REVISIN

Aportaciones de la resonancia magntica estructural al esclarecimiento de la neurobiologa del trastorno por dficit de atencin/hiperactividad: hacia la identificacin de un fenotipo neuroanatmico
J.C. Soliva-Vila, O. Vilarroya-Oliver
APORTACIONES DE LA RESONANCIA MAGNTICA ESTRUCTURAL AL ESCLARECIMIENTO DE LA NEUROBIOLOGA DEL TRASTORNO POR DFICIT DE ATENCIN/HIPERACTIVIDAD: HACIA LA IDENTIFICACIN DE UN FENOTIPO NEUROANATMICO Resumen. Introduccin. El trastorno por dficit de atencin/hiperactividad (TDAH) es un trastorno psiquitrico altamente prevalente en la infancia. Desde principios de los aos noventa, la resonancia magntica estructural (RMe) se ha empleado en el estudio de la neurobiologa del TDAH. Objetivos. Resumir y analizar los principales hallazgos comunicados en los estudios por RMe en el TDAH. Desarrollo. Se realiz una bsqueda en Medline de artculos cientficos aparecidos entre los aos 1990 y 2006, ambos inclusive, en los que se examina la neuroanatoma del TDAH por RMe. Las regiones de inters ms profusamente exploradas han sido los lbulos frontales y los ncleos caudados, los loci neuroanatmicos de las principales teoras neuropsicolgicas del TDAH en los aos noventa. En los lbulos frontales, el hallazgo positivo ms replicado es la disminucin volumtrica de la regin prefrontal derecha (cinco estudios). El hallazgo negativo ms frecuente (cinco estudios) es la normalidad volumtrica del lbulo frontal izquierdo. El volumen del ncleo caudado derecho parece disminuido en casi todos los estudios (cuatro de cinco) con muestras superiores a 30. De las regiones de inters no integrantes de los circuitos frontoestriados, el volumen cerebral total (disminuido en 9 de 17 estudios) y variables morfomtricas del cuerpo calloso y del cerebelo acumulan los principales hallazgos positivos. Conclusiones. Los hallazgos apoyan la implicacin frontoestriatal derecha en la neurobiologa del TDAH. La heterogeneidad intrnseca del TDAH, as como factores artefactuales muestrales y metodolgicos, seran la principal explicacin de las discrepancias. [REV NEUROL 2009; 48: 592-8] Palabras clave. Anatoma. Resonancia magntica. Resonancia magntica estructural. Revisin. RMe. TDAH. Trastorno por dficit de atencin/hiperactividad.

INTRODUCCIN El sndrome psiquitrico de inicio infantil cuyas manifestaciones cardinales se hallan en los dominios sintomticos de la inatencin y de la hiperactividad-impulsividad se denomina en los Estados Unidos trastorno por dficit de atencin/hiperactividad (TDAH), de acuerdo con el Manual diagnstico y estadstico de los trastornos mentales, cuarta edicin, texto revisado (DSM-IV-TR) [1]. El DSM-IV-TR admite tres diferentes tipos: TDAH tipo desatento, TDAH tipo hiperactivo-impulsivo y TADH tipo combinado. Se considera al TDAH un trastorno con una prevalencia alta, entre el 8 y el 12%, en la poblacin de nios y adolescentes [2]. La prevalencia del TDAH, sin embargo, desciende con la edad. La del TDAH adulto est alrededor del 4% [3]. Existe una clara predominancia masculina en el TDAH, de aproximadamente 2-3 a 1 [3]. La etiologa del TDAH reconoce factores genticos y factores ambientales. La heredabilidad media del TDAH segn la evidencia aportada por estudios en gemelos unicigticos y dicigticos es de 0,75 [3]. Probablemente, estn implicados mltiples genes de efecto pequeo [4]. Entre los factores ambientaAceptado tras revisin externa: 24.02.09. Unitat de Recerca en Neurocincia Cognitiva (URNC). Departamento de Psiquiatra y Medicina Legal. Universitat Autnoma de Barcelona. Barcelona, Espaa. Correspondencia: Dr. Juan Carlos Soliva Vila. Centre Frum. Hospital del Mar. Llull, 410. E-08019 Barcelona. E-mail: 24744jsv@comb.es 2009, REVISTA DE NEUROLOGA

