ser usado para fabricacin farmacutica. Este debera ser recirculado a travs del sistema de distribucin y regresar al tanque de reserva de la 1a etapa. El agua rechazada de la 2da etapa es regresada tambin al tanque de reserva de la 1a etapa. Filtros en lnea en ambas etapas eliminan particulados. Sin embargo, la membrana puede todava contaminarse, y por eso tiene que ser lavada en sentido contrario peridicamente, usualmente en un ciclo automtico. Las bacterias pueden crecer en el sistema, tambin sobre y a travs de la membrana, de modo que el sistema de OR necesita ser sanitizado peridicamente. Como se usan plsticos (p. por ejemplo en la membrana) el calor no es usualmente una opcin. Sin embargo, algunas membranas de OR pueden ser sanitizadas por calor. Se prefieren los productos de peroxgeno (tales como perxido de hidrgeno o cido peractico) pero algunas membranas pueden tolerar el cloro. Los inspectores deberan pedir los registros de los lavados en sentido contrario y de la sanitizacin.

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Fig. 6 Esquema de una OR tpica en dos etapas Ventajas de las OR: Menos manejo qumico que el intercambio inico Ms efectivo control microbiano que el intercambio inico Es posible la prueba de integridad Remueve la mayora de los contaminantes orgnicos y no orgnicos Menor consumo de energa que la destilacin

Desventajas de la OR: El consumo de agua es mayor que en IE a menos que se reutilice el agua de desecho. Peligro de crecimiento microbiano sobre la membrana No es posible la esterilizacin/sanitizacin con vapor No elimina los gases disueltos El trabajar a temperaturas altas (>65 C) solamente es posible con ciertos tipos de membranas.

Usos de la OR: Agua Purificada que cumple con las especificaciones de la Farmacopea

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Alimentacin de las unidades de destilacin previene la formacin de sarro y asegura la calidad del WFI Agua para Enjuague Final Agua para Inyeccin solamente si es permitida por las regulaciones

5.2 ULTRAFILTRACIN La Ultrafiltracin se basa en principios similares a la OR, pero usa presiones ms bajas y membranas ms permeables. Puede ser usada para la produccin de WFI y/o Agua para Enjuague final en la fabricacin de parenterales, si las regulaciones locales as lo permiten. Puede remover pirgenos y ser operada a temperaturas que pueden matar a la mayora de las bacterias vegetativas. Sus principales caractersticas son: Remocin de contaminantes orgnicos tales como endotoxinas Es posible la operacin a 80C Es posible la esterilizacin a 121C

La unidad de ultrafiltracin debe ser alimentada con agua de alta calidad libre de contaminantes ya que estos pueden reducir drsticamente el tiempo de vida del ultrafiltro, proceso conocido tambin como fouling de la membrana. Por lo tanto, deben ser colocadas en el flujo de agua posterior a los procesos de intercambio inico para reducir los contaminantes orgnicos, coloidales, microbianos y las endotoxinas. 5.3 DESTILACION La destilacin de efecto simple es el proceso mediante el cual es agua es hervida y el vapor es transferido a un condensador. El condensado puede ser contaminado con impurezas voltiles en el agua que lo alimenta y el material puede ser transferido como aerosoles. Esto se conoce como una destilacin de efecto simple - un recipiente de ebullicin, un condensador y un recipiente de recoleccin. La destilacin por termo-compresin y la compresin de vapor son otros mtodos para producir PW y WFI. La destilacin de efecto mltiple da WFI y PW de mejor y ms confiable calidad. El vapor es producido y condensado en columnas mltiples o efectos, con el condensado volvindose progresivamente ms puro, produciendo as WFI de alta calidad, a mejores condiciones energticas. Debe usarse vapor limpio donde el vapor pueda ponerse en contacto con el producto o con superficies en contacto con el producto, p. ej. equipo de esterilizacin en el sitio (EES). Debe tener la misma calidad qumica del agua para inyectables, no debera tener pirgenos o endotoxinas, no debera tener aditivos voltiles tales como aminas o hidracinas, debera ser producido por destilados sin condensacin y debera tener un lmite de gases no condensables

6. ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCIN El almacenamiento de los tipos de agua altamente purificada es crtico debido al riesgo de recontaminacin por microorganismos y otros contaminantes. Los elementos de un buen diseo, incluyen:

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Sistemas cerrados con recirculacin continua a 1-2 (o ms) metros lineales por segundo; Filtros de ventilacin hidrofbicos, los cuales pueden ser esterilizados y ensayados para integridad; Discos de ruptura si el tanque es calentado, para prevenir que el tanque colapse al enfriar; recirculacin va bola de aerosol, para asegurar que la tapa del tanque es humedecida con agua en movimiento; Desinfeccin en lnea, por calentamiento peridico, ozonizacin o UV; Escapes de aire para drenajes; Filtro de 0.2 micrmetros en lnea para pulir el agua en los sistemas de agua purificada Almacenamiento de WFI, la cual debe estar a 70C o ms, y preferiblemente por encima de 80C. (No debe haber ozono y filtracin en los sistemas de almacenamiento y distribucin del WFI).

