ESTIMULOS DE LA RESPUESTA EFERENTE

Son tres las ramas principales del asa eferente de la respuesta neuroendocrina refleja a las lesiones: el SNA, el sistema hormonal y la hstica local. Las primeras dos se inician en el cerebro (especficamente en las regiones autnomas del tallo enceflico) y el eje hipotalamo-hipofisiario, respectivamente. La respuesta del tejido lesionado abarca innumerables pptidos pequeos (factores tisulares, monocinas y autocoides), cuya liberacin median la respuesta inflamatoria local en el rea daada o el tejido lesionado. Los impulsos eferentes de las regiones autnomas del tallo enceflico modifican la actividad del SNS y SNP, mientras que los provenientes de dichas regiones y del eje hipotalamo-hipofisiario cambian la rapidez de la secrecin hormonal [1]. La respuesta endocrina se puede dividir en hormonas cuya secrecin depende ante todo del eje hipotalamo-hipofisiario (cortisol, tiroxina, GH y ADH) y hormonas cuya secrecin controla el SNA (insulina, glucagon y catecolaminas) [1].

RESPUESTA HORMONAL A LAS LESIONES

En individuos que han sufrido una lesin se advierten diversas alteraciones hormonales, pero solo en fecha reciente se han confirmado las relaciones de causa y efecto que existen entre el medio hormonal y las modificaciones metablicas postraumticas [3]. Estmulos aferentes inducen la secrecin de factores liberadores hipotalmicos (por ejemplo, factor liberador de corticotropina y el pptido intestinal vasoactivo), que a su vez estimulan la liberacin hipofisiaria de diferentes hormonas [1]. Se han descubierto mediadores neuroendocrinos en tejidos no hipotalmicos y no hipofisiarios, pero an se discute su accin en esos tejidos. Por ejemplo, se han encontrado vasopresina en el pncreas humano y proopiomelanocortina se ha observado en la clulas mononucleares, suprarrenales, testculos, bazo, rin, ovario y pulmn [3]. Estudios comparativos de la respuesta fisiolgica al stress desencadenada por operaciones laparoscpicas y tradicionales han demostrado que en ambos tipos de cirugas se presentan incrementos significativos de ACTH, GH, insulina y cortisol, con una disminucin importante de la FSH y T3. En la ciruga abierta o tradicional se encuentran elevaciones significativas de los niveles de cortisol en orina de 24 horas y en las concentraciones de catecolaminas [6].

Interaccin de las hormonas contrarreguladoras

El cortisol, el glucagon y las catecolaminas son llamadas hormonas contrarreguladoras, debido a que se oponen a los efectos de la insulina. Estas

hormonas actan en forma sinrgica para incrementar la produccin heptica de glucosa [1,2,3], adems de que antagonizan las funciones anablicas de la insulina. La accin de estas hormonas a corto plazo, es conservar la glucemia y evitar la hipoglucemia, mientras que en forma crnica aceleran el catabolismo [3]. La interaccin de las hormonas contrarreguladoras ha sido de gran inters en la respuesta metablica al trauma. Se ha estudiado el efecto que produce la administracin de hidrocortisona, glucagon y adrenalina de modo que simulen los niveles encontrados despus de lesiones moderadas. Esta administracin provoca aumento de la produccin de glucosa (gluconeognesis) y disminucin del aclaramiento de la misma. El efecto es mas prolongado cuando se administran estas hormonas en forma combinada, que cuando se administran solas o en grupos de dos. De ah que se haya propuestos que estas hormonas actan en forma sinrgica. Una posible explicacin de este hecho es que el glucagon aumenta el AMPc intracelular, especialmente en el hgado, potenciando as la accin de la adrenalina [2]. Experimentalmente se ha demostrado que la administracin de cortisol, glucagon e insulina ocasiona un significativo balance negativo de nitrgeno y potasio, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, retencin de sodio y leucocitosis perifrica. Las prdidas de nitrgeno parecen deberse a la accin del cortisol, ya que la administracin de esta hormona por s sola ocasiona las mismas prdidas que cuando se administran las tres hormonas en conjunto. Sin embargo, las prdidas de nitrgeno no fueron de las magnitud de las observadas en lesiones accidentales. Es por eso que se piensa que otros mediadores puedan estar involucrados en la protelisis y las prdidas de nitrgeno observadas en estos pacientes. Adems, los sujetos normales no presentaron fiebre, elevaciones en las protenas de fase aguda y disminucin de las concentraciones sricas de hierro. Estudios en los que se utiliz el pirgeno esteroideo etiocolanona administrado a sujetos normales dio como resultado fiebre, leucocitosis y disminucin del hierro plasmtico, sin elevacin de las hormonas contrarreguladoras, hiperglucemia o balance nitrogenado negativo. La administracin de las hormonas contrarreguladoras junto con la etiocolanona simulan ms las caractersticas de las respuestas a la lesin que cuando fueron administrados en forma separada. As, mediadores endocrinos e inflamatorios parecer estar activados en respuesta a la lesin y la sepsis [2].

Factor de liberacin de corticotropina-ACTH-cortisol

Muchos tipos de traumatismos se caracterizan por incremento de la secrecin de factor liberador de corticotropina (CRF), corticotropina (ACTH) y cortisol, lo cual guarda correlacin con la intensidad de la lesin y/o con el rea corporal quemada [1]. Se piensa que el cortisol es un mediador importante de la respuesta metablica al traumatismo, esto se ha comprobado porque los animales con ausencia de suprarrenales y pacientes con Sndrome de Addison tienen una respuesta pobre cuando se encuentran sometidos a stress. Adems, se ha