les, destacan los factores de riesgo neurobiolgico y los de riesgo psicosocial. Desde la aparicin del DSM-III, la investigacin en neuropsicologa del TDAH otorg preeminencia a la disfuncin cognitiva (desatencin) sobre la disfuncin motora (hiperactividad e impulsividad). Sin embargo, los dficit psicolgicos subyacentes al TDAH han eludido hasta la actualidad una determinacin precisa [5]. Las principales teoras neuropsicolgicas del TDAH se agrupan fundamentalmente en aqullas que postulan una disfuncin cognitiva, que involucrara crucialmente un dficit en las funciones ejecutivas, y aqullas que defienden una disfuncin motivacional [6]. El paradigma neuropsicolgico dominante en la dcada de los noventa lo constituyeron aqullas que postulan la disfuncin cognitiva, como la formulada por Barkley [7]. Todas ellas recogen el papel fundamental de las denominadas funciones ejecutivas e involucran los circuitos frontosubcorticales descritos por Alexander et al [8]. La investigacin de las bases neurobiolgicas del TDAH por resonancia magntica estructural (RMe) se inicia al principio de la dcada de los noventa y mayoritariamente se ha dirigido a las regiones frontosubcorticales. Recientemente, las teoras de la disfuncin motivacional, de dos vas o de mltiples vas han despertado un inters creciente [6]. Desde entonces, han sido numerosos los estudios originales publicados, en general, con muestras y metodologas dispares. El propsito de esta revisin es el resumen y el anlisis de los principales hallazgos notificados en los estudios por RMe en el TDAH.

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METODOLOGA Esta revisin se fundamenta en una bsqueda realizada en la base de datos informatizada Medline de artculos cientficos aparecidos entre los aos 1990 y 2006, ambos inclusive, en los que se examina la neuroanatoma del TDAH por RMe. Se obtuvieron 46 artculos originales con muestras de TDAH con tamao igual o superior a cinco individuos. Tras examinar las referencias bibliogrficas, incorporamos a la revisin dos artculos igualmente pertinentes [9,10]. Entre los 48 estudios que revisamos, en 41 se realiza un anlisis morfomtrico, esto es, determinaciones cuantitativas de los volmenes de las distintas formaciones enceflicas y/o anlisis de los patrones de simetra-asimetra volumtrica. Los siete estudios restantes son una miscelnea, en donde generalmente se realiza un examen radiolgico estndar de las RMe de pacientes con el diagnstico de TDAH. Los estudios revisados que practican un anlisis morfomtrico realizan mayoritariamente volumetras (esto es, determinaciones del volumen) de las regiones de inters (ROI) examinadas, aunque en algunos estudios se determinan las reas o algunas longitudes especficas de secciones seleccionadas de las ROI. En ciertos estudios, se examinan exclusiva o complementariamente los patrones de simetra de las formaciones anatmicas bilaterales del encfalo. Todos ellos tienen un diseo casocontrol. Los estudios revisados han explorado distintas regiones enceflicas con objetivos dispares y metodologas dispares. ANLISIS MORFOMTRICO POR RMe EN EL TDAH: ANOMALAS ANATMICAS DE LAS REGIONES INTEGRANTES DE LOS CIRCUITOS FRONTOCAUDADOS Los estudios publicados sobre los hallazgos por RMe en el TDAH se han centrado en los lbulos frontales y los ncleos caudados, los loci neuroanatmicos de las principales teoras neuropsicolgicas del TDAH. En la tabla se resumen los principales hallazgos. Treinta examinan los lbulos frontales y/o los ncleos. En siete de estos 30 estudios no se comunican o se comunican incompletamente los resultados morfomtricos, y en uno, la muestra del TDAH presenta comorbilidad para la neurofibromatosis tipo 1, razones por las que se excluyen de esta revisin. Los lbulos frontales o las regiones prefrontales se examinan en 17 estudios. Slo en tres [11-13] de ellos, ambas ROI son normales. En los 14 restantes existen hallazgos positivos, aunque stos son discordantes. El hallazgo positivo ms ampliamente replicado es la disminucin volumtrica de la regin prefrontal derecha, que aparece en cinco estudios [14-18]. Cinco estudios adicionales hallan dficit volumtricos en subregiones pertenecientes a la regin prefrontal derecha [19-23]. El hallazgo negativo que se notifica en el mayor nmero de estudios (cinco) es la normalidad volumtrica del lbulo frontal izquierdo [11,12] o de la regin prefrontal izquierda [14,16,17]. De los 17 estudios que realizan anlisis volumtricos de los ncleos caudados en el TDAH infantojunvenil, slo seis no hallan anomalas. Todos los estudios con tamaos muestrales iguales o superiores a 30 sujetos [14,15,24,25] hallan disminuciones estadsticamente significativas de algunas de las variables volumtricas de los ncleos caudados examinadas y, en todos ellos, excepto en uno [15], hay una disminucin estadsticamente sig-

