Diagnóstico Cromossômicas 11-13+6

O exame ultra-sonogrco entre 1113+6 semanas
Kypros H. Nicolaides Danielle do Brasil DeFigueiredo
O exame ultra-sonogrfico entre 1113+6 semanas
Fetal Medicine Foundation, Londres 2004
Dedicado a Herodotos & Despina
Contedo
Introduo
1. Diagnstico de anomalias cromossmicas no primeiro trimestre da gravidez Rosalinde Snijders, Kypros Nicolaides . . . . . . . . . Diagnstico de anomalias cromossmicas . . . . . . . . Rastreamento de anomalias cromossmicas . . . . . . . Risco de aberraes cromossmicas especfico para cada paciente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tcnica de medida da TN . . . . . . . . . . . . . Atitude das mulheres em relao ao rastreamento no primeiro ou no segundo trimestres de gravidez . . . . . . . . .
7 7 11 13 22 44
2. Caractersticas ultra-sonogrficas das anomalias cromossmicas Victoria Heath, Kypros Nicolaides . . . . . . . . . . 47 Exame ultra-sonogrfico no primeiro trimestre . . . . . . 47 Exame ultra-sonogrfico no segundo trimestre . . . . . . 61 3. TN aumentada e caritipo normal Athena Souka, Constantin von Kaisenberg, Kypros Nicolaides 75 Resultado de gestaes com TN aumentada Malformaes associadas a TN aumentada Fisiopatologia da TN aumentada . . . . Conduta em gestaes com TN aumentada 4. Gestao mltipla Neil Sebire, Kypros Nicolaides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 78 89 92
. . . . . . . . . . . 99 . . . . . . . . . . . . . 100 . 101 . 103 . 110
Prevalncia e Epidemiologia . . . . . . . . Determinao da zigoticidade e corionicidade . . Corionicidade e complicaes na gestao . . . . Aberraes cromossmicas em gestaes mltiplas .
Introduo
Em 1866, Langdon Down observou que a pele pouco elstica e aparentemente excessiva, o rosto achatado e o nariz pequeno, eram caractersticas freqentes em pacientes com trissomia do cromossomo 21. Na dcada de 90, constatou-se que esse excesso de pele nos indivduos portadores da sndrome de Down podia ser identificado no primeiro trimestre da gravidez, por meio da visibilizao ultra-sonogrfica da TN aumentada. A medida ultra-sonogrfica da TN, obtida no perodo compreendido entre 1113+6 semanas de gestao e associada idade materna, oferece um mtodo eficaz de rastreamento da trissomia do cromossomo 21; para uma taxa de teste invasivo de 5%, cerca de 75% das gestaes acometidas pela cromossomopatia podem ser identificadas. A incluso das concentraes sricas maternas da frao livre do bhCG e da PAPP-A (protena plasmtica A associada gestao), obtidas entre 1113+6 semanas, permite a deteco de anomalias cromossmicas em 85% a 90% dos casos. Em 2001, observou-se que, em 60% a 70% dos fetos com trissomia do cromossomo 21, o osso nasal no era visvel ao exame ultra-sonogrfico entre 1113+6 semanas. Resultados preliminares sugerem que esse achado, associado medida da TN e avaliao bioqumica do soro materno, possa aumentar a taxa de deteco da sndrome de Down para mais de 95%. Alm do seu papel na avaliao do risco de trissomia do cromossomo 21, a medida da TN tambm pode contribuir para a deteco de outras anomalias cromossmicas, de malformaes cardacas, de displasias esquelticas e de sndromes genticas. Outros benefcios do exame ultra-sonogrfico entre 1113+6 semanas incluem a confirmao da vitalidade fetal, a datao da gravidez, o diagnstico precoce de malformaes fetais graves e de gestaes mltiplas. O exame ultra-sonogrfico no primeiro trimestre da gravidez tambm oferece a possibilidade de determinao da corionicidade, principal fator determinante do prognstico em gestaes mltiplas. Como na introduo de qualquer nova tecnologia na prtica clnica, essencial que aqueles que iro realizar este exame sejam adequadamente treinados e que seus resultados sejam submetidos a auditoria. A Fetal Medicine Foundation introduziu o processo de treinamento para a realizao do exame ultrasonogrfico no primeiro trimestre com emisso do respectivo certificado, a fim de facilitar o estabelecimento de um alto padro nessa prtica, em mbito internacional. O Certificado de Competncia no exame ultra-sonogrfico entre 1113+6 semanas concedido aos ultra-sonografistas que conseguem realizar esse exame com alto padro e demonstram bom conhecimento para diagnstico e conduta quando da ocorrncia das condies aqui relatadas.
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DIAGNSTICO DE ANOMALIAS CROMOSSMICAS NO PRIMEIRO TRIMESTRE DA GRAVIDEZ
Em 1866, Langdon Down relatou que, em indivduos acometidos pela trissomia do cromossomo 21, condio que hoje leva seu nome, a pele parecia excessiva para o corpo, o nariz era pequeno e o rosto, achatado. Na ltima dcada, tornou-se possvel observar essas caractersticas durante o exame ultra-sonogrfico no terceiro ms de vida intra-uterina. Aproximadamente 75% dos fetos portadores da trissomia do cromossomo 21 tm a medida da TN aumentada. Em 60% a 70% desses fetos observa-se a ausncia do osso nasal (Figuras 1 e 2).
DIAGNSTICO DE ANOMALIAS CROMOSSMICAS Diagnstico No-Invasivo

Durante os ltimos 30 anos, pesquisa extensiva teve como objetivo o desenvolvimento de mtodos de diagnstico pr-natal, baseados no isolamento e na avaliao de clulas fetais encontradas no sangue materno. Aproximadamente uma em 103 a uma em 107 clulas nucleadas no sangue materno de origem fetal. A proporo de clulas fetais pode ser elevada para cerca de uma em 10 a uma em 100 por meio de tcnicas de separao magntica
Captulo 1 Diagnstico de anomalias cromossmicas no primeiro trimestre da gravidez
Figura 1. Feto com acmulo subcutneo de fluido na regio cervical posterior. Imagem gentilmente cedida pela Dra. Eva Pajkrt, da Universidade de Amsterd.
Figura 2. Imagem ultra-sonogrfica de feto com 12 semanas, com trissomia do cromossomo 21, demonstrando TN aumentada e ausncia do osso nasal.
(magnetic cell sorting, MACS) ou de separao com clulas ativadas pela fluorescena ( fluorescence activated cell sorting, FACS), aps a fixao de anticorpos (fluorescentes ou marcados magneticamente) a marcadores especficos na superfcie da clula fetal. No entanto, isso resulta em uma amostra inadequada para anlise citogentica tradicional, por ainda estar altamente contaminada
com clulas maternas. Contudo, com o uso de sondas de DNA especficas para pesquisa de cromossomos e hibridizao in situ com fluorescena ( fluorescent in situ hybridisation, FISH), possvel suspeitar-se de trissomia fetal por intermdio da deteco de ncleos com trs sinais em algumas das clulas do sangue materno enriquecido com clulas fetais. Com base na tecnologia atualmente disponvel, mais provvel que o exame de clulas fetais a partir do sangue perifrico materno venha a encontrar aplicao como um mtodo de avaliao de risco, ao invs de mtodo no-invasivo de diagnstico pr-natal de anomalias cromossmicas. A preciso desse mtodo comparvel do rastreamento por meio da bioqumica srica. No entanto, ao contrrio da anlise bioqumica, que relativamente fcil de ser aplicada para rastreamento populacional, a anlise de clulas fetais no sangue materno trabalhosa e requer operadores altamente qualificados. Ainda no possvel avaliar-se como as tcnicas para elevao da concentrao de clulas fetais podem ser aprimoradas, bem como automatizadas, permitindo anlise simultnea de um grande nmero de amostras. Grande interesse foi recentemente centrado na pesquisa de DNA fetal livre no plasma materno e na capacidade de se quantificar a concentrao de DNA fetal masculino, utilizando-se PCR quantitativo. Existem evidncias contraditrias quanto concentrao de DNA fetal livre em gestaes com trissomia do cromossomo 21, pois alguns estudos relatam nveis aumentados nesses casos, enquanto outros mostram no haver diferena significativa em relao s gravidezes com fetos cromossomicamente normais. At que ponto o DNA fetal livre poder tornar-se outro marcador sorolgico no rastreamento da trissomia do cromossomo 21 ainda uma questo que precisa ser investigada.
Diagnstico Invasivo
Amniocentese
Existe apenas um estudo randomizado para a avaliao do risco de perda gestacional aps amniocentese. Nesse, 4.606 gestantes saudveis e de baixo risco, com 25 a 34 anos de idade, entre a 14a e a 20a semana de gravidez, foram aleatoriamente submetidas amniocentese ou apenas ao exame ultra-sonogrfico. A taxa total de perda gestacional em pacientes submetidas amniocentese foi 1% maior do que a registrada em controles. O estudo ainda mostrou que a amniocentese estava associada a incremento no risco de sndrome do desconforto respiratrio e pneumonia neonatal (Tabor et al., 1986). A amniocentese pode ser realizada precocemente, entre a 10a e a 14a semana de gestao. No entanto, estudos randomizados demonstraram que, quando realizada nesse perodo, eleva em 2% a taxa de perda gestacional e em 1,6% a incidncia de p torto congnito, quando comparada bipsia de vilo corial (BVC) no primeiro trimestre ou amniocentese no segundo trimestre.
Bipsia de Vilo Corial (BVC)

Estudos randomizados demonstraram que a taxa de perda gestacional aps a BVC realizada pela via transabdominal igual decorrente da amniocentese no segundo trimestre. Existe controvrsia se a taxa de perda maior ou no aps BVC por via transcervical. provvel que, em centros que tenham experincia com procedimentos invasivos guiados ultra-sonograficamente, o risco associado a amniocentese e BVC, independentemente do procedimento, seja o mesmo. Existe uma associao entre BVC antes da 10a semana de gravidez e a amputao transversa de membros, micrognatia e microglossia.
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, portanto, imperativo que a BVC seja realizada por operadores adequadamente treinados e somente aps a 11a semana.
Diagnstico Invasivo O diagnstico de aberraes cromossmicas fetais requer teste invasivo. O risco de abortamento devido a BVC no primeiro trimestre igual ao observado aps a amniocentese no segundo trimestre. A amniocentese no deve ser realizada antes da 15a semana de gravidez. A BVC no deve ser feita antes da 11a semana de gravidez. Mtodos diagnsticos invasivos devem ser realizados por operadores devidamente treinados e experientes.
RASTREAMENTO DE ANOMALIAS CROMOSSMICAS

No rastreamento pr-natal da trissomia do cromossomo 21, o termo grupo de risco pode ser substitudo pelo termo taxa de teste invasivo, porque a maioria das mulheres com resultados positivos nos testes de rastreamento se submete a teste invasivo. Da mesma forma, o termo taxa de falso positivo pode ser empregado, pois a maioria dos fetos nesse grupo normal. O primeiro mtodo de rastreamento para trissomia do cromossomo 21, introduzido no incio dos anos 70, baseava-se somente na idade materna. Como o diagnstico pr-natal no poderia ser oferecido a todas as gestantes, por motivos financeiros e pelo risco de abortamento, a amniocentese foi inicialmente posta a disposio apenas de pacientes com 40 anos ou mais. A medida que o procedimento passou a ser mais difundido e, aparentemente, mais seguro, o grupo de alto risco foi redefinido, passando a incluir mulheres com 35 anos ou mais, o que constitua naquela poca 5% da populao de gestantes.
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Nos ltimos 30 anos, dois programas dogmticos surgiram em termos de rastreamento de trissomia do cromossomo 21. O primeiro, mais freqentemente observado em pases com sistemas privados de sade, baseava-se no dogma do risco aumentado em pacientes com mais de 35 anos. Uma vez que a idade mdia das gestantes tem-se elevado, na maioria dos pases desenvolvidos, o grupo de risco passou a abranger 15% das gestantes. O segundo programa, institudo em pases com sistema de sade pblico, aderiu ao dogma de oferecer teste invasivo a 5% das mulheres com risco aumentado. Nos ltimos 20 anos, a idade de corte para teste invasivo foi, portanto, elevada de 35 para 38 anos. Utilizando-se como ponto de corte a idade materna de 38 anos para o rastreamento da trissomia do cromossomo 21, verificou-se que 5% da populao so classificados como sendo de alto risco, em cujo grupo h cerca de 30% de recm-nascidos com essa anomalia. No final da dcada de 80, foi introduzido um novo mtodo de rastreamento que leva em considerao no somente a idade materna, mas tambm a concentrao de vrios produtos fetoplacentrios na circulao da me. Na 16a semana de gestao, a concentrao srica mdia materna de alfa-fetoprotena (AFP), estriol no-conjugado (uE3), hCG (total e frao livre) e inibinaA em gestaes com trissomia do cromossomo 21 significativamente diferente do normal para permitir o uso de combinaes ou de todas as substncias para selecionar um grupo de alto risco. Esse mtodo de rastreamento mais eficaz do que considerar a idade materna isoladamente, pois com a mesma taxa de teste invasivo (cerca de 5%), identificam-se 50% a 70% dos fetos acometidos pela trissomia do cromossomo 21. Nos anos 90, introduziu-se o rastreamento da sndrome de Down pela combinao da idade materna com a medida da TN entre 1113+6 semanas de gestao. Esse mtodo tem-se mostrado
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eficaz na identificao de cerca de 75% dos fetos acometidos, para uma taxa de resultado falso positivo de aproximadamente 5%. Subseqentemente, a idade materna e a medida da TN foram associadas a marcadores bioqumicos em soro materno (frao livre do b-hCG e PAPP-A) no primeiro trimestre, identificandose 85% a 90% dos fetos acometidos. Ademais, o desenvolvimento de novos mtodos laboratoriais, que permitem a dosagem desses marcadores no intervalo de 30 minutos a partir da coleta de sangue, tornou possvel a introduo da clnica OSCAR (One-Stop Clinic for Assessment of Risk). Isto , a avaliao do risco para a trissomia do cromossomo 21, baseada na idade materna, na medida da TN e marcadores bioqumicos, pode ser feita em uma nica visita ao consultrio mdico. Em 2001, observou-se que, em 60% a 70% dos fetos com trissomia do cromossomo 21, o osso nasal no era visvel ao exame ultra-sonogrfico entre 1113+6 semanas de gestao. Resultados preliminares sugerem que esse achado pode aumentar a taxa de deteco da sndrome para mais de 95%, quando associado medida da TN e dosagem de marcadores bioqumicos (Tabela 1).
RISCO DE ABERRAES CROMOSSMICAS ESPECFICO PARA CADA PACIENTE

Toda mulher corre o risco de que seu feto/beb tenha uma anomalia cromossmica. Para se calcular esse risco individualmente, necessrio levar-se em considerao o risco basal ou risco a priori (background risk), o qual depende da idade materna e da idade gestacional, e multiplic-lo por uma srie de fatores, ou riscos relativos, que so resultados dos testes de rastreamento realizados durante a gestao, determinando-se, assim, o risco especfico para aquela paciente.
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Tabela 1. Comparao entre a taxa de deteco (TD), para uma taxa de falso positivo de 5%, de diferentes mtodos de rastreamento da trissomia do cromossomo 21. Mtodo de rastreamento
Idade materna (IM) IM e bioqumica srica materna entre 1518 semanas IM e TN entre 1113+6 semanas IM e TN e dosagem srica materna da frao livre do b-hCG e PAPP-A entre 1113+6 semanas IM e TN e osso nasal fetal (ON) entre 1113+6 semanas IM e TN e ON e dosagem srica materna da frao livre do b-hCG e PAPP-A entre 1113+6 semanas
TD (%)
30 5070 7080 8590 90 95
hCG: gonadotropina corinica humana, PAPP-A: protena plasmtica A associada a gestao
O risco relativo (likelihood ratio) para uma certa medida ultrasonogrfica ou bioqumica calculado dividindo-se a porcentagem de fetos acometidos pela porcentagem de fetos normais com as mesmas medidas. Sempre que um teste realizado, o risco a priori multiplicado pelo risco relativo, ou fator de correo, do teste para se calcular um novo risco, o qual se torna, por sua vez, o risco basal para o prximo teste (Snijders e Nicolaides, 1996). Esse processo de rastreamento seqencial demanda que os diferentes testes sejam independentes. Se os testes no forem independentes, ento tcnicas mais sofisticadas, envolvendo mtodos estatsticos de anlise multivariada, podem ser utilizadas para se calcular o risco relativo combinado. Com a introduo do OSCAR, o processo de rastreamento seqencial pode ser alcanado em uma nica visita ao consultrio mdico, por volta da 12 semana de gestao (Figura 3).
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Rastreamento
Ultra-sonografia
Bioqumica
Bipsia de vilo corial
Aconselhamento
Figura 3. Pode-se realizar a avaliao do risco de anomalias cromossmicas combinando-se a idade materna, o exame ultra-sonogrfico para avaliao da TN e da presena/ausncia do osso nasal e a dosagem srica da frao livre do b-hCG e da PAPP-A entre 1113+6 semanas. Aps aconselhamento, a paciente pode optar por saber o caritipo fetal, que pode ser obtido pela BVC durante a mesma visita (OSCAR).
Rastreamento seqencial Toda mulher corre o risco de que seu feto/beb tenha uma anomalia cromossmica. O risco basal ou risco a priori (background risk) depende da idade materna e da idade gestacional. Calcula-se o risco especfico para certa paciente multiplicando-se o risco a priori por uma srie de fatores de correo, ou riscos relativos, que dependem dos resultados de uma srie de testes de rastreamento realizados durante a gravidez. Sempre que um novo teste realizado, o risco a priori multiplicado pelo risco relativo do teste para se calcular um novo risco, o qual se torna, por sua vez, o risco basal para o prximo teste.
Idade Materna e Idade Gestacional

O risco para muitas anomalias cromossmicas aumenta com o avanar da idade materna (Figura 4). Os fetos com aberraes cromossmicas tm maior risco de bito intra-uterino do que os
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Risco % 10 Trissomia 21 1 XXX/XXY/XYY 0.1 Trissomia 18 Trissomia 13 45XO 0.01
0.001 Triploidia 0.0001 20 25 30 35 40 44
Idade materna (anos)
Figura 4. Risco de anomalias cromossmicas relacionado idade materna.

100 % 80 Trissomia 21 60
XXX/XXY/XYY
40
20
45XO Trissomia 13 Trissomia 18 Triploidia 10 15 20 25 30 35 40
Idade gestacional (semanas)
Figura 5. Risco de anomalias cromossmicas relacionado idade gestacional (as linhas representam o risco relativo, de acordo com o risco na 10a semana de gravidez).
fetos normais, conseqentemente, o risco dessas aberraes diminui no decorrer da gestao (Figura 5). Estimativas do risco para a trissomia do cromossomo 21 relacionadas idade materna baseiam-se em levantamentos populacionais (Hecht e Hook, 1994). Nos ltimos 15 anos, com a introduo do rastreamento de anomalias cromossmicas por
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meios ultra-sonogrfico e bioqumico, em diferentes estgios da gestao, tornou-se necessrio estabelecer riscos especficos de cromossomopatia para cada idade materna e para cada idade gestacional (Snijders et al., 1995, 1999). Tais estimativas originaram-se da comparao entre as prevalncias da trissomia do cromossomo 21 ao nascimento e em mulheres submetidas amniocentese no segundo trimestre ou BVC no primeiro trimestre. A taxa de bito fetal espontneo na trissomia do cromossomo 21 entre a 12a semana (quando a medida da TN obtida) e a 40a semana de gravidez cerca de 30%; entre 16 semanas (quando a bioqumica materna realizada) e 40 semanas, de aproximadamente 20%. Mtodos semelhantes foram introduzidos para produzir estimativas de riscos para outras anomalias cromossmicas. O risco de trissomia dos cromossomos 18 e 13 aumenta com a idade materna e diminui com o avanar da gestao. A taxa de bito fetal entre a 12a e a 40a semana de aproximadamente 80% (Tabela 2). A sndrome de Turner acontece, normalmente, devido perda do cromossomo X de origem paterna. Conseqentemente, a freqncia de concepo de embries 45,X, diferentemente de outras cromossomopatias, no est relacionada com a idade materna. A prevalncia da sndrome de Turner de aproximadamente um em 1.500 na 12a semana, um em 3.000 na 20a semana e um em 4.000 na 40a semana. Para as outras anomalias dos cromossomos sexuais (47,XXX, 47,XXXY e 47,XYY), tambm no existe correlao significativa com a idade materna. Uma vez que a mortalidade intra-uterina resultante dessas anomalias cromossmicas no maior do que em fetos normais, a prevalncia total (cerca de um em 500) no diminui com a idade gestacional. A poliploidia afeta aproximadamente 2% das concepes diagnosticadas, mas altamente letal e, sendo assim, muito raramente observada em
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Tabela 2. Risco estimado para trissomia dos cromossomos 21, 18 e 13 (1/nmero apresentado na tabela) em relao idade materna e gestacional. Trissomia 18 Idade Gestacional (semanas)
40 1527 1352 895 776 659 547 446 356 280 218 167 128 97 73 55 118 89 157 208 300 227 171 128 272 393 354 512 456 659 899 698 537 409 310 233 175 580 837 1142 725 1047 1429 5256 4202 3307 2569 1974 1505 1139 858 644 891 1287 1755 6458 1072 1549 2114 7775 1263 1825 2490 9160 3980 3378 2806 2284 1826 1437 1116 858 654 495 373 280 1456 2103 2869 10554 4585 2200 3179 4336 15951 6930 9778 6470 5615 4766 3959 3222 2576 2027 1575 1210 922 698 526 395 2484 3590 4897 18013 7826 11042 12 16 20 40 12 16 20 14656 12978 8587 7453 6326 5254 4277 3419 2691 2090 1606 1224 927 698 524
18
Idade Materna (anos)