comprobado un incremento en el ndice de mortalidad despus del uso de etomidato para sedar a pacientes con enfermedades crticas. Posteriormente se descubri que el etomidato bloquea la esteroiodognesis en la glndulas suprarrenales. Se piensa que la importancia del cortisol durante la respuesta al stress radica en que modifica el metabolismo de la glucosa poniendo a disposicin del cerebro mayor cantidad de esta sustancia, facilitando la accin de las catecolaminas y previniendo una reaccin exagerada del sistema inmune a las lesiones [2]. El factor liberador de corticotropina se sintetiza en el ncleo paraventricular del hipotlamo y su paso al sistema porta-hipofisiario depende de impulsos aferentes neurgenos que llegan a las clulas hipotalmicas. La ADH potencia la liberacin del factor y su accin en la adenohipfisis; adems la angiotensina II activa la liberacin de este factor y de la vasopresina [1]. Otros factores que estimulan la liberacin del factor liberador de adrenocorticotropina incluyen las catecolaminas, la vasopresina y el pptido intestinal vasoactivo [2]. La ACTH regula la sntesis y liberacin de cortisol en las glndulas suprarrenales, proceso mediado por aumento en la concentracin intracelular de AMPc a raz de la unin de esta hormona a los receptores de superficie de las clulas glandulares. Las clulas adenohipfisis sintetizan y almacenan la ACTH como fragmento de una molcula de mayor tamao, la proopiomelanocortina, que tambin incluye lipotropina, -lipotropina, hormona -melanocitoestimulante y -endorfina. La liberacin de ACTH de dichas clulas depende de la accin del factor liberador de corticotropina, lo cual es potenciado por angiotensina II, ADH y quizs oxitocina. Datos recientes hacen pensar que la interleucina-1 puede estimular la produccin de ACTH por clulas de la hipfisis. Inhiben la liberacin de esta hormona el cortisol (retroaccin larga) y la propia ACTH (retroaccin corta) [1,2]. La concentracin plasmtica de cortisol contina alta incluso cuatro semanas despus de las quemaduras, menos de una semana despus de lesiones de tejidos blandos o unos cuantos das posterior a la hemorragia. De hecho, en la hipovolemia pura, la concentracin plasmtica de dicha sustancia se normaliza con rapidez una vez repuesta la volemia. Sin embargo, la infeccin sobreaadida prolonga el aumento de cortisol plasmtico en todas estas lesiones [1]. Se ha comprobado que la magnitud y duracin del aumento de las concentraciones de ACTH y cortisol en el transoperatorio y postoperatorio dependen en gran medida del grado de trauma quirrgico. El incremento de la secrecin de ACTH durante la ciruga generalmente es mayor que el requerido para producir una respuesta mxima por las glndulas suprarrenales. Esto se comprob debido a que la administracin de ACTH exgeno durante la ciruga no ocasiona elevaciones adicionales del cortisol [2]. El ritmo circadiano de la secrecin de cortisol (niveles mximos a las 6:00 - 8:00 horas con una disminucin posterior) se modifica pero no se elimina despus de las cirugas. Este ritmo puede ser modificado hasta en 6 horas despus de las

cirugas mayores. Estudios realizados demostraron que durante y despus de las cirugas el volumen circulante de cortisol aument aproximadamente e1 75%, mientras que su ndice de aclaramiento aumento aproximadamente hasta el 130%. Por otro lado, se ha demostrado que la administracin de 500 mg de cortisol en el momento de la incisin quirrgica bloquea el incremento plasmtico de ACTH [2]. El cortisol tiene muchas funciones en el metabolismo corporal que incluyen estimulacin de la gluconeognesis, incremento de la protelisis y de la sntesis de alanina, sensibilizacin del tejido adiposo a la accin de las hormonas lipolticas (GH y catecolaminas), efectos antinflamatorios y de resistencia a la insulina [2]. Especficamente en el hgado, el cortisol inhibe la va colateral de fosfato pentosa, la accin de la insulina y de varias enzimas reguladoras de la gluclisis (como glucocinasa, fosfofructocinasa y cinasa de piruvato); adems facilita la captacin de aminocidos; estimula la actividad de sus transaminasas y de la sintetasa de glucgeno; promueve la sntesis y actividad de varias enzimas reguladoras de la gluconeognesis (carboxilasa de piruvato, carboxinasa de fosfenolpiruvato, fructosa-1,6-bisfosfatasa y glucosa-fosfatasa) y potencia las acciones de glucagon y adrenalina [1]. En msculos estriados no ejerce efecto directo en el metabolismo de la glucosa, aunque inhibe la captacin de glucosa mediada por insulina. Adems, disminuye la captacin e incrementa la liberacin de aminocidos [1]. En el tejido adiposo, el cortisol incrementa la liplisis de manera directa e indirecta por la potenciacin de otras hormonas lipolticas, como adrenalina y corticotropina, con lo que aumentan las concentraciones plasmticas de cidos grasos libres. El cortisol tambin disminuye la captacin de glucosa por el tejido adiposo [1]. En resumen, esta hormona es importante para la conservacin de los niveles normales de glucosa durante las situaciones de stress y para incrementar la disponibilidad de sustratos para la gluconeognesis heptica [1]. Los sujetos en tratamiento a largo plazo con corticosteroides, cuyas suprarrenales se han atrofiado y que no los reciben durante una operacin o despus de un traumatismo, pueden morir porque no se libera cortisol de las glndulas, temporalmente inactivas por la atrofia. En caso de surgir insuficiencia suprarrenal aguda, los signos ms notables son fiebre e hipotensin. Cuando se intentaba extirpar ambas suprarrenales antes de disponer de la cortisona, la pacientes siempre moran por insuficiencia suprarrenal. De igual manera, si se opera a un paciente en que no se suponga dicha insuficiencia suele morir si no se le administran corticosteroides [1]. La muerte por insuficiencia en un lesionado por lo general depende de hipoglucemia, hiponatremia e hipercaliemia. Los ltimos signos resultan de prdida de las propiedades de conservacin de sodio y caliuresis de la aldosterona y, en menor grado, del cortisol. La hiponatremia de la insuficiencia

suprarrenal postraumtica se intensifica por las mayores concentraciones de ADH (y, por lo tanto, menor eliminacin de agua libre) despus de la lesin [1]. Se debe destacar que con todo y el importante efecto del cortisol en el metabolismo de los carbohidratos en el hgado, animales y humanos a los que se han extirpado la suprarrenales no tienen modificaciones importantes de tal metabolismo si reciben constantemente alimentos.. No obstante en caso de lesin o ayuno presentan alteraciones extraordinarias del metabolismo heptico de carbohidratos, que culminan en hipoglucemia rpida y mortal. La ausencia de cortisol, que no induce ya la sntesis de enzimas hepticas, no basta para explicar la disminucin de la glucemia porque la sntesis enzimtica requiere varias horas. De lo anterior se deduce que la hipoglucemia inducida por el stress en animales y humanos sin suprarrenales parece resultar, cuando menos en parte, de la incapacidad de almacenar glucgeno y de la ausencia de la accin permisiva de los corticosteroides de la gluconeognesis mediada por glucagon y adrenalina. A este respecto, algunos autores han sealado que la funcin primaria del cortisol en el traumatismo es permitir o intensificar la accin de otras hormonas. Sin embargo, no todos los efectos benficos del cortisol despus del traumatismo se pueden atribuir a esta accin permisiva, por ejemplo, los estudios de reposicin de volemia de hemorragia muestran que las concentraciones de sostn del cortisol no bastan para la reposicin completa de la volemia y que se requieren mayores concentraciones de dicha hormona [1]. Los parapljicos que no reaccionan a las operaciones con incremento de la secrecin de cortisol por lo regular las toleran. Son tres las explicaciones de esta aparente paradoja. 1. La secrecin de cortisol permanece en cantidades bajas por la falta de impulsos aferentes del rea lesionada, aunque permanecen intactas las reacciones a la hemorragia no compensada, infecciones sobreaadidas o estimulacin hipotalmica por hipoglucemia. 2. Los parapljicos pueden reaccionar a la disminucin del volumen circulantes eficaz porque los reflejos de barorreceptores estn mediados por pares craneales. 3. En traumatismos graves, la conjugacin heptica de corticosteroides a formas inactivas puede disminuir, con lo que aumentan de manera sbita las formas no conjugadas activas, incluso si su ritmo de produccin es constante. Las personas cuyas clulas no han sido privadas de corticosteroides en el postoperatorio toleran mejor el traumatismo quirrgico que quienes sufren dficit de tales hormonas desde tiempo atrs [1].