nificativa del volumen total del ncleo caudado derecho del grupo con TDAH respecto del grupo control. En Castellanos et al [15], slo se examina el volumen total bilateral del caudado, que est disminuido. Interesantemente, este estudio es el nico en el que se comunica el tamao del efecto, aunque slo para el volumen total bilateral del ncleo caudado. ste, g = 0,32, indica un efecto de tamao medio. Dado que todos los estudios que no notifican una disminucin volumtrica del caudado derecho tienen tamaos muestrales inferiores a 30, no es improbable que adolezcan de un error de tipo II. A nuestro juicio, las discrepancias halladas en esta revisin obedecen a distintos factores, que a grandes rasgos podran clasificarse como artefactuales e intrnsecos al TDAH. Los factores artefactuales involucraran el muestreo y la metodologa, en tanto que los factores intrnsecos al TDAH expresaran su inherente heterogeneidad neurobiolgica. ANLISIS MORFOMTRICOS POR RMe EN EL TDAH: ANOMALAS ANATMICAS DE ROI NO INTEGRANTES DE LAS REGIONES FRONTOCAUDADAS Diecisiete de los 41 estudios morfomtricos han examinado y notificado el volumen cerebral total, el volumen enceflico o el volumen intracraneal total. Nueve de ellos hallan una disminucin del volumen cerebral total o enceflico total en el TDAH, entre el 3,2 y el 8,7%. Los ocho restantes no hallan diferencias significativas. Durston et al [23], en cambio, encuentran una disminucin del volumen intracraneal total. Es preciso sealar que la definicin y el clculo del volumen cerebral total y del volumen enceflico total tienen una amplia variabilidad en los distintos estudios. Las principales diferencias se centran en la inclusin o exclusin del sistema ventricular, del cerebelo y del tronco enceflico. En casi todos los estudios, incluso en aqullos que no hallan diferencias estadsticamente significativas, los volmenes cerebral total, enceflico total o intracraneal estn disminuidos en el TDAH en los diversos rangos de edades. Ello apoya, a nuestro juicio, la concepcin del TDAH como trastorno del neurodesarrollo. Los lbulos parietales o regiones integrantes de stos se examinan en 10 estudios. Cinco no hallan anomalas [13,19,2224] y cinco [15,16,20,21,26] encuentran anomalas no coincidentes. Los lbulos temporales o regiones integrantes de stos se examinan en 11 estudios. Seis no hallan anomalas en el volumen total [12-14,16,19,23], dos no encuentram anomalas en algunas subregiones [26,27] y tres hallan anomalas no coincidentes [15,20,21]. Los lbulos occipitales se examinan en nueve estudios. En cinco de ellos no se hallan anomalas [12,13,19,20,22]. Slo en cuatro se encuentran anomalas no coincidentes [15,16,21,23]. El lbulo lmbico o sus regiones integrantes se examinan en seis estudios y slo dos notifican anomalas no coincidentes [19,20]. En los cuatro restantes no se encuentran hallazgos positivos [13,14,16,21]. Diferencias muestrales y metodolgicas pueden contribuir a explicar las discrepancias entre los diferentes estudios. La significacin de los hallazgos, que requieren ser replicados por estudios independientes, nos parece dispar. Algunos pueden integrarse en el corpus de conocimiento neuropsicolgico actual, como la afectacin de las circunvoluciones cinguladas y el cr-

