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SIAT Sistema de Informao sobre Agentes Teratognicos Servio de Gentica Mdica HCPA Departamento de Gentica UFRGS

Teratgenos

Autores: Lavnia Schler-Faccini Maria Teresa Sanseverino Cristina Netto

1. Introduo Uma frao significativa das crianas com defeitos congnitos tem etiologia ambiental. Desta forma, muito importante que se tenha conhecimento destas causas no herdadas de defeitos congnitos bem como suas potenciais interaes com os fatores genticos e suas implicaes para a sade humana, crescimento e desenvolvimento. Como teratologia entende-se o ramo da cincia mdica preocupado ao estudo da contribuio ambiental ao desenvolvimento pr-natal alterado (Smithells, 1980). Um agente teratognico definido como qualquer substncia, organismo, agente fsico ou estado de deficincia que, estando presente durante a vida embrionria ou fetal, produz uma alterao na estrutura ou funo da descendncia (Dicke, 1989). Apresentaremos a seguir uma srie de consideraes que so extremamente importantes para que se possa entender a questo da teratognese em humanos. 1.1 Conseqncias da ao de um teratgeno: Os teratgenos agem atravs de um nmero relativamente limitado de mecanismos patognicos, produzindo morte celular, alteraes no crescimento dos tecidos (hiperplasia, hipoplasia ou crescimento assincrnico), interferncia na diferenciao celular ou em outros processos morfogenticos. Estes mecanismos afetam eventos bsicos do organismo em desenvolvimento e geralmente suas conseqncias atingiro mais de um tecido ou rgo. Assim, as manifestaes da ao de um agente teratognico na espcie humana podem ser agrupados em classes principais: (1) morte do concepto ou infertilidade; (2) malformaes; (3) retardo de crescimento intra-uterino e; (4) deficincias funcionais, incluindo-se aqui o retardo mental. Estes danos podem tanto ter uma causa gentica como ambiental e, muitas vezes, uma combinao destas duas (etiologia multifatorial). Estima-se que cerca de 15% de todas as gestaes reconhecidas terminem em aborto e que de 3% de todos os recm-nascidos vivos apresentem algum defeito congnito (Kalter & Warkany, 1983). Nas perdas gestacionais estima-se uma contribuio de causas cromossmicas em mais de 50% dos abortamentos espontneos. Com relao aos defeitos congnitos causas genticas parecem ser responsveis por 15-20% destes, fatores ambientais so reconhecidamente responsveis por

7%, 20% so de etiologia multifatorial mas em mais de 50% dos casos a causa permanece desconhecida (Kalter & Warkany, 1983). 1.2 Princpios bsicos de teratologia: A ao de um agente teratognico sobre o embrio ou feto em desenvolvimento depender de diversos fatores destacando-se (Wilson, 1977): (1) estgio de desenvolvimento do concepto: A susceptibilidade a agentes teratognicos varia segundo o estgio de desenvolvimento do concepto no momento da exposio. Se esta ocorre nas duas primeiras semanas aps a concepo, produz-se um efeito de tudo-ounada, ou seja, pode haver letalidade do embrio ou nenhuma anomalia; o perodo de organognese entre a 3a. e a 8a. semana o mais crtico com relao s malformaes; aps isto, os efeitos se produzem principalmente em sistema nervoso central (que continua se diferenciando), como tambm sobre o crescimento fetal. (2) relao entre dose e efeito: As manifestaes do desenvolvimento anormal aumentam medida que se incrementa a dose do agente, variando desde nenhum efeito, passando pelos danos funcionais e malformaes at a morte do concepto; (3) gentipo materno-fetal: A heterogeneidade gentica, tanto da me como do feto, pode conferir maior susceptibilidade ou resistncia manifestao de um determinado agente. Os defeitos de fechamento de tubo neural (espinha bfida) so um bom exemplo de defeitos nos quais a susceptibilidade gentica desempenha importante fator. (4) mecanismo patognico especfico de cada agente: Os agentes teratognicos atuam por mecanismos especficos sobre as clulas e tecidos em desenvolvimento, por exemplo, alterando o crescimento de um tecido, interferindo com a diferenciao celular ou morfognese fetal e provocando a morte celular. 1.3 Algumas questes metodolgicas: por que to difcil identificar uma droga teratognica?