TSH-Tiroxina
Muchas lesiones se acompaan de hipermetabolismo en el postoperatorio o en el perodo postraumtico inmediatos, por lo que sera razonable proponer que despus de tal situacin aumenta la actividad de las hormonas tiroideas que,

segn se sabe, intensifican en forma extraordinaria el metabolismo. No obstante, en muchas lesiones son normales o bajas las concentraciones de las hormonas mencionadas. Por tal motivo, aunque se necesitan para funcin normal de rganos en respuesta al traumatismo, no se requiere su mayor secrecin [1]. Las clulas basfilas de la adenohipfisis sintetizan y liberan en respuesta a la estimulacin por la hormona liberadora de tirotropina (TRH) del hipotlamo. La inhibicin de la secrecin de TRH resulta de la accin inhibitoria de T 4 o T3 en hipfisis e hipotlamo. Los estrgenos tambin aumentan la liberacin de tirotropina, mientras que los corticosteroides, somatostatina, GH y ayuno la inhiben [1]. La sntesis y liberacin de hormonas tiroideas, tiroxina (T 4) y triyodotironina (T3), dependen de la hormona estimulante del tiroides (TSH). Su liberacin se inhibe como resultado de la accin de las dos hormonas tiroideas en el hipotlamo, hipfisis y tiroides. Con la estimulacin de la TSH, el tiroides libera fundamentalmente T4, sustancia que a su vez se trasforma en T3 en los tejidos perifricos. Como resultado, gran parte de T4 circulante proviene del tiroides y la mayor cantidad de T3 circulante proviene de la conversin perifrica. Las dos hormonas se unen a protenas plasmticas, de modo que en la circulacin se observan las formas libre y ligada. Despus de lesiones, quemaduras o ciruga mayor, se altera la conversin perifrica de T4 en T3 y disminuyen las concentraciones circulantes de esta ltima. Esto se debe en parte al bloqueo de la conversin de T4 en T3 mediado por el cortisol y a la mayor conversin de T4 en T3 inversa, molcula biolgicamente inactiva. El incremento de sta ltima tambin es uno de los signos caractersticos de las lesiones. Las concentraciones plasmticas totales de T4 a menudo se reducen en traumatizados, si bien queda en lmites normales la T4 libre. De hecho, la concentracin srica subnormal de esta ltima al parecer es signo clnico de pronstico reservado que puede llevar a la muerte a sujetos traumatizados, quemados y con cuadros clnicos graves [1]. El aumento de la conversin de T4 en T3 inversa tambin se ha observado en enfermedades sistmicas importantes, como la enfermedad cerebrovascular, enfermedades hepticas, desnutricin, ayuno, infarto agudo al miocardio, en el postoperatorio, en el tratamiento con corticosteroides y en los estados con elevadas concentraciones de catecolaminas, como despus de las quemaduras. Algunos autores han encontrado que los niveles de la enzima convertidora de angiotensina, que son paralelos a los niveles de hormona tiroidea, disminuyen junto con la T3 despus de las cirugas [2]. Desde el punto de vista fisiolgico, T3 es mucho ms potente que T4. Adems, las pruebas disponibles indican que la inhibicin de la secrecin de tirotropina por la adenohipfisis dependen ante todo de T3. A pesar de todo lo anterior, la secrecin de TSH no aumenta despus de las lesiones o ciruga, aunque a menudo disminuyen las concentraciones plasmticas de T3 libre y total. Esto parece ser consecuencia de la conversin rpida de T4 en T3 en las clulas hipofisiarias, de modo que las dos hormonas son inhibitorias equipotentes de la secrecin de TSH. Al parecer, las concentraciones circulantes normales de T4 libre bastan para inhibir la secrecin de tirotropina en

lesionados. Sin embargo, en quemados se ha observado una disminucin de la concentracin srica de tirotropina, paradjicamente ante concentraciones sricas bajas de las forma libres de T4 y T3 [1]. La sntesis de TRH no se limita al hipotlamo y dicho producto no tiene especificidad para liberar TSH. Datos recientes indican que la TRH podra ser importante en la respuesta al choque, como se ha demostrado por la mejora de la tensin arterial y frecuencia cardiaca, y sobrevida en animales los que se administr durante el choque hemorrgico. Segn se cree, tal mejora la media la estimulacin por TRH de las vas centrales que modulan la funcin simpatosuprarrenal, aunque se desconocen los mecanismos de estos fenmenos [1]. En las enfermedades agudas se producen alteraciones profundas en la homeostasis de estas hormonas. Generalmente se produce el Sndrome de la enfermedad Eutiroidea, el cual se caracteriza por una disminucin en las concentraciones sricas de T3, T4 disminuida o normal, T4 libre normal y T3 inversa aumentada, con concentraciones de TSH normales [2]. En los paciente graves por problemas no quirrgicos tambin se presenta este sndrome que puede ser consecuencia de la incapacidad de la hipfisis para secretar TSH, del hipotlamo para producir TRH, o una alteracin de la conjugacin perifrica de estas hormonas con sus molculas portadoras. Se desconoce la causa precisa de tal situacin [1]. Las hormonas tiroideas ejercen innumerables efectos en el metabolismo, crecimiento y diferenciacin celulares, como incremento del consumo de oxgeno, produccin de calor y actividad del SNS. Adems, su liberacin excesiva posee efectos metablicos muy intensos, por ejemplo, incrementos de la oxidacin de glucosa, gluconeognesis, glucogenlisis, protelisis, liplisis y cetognesis. A pesar de las acciones mencionas, las hormonas tiroideas al parecer no son importantes en la regulacin circadiana de sustratos plasmticos como la glucosa [1].

