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Colestasis
J . M . P a j a re s G a rc a y R . M o re n o O t e ro

CONCEPTO. La colestasis es un sndrome clnico y bioqumico caracterizado por prurito, ictericia y elevacin srica de la fosfatasa alcalina, secundario a un trastorno excretor de la bilis y los aniones orgnicos. La colestasis intraheptica engloba diferentes procesos que alteran la 1486

excrecin biliar parenquimatosa y la colestasis extraheptica es secundaria a la obstruccin mecnica de las grandes vas biliares. La excrecin de la bilis es un proceso complejo y no bien conocido, con diferentes secuencias y requisitos: per-

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fusin heptica con gradiente lobulillar intacto, mecanismos de captacin del hepatocito normales, transporte transcelular rpido, sistemas de secrecin de cidos biliares y otros aniones en perfecto estado, contracciones canaliculares coordinadas (inducidas por los microfilamentos), zonas de unin impermeables para retener los productos excretados y, por ltimo, permeabilidad del rbol biliar. No se sabe cul de estas etapas se altera primero en cada una de las formas de colestasis intraheptica, pero es probable que al final todas puedan estar afectadas. ETIOLOGA Y PATOGENIA. Las colestasis se clasifican segn su etiologa en intrahepticas y extrahepticas. Las primeras se deben a una amplia variedad de causas que, a pesar de tener un sustrato morfolgico muy diferente, tienen como rasgo comn la reduccin del flujo biliar. En la tabla 3-1 se recogen las etiologas ms frecuentes en el adulto y en la tabla 3-2 se exponen las ms comunes en la infancia. El mecanismo de todas las formas de colestasis extraheptica es idntico, con independencia de su causa, y consiste en una obstruccin parcial o total de las vas biliares extrahepticas que impide el paso de la bilis hasta el duodeno. Las causas ms frecuentes se muestran en la tabla 3-3. DIAGNSTICO. Los mtodos diagnsticos aplicables guardan relacin con las siguientes finalidades: a) asegurar
Tabla 3-1 Causas ms frecuentes de colestasis intraheptica en el adulto Lesin hepatocelular Hepatitis Vrica Autoinmune Alcohlica Txica Cirrosis heptica Defecto excretor Por frmacos y nutricin parenteral Colestasis del embarazo Colestasis benigna recidivante Colestasis benigna postoperatoria Por sepsis bacteriana Enfermedad de Hodgkin Protoporfiria eritrocitaria Dficit de 1-antitripsina Precipitacin de cido coprostnico Precipitacin de cidos monohidroxibiliares
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Tabla 3-2

Causas de colestasis en la infancia

Infecciones Citomegalovirus Herpes Rubola Toxoplasmosis Sfilis Reovirus de tipo III Defectos metablicos Deficiencia de 1-antitripsina Galactosemia Intolerancia a la fructosa Hipotiroidismo Hipopituitarismo Tirosinemia Defectos de la sntesis de cidos biliares Fibrosis qustica Enfermedad de Gaucher Enfermedad de Niemann-Pick Anomalas cromosmicas Sndrome de Down Sndrome de Turner Trisoma 17-18 Disfuncin peroxismica (sndrome de Zellweger) Idioptica Hepatitis neonatal Displasia arterioheptica (de Alagille) (variante sindrmica) Variante no sindrmica de la displasia de Alagille Colestasis progresiva de la niez (enfermedad de Byler) Colestasis con linfedema (sndrome de Aagenes) Colestasis de los indios norteamericanos Colestasis familiar benigna crnica Colestasis familiar recidivante

Tabla 3-3 Causas ms comunes de colestasis extraheptica En la infancia Atresia biliar extraheptica Hipoplasia biliar extraheptica Quiste de coldoco Perforacin biliar espontnea Tapn biliar mucoso Litiasis biliar Neoplasia de la va biliar En el adulto Benignas Coledocolitiasis Estenosis benigna de la va biliar principal Pancreatitis aguda y crnica Quiste hidatdico Ascaridiasis Fascioliasis Hemobilia Tumores benignos de la va biliar principal lcera pptica duodenal Divertculo duodenal infectado Malignas Cncer periampular De la cabeza del pncreas De la ampolla de Vater Del coldoco Cncer de la bifurcacin de los conductos hepticos (tumor de Klastkin) Cncer de vescula biliar Compresin por ganglios metastsicos Compresin por linfoma

Lesin de los conductos biliares intrahepticos Cirrosis biliar primaria Enfermedad del injerto contra el husped Rechazo del aloinjerto heptico Sndrome del aceite txico Colangitis esclerosante Enfermedad de Caroli Histiocitosis Sarcoidosis Litiasis intraheptica Colangiocarcinoma Ductopenia idioptica del adulto Compresin de los conductos biliares intrahepticos Carcinoma hepatocelular Metstasis hepticas Cncer de los conductos biliares intrahepticos Granulomatosis heptica