20 1295 1147 759 658 559 464 378 302 238 185 142 108 82 62 46
Trissomia 21 Idade Gestacional (semanas)
Trissomia 13 Idade Gestacional (semanas)

40 42423 37567 24856 21573 18311 15209 12380 9876 7788 6050 4650 3544 2683 2020 1516
12
16
20
1068
1200
25
946
1062
30
626
703
31
543
610
32
461
518
33
383
430
34
312
350
35
249
280
36
196
220
37
152
171
38
117
131
39
89
100
40
68
76
41
51
57
42
38
43
nascidos vivos. As prevalncias dessas anomalias na 12a e na 20a semanas de gravidez so de aproximadamente um em 2.000 e um em 250.000, respectivamente.
Efeito da idade materna e da idade gestacional sobre o risco de aneuploidias O risco de trissomias aumenta com o avano da idade materna. Os riscos para sndrome de Turner e triploidia no se alteram com a idade materna. Quanto mais precoce a gestao, maior a probabilidade de aberraes cromossmicas. A taxa de bito fetal na trissomia do cromossomo 21 entre 12 semanas (quando a medida da TN realizada) e 40 semanas de cerca de 30%; entre 16 semanas (quando a bioqumica materna realizada) e 40 semanas, de aproximadamente 20%. Nas trissomias dos cromossomos 18 e 13 e na sndrome de Turner, a taxa de bito fetal entre 12 e 40 semanas de cerca de 85%.
Gestao Prvia Afetada

O risco de recorrncia de trissomias 0,75% maior do que o risco calculado considerando-se somente as idades materna e gestacional. Portanto, para uma mulher de 35 anos com histria prvia de trissomia do cromossomo 21, o risco na 12a semana de gestao aumenta de um em 249 (0,40%) para um em 87 (1,15%); para uma mulher de 25 anos, o risco aumenta de um em 946 (0,106%) para um em 117 (0,855%). O possvel mecanismo responsvel por esse aumento no risco o fato de que, em uma pequena proporo (menos de 5%) dos casais que tiveram uma gravidez previamente acometida, existe mosaicismo de um dos genitores ou um defeito gentico que
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interfere no processo normal de disjuno. As evidncias cientficas sugerem que a recorrncia cromossomo especfica; portanto, na maioria dos casos, o mecanismo mais provvel o mosaicismo em um dos pais.
Recorrncia de anomalias cromossmicas Se uma mulher tem histria prvia de trissomia, o risco na gestao atual 0,75% mais alto do que o risco a priori. A recorrncia cromossomo especfica.
Translucncia Nucal
A TN normalmente aumenta com o avanar da idade gestacional e com o aumento do comprimento crnio-ndega (CCN). Em um feto com determinado CCN, cada medida da TN representa um fator de correo (ou risco relativo), que multiplicado pelo risco a priori especfico para a idade gestacional e a idade materna, para clculo do novo risco. Quanto maior a medida da TN, maior o fator de correo; logo, maior o novo risco. Em contrapartida, quanto menor a medida da TN, menor o fator de correo e, conseqentemente, menor o novo risco (Figura 6).
Osso nasal e outros marcadores ultra-sonogrficos no primeiro trimestre de gravidez

Entre 1113+6 semanas, o osso nasal no visvel ao exame ultra-sonogrfico em 60% a 70% dos fetos com trissomia do cromossomo 21 e em cerca de 2% dos fetos cromossomicamente normais. Alteraes na onda de velocidade de fluxo no ducto venoso so observadas em 80% dos fetos com trissomia do cromossomo 21 e em 5% dos fetos euplides. De forma semelhante, a prevalncia
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100
5.0 mm 3.5 mm 3.0 mm 2.5 mm

a priori
10
Risco (%)
0.1
0.01
Figura 6. Risco para trissomia do cromossomo 21 relacionado a idade materna (risco a priori) na 12a semana de gestao e efeito da espessura da TN fetal.
de outros marcadores ultra-sonogrficos, como onfalocele, megabexiga e artria umbilical nica, maior em certas aneuploidias do que em fetos com caritipo normal. Cada um desses marcadores ultra-sonogrficos est associado a um fator de correo, que pode ser multiplicado pelo risco basal para se calcular um novo risco.
Avaliao bioqumica srica materna no primeiro trimestre de gravidez

O nvel srico materno da frao livre do b-hCG normalmente diminui com a idade gestacional. Em gestaes acometidas pela trissomia do cromossomo 21, esse nvel aumenta. O nvel de PAPP-A no sangue materno geralmente aumenta com o transcorrer da gravidez e, em gestaes com trissomia do cromossomo 21, diminui. Para uma determinada idade gestacional, cada nvel da frao livre do b-hCG e PAPP-A representa um fator de correo que multiplicado pelo risco a priori para se calcular o novo risco. Quanto mais alto o nvel da frao livre do b-hCG e mais baixo o nvel de PAPP-A, mais alto o risco de trissomia do cromossomo 21 (Figura 7).
20
25
Idade materna (anos)
30
35
40
45
21
Risco (%) 100
-hCG
4.0 MoM 3.0 MoM 2.0 MoM a priori
Risco (%)
PAPP-A
0.25 MoM 0.33 MoM 0.50 MoM a priori
100
10
10
0.1
0.1
0.01 20 25 30 35 40 45 Idade materna (anos)
0.01 20 25 30 35 40 45 Idade materna (anos)
Figura 7. Risco relacionado idade materna para trissomia do cromossomo 21, na 12a semana de gestao (risco a priori), e efeito do nvel da frao livre do b-hCG ( esquerda) e PAPP-A ( direita).
ESPESSURA DA TN Higromas csticos, edema nucal e TN

Durante o segundo e terceiro trimestres de gestao, o acmulo excessivo de fluido na regio cervical posterior do feto pode ser chamado de higroma cstico ou de edema nucal. Em cerca de 75% dos fetos com higromas csticos existe uma anomalia cromossmica, sendo que, em 95% desses, a anomalia a sndrome de Turner. O edema nucal tem etiologia variada. Em um tero dos casos, anomalias cromossmicas so encontradas, e em cerca de 75% dessas so observadas as trissomias dos cromossomos 21 ou 18. O edema tambm est associado a defeitos cardiovasculares e pulmonares, displasias esquelticas, infeces e distrbios metablicos e hematolgicos. Dessa forma, o prognstico de fetos cromossomicamente normais com edema nucal geralmente ruim.
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No primeiro trimestre de gravidez, o termo TN genrico, sendo utilizado, independentemente da presena de septaes, e podendo restringir-se ao pescoo ou englobar todo o feto. Durante o segundo trimestre, a TN tende a desaparecer, mas em alguns casos, evolui para edema nucal ou higromas csticos com ou sem hidropisia fetal. A incidncia e o prognstico das anomalias no podem ser previstos pela aparncia ultra-sonogrfica da leso. A TN aumentada est associada trissomia do cromossomo 21, sndrome de Turner, a outras anomalias cromossmicas e tambm a sndromes genticas. A incidncia dessas anomalias est relacionada medida da TN, no sua aparncia. Ademais, possvel padronizar-se um exame e realizar-se auditoria de resultados de medidas, mas no de resultados subjetivos.
Translucncia nucal definio A TN a aparncia ultra-sonogrfica do acmulo de fluido na regio cervical posterior do feto no primeiro trimestre da gravidez. O termo TN utilizado, independentemente da aparncia do acmulo de lquido e pode restringir-se apenas a regio cervical ou englobar todo o feto. A incidncia de anomalias, cromossmicas ou no, est relacionada medida da TN, no sua aparncia. Durante o segundo trimestre, a translucncia pode desaparecer ou, em alguns casos, evoluir para edema nucal ou higromas csticos, com ou sem hidropisia fetal.
Tcnica de medida da TN
A habilidade para se obter uma medida confivel da TN depende de treinamento adequado e de adeso tcnica padronizada com a finalidade de se alcanar uniformidade dos resultados obtidos por diferentes operadores.
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Idade gestacional e CCN

A idade gestacional considerada tima para a medida da TN a compreendida entre 11 semanas e 13 semanas e seis dias. O CCN mnimo de 45 mm e o mximo, de 84 mm. As razes para a seleo de 13 semanas e seis dias como o limite superior so: primeiramente, para oferecer a mulheres com fetos acometidos a opo de interromper a gravidez no primeiro trimestre; em segundo lugar, pelo fato de a incidncia de acmulo excessivo de fluido nucal em fetos com anomalias cromossmicas ser menor entre 1418 semanas; e terceiro, porque a taxa de sucesso na obteno da medida da TN entre 1013 semanas de 98100%, diminuindo para 90% na 14a semana, pois o feto assume uma posio vertical, tornando a obteno da imagem adequada mais difcil. Existem duas razes para a escolha de 11 semanas como a idade gestacional mais precoce para a medida da TN: primeiramente, porque a BVC no deve ser realizada antes dessa idade gestacional (devido ao risco de amputao transversa de membros fetais); em segundo lugar, sabe-se que muitas malformaes fetais graves podem ser diagnosticadas por meio da ultra-sonografia no primeiro trimestre, desde que a idade gestacional mnima por ocasio do exame seja de 11 semanas. Seguem alguns exemplos: a excluso da acrania e, portanto, da anencefalia, no pode ser feita antes de 11 semanas, pois a ossificao do crnio fetal no vista por meio da ultra-sonografia antes dessa idade gestacional; o exame das quatro cmaras cardacas e das principais artrias somente possvel aps 10 semanas; entre a 8a e a 10a semanas, todos os fetos demonstram herniao umbilical fisiolgica, no sendo, portanto, possvel confirmar-se ou excluir-se onfalocele nesse perodo; a bexiga fetal pode ser vista em apenas 50% dos fetos na 10a semana, em 80% na 11a semana e em 100% dos casos na 12a semana.
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Imagem e medida
Para a avaliao da TN, o aparelho de ultra-sonografia deve ser de alta resoluo, com funo cine-loop e calibradores de medida que possibilitem medidas de at dcimos de milmetros. A TN pode ser obtida satisfatoriamente por via transabdominal em aproximadamente 95% dos casos; nos demais, necessrio realizar o exame por via endovaginal. Os resultados obtidos pelas duas vias so semelhantes. Somente a cabea e a regio superior do trax do feto devem ser includos na imagem para a medida da TN (Figura 8). A imagem deve ser ampliada o mximo possvel, de modo que um mnimo movimento dos calibradores de medida corresponda a apenas 0,1 mm. Pode-se aumentar o tamanho da imagem tanto antes como depois de congel-la. Alm disso, o ganho deve ser diminudo a fim de minimizar subestimaes ocasionadas por linhas pouco precisas delimitando a TN. Um corte longitudinal mediano do feto, como o utilizado para a aferio do CCN, deve ser obtido. A TN deve ser medida com o feto em posio neutra, pois a hiperestenso cervical poder acarretar em aumento da medida em at 0,6 mm, ao passo que a flexo poder diminu-la em at 0,4 mm. Deve-se distingir cuidadosamente a pele do feto da membrana amnitica porque, nessa fase da gestao, ambas apresentam-se como finas linhas hiperecognicas (Figura 8a). Para tanto, pedese que a paciente tussa ou, eventualmente, deve-se percutir o seu abdmen, para que o feto se afaste da membrana. A espessura mxima do espao anecico (translucncia) entre a pele e o tecido celular subcutneo que recobre a coluna cervical deve ser medida (Figura 8e). Os calibradores de medida devem ser
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(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
Figura 8. Imagens ultra-sonogrficas de feto na 12a semana. Todas as seis imagens demonstram um bom corte longitudinal. A imagem (a) adequada para a medida da TN porque somente a cabea e a parte superior do trax esto includas, e a pele nucal, que fina, pode ser vista separadamente da membrana amnitica. Na imagem (b), a ampliao pequena demais para a medida precisa da TN. Na imagem (c), o feto apresenta-se hiperestendido e, em (d), hiperfletido. Na imagem (e), a maior espessura da TN deve ser medida. Em (f), observa-se o cordo umbilical em torno da regio cervical. Nesses casos, duas medidas devem ser realizadas, uma cranialmente e a outra caudalmente ao cordo, devendo a mdia entre elas ser utilizada para o clculo do risco.
posicionados sobre as linhas que definem a TN. A linha horizontal do marcador deve ser posicionada de tal maneira que se torne pouco visvel ao fundir-se com a linha ecognica da borda, sem posicion-la na rea correspondente ao fluido nucal. Durante o
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exame, mais de uma medida da TN deve ser obtida e a maior delas a que deve ser utilizada. Ocasionalmente o cordo umbilical encontra-se em torno da regio cervical do feto (510% dos casos), o que pode levar falsa impresso de que a TN est aumentada. Nessas circunstncias, as medidas da TN cranialmente e caudalmente ao cordo so diferentes e, para o clculo do risco, mais seguro que se utilize a mdia entre as duas (Figura 8f). No existem diferenas clnicas relevantes na medida da TN com relao raa, paridade, ao hbito de fumar, ao controle do diabetes, concepo assistida, ao sangramento em fases iniciais da gestao, bem como ao sexo do feto. A variao inter e intraobservador nas medidas da TN menor do que 0,5 mm em 95% dos casos.
Desvio da medida da TN em relao mediana

A TN aumenta de acordo com o CCN. Assim, essencial levarse em considerao a idade gestacional ao se determinar se algum valor da TN est aumentado. Em estudo que abrangeu 96.127 gestaes, a espessura mediana e no percentil 95o da TN, correspondente ao CCN de 45 mm, foi de 1,2 mm e 2,1 mm, respectivamente. Para um CCN de 84 mm, a mediana e percentil 95 foram respectivamente 1,9 mm e 2,7 mm (Snijders et al., 1998). No rastreamento para anomalias cromossmicas, os riscos individualizados so encontrados multiplicando-se o risco a priori, (baseado na idade materna e idade gestacional) pelo fator de correo. Este vai depender da diferena entre a medida da TN observada (valor do Delta em milmetros) e a mediana normal para o mesmo CCN (Figs. 911).
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8.0 7.0
Translucncia nucal (mm)
6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 35 45 55 65 75 85
Comprimento crnio-ndegas (mm)
Figura 9. Medida da TN em 326 fetos com trissomia do cromossomo 21, projetada no grfico de distribuio normal para o CCN (5o e 95o percentis ).
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20
Freqncia (%)
15
10
0 -1 0 1 2 3 4 5 6
Desvio da translucncia nucal (mm)
Figura 10. Distribuio da espessura da TN expressa como desvio da mediana normal esperada para determinado CCN, em fetos com cromossomos normais (barras negras) e em fetos com trissomia do cromossomo 21 (barras azuis).
Ao se utilizarem marcadores bioqumicos sricos maternos no rastreamento de trissomia do cromossomo 21, uma abordagem diferente foi empregada, levando-se em considerao alteraes no nvel dos marcadores com o decorrer da gestao. Essa metodologia envolve a converso da medida da concentrao do
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60 50
Risco relativo
40 30 20 10 0 -0.5 0 0.5 1 1.5 2 2.5
Desvio da translucncia nucal (mm)
Figura 11. Risco relativo (fator de correo) para a trissomia do cromossomo 21, considerando-se o desvio da espessura da TN em relao mediana normal para determinado CCN.
marcador em um mltiplo da mediana (MoM), encontrada em gravidezes cromossomicamente normais com a mesma idade gestacional. Essencialmente, deriva-se a distribuio gaussiana do log10 (TN MoM) na trissomia do cromossomo 21 e em gestaes normais. A altura das distribuies em dado valor do MoM, que o fator de correo para a trissomia do cromossomo 21, utilizada para modificar-se o risco a priori relacionado idade materna e, assim, obter-se o risco especfico para aquela paciente. O rastreamento de trissomia do cromossomo 21 por meio da TN, utilizando-se o mtodo do Delta oferece riscos precisos e especficos para cada paciente (Spencer et at., 2003a). Observouse, no entanto, que a utilizao de MoM para a TN inadequada, porque nenhuma das trs condies bsicas para a utilizao desse mtodo vlida, a saber: na populao no acometida, as distribuies dos MoM da TN (TN MoM) e log10 (TN MoM) no so gaussianas; o desvio-padro no permanece constante com o decorrer da gestao; o valor mediano do MoM em gestaes com trissomia do cromossomo 21 no uma proporo constante
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da mediana em gestaes no acometidas. Dessa forma, a utilizao de MoM superestima o risco de trissomia na 11a semana e subestima consideravelmente o risco na 13a semana.
Tcnica de medida da TN A idade gestacional deve estar compreendida entre 1113+6 semanas e o CCN deve medir de 45 a 84 mm. Um corte longitudinal mediano deve ser obtido e a TN deve ser medida com o feto em posio neutra. Somente a cabea e a parte superior do trax devem ser includas na imagem. A ampliao deve ser a maior possvel e sempre de tal forma que cada movimento mnimo dos calibradores de medida identifique pelo menos 0,1 mm na medida. A espessura mxima da translucncia entre a pele e o tecido celular subcutneo que recobre a coluna cervical deve ser medida. importante fazer-se a distino entre a pele fetal e mnio. Os calibradores de medida devem ser posicionados sobre as linhas que definem a TN de tal maneira, que se tornem quase invisveis ao se fundirem com as bordas hiperecognicas, e no com o fluido. Durante o exame, mais de uma medida deve ser realizada e a maior delas deve ser utilizada.
Treinamento dos ultra-sonografistas e avaliao da qualidade da medida da TN

Treinamento apropriado dos ultra-sonografistas e adeso tcnica padronizada para a medida da TN so pr-requisitos para uma boa prtica clnica. Ademais, o sucesso de um programa de rastreamento de trissomia do cromossomo 21 depende da presena de um sistema regular de auditoria dos resultados e avaliao contnua da qualidade das imagens.
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Todos aqueles que realizam exames ultra-sonogrficos fetais devem ser capazes de medir adequadamente o CCN e obter um corte longitudinal apropriado da coluna do feto. fcil para esses ultra-sonografistas adquirir, dentro de poucas horas, a habilidade para medir a TN. No entanto, a capacidade de se realizar essa medida e de se obter resultados reprodutveis melhora com o treinamento. Bons resultados so obtidos aps 80 exames transabdominais e 100 endovaginais. Vrios estudos tm demonstrado que a auditoria contnua das imagens e da distribuio das medidas da TN essencial para a avaliao da qualidade de um centro de ultra-sonografia, como tambm til para identificar ultra-sonografistas cujos resultados estejam fora da distribuio esperada. A variao entre as medidas obtidas por diferentes observadores diminui consideravelmente depois de uma fase inicial de aprendizado e de feedback com relao distribuio de suas medidas e qualidade de suas imagens. A Fetal Medicine Foundation (FMF), uma instituio sem fins lucrativos no Reino Unido, estabeleceu o processo de treinamento e controle de qualidade para a introduo do rastreamento da trissomia do cromossomo 21 por meio da TN, na prtica clnica. O treinamento baseia-se em um curso terico, instruo prtica para obteno de imagem adequada para a medida correta da TN, e apresentao de uma coleo de imagens. Na avaliao dessas imagens so verificadas a ampliao, adequao do corte (longitudinal mediano), se a posio fetal neutra, se o mnio pode ser visto separadamente da membrana nucal e se os calibradores de medida esto posicionados adequadamente. O controle de qualidade realizado pela avaliao da distribuio das medidas da TN (Figura 12) e pelo exame de uma amostra de imagens obtidas por cada ultra-sonografista envolvido no programa de rastreamento.
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6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 45 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 45 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 45
(a)
50 55 60 65 70 75 80 85 Comprimento crnio-ndegas (mm)
(b)
(c)
Figura 12. Distribuio da medida da TN. Em (a), a distribuio adequada; em (b), as medidas esto subestimadas e em (c), superestimadas.
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Treinamento dos ultra-sonografistas em medida da TN e controle de qualidade Treinamento apropriado dos ultra-sonografistas e adeso tcnica padronizada para a medida da TN so pr-requisitos para uma boa prtica clnica. O sucesso de um programa de rastreamento de trissomia do cromossomo 21 necessita da presena de um sistema regular de auditoria dos resultados e da avaliao contnua da qualidade das imagens. O treinamento constitui-se em um curso terico, em instruo prtica sobre como se obter a imagem adequada para a medida correta da TN, alm da apresentao de uma coleo de imagens. O controle de qualidade baseia-se na avaliao da distribuio das medidas da TN e no exame de amostra das imagens obtidas por cada ultra-sonografista envolvido no programa de rastreamento de trissomia do cromossomo 21.
Espessura da TN e risco de anomalias cromossmicas

Em 1992, um estudo da medida da TN antes da BVC para caritipo fetal indicou que, em uma alta proporo de fetos com cromossomopatias, a espessura da TN estava aumentada (Nicolaides et al., 1992). Essa associao foi subseqentemente confirmada em vrios outros estudos no incio dos anos 90. Assim, em dados combinados de 17 sries envolvendo um total de 1.690 pacientes com TN aumentada, a incidncia de anomalias cromossmicas foi de 29% (Nicolaides, 2004). No entanto, existiam grandes diferenas entre os estudos com relao incidncia de anomalias cromossmicas em fetos com a TN aumentada, variando de 11% a 88%, por causa de variaes na distribuio da idade materna das populaes examinadas e da definio da espessura mnima anormal, que oscilou entre 2 mm e 10 mm.
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Estudos realizados em meados dos anos 90 demonstraram que: em gestaes normais, a TN aumenta com a idade gestacional; a TN na trissomia do cromossomo 21 e em outras aberraes cromossmicas graves est aumentada; o risco de trissomias pode ser derivado da multiplicao do risco a priori, baseado na idade materna e na idade gestacional, pelo fator de correo, que depende do grau de desvio da medida da TN em relao mediana normal para o CCN (Nicolaides et al., 1994, Pandya et al., 1995). Foi estimado que, em uma populao de gestantes com idade mdia de 28 anos e usando-se um ponto de corte de um em 300 para definio de um grupo de alto risco, seriam detectados cerca de 80% dos fetos acometidos pela trissomia do cromossomo 21, com uma taxa de falso-positivo de 5%.
Translucncia nucal clculo do risco especfico para cada paciente O risco de trissomias deriva-se da multiplicao do risco a priori, relacionado idade materna e idade gestacional, pelo fator de correo da TN. O fator de correo derivado da medida da TN depende do grau de desvio da medida em relao mediana normal para o CCN.
Implementao do rastreamento da trissomia do cromossomo 21 por meio da TN na prtica clnica