Hormona del crecimiento

La hormona del crecimiento es un polipptido secretado por la hipfisis anterior. Esta hormona es importante en la regulacin del crecimiento durante la etapa prenatal, neonatal y en la infancia. Muchas de sus acciones son indirectas, mediadas por somatomedinas o factores insulinoides (IGF). La somatomedina C o IGF-I y la somatomedina A o IGF-II son dos de estos factores; los precursores de estas sustancias son formados en el hgado [2]. Los mecanismos hipotalmicos que regulan la sntesis y liberacin de hormona del crecimiento (GH) por las de la adenohipfisis son tanto de estimulacin como de inhibicin. El factor liberador de somatotropina, sustancia que producida en el hipotlamo regula su sntesis, mientras que la inhibicin de su produccin est

mediada fundamentalmente por la somatostatina, tambin producida en el hipotlamo. A pesar de que el hipotlamo tiene efectos estimulador e inhibidor de la produccin de GH, su influencia primaria es de tipo estimulador. Otros agentes hormonales que pueden estimular la liberacin de GH son tiroxina, ADH, ACTH, MSH, testosterona, estrgenos y estimulacin -adrenrgica. Por contraste, su inhibicin depende slo de cortisol, la GH y la estimulacin -adrenrgica [1]. Adems se ha demostrado que la administracin de somatostatina, hormona presente en el hipotlamo y en las clulas D pancreticas, inhibe la secrecin de GH. La secrecin de hormona del crecimiento tambin puede estimularse por factores no hormonales, como la disminucin del volumen circulante eficaz, hipoglucemia por ayuno, concentraciones sricas bajas de cidos grasos y alta de aminocidos, ejercicio y stress; disminuye por hiperglucemia e incremento de las concentraciones sricas de cidos grasos [1]. La capacidad de la hipovolemia circulante eficaz para estimular la produccin de GH hace que aumente la secrecin de sta con casi cualquier lesin. Las concentraciones plasmticas de GH permanecen elevadas 24 horas despus de tales lesiones y ulteriormente se normalizan [1]. La GH tiene acciones agudas para estimular la liplisis y la cetognesis 2 a 3 horas despus de sus liberacin, efectos que pueden ser importantes en la adaptacin al stress y el ayuno. Esto se acompaa de una disminucin a la sensibilidad a la insulina en el hgado y msculos estriados [1,7]. Por otro lado esta hormona favorece la acumulacin de nitrgeno por sntesis de protenas en msculo estriado y en hgado. Adems, estimula el crecimiento lineal. Por todo lo expuesto, las acciones de la GH en el metabolismo protenico son anablicas, en tanto que en el de carbohidratos y lpidos son catablicas [1]. Despus de la exposicin inicial a esta hormona (2-3 horas) se pueden producir efectos insulinoides (tal vez debido a la liberacin de insulina), pero despus de algn tiempo (ms de 3 horas) de exposicin se presentan efectos contrarreguladores y anablicos. La GH causa intolerancia a la glucosa; el mecanismo incluye resistencia a la insulina al parecer originada por un defecto en los receptores de insulina en los tejidos hepticos y extrahepticos. Otra causa de hiperglucemia pueden ser alteraciones en la retencin de glucosa por los rganos abdominales (por ejemplo: disminucin en la captacin heptica y/o incremento en la absorcin intestinal). El incremento en la liplisis originado por la liberacin d GH se demuestra por un incremento en las concentraciones de glicerol y en la grasa no esterificada. Se observa adems incorporacin de aminocidos a protenas [2]. Estos efectos combinados pueden ser muy daino en los pacientes insulinodependientes, en quienes la secrecin de GH puede precipitar y mantener la cetoacidosis y ser un factor iniciante del fenmeno de Dawn. Por otro lado, la secrecin de GH juega un papel importante en la defensa contra la hipoglucemia,

especialmente durante el ayuno prolongado o en aquellos pacientes que tienen problemas en la secrecin de otras hormonas contrarreguladoras. Tambin es cierto que la GH es un hormona anablica potente que en trminos generales promueve la retencin de nitrgenos, sin embargo estas acciones son mediadas directa o indirectamente por hiperinsulinemia y aumento en la actividad de las IGF [1,2,7]. Las somatomedinas, que actan como segundos mensajeros [1]. Actualmente se encuentra en estudio el uso de la GH como agente teraputico [2]. Despus de las lesiones las concentraciones de GH en la sangre se elevan. Este incremento es directamente proporcional al grado de trauma. Algunos autores han encontrado que despus del dao musculoesqueltico las concentraciones plasmticas de hormona del crecimiento se elevan inmediatamente despus de la lesin, pero retornan rpidamente a los valores normales. Adems, la actividad de la somatomedina plasmtica se encuentra disminuida durante 2-3 das posteriores a la lesin, indicando una disociacin entre GH y somatomedinas. La actividad de la somatomedina se encuentra estrechamente relacionada con la concentracin de insulina. Esto se explica por la evidencia de que la actividad de la somatomedina puede ser un reflejo del estado nutricional y que la insulina juega un papel importante en la regulacin de esta hormonas (de ah el nombre de factor de crecimiento insulinoide) [2].

Hormonas Sexuales
La hormona folculo estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH) se liberan en respuesta a la hormona liberadora de hormona luteinizante. Los estrgenos, progestinas, prolactina, andrgenos y factor de liberacin de corticotropina inhiben su liberacin. La secrecin tambin se suprime despus de operaciones y stress emocional, aunque no durante los mismos. En quemados, al parecer aumenta de manera inicial durante el primer da despus de la lesin; esto seguido de disminucin prolongada durante dos semanas. La supresin de la liberacin de gonadotropinas despus de lesiones se podra deber en parte al aumento del factor de liberacin de corticotropina que propicia la lesin [1]. Se ha comprobado que ha pesar del incremento en las concentraciones plasmticas de cortisol en pacientes con quemaduras, la produccin por las glndulas suprarrenales de andrgenos se encuentra disminuida. La disminucin en los niveles de testosterona y estradiol se han observado tambin despus de la ciruga, del infarto al miocardio y en pacientes en estado crtico [2]. Los cambios de la secrecin de gonadotropinas supuestamente explican las disfunciones menstruales y disminucin de la libido, que son frecuentes con las lesiones, pero todava no se esclarece la importancia fisiolgica de los cambios de tal secrecin en lesionados [1,2]; sin embargo, la administracin de testosterona o

estrgenos conjugados poco antes del choque ha mejorado los ndices de sobrevida [1].