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Tabla. Regiones de inters examinadas y principales hallazgos positivos y negativos de los estudios morfomtricos en el TDAH. Regin (n. de estudios) Lbulo frontal (17) Unilateral (d, i) Bilateral (d + i) RPF Total Sb Sg Varias ROI Amplitud anterior Varias ROI [27] (d) [20] (i) Lbulo temporal (11) Total Varias ROI PT I Lbulo parietal (10) Total Varias ROI PT (rp) Lbulo occipital (9) Lbulo lmbico (6) [15] (i + d) [20] (i, d), [21] (i, d), [16] (i + d) [26] [16] (i, d), [23] (i), [15] (i + d), [21] (d) [19] (d), [20] (i) [12], [13], [19], [22], [20] [13], [16], [21], [14] [13] slo estudia los patrones de simetra volumtrica. En [13], se estudia el VP que incluye aproximadamente los volmenes , temporal, parietal y occipital. [14] slo examina la amgdala y el hipocampo. [19] halla una disminucin de la sg de la CC. [21] halla una disminucin de la sg de la CC y la CPH Los mtodos de segmentacin son distintos. Los hallazgos positivos son dispares. Para una descripcin de ambos, remtanse al texto principal [35] examina el volumen de las regiones anterior y posterior de los VL. [14] slo examina en volumen de los VL. [13] slo estudia los patrones de simetra volumtrica de los cuerpos y las astas de los VL [19], [22], [13], [23], [24] [15] (i + d) [20] (d), [21] (i, d) [27], [26] [27] [14], [12], [16], [13], [19], [23] [13] slo estudia los patrones de simetra volumtrica. En [13], se estudia el VP que incluye aproximadamente los volmenes , temporal, parietal y occipital. En [15], se examina slo el volumen total de la sb y el de la sg, y los hallazgos positivos desaparecen tras la ANCOVA con el VCT. [26] halla una diferencia en el patrn de simetra. [16] halla una disminucin de la sb de la RRC, que incluye las regiones posteriores de los lbulos parietales y los lbulos occipitales. [22] emplea el procedimiento de segmentacin de [16] [13] slo estudia los patrones de simetra volumtrica. En [13], se estudia el VP que incluye aproximadamente los volmenes , temporal, parietal y occipital. [23] y [15] hallan una disminucin de la sg y de la sb. En [15], los hallazgos positivos desaparecen tras la ANCOVA con el VCT [27] (i) [14] (d), [16] (d), [17] (d), [25] (i), [54] (i), [55] (i) [22] (d) [23] (d), [19] (d) [20] (i,d) [14] (i), [16] (i), [17] (i), [25] (d) [22] (i) [23] (i) [21] (d,i) [18], [15] [11], [12], [13] Hallazgos positivos a Hallazgos negativos Comentarios [13] slo estudia los patrones de simetra volumtrica. [21] halla disminuida la distancia al centro (reduccin volumtrica local). En [15], los hallazgos positivos desaparecen tras la ANCOVA con el VCT. En [25], el hallazgo positivo desaparece tras la ANCOVA con el VCT y la puntuacin de la prueba de vocabulario del WISC-R. En [55], slo la ROF En [19], slo la CFS .