Em vrios estudos prospectivos intervencionistas, examinou-se a implementao do rastreamento de trissomia do cromossomo 21 por meio da TN na prtica clnica (Nicolaides, 2004). Em alguns desses estudos, o grupo de risco era definido pelo ponto de corte da TN ou pelo risco derivado da idade materna e
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do desvio da TN em relao mediana normal para determinado CCN. Achados importantes desses estudos so: a TN foi medida com sucesso em mais de 99% dos casos; houve variaes inevitveis nas taxas de falso-positivo e de deteco entre os estudos por diferenas nas distribuies da idade materna e da medida da TN ou no risco usado como ponto de corte; por fim, em dados envolvendo mais de 200.000 gestaes, incluindo mais de 900 fetos com trissomia do cromossomo 21, a medida da TN permitiu a identificao de mais de 75% dos fetos acometidos pela sndrome de Down e ainda por outras anomalias cromossmicas importantes, com uma taxa de falso-positivo de 5%. Considerando-se uma taxa de deteco de 60%, uma taxa de falso-positivo de 1% foi obtida (Nicolaides, 2004). No maior estudo, coordenado pela FMF, 100.311 gestaes nicas foram examinadas por ultra-sonografistas devidamente treinados em 22 centros no Reino Unido (Snijders et al., 1998). Em todos os casos, os riscos especficos foram calculados com base na idade materna, na idade gestacional e nas medidas da TN e do CCN. Resultados ps-natais foram obtidos em 96.127 casos, que incluam 326 trissomias do cromossomo 21 e 325 outras aberraes cromossmicas (Tabela 3). A idade gestacional mdia poca do exame de rastreamento foi de 12 semanas (entre 1114 semanas) e a idade materna mdia foi de 31 anos. O risco estimado para a trissomia do cromossomo 21 estava acima de um em 300, em 8% das gestaes com fetos normais, em 82% daquelas com fetos portadores da sndrome de Down e em 78% daquelas com fetos acometidos por cromossomopatias. Para uma taxa de falso-positivo de 5%, a preciso desse nvel de corte de 77% (72% a 82%, intervalo de confiana 95%).
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Tabela 3. Estudo multicntrico coordenado pela FMF. Nmero de gestaes com TN acima do percentil 95 e risco estimado para trissomia do cromossomo 21 de um em 300 ou mais, baseado na idade materna, na TN e no CCN. Caritipo Fetal
Normal Trissomia 21 Trissomia 18 Trissomia 13 Sndrome de Turner Triploidia Outros* Total
N
95,476 326 119 46 54 32 64 96,127
TN >percentil 95
4,209 (4.4%) 234 (71.2%) 89 (74.8%) 33 (71.7%) 47 (87.0%) 19 (59.4%) 41 (64.1%) 4,767 (5.0%)
Risco 1 in 300
7,907 (8.3%) 268 (82.2%) 97 (81.5%) 37 (80.4%) 48 (88.9%) 20 (62.5%) 51 (79.7%) 8,428 (8.8%)
*Delees, trissomias parciais, translocaes no-balanceadas, aneuploidias dos cromossomos sexuais
bito fetal espontneo

O rastreamento de anomalias cromossmicas no primeiro trimestre de gravidez oferece a vantagem de um diagnstico pr-natal mais precoce e, conseqentemente, da interrupo da gestao de forma menos traumtica. Uma desvantagem potencial que o rastreamento precoce identifica as gestaes cromossomicamente anormais que estariam fadadas ao abortamento espontneo. Aproximadamente 30% dos fetos com cromossomopatias morrem entre 12 semanas e o termo. Essa questo , sem dvida, uma fonte potencial de crtica a todos os mtodos de rastreamento pr-natal, incluindo a bioqumica srica materna no 2 trimestre, pois a taxa de mortalidade intra-uterina entre 16 semanas e o termo de cerca de 20%. Em estudos de rastreamento pr-natal, impossvel saber quantos casos com trissomia do cromossomo 21, cuja gestao foi
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interrompida, teriam resultado em nativivos. No entanto, possvel estimar-se o impacto do rastreamento pr-natal sobre a prevalncia de nascidos vivos que apresentam trissomia do cromossomo 21. Isso pode ser feito comparando-se o nmero de nascidos vivos acometidos com o nmero estimado, com base na prevalncia da trissomia do cromossomo 21 relacionada idade materna e distribuio da idade materna na populao rastreada. No estudo de rastreamento da FMF, por meio da combinao da idade materna e da TN, e utilizando-se como ponto de corte o risco de um em 300, obteve-se uma taxa de falsopositivo de 8,3% e sensibilidade de 82,2% (Snijders et al., 1998). Foi estimado que o rastreamento pr-natal seguido de teste diagnstico invasivo e interrupo seletiva das gestaes acometidas reduziria a prevalncia potencial de nascidos vivos com trissomia do cromossomo 21 em 78% a 82%.
TN eficcia no rastreamento para a trissomia do cromossomo 21 Estudos prospectivos em mais de 200.000 gestaes, incluindo mais de 900 fetos com trissomia do cromossomo 21, tm demonstrado que o rastreamento por meio da TN pode identificar mais de 75% dos fetos com trissomia do cromossomo 21 para uma taxa de falso-positivo de 5%. A TN aumentada no identifica, necessariamente, os fetos trissmicos fadados ao bito intra-uterino. A taxa de deteco da trissomia do cromossomo 21, observada com o rastreamento por meio da TN, somente 2% a 3% mais elevada do que a taxa de deteco de gestaes acometidas, que, potencialmente, resultariam em nascidos vivos.
Estudos observacionais
A habilidade para se realizar uma medida confivel da TN depende de treinamento apropriado, de adeso tcnica
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padronizada e de motivao do ultra-sonografista. Todos esses componentes so bem ilustrados pelas diferenas entre os resultados de estudos intervencionistas e observacionais, nos quais os ultra-sonografistas eram solicitados a obter a medida da TN mas no a agir com base nesse resultado. A medida da TN foi obtida em mais de 99% dos casos quando o estudo era intervencionista, mas em apenas 75% dos casos nos estudos observacionais. Ademais, nos estudos intervencionistas, a TN estava aumentada em 76,8% dos fetos com trissomia do cromossomo 21 e em 4,2% dos fetos cromossomicamente normais, em comparao com as taxas de 38,4% e 5% nos estudos observacionais (Nicolaides, 2004). Nos estudos observacionais, os exames eram freqentemente realizados durante idades gestacionais inapropriadas ou os ultrasonografistas no eram adequadamente treinados ou suficientemente motivados para medir a TN. Por exemplo: em um dos estudos, no qual esses profissionais foram instrudos a no despender tempo extra, para a realizao do exame, alm do necessrio para a obteno do CCN, a TN foi medida com sucesso em apenas 66% dos casos (Roberts et al., 1995). Em outro estudo, a medida do CCN era menor do que 33 mm em 54% dos casos e os ultra-sonografistas, que foram instrudos a obter a medida da TN em trs minutos, no foram capazes de faz-lo em 42% dos casos (Kornman et al., 1996). Esses problemas metodolgicos so ressaltados em um outro estudo envolvendo 47.053 gestaes nicas examinadas entre 616 semanas (Wald et al., 2003a). Em 23% das pacientes, uma medida vlida da TN no foi obtida porque os exames foram realizados em idades gestacionais inadequadas, ou porque os ultra-sonografistas foram incapazes de obter a medida, ou porque nenhuma das imagens foi considerada de qualidade aceitvel.
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TN e bioqumica srica materna

Gestaes com fetos trissmicos esto associadas a alteraes na concentrao srica de vrios produtos feto-placentrios, incluindo-se a alfa-feto protena (AFP), a frao livre do bhCG, o estriol no-conjugado (uE3), a inibina A e a PAPP-A. O rastreamento no segundo trimestre da gravidez, por meio da idade materna e vrias combinaes da frao livre do bhCG, da AFP, do uE3 e da inibina A, pode identificar 50% a 75% dos fetos com trissomia do cromossomo 21, com uma taxa de falso-positivo de 5%. O rastreamento no primeiro trimestre, por meio da combinao da idade materna, da frao livre do bhCG e da PAPP-A, identifica cerca de 60% das gestaes acometidas, para uma taxa de falso-positivo de 5%. No entanto, um componente essencial do rastreamento bioqumico a datao precisa da gestao por meio da ultra-sonografia, sem a qual a sensibilidade do rastreamento diminui para cerca de 10%.
TN e bioqumica srica materna no primeiro trimestre de gestao

Nas gestaes acometidas pela trissomia do cromossomo 21na 12a semana, a concentrao srica materna da frao livre do bhCG (cerca de 2 MoM) mais alta do que em fetos cromossomicamente normais, e a concentrao da PAPP-A mais baixa (cerca de 0,5 MoM). A diferena entre a concentrao da frao livre do bhCG em fetos normais e com trissomia do cromossomo 21 aumenta com o decorrer da gestao e a diferena na PAPP-A diminui. Essas variaes temporais no nvel dos marcadores e associao com o peso materno devem ser levadas em considerao no desenvolvimento de um algoritmo para risco, de forma a fornecer riscos precisos e especficos para cada paciente. No existe associao significativa entre a TN fetal e a frao livre do bhCG ou PAPP-A em gestaes normais ou com trissomia do
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cromossomo 21; portanto, os marcadores ultra-sonogrficos e bioqumicos podem ser conjugados para oferecer um rastreamento mais efetivo do que qualquer um deles utilizado isoladamente (Spencer et al., 1999). Seis estudos prospectivos de rastreamento confirmaram a viabilidade e a eficcia da associao da TN frao livre do bhCG e PAPP-A. Nos dados combinados de um total de 38.804 gestaes, incluindo 182 com trissomia do cromossomo 21, o ndice de deteco, para uma taxa de falso-positivo de 5%, foi de 86,3% (Nicolaides, 2004). Nas trissomias dos cromossomos 18 e 13, os nveis sricos da frao livre do bhCG e da PAPP-A esto diminudos. Em casos de anomalias dos cromossomos sexuais, a frao livre do bhCG est normal e o nvel de PAPP-A encontra-se diminudo. Na triploidia dindrica, o nvel srico materno da frao livre do bhCG est muito aumentado, enquanto que o nvel da PAPP-A est diminudo. A triploidia dignica est associada com nveis da frao livre do bhCG e da PAPP-A muito diminudos. O rastreamento por meio da combinao da TN, PAPP-A e frao livre do bhCG pode identificar cerca de 90% de todas essas anomalias cromossmicas, para uma taxa de falso-positivo de 1%, acrescentada taxa de falso-positivo de 5% para o rastreamento da trissomia do cromossomo 21. Importante contribuio para a anlise bioqumica foi a introduo de uma nova tcnica (random access immunoassay analyzer using time-resolved-amplified-cryptate-emission), que oferece medidas automatizadas, precisas e reprodutveis em 30 minutos aps a coleta do sangue. Isso tornou possvel a combinao de testes bioqumicos e ultra-sonogrficos, assim como o aconselhamento, em uma nica consulta, para a avaliao precoce do risco fetal (OSCAR) (Bindra et al., 2002, Spencer et al., 2003b)
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TN e bioqumica srica materna no segundo trimestre de gravidez

Em mulheres submetidas ao rastreamento de anomalias cromossmicas, por meio de anlise bioqumica, aps a medida da TN no primeiro trimestre, o risco a priori precisa ser ajustado. Estudos prospectivos sobre o rastreamento por meio da combinao da TN no primeiro trimestre com a bioqumica materna no segundo trimestre relataram que, para uma taxa de falso-positivo de 5%, a sensibilidade para a trissomia do cromossomo 21 (85% a 90%) semelhante do rastreamento combinado no primeiro trimestre (Nicolaides, 2004).
Integrao do rastreamento no primeiro e segundo trimestres de gravidez

Um modelo estatstico combinando TN e PAPP-A em soro materno com a frao livre do bhCG, uE3 e inibina-A, no segundo trimestre, estimou que, para uma taxa de falso-positivo de 5%, a taxa de deteco da trissomia do cromossomo 21 poderia ser de 94% (Wald et al., 1999). Esse modelo pressupe inicialmente que as mulheres deveriam participar de um teste realizado em dois estgios, com um ms de intervalo entre eles, alm disso, teriam que submeter-se a exame ultra-sonogrfico sem receber informao sobre a normalidade ou no do feto. Por fim deveriam aceitar o diagnstico e a possibilidade de interrupo da gravidez no somente no segundo trimestre de gestao. Assim, mesmo que as estimativas desse teste hipottico sejam verdadeiras, aps validao por estudos prospectivos, improvvel que receba aceitao e disseminao clnica. Alguns dos problemas logsticos na implementao de um teste integrado so ressaltados pelos resultados de um estudo observacional multicntrico (SURUSS), que investigou o rastreamento para trissomia do cromossomo 21 no primeiro e segundo trimestres de gravidez (Wald et al., 2003a). O objetivo desse estudo era obter a medida da TN no primeiro trimestre e
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coletar soro materno e amostras de urina no primeiro e segundo trimestres. Intervenes foram realizadas com base nos resultados sorolgicos do segundo trimestre e todos os dados foram analisados retrospectivamente. Das 47.053 mulheres recrutadas, somente 60% completaram todos os requisitos do protocolo. Nesse estudo, havia 101 casos de trissomia do cromossomo 21 e apenas 75 imagens satisfatrias da TN. Os dados foram utilizados para gerar um modelo estatstico que sugeria que, para uma taxa de falso-positivo de 5%, 93% dos fetos com trissomia do cromossomo 21 poderiam ser detectados pelo teste integrado. Contudo, provvel que esse modelo no tenha a preciso necessria. As taxas de deteco estimadas, para uma taxa de falso-positivo de 5%, por exemplo, foram de 71% para o teste bioqumico duplo, de 77% para o teste trplice e de 83% para o teste qudruplo, substancialmente maiores do que as taxas de 61%, 66% e 75%, respectivamente observadas pelos mesmos autores no estudo prospectivo de rastreamento (Wald et al., 2003b). Em estudo semelhante nos Estados Unidos (FASTER trial First And Second Trimester Evaluation of Risk trial estudo de avaliao de risco no primeiro e segundo trimestres), no subgrupo de 33.557 gestaes com dados completos do primeiro e segundo trimestres de gravidez, incluindo 84 casos de trissomia do cromossomo 21. foi estimado que, para uma taxa de falso-positivo de 5,4%, poderiam ser detectados 90% dos fetos com a referida cromossomopatia (Malone et al., 2004). Estudos prospectivos tm demonstrado que tais resultados so passveis de serem alcanados atravs do rastreamento por intermdio da TN, PAPP-A e frao livre do bhCG no primeiro trimestre de gravidez (Bindra et al., 2002, Spencer et al., 2003b). Ao se utilizarem programas de rastreamento, essencial que se ofeream servios de ultra-sonografia e bioqumica srica de alta qualidade, para o diagnstico precoce de anomalias
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cromossmicas, ao invs de se insistir no emprego de modelos tericos que no podem ser implementados.
Rastreamento por meio de TN e bioqumica srica materna Em gestaes acometidas pela trissomia do cromossomo 21 entre 1113+6 semanas, a concentrao srica da frao livre do bhCG est elevada (cerca de 2 MoM) e a de PAPP-A, diminuda (cerca de 0,5 MoM) em relao a fetos cromossomicamente normais. No existe associao significativa entre a TN e as concentraes sricas maternas de PAPP-A e a frao livre do bhCG em gestaes normais ou com trissomia do cromossomo 21. Os marcadores bioqumicos e ultra-sonogrficos podem ser associados, propiciando rastreamento mais efetivo do que qualquer um deles quando utilizados isoladamente. Estudos prospectivos abrangendo mais de 50.000 gestantes, incluindo mais de 250 fetos com trissomia do cromossomo 21, demonstraram que o rastreamento por meio da combinao da TN com a bioqumica srica materna no primeiro ou segundo trimestres da gravidez, pode identificar 85% a 90% dos fetos acometidos pela trissomia do cromossomo 21, para uma taxa de falso-positivo de 5%. Nas trissomias dos cromossomos 18 e 13, as concentraes sricas maternas da PAPP-A e a frao livre do bhCG esto diminudas. Em casos de anomalias dos cromossomos sexuais, a frao livre do bhCG est normal e o nvel de PAPP-A encontra-se diminudo. Na triploidia dindrica, o nvel srico materno da frao livre do bhCG est muito aumentado, enquanto o nvel de PAPP-A est levemente diminudo. A triploidia dignica est associada com nveis da frao livre do bhCG e PAPP-A significativamente diminudos. O rastreamento pela combinao de TN, PAPP-A e frao livre do bhCG pode identificar cerca de 90% de todas essas anomalias cromossmicas para uma taxa de falso-positivo de 1%, alm dos 5% encontrados no rastreamento para trissomia do cromossomo 21.
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ATITUDE DAS MULHERES EM RELAO AO RASTREAMENTO NO PRIMEIRO OU SEGUNDO TRIMESTRES DE GRAVIDEZ

Estudos investigando a preferncia das gestantes sobre o mtodo de rastreamento tm demonstrado que a grande maioria prefere testes que possam ser realizados no primeiro trimestre. Uma crtica ao rastreamento por meio da TN foi a de que algumas gestantes cujos fetos apresentavam TNs aumentadas, desnecessariamente optaram por testes invasivos e pela interrupo de gestaes que, de outra forma, evoluiriam para bito fetal espontneo. Em um levantamento sobre preferncias das mulheres, cerca de 70% afirmaram que escolheriam a TN como mtodo de rastreamento, mesmo que todas as gestaes acometidas pela sndrome de Down, identificadas pelo mtodo, evolussem espontaneamente para bito intra-uterino antes do segundo trimestre de gravidez (Mulvey e Wallace, 2000). Essas mulheres desejavam saber se seus fetos eram portadores da trissomia do cromossomo 21, independentemente do desfecho da gravidez. Elas tambm queriam saber a razo de um abortamento espontneo, caso este viesse a ocorrer.
Importncia clnica do respeito autonomia

A oferta de um servio de rastreamento de qualidade no primeiro trimestre da gravidez aumenta significativamente a autonomia das gestantes (Chasen et al., 2001).
A maioria das mulheres prefere que o rastreamento e o diagnstico pr-natal sejam realizados no primeiro trimestre de gravidez.
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REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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CARACTERSTICAS ULTRA-SONOGRFICAS DAS ANOMALIAS CROMOSSMICAS
Cada aberrao cromossmica tem um padro de anomalias detectveis. Este captulo descreve as caractersticas ultrasonogrficas da trissomia do cromossomo 21 e de outras aberraes cromossmicas graves no primeiro e segundo trimestres da gravidez.
EXAME ULTRA-SONOGRFICO NO PRIMEIRO TRIMESTRE

Entre 1113+6 semanas, todas as anomalias cromossmicas graves esto associadas com a TN aumentada (Snijders et al., 1998). Nas trissomias dos cromossomos 21, 18 e 13, o padro de aumento da TN similar e a medida mdia se encontra em torno de 2,5 mm acima da mediana normal para o CCN. Na sndrome de Turner, a TN mediana aproximadamente 8 mm acima da normal. Alm da TN aumentada, na trissomia do cromossomo 21, 60% a 70% dos fetos no tm o osso nasal visvel, 25% tm o maxilar superior curto e 80% apresentam fluxo anormal no ducto venoso observado ao Doppler. Na trissomia do cromossomo 18, existe restrio de crescimento intra-uterino de incio precoce, tendncia bradicardia, onfalocele em 30% dos casos, osso nasal no visvel em 55% dos casos e artria umbilical nica em 75%
Captulo 2 Caractersticas ultra-sonogrficas das anomalias cromossmicas
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dos casos. Na trissomia do cromossomo 13, h taquicardia em mais de 65% dos casos, restrio de crescimento intra-uterino, megabexiga, holoprosencefalia ou onfalocele em cerca de 40% dos casos. Na sndrome de Turner, existe taquicardia em cerca de 50% dos casos com restrio de crescimento intra-uterino de incio precoce. Na triploidia, existe restrio de crescimento intrauterino assimtrico e precoce, bradicardia em 30% dos casos, holoprosencefalia, onfalocele ou cisto de fossa posterior em cerca de 40% dos casos e alteraes da placenta em cerca de 30% dos casos.
Ausncia do osso nasal no feto

