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ALCALOIDES QUINOLNICOS: IMPORTANCIA BIOLGICA Y ESFUERZOS SINTTICOS

RESUMEN
Propiedades Quinina Estreptonigrina Criptolepina Camptotecina Mtodos sintticos de obtencin

INTRODUCCIN
La ciencia orgnica, busca la construccin de molculas, que presenten mayor actividad y que pueden convertirse en soluciones definitivas para diferentes enfermedades. COMPUESTOS QUINOLNICOS Agentes analgsicos potentes Hipertensores Amebicidas Virucidas entre otros.

INTRODUCCIN
El desarrollo de nuevas rutas sintticas que permitan construir este sistema es objeto constante de estudio

Tambin se busca la realizacin de modificaciones estructurales que ayuden a mejorar los parmetros fisicobioqumicos de estos modelos.

ALCALOIDE QUININA
Proviene de la familia Rubicaceas del gnero Cinchona .

Quinina Cinconidina

Quinidina

Cinconina

La quinina fue aislada en 1820 de la corteza del rbol Cinchona oficianilis


q

Hasta el ao 2000 se logr la primera sntesis estereoespecfica.


q

4-vinilbutirolactona

aldehdo

6-metoxi-4-metilquinolina

La quinina ha mostrado un alto grado de toxicidad

8-aminoquino-lnicos - primaquina

plasmoquina

t - butilprimaquina

4-ami-noquinolnicos - cloroquina

amodiaquina

Ha sido considerada como un agente antipaldico de alta eficacia y toxicidad relativamente baja, fue utilizado en varios programas de erradicacin mundial de la malaria.

La cloroquina (11)

En los ltimos aos se ha observado una disminucin en la efectividad por el desarrollo de resistencia a la cloroquina (11) por parte del parsito Plasmodium falciparum.

La amodiaquina (12) Posee alta eficacia, pero que tiene algunos efectos txicos. Debido a su gran actividad contra los parsitos resistentes a la cloroquina, recientemente se ha incrementado su uso

La tbutilprimaquina (10) ha mostrado excelente efica-cia antimalrica

Mecanismo de accin de estos compuestos Desoxificacin de la hematina libre Generada durante la degradacin de hemoglobina La hemoglobina es transformada en pptidos pequeos Son convertidos hematina) en cristales insolubles (polimerizacin de

La hematina es degradada por la reaccin con perxido de hidrgeno (H2O2) El frmaco inhibe tanto la degradacin oxidativa como la polimerizacin, formando un complejo con la hematina, desencadenando un efecto txico

ALCALOIDE ESTREPTONIGRINA
Fue aislada de la especie Streptomyces flocculus

Ha demostrado poseer propiedades citotxicas potentes, amplio espectro antitumoral, adems de propiedades antimicrobianas y antivirales.

Tiene capacidad de degradar el ADN

Sus anlogos estructurales, lavendamicina (14) y estreptonigrona (15) fueron aisladas mucho despus en otras cepas de Streptomyces

La estructura mnima que se requiere para conservar la actividad y disminuir los efectos txicos es el fragmento ABC de la 2-(2-piridil)quinolin-5,8-diona

Chalcona

Derivado Mononitrado

2-piridilquinolina

6-metoxi-derivado

6-hidroxi-7-nitro-2-(2-piridil)quinolin-5,8-diona

La primera sntesis total de la molcula consisti en una reaccin imino Diels-Alder para la construccin del anillo CD
n-butillitio t -butxido de potasio butanol cicloaductos regio-isomricos

aldehdo , -insaturado

dieno dienfilo

derivado de chalcona estreptonigrina

ALCALOIDE CRIPOLEPINA

Criptolepina (indolo[2,3- b ]quinolina)

Camptotecina (indolo[2,3- c ] quinolina)

Sus derivados han sido encontrados en diferentes especies de Criptolepis, como es el caso de la Cryptolepis sanguinolenta

Los extractos de esta planta han sido utilizados tanto para el tratamiento de la malaria, as como para un gran nmero de enfermedades (por ejemplo, cncer)

La sntesis total de este compuesto fue propuesta por Holt y Petrow en 1947

isatina
O,N-acetilindoxilo

cido quindolin-11-carboxlico

criptolepina

quindolina

Este alcaloide posee una marcada capacidad para Concentrarse selectivamente en el ncleo celular Intercalarse dentro del ADN Bloquear el ciclo celular al inicio de la fase de replicacin del ADN Potente inhibidor de la enzima topoisomerasa II (Topo II, agente anticancergeno) Su actividad antipaldica no est relacionada con su capacidad para interactuar con el ADN

ALCALOIDE CAMPTOTECINA
Es un potente agente anticancergeno, aislado en 1966 del rbol Camptotheca acuminata. Es uno de los compuestos ms importantes para el tratamiento del cncer

Topotecan (hycamtim, 36)

9-nitro-camptotecina (38)

irinotecan (camptosar, 37)

La sntesis de esta molcula se realiza en 6 etapas

2-metoxipiridina

2-cloro-3-formilqui-nolina

Quinolina Sustituida

(S)-camptotecina

El modo de accin de la camptotecina (32) consiste en inhibir la topoisomerasa I (Topo-I) del ADN humano

a) apertura de una hebra de ADN, cortando el esqueleto fosfodister del ADN en modo independiente del ATP; b) enla-zamiento c ovalente a la cadena rota con la formacin de un nuevo segmento de ADN; c)re-enrollamiento de la hebra rota

La camptotecina y compuestos anlogos inhiben este proceso enlazndose al complejo covalente Topo -I - ADN, con la formacin de un aducto.

CONCLUSIN
En la actualidad las investigaciones apuntan a la bsqueda de nuevos modelos, tanto en las fuentes vegetales que sigue siendo el gran abastecedor de prototipos de frmacos, como en los diferentes mtodos sintticos, que permiten tanto modificar los modelos existentes, as como disear modelos novedosos. Siempre en busca de sustancias que posean una mayor actividad y menor toxicidad, es decir, en busca de agentes ms efectivos.