Fig. 7 Esquema de un almacenamiento y distribucin de agua tpico

7. DESINFECCIN 7.1 CALOR El calor es el mtodo desinfeccin preferido porque es seguro, econmico, efectivo y no deja residuos. El calor es uno de los mtodos ms confiables usados para desinfectar los sistemas de agua, debido a que el problema con los desinfectantes qumicos es lograr un balance entre los riesgos de los patgenos microbianos y los subproductos de la desinfeccin. Es importante

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proporcionar proteccin de los patgenos microbianos al mismo tiempo garantizar que los subproductos de la desinfeccin no afecten el producto final. El fabricante debe registrar el tiempo y la temperatura del ciclo de desinfeccin por calor: > 60C por una hora para agua purificada o > 70C para WFI, circulacin continua. El tiempo de contacto debe ser validado. El inspector debe solicitar los registros de esto para verificar el tiempo de contacto efectivo. 7.2 OZONO La frmula qumica es O3. Este gas es altamente inestable, y es uno de los agentes oxidantes ms fuertes. Es producido fcilmente por unidades de luz UV promotoras de O3, o electricidad corona a travs de O2. No deja residuo. Sin embargo, debido que es altamente reactivo, el O3 debe ser eliminado del agua antes de que el agua sea utilizada para fabricar productos farmacuticos. De otro modo degradara rpidamente los principios activos. El Ozono puede ser eliminado por luz ultravioleta (UV) a 254 nanmetros, reduciendo el ozono a oxgeno. El uso de Ozono en los sistemas de almacenamiento y distribucin est aumentando debido a su bajo costo de capital y operacin, comparados con la generacin y almacenamiento de agua caliente. 7.3 LUZ UV La luz UV es bactericida, pero el agua puede atenuar la radiacin rpidamente. El diseo y mantenimiento del sistema es importante. Las unidades no esterilizan el agua como se alega algunas veces; En el mejor de los casos el fabricante puede esperar una reduccin de las bacterias en 3 logaritmos por equipos instalados y mantenidos adecuadamente. La vida de la lmpara es a menudo menor de 12 meses. El flujo a travs de la unidad debe ser turbulento, en una capa fina, y el tiempo de morada debe permitir que se ejerza el efecto bactericida. Algunos microorganismos tienen mecanismos eficientes de reparacin del efecto de la UV, de ah que microorganismos daados sub-letalmente pueden crecer de nuevo si ellos pasan a travs de la unidad demasiado rpido. Ellos pueden entonces colonizar al sistema de tratamiento de agua ms adelante de la unidad de luz UV, causando problemas considerables. La intensidad de la lmpara decae con la vida de la lmpara y puede volverse inefectiva. La longitud de onda puede variar tambin con la vida de la lmpara. Adems, las unidades pueden contaminar ms adelante de la lmpara. 7.4 OTROS PRODUCTOS QUMICOS XO2 La familia de los Peroxgenos perxido de hidrgeno, cido peractico y peroxitano. Como todos los aditivos al suministro de agua, ellos deben tener especificaciones documentadas, deben ser obtenidos de proveedores aprobados por CC y deben mantenerse registros de su uso. La familia de los halgenos cloro, bromo y cloraminas es muy fuerte, y estos productos qumicos son muy buenos desinfectantes. Sin embargo, los residuos pueden causar considerable corrosin. Los subproductos de los desinfectantes qumicos halgenos pueden causar problemas si ellos no son completamente eliminados del agua. El Formaldehido es el agente principal de la familia de los aldehdos, pero tambin se ha utilizado glutaraldehido. Este ltimo tiene un vapor txico an a muy bajos niveles de modo que

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su uso no es muy amplio. Los aldehdos tiene residuos persistentes que pueden requerir largo tiempo para ser eliminados del agua de manera que el sistema se recontamina. Garantizar que la empresa realiza pruebas para residuos antes que el agua se use para la fabricacin.

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