Cuerpo calloso (10)

[32], [33], [34], [35], [36], [17] [35]

[14], [19], [37], [20]

Sistema ventricular (5)

[19], [20], [14], [13]

Ncleo caudado (17) Total

Cabeza Ncleo del putamen (5) Ncleo plido (6) Diencfalo (2)

[15] y [24] slo examinan el volumen total bilateral del NC. El hallazgo desaparece tras la ANCOVA con el VCT en [15]. En [25], tras la ANCOVA, el VCT y la puntuacin de la prueba de [24] (d), [14] (d), [25] (i, d), [24] (i), [14] (i), [11], [9], [19], vocabulario del WISC-R, desparece el hallazgo concerniente al [15] (i + d), [24] (i + d), [58], [17] (d), [20] NC d. [56] y [57] examinan el rea de la cabeza. [13] slo estudia [17] (i), [13] los patrones de simetra volumtrica: en el grupo TDAH es de [17] (i), [56] (i), [22] (i), [17] (d), [56] (d), [22] (i), [57] (i), predominio derecho y en el grupo control es de predominio izquierdo [57] (d) [59], [19], [20] [19] (d) [14] (i, d), [19] (i, d), [9] (i, i + d), [25] (i) [14], [11], [9], [20] [11], [20], [9] (d), [25] (d) [19], [20] En [25], el hallazgo positivo desapareca tras una ANCOVA con el VCT y una estimacin del CI

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Tabla. Regiones de inters examinadas y principales hallazgos positivos y negativos de los estudios morfomtricos en el TDAH (cont.). Regin (n. de estudios) Cerebelo (11) Volumen intracraneal total, volumen cerebral total o volumen enceflico (17) Hallazgos positivos a Hallazgos negativos Comentarios Los hallazgos positivos no son coincidentes. Para una descripcin de stos, remtanse al texto principal Excepto en [23], donde se examina el VIT, en los dems estudios se examina el VCT o el VET. Las definiciones de VET y VCT no son siempre coincidentes. La disminucin del VET y del VCT oscila entre el 3,2 y el 8,7%. En [25], el hallazgo positivo desapareca tras una ANCOVA con la puntuacin en la subescala de vocabulario de la prueba de Wechsler. En [23], el VCT es normal, pero el VIT est disminuido

[15], [20], [14], [42], [41], [19], [12] [25], [58], [17], [23] [24], [14], [25], [15], [42], [11], [16], [35], [19], [37], [41], [54], [17], [20], [23] [58], [55]

ANCOVA: anlisis de la covarianza; CC: circunvolucin cingulada; CFS: circunvolucin frontal superior; CI: cociente intelectual; CPH: circunvolucin parahipocampal; d: derecho; I: nsula; i: izquierdo; i + d: bilateral total; NC: ncleo caudado; PT: plano temporal; ROF: regin orbitofrontal; ROI: regin de inters; rp: regin parietal: RPD: regin prefrontal dorsal; RPF: regin prefrontal; RRC: regin retrocallosa; sb: sustancia blanca; sg: sustancia gris; TDAH: trastorno por dficit de atencin/hiperactividad; VCT: volumen cerebral total; VET: volumen enceflico total; VIT: volumen intracraneal total; VL: ventrculos laterales; VP: volumen posterior; WISC-R: Wechsler Intelligence Scale for Children-revised. a En todos los estudios, los hallazgos positivos representan una disminucin de la variable examinada del grupos TDAH respecto del grupo control, excepto en [21], [35] y [57].