Prolactina
En adultos se han medido concentraciones altas de prolactina despus de lesiones trmicas, traumatismos torcicos y operaciones. Contrariamente dichas concentraciones diminuyen en nios y adolescentes con lesiones trmicas. Esta diferencia podra ser reflejo de los cambios de la funcin reproductiva al paso de los aos. Algunos estudios han demostrado que la hiperprolactinemia se relaciona con la gravedad de la lesin [1]. La sntesis y liberacin de prolactina por la adenohipfisis se presentan como respuesta a diversos factores estresantes fsicos y emocionales. El control de su liberacin esta bajo la influencia estimuladora e inhibitoria del hipotlamo, pero con predominio del segundo mecanismo. La respuesta inhibitoria est mediada por un mecanismo dopaminrgico, que podra ser la dopamina misma [1]. Se piensa que dicha secrecin es mediada tambin, al menos en forma parcial, por el pptido intestinal vasoactivo y otros mediadores [2]. La prolactina acta en las mamas para inducir su desarrollo y la lactancia. Sin embargo, se han identificado receptores de prolactina en riones e hgado. La presencia de stos podra explicar la estimulacin de la retencin hidrosalina renal en diversas especies de mamferos, pero no en el hombre, as como la mayor retencin de hidrgeno, movilizacin de lpidos e intolerancia a los carbohidratos observada en el hombre y otros mamferos. La importancia fisiolgica de la prolactina en nuestra especie contina siendo incierta, no obstante las funciones citadas [1,2].

Opiceos endgenos
Los opiceos endgenos se derivan de tres precursores: preproopiomelanocortina, preproencefalina A y preprodinorfina. La proopiomelanocortina, presente sobre todo en la adenohipfisis, posee las secuencias para la corticotropina y la hormona estimulante de los -melanocitos; adems de las secuencias de aminocidos para los opiceos lipotropina, -endorfina y -endorfina [1]. Por consiguiente, la hipfisis libera simultneamente corticotropina y -endorfina como respuesta a diversos factores estresantes [1,2]. De la proencefalina A se derivan los pptidos metionina y leucina; esta preproencefalina se localiza en mdula suprarrenal, cerebro, tubo digestivo y ganglios simpticos. La prepordinorfina est presente en cerebro, mdula espinal y tubo digestivo, y su segmentacin origina la sntesis de neo-endorfina y dinorfina. As, los opiceos endgenos son compuestos diversos que se sintetizan en numerosos sitios corporales [1]. Adems de su actividad analgsica, los opiceos endgenos tienen efectos cardiovasculares, metablicos y de modulacin neuroendocrina. Sus acciones

cardiovasculares abarcan el efecto hipotensivo de -endorfinas y morfinas y el hipertensivo de encefalinas. Siendo ms potente la accin de la -endorfina que la morfina [1]. Las propiedades neuroendocrinas de los opiceos incluyen aumento de la liberacin de catecolaminas de la mdula suprarrenal por la -endorfina, potenciacin de la accin de corticotropina en la corteza suprarrenal e inhibicin de la liberacin hipofisiaria de la propia corticotropina [1]. Los efectos metablicos de los opiceos se han descrito principalmente con relacin al metabolismo de los carbohidratos. La hiperglucemia despus de la administracin de morfina est bien corroborada, adems de que se han sealado datos similares con la administracin central de -endorfina. Por aadidura, esta ltima, que no parece tener efecto directo en la captacin de glucosa por los msculos estriados o su produccin heptica, estimula in vitro la liberacin pancretica de glucagon e insulina. Por ltimo, la -endorfina parece tener funciones de importancia en la regulacin central de la glucosa, como lo indica el aumento considerable de concentraciones plasmticas de la misma durante la hipoglucemia provocada por insulina [1]. Los opiceos endgenos podran tener funciones significativas en la respuesta a las lesiones, por sus efectos analgsicos, cardiovasculares, metablicos y de modulacin neuroendocrina. Queda por aclarar plenamente su funcin precisa en tal respuesta [1]. El creciente inters sobre los opiceos endgenos se deriva del descubrimiento de que la naloxona mejora la respuesta hemodinmica y sobrevida en choque hemorrgico, sptico y raqudeo [1].

Hormona antidiurtica
La ADH se sintetiza en el hipotlamo y despus es transportada a la neurohipfisis, donde se almacena hasta que lleguen a dicha estructura impulsos nerviosos que estimulen su liberacin. El aumento de la osmolalidad plasmtica es el estmulo principal para su secrecin. Los osmorreceptores cerebrales del hipotlamo son sensibles al sodio y sus aniones, pero no a la glucosa y otros solutos, y detectan los cambios de la osmolalidad plasmtica. Hay datos de la existencia de osmorreceptores extracerebrales en las circulaciones heptica o porta. Si bien la glucosa o urea tienen efecto mnimo en los mecanismos osmticos de la liberacin de esta hormona, la hiperglucemia si aumenta tal secrecin por un mecanismo no osmtico [1]. Los cambios del volumen circulante efectivo tambin son estmulos importantes para la liberacin de ADH. Por ejemplo, una disminucin del 10% en tal volumen aumenta al doble o triple la concentracin plasmtica de la hormona. Diversos estmulos y hormonas tambin pueden modificar su secrecin, sea en forma

directa por accin en la neurohipfisis (dolor, excitacin emocional o angiotensina II) o indirecta por cambios perifricos en la volemia, osmolalidad plasmtica y glucemia (ejercicio, catecolaminas, opiceos, insulina, cortisol e histamina) [1,3]. La mayor parte de estos estmulos ocurren en cierto grado en presencia de lesiones y stress. Por lo tanto, no sorprende que la secrecin de ADH aumente con ciruga mayor, traumatismos, hemorragia, sepsis y quemaduras [1]. Algunos autores tambin plantean que hay cuatro reflejos aferentes que regulan la secrecin de ADH. Tres de estos reflejos, los que se derivan de osmorreceptores, barorreceptores y receptores de estiramiento de la aurcula izquierda, forman parte del circuito de retroaccin negativa. Pero el cuarto reflejo esta mediado por los estmulos dolorosos y no depende de retroaccin. Es por ello que la secrecin de ADH en presencia de dolor puede ocurrir cuando hay hiposmolalidad o hipervolemia, factores que normalmente inhiben tal secrecin, y esto podra explicar su aumento persistente durante los 5-7 das despus de operaciones y lesiones trmicas, no obstante, la normovolemia y osmolalidad plasmtica normal. Es evidente que la secrecin de ADH con lesiones o factores estresantes no se puede considerar excesiva hasta eliminar todos los estmulos posibles, en especial el dolor. Datos recientes indican que la secrecin excesiva de ADH podra ocurrir de manera tarda en las lesiones trmicas [1]. Las acciones de la ADH se pueden clasificar de manera amplia en osmorreguladoras, vasoactivas y metablicas. La osmorregulacin ocurre por reabsorcin de agua en los tbulos distales y colectores de los riones, funcin mediada por el AMPc. Las propiedades vasoactivas de la hormona antidiurtica consisten en mediar el aumento de la vasoconstriccin perifrica, especialmente en el lecho visceral; esta accin tiene importancia en la regulacin de la presin sangunea en hemorrgicos y se ha mencionado en la fisiologa de la hipertensin y del infarto mesentrico. Las acciones metablicas de la hormona abarcan la estimulacin de la glucogenlisis y gluconeognesis hepticas. Adems, dicha hormona suele alterar el metabolismo de los cidos grasos, disminuyendo las concentraciones sricas de cuerpos cetnicos y cidos grasos no esterificados en lesionados [1].