Em 1866, Langdon Down observou que uma caracterstica comum nos pacientes acometidos pela trissomia do cromossomo 21 era o nariz pequeno. Estudos antropomtricos em pacientes com sndrome de Down relataram que a raiz nasal era anormalmente curta em 50% dos casos (Farkas et al., 2001). Analogamente, estudos radiolgicos post-mortem em fetos com essa cromossomopatia revelaram ausncia de ossificao ou hipoplasia do osso nasal em aproximadamente 50% dos casos. Estudos ultra-sonogrficos em mulheres com 1524 semanas de gestao indicaram que cerca de 65% dos fetos com trissomia do cromossomo 21 tinham o osso nasal ausente ou curto. O osso nasal de um feto pode ser visibilizado por meio da ultrasonografia entre 1113+6 semanas de gestao (Cicero et al., 2001). Vrios estudos tm demonstrado uma alta associao entre a ausncia do osso nasal entre 1113+6 semanas e a trissomia do cromossomo 21, assim como com outras anomalias cromossmicas (Nicolaides, 2004). Nos dados combinados desses estudos em um total de 15.822 fetos, o perfil fetal foi examinado com sucesso em 97,4% dos casos, sendo que o osso nasal estava ausente em 1,4% dos fetos cromossomicamente normais e em 69% dos fetos com trissomia do cromossomo 21.
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Exame ultra-sonogrfico do osso nasal no feto A gestao deve estar entre 1113+6 semanas e o CCN deve medir de 45 a 84 mm. A magnificao deve permitir que somente a cabea e a parte superior do trax do feto sejam visveis. Um corte longitudinal mediano deve ser obtido e a TN deve ser medida com o feto em posio neutra, com o transdutor posicionado paralelamente direo do osso nasal. Na imagem do nariz, deve haver somente trs linhas distintas. A linha superior representa a pele e a inferior, que mais espessa e ecognica do que a pele sobrejacente, representa o osso nasal. Uma terceira linha, quase em continuidade com a pele, mas em um nvel mais elevado, representa a ponta do nariz. Entre 1113+6 semanas de gestao, o perfil do feto pode ser examinado com sucesso em mais de 95% dos casos. Em fetos cromossomicamente normais, a incidncia do osso nasal no visvel menor do que 1% em populaes de origem caucasiana e cerca de 10% em pacientes de origem afro-caribenha. O osso nasal no visvel em 60% a 70% dos fetos com trissomia do cromossomo 21, em cerca de 50% dos fetos com trissomia do cromossomo 18 e em 30% dos fetos com trissomia do cromossomo 13. Para uma taxa de falso-positivo de 5%, o rastreamento por meio da combinao da medida da TN e avaliao do osso nasal e da dosagem srica materna da frao livre do bhCG e PAPP-A, pode identificar mais de 95% das gestaes acometidas pela trissomia do cromossomo 21. imperativo que os ultra-sonografistas que avaliam o risco atravs do exame do perfil fetal recebam treinamento adequado e verificao da sua competncia na realizao de tal exame.
Esses estudos revelaram que a incidncia de ausncia do osso nasal diminuiu proporcionalmente com o aumento do CCN,
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aumentou proporcionalmente com o aumento da espessura da TN e mostrou-se substancialmente mais alta na populao afro-caribenha do que na caucasiana. Por conseguinte, no clculo do risco relativo (likelihood ratio) para o rastreamento da trissomia do cromossomo 21, ajustes devem ser feitos levando-se em considerao esses fatores (Cicero et al., 2004).
Rastreamento integrado por meio de ultra-sonografia e bioqumica

Um estudo caso-controle, envolvendo 400 fetos normais e 100 acometidos pela trissomia do cromossomo 21, avaliados entre 1113+6 semanas, testou o potencial do rastreamento dessa anomalia por meio da combinao da medida da TN, da avaliao da presena do osso nasal, dos nveis da frao livre do bhCG e da PAPP-A (Cicero et al., 2003). Foi estimado que, para uma taxa de falso-positivo de 5%, a sensibilidade para a deteco de trissomia do cromossomo 21 seria de 97%.
Comprimento crnio-ndegas
A trissomia do cromossomo 18 e a triploidia esto associadas com restrio de crescimento intra-uterino moderado a severo, enquanto que a trissomia do cromossomo 13 e a sndrome de Turner esto relacionadas a uma leve restrio de crescimento; na trissomia do cromossomo 21, o crescimento normal (Figura 1; Nicolaides et al., 1996).
CCN e anomalias cromossmicas A trissomia do cromossomo 18 e a triploidia esto associadas com restrio de crescimento intra-uterino moderado a severo. A trissomia do cromossomo 13 e a sndrome de Turner esto associadas com restrio de crescimento intra-uterino leve. Na trissomia do cromossomo 21, o crescimento essencialmente normal.
50
100
90
80
70
60
50
40
30
20 70 75 80 85 90 95 100 Idade gestacional (dias)
Figura 1. CCN em fetos com triploidia, projetado na curva de normalidade para a idade gestacional (mediana, 5 e 95 percentis).
Comprimento do maxilar superior fetal

Langdon Down observou que, em indivduos com trissomia do cromossomo 21, o rosto achatado, o que pode ser conseqncia do subdesenvolvimento do maxilar superior. Estudos antropomtricos e radiolgicos em pacientes com sndrome de Down tm demonstrado subdesenvolvimento do maxilar superior em mais de 50% dos casos (Farkas et al., 2001). O maxilar superior fetal pode ser facilmente visibilizado e medido por meio de exame ultra-sonogrfico entre 1113+6 semanas de gestao (Cicero et al., 2004). Inicialmente, um corte longitudinal mediano do perfil fetal obtido e, em seguida, o
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Figura 2. Imagem ultra-sonogrfica de feto com 12 semanas demonstrando a medida do comprimento do maxilar superior.
transdutor ligeiramente inclinado lateralmente, de forma que tanto o maxilar superior quanto o ramo da mandbula, incluindo o processo condilar, possam ser vistos (Figura 2). Em fetos cromossomicamente normais, o comprimento do maxilar superior aumenta linearmente com o avanar da gestao em cerca de 0,1 mm para cada 1 mm de aumento do CCN. Na trissomia do cromossomo 21, a mediana do comprimento do maxilar superior fica significativamente abaixo da mediana normal para o CCN, em cerca de 0,7 mm. No entanto, existe uma associao importante entre o comprimento do maxilar superior e a espessura da TN. Em fetos cujo osso nasal est ausente, o maxilar superior mais curto do que naqueles com osso nasal presente. Por conseguinte, a contribuio independente do maxilar superior ainda est por ser determinada. No existem diferenas significativas, no que diz respeito ao comprimento do maxilar superior, entre fetos com outras aberraes cromossmicas e os normais.
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Comprimento da orelha
Orelhas pequenas so a caracterstica clnica mais freqente nos pacientes acometidos pela sndrome de Down. As orelhas dos fetos podem ser visibilizadas e medidas facilmente por meio da ultra-sonografia entre 1113+6 semanas de gestao (Sacchini et al., 2003). Apesar de, em fetos com trissomia do cromossomo 21, o comprimento mediano da orelha ser significativamente menor do que em fetos normais, o desvio da mediana de fetos normais muito pequeno para que essa medida seja til no rastreamento da trissomia do cromossomo 21.
Comprimento do fmur e mero

A trissomia do cromossomo 21 tem como caracterstica a baixa estatura; durante o segundo trimestre de gestao, h um encurtamento relativo do fmur e, mais pronunciadamente, do mero. Entre 1113+6 semanas de gravidez, em fetos com a trissomia do cromossomo 21, os comprimentos medianos do fmur e do mero esto significativamente abaixo do normal para o CCN, mas o grau de desvio muito pequeno para que essa medida seja til no rastreamento dessa anomalia (Longo et al., 2004).
Artria umbilical nica

A artria umbilical nica, encontrada em aproximadamente 1% dos recm-nascidos, est associada a malformaes de todos os principais rgos e aberraes cromossmicas. No primeiro trimestre de gravidez, as artrias podem ser visibilizadas, por meio do mapeamento com Doppler colorido, em corte transverso oblquo do abdmen inferior do feto. Entre 1113+6 semanas, a artria umbilical nica encontrada em aproximadamente 3% dos fetos cromossomicamente normais e em 80% dos fetos com trissomia do cromossomo 18 (Rembouskos et al., 2003). Em
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fetos com artria umbilical nica, o nmero observado de indivduos com trissomia do cromossomo 21 no significativamente diferente do nmero estimado com base na idade materna e na medida da TN. Em contrapartida, a artria umbilical nica est associada a um aumento de sete vezes no risco de trissomia do cromossomo 18. No entanto, grande parte dos fetos com trissomia do cromossomo 18 tem outras anomalias graves que podem ser detectadas entre 16 e 20 semanas de gestao. Portanto, pouco provvel que o achado de artria umbilical nica seja, por si s, uma indicao para cariotipagem fetal.
Megabexiga
A bexiga do feto pode ser visibilizada por meio da ultra-sonografia em cerca de 80% dos fetos na 11a semana de gestao e em todos os casos na 13a semana. Nessa idade gestacional, o comprimento da bexiga fetal menor do que 6 mm. A megabexiga fetal no primeiro trimestre, definida como um dimetro longitudinal maior ou igual a 7 mm, encontrada em cerca de um a cada 1.500 gestaes (Figura 3). Quando o dimetro longitudinal da bexiga
Figura 3. Imagem ultra-sonogrfica de um feto com megabexiga na 12a semana de gestao.
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de 715 mm, a incidncia de anomalias cromossmicas, principalmente a trissomia dos cromossomos 13 e 18, de cerca de 20%, mas, no grupo cromossomicamente normal, existe resoluo espontnea em cerca de 90% dos casos (Liao et al., 2003). Quando a megabexiga tem o dimetro acima de 15 mm, a incidncia de aberraes cromossmicas de cerca de 10%, mas no grupo cromossomicamente normal, essa condio est invariavelmente associada a uropatia obstrutiva baixa. A megabexiga est associada ao aumento da TN, que foi observado em cerca de 75% dos fetos com anomalias cromossmicas e em cerca de 30% dos fetos com caritipo normal. Levando-se em considerao a idade materna e a medida da TN, a presena de megabexiga aumentou a probabilidade de trissomia dos cromossomos 13 e 18 por um fator de 6,7.
Onfalocele
Entre 1113+6 semanas de gravidez, a incidncia de onfalocele (Figura 4) de cerca de um em 1.000, quatro vezes maior do que em recm-nascidos. A incidncia de anomalias cromossmicas em fetos com onfalocele, principalmente da trissomia do cromossomo 18, de cerca de 60% no primeiro trimestre, comparada a aproximadamente 30% na metade da gestao e 15% em neonatos. O risco de trissomia do cromossomo 18 aumenta com a idade materna, mas, pelo fato de essa cromossomopatia estar associada a alta mortalidade intra-uterina, sua prevalncia diminui com a idade gestacional. Entretanto, a taxa de bito em fetos cromossomicamente normais, com onfalocele, no mais alta do que em fetos sem essa anomalia estrutural. Conseqentemente, a prevalncia de onfalocele e o risco associado de anomalias cromossmicas aumentam com a idade materna e diminuem com a idade gestacional (Snijders et al., 1995).
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Figura 4. Imagem ultra-sonogrfica de feto de 12 semanas com trissomia do cromossomo 18, apresentando onfacele e TN aumentada.
Cistos de plexo coride, pielectasia e foco ecognico cardaco (golf ball )

Entre 1114 semanas de gestao, a prevalncia de cistos de plexo coride, pielectasia e foco ecognico cardaco foi de 2,2, 0,9 e 0,6 (Whitlow et al., 1998). Resultados preliminares sugerem que, da mesma forma que no segundo trimestre, a prevalncia desses marcadores no primeiro trimestre talvez seja mais elevada em fetos com aberraes cromossmicas do que em fetos normais. No entanto, o clculo dos riscos relativos requer o estudo de um nmero muito maior de fetos com aberraes cromossmicas para se poder determinar a incidncia desses marcadores nesse perodo da gravidez.
Volume placentrio
O volume placentrio, determinado por meio da ultra-sonografia tridimensional entre 1113+6 semanas de gravidez, aumenta com o CCN. Em fetos com trissomia do cromossomo 21, o volume
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placentrio no significativamente diferente do normal, mas, em gestaes acometidas pela trissomia do cromossomo 18, o volume est substancialmente diminudo.
Freqncia cardaca fetal

Em gestaes normais, a freqncia cardaca fetal (FCF) aumenta de, aproximadamente, 100 bpm na 5a semana para 170 bpm na 10a semana, para ento diminuir para 155 bpm na 14a semana. Entre 1113+6 semanas, a trissomia do cromossomo 13 e a sndrome de Turner esto associadas com taquicardia, enquanto que, na trissomia do cromossomo 18 e na triploidia, ocorre bradicardia fetal (Figura 5; Liao et al., 2001). Na trissomia do cromossomo 21, existe um discreto aumento da FCF. pouco provvel, portanto, que a medida da freqncia cardaca fetal melhore o rastreamento da trissomia do cromos200 190
Freqncia cardaca fetal (bpm)
180 170 160 150 140 130 120 110 40 50 60 70 80
Figura 5. Freqncia cardaca em fetos com trissomia do cromossomo 13 em relao curva de normalidade para a idade gestacional (mediana, 5 e 95 percentis).
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somo 21 no primeiro trismestre, mas ela importante para a identificao de fetos com trissomia do cromossomo 13.
Doppler do ducto venoso

O ducto venoso uma derivao nica, que direciona o sangue bem oxigenado da veia umbilical para a circulao coronria e cerebral por meio de um fluxo preferencial do sangue atravs do forame oval para o trio esquerdo. O fluxo sanguneo no ducto tem a onda caracterstica com alta velocidade durante a sstole ventricular (onda S) e a distole (onda D), e fluxo antergrado durante a contrao atrial (onda A). No segundo e terceiro trimestres da gestao, o fluxo anormal, com onda A ausente ou reversa, pode ser visto na vigncia de falncia cardaca franca. Entre 1113+6 semanas, o fluxo anormal no ducto venoso (Figura 6) est associado com anomalias cromossmicas, malfor-
Figura 6. Ondas de fluxo no ducto venoso na 12a semana de gestao demonstrando um padro normal (acima) e onda A anormal (abaixo).
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maes cardacas e desfecho desfavorvel da gestao (Matias et al., 1998, Borrell et al., 2003). Estudos envolvendo mais de 5.000 gestantes em centros especializados, incluindo cerca de 280 fetos com trissomia do cromossomo 21, demonstraram que, entre 1113+6 semanas, existe fluxo anormal no ducto venoso em cerca de 80% dos fetos com essa cromossomopatia e em cerca de 5% dos fetos euplides (Nicolaides, 2004). A associao entre a TN aumentada e o fluxo anormal no ducto venoso fraca ou inexistente. Esses achados indicam que a avaliao do ducto venoso pode ser combinada medida da TN para melhorar a eficcia do rastreamento precoce da trissomia do cromossomo 21 por meio de exame ultra-sonogrfico. O exame do fluxo sanguneo no ducto venoso requer tempo e operadores altamente treinados. No momento, no se tem certeza se essa avaliao ser incorporada rotina do exame ultrasonogrfico do primeiro trimestre de gravidez. No entanto, talvez
Fluxo anormal no ducto venoso e anomalias cromossmicas Entre 1113+6 semanas, fluxo anormal no ducto venoso observado em 5% dos fetos cromossomicamente normais e em cerca de 80% dos acometidos pela trissomia do cromossomo 21. O exame do fluxo sanguneo no ducto venoso requer tempo e operadores altamente treinados. pouco provvel que seja utilizado na rotina de rastreamento do primeiro trimestre de gestao, mas talvez possa ser usado em centros especializados para reavaliao do risco em que resultados limtrofes tenham sido obtidos aps o rastreamento por meio da TN e da bioqumica srica materna. A avaliao do ducto venoso pode ser associada ao rastreamento ultra-sonogrfico para a trissomia do cromossomo 21. O exame do fluxo sanguneo no ducto venoso requer tempo e operadores altamente treinados, mas, no momento, no provvel que seja incorporado ao exame ultra-sonogrfico de rotina no primeiro trimestre de gravidez.
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possa ser usada em centros especializados, para reavaliao do risco em gestaes nas quais resultados limtrofes tenham sido obtidos aps o rastreamento por meio da TN e da bioqumica srica materna.
Dopplervelocimetria em outros vasos

Artrias uterinas
Estudos com Doppler entre 1113+6 semanas de gestao no registraram diferena significativa entre os ndices de pulsatilidade em fetos cromossomicamente normais e em anormais. Conseqentemente, pouco provvel que a alta taxa de mortalidade intra-uterina e a restrio de crescimento intra-uterino, observados nas anomalias cromossmicas, ocorram devido placentao deficiente no primeiro trimestre da gestao. O Doppler da artria uterina no til como um teste rastreador de anomalias cromossmicas.
Artria umbilical
O Doppler da artria umbilical no til para o rastreamento da trissomia do cromossomo 21. No entanto, na trissomia do cromossomo 18, a impedncia ao fluxo est aumentada e, em cerca de 20% dos casos, existe distole persistentemente reversa.
Veia umbilical
O fluxo pulstil na veia umbilical, em fetos no segundo e terceiro trimetres de gravidez, um sinal tardio e grave de comprometimento fetal. Entre 1113+6 semanas de gestao, existe fluxo pulstil na veia umbilical em cerca de 25% dos fetos cromossomicamente normais e em 90% dos fetos com trissomia do cromossomo 18 ou 13. Entretanto, em fetos com trissomia do cromossomo 21, a incidncia do fluxo venoso pulstil no
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significativamente diferente da encontrada em fetos cromossomicamente normais.
A veia jugular e a artria cartida

No existem associaes significativas entre o ndice de pulsatilidade da veia jugular fetal e da artria cartida e a TN, nem diferenas significativas entre os fetos cromossomicamente normais e os anormais.
EXAME ULTRA-SONOGRFICO NO SEGUNDO TRIMESTRE

No exame ultra-sonogrfico do segundo trimestre de gravidez, assim como no do primeiro, cada aberrao cromossmica tem seu prprio padro de anomalias (Tabela 1; Snijders e Nicolaides, 1996, Nicolaides et al., 1992). Dessa forma, recomenda-se que, ao se detectar uma malformao/marcador no exame ultra-sonogrfico de rotina, se faa um exame detalhado, buscando-se as demais caractersticas da anomalia cromossmica associada quele achado; se malformaes adicionais forem identificadas, o risco ser drasticamente aumentado. Em caso de defeitos aparentemente isolados, a deciso de se realizar ou no teste invasivo depende do tipo de defeito.
Ventriculomegalia
A prevalncia de ventriculomegalia ao nascimento de cerca de um em 1.000. As causas mais comuns so defeitos genticos ou cromossmicos, hemorragia cerebral ou infeco. Nem sempre a etiologia definida no perodo pr-natal. A prevalncia geral de aberraes cromossmicas na vigncia de ventriculomegalia fetal de cerca de 10% e as anomalias cromossmicas mais comuns so as trissomias dos cromossomos 21, 18 e 13 e a triploidia. A prevalncia de aberraes cromossmicas maior nos fetos
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Tabela 1. Anomalias cromossmicas comuns em fetos com malformaes detectadas ao exame ultra-sonogrfico.
Trissomia 21 Trissomia 18 Trissomia 13 Trissomia 45, XO
Ventriculomegalia Holoprosencefalia Cisto de plexo coride Complexo de Dandy Walker Fenda facial Micrognatia Hipoplasia nasal Edema nucal Higromas csticos Hrnia Diafragmtica Malformao cardaca Onfalocele Atresia duodenal Atresia de esfago Malformaes renais Encurtamento de membros Clinodactilia Sobreposio de dedos Polidactilia Sindactilia P torto congnito Restrio de crescimento intra-uterino + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
com ventriculomegalia leve a moderada do que naqueles com ventriculomegalia grave.
Holoprosencefalia
A holoprosencefalia ocorre em um a cada 10.000 nascidos vivos. Apesar de haver situaes em que a anomalia de origem cromossmica ou gentica, na maioria delas, a sua etiologia
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Exame ultra-sonogrfico no segundo trimestre de gestao: expresso fenotpica das aberraes cromossmicas A trissomia do cromossomo 21 est associada a hipoplasia nasal, aumento da prega nucal, malformaes cardacas, foco ecognico intracardaco (golf ball), atresia duodenal, intestino hiperecognico, hidronefrose discreta, encurtamento do fmur e mais acentuadamente do mero, afastamento do hlux, clinodactilia ou hipoplasia da falange mdia do quinto quirodctilo. A trissomia do cromossomo 18 est associada com a cabea em formato de morango, cisto do plexo coride (CPC), ausncia do corpo caloso, aumento da cisterna magna, fenda facial, micrognatia, edema nucal, malformaes cardacas, hrnia diafragmtica, atresia do esfago, onfalocele, geralmente contendo somente intestino, artria umbilical nica, defeitos renais, intestino hiperecognico, mielomeningocele, restrio de crescimento intra-uterino, membros curtos, aplasia radial, sobreposio de dedos e p torto congnito (p eqinovaro ou p talo vertical). A trissomia do cromossomo 13 est associada a holoprosencefalia, microcefalia, anomalias faciais, malformaes cardacas, rins hiperecognicos e aumentados, onfalocele e polidactilia ps-axial. A triploidia, na qual os cromossomos em excesso so de origem paterna, est associada placenta molar. Nesse caso, a gestao raramente persiste alm da 20 semana. Quando a triplodia de origem materna, a gestao pode evoluir at terceiro trimestre. A placenta tem consistncia normal, mas fina, e o feto demonstra restrio de crescimento intra-uterino assimtrico grave. Geralmente, existe ventriculomegalia leve, micrognatia, malformaes cardacas, mielomeningocele, sindactilia e hiperestenso do hlux. A sndrome de Turner est associada a higromas csticos, edema generalizado, derrame pleural discreto, ascite, malformaes cardacas e rim em ferradura (a suspeita ultrasonogrfica feita por meio da deteco de hidronefrose leve bilateral).
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desconhecida. A prevalncia total de holoprosencefalia em aberraes cromossmicas de 30%, sendo as mais comuns as trissomias dos cromossomos 13 e 18. A holoprosencefalia est comumente associada a anomalias da linha mdia da face, mas a incidncia de aberraes cromossmicas s est aumentada em fetos com holoprosencefalia e malformaes no-faciais, no naqueles em que a holoprosencefalia est isolada, ou acompanhada somente por defeitos faciais.
Cisto de plexo coride