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Enfermedades del hgado y de las vas biliares

el diagnstico de colestasis; b) localizar el lugar intraheptico o extraheptico de la obstruccin al flujo de la bilis, y c) identificar la causa de la colestasis. La variedad de pruebas (clnicas, bioqumicas e instrumentales) exige una seleccin cuidadosa y una aplicacin cronolgica priorizada. Mtodos clnicos. El anlisis de los signos clnicos constituye el primer paso en el diagnstico, con la ttrada caracterstica de ictericia, prurito, acolia y coluria. La ictericia puede ser el signo dominante y se debe a la excrecin defectuosa de la bilis al duodeno. La bilis retenida aumenta su concentracin en sangre y a partir de 2 mg impregna los tejidos, especialmente la piel y las conjuntivas, que adquieren un color amarillo de intensidad proporcional a la bilirrubinemia; si se mantiene elevada durante largo tiempo la coloracin adquiere un tinte verdoso. Las colestasis intrahepticas no siempre se acompaan de ictericia. El color plido de las heces se debe a la disminucin o la ausencia de bilis en el intestino (acolia). Por el contrario, la orina se torna de un color oscuro muy intenso por la excrecin de pigmentos biliares (coluria). La anamnesis detallada permite detectar el comienzo de la ictericia. La asociacin de dolor agudo sugiere la obstruccin del coldoco por litiasis, ms probable si hay antecedentes de clicos biliares. La disminucin progresiva de la pigmentacin cutnea suele indicar una colestasis extraheptica benigna por un clculo que, tras obstruir el coldoco, ha pasado al duodeno. Si la disminucin o desaparicin de la ictericia coincide con una hemorragia digestiva debe sospecharse un tumor de la ampolla de Vater. Fiebre mantenida, ictericia intensa y otros signos de enfermedad infecciosa sin dolor en el hipocondrio derecho sugieren leptospirosis icterohemorrgica. La anorexia con adelgazamiento, insomnio y sntomas depresivos hace pensar en colestasis por un tumor pancretico. La asociacin de urticaria e ictericia, con prurito o sin l, orienta al diagnstico de quiste hidatdico comunicado con la va biliar, sobre todo en pases ganaderos como Espaa, Uruguay o Argentina. El uso de frmacos, en particular neurolpticos y hormonas, indica una probable hepatitis txica colestsica. La historia de hepatopata prolongada (hepatitis crnica vrica, cirrosis heptica vrica o alcohlica) en cuya evolucin aparece ictericia asociada a hepatomegalia sugiere el diagnstico de hepatoma. Algunas enfermas de mediana edad refieren prurito sin ictericia debido a colestasis intraheptica por cirrosis biliar primaria. El prurito y la ictericia que aparecen al final de la gestacin suelen deberse a colestasis del embarazo. Los antecedentes de transfusin o pinchazos accidentales obligan a considerar la etiologa vrica, lo mismo que el contacto sexual con pacientes afectos de hepatitis. En caso de ciruga previa abdominal o de las vas biliares es obligado excluir la colestasis extraheptica por estenosis u otras alteraciones posquirrgicas del rbol biliar. La exploracin fsica puede revelar algunos signos especficos de colestasis, como xantelasmas o xantomas y lesiones por rascado. La palpacin de una vescula distendida, perceptible como tumoracin a veces dura (signo de Courvoisier), indica obstruccin biliar de etiologa maligna. La presencia de araas vasculares y de esplenomegalia es indicio de cirrosis con hipertensin portal. En las colestasis crnicas de larga duracin pueden observarse signos clnicos de malabsorcin de grasas (esteatorrea) y vitaminas liposolubles. El mtodo clnico (anamnesis y exploracin) sigue siendo muy importante en el diagnstico de las colestasis por1488