Aldosterona
Las concentraciones plasmticas de esta hormona varan con el ritmo circadiano; presentandose valores mximos a mediados de la maana y mnimos durante la noche. Este ritmo se pierde con las lesiones y hay concentraciones altas de aldosterona durante las 24 horas del da. Los valores plasmticos tambin se incrementan con la anestesia, aunque no en la medida observada en las lesiones de ciruga mayor. Las concentraciones ms altas de aldosterona se han advertido en los perodos agnicos de lesionados [1].

Las clulas de las glndulas suprarrenales sintetizan y secretan aldosterona como respuesta a tres tipos de estmulos: la angiotensina II, la ACTH y la hipercaliemia. Tambin hay datos que sugieren un factor hipofisiario estimulador de la aldosterona en humanos, se trata de una glucoprotena presente en la orina de humanos normales, pero no en la de sometidos a hipofisectoma. Este factor origina hipertensin e hiperaldosteronismo cuando se administra a roedores [1]. Los dos mecanismos ms importantes para la secrecin de aldosterona despus de lesiones al parecer estn mediados por la corticotropina y angiotensina [1]. Adems de los tres o cuatro mecanismos que estimulan la sntesis y secrecin de aldosterona, hay datos que apuntan a un mecanismo inhibidor mediado por la dopamina. Se ha sealado que la metoclopramida, antagonista de la dopamina, aumenta la secrecin de aldosterona; mientras que la bromocriptina, agonista dopaminrgico reduce la secrecin de aldosterona estimulada por corticotropina y angiotensina II pero no modifica su secrecin basal. Este mecanismo podra ser de importancia en la mediacin de cambios de la secrecin de aldosterona como respuesta a las alteraciones de la natremia o del volumen circulante efectivo [1]. Las acciones principales de la aldosterona guardan relacin con el metabolismo hidroelectroltico. En la parte inicial de los tbulos contorneados distales, esta hormona aumenta la reabsorcin de sodio y cloro, mientras que en la parte final de dichos tbulos y la primera porcin de los tbulos colectores estimula la reabsorcin de sodio y secrecin de potasio. Este ltimo proceso no ocurre en la forma de un intercambio obligado de iones de sodio por igual cantidad de iones de potasio e hidrogeniones, como se pensaba. En vez de ello, los datos experimentales hacen suponer que la secrecin de iones potasio e hidrogeniones resulta de la mayor electronegatividad del lquido presente en los tbulos conforme la aldosterona estimula la reabsorcin de sodio. A su vez, dicho aumento de la electronegatividad arrastra los iones de potasio e hidrogeniones a travs de la membrana de los tbulos hacia el lquido presente en stos, para restablecer la electroneutralidad [1].

Catecolaminas
La elaboracin de catecolaminas -adrenalina y noradrenalina- puede constituir la mas fundamental de las respuestas hormonales al stress [3]. El sistema nervioso simptico es estimulado por diversas seales, incluyendo dolor, angustia, anestesia, deshidratacin, prdida sangunea, operaciones quirrgicas, infeccin, hipoglucemia, e hipertensin intracraneal. Los estmulos mencionados, llegan al hipotlamo y en l se integran, y son distribuidos a diversas vas nerviosas para modificar el control simptico [1,2,3]. Entre estos estmulos, los valores plasmticos de catecolaminas en lesionados guardan correlacin ms estrecha con la volemia perdida. Tambin es importante sealar que parte de la respuesta a las lesiones parece estar mediada por mecanismos

psicolgicos, ya que las concentraciones plasmticas de catecolaminas son mayores en pacientes con lesiones leves por accidentes de transito, en comparacin con quienes padecen lesiones igualmente leves por otras causas [1]. La secrecin de catecolaminas aumenta inmediatamente en los lesionados y alcanza concentraciones mximas en 24-48 horas, tiempo a partir del cual disminuye a los valores basales. Este incremento, al parecer se relaciona con la gravedad de la lesin [2]. En general, se cree que los cambios en la noradrenalina reflejan modificaciones de la actividad del SNS, mientras que los de la adrenalina corresponden a la actividad de la mdula suprarrenal. En este sentido la adrenalina funciona como hormona, mientras que la noradrenalina acta primordialmente como neurotransmisor [1,2]. Los niveles plasmticos de adrenalina y noradrenalina no necesariamente se incrementan al mismo tiempo. En un estudio de lesiones en accidentes, las concentraciones plasmticas de adrenalina estuvieron incrementadas solamente por un corto perodo de tiempo (aproximadamente 48 horas) mientras que los niveles de la noradrenalina permanecieron elevados por perodos de hasta 8-10 das. El tipo de anestesia tiene una influencia importante en el nivel de incremento de secrecin de catecolaminas durante la ciruga [2]. De lo anteriormente expuesto se puede deducir que tanto el sistema hipotlamohipfisis-suprarrenales como la va sistema nervioso simptico-suprarrenales estn implicados en la respuesta humana al stress por medio de la liberacin de catecolaminas. Caractersticas comunes de estos sistemas son que sus respuestas no son especficas y que son diferentes tanto sus umbrales de activacin coma la evolucin de sus respuestas. Por otro lado, estos sistemas son afectados por mediadores metablicos y por la administracin de ACTH. Algunos autores han postulado que dicha hormona estimula simultneamente a ambos sistemas; sin embargo, experimentalmente se ha visto que la administracin de dexametasona durante el stress origina disminucin de los niveles de ACTH y cortisol, pero no produce cambios significativos en las concentraciones de adrenalina y noradrenalina, lo cual no apoya la teora antes mencionada [8]. Todava es poco lo que se conoce sobre los mecanismos precisos que regulan la secrecin de catecolaminas por la mdula suprarrenal. En este sentido, cabe resaltar que la activacin de SNS no ocurre conforme a la ley de todo o nada, ni equivale a la activacin de la mdula suprarrenal. Por ejemplo, la secrecin medular de catecolaminas mediada por el SNS puede ocurrir sin aumento de la actividad cardiaca o renal de origen simptico. A la inversa, las hemorragias leves y no causantes de hipotensin activan el SNS pero no incrementan la secrecin medular de catecolaminas. Esto ltimo ocurre slo cuando surge la hipotensin de algn grado [1].