Aproximadamente 2% dos fetos com 1624 semanas de gestao apresentam cistos do plexo coride, porm, em mais de 95% dos casos, estes tm resoluo espontnea at a 28 semana e no tm significado patolgico. Existe uma associao entre cisto do plexo coride e anomalias cromossmicas, particularmente a trissomia do cromossomo 18. No entanto, a grande maioria dos fetos com essa cromossomopatia tem vrias outras malformaes. Portanto, a deteco de cisto de plexo coride deve estimular o ultrasonografista a procurar outras caractersticas da trissomia do cromossomo 18. Se os cistos so aparentemente isolados, o risco para essa aberrao cromossmica est apenas discretamente aumentado.
Complexo de Dandy-Walker
Este termo refere-se a um espectro de anomalias que envolvem o vrmice cerebelar, levando dilatao cstica do quarto ventrculo e aumento da cisterna magna. Essa condio est classificada como malformao de Dandy-Walker (agenesia completa ou parcial do vrmice cerebelar, com fossa posterior aumentada), variante de Dandy-Walker (agenesia parcial do vrmice cerebelar sem aumento da fossa posterior) e megacisterna magna (vrmice cerebelar e quarto ventrculo normais). A prevalncia da malformao de cerca de um para cada 30.000 nascidos vivos.
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As causas incluem anomalias cromossmicas, mais de 50 sndromes genticas, infeces congnitas e exposio a teratgenos tais como a warfarina, mas podem tambm ser um achado isolado. A prevalncia geral das anomalias cromossmicas de cerca de 40%, normalmente triploidia e trissomias dos cromossomos 13 e 18.
Fenda facial
As fendas labial e/ou palatina so encontradas em aproximadamente um em cada 800 nascidos vivos. Fatores genticos e ambientais esto envolvidos em sua etiologia. No perodo ps-natal, defeitos cromossmicos so encontrados em menos de 1% dos indivduos com fenda facial. Alguns estudos relatam, no entanto, que no perodo pr-natal a prevalncia de cromossopatias associadas a fendas labial e/ou palatina de cerca de 20%, sendo as mais comuns as trissomias dos cromossomos 13 e 18. Essa discrepncia aparente deve-se ao fato de, em estudos pr-natais, as populaes examinadas so pr-selecionadas e incluem muitos fetos com vrias outras anomalias.
Micrognatia
A prevalncia de micrognatia de cerca de um a cada 1.000 nascidos vivos. Esse um achado inespecfico em uma vasta gama de sndromes genticas e anomalias cromossmicas, principalmente a trissomia do cromossomo 18 e a triploidia. Em dois estudos sobre micrognatia, a prevalncia de anomalias cromossmicas era de cerca de 60%, mas todos os fetos tinham malformaes associadas e/ou restrio de crescimento.
Hipoplasia nasal
Estudos ultra-sonogrficos da 15 24 semana de gestao indicaram que cerca de 65% de fetos com trissomia do cromossomo 21 tm hipoplasia do osso nasal, (osso nasal no
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visvel ou com comprimento menor do que 2,5 mm) (Sonek e Nicolaides, 2002, Cicero et al., 2003). Em fetos cromossomicamente normais, a prevalncia da hipoplasia nasal est relacionada origem tnica das mes, sendo que menos de 1% em caucasianas e de at 10% em afro-caribenhas. Ainda cedo para se especular sobre taxas precisas de deteco que se poderiam alcanar no segundo trimestre de gestao pela combinao de idade materna, bioqumica srica materna, exame ultra-sonogrfico do osso nasal fetal e outros marcadores ultra-sonogrficos. Entretanto, com base nos dados disponveis atualmente, provvel que a hipoplasia nasal seja o marcador isolado da trissomia do cromossomo 21 mais sensvel e especfico no segundo trimestre de gravidez.
Hrnia diafragmtica
A prevalncia da hrnia diafragmtica de cerca de um em cada 4.000 nascidos vivos, sendo uma condio geralmente espordica. Em fetos com essa malformao a prevalncia de anomalias cromossmicas, sobretudo a trissomia do cromossomo 18, de cerca de 20%.
Malformaes cardacas
Anomalias cardacas ocorrem em quatro a sete indivduos para cada 1.000 nascidos vivos e em cerca de 30 para cada 1.000 natimortos. A etiologia dos defeitos cardacos heterognea e provavelmente depende da interao de fatores genticos mltiplos e de fatores ambientais. Malformaes cardacas so encontradas em mais de 90% dos fetos com trissomias dos cromossomos 18 ou 13 e em 40% dos que apresentam trissomia do cromossomo 21 ou sndrome de Turner. Estudos pr-natais de malformaes detectveis ao exame ultra-sonogrfico registraram aberraes cromossmicas em cerca de 25% dos casos.
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Onfalocele
A prevalncia de onfalocele de cerca de um a cada 4.000 nascidos vivos. A condio geralmente espordica, mas, em alguns casos, pode ser devida a uma sndrome gentica. Aberraes cromossmicas, principalmente as trissomias dos cromossomos 18 e 13, so encontradas em cerca de 30% dos casos no segundo trimestre da gestao e em 15% dos neonatos. A prevalncia de anomalias cromossmicas quatro vezes maior quando existe somente intestino no saco hernirio, ao invs de quando o fgado tambm est presente.
Atresia esofgica
A prevalncia de atresia esofgica de cerca de um em cada 3.000 nascidos vivos. Em 90% dos casos, existe uma fstula traqueoesofgica. A condio espordica. Aberraes cromossmicas so encontradas em 3% a 4% dos neonatos acometidos. No perodo pr-natal, anomalias cromossmicas, principalmente a trissomia do cromossomo 18, so encontradas em cerca 20% dos casos.
Atresia duodenal
A prevalncia da atresia ou estenose duodenal de cerca de um para cada 5.000 nascidos vivos. Na maioria dos casos, uma condio espordica, apesar de em alguns casos ocorrer um padro de herana autossmico recessivo. A trissomia do cromossomo 21 encontrada em cerca de 40% dos casos.
Anomalias do trato urinrio

Estudos pr-natais demonstraram que as anomalias do trato urinrio so comumente encontradas em vrias aberraes cromossmicas. O risco de cromossomopatia semelhante, independentemente de haver envolvimento renal uni ou bilateral,
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do tipo de anomalia, da obstruo ser uretral ou ureteral, e do volume de lquido amnitico ser normal ou no. No entanto, a prevalncia de aberraes em fetos femininos o dobro da encontrada nos fetos masculinos. O padro de aberraes cromossmicas e, conseqentemente, o padro das malformaes associadas so relacionados aos diferentes tipos de anomalias renais. Assim, na hidronefrose leve, a cromossomopatia mais comum a sndrome de Down. Na hidronefrose moderada ou grave, nos rins multicsticos ou na agenesia renal, as aneuploidias mais comuns so as trissomias dos cromossomos 18 e 13.
Anomalias dos membros

Trissomias dos cromossomos 21 e 18, triploidia e sndrome de Turner esto associadas ao encurtamento relativo dos ossos longos. A sindactilia est associada triploidia; a clinodactilia e o afastamento do hlux trissomia do cromossomo 21; a polidactilia trissomia do cromossomo 13; a sobreposio de dedos e o p torto congnito (p eqinovaro ou p talo-vertical), trissomia do cromossomo 18.
A restrio do crescimento intra-uterino

O baixo peso ao nascer um achado comum em vrios neonatos com aberraes cromossmicas, mas a prevalncia de anomalias cromossmicas em neonatos pequenos para a idade gestacional somente de 1%. No entanto, dados derivados de estudos ps-natais subestimam a associao entre aberraes cromossmicas e restrio do crescimento intra-uterino, pelo fato de vrias gestaes com fetos aneuplides resultarem em aborto espontneo ou bito intra-uterino. As anomalias cromossmicas mais comumente associadas restrio de crescimento so a triploidia e a trissomia do cromossomo 18. A maior prevalncia de anomalias cromossmicas encontrada nos casos em que, alm da restrio no crescimento, existem
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outras anomalias estruturais e o volume do lquido amnitico est normal ou aumentado, como tambm no grupo com resultados normais de Dopplervelocimetria nas artrias uterina e umbilical. Portanto, a restrio de crescimento intra-uterino por causa de anomalias cromossmicas ocorre de forma diferente daquela devida insuficincia placentria, que se caracteriza pelo aumento da impedncia ao fluxo na artria uterina e/ou umbilical, com redistribuio da circulao fetal.
Malformaes maiores
Se, no exame ultra-sonogrfico de segundo trimestre, forem identificadas malformaes graves, aconselhvel oferecerse pesquisa do caritipo fetal, mesmo em casos de defeitos aparentemente isolados. A prevalncia dessas malformaes maiores no significativa e, portanto, as implicaes em termos de custo so pequenas. Em malformaes letais ou que estiverem associadas a deficincia fsica ou mental, tais como a holoprosencefalia, avaliao do caritipo fetal constitui uma das vrias investigaes necessrias para se determinar a possvel causa da anomalia, bem como o risco de recorrncia em futuras gestaes. Se a malformao for potencialmente corrigvel por cirurgia intra-uterina ou ps-natal, como a hrnia diafragmtica, ser de bom senso excluir-se a probabilidade de uma malformao cromossmica subjacente especialmente porque, para muitas dessas condies, as cromossomopatias so as trissomias dos cromossomos 18 ou 13.
Malformaes menores ou marcadores

Malformaes menores, ou marcadores, so achados comuns e no esto geralmente associadas a deficincia fsica ou mental, a no ser que haja uma anomalia cromossmica subjacente.
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Avaliao cariotpica de rotina em todas as gestaes com esses marcadores teria srias implicaes, tanto em termos de risco de abortamento, como em termos financeiros. Dessa forma, melhor basear o aconselhamento no risco estimado de anomalias cromossmicas especfico para cada paciente, ao invs de se aconselhar, arbitrariamente, que o teste invasivo seja realizado porque o risco alto. O risco estimado pode ser derivado multiplicando-se o risco a priori pelo risco relativo especfico para aquele marcador. O risco a priori obtido com base na idade materna, na idade gestacional, na histria de gestao prvia afetada e, quando apropriado, nos resultados dos rastreamentos anteriores por meio da TN e/ou marcadores bioqumicos em soro materno na presente gestao. As melhores estimativas para o risco relativo (likelihood ratio) positivo e negativo, especfico para cada um dos marcadores mais comuns da trissomia do cromossomo 21, so apresentadas na Tabela 2 (Nyberg et al., 2001, Bromley et al., 2002, Nicolaides, 2003). Malformaes menores e maiores so encontradas em cerca de 75% dos fetos com trissomia do cromossomo 21 e em 10%15% dos fetos cromossomicamente normais. Com base nesses dados, o risco relativo (likelihood ratio) para a trissomia do cromossomo 21, no existindo nenhuma malformao detectvel ou marcador, de 0,30. Em cada caso, o risco relativo derivado dividindo-se a prevalncia de um certo marcador em gestaes acometidas pela trissomia do cromossomo 21 pela prevalncia do mesmo em gestaes cromossomicamente normais. Por exemplo, o foco ecognico cardaco (golf ball) encontrado em 28,2% dos fetos com trissomia do cromossomo 21 e em 4,4% dos fetos cromossomicamente normais, o que resulta em um risco relativo positivo de 6,41 (28,2 4,4) e em um risco relativo negativo de 0,75 (71,8 95,6). Conseqentemente, o achado de um foco
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Tabela 2. Incidncia de malformaes maiores e menores, ou marcadores para trissomia do cromossomo 21, no exame do segundo trimestre de gravidez, e fetos cromossomicamente normais nos dados combinados de duas grandes sries (Nyberg et al., 2001, Bromley et al., 2002)(A partir desses dados pode-se calcular o risco relativo positivo e negativo com um intervalo de confiana de 95% para cada marcador. Na ltima coluna est o risco relativo para cada marcador encontrado isoladamente). Marcador ultra- Trissomia Normal sonogrfico 21
Edema nucal mero curto Fmur curto Hidronefrose Foco ecognico (golf ball) Intestino hiperecognico Malformao maior 107/319 (33.5%)
RR positivo
RR RR para negativo marcador isolado

9.8 4.1 1.6 1.0 1.1 3.0 5.2
59/9331 53.05 0.67 (0.6%) (39.3771.26) (0.610.72)
102/305 136/9254 22.76 0.68 (33.4%) (1.5%) (18.0428.56) (0.620.73) 132/319 486/9331 (41.4%) (5.2%) 56/319 (17.6%) 75/266 (28.2%) 39/293 (13.3%) 75/350 (21.4%) 242/9331 (2.6%) 401/9119 (4.4%) 7.94 (6.779.25) 6.77 (5.168.80) 6.41 (5.157.90) 0.62 (0.560.67) 0.85 (5.168.80) 0.75 (0.690.80)
58/9227 21.17 0.87 (0.6%) (14.3431.06) (0.830.91) 61/9384 32.96 0.79 (0.65%) (23.9043.28) (0.740.83)
RR = risco relativo (likelihood ratio)
ecognico aumenta o risco a priori por um fator de 6,41, mas, ao mesmo tempo, a ausncia desse marcador deve diminuir o risco em 25%. A mesma lgica aplicvel a cada um dos seis marcadores na Tabela 2. Assim, para uma mulher de 25 anos de idade que realiza o exame ultra-sonogrfico na 20a semana de gestao, o risco a priori de cerca de um em 1.000. Se o exame demonstra um foco ecognico, mas a prega nucal no est aumentada, mero e fmur no esto curtos e no existe hidronefrose, intestino hiperecognico ou malformao grave, o risco relativo combinado deve ser
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1,1 (6,410,670,680,620,850,870,79) e, conseqentemente, seu risco permanece como cerca de um em 1.000. O mesmo verdade para casos em que o nico achado anormal a hidronefrose leve (risco relativo de 1), por outro lado que, se forem encontrados no feto foco ecognico e hidronefrose leve, sem nenhuma outra malformao associada, o risco relativo dever ser de 8,42 (6,416,770,670,680,620,870,79). Dessa forma, o risco aumentar de um em 1.000 para um em 119. No existem dados sobre a inter-relao entre os marcadores ultra-sonogrficos do segundo trimestre de gravidez e a TN ou os nveis da frao livre do bhCG e da PAPP-A em soro materno entre 1113+6 semanas. Como no existem razes fisiolgicas bvias para tal inter-relao, razovel presumir-se que elas sejam independentes. Conseqentemente, ao estimar-se o risco de uma certa gestao, necessrio levar-se em considerao os resultados dos testes de rastreamento anteriores. Por exemplo, uma mulher de 32 anos na 20a semana de gestao (risco a priori de um em 559), que teve uma avaliao pela TN, resultando em uma reduo em sete vezes (1 em 3.913), aps o diagnstico de feto com intestino hiperecognico isolado na 20a semana apresenta risco estimado aumentado por um fator de trs (risco corrigido de um em 1.304). Porm, para o mesmo achado ultrasonogrfico sem o rastreamento prvio por meio da medida da TN, o risco aumentaria de um em 559 para um em 186. Existem algumas excees nesse processo de rastreamento seqencial que pressupem uma certa independncia entre os resultados dos diferentes mtodos de rastreamento. O diagnstico de edema nucal, ou de uma malformao cardaca por meio da ultra-sonografia no segundo trimestre de gravidez, no pode ser considerado independentemente do rastreamento pela medida da TN entre 1113+6 semanas.
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TN AUMENTADA E CARITIPO NORMAL
A TN aumentada uma expresso fenotpica comum da trissomia do cromossomo 21 e de outras cromossomopatias, mas tambm est associada a bito fetal e a uma variedade de malformaes e deformidades fetais, disgenesias e sndromes genticas. Este captulo apresenta uma reviso do desfecho de gestaes de fetos cromossomicamente normais com a TN aumentada. Com base nesses dados, possvel estimar-se, para cada faixa da medida da TN, as chances de sobrevivncia intra-uterina e do nascimento de um beb saudvel sem anomalias graves. Esses dados so teis no aconselhamento dos pais em gestaes em que h aumento da TN e no planejamento apropriado de investigaes e de acompanhamento. Em fetos normais, a medida da TN aumenta com o comprimento crnio-ndegas (CCN). A mediana e o 95o percentil da TN para um CCN de 45 mm so, respectivamente, 1,2 mm e 2,1 mm; os valores respectivos para um CCN de 84 mm so de 1,9 mm e 2,7 mm (Snijders et al., 1998). O percentil 99 no se altera significativamente com o CCN, sendo de cerca de 3,5 mm. A TN aumentada refere-se a medidas acima do percentil 95 e o termo utilizado independentemente de a coleo de fluido ser septada ou no, de estar restrita a regio cervical ou de englobar todo o feto. Aps a 14a semana, a TN aumentada geralmente se normaliza, mas, em alguns casos, evolui para o edema nucal ou para higromas csticos.
Capitulo 3 TN aumentada e caritipo normal
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RESULTADO DE GESTAES COM TN AUMENTADA

A relao entre a espessura da TN e as prevalncias de cromossomopatias, de abortamento ou bito perinatal e de malformaes fetais graves est resumida na Tabela 1 (Souka et al., 2004).
Anomalias cromossmicas
A prevalncia de anomalias cromossmicas diminui exponencialmente com a espessura da TN (Tabela 1; Snijders et al., 1998). No grupo de fetos com anomalias cromossmicas, cerca de 50% esto acometidos pela trissomia do cromossomo 21, 25% pela trissomia do cromossomo 18 ou do 13, 10% pela sndrome de Turner, 5% pela triploidia e 10% por outra cromossomopatia.
bito fetal
Em fetos cromossomicamente normais, a prevalncia de bito aumenta exponencialmente com a espessura da TN de 1,3%,
Tabela 1. Relao entre a espessura da TN e as prevalncias de anomalias cromossmicas, de abortamento ou de bito fetal e de malformaes fetais graves. A ltima coluna mostra a prevalncia estimada de neonatos sem malformaes graves. Translucncia Nucal
<95o percentil 95o99o percentis 3.54.4 mm 4.55.4 mm 5.56.4 mm 6.5 mm
Anomalias Cromossmicas
0.2% 3.7% 21.1% 33.3% 50.5% 64.5%
bito Fetal
1.3% 1.3% 2.7% 3.4% 10.1% 19.0%
Malformaes fetais graves

1.6% 2.5% 10.0% 18.5% 24.2% 46.2%
Vivo e sem malformaes

97% 93% 70% 50% 30% 15%
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naqueles com TN entre o 95o e o 99o percentil, at cerca de 20% para aqueles com medidas da TN de 6,5 mm ou mais (Tabela 1; Souka et al., 2001, Michailidies e Economides, 2001). Na maioria dos fetos que evoluem a bito, isso ocorre at a 20a semana. Ademais, geralmente esses fetos demonstram progresso da TN aumentada para hidropisia grave.
Malformaes fetais
Malformaes fetais graves so definidas como as que requerem tratamento clnico ou cirrgico ou esto associadas a deficincia mental. Vrios estudos tm relatado que a TN aumentada est associada a uma alta prevalncia de malformaes fetais graves. Em dados combinados de 28 estudos em um total de 6.153 fetos cromossomicamente normais com a TN aumentada, a prevalncia de malformaes graves foi de 7,3% (Souka et al., 2004). No entanto, existem grandes discrepncias entre os estudos com relao prevalncia de malformaes graves, variando entre 3% e 50%, por causa de diferenas na definio da espessura mnima da TN, que variou de 2 mm a 5 mm. A prevalncia de malformaes graves em fetos cromossomicamente normais aumenta com o aumento da TN: de 1,6%, em fetos com TN abaixo do percentil 95, para 2,5% naqueles com TN entre os percentis 95o e 99o, e chegando a 45% em fetos com TN de 6,5 mm ou mais (Tabela 1; Souka et al., 2001, Michailidis e Economides, 2001).
Atraso no desenvolvimento
Estudos de seguimento a longo prazo de indivduos anatmica e cromossomicamente normais que tiveram TN aumentada relataram que a prevalncia de atraso no desenvolvimento de 2% a 4% (Souka et al., 2004). Entretanto, difcil avaliar-se o real
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significado desses achados, sendo que apenas um dos estudos era do tipo grupo-controle. Brady et al. (1998) realizaram um estudo de seguimento clnico de 89 crianas que na vida fetal tiveram a TN de 3,5 mm ou mais, e de 302 crianas que tiveram a TN menor do que 3,5 mm. O atraso no desenvolvimento neuropsicomotor foi observado em uma criana de cada grupo.
MALFORMAES ASSOCIADAS TN AUMENTADA

Uma grande variedade de malformaes tem sido relatada em fetos com aumento da TN. O resumo delas encontra-se na Tabela 2. A prevalncia de algumas dessas malformaes, em caso de aumento da TN, como anencefalia, holoprosencefalia, gastrosquise, anomalias renais e espinha bfida, pode no ser diferente da que encontrada na populao em geral. No entanto, a prevalncia de malformaes cardacas, hrnias diafragmticas, onfalocele, anomalia de body stalk, malformaes esquelticas e determinadas sndromes genticas, como a hiperplasia adrenal congnita, seqncia da acinesia fetal, sndrome de Noonan, sndrome de Smith-Lemli-Optiz e atrofia msculoespinhal, parece ser significativamente maior do que a encontrada na populao em geral; portanto, provvel que exista uma associao entre essas anormalidades e a TN aumentada.
Malformaes cardacas
Existe uma forte associao entre a TN aumentada e as malformaes cardacas em fetos cromossomicamente normais ou no (Hyett et al., 1997, 1999). Oito estudos evidenciaram o resultado do rastreamento por meio da medida da TN para a deteco de malformaes cardacas (Souka et al., 2004). Um total de 67.256
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Tabela 2. Anomalias em fetos com translucncia fetal aumentada.