tex parietal asociativo, que estaran involucrados en las redes atencionales descritas por Posner et al [28]; o las regiones temporales, que han mostrado hipoactivacin en el grupo con TDAH en algunos estudios de RM funcional asociados a tareas atencionales [29-31]; otros, sin embargo, son de difcil interpretacin, como los hallazgos aislados de afectacin de la regin occipital. El cuerpo calloso ha sido analizado por 10 estudios [14,17, 19,20,32-37]. Todos ellos examinan el rea en una seccin mediosagital del cuerpo calloso, excepto dos estudios. Hynd et al [32] estudian el cuerpo calloso mediante el mtodo de OKusky et al [38]. Baumgardner et al [36] utilizan el mtodo de Peterson et al [39]. Giedd et al [33], Semrud-Clikeman et al [34], Castellanos et al [14], Lyoo et al [35], Overmeyer et al [37] y Hill et al [17] lo analizan mediante el mtodo de Witelson [40]. Las distintas metodologas de segmentacin del cuerpo calloso usadas pueden explicar buena parte de las divergencias. La disminucin del rea mediosagital del rodete sera el hallazgo ms replicado, cuya afectacin se detecta en cuatro estudios. El rodete est integrado por axones que conectan regiones homotpicas de los lbulos occipitales y de las regiones inferiores de los lbulos temporales. Su significado en la fisiopatologa del TDAH resulta oscuro. El sistema ventricular (o el volumen del lquido cefalorraqudeo) es examinado total o parcialmente por cinco estudios [13,14,19,20,35]; slo uno de ellos notifica una anomala [35]. El ncleo putamen es examinado por cinco estudios [9,11, 14,19,20]. En cuatro de ellos se observan unos volmenes derecho e izquierdo del ncleo putamen normales en los sujetos con TDAH [9,11,14,20]. En dos [9,11], los ndices de asimetra son de predominio izquierdo y no difieren del grupo control. El globo plido es examinado por seis estudios [9,11,14,19, 20,25] y los resultados son muy discordantes (Tabla). El diencfalo es examinado slo en dos estudios, con procedimientos de morfometra computarizada [19,20], que no hallan anomalas. El cerebelo ha sido examinado en 11 estudios. Overmeyer et al [19], Castellanos et al [12,15] y Carmona et al [20] emplean procedimientos de morfometra computarizada. En el resto de los estudios, la delimitacin de las ROI cerebelosas es manual. Slo dos estudios [12,19] no hallan anomalas morfomtricas. Sin embargo, la concordancia de los hallazgos positivos es muy escasa. Los hallazgos positivos ms replicados son la disminu-

cin del volumen cerebeloso total [14,15], que tambin aparece, pero en rango de tendencia estadstica, en Berquin et al [41], y la disminucin del volumen de los lobulillos VIII-X [40,42] o del rea de la seccin sagital de los lobulillos VIII-X [17]. El examen del cerebelo en el TDAH ha arrojado, pues, resultados tambin dispares. De nuevo, las diferencias metodolgicas (aqu principalmente la diversa seleccin de las regiones de inters) pueden explicar buena parte de las discrepancias. Desde el principio de los aos noventa, se ha ido evidenciando la existencia de un cerebelo cognitivo, que estara en conexin con los circuitos frontosubcorticales de Alexander. En un elegante estudio, Middleton y Strick [43] evidenciaron, tras la inyeccin de virus del herpes tipo 1 en el crtex prefrontal dorsolateral (concretamente, en el rea 46 de Brodmann) de un primate, su extensin por desplazamiento axonal retrgrado al tlamo y al ncleo dentado del cerebelo. Schmahmann y Sherman [44] ha descrito un sndrome cerebeloso cognitivo-afectivo. Desde la neuroimaginera funcional, los hallazgos de Desmond et al [45] sustentan la existencia de un cerebelo cognitivo, que incluira principalmente los lobulillos IV-VIII. Sin embargo, el papel del cerebelo en la fisiopatologa del TDAH dista de estar esclarecido y los hallazgos de los estudios de neuroanatoma son harto divergentes. ESTUDIOS DE RMe NO MORFOMTRICOS EN EL TDAH Slo siete de los 48 artculos examinados son originales en los que se examinan muestras de pacientes TDAH por RMe sin recurso a procedimientos morfomtricos. Excepto el de Ashtari et al [46], que emplea tcnicas de imagen por tensor de difusin en RM, los dems son estudios cualitativos [47-52]. Ashtari et al [46] encuentran una anisotropa fraccional disminuida en la regin premotora derecha, el brazo anterior de la cpsula interna derecha, el pednculo cerebral derecho, la regin parietooccipital izquierda, la regin izquierda del lbulo cerebeloso anterior y el pednculo cerebeloso medio izquierdo. RELACIN ENTRE VARIABLES NEUROANATMICAS Y NEUROPSICOLGICAS EN EL TDAH Diversos estudios ha aportado evidencia directa que apoya la relacin de las anomalas morfomtricas neuroanatmicas en el