A possvel relao do uso de frmacos durante a gravidez com o aparecimento de efeitos adversos sobre o embrio ou o feto gera um grande nmero de dvidas. Estima-se que um ser humano possa estar exposto a aproximadamente 5.000.000 diferentes substncias qumicas, mas destas apenas em torno de 1.500 foram testados em animais e pouco mais de 30 so comprovadamente teratognicos no homem (Shepard, 1992). Este pequeno nmero se deve, em parte, s dificuldades de investigao de teratogenicidade nos humanos (Heinonen et al.,1977). Tradicionalmente, os estudos experimentais em animais fornecem a base de triagem para a verificao do potencial teratognico de um determinado agente. Estas investigaes tem o papel fundamental de elucidar os princpios e mecanismos da teratognese, mas no tem sido bem sucedidos na identificao de teratgenos humanos devido s diferenas genticas entre as espcies. Por exemplo, os corticosterides, potentes teratgenos em roedores, so aparentemente seguros para o homem; por outro lado, a talidomida, um teratgeno potente para o homem, aparentemente seguro para a maioria dos animais. Assim, a evidncia definitiva de que se uma droga teratognica ou no para humanos deve ser procurada no prprio homem. At hoje, a identificao dos teratgenos para o homem tem sido realizada principalmente pela observao inicial feita por clnicos atentos na prtica mdica diria, atravs de relatos de caso. Este foi o caso, por exemplo, da rubola e da talidomida (Lenz, 1992). Mas os relatos de caso tendem a superestimar o potencial teratognico de um frmaco, pois so publicados preferencialmente os casos com efeito reprodutivo adverso (uma malformao, por exemplo), enquanto que os casos em que crianas nasceram normais aps a exposio tendem a passar desapercebidos. Um exemplo de uma droga que foi falsamente incriminada como teratognica por relatos de caso foi o antiemtico bendectina (doxilamina com piridoxina), que mais tarde foi demonstrada como sendo segura por estudos epidemiolgicos (Brent, 1995) Os estudos epidemiolgicos, portanto so fundamentais para confirmar ou afastar estas hipteses. A deteco do cido valprico como um teratgeno em humanos um exemplo de uma hiptese levantada atravs de observao clnica (Robert & Gibaud, 1982) que foi imediatamente testada atravs de dados de registros locais (Robert e cols., 1984) e finalmente confirmada por estudos epidemiolgicos em outros locais (Martinez-Frias e cols., 1989; Mastroiacovo e cols., 1983). Os estudos epidemiolgicos em teratognese geralmente so de dois tipos principais, que descreveremos suscintamente:

(1) estudos caso-controle: Se parte de uma srie de crianas com malformaes especficas e se questiona suas mes sobre ingesto de medicamentos durante a gravidez. Como controle, faz-se a mesma averiguao para um gupo de igual nmero de crianas normais. O grande problema deste tipo de investigao que depende muito da memria materna e sabe-se atualmente que mes de crianas malformadas e normais valorizam e relatam de forma diferente as medicaes usadas durante o perodo gestacional. (2) estudos prospectivos (coorte): Parte-se de uma srie de mulheres grvidas que estiveram expostas a um determinado frmaco e observa-se, aps o nascimento, a sade dos bebs. Como controle usa-se uma srie igual de mulheres grvidas com exposies consideradas seguras. Esta a melhor metodologia, mas tais estudos so difceis, pois, devido raridade dos defeitos congnitos, so necessrios grandes nmeros de mulheres expostas. Desta forma fica claro porque a comprovao da teratogenicidade ou da segurana de muitos frmacos uma tarefa complexa e difcil interpretao.