Los niveles plasmticos de catecolaminas estn determinados por la relacin entre el ndice de liberacin y el ndice de aclaramiento. Estudios realizados sobre la cintica de la noradrenalina despus de colecistectomas demostraron que la noradrenalina plasmtica aumenta considerablemente durante el postoperatorio debido a un incremento de la liberacin de la sustancia, al mismo tiempo que el ndice de aclaramiento no se modific de los valores encontrados en el preoperatorio [2]. En forma general, las acciones de la adrenalina y noradrenalina como hormonas se pueden clasificar de manera amplia en metablicas, hemodinmicas o moduladoras. Las acciones metablicas de la adrenalina abarcan estimulacin de glucogenlisis, gluconeognesis (ambas ), liplisis y cetognesis (ambas 1) en el hgado; estimulacin de la liplisis (1) en el tejido adiposo y de la glucogenlisis (1) e inhibicin de la captacin de glucosa estimulada por insulina (2 y 1) en msculos estriados [1,2]. Gracias a estas acciones, la adrenalina ejerce una funcin importante en la hiperglucemia inducida por stress, al aumentar la produccin heptica de glucosa y disminuir su captacin en tejidos perifricos. La glucemia y las concentraciones plasmticas de catecolaminas guardan una correlacin estrecha en lesionados [1]. Las modulaciones hormonales que producen las catecolaminas incluyen aumento de la liberacin de renina y hormona paratiroidea (mediado por receptores ), inhibicin de la secrecin de insulina (mediada por receptores ) y estimulacin de la secrecin de glucagon, (mediada por receptores ). Estas modulaciones dependen en gran parte de la densidad de receptores adrenrgicos de las clulas secretoras en las que actan. Por ejemplo, las clulas y de los islotes de Langerhans, que secretan glucagon e insulina, en ese orden, contienen receptores -adrenrgicos, si bien las clulas poseen mayor proporcin de receptores -adrenrgicos que las clulas . Esto hace que la estimulacin del pncreas por catecolaminas y por el SNS origine aumento de la secrecin de glucagon y disminucin de la de insulina [1]. Los efectos hemodinmicos de las catecolaminas incluyen constriccin venosa y arterial (1); vasodilatacin arterial (2), y aumento de la contractilidad y conductibilidad miocrdicas (1).El efecto hemodinmico especfico de las catecolaminas exgenas depende de la dosis. Por ejemplo, las dosis bajas de adrenalina actan principalmente en los receptores 1 y 2, mientras que las altas lo hacen ante todo en los receptores 1. Fisiolgicamente, la noradrenalina es la catecolamina ms importante en las acciones 2 y 2, mientras los efectos 1 corresponden a la adrenalina. Los efectores hemodinmicos de la dopamina estn mediados por los receptores dopaminrgicos y adrenrgicos. En concentraciones plasmticas bajas (menores de 10gr/lt), la dopamina acta de manera principal en los receptores dopaminrgicos, mientras que en concentraciones altas lo hace en los y, si son suficientes, en los . El efecto de vasodilatacin renal de la dopamina en bajas concentraciones hace que se

emplee con frecuencia en dosis bajas despus de lesiones, para mejorar la diuresis [1]. Se ha observado que a pesar de los elevados valores de noradrenalina encontrados en el postoperatorio no se producen incrementos en la presin arterial, lo cual al parecer refleja una disminucin a la accin de esta hormona [2].

Renina-angiotensina
La actividad plasmtica de la renina se apega a un ritmo circadiano, en que alcanza su mximo al mediar la maana y su mnimo avanzada la tarde y por la noche. En lesionados, se pierde este ritmo y aumenta la actividad de la renina durante las 24 horas del das. La actividad mxima de la renina se ha advertido en el perodo agnico de lesionados. Se puede suprimir en el postoperatorio inmediato mediante cargas hidrosalinas [1]. La renina existe en forma inactiva, conocida como prorrenina, en las clulas mioepiteliales de las arteriolas renales aferentes. El desdoblamiento proteoltico del cimgeno y la liberacin de renina dependen de tres tipos de receptores renales (mcula densa, receptores neurgenos yuxtaglomerulares y clulas yuxtaglomerulares) y la influencia de diversos iones y hormonas (ACTH, ADH, prostaglandinas, glucagon, K, Mg y Ca). Los receptores de la mcula densa detectan las concentraciones de cloruros en el lquido tubular a su paso por las nefronas distales, de modo que la disminucin de tal concentracin en el lquido tubular aumenta la liberacin de renina. Los receptores neurgenos del aparato yuxtaglomerular responden a la estimulacin adrenrgica con aumento de la liberacin de renina, mientras que las clulas yuxtaglomerulares, que fungen como receptores de estiramiento reaccionan a la disminucin de la presin sangunea con aumento de la secrecin de renina [1]. En la circulacin, la renina convierte su sustrato, que se produce en el hgado, en angiotensina I, que acta principalmente como precursor de la angiotensina II, en un proceso mediado por la carboxipeptidasa, o convertasa de angiotensina, en la circulacin pulmonar. Adems, la angiotensina I potencia la liberacin de catecolaminas por la mdula suprarrenal y redistribuye el flujo sanguneo renal a la corteza, con disminucin del correspondiente a la mdula renal [1]. Las acciones de la angiotensina II se pueden clasificar de manera genrica segn sus efectos en el estado hemodinmico, el equilibrio hidroelectroltico, la regulacin hormonal y el metabolismo; es un vasoconstrictor potente con acciones hemodinmicas adicionales, como aumento de la frecuencia y contractilidad cardiacas y de la permeabilidad vascular; adems, afecta la homeostasis hidroelectroltica por estimulacin potente de la sntesis y secrecin de aldosterona, aumento de la secrecin de ADH y participacin en la regulacin de la sed. Los efectos modulares neuroendocrinos de la angiotensina I, adems de los sealados en la secrecin de aldosterona y ADH, abarcan potenciar la

liberacin medular suprarrenal de adrenalina y aumento del factor de liberacin de corticotropina, as como la neurotransmisin del SNS. Por ltimo, sus acciones metablicas incluyen estimulacin de la glucogenlisis y gluconeognesis hepticas [1]. Las concentraciones plasmticas de angiotensina II aumentan de inmediato en lesionados. En el curso de hemorragias lentas, sus valores se incrementan antes de la modificacin de la presin sangunea o concentraciones de catecolaminas. La produccin de angiotensina II es mayor durante la hemorragia en animales con desnervacin de los barorreceptores, supuestamente por activacin de los receptores renales; se crea que su presencia durante el choque es indispensable para la supervivencia, ya que los animales con nefrectoma soportan la hipovolemia en mucho menor grado que los no sometidos a tal operacin. Estudios recientes de los inhibidores del sistema renina-angiotensina hacen suponer que la inhibicin de ste podra mejorar la sobrevida durante hemorragias graves. En parte, las ventajas derivadas de tal inhibicin podran guardar relacin con el flujo sanguneo renal y gasto cardiaco por cada de la resistencia vascular [1].