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TDAH y los dficit funcionales determinados con distintas pruebas neuropsicolgicas. Las regiones implicadas han sido principalmente los ncleos caudados. Casey et al [53] hallaron una correlacin entre la inhibicin de respuesta en tres paradigmas experimentales que exploran los distintos subcomponentes del proceso atencional (seleccin sensorial, seleccin de respuesta y ejecucin de respuesta) y los resultados de un anlisis morfomtrico por RM de las regiones prefrontales, los ncleos caudados y los globos plidos. Las correlaciones implicaban principalmente los volmenes del ncleo caudado derecho y el ndice de asimetra de los ncleos caudados y los lbulos frontales, que se correlacionaban en la direccin esperada con la exactitud o el tiempo de respuesta. Semrud-Clikeman et al [22] hallaron en un anlisis de regresin que la asimetra inversa de la cabeza del ncleo caudado (definida como aqulla en la que el volumen derecho es igual o mayor que el volumen izquierdo) explicaba entre el 22 y el 34% de la varianza en los componentes de la prueba de Stroop. Pobres resultados en las tareas de atencin sostenida se relacionaban con menores volmenes de la sustancia blanca del hemisferio derecho. En Castellanos et al [15], el volumen bilateral total del ncleo caudado se correlacionaba (con el coeficiente de correlacin de Pearson) significativa y negativamente con los resultados de la escala de impresin clnica global, en una muestra de 139 pacientes diagnosticados de TDAH. El volumen total bilateral del ncleo caudado tambin se correlacionaba con los resultados de un cuestionario para padres de problemas de atencin infantil en el mismo estudio. Tambin se han comunicado correlaciones entre el rea de la regin rostral del cuerpo calloso y puntuaciones en la escala de impulsividad/hiperactividad de Conners [33] y entre el volumen cerebeloso total y el cociente intelectual [41]. EVENTUALES FACTORES DE CONFUSIN EN LOS ESTUDIOS DE RMe La variabilidad de los hallazgos neuroanatmicos comunicados en los estudios de RMe en el TDAH puede obedecer a fuentes de variabilidad espurias, extrnsecas al trastorno. A nuestro juicio, los principales factores de confusin involucrados en los estudios revisados son: la edad, el sexo, la lateralidad manual, la comorbilidad psiquitrica, la farmacoterapia especfica y la respuesta teraputica, la definicin de las ROI, la normalizacin o covariacin de la variable neuroanatmica por variables volumtricas (por ejemplo, volumen cerebral total) o por el cociente intelectual y, finalmente, los criterios diagnsticos. DISFUNCIN FRONTOSUBCORTICAL: EVIDENCIA PROCEDENTE DE LOS ESTUDIOS DE NEUROIMAGEN ESTRUCTURAL Las regiones neuroanatmicas ms estudiadas en el TDAH han sido, como hemos comentado, los ncleos caudados y los lbulos frontales. Existe una creciente evidencia cientfica que singulariza el ncleo caudado derecho como una regin clave en la neuroanatoma del trastorno durante la edad peditrica. Aunque los hallazgos positivos notificados no hayan sido coincidentes, el lbulo frontal derecho o regiones de ste se han sealado tambin mayoritariamente como afectos de dficit volumtri-