que sugiere siempre, asegura algunas veces, orienta sobre la causa intraheptica o extraheptica a menudo, y hasta puede definir la etiologa benigna o maligna del sndrome colestsico en ocasiones. Pruebas de laboratorio. La fosfatasa alcalina y la GGT son enzimas de colestasis. El aumento de la concentracin total de bilirrubina, a expensas de la fraccin directa o conjugada, junto a la elevacin de la fosfatasa alcalina y de la GGT, con transaminasas (enzimas de citlisis) normales, constituye el patrn enzimtico de colestasis. La fosfatasa alcalina heptica procede de la membrana hepatocitaria que forma el canalculo biliar y de las clulas epiteliales de los conductillos biliares; este doble origen explica su elevacin tanto en las colestasis intrahepticas como en las extrahepticas. La concentracin de fosfatasa alcalina de origen intestinal u seo tambin puede elevarse en suero, por lo que debe determinarse siempre la GGT, que es una enzima especfica del hgado, para definir el origen heptico de aqulla. Las concentraciones sricas de transaminasas suelen permanecer normales en las colestasis extrahepticas, aunque pueden elevarse al principio, especialmente en la obstruccin aguda del coldoco por un clculo, para descender o normalizarse incluso a los pocos das. En las colestasis intrahepticas las transaminasas pueden estar elevadas, sobre todo en las hepatitis vricas o txicas colestsicas, que presentan necrosis hepatocelular. El tiempo de protrombina puede estar alargado tanto en las colestasis intrahepticas por hepatitis (dficit de sntesis) como en las obstrucciones (dficit de absorcin de vitamina K). En los casos de malabsorcin, el tiempo de protrombina se acorta o normaliza con la administracin parenteral de vitamina K. La positividad de otras pruebas ayuda al diagnstico etiolgico, como por ejemplo los marcadores serolgicos y la identificacin de viremia por los virus de la hepatitis A, B, C, D y E. La deteccin de marcadores tumorales elevados en suero, como la alfafetoprotena o el antgeno CA 19-9, indica la posibilidad de que la causa sea un hepatocarcinoma o un tumor de pncreas. La sospecha de cirrosis biliar primaria se confirma por la positividad de los autoanticuerpos antimitocondriales y valores elevados de IgM, si bien algunos casos pueden ser seronegativos en estadios avanzados. Diagnstico por imagen. La anamnesis detallada, la exploracin fsica y las pruebas de laboratorio permiten establecer el diagnstico de colestasis. En la tabla 3-4 se resumen las diferencias clnicas y bioqumicas entre la colestasis por obstruccin y la intraheptica. Una vez reconocida la colestasis por la clnica y la bioqumica, el proceso diagnstico contina con la aplicacin de mtodos de imagen que aseguren o excluyan una obstruccin biliar y que, en su caso, la localicen. La seleccin de los mltiples mtodos aplicables debe basarse en su eficacia, seguridad, coste y disponibilidad. Asimismo, los datos clnicos y analticos servirn de gua para la eleccin de los mtodos de imagen y otras pruebas con que investigar una posible lesin en el tejido heptico que confirme la causa de la colestasis intraheptica. La figura 3-1 muestra un esquema del proceso diagnstico en un paciente con colestasis. Ecografa. Se practica una ecografa a todo paciente ictrico despus de la historia clnica y las pruebas de laboratorio, ya que su facilidad de aplicacin (puede realizarse en la cabecera del enfermo), la ausencia total de efectos colaterales, la sencillez del mtodo, que no exige sedacin alguna y muestra excelente tolerancia, y su disponibilidad en cualquier centro hospitalario o consulta ambulatoria, la convierten en un mtodo diagnstico prioritario.

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Tabla 3-4 Colestasis extraheptica e intraheptica: rasgos diferenciales clnicos y bioqumicos
COLESTASIS EXTRAHEPTICA COLESTASIS INTRAHEPTICA

Captulo 3

RASGOS DIFERENCIALES

Rasgos clnicos Anamnesis

Dolor abdominal Fiebre, escalofros Ciruga biliar previa Anorexia y prdida de peso Dolor a la palpacin en hipocondrio derecho Vescula distendida (signo de Courvoisier) Tumor abdominal Hepatomegalia importante Cicatriz abdominal Fiebre elevada Color amarillo verdoso de la piel Desnutricin y deterioro del estado general en pacientes > 50 aos Elevacin preferente de bilirrubina y fosfatasa alcalina Tiempo de protrombina normal o normalizado con vitamina K Elevacin de la amilasa srica

Sntomas generales de infeccin vrica Antecedentes de transfusiones Uso de drogas intravenosas Exposicin a frmacos Antecedentes familiares de ictericia Ascitis Esplenomegalia Circulacin colateral Signos de hepatopata crnica

Exploracin fsica

Rasgos bioqumicos

Elevacin preferente de transaminasas Tiempo de protrombina alargado y no corregido con vitamina K Presencia de marcadores vricos

La ecografa define si las vas biliares estn dilatadas o no y algunas veces informa de la causa de la obstruccin, en particular si el dimetro de las vas es superior a 1 cm. Demuestra con claridad litiasis en la vescula, pero no es tan exacta con los clculos que pueda albergar el coldoco, porque el exceso de gas o lquido y la forma del coldoco pueden comportar resultados falsos positivos o negativos. La sensibilidad global para el diagnstico de la ictericia obstructiva se aproxima al 91 % y su especificidad puede alcanzar el 95 %. Su uso est limitado en los enfermos muy obesos o con gas abdominal, en los que es ms difcil la interpretacin de las imgenes. Las mayores ventajas radican en su fcil aplicacin y su bajo costo. Tomografa computarizada. La TC puede aplicarse tras la ecografa, ocupando un lugar complementario en el diagnstico, o realizarse en primer lugar cuando se sospecha un tumor de pncreas como causa de la ictericia obstructiva. Para distinguir la va biliar del rbol vascular portal precisa la aplicacin intravenosa de contraste, lo que limita su uso en los pacientes con hipersensibilidad a ste. Otra limitacin la constituyen las instalaciones, que encarecen la prueba. Permite comprobar la dilatacin de la va biliar y lesiones hepticas ocupantes de espacio de hasta 5 mm. Es ms til que la ecografa en las lesiones pancreticas, en pacientes obesos y cuando hay gran cantidad de gas en el intestino, as como para detectar abscesos y tumores intrahepticos; sin embargo, la ecografa detecta mejor los clculos en la vescula biliar. Cuando se comparan ambas tcnicas, su sensibilidad y su especificidad son similares. Colangiopancreatografa retrgrada endoscpica. La CPRE permite observar lesiones en la ampolla de Vater, el coldoco distal y el conducto de Wirsung. Tambin facilita la actuacin teraputica, guiando la esfinterectoma, la extraccin de clculos o cuerpos extraos (membranas hidatdicas) y la colocacin de prtesis en el coldoco o en el conducto de Wirsung. Su sensibilidad y su especificidad son muy elevadas y se complementan al permitir el diagnstico de tumor mediante citologa y biopsias dirigidas. Las complicaciones son bastante frecuentes (5-10 %), como hemorragia, perforacin, colangitis y pancreatitis, en una