Anomalia do sistema nervoso central Acrania / anencefalia Agenesia do corpo caloso Craniosinostose Malformao de Dandy Walker Diastematomielia Encefalocele Sndrome de Fowler Holoprosencefalia Sndrome hidroletal Iniencefalia Sndrome de Joubert Macrocefalia Microcefalia Espinha bfida Trigonocefalia C Ventriculomegalia Anomalia gastrointestinal Doena de Crohn Atresia Duodenal Atresia do esfago Obstruo do intestino Delgado Malformao genitourinria Genitlia ambgua Hiperplasia adrenal congnita Sndrome nefrtica congnita Hidronefrose Hipospdias Rins policsticos tipo infantil Sndrome de Meckel-Gruber Megabexiga Displasia renal multicstica Agenesia renal Anemia fetal Anemia de Blackfan Diamond Porfiria eritropoitica congnita Anemia diseritropoitica Anemia de Fanconi Infeco por parvovrus B19 a-Talassemia (*)
Defeito neuromuscular Seqncia da acinesia fetal Distrofia miotnica (*) Atrofia msculo-espinhal (*) Distrbios metablicos/ erros inatos do metabolismo Sndrome de Beckwith-Wiedemann Gangliosidose GM1 (*) Deficincia da cadeia longa da 3-hidroxiacil-coenzima A desidrogenase (*) Mucopolisacaridose tipo VII (*) Sndrome de Smith-Lemli-Opitz (*) Raquitismo resistente vitamina D Sndrome de Zellweger (*) Outras anomalias Anomalia de body stalk Sndrome de Brachmann-de Lange Associao CHARGE Deficincia do sistema imunolgico Linfedema congnito Sndrome EEC Encefalopatia mioclnica neonatal Sndrome de Noonan Sndrome de Perlman Sndrome de Stickler Sndrome no-especificada Retardo grave do desenvolvimento neuropsicomotor
Malformaes faciais Agnatia/micrognatia Fenda facial Microftalmia Sdrome de Treacher-Collins Defeito nucal Higroma cstico Lipoma de regio cervical Malformao cardaca Sndrome de Di George Malformao pulmonar Malformao adenomatide cstica Hrnia diafragmtica Sndrome de Fryn
Malformaes esquelticas Acondrognese Acondroplasia Distrofia torcica asfixiante Osteocondrodisplasia de Blomstrand Displasia campomlica Displasia cleidocranial Hipocondroplasia Hipofosfatasia Sndrome de Jarcho-Levin Cifoescoliose Amputao de membros Sndrome de Nance-Sweeney Osteognese imperfeita Sndrome de Roberts Sndrome de Robinow Sndrome da costela curta e polidactilia Sirenomelia P torto congnito Displasia tanatofrica Associao de VACTERL
Defeito de parede abdominal Extrofia de Cloaca Onfalocele Gastrosquise
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gestaes foi examinado e a prevalncia dessas malformaes foi de 37,5%. Uma meta-anlise dos estudos de rastreamento indicou que as taxas de deteco foram cerca de 37% e 31% para os respectivos pontos de corte nos percentis 95 e 99 (Makrydimas et al., 2003). Em fetos cromossomicamente normais, a prevalncia de malformaes cardacas graves aumenta exponencialmente com a espessura da TN, de 1,6 por 1.000 em indivduos com TN abaixo do 95o percentil, para 1% quando a TN de 2,5 mm a 3,4 mm; para 3% quando a TN de 3,5 mm a 4,4 mm; para 7% quando a TN de 4,5 mm a 5,4 mm; para 20% quando a TN de 5,5 mm a 6,4 mm e para 30% quando a TN de 6,5 mm ou mais (Souka et al., 2004). A implicao clnica desses achados de que a TN aumentada constitui uma indicao para a ecocardiografia fetal a ser realizada por especialista. Atualmente, pode no haver especialistas suficientes para comportar o aumento potencial na demanda, se o percentil 95 da espessura da TN for utilizado como o ponto de corte para encaminhamento. Em contrapartida, sendo o ponto de corte o percentil 99, o resultado seria um pequeno aumento na demanda e, nessa populao, a prevalncia de malformaes cardacas graves seria muito alta. Pacientes identificadas por meio da ultra-sonografia como sendo de alto risco para malformaes cardacas no precisam esperar at 20 semanas de gravidez para ser submetidas ecocardiografia fetal. Aprimoramentos na resoluo dos equipamentos de ultrasonografia tornaram possvel a realizao da ecocardiografia fetal no primeiro trimestre da gestao. Um exame por especialista a partir de 13 semanas indica, com segurana, a existncia ou no de malformaes cardacas graves. Nos casos onde existe uma malformao cardaca grave, o exame ultra-sonogrfico
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precoce pode levar ao diagnstico correto, ou ao menos levantar suspeitas, fazendo com que outros exames para seguimento sejam realizados. A melhor estratgia para rastreamento de malformaes cardacas graves a realizao de ecocardiografia fetal por especialista em pacientes cujos fetos tenham TN aumentada entre 1113+6 semanas de gravidez e em pacientes nas quais a imagem de quatro cmaras, observada ao exame ultra-sonogrfico de rotina do segundo trimestre, encontra-se anormal. Essas indicaes so complementares porque, apesar de malformaes cardacas como a tetralogia de Fallot, a transposio das grandes artrias e a coarctao da aorta raramente serem detectadas quando somente a imagem das quatro cmaras considerada, uma alta proporo delas ocorre em casos em que a TN est aumentada.
Anomalia de body stalk

Essa anormalidade letal e espordica, encontrada em cerca de um a cada 10.000 fetos entre 1113+6 semanas de gestao. As caractersticas ultra-sonogrficas so: defeito grave de parede abdominal, cifoescoliose grave e cordo umbilical curto com artria nica (Daskalakis et al., 1997). A parte superior do corpo do feto vista na cavidade amnitica, enquanto que a parte inferior est na cavidade celmica, sugerindo que uma ruptura precoce do mnio, antes da obliterao da cavidade celmica, uma possvel causa da sndrome. Apesar de a TN estar aumentada em cerca de 85% dos casos, o caritipo geralmente normal.
Hrnia diafragmtica
A TN aumentada est presente em cerca de 40% dos fetos com hrnia diafragmtica (em 80% dos que evoluem com bito neonatal devido a hipoplasia pulmonar, e em aproximadamente
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20% dos sobreviventes)(Sebire et al., 1997). possvel que, em fetos com hrnia diafragmtica e TN aumentada, a herniao intratorcica das vsceras abdominais ocorra no primeiro trimestre e a compresso prolongada dos pulmes cause a hipoplasia pulmonar. Nos casos de hrnia diafragmtica com bom prognstico, talvez a herniao intratorcica das vsceras somente ocorra mais tardiamente, no segundo ou no terceiro trimestre da gestao.
Onfalocele
Entre 1113+6 semanas de gestao, a prevalncia de onfalocele de cerca de um em 1.000. A incidncia de cromossomopatias nesses casos, principalmente da trissomia do cromossomo 18, de cerca de 60% (Snijders et al., 1995). Nos fetos com onfalocele, a TN aumentada observada em aproximadamente 85% daqueles com aberraes cromossmicas e em 40% dos cromossomicamente normais.
Megabexiga
A megabexiga fetal no primeiro trimestre de gravidez, definida como bexiga com dimetro longitudinal de 7 mm ou mais, encontrada em aproximadamente uma a cada 1.500 gestaes. A megabexiga est associada ao aumento da TN, e foi observada em cerca de 75% dos fetos com anomalias cromossmicas, principalmente trissomia do cromossomo 13, e em cerca de 30% dos fetos com caritipo normal (Liao et al., 2003).
Sndromes genticas
As sndromes genticas associadas a TN aumentada esto resumidas na Tabela 3.
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Tabela 3. Sndromes genticas relatadas em fetos com a TN aumentada.

Prevalncia ao nascimento 1 em 40,000 Prognstico e achados ultra-sonogrficos comuns Letal displasia esqueltica. Encurtamento grave de membros, trax estreito, hipomineralizao de corpos vertebrais. A mineralizao do crnio normal no tipo II e pobre no tipo I. Inteligncia e expectativa de vida normais. Membros encurtados, macrocefalia, ponte nasal deprimida, lordose lombar e encurtamento de membros, geralmente observado aps 22 semanas. Deficincia de uma das enzimas da biossntese do cortisol, resultando em superproduo de precussores do cortisol e andrgenos. TN aumentada, genitlia ambgua em fetos femininos. Prognstico varivel desde bito neonatal a sobrevivncia normal. Trax estreito e encurtamento rizomlico dos membros, que pode no se tornar aparente at aps as 22 semanas. Em alguns casos, existe deficincia mental, que parece ser secundrio hipoglicemia no-tratada adequadamente. Cerca de 5% desenvolvem tumores durante a infncia, mais comumente o nefroblastoma e hepatoblastoma. Caractersticas ultra-sonogrficas pr-natais incluem macrossomia e onfalocele. Anemia hipoplstica congnita necessitando tratamento com esterides e transfuses sangneas repetidas. O risco de carcinoma hematolgicos, principalmente leucemia aguda, est aumentada. Defeitos do primeiro quirodctilo, hipertelorismo, anomalias cardacas e urogenitais. Displasia esqueltica letal. Encurtamento grave de membros, trax estreito, densidade ssea aumentada. Deficincia mental. Restrio de crescimento fetal, encurtamento de membros, malformaes cardacas, hrnia diafragmtica. Displasia esqueltica letal. Membros inferiores encurtados e curvos com trax estreito.
Sndrome gentica
Tipo de Herana
Acondrognese
AR
Acondroplasia* 1 em 26,000
AD

1 em 5,000 1 em 70,000 1 em 14,000 1 em 200,000 Rare 1 em 160,000 1 em 200,000
Hiperplasia adrenal congnita*
AR
Distrofia torcica asfixiante AR
Sndrome de Beckwith-Wiedemann
Espordica
Anemia de Blackfan-Diamond
AD, AR
Osteocondrodisplasia de Blomstrand
AR
Sndrome de BrachmannCornelia de Lange
AD
Displasia campomlica
AR
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Tabela 3. Continuada
Prognstico e achados ultra-sonogrficos comuns Prevalncia ao nascimento Rare
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Rare 1 em 4,000 Rare Rare Raro 1 em 22,000 Raro Acrnimo para Coloboma ocular, malformao cardaca (Heart), Atresia de coana, Restrio de crescimento intra-uterino e retardo mental, hipoplasia Gonadal e malformao de orelhas (Ears) e/ou surdez. Pode ou no haver achados ultra-sonogrficos pr-natais. Expectativa de vida normal. Clavculas e osso nasal hipoplsicos. Resulta da deleo de novo do 22q11 em 90% dos casos. Caracterizada por hipocalcemia neonatal, devido hipoplasia das glndulas paratireides, e susceptibilidade infeco devido a hipoplasia ou aplasia do timo. Uma variedade de malformaes cardacas so observadas, incluindo a tetralogia de Fallot, interrupo do arco artico, tronco arterioso, arco artico direita e artria subclvica direita aberrante. Baixa estatura e dificuldade de aprendizado leve a moderada so comuns. Anemia congnita, geralmente leve. Em alguns casos existe anemia grave e hidropisia fetal. Grande variedade de expresso fenotpica. Ectrodactilia de mo e p, fenda labial e/ou palatina. Raro Geralmente apresenta-se na infncia como fotossensibilidade grave com leses bolhosas, levando infeco, reabsoro ssea, deformidade cutnea e anemia hemoltica crnica. Em casos graves h hidropisia fetal. Anemia aplstica congnita caracterizada por pancitopenia e instabilidade cromossmica. O fentipo e idade de incio so variveis. Podem no haver anomalias detectveis ultra-sonograficamente no perodo pr-natal. Grupo heterogneo de condies resultando em contraturas articulares mltiplas, freqentemente associadas a miopatia, neuropatia ou a anomalia subjacente do tecido conectivo. Nos casos graves observam-se artrogripose e a TN aumentada no primeiro trimestre. Vasculopatia proliferativa do sistema nervoso central levando a distrbio, disorganizao e necrose hemorrgica do crebro em desenvolvimento. Caractersticas pr-natais incluem hidranencefalia e artrogripose.
Sndrome gentica
Tipo de Herana
Associao CHARGE
Espordica
Displasia cleidocraniana Sndrome de Di George
AD Espordica
Anemia diseritropoitica
AD, AR
AD
Sndrome da displasia ectrodactilia-ectodrmicafenda palatina Porfiria eritropoitica (Doena de Gunther)
AR
Anemia de Fanconi
AR
Seqncia da acinesia fetal AR, Espordica
Sndrome de Fowler
AR
Prevalncia ao Prognstico e achados ultra-sonogrficos comuns Geralmente letal. Hrnia diafragmtica, malformaes digitais, pescoo curto e alado. Deteriorao neurolgica progressiva, resultando em retardo severo do desenvolvimento motor e mental. O bito ocorre nos 10 primeiros anos de vida devido a infeces respiratrias. Achados ultra-sonogrficos pr-natais incluem visceromegalia e edema generalizado. Condio letal caracterizada por hidrocefalia, ausncia do corpo caloso, fenda facial, micrognatia, polidactilia, p torto congnito e malformaes do septo cardaco. Assemelha-se a acondroplasia e caracterizada por nanismo com encurtamento de membros manifestando-se durante a infncia. No perodo pr-natal pode haver encurtamento de membros e macrocefalia. Subdivide-se nos tipos perinatal, infantil, juvenil e adulto, de acordo com a idade de incio dos sintomas. No tipo perinatal existe hipomineralizao do crnio e coluna vertebral, encurtamento de membros e trax estreito. Subdivide-se nos tipos perinatal, neonatal, infantil e juvenil, de acordo com a gravidade da doena e idade de incio dos sintomas. Caractersticas ultra-sonogrficas pr-natais incluem rins grandes e ecognicos e oligoidrmnio. Condio heterognea caracterizada por escoliose e disorganizao da coluna vertebral. Existem dois tipos. Na displasia espondilo-torcica o trax estreito e h insuficincia respiratria na infncia. A displasia espndilocostal est associada com sobrevivncia at a vida adulta mas com certo grau de deficincia fsica. Profundo retardo mental e atraso do desenvolvimento. O bito geralmente ocorre nos 5 primeiros anos de vida. Ausncia parcial ou completa do vrmice cerebelar. 1 em 15,000 Raro
Sndrome gentica
Tipo de Herana nascimento
Sndrome de Fryn
AR
Gangliosidose-GM1*
AR

1 em 20,000 1 em 26,000 1 em 100,000 1 em 10,000 1 em 500,000 Raro
Sndrome hidroletal
AR
Hipocondroplasia
AD
Hipofosfatasia
AR
Rins policsticos tipo infantil
AR
Sndrome de JarchoLevin
AR
Sndrome de Joubert
AR
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Raro Doena letal. Hipotonia muscular, cardiomiopatia, hidropisia. Raro Vasos linfticos hipo/aplsicos, geralmente afetando os membros inferiores. Trs subtipos clnicos, congnito (Doena de Milroy, presente ao nascimento), praecox (incio na puberdade) and tarda (incio na meia idade), sendo a forma congnita a mais rara e grave das trs. Podem no haver achados ultra-sonogrficos pr-natais. Letal. Caractersticas tpicas so encefalocele, rins policsticos bilaterais, polidactilia. Retardo mental, baixa estatura, macrocefalia, perda auditiva, opacidades corneanas e infeco respiratria baixa recorrente. 1 em 10,000 Raro 1 em 25,000 Raro 1 em 8,000 na Finlndia 1 em 2,000 A inteligncia e expectativa de vida so normais. Encurtamento de membros e anomalias vertebrais. Insuficincia renal necessitando transplante dentro dos quatroprimeiros anos de vida. No perodo pr-natal pode apresentar hidropisia transitria. A expectativa de vida provavelmente normal na ausncia de doena cardaca grave. Retardo mental leve est presente em cerca de 1/3 dos casos. A maioria dos casos so diagnosticados no perodo ps-natal. Achados ultra-sonogrficos incluem edema de pele, hidrotrax, poliidrmnio e malformaes cardacas, como estenose da valva pulmonar e cardiomiopatia hipertrfica, mas essas malfomaes podem tornar-se aparentes somente no terceiro trimestre.
Sndrome gentica
Tipo de Herana Prevalncia ao Prognstico e achados ultra-sonogrficos comuns nascimento
Deficincia da cadeia AR longa da 3-hidroxiacilcoenzima-A desidrogenase* Linfedema AD
AR
Sndrome de MeckelGruber Mucopolissacaridose tipo VII*
AR
Distrofia miotnica*
AD
O defeito gentico a amplificao de uma seqncia de repetio de trinucleotdeos em um gene da proteno-cinase no cromossomo 19. A idade de incio e gravidade da doena variam com o nmero de repeties. A mutao pode piorar progressivamente em geraes sucessivas e a forma grave congnita ocorre quase exclusivamente nos filhos de mulheres afetadas. Os achados ultra-sonogrficos pr-natais podem ser a diminuio dos movimentos fetais e poliidrmnio no terceiro trimestre.
Sndrome de NanceSweeney
AR
Sndrome nefrtica*
AR
Sndrome de Noonan
AD
1 em 60,000 Raro
Sndrome gentica
Tipo de Herana Prevalncia ao Prognstico e achados ultra-sonogrficos comuns nascimento
Osteognese mperfeita tipo II* Sndrome de Perlman
AR
AR

Raro Raro Raro 1 em 20,000 1 em 7,000 1 em 10,000
Sndrome de Roberts
AR
Sndrome de Robinow
AR
Sndrome da polidactiliacostela curta
AR
Sndrome de SmithLemliOpitz*
AR
Atrofia muscularespinhal tipo 1*
AR
Sndrome de Stickler
AD
Displasia esqueltica letal. Membros e costelas curtas com fraturas mltiplas, hipomineralizao da calota craniana. Semelhante sndrome de BeckwithWiedemann. A mortalidade fetal e neonatal maior que 60% e, em sobreviventes, existe uma alta incidncia de atraso do desenvolvimento neurolgico. Caractersticas ultra-sonogrficas incluem macrossomia progressiva e rins aumentados. Est associado o com achado citogentico de separao precoce do centrmero e puffing. Caracteriza-se por defeito simtrico dos membros de gravidade varivel (tetrafocomelia), fenda facial, microcefalia e retardo de crescimento. Malformao esqueltica com antebraos curtos, fronte proeminente, hipertelorismo e anomalias vertebrais. Displasia esqueltica letal. Existem quatro tipos. Tipo I (SaldinoNoonan) apresenta metfises estreitas; tipo II (Majewski) apresenta fenda facial e tbia disproporcionalmente curta; tipo III (Naumoff) apresenta metfises largas com esporo; tipo IV (BeemerLanger) caracteriza-se por fenda labial mediana, costelas extremamente curtas e abdome protuberante com hrnia umbilical. Achados ao exame ultra-sonogrfico pr-natal incluem membros curtos, trax estreito e polidactilia. Alta mortalidade perinatal e infantil, e retardo mental grave. Caractersticas ao exame ultra-sonogrfico pr-natal incluem polidactilia, malformaes cardacas, genitlia ambgua ou feminina em feto masculino. Fraqueza muscular progressiva levando ao bito antes de dois anos de idade devido a insuficincia respiratria. Diminuio de movimentos fetais comumente referida e os sintomas geralmente comeam ao nascimento ou at seis meses de idade. Miopia progressiva iniciando no comeo da primeira dcada de vida, resultando em descolamento de retina e cegueira, perda auditiva neurossensorial, hbito marfanide com altura normal, alteraes degenerativas precoces em vrias juntas. Pode no haver nenhum achado ultra-sonogrfico, mas em alguns casos existe fenda facial ou micrognatia.
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Prevalncia ao Comum em populaes mediterrneas e asiticas 1 em 10,000 1 em 50,000 1 em 15,000 Prognstico e achados ultra-sonogrficos comuns O loco alfa determina uma cadeia polipeptdica, a cadeia , que est presente na hemoglobina adulta (a2/b2), na hemoglobina fetal (a2/c2) e na embrionria (a2/e2). Normalmente existem quatrocpias do gene alfa. A ausncia de todos os quatrogenes resulta na forma homozigtica da -talassemia, apresentando hidropisia fetal, normalmente no segundo trimestre. Displasia esqueltica letal. Encurtamento severo de membros, trax estreito, cabea aumentada e fronte proeminente. Expectativa de vida normal. Micrognatia, deformidades das orelhas. Cerca de metade dos indivduos afetados morrem na primeira infncia enquanto enquanto que os sobreviventes so portadores de deficincia mental grave com microcefalia progressiva, trigonocefalia, nariz curto e maxilar superior proeminente. Acrnimo para anomalias Vertebrais, Atresia anal, malformaes Cardacas, fstula Traqueo-Esofgica com atresia esofgica, anomalias Renais e do rdio. O prognstico depende particularmente da combinao de anomalias presentes e da gravidade das mesmas. A funo mental geralmente normal. Nenhum O bito ocorre nos dois primeiros anos de vida, geralmente devido a infeces respiratrias e insuficincia heptica. Caractersticas pr-natais incluem hipertelorismo, malformaes cardacas e cerebrais, hepatomegalia, restrio do crescimento intra-uterino. 1 em 6,000 Raro 1 em 25,000
Sndrome gentica
Tipo de Herana nascimento
a-Talassemia*
AR
Displasia tanatofrica*
Espordica
Sndrome de Treacher Collins
AD
Sndrome da trigonocefalia C
AR
Associao VACTERL
Espordica, AR
Raquitismo resistente AR vitamina D
Sndrome de Zellweger*
AR
FISIOPATOLOGIA DA TN AUMENTADA
A heterogeneidade das condies associadas TN aumentada sugere que pode no haver um nico mecanismo envolvido na concentrao de fluido na regio cervical do feto. Esses possveis mecanismos incluem disfuno cardaca, congesto venosa na cabea e na regio cervical, composio alterada da matriz extracelular, drenagem linftica deficiente, anemia fetal ou hipoproteinemia e infeco fetal.
Fisiopatologia da TN aumentada Disfuno cardiovascular Congesto venosa na cabea e na regio cervical Composio alterada da matriz extracelular Deficincia na drenagem linftica Anemia fetal Hipoproteinemia fetal Infeco fetal
Disfuno cardaca
A observao de que em fetos cromossomicamente normais e anormais existe uma associao entre a TN aumentada e anomalias do corao e grandes artrias crucial para a hiptese de que a falncia cardaca contribui para a TN estar aumentada. Ademais, estudos de velocimetria por Doppler tm demonstrado fluxo anormal no ducto venoso em fetos com malformaes cardacas graves ou aberraes cromossmicas e TN aumentada (Matias et al., 1999).
Congesto venosa na cabea e no regio cervical