cos. Ambos hechos procuran apoyo emprico adicional a las teoras neuropsicolgicas que postulan la disfuncin de las funciones ejecutivas asociada a la disfuncin frontosubcortical como uno de los factores fundamentales para la comprensin del TDAH [60]. El cerebelo, en concreto el cerebelo cognitivo, que est en conexin con los circuitos frontosubcorticales, se ha involucrado tambin en la neurobiologa del TDAH [61]. Sin embargo, la evidencia disponible es an fragmentaria y los hallazgos morfomtricos no son consistentes. HETEROGENEIDAD NEUROBIOLGICA DEL TDAH Buena parte de las discordancias que resultan de los estudios de neuroimagen estructural pueden obedecer a la intrnseca heterogeneidad neurobiolgica del TDAH. No resulta impensable que los diferentes tipos clnicos (principalmente, los recogidos en el DSM-IV-TR), as como los tipos etiolgicos dispares (factores de riesgo fetal y/o perinatal frente a factores genticos) o los diversos perfiles neuropsicolgicos los modelos del dficit de las funciones ejecutivas, disfuncin motivacional o la aversin a la demora (delay aversion) que pueden coexistir dentro del diagnstico de TDAH establecido de acuerdo al DSM-IV (o DSMIV-TR), puedan tener unas bases neuroanatmicas no coincidentes. Sera recomendable que ulteriores estudios encaminados a dilucidar la neurobiologa del TDAH tuvieran en cuenta los diversos tipos neurobiolgicos en la seleccin muestral. CONCLUSIONES Los estudios de RMe en el TDAH han sido mayoritariamente anlisis morfomtricos. Se han dirigido de modo primordial sobre los lbulos frontales y los ncleos caudados, que son los loci neuroanatmicos de las principales teoras neuropsicolgicas del TDAH preponderantes en la dcada de los noventa. Los hallazgos morfomtricos han evidenciado la existencia de diferencias neuroanatmicas entre los pacientes con TDAH y los controles sanos en los lbulos frontales y en los ncleos caudados. Aunque su sentido y magnitud han sido discordantes, existe una creciente evidencia cientfica que apoya la disminucin volumtrica del ncleo caudado derecho como un posible rasgo del fenotipo neuroanatmico del TDAH peditrico. Una mayora de estudios detecta alteraciones morfomtricas en el lbulo frontal derecho o en sus regiones. Este hecho apoya su implicacin en la neurobiologa del TDAH. La heterogeneidad intrnseca del TDAH, as como factores artefactuales involucrados principalmente en el muestreo y la metodologa de los diversos estudios, son, a nuestro juicio, la principal explicacin de las discrepancias. Las anomalas notificadas por algunos autores en los anlisis morfomtricos de otras regiones, que se han concentrado especialmente en el cerebelo y en el cuerpo calloso, necesitan ser replicadas por otros grupos y eventualmente debe clarificarse su significado. Los estudios por RMe sin recurso a procedimientos morfomtricos en el TDAH han sido principalmente estudios prospectivos, que han evidenciado que las lesiones en los circuitos frontosubcorticales estn involucradas en la presentacin del TDAH secundario.

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STRUCTURAL MAGNETIC RESONANCE IMAGING FINDINGS AS AN AID TO EXPLAIN THE NEUROBIOLOGY OF ATTENTION DEFICIT HYPERACTIVITY DISORDER: TOWARDS THE IDENTIFICATION OF A NEUROANATOMICAL PHENOTYPE Summary. Introduction. Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a highly prevalent mental disorder in childhood. From the nineties, structural MRI has been used in the study of the neurobiological bases of ADHD. Aims. To summarize and to analyze the main findings reported in the structural MRI studies of ADHD. Development. A Medline search of MRI studies examining ADHD neuroanatomy from 1990 until 2006 was conducted. Most of the reviewed articles carried out morphometric analysis of selected regions of interest. The more thoroughly examined regions of interest were the frontal lobes and the caudate nuclei. The most replicated positive finding was the decreased volume of the right prefrontal region (5 studies). The most replicated negative finding (5 studies) was the normal volume of the left prefrontal region. The right caudate nucleus was reported to be diminished in almost all the studies (4 out of 5) with a sample size equal or greater than 30. Among the regions of interest not pertaining to the fronto-striatal circuits, the total brain volume (9 out of 17) and morphometric variables associated to corpus callosum and cerebellum encompass most of the positive findings. Conclusion. These findings support the involvement of the right fronto-striatal circuit in the neurobiology of ADHD. The diminished right caudate nucleus volume could be a fenotypical trait of pediatric ADHD. The intrinsic heterogeneity of ADHD and methodological issues are the main factors accounting for the observed discrepancies. [REV NEUROL 2009; 48: 592-8] Key words. ADHD. Anatomy. Attention deficit hyperactivity disorder. Magnetic resonance imaging. Review. sMRI. Structural magnetic resonance imaging.

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