proporcin variable en las distintas series publicadas y de acuerdo con el nmero de pacientes, la experiencia del endoscopista y las indicaciones del mtodo; en algunas series la mortalidad alcanz el 2 %. La CPRE puede fallar o es muy difcil de realizar ante resecciones gstricas con anastomosis de tipo Billroth II y tras coledocoyeyunostoma. Su coste es ms elevado que el de otras tcnicas, en especial que la ecografa, por lo que ocupa un lugar posterior en el esquema diagnstico. Colangiografa transparietoheptica. En la CTPH se introduce un catter fino en un conductillo biliar dilatado, por el que drena la bilis al exterior y se rellena el rbol biliar con contraste. Tiene como complicaciones la hemorragia y la colangitis. Su principal indicacin es el diagnstico de las estenosis proximales por tumores de la unin de ambos conductos hepticos (tumor de Klastkin) as como la colocacin de endoprtesis expandibles por gua radiolgica. No permite observar los conductos pancreticos ni la toma de biopsias o de muestras para citologa. Laparoscopia y biopsia heptica a ciegas o dirigida. Pueden practicarse en los casos en que las vas biliares no estn dilatadas y se sospecha el diagnstico de colestasis intraheptica. La laparoscopia es una tcnica invasiva que evala signos diagnsticos indirectos y facilita la deteccin de metstasis en las ictericias tumorales. Permite la obtencin de biopsias hepticas dirigidas, que pueden aportar signos inespecficos de colestasis intraheptica o extraheptica (trombos biliares canaliculares, impregnacin biliar de los hepatocitos y de las clulas de Kupffer), signos sugestivos (degeneracin de hepatocitos, edema portal, proliferacin de conductos biliares, fibrosis periductular) y signos diagnsticos (lagos e infartos biliares, trombos biliares en los conductos interlobulares, colangitis). En la figura 3-1 se presenta el esquema que gua la eleccin de las pruebas diagnsticas, donde se secuencian y priorizan los distintos mtodos. En los casos de obstruccin con va biliar dilatada a veces se indican todas las tcnicas de imagen, cuando lo aconsejable en algunos pacientes sera efectuar una intervencin quirrgica por laparotoma. 1489

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Enfermedades del hgado y de las vas biliares

Historia clnica

Pruebas de laboratorio Fosfatasa alcalina y GGT elevadas Transaminasas normales o elevadas

terias en las estenosis benignas, habitualmente parciales, que en las malignas totales. Los escalofros y los picos febriles se deben al paso de bacterias desde la bilis a la sangre (bacteriemia). Se ha comprobado experimentalmente que este paso de bacterias es proporcional a la presin en el interior del rbol biliar. MANIFESTACIONES CLNICAS, DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO. La trada patognomnica, descrita por Charcot, de dolor, fiebre e ictericia se presenta en el 70 % de los enfermos. Los signos ms frecuentes son la fiebre y el dolor (90 y 95 %, respectivamente). La ictericia falta en una tercera parte de los casos, aunque las enzimas de colestasis suelen estar elevadas. Con frecuencia los sntomas duran un par de das y son autolimitados. Los pacientes tambin refieren escalofros de intensidad moderada, coluria y dolor abdominal. En otros casos la enfermedad toma un curso muy grave con shock, sobre todo si la sepsis es debida a microorganismos gramnegativos. La exploracin fsica no es muy significativa, con ligero dolor a la palpacin abdominal en la mayora de los pacientes; nicamente unos pocos presentan signos de irritacin peritoneal y algunos hipotensin, confusin mental y signos de shock. La trada de Charcot sugiere el diagnstico, que debe establecerse lo ms pronto posible para que el tratamiento tenga la mayor eficacia. Las determinaciones sanguneas deben incluir hemograma y bioqumica elemental y heptica; la leucocitosis con desviacin a la izquierda y las elevaciones sricas de bilirrubina, fosfatasa alcalina y GGT son habituales. El diagnstico diferencial incluye la colecistitis aguda, los abscesos hepticos, la pancreatitis y la hepatitis, que en ocasiones pueden manifestarse con sntomas similares. Al diagnstico de certeza de colangitis se llega por los mtodos de laboratorio, la ecografa y la TC. La CPRE resulta de utilidad y permite el drenaje teraputico mediante esfinterectoma en algunos pacientes. La CTPH tambin es til en el diagnstico y facilita la recogida de bilis para el cultivo y la identificacin del agente causal, a la vez que permite la accin teraputica del drenaje biliar. El diagnstico etiolgico se establece por hemocultivo, coincidiendo la extraccin de la sangre con los picos febriles; tambin puede identificarse el agente causal en la bilis obtenida por aspiracin (durante la CPRE o la CTPH). Entre las bacterias gramnegativas las ms frecuentes son Escherichia coli, Klebsiella, Pseudomonas, Enterococcus y Proteus. En el 15 % de los cultivos se hallan bacterias anaerobias, siendo las ms frecuentes Clostridium perfringens y Bacteroides fragilis. En los cultivos de bilis es frecuente el aislamiento de dos especies de microorganismos, como un anaerobio asociado a E. coli. Hay que completar la identificacin del agente causal por cultivo con la deteccin de la sensibilidad a los antibiticos mediante el antibiograma. El tratamiento vara en relacin con la gravedad y las causas favorecedoras. En los casos de intensidad leve o moderada la eleccin del antibitico es emprica, sin haber identificado el agente patgeno, o se efecta de forma racional si ste se conoce. En el primer caso, y teniendo en cuenta las bacterias ms habituales, puede usarse un solo antibitico de amplio espectro, como cefoxitina en dosis de 2 g por va intravenosa cada 6 horas. En personas ancianas, con algn trastorno asociado o mal estado general, se aplica quimioterapia que cubra gramnegativos y anaerobios. Una pauta adecuada puede ser la combinacin de ampicilina, gentamicina y metronidazol. Si se obtiene el antibiograma se eligen los antibiticos con mayor sensibi-