A congesto venosa na cabea e na regio cervical pode ser resultado da constrio do corpo do feto, como observado na
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seqncia da ruptura amnitica, da compresso do mediastino superior encontrada na hrnia diafragmtica e do trax estreito, no caso das displasias esquelticas. No entanto, em pelo menos alguns dos casos de displasias esquelticas, como na osteognese imperfeita, um mecanismo adicional ou alternativo para a TN aumentada pode ser a composio alterada da matriz extracelular.
Composio alterada da matriz extracelular

Muitos dos componentes proticos da matriz extracelular so codificados nos cromossomos 21, 18 ou 13. Estudos imunohistoqumicos que examinaram a pele de fetos com aberraes cromossmicas demonstraram alteraes especficas da matriz extracelular que podem ser atribudas ao efeito de dosagem gnica (von Kaisenberg et al., 1998). A composio alterada da matriz extracelular pode tambm ser o mecanismo responsvel pela TN aumentada em um crescente nmero de sndromes genticas associadas com alteraes no metabolismo do colgeno (por exemplo: a acondrognese tipo II, a sndrome de Nance-Sweeney, a osteognese imperfeita tipo II), com anomalias dos receptores do fator de crescimento do fibroblasto (como a acondroplasia e a displasia tanatofrica) ou com um distrbio do metabolismo do fator da biognese do peroxissomo (como na sndrome de Zellweger).
Deficincia da drenagem linftica

Um mecanismo possvel para a TN aumentada a dilatao dos sacos linfticos jugulares, devido ao atraso no desenvolvimento da conexo com o sistema venoso ou a uma dilatao ou proliferao primria anormal dos canais linfticos, interferindo com o fluxo normal entre esses e o sistema venoso. Estudos imuno-histoqumicos da pele nucal de fetos com a sndrome de
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Turner tm demonstrado que os vasos linfticos na derme superior so hipoplsticos (von Kaisenberg et al., 1999). Em fetos cromossomicamente normais com a TN aumentada, a drenagem linftica deficiente, devido a vasos linfticos aplsticos ou hipoaplsticos, encontrada em associao com a sndrome de Noonan e linfedema congnito. Em distrbios neuromusculares congnitos, como a seqncia da acinesia fetal, distrofia miotnica e atrofia msculoespinhal, a TN aumentada pode ser conseqncia da drenagem linftica insuficiente devido reduo dos movimentos fetais.
Anemia fetal
A anemia fetal est associada com a circulao hiperdinmica, que resulta no aparecimento da hidropisia fetal quando a concentrao de hemoglobina menor do que 7g/dL (Nicolaides et al., 1988). Isso se aplica hidropisia fetal de fundo imunolgico ou no. No entanto, na isoimunizao por fator Rh, no ocorre anemia fetal grave antes de 16 semanas de gravidez, provavelmente porque o sistema retculo-endotelial fetal demasiadamente imaturo para resultar na destruio de hemcias encobertas por anticorpos. Conseqentemente, a isoimunizao por fator Rh no tem apresentao clnica de TN aumentada. Em contrapartida, causas genticas de anemia (a-talassemia, anemia de Blackfan-Diamond, porfria eritropotica congnita, anemia diseritropotica, anemia de Fanconi) e possivelmente anemia secundria infeco podem estar presentes com a TN aumentada.
Hipoproteinemia fetal
A hipoproteinemia est implicada na fisiopatologia da hidropisia fetal imune ou no-imune (Nicolaides et al., 1995). No primeiro trimestre, a hipoproteinemia devido proteinria pode ser o mecanismo responsvel pela TN aumentada em fetos com
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sndrome nefrtica congnita do tipo finlands e esclerose mesangial difusa.
Infeco fetal
Em cerca de 10% dos casos de hidropisia sem causa aparente no segundo ou no terceiro trimestres de gravidez, existe evidncia de infeco materna recente e, nesses casos, o feto tambm est infectado. Em gestaes com TN fetal aumentada e caritipo normal, em somente 1,5% das mes existe evidncia de infeco recente e os fetos raramente esto infectados (Sebire et al., 1997). Esses achados sugerem que, em gestaes com a medida da TN aumentada, a prevalncia de infeco materna com os agentes do grupo TORCH (toxoplasmose, rubola, citomegalovrus, vrus herpes simplex) no maior do que na populao em geral. Ademais, em casos de infeco materna, a TN aumentada no significa a presena de infeco fetal por esses agentes. Portanto, a TN aumentada em fetos cromossomicamente normais no indicao para a busca de infeco materna, exceto quando a translucncia evolui como edema nucal ou hidropisia no segundo ou terceiro trimestres de gestao. A nica infeco que foi relatada em associao com a TN aumentada foi a causada pelo Parvovrus B19. Nessa condio, a TN aumentada foi atribuda disfuno miocrdica ou anemia fetal devido supresso da hematopoiese.
CONDUTA EM GESTAES COM TN AUMENTADA

A relao entre espessura da TN e cromossomopatias, abortamento espontneo ou bito intra-uterino e prevalncia de anomalias fetais graves est resumida na Tabela 1. Com base
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11-14 semanas Avaliao do caritipo fetal Exame morfolgico ultra-sonogrfico
Anomalias cromossmicas Malformaes graves Caritipo normal Sem malformaes
Malformaes graves 14-16 semanas Exame morfolgico ultra-sonogrfico Ecocardiografia fetal Sem malformaes Edema nucal persistente Sem malformaes Edema nucal em resoluo Rastreamento para TORCH & Parvovrus Testes genticos
Malformaes graves 20 semanas Exame morfolgico ultra-sonogrfico Ecocardiografia fetal Sem malformaes Edema nucal persistente Sem malformaes Rastreamento para TORCH & Parvovrus Testes genticos
Figura 1. Conduta em gestaes com TN aumentada.
nesses dados, possvel estimar-se, para cada grupo, as chances de sobrevivncia intra-uterina ou nascimento de um beb saudvel, sem malformaes. Esses dados so teis no aconselhamento de pais em gestaes com TN aumentada e para o planejamento de investigaes e seguimento (Figura 1).
TN abaixo do 99o percentil

Em gestaes com a TN abaixo do percentil 99 (3,5 mm), a deciso dos pais a favor ou contra a cariotipagem fetal depender do risco de anomalias cromossmicas especfico para cada paciente, que derivado da combinao da idade materna com os resultados de exame ultra-sonogrfico e dosagem srica da frao livre do b-hCG e PAPP-A entre 1113+6 semanas de gravidez. Os pais podem ser tranqilizados no sentido de que a probabilidade de ter um beb sem malformaes graves de 97% para a medida da TN abaixo do percentil 95 e de 93% para a TN entre os percentis 95 e 99. Alm disso, muitas das malformaes fetais graves podem ser diagnosticadas ou, ao menos, pode-se levantar a suspeita da existncia delas durante o exame ultra-sonogrfico de alta resoluo entre 1113+6 semanas de gestao.
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Em termos de seguimento nessa gestao, a melhor conduta seria realizar um exame ultra-sonogrfico detalhado na 20a semana para se determinar o crescimento fetal e se diagnosticar, ou seja, confirmar ou no, malformaes graves que no tenham sido identificadas por meio da ultra-sonografia entre 1113+6 semanas de gravidez. Nos 4% dos fetos com TN entre os percentis 95 e 99, deve-se ter cuidado especial para: verificar-se se a prega nucal no est aumentada; examinar-se detalhadamente a anatomia, sabendo-se que a prevalncia de malformaes graves de 2,5%, ao invs de 1,6% naqueles fetos com a TN abaixo do percentil 95; examinar-se o corao. Idealmente, a ecocardiografia fetal deveria ser realizada por especialista, mas a praticidade disso ainda depende da disponibilidade de tal servio.
TN acima do 99o percentil

A TN acima de 3,5 mm encontrada em cerca de 1% das gestaes. O risco de cromossomopatias graves muito alto e aumenta de cerca de 20% para TN de 4,0 mm para 33% para TN de 5,0 mm, 50% para TN de 6,0 mm e 65% para TN de 6,5 mm ou mais. Assim, a primeira linha de conduta oferecer aos pais a avaliao do caritipo fetal por BVC. Em pacientes com histria familiar de doenas genticas que tm associao com a TN aumentada e so passveis de diagnstico pr-natal por anlise de DNA (Tabela 3), a amostra obtida por meio da BVC deve tambm ser utilizada para o diagnstico ou excluso dessas sndromes. Ademais, entre 1113+6 semanas de gestao, deve-se realizar um exame ultra-sonogrfico detalhado, buscando-se vrias outras malformaes que tenham associao com a TN aumentada (Tabela 3).
Normalizao da TN aumentada
No grupo cromossomicamente normal, um exame ultrasonogrfico detalhado, incluindo ecocardiografia fetal, deve ser
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realizado entre 1416 semanas de gestao para se determinar a evoluo da TN e se confirmar ou excluir a presena de malformaes fetais. Se esse exame demonstrar normalizao da TN ou ausncia de qualquer malformao grave, os pais podero ser assegurados de que o prognstico provavelmente bom e de que a chance de ter um beb sem malformaes graves maior do que 95%. A nica investigao adicional necessria a ser realizada o exame ultra-sonogrfico entre 2022 semanas de gestao para excluso ou confirmao de malformaes graves ou mais brandas, que esto associadas com as sndromes genticas apresentadas na Tabela 3.
A evoluo do edema nucal

A persistncia da TN aumentada, sem causa aparente, observada ao exame ultra-sonogrfico entre a 14a e a 16a semanas de gravidez, ou evoluo para edema nucal ou hidropisia fetal entre 2022 semanas, aumenta a possibilidade de infeco congnita ou sndrome gentica. O sangue materno deve ser testado para toxoplasmose, citomegalovirose e parvovirose B19. Os exames ultra-sonogrficos de seguimento, que definiro a evoluo do edema, devem ser realizadas a cada quatro semanas. Ademais, deve-se considerar a possibilidade de testes de DNA para certas condies genticas, como a atrofia msculo-espinhal, mesmo quando no existir uma histria familiar para essas doenas. Em gestaes com edema nucal sem causa aparente observado durante o exame ultra-songrfico entre 2022 semanas de gestao, os pais devem ser aconselhados no sentido de que existe um risco de evoluo para hidropisia fetal, bito perinatal, ou o nascimento de um beb com a sndrome de Noonan. O risco de atraso no desenvolvimento de 3% a 5%.
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A espessura aumentada da TN entre 1113+6 semanas de gravidez uma expresso fenotpica comum de anomalias cromossmicas e de uma variedade de malformaes fetais e sndromes genticas. A prevalncia de malformaes fetais e mau desfecho da gravidez crescem exponencialmente com a espessura da TN. No entanto, os pais podem ser tranqilizados pois a probabilidade de ter um beb sem malformaes estruturais graves de mais de 90% se a TN estiver entre os percentis 95 e 99, de cerca de 70% para a medida da TN entre 3,5 mm4,4 mm, de 50% se a TN for entre 4,5 mm5,4 mm, de 30% para a TN de 5,5 mm6,4 mm e de 15% para a TN de 6,5 mm ou mais. A grande maioria das malformaes associadas com a TN aumentada tem a possibilidade de ser diagnosticada por uma srie de investigaes que podem ser completadas at as 14 semanas de gestao.
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4
GESTAO MLTIPLA
Quando a gestao mltipla resulta da ovulao e subseqente fertilizao de mais de um ocito, os fetos so geneticamente diferentes, chamados polizigticos ou no-idnticos. A gestao mltipla tambm pode ser devida diviso de uma nica massa embrionria, formando dois ou mais fetos geneticamente idnticos (monozigticos). Em todos os casos de gestao mltipla polizigtica, cada zigoto desenvolve o seu prprio mnio, crion e
33% DICORINICO 65% 2%
Placentas
MONOCORINICO
Cavidade Amnitica Fetos
MONOAMNITICO
SIAMS
Dias
12
15
Figura 1. Em gemelares monozigticos, a diviso embrionria nos trs primeiros dias de fertilizao resulta em uma gestao diamnitica e dicorinica; a diviso entre o 3o e o 9o dias leva a uma gestao diamnitica monocorinica; a diviso entre o 9o e o 12o dias resulta em gestao monoamnitica e monocorinica e, aps o 12o dia, o resultado so os gmeos siameses.
Captulo 4 Gestao mltipla
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placenta (policorinica). Em gestaes monozigticas, pode haver compartilhamento da placenta (monocorinica), do saco amnitico (monoamnitico) ou at de rgos fetais (gmeos unidos ou siameses). Quando a massa embrionria nica se divide em dois a trs dias desde a fertilizao, o que ocorre em 1/3 dos gmeos monozigticos, cada feto tem o seu prprio saco amnitico e placenta (gestao gemelar diamnitica e dicorinica) (Figura 1). Quando a diviso acontece aps o terceiro dia de fertilizao, existem vasos comunicantes entre as duas circulaes placentrias (monocorinica). A diviso embrionria aps o nono dia desde a fertilizao resulta em gmeos monocorinicos monoamniticos e a diviso depois do dcimo segundo dia resulta em gmeos unidos.
PREVALNCIA E EPIDEMIOLOGIA
As gestaes gemelares ocorrem em cerca de 1% de todas as gestaes, sendo que 2/3 delas so dizigticas e 1/3 so monozigticas. A prevalncia de gmeos dizigticos varia de acordo com: o grupo tnico, sendo cerca de cinco vezes maior em certas partes da frica e cerca de 50% menor em partes da sia; a idade materna, 2% aos 35 anos; a paridade, 2% aps quatro gestaes; o mtodo de concepo, 20% com indutores da ovulao. A prevalncia de gmeos monozigticos semelhante em todos os grupos tnicos e no varia de acordo com a idade materna, mas pode ser de duas a trs vezes maior aps fertilizao in vitro, possivelmente porque esses mtodos alterem a arquitetura da zona pelcida, apesar de o mecanismo ainda ser incerto. Nos ltimos 20 anos, a taxa de gemelares, principalmente os dizigticos, aumentou. Estima-se que a idade materna avanada
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seja responsvel por cerca de 1/3 do crescimento das gestaes mltiplas, mas a maior contribuio das tcnicas de reproduo assistida.
DETERMINAO DE ZIGOTICIDADE E CORIONICIDADE

A zigoticidade pode ser definida somente pela anlise do DNA, o que, no perodo pr-natal, requer amniocentese, BVC ou cordocentese. A determinao da corionicidade pode ser obtida pelo exame ultra-sonogrfico e se baseia na avaliao da genitlia fetal, do nmero de placentas e das caractersticas da membrana entre os dois sacos amniticos (Monteagudo et al., 1994). Fetos de sexos diferentes so dizigticos e, portanto, dicorinicos, mas, em cerca de 2/3 das gestaes gemelares, os fetos so do mesmo sexo e podem ser tanto monozigticos quanto dizigticos. De forma semelhante, se existirem duas placentas separadas, a gestao ser dicorinica, mas, na maioria dos casos, as duas placentas so adjacentes. Freqentemente existem dificuldades para se distinguirem placentas dicorinicas unidas de placentas monocorinicas. Em gmeos dicorinicos, a membrana entre os dois sacos composta por uma camada central de tecido corinico entre duas camadas do mnio, enquanto que, em gmeos monocorinicos, a camada central de crion no existe. A melhor maneira de se determinar a corionicidade pelo exame ultra-sonogrfico entre 69 semanas de gestao, quando existe um septo espesso entre os sacos gestacionais em gestaes dicorinicas. O sinal de lambda, caracterstico de gestaes dicorinicas, justamente esse septo que se torna progressivamente mais fino, formando o componente corinico da membrana entre os fetos, e pode ser facilmente
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Figura 2. Aparncia ultra-sonogrfica de gestaes gemelares monocorinica ( esquerda) e dicorinica ( direita) na 12a semana de gestao. Observa-se que, em ambos os tipos, a massa placentria parece ser nica, mas no tipo dicorinico existe uma extenso do tecido placentrio na base da membrana entre os gmeos, formando o sinal de lambda.
identificado na base da insero da membrana na placenta, como uma projeo triangular (Bessis et al., 1981, Sepulveda et al., 1996, 1997, Monteagudo et al., 2000). O exame ultra-sonogrfico da insero da membrana entre os gmeos, entre 1113+6 semanas de gestao, identificando a presena ou ausncia do sinal de lambda (Figura 2), oferece uma forma confivel para se distinguirem gestaes dicorinicas de monocorinicas. Com o avano da gravidez, ocorre regresso da camada corinica e o sinal de lambda torna-se progressivamente mais difcil de ser identificado. Assim, na 20a semana, somente em 85% das gestaes dicorinicas o sinal de lambda pode ser observado. Portanto, a ausncia desse sinal na 20a semana ou mais no evidncia de monocorionicidade e no exclui a possibilidade de dicorionicidade ou dizigoticidade. Contrariamente, tendo-se em vista que nenhuma das gestaes classificadas como monocorinica por meio da ultra-sonografia entre 1113+6 semanas subseqentemente desenvolveu o sinal de lambda, a identificao do mesmo em qualquer estgio da gravidez deve ser considerada como evidncia de dicorionicidade.
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CORIONICIDADE E COMPLICAES NA GESTAO Abortamento espontneo

Em gestaes nicas com fetos vivos, demonstrados por meio da ultra-sonografia entre 1113+6 semanas de gestao, a taxa de abortamento espontneo ou bito fetal, antes de 24 semanas, cerca de 1%. A taxa de perda fetal em gmeos dicorinicos de cerca de 2% e em monocorinicos, de 10% (Sebire et al., 1997a). Essa alta mortalidade restrita a gestaes monocorinicas conseqncia da sndrome da transfuso feto-fetal grave e de incio precoce. A reduo do excesso de perdas fetais em gemelares, comparada a gestaes nicas, pode ser atingida somente pela identificao precoce de gestaes gemelares monocorinicas, por exame ultrasonogrfico entre 1113+6 semanas, monitoramento rigoroso e tratamento apropriado com coagulao endoscpica por laser dos vasos placentrios comunicantes, nos casos que desenvolvem a forma grave da sndrome da transfuso feto-fetal (Ville et al., 1995, Senat et al., 2004).
Mortalidade perinatal
A taxa de mortalidade perinatal em gemelares cerca de cinco vezes maior do que em gestaes nicas. Essa mortalidade aumentada, que ocorre principalmente por complicaes relacionadas prematuridade, maior em gmeos monocorinicos (5%) do que em dicorinicos (2%) (Sebire et al., 1997a). Em gestaes monocorinicas, uma complicao que se soma prematuridade a sndrome da transfuso feto-fetal.
Prematuridade
A complicao mais importante em qualquer gestao o parto prematuro, especialmente antes de 32 semanas. Quase todos os
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recm-nascidos com menos de 24 semanas morrem e quase todos os nascidos aps 32 semanas sobrevivem. O parto entre 24 e 32 semanas est associado a alto risco de bito neonatal, deficincias fsica e mental nos sobreviventes. A probabilidade de ocorrncia de parto prematuro espontneo entre 24 e 32 semanas de cerca de 1% em gestaes nicas, de 5% em gestaes gemelares dicorinicas e de 10% nas monocorinicas.
Restrio de crescimento intra-uterino

Em gestaes nicas, a prevalncia de recm-nascidos com peso abaixo do 5o percentil de 5%; em gestaes gemelares dicorinicas, de cerca de 20% e, em monocorinicas, de 30% (Sebire et al., 1997a, 1998a). Ademais, a probabilidade de restrio de crescimento em ambos os fetos de 8% em gestao de gemelares monocorinicas e de 2% em dicorinicas. Em gestaes nicas, os principais fatores determinantes do crescimento fetal so o potencial gentico e a funo placentria. Em gestaes gemelares monocorinicas, tanto a constituio gentica quanto os fatores que governam a invaso trofoblstica devem ser os mesmos para ambos os fetos. Conseqentemente, a disparidade no crescimento entre os gemelares provavelmente reflita o grau de desigualdade na diviso da massa celular inicial ou a magnitude do desequilbrio no fluxo bidirecional de sangue fetal, por meio das comunicaes vasculares placentrias entre as duas circulaes. Contrariamente, pelo fato de cerca de 90% das gestaes dicorinicas serem dizigticas, as disparidades no tamanho dos fetos devem acontecer pelas diferenas na constituio gentica dos fetos e suas placentas.
Pr-eclmpsia
A prevalncia da pr-eclmpsia cerca de quatro vezes maior em gestaes gemelares do que em gestaes nicas, mas no h
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diferena significativa entre gestaes gemelares monocorinicas e dicorinicas (Savvidou et al., 2001).
bito de um dos gemelares