Ecografa y/o TC

Dilatacin de la va biliar

Sin dilatacin de la va biliar

CPRE o CTPH

Marcadores vricos y pruebas de funcin heptica Considerar: CPRE Laparoscopia Biopsia

Obstruccin biliar

Sin obstruccin biliar

Laparotoma

Tratamiento endoscpico y/o radiolgico

Figura 3-1 Algoritmo para la eleccin de las pruebas diagnsticas en las colestasis.

COLANGITIS
Se denomina colangitis a la infeccin de los colangiolos. Generalmente aparece en las colestasis extrahepticas, aunque tambin puede darse en los pacientes operados mediante coledocoduodenostoma. Los agentes etiolgicos ms comunes son bacterianos, pero tambin pueden causarla parsitos. Ha recibido diversas denominaciones, como sepsis biliar, colangitis recurrente pigena, colangitis supurada o colangitis bacteriana. Los procesos favorecedores son: coledocolitiasis, estenosis benignas y tumorales de la va biliar, estenosis de la papila, anomalas congnitas de las vas biliares y esclerosis de los colangiolos. ETIOLOGA Y PATOGENIA. No estn totalmente aclaradas. Se desconoce por qu es ms frecuente en la obstruccin del coldoco por litiasis o en las estenosis por traumatismo de la va biliar que en las originadas por tumores malignos. Una posible explicacin es la mayor facilidad de regurgitacin del contenido duodenal cargado de bac1490

Colestasis

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lidad. La respuesta suele aparecer en las primeras 24-48 horas, con disminucin de la fiebre y del dolor. A pesar de esta mejora, la antibioterapia debe continuarse al menos durante 10 das. Una medida complementaria obligada consiste en mantener el equilibrio hidroelectroltico con sueroterapia. En los casos muy graves, cuando la causa es una obstruccin del coldoco, debe completarse el tratamiento con la descompresin biliar por endoscopia o ciruga. La eleccin de la tcnica descompresiva debe tener en cuenta las caractersticas del paciente (edad, trastornos asociados, estado general), la experiencia y la habilidad del endoscopista, as como la elevada morbimortalidad de la ciruga de urgencia en las colangitis, en especial si concurren algunos factores de gravedad como diabetes mellitus o insuficiencia cardiorrespiratoria.

COLESTASIS CRNICA
Las caractersticas clnicas y bioqumicas de la colestasis, as como los efectos adversos, se deben a la retencin de sustancias normalmente excretadas con la bilis y a la malabsorcin de grasas y vitaminas liposolubles. El prurito es un sntoma frecuente pero inconstante en la colestasis crnica. Se atribuye al depsito cutneo de agentes pruritognicos no identificados que normalmente se excretan con la bilis. Sin embargo, no se ha encontrado correlacin alguna entre la intensidad del prurito y los valores totales de cidos biliares en suero, piel o lquido intersticial. La colestiramina es un quelante de los cidos biliares que mejora el prurito en la colestasis pero tambin el prurito de la uremia, que no est relacionado con la elevacin de los cidos biliares. Existen evidencias de que el prurito de la colestasis pudiera deberse a un componente no identificado del hgado que se liberara por la accin detergente de los cidos biliares retenidos. La rifampicina ejercera su accin teraputica sobre el prurito a travs de un mecanismo inhibidor de la captacin de cidos biliares por el hepatocito. Las alternativas teraputicas del prurito asociado a la colestasis crnica se resumen en la tabla 3-5. La hiperlipemia es un hallazgo habitual. El colesterol y los fosfolpidos se excretan con la bilis unidos a los cidos biliares formando micelas mixtas. Por lo tanto, las concentraciones sricas de ambos estn aumentadas en la colestasis crnica, al igual que las de triglicridos. Las alteraciones de las lipoprotenas pueden atribuirse en parte a la deficiencia concomitante de LCAT. Parte del colesterol es
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Tabla 3-5 Opciones teraputicas en el prurito asociado a colestasis crnica Colestiramina y/o colestipol Fenobarbital Rifampicina Fototerapia (rayos ultravioleta) Plasmafresis y/o recambio plasmtico Metiltestosterona Lidocana Antihistamnicos H1 (terfenadina) Antiopiceos (naloxona, nalmefeno) Hidroetilrutsido Medidas tpicas (lociones de alcanfor, fenol, mentol) cido ursodesoxiclico S-Adenosilmetionina

incorporado en una LDL anormal denominada lipoprotena X, que contiene tambin fosfolpidos, albmina y apolipoprotena C. La lipoprotena X srica suele estar ms elevada en la colestasis extraheptica que en la intraheptica, pero su anlisis es poco discriminatorio por la gran superposicin de valores. El colesterol se deposita tanto en los pliegues cutneos periorbitarios, las vainas tendinosas, las prominencias seas y los nervios perifricos, originando xantelasmas y xantomas, como en las membranas de los hemates, disminuyendo su fluidez. La formacin de eritrocitos deformados (crenocitos y acantocitos) se atribuye a una HDL anmala rica en apolipoprotena E. La expresin clnica de la maldigestin est determinada por la malabsorcin de grasas, vitaminas liposolubles y calcio. La esteatorrea es secundaria a la digestin insuficiente de los lpidos de la dieta al disminuir la excrecin de cidos biliares al intestino, con formacin insuficiente de micelas a causa del dficit de sales biliares. Se considera que otros factores contribuyen tambin a la maldigestin de la colestasis crnica, como la deficiente funcin pancretica, ciertas afectaciones del intestino delgado y el tratamiento con colestiramina, que es un quelante de las sales biliares. La malabsorcin de grasas en la colestasis crnica de larga evolucin conduce a desnutricin y prdida de peso, adems de las consecuencias de la deficiente absorcin de vitaminas liposolubles y calcio. Desde el punto de vista teraputico se aconseja reducir la ingesta de grasas (< 40 g/da) para controlar la esteatorrea. Un soporte diettico importante lo constituyen los triglicridos de cadena media (se absorben en el intestino delgado independientemente de las sales biliares) a dosis de 2-4 cucharadas soperas (15 ml) diarias, administrados en forma de aceite de coco mezclado con zumo de frutas o como condimento de ensaladas. De no haber respuesta debe excluirse la insuficiencia pancretica o la atrofia de las vellosidades intestinales, valorando los efectos beneficiosos del tratamiento sustitutivo con enzimas pancreticas y dieta sin gluten. La esteatorrea de la colestasis crnica se acompaa de malabsorcin de vitaminas liposolubles, disminuyendo sus concentraciones sricas. El dficit de vitamina D condiciona el desarrollo de osteodistrofia, enfermedad sea metablica que conduce a la reduccin progresiva del volumen trabecular seo (osteoporosis) y deficiente mineralizacin del hueso (osteomalacia). Se ha descrito una lesin adicional por aumento de la superficie de resorcin (la fraccin de osteoide cubierta con osteoclastos), aunque con volumen trabecular y contenido de osteoide normal, considerada una variante de la osteomalacia y que muestra aceptable respuesta al tratamiento con vitamina D. La vitamina D, tanto absorbida en el intestino como sintetizada en la piel, experimenta una doble hidroxilacin en hgado y rin para transformarse en su molcula biolgicamente activa (1,25-dihidroxicolecalciferol). La hidroxilacin de la vitamina D suele mantenerse relativamente constante, por lo que la osteomalacia no es muy frecuente. Entre los factores patognicos se incluyen: larga duracin de la colestasis, malabsorcin de calcio y vitamina D, deficiente sntesis proteica por insuficiencia heptica, escasa exposicin a la luz solar, vida sedentaria o inmovilizacin prolongada y alteraciones posmenopusicas. Es aconsejable el tratamiento con 100.000 UI al mes de vitamina D2 o D3 por va intramuscular. Las alternativas por va oral son 400.000 UI (1 mg) al da de vitamina D2 o D3, o 50-100 g/da de 25-hidroxivitamina D3. Con la malabsorcin de vitamina A disminuyen sus concentraciones sricas y, en situaciones extremas, se 1491

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Enfermedades del hgado y de las vas biliares