O bito intra-uterino de um dos gemelares pode levar o gmeo sobrevivente a bito ou causar-lhe srias complicaes, mas o tipo e o risco desses eventos ocorrerem dependem da corionicidade. Em gestaes nicas, o bito e a reteno do feto esto associados coagulao intravascular disseminada; no entanto, em gestaes gemelares em que houve bito de um dos fetos, essa complicao foi raramente relatada. O bito de um dos fetos em uma gestao dicorinica representa um risco ao feto sobrevivente, principalmente com relao ao parto prematuro, devido liberao de citoquinas e de prostaglandinas pelo tecido placentrio morto em reabsoro. Em fetos dicorinicos, o risco de bito ou de deficincia mental de cerca de 5% a 10%, enquanto que em gmeos monocorinicos existe um risco de bito ou de deficincia mental do gmeo sobrevivente de, pelo menos, 30%, devido a episdios de hipotenso somados ao risco de parto prematuro. Os episdios agudos de hipotenso so resultado de hemorragia do feto vivo na unidade fetoplacentria desvitalizada (Fusi et al., 1991). A transfuso intra-uterina, em at 24 horas aps o bito de um dos gemelares, pode prevenir o bito do outro feto.
Malformaes estruturais
Os defeitos estruturais fetais em gestaes gemelares podem ser agrupados naqueles que tambm ocorrem em gestaes nicas e nos especficos do processo de diviso gemelar, sendo que esses ocorrem somente em gmeos monozigticos. Para qualquer malformao, a gravidez pode ser concordante ou discordante, em
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termos da presena ou do tipo de malformao e de sua gravidade. A prevalncia de defeitos estruturais por feto, em gestaes gemelares dizigticas, a mesma que em gestaes nicas, enquanto que, em gmeos monozigticos, de 23 vezes maior (Burn et al., 1991, Baldwin et al., 1994). raro ocorrer concordncia nos defeitos (ambos os fetos acometidos), mas isso acontece em cerca de 10% das gestaes dicorinicas e em 20% das monocorinicas. Gestaes mltiplas discordantes para anomalias fetais podem essencialmente ser conduzidas de forma expectante ou com feticdio seletivo do gmeo anormal (Sebire et al., 1997b). Em casos em que a malformao no letal mas pode resultar em deficincia grave, os pais precisam decidir se o risco potencial de ter uma criana deficiente justifica arriscar a perda do gmeo normal por complicaes relacionadas ao procedimento de feticdio seletivo. Em casos em que a anomalia letal, provavelmente seja melhor evitar tal risco para o feto normal, a no ser que a condio do feto anormal ameace a sobrevivncia do feto normal. No caso de gestaes dicorinicas, o feticdio pode ser realizado pelo mtodo tradicional de injeo intracardaca com cloreto de potssio, enquanto que, em gestaes monocorinicas, o feticdio necessita da ocluso dos vasos do cordo umbilical.
Sndrome da transfuso feto-fetal

Em gestaes gemelares monocorinicas, existem anastomoses vasculares placentrias que permitem a comunicao das duas circulaes fetoplacentrias. Essas anastomoses podem ser de natureza artrio-arteriais, veno-venosas ou artrio-venosas. Estudos antomo-patolgicos demonstraram que as anastomoses artrio-venosas so profundas, mas os vasos que as alimentam so invariavelmente superficiais (Bernirschke et al., 1973). Em cerca de 30% das gestaes gemelares monocorinicas, o desequilbrio no fluxo sangneo pelas comunicaes artrio-venosas de um dos
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fetos, o doador, para o outro, o receptor, resulta na sndrome da transfuso feto-fetal; em aproximadamente metade desses casos, a condio grave. A forma grave da doena, com o desenvolvimento de polihidrmnio, torna-se aparente da 16a 24a semana de gestao. Os sinais caractersticos da sndrome da transfuso feto-fetal grave, ao exame ultra-sonogrfico, so: a presena de uma bexiga aumentada no feto receptor polirico, no saco com polihidrmnio; no visibilizao de bexiga no feto doador, anrico, que se encontra preso e imvel na margem da placenta ou parede uterina, onde mantido fixo pela membrana colapsada do saco com anidrmnio (Figura 3).
Predio precoce da sndrome da transfuso feto-fetal

Caractersticas ultra-sonogrficas das mudanas hemodinmicas na sndrome da transfuso feto-fetal grave podem estar presentes
Figura 3. Sndrome da transfuso feto-fetal na 20a semana de gestao (o receptor polirico exibe polihidramnia e o doador anrico est fixado placenta pelas membranas colapsadas do saco sem lquido amnitico).
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a partir de 11 semanas de gestao e podem se manifestar com a TN aumentada em um dos fetos ou em ambos. Em gestaes gemelares monocorinicas entre 1113+6 semanas, a prevalncia da TN aumentada em pelo menos um dos fetos que subseqentemente evoluram com a sndrome da transfuso feto-fetal de cerca de 30%, comparada prevalncia de 10% nos gemelares que no desenvolveram a sndrome (Sebire et al., 2000). Outro marcador ultra-sonogrfico precoce da sndrome da transfuso feto-fetal grave pode ser o fluxo anormal detectado no exame de velocimetria com Doppler no ducto venoso do receptor (Matias et al., 2000). Discrepncias entre o comprimento crnio-ndegas (CCN) no constituem fator preditivo do desenvolvimento subseqente da sndrome da transfuso feto-fetal. Uma manifestao precoce da disparidade no volume de lquido amnitico, na sndrome de transfuso feto-fetal, o dobramento da membrana entre os dois fetos (Figura 4). Em cerca de 30%
Figura 4. Gestao gemelar monocorinica na 16a semana acometida pela sndrome da transfuso fetofetal, demonstrando dobramento da membrana entre os gemelares, que aponta em direo ao saco amnitico do receptor. Observa-se tambm a ecogenicidade do lquido amnitico aumentada no saco do doador.
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das gestaes gemelares monocorinicas entre 1517 semanas de gestao, existe o dobramento da membrana e, em cerca de metade desses casos (15% do total), h progresso para a seqncia poli-hidrmnio/ani-hidrmnio, manifestao grave da doena. Nos outros 15%, existe transfuso feto-fetal moderada com grandes discrepncias no volume de lquido amnitico e tamanho dos fetos, que persistem durante toda a gravidez (Sebire et al., 1998b). Em dois teros das gestaes gemelares monocorinicas, no existe dobramento da membrana e essas gestaes no tm risco aumentado de abortamento espontneo ou bito perinatal devido sndrome da transfuso feto-fetal.
Seqncia da perfuso arterial reversa em gmeos

A manifestao mais extrema da sndrome de transfuso feto-fetal, que ocorre em aproximadamente 1% dos gemelares monozigticos, o gmeo acrdico (acardius chorioangiopagus parasiticus). Essa alterao em gemelares tem sido denominada seqncia da perfuso arterial reversa em gmeos (twin reversed arterial perfusion syndrome TRAP), em razo de o mecanismo subjacente ser provavelmente um distrbio da perfuso vascular normal e o desenvolvimento do gmeo receptor, ou gmeo acrdico, ser devido a uma anastomose umbilical artrio-arterial com o doador, ou gmeo-bomba (van Allen et al., 1983). Pelo menos 50% dos doadores morrem por insuficincia cardaca congestiva ou prematuridade extrema, devido poli-hidramnia. Todos os gmeos receptores morrem devido s malformaes mltiplas associadas. O tratamento pr-natal se faz por meio da ocluso do fluxo sangneo para o feto acrdico, utilizando-se ligao endoscpica ou coagulao a laser do cordo umbilical dentro do abdmem do feto acrdico, que realizada aproximadamente na 16a semana de gestao.
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Importncia da determinao pr-natal da corionicidade A corionicidade, e no a zigoticidade, o fator mais importante na determinao do desfecho da gestao. Em gemelares monocorinicos, as taxas de abortamento ou bito perinatal, parto prematuro, restrio de crescimento intra-uterino e malformaes fetais so mais elevadas do que em gmeos dicorinicos. O bito intra-uterino de um dos gemelares monocorinicos est associado a um alto risco de morte sbita ou dano neurolgico grave no gmeo sobrevivente.
ABERRAES CROMOSSMICAS EM GESTAES MLTIPLAS

Em gestaes mltiplas, comparativamente a gestaes nicas, o diagnstico pr-natal de anomalias cromossmicas complicado porque, primeiramente, as tcnicas invasivas podem oferecer resultados incertos ou estar associadas a riscos maiores de abortamento, alm disso, os fetos podem ser discordantes para uma anomalia, nesse caso, uma das opes de conduta seria o feticdio seletivo. O feticdio seletivo pode resultar em abortamento espontneo ou em parto prematuro extremo, o que pode ocorrer vrios meses aps o procedimento invasivo. O risco para essas complicaes est relacionado idade gestacional em que foi realizado o feticdio. Feito aps 16 semanas, o risco trs vezes maior do que se for realizado antes desse perodo. Existe uma relao inversa entre a idade gestacional poca do feticdio e a idade gestacional no parto (Evans et al., 1994). A amniocentese em gemelares eficaz para oferecer um caritipo confivel para ambos os fetos e a taxa de perda fetal relacionada ao procedimento de cerca de 2%. No caso da BVC, a perda fetal
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relativa ao procedimento aproximadamente de 1%, mas em cerca de 1% dos casos pode haver erro diagnstico, ou pela coleta da amostra da mesma placenta duas vezes, ou por contaminao da amostra. A principal vantagem da BVC oferecer resultados precoces suficientes para uma prtica mais segura do feticdio.
Rastreamento por meio da idade materna

Em gestaes dizigticas o risco relacionado idade materna para cada feto o mesmo do que em gestaes nicas; portanto, a chance de que pelo menos um dos fetos seja afetado por uma anomalia cromossmica duas vezes mais alta do que em gestaes nicas. Ademais, pelo fato de a taxa de gemelares dizigticos aumentar com a idade materna, a proporo de gestaes gemelares com anomalias cromossmicas mais elevada do que em gestaes nicas. Em gmeos univitelinos, o risco de anomalias cromossmicas o mesmo do que em gestaes nicas e, na grande maioria dos casos, ambos os fetos so acometidos. A proporo entre gestaes gemelares espontneas monozigticas e dizigticas na populao caucasiana de cerca de dois para um; portanto, a prevalncia estimada de anomalias cromossmicas acometendo pelo menos um dos fetos em gestaes gemelares seria de cerca de 1,6 vezes maior do que em gestaes nicas. Ao se aconselhar os pais nesse sentido, possvel oferecer-lhes estimativas mais especficas sobre o acometimento de um ou de ambos os fetos, dependendo da corionicidade. Assim, em gmeos monocorinicos, os pais podem ser avisados de que ambos os fetos seriam acometidos pela anomalia cromossmica e o risco seria semelhante ao de uma gestao nica. Se os gemelares so dicorinicos, os pais podem ser informados de que o risco de discordncia para uma anomalia cromossmica o dobro da que
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ocorre em gestaes nicas, enquanto que o risco de ambos os fetos serem acometidos pela anomalia pode ser obtido elevandose ao quadrado o risco obtido para um nico feto. Por exemplo, em uma mulher de 40 anos com risco para trissomia do cromossomo 21 de cerca de um em 100, baseado na idade, em uma gestao dizigtica, o risco de que pelo menos um dos fetos seja afetado pela referida anomalia seria de um em 50 (um em 100 somado a um em 100). O risco de ambos os fetos serem acometidos de um em 10.000 (um em 100 x um em 100). Essa , na realidade, uma supersimplificao, pois, diferentemente de gestaes monocorinicas que so sempre monozigticas, somente cerca de 90% das gestaes dicorinicas so dizigticas.
Rastreamento por meio da bioqumica srica materna no segundo trimestre de gravidez

Em gestaes nicas, o rastreamento para a trissomia do cromossomo 21 por meio da combinao da idade materna com a bioqumica srica materna pode detectar 50% a 70% dos casos de trissomia do cromossomo 21, com um taxa de falso-positivo de 5% (Cuckle, 1998). Em gestaes gemelares, o valor mediano para marcadores sricos maternos como a AFP, hCG, frao livre do bhCG e inibina-A cerca de duas vezes o valor mediano nas gestaes nicas. Quando isso levado em considerao no modelo matemtico para o clculo dos riscos, estima-se que o rastreamento por meio de bioqumica srica somente identificaria cerca de 45% dos fetos acometidos, para uma taxa de falsopositivo de 5%. Mesmo que em estudos prospectivos seja demonstrado que o rastreamento bioqumico srico seja efetivo em gemelares, os seguintes problemas devem ser considerados: (a) qual a sensibilidade para a taxa de falso-positivo aceitavelmente baixa,
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especialmente porque testes invasivos em gestaes mltiplas so tecnicamente mais difceis, (b) na presena de um resultado de alto risco no existe uma caracterstica para sugerir qual feto estar acometido, e (c) se a gestao for discordante para uma anomalia cromossmica e a conduta seguinte for a interrupo seletiva da gestao, tal procedimento acarretar em um risco aumentado para a gestao se realizado no segundo trimestre ao invs de no primeiro.
Rastreamento por meio da TN

Em gestaes dicorinicas, a taxa de deteco (75% a 80%) e a taxa de falso-positivo (5% por feto ou 10% por toda a gestao) do rastreamento da trissomia do cromossomo 21 por meio da TN so semelhantes s encontradas em gestaes nicas (Sebire et al., 1996a, 1996b). Riscos especficos para cada paciente para a trissomia do cromossomo 21 so calculados para cada feto com base na idade materna e na medida da TN. O rastreamento efetivo e o diagnstico de anomalias cromossmicas graves podem ser realizados no primeiro trimestre, permitindo aos pais que escolherem essa conduta a possibilidade de interrupo seletiva mais precoce e, portanto, mais segura da gravidez. Uma vantagem importante do rastreamento por meio da TN em fetos dicorinicos que, quando existe uma discordncia para uma anomalia cromossmica, a presena de um marcador detectvel por meio de exame ultra-sonogrfico ajuda a garantir a identificao correta do feto anormal, caso os pais optem por interrupo seletiva. Em gestaes monocorinicas, a taxa de falso-positivo do rastreamento por meio da TN (8% por feto ou 14% por gestao) mais alta do que em gestaces dicorinicas, porque a medida aumentada da TN uma manifestao precoce da sndrome da transfuso
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feto-fetal. O nmero de casos examinados ainda muito pequeno para se chegar a qualquer concluso definitiva se, no clculo do risco de trissomia do cromossomo 21 em gestaes monocorinicas, a maior ou menor medida da TN (ou a mdia das duas) deve ser levada em considerao.
Rastreamento por meio da TN e bioqumica srica materna

Em gestaes gemelares normais, comparadas s gestaes nicas, o valor da mediana do nvel srico da frao livre do bhCG e da PAPP-A, ajustado para o peso materno, de cerca de 2,0 MoM. Nas gestaes gemelares acometidas pela trissomia do cromossomo 21, o nvel mediano da frao livre do bhCG significativamente maior e da PAPP-A menor do que em gemelares normais. A uma taxa de falso-positivo de 10% (comparado com 5% em gestaes nicas), o rastreamento por uma combinao de TN e da bioqumica srica materna poderia identificar cerca de 85%90% das gestaes acometidas pela trissomia (Spencer e Nicolaides, 2003). A corionicidade no est associada a diferenas significativas na concentrao srica materna da frao livre do bhCG e da PAPP-A no primeiro trimestre de gravidez.
Conduta em gestaes gemelares com anomalias cromossmicas

Quando ambos os fetos so cromossomicamente anormais, os pais geralmente escolhem a interrupo da gravidez. Em gestaes discordantes para as anomalias cromossmicas, as principais opes so a interrupo seletiva ou a conduta expectante. Em tais casos, a deciso baseia-se essencialmente no risco da interrupo seletiva em relao ao risco de causar a perda tambm do feto normal, comparado dificuldade potencial de se cuidar de uma criana deficiente (Sebire et al., 1997c).
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A interrupo seletiva aps 16 semanas de gestao est associada com um aumento em trs vezes do risco de aborto espontneo, comparado com esse procedimento realizado antes de 16 semanas. Existe uma relao inversa entre a idade gestacional epoca do feticdio e a idade gestacional no parto (Evans et al., 1994). possvel que o tecido feto-placentrio em reabsoro dispare um processo inflamatrio intra-uterino proporcional quantidade de tecido desvitalizado. Assim a idade gestacional epoca do procedimento torna-se tambm proporcional a esse processo inflamatrio, pois quanto mais avanada a gestao, maior a quantidade de tecido. Tal processo inflamatrio pode resultar em uma liberao de citoquinas e prostaglandinas, que, por sua vez, induziriam a atividade uterina e resultariam em aborto ou parto prematuro. Em gestaes discordantes para a trissomia do cromossomo 21, a escolha usual a interrupo seletiva, porque, com a conduta expectante, a maioria dos fetos acometidos sobreviveria. No caso de anomalias letais, como a trissomia do cromossomo 18, cerca de 85% dos fetos vo a bito intra-uterino e os nascidos vivos normalmente morrem no primeiro ano de vida. Nesse contexto, a conduta expectante a opo de escolha. Isso certamente evitaria as complicaes relacionadas interrupo seletiva. Uma viso alternativa seria de que a quantidade de tecido feto-placentrio desvitalizado e, portanto, o risco subseqente de abortamento ou parto prematuro seriam menores com o feticdio na 12a semana ao invs do bito espontneo do feto acometido pela trissomia do cromossomo 18 em um estgio mais avanado da gravidez.
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Diagnóstico Cromossômicas 11-13+6

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Diagnóstico Cromossômicas 11-13+6

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O exame ultra-sonogrco entre 1113+6 semanas

Kypros H. Nicolaides Danielle do Brasil DeFigueiredo

O exame ultra-sonogrfico entre 1113+6 semanas

Fetal Medicine Foundation, Londres 2004

Dedicado a Herodotos & Despina

. . . . . . . . . . . 99 . . . . . . . . . . . . . 100 . 101 . 103 . 110

DIAGNSTICO DE ANOMALIAS CROMOSSMICAS Diagnstico No-Invasivo

Captulo 1 Diagnstico de anomalias cromossmicas no primeiro trimestre da gravidez

O exame ultra-sonogrfico entre 1113+6 semanas

Captulo 1 Diagnstico de anomalias cromossmicas no primeiro trimestre da gravidez

Bipsia de Vilo Corial (BVC)

O exame ultra-sonogrfico entre 1113+6 semanas

RASTREAMENTO DE ANOMALIAS CROMOSSMICAS

Captulo 1 Diagnstico de anomalias cromossmicas no primeiro trimestre da gravidez

O exame ultra-sonogrfico entre 1113+6 semanas

RISCO DE ABERRAES CROMOSSMICAS ESPECFICO PARA CADA PACIENTE

hCG: gonadotropina corinica humana, PAPP-A: protena plasmtica A associada a gestao

O exame ultra-sonogrfico entre 1113+6 semanas

Bipsia de vilo corial

Idade Materna e Idade Gestacional

Risco % 10 Trissomia 21 1 XXX/XXY/XYY 0.1 Trissomia 18 Trissomia 13 45XO 0.01

0.001 Triploidia 0.0001 20 25 30 35 40 44

Idade materna (anos)

Figura 4. Risco de anomalias cromossmicas relacionado idade materna.

45XO Trissomia 13 Trissomia 18 Triploidia 10 15 20 25 30 35 40

Idade gestacional (semanas)

O exame ultra-sonogrfico entre 1113+6 semanas

Captulo 1 Diagnstico de anomalias cromossmicas no primeiro trimestre da gravidez

Idade Materna (anos)

Trissomia 21 Idade Gestacional (semanas)

Trissomia 13 Idade Gestacional (semanas)

O exame ultra-sonogrfico entre 1113+6 semanas

Gestao Prvia Afetada

Osso nasal e outros marcadores ultra-sonogrficos no primeiro trimestre de gravidez

O exame ultra-sonogrfico entre 1113+6 semanas

5.0 mm 3.5 mm 3.0 mm 2.5 mm

Avaliao bioqumica srica materna no primeiro trimestre de gravidez

Captulo 1 Diagnstico de anomalias cromossmicas no primeiro trimestre da gravidez

Idade materna (anos)

Risco (%) 100

0.01 20 25 30 35 40 45 Idade materna (anos)

0.01 20 25 30 35 40 45 Idade materna (anos)

ESPESSURA DA TN Higromas csticos, edema nucal e TN

O exame ultra-sonogrfico entre 1113+6 semanas

Captulo 1 Diagnstico de anomalias cromossmicas no primeiro trimestre da gravidez

Idade gestacional e CCN

O exame ultra-sonogrfico entre 1113+6 semanas

Captulo 1 Diagnstico de anomalias cromossmicas no primeiro trimestre da gravidez

O exame ultra-sonogrfico entre 1113+6 semanas

Desvio da medida da TN em relao mediana

Captulo 1 Diagnstico de anomalias cromossmicas no primeiro trimestre da gravidez

Translucncia nucal (mm)

6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 35 45 55 65 75 85

Comprimento crnio-ndegas (mm)

Desvio da translucncia nucal (mm)

O exame ultra-sonogrfico entre 1113+6 semanas

40 30 20 10 0 -0.5 0 0.5 1 1.5 2 2.5

Desvio da translucncia nucal (mm)

Treinamento dos ultra-sonografistas e avaliao da qualidade da medida da TN

O exame ultra-sonogrfico entre 1113+6 semanas

Captulo 1 Diagnstico de anomalias cromossmicas no primeiro trimestre da gravidez

Translucncia nucal (mm)

50 55 60 65 70 75 80 85 Comprimento crnio-ndegas (mm)