reduce la agudeza visual ante la luz poco intensa. La hemeralopa o ceguera nocturna es atribuible tanto a la absorcin defectuosa como a los trastornos de la movilizacin de los depsitos intrahepticos de vitamina A. Los suplementos de vitamina A por va oral (25.000-50.000 UI/da) pueden mejorar los sntomas, aunque en ocasiones es preciso recurrir a la va parenteral (100.000 UI/mes por va intramuscular) y se hace necesaria la adicin de suplementos de cinc. La malabsorcin de vitamina K comporta un alargamiento del tiempo de protrombina (se altera la actividad de los factores de la coagulacin II, VII y X) y una ligera prolongacin del tiempo de tromboplastina parcial (se reduce la actividad del factor IX). Si no hay hepatopata asociada a la colestasis es raro que se produzcan hemorragias graves, aunque debe administrarse vitamina K por va oral porque sus depsitos orgnicos son limitados. En las colestasis prolongadas o ante la necesidad de efectuar biopsia o llevar a cabo ciruga se indican 10 mg/mes por va intramuscular. La carencia de vitamina E es ms manifiesta en la colestasis de la infancia, con hiporreflexia como sntoma inicial y progresin gradual a ataxia, prdida de la sensibilidad vibratoria y de la posicin, neuropata perifrica, parlisis de la acomodacin y tetrapleja. En los adultos son raros los trastornos neurolgicos, aunque puede aparecer debilidad por miopata proximal. Las concentraciones de vitamina E en suero estn en relacin con los lpidos totales sricos, pudiendo ser normales en la hiperlipemia. Como tratamiento se aconseja suplementar la dieta con un preparado hidrosoluble de vitamina E o la administracin por va intramuscular de 200 mg 2 veces al mes. La osteoporosis es la lesin sea ms frecuente en la colestasis prolongada. No se conoce con certeza su patogenia, aunque se atribuye a la disminucin de la funcin osteoblstica y al posible aumento de la resorcin sea. El hallazgo de concentraciones sricas bajas de osteocalcina o protena Gla es un ndice de la funcin osteoblstica. Otros factores etiopatognicos son los tratamientos con corticoides, fenobarbital o colestiramina, la malabsorcin de calcio y de fosfatos, los trastornos asociados de la parathormona y la malnutricin con sntesis proteica deficiente. El mtodo ms preciso para valorar la enfermedad sea metablica y la respuesta al tratamiento es la obtencin de sucesivas biopsias seas, pero es de difcil aplicacin clnica. De manera general se aconseja seguir una dieta pobre en grasas y evitar la vida sedentaria, iniciando la prctica regular de ejercicio fsico. Los suplementos de calcio (1,5 g/da) y vitamina D tambin son necesarios. El tratamiento de la osteoporosis es menos satisfactorio en cuanto a resultados, aunque con dieta enriquecida con gluconato clcico e hidroxiapatita se puede prevenir su progresin. Se estn estudiando varios tratamientos: fluoruro sdico (50 mg/da), por su accin estimulante de los osteoblastos; etidronato disdico (400 mg/da durante 2 semanas, repitiendo la pauta a los 3 meses con adicin de 500 mg/da de calcio elemental y 400 UI/da de vitamina D), porque es un difosfonato con accin antirresortiva al inhibir la actividad osteoclstica, y calcitonina sinttica de salmn por va intranasal (100 UI/da), ms 600 mg de calcio elemental y 400 UI de vitamina D, por su accin inhibidora de la resorcin sea. El dolor seo intenso puede tratarse con la infusin intravenosa en 4 horas de 15 mg/kg de gluconato clcico en suero glucosado durante un mnimo de 8 das consecutivos. 1492

EFECTOS ADVERSOS: CIRROSIS BILIAR SECUNDARIA

La gravedad de la afectacin heptica depende del grado y la duracin de la colestasis, de forma que cuando es prolongada se desarrolla cirrosis biliar, con todas las complicaciones tpicas. En los estadios finales de las colestasis crnicas se produce intensa fibrosis portal y periportal, con tabiques fibrosos que tienden a unirse, reduciendo el tamao de los lbulos hepticos y alterando la arquitectura normal del hgado. Estos tabiques portoportales o portocentrales suelen ser muy anchos y muestran proliferacin ductal e infiltracin por clulas mononucleares caractersticas. En las obstrucciones biliares completas de etiologa maligna (cncer de cabeza de pncreas) puede apreciarse cierto grado de regeneracin nodular hepatocelular, pero es muy rara la evolucin a cirrosis porque sobreviene antes la muerte del paciente. La cirrosis biliar secundaria es consecuencia de las obstrucciones biliares parciales prolongadas y se ha descrito asociada a litiasis con obstruccin mantenida o infectada de la va biliar, estenosis, atresia y colangitis esclerosante. Causas ms raras pueden ser la fibrosis qustica en adolescentes, con obstruccin de los conductos biliares por bilis espesa o incluso solidificada; la colestasis familiar en nios, incluyendo la enfermedad de Byler, o la ductopenia de distinta etiologa, como ocurri en un caso aislado secundario al tratamiento con clorpromazina. En la cirrosis biliar el hgado suele aparecer de mayor tamao que en las cirrosis de otras etiologas y tiene un color verdoso caracterstico. Los mrgenes de los ndulos de regeneracin tienden a ser ntidos en vez de presentar un contorno irregular en sacabocados. Si el proceso obstructivo de la va biliar se resuelve, tanto la colestasis como la fibrosis periportal remiten de forma lenta y progresivamente; los cambios son menos aparentes cuando se han establecido por completo las lesiones morfolgicas de cirrosis.

COLESTASIS DEL EMBARAZO

Vase el captulo 20.

COLESTASIS BENIGNA RECIDIVANTE

La colestasis benigna recidivante se caracteriza por episodios repetidos de colestasis intraheptica de causa desconocida que, a lo largo de muchos aos, se intercalan con perodos asintomticos. Casi la mitad de los enfermos presentan antecedentes familiares y se aboga por una base gentica autosmica recesiva. Es frecuente la asociacin con colestasis del embarazo, por lo que quiz subyazca una predisposicin comn a ambos sndromes. El proceso suele manifestarse por primera vez en adultos jvenes, aunque se han descrito casos extremos en la infancia y la edad avanzada, sin diferencias en cuanto al sexo. Los episodios de colestasis persisten durante pocos meses y se intercalan entre perodos asintomticos de

Hipertensin portal

Captulo 4

varios aos. Los sntomas iniciales son inespecficos (malestar general, anorexia, vmitos, diarrea, erupcin cutnea) y a menudo coinciden con una infeccin aguda o presentan ritmo estacional. Al cabo de 2-3 semanas aparece prurito y ms tarde, aunque no siempre, ictericia. En la exploracin fsica pueden detectarse lesiones por rascado e ictericia, pues no se aprecian signos de hepatopata crnica ni hepatomegalia. Las caractersticas bioqumicas son similares a las descritas en otras formas de colestasis intraheptica. En la biopsia se observa colestasis centrolobulillar sin lesin hepatocelular ni del conductillo biliar, aunque pueda haber ligera inflamacin portal. Los tratamientos con esteroides, colestiramina o fenobarbital han sido de dudosa eficacia, ya que los episodios tienden a resolverse espontneamente sin secuelas. Se desconoce si el cido ursodesoxiclico puede evitar las recidivas. El pronstico de estos pacientes es bueno, sin evidencias de evolucin a hepatopata crnica tras un seguimiento a largo plazo.

OTRAS ENFERMEDADES INTRAHEPTICAS QUE CURSAN CON COLESTASIS

Colestasis en la infancia. Las causas de colestasis en los nios son mltiples (tabla 3-2). Bsicamente se producen por tres tipos de lesiones: atresia biliar extraheptica, hepatitis neonatal y colangiopatas intrahepticas con hipoplasia de las vas biliares interlobulillares o sin ella. No obstante, estas lesiones coexisten, se superponen y pueden formar parte de un mismo espectro evolutivo de la enfermedad. El 20 % de los nios con colestasis intraheptica pueden presentar infecciones, trastornos metablicos o defectos enzimticos causales, mientras que en el 80 % restante la etiologa suele ser desconocida. Colestasis por sepsis. Se aprecia en el 1 % de los adultos y casi en el 5 % de los nios con sepsis de origen no biliar, asociada a veces con shock txico. Es caracterstica la afectacin selectiva del metabolismo de la bilirrubina conjugada (75 %) sin prurito. La concentracin de fosfatasa

alcalina srica se eleva moderadamente y las de transaminasas son normales o muy altas (en raras ocasiones). La tasa de mortalidad de los pacientes spticos con colestasis es elevada, aunque ms debido a la infeccin que a la colestasis. Colestasis asociada a nutricin parenteral. Hasta el 25 % de los nios prematuros que se someten a nutricin parenteral presentan signos clnicos o bioqumicos de colestasis, en los que el riesgo depende de la duracin de la nutricin y el grado de prematuridad. En casi dos terceras partes de los adultos con enfermedad inflamatoria intestinal se detecta colestasis bioqumica a las 3 semanas de iniciar la nutricin parenteral, con mayor frecuencia en los pacientes con reseccin intestinal. El origen de esta colestasis se atribuye a las soluciones de aminocidos, ms que a las de glucosa o grasa, debido a que al ser hipertnicas disminuyen el flujo biliar y facilitan la acumulacin intraheptica de cido litoclico. En la biopsia heptica se aprecian esteatosis, colestasis variable e inflamacin portal, aunque con la nutricin parenteral prolongada los pacientes pueden desarrollar fibrosis portal y cirrosis biliar. No obstante, el sndrome colestsico tiende a ser reversible cuando se suspende la nutricin parenteral. Colestasis posquirrgica. Aparece hasta en el 10 % de los pacientes sometidos a ciruga coronaria o abdominal. Predominan de forma casi exclusiva las enzimas de colestasis, con valores de transaminasas normales. Las causas pueden ser diversas: isquemia heptica, obstruccin biliar extraheptica, frmacos, hemlisis secundaria a extravasacin o transfusin de sangre, insuficiencia renal, sepsis o nutricin parenteral. Las lesiones histolgicas del hgado son pocas y el pronstico suele ser favorable. Bibliografa
GLEESON D, BOYER JL. Colestasis intraheptica. En: Rods J, Benhamou JP, Bircher J, McIntyre N, Rizzetto M, eds. Tratado de hepatologa clnica. Barcelona: Masson-Salvat Medicina, 1993. LIDOFSKY SD, SCHARSCHMIDT BF. Jaundice. En: Sleisenger MH, Fordtran JS. Gastrointestinal disease, 5.a ed. Philadelphia: WB Saunders, 1993. MORENO R. Tratamiento de la colestasis intraheptica crnica. En: Rods J, Escartn P, Guardia J, Pajares JM, eds. Actualidades teraputicas en las enfermedades hepatobiliares. Madrid: Garsi, 1992.