Insulina
El glucagon y la insulina son secretados por el pncreas. Estas sustancias pasan por el sistema porta a la sangre por lo cual el hgado se encuentra expuesto a grandes concentraciones de ellas [2]. La sntesis y secrecin de insulina por las clulas del pncreas depende de la concentracin de los sustratos circulantes (glucosa, aminocidos, cidos grasos libres), actividad del SNA y efectos directos e indirectos de varias hormonas. Los aumentos sricos de glucosa, aminocidos, cidos grasos libres y cuerpos cetnicos estimulan la secrecin de insulina. En condiciones fisiolgicas normales, la glucemia es el estmulo ms importante para tal secrecin. Sin embargo, con las lesiones y el stress, el efecto de la glucosa se ve contrarrestado por mecanismos neurolgicos y humorales [1]. El efecto del SNA en las clulas blanco depende en gran parte de la densidad de receptores adrenrgicos. Las clulas pancreticas tienen una densidad de receptores -adrenrgicos, que inhiben la secrecin de insulina, mayor que la de receptores que la estimulan. Es por esto que la estimulacin de la inervacin simptica del pncreas o el aumento de las concentraciones circulantes de adrenalina o noradrenalina inhiben la secrecin de insulina. Los moduladores hormonales de esta secrecin incluyen somatostatina, glucagon, hormona del crecimiento y -endorfina, que actan por efecto directo sobre las clulas adems de cortisol, estrgenos y progesterona, que lo hacen de manera indirecta al obstaculizar las acciones perifricas de la insulina [1]. En diversos estudios en humanos lesionados, se ha advertido que la liberacin de insulina corresponde a un ciclo bifsico. El primer perodo, que dura unas cuantas horas, se caracteriza por supresin de secrecin de insulina, mediada por las

concentraciones altas de catecolaminas que resultan del stress. Esto va seguido de un perodo de secrecin normal o alta insulina que es llamado "fase de resistencia insulnica" [1,2]. Se ha encontrado que los niveles de insulina disminuyen durante la ciruga debido a una disminucin de la secrecin originada por un aumento de los niveles de catecolaminas y/o un aumento de las prdidas urinarias. Esta supresin de la secrecin puede ser evitada con bloqueadores -adrenrgicos. Se piensa que la baja concentracin de insulina con aumento de las concentracin de hormonas contrarreguladoras estimula la gluconeognesis. En pacientes spticos este mecanismo puede fallar originando hipoglucemia, lo cual se relaciona con poca sobrevida. En el postoperatorio se presenta un aumento de la concentracin de insulina lo cual puede ser debido a la estimulacin por las concentraciones plasmticas de glucosa y a la estimulacin -adrenrgica por adrenalina. Sin embargo, a pesar de encontrarse por arriba de los niveles basales, la concentracin no es la adecuada para la cantidad de glucosa circulante [2]. La insulina es la hormona anablica principal en el hombre, ya que estimula el almacenamiento de carbohidratos, protenas y lpidos especialmente en el hgado, msculos estriados y tejido adiposo, y de manera secundaria en casi todos los dems tejidos. Entre las excepciones notables a esto ltimo se incluyen los tejidos hemopoyticos, del SNC y tejidos lesionados. Las acciones principales de la insulina en el metabolismo de los carbohidratos consisten en facilitar la entrada de glucosa en las clulas, fomentar la glucognolisis y la gluclisis e inhibir la gluconeognesis heptica. Su efecto primordial en el metabolismo de las protenas radica en fomentar la sntesis de stas, lo que se logra por aumento del transporte de aminocidos al hgado y otros tejidos perifricos, as como la inhibicin de la gluconeognesis y oxidacin de aminocidos. Por ltimo, sus acciones en el metabolismo de lpidos se centran en la estimulacin de la sntesis de stos e inhibicin de su degradacin [1,2].

Glucagn
La sntesis y secrecin de glucagon por las clulas del pncreas est regulada por concentraciones de sustratos circulantes (glucosa, aminocidos y cidos grasos libres), actividad del SNA y SNC y por accin de hormonas circulantes y locales. En condiciones normales, los estmulos principales son la glucemia, la concentracin de aminocidos en plasma y ejercicio [1,2]. Las hormonas involucradas en la liberacin del glucagon son endorfinas, adrenalina, GH y glucocorticoides; mientras que los factores que suprimen su liberacin incluyen la ingestin o infusin de glucosa, la somatostatina y la insulina [2]. La potencia de la glucosa y los aminocidos para modificar la secrecin de glucagon e insulina depende de la va de administracin, de manera que los aumentos de tal secrecin con la ingestin de una comida rica en protenas son mayores que con la administracin intravenosa de concentraciones similares de

aminocidos. En igual forma, la ingestin de glucosa incrementa la insulina y disminuye el glucagon en mayor grado que la administracin intravenosa de una carga similar de glucosa. Este fenmeno podra estar mediado por la llegada de concentracin mayor de sustratos al pncreas cuando stos se ingieren, gracias a la potenciacin por las hormonas gastrointestinales, de la secrecin pancretica inducida por los sustratos mismos, o por los efectos de impulsos aferentes al pncreas, que se activan con la ingestin misma [1]. La activacin de los receptores estimula la secrecin de glucagon, mientras la de receptores o terminaciones eferentes del SNP la inhiben, Sin embargo, las clulas tienen mayor densidad de receptores -adrenrgicos que de receptores . En consecuencia, el aumento de las concentraciones plasmticas adrenalina y noradrenalina o la estimulacin del pncreas por el SNS aumentan la secrecin de glucagon en vez de disminuirla [1]. Se presenta un aumento de la concentracin srica de glucagon inmediatamente despus de lesiones trmicas, pero en estudios en pacientes con lesiones no trmicas e hipovolemia no se encuentran tales aumentos hasta despus de 12 horas de ocurrida la lesin. Se ha demostrado adems la concentracin de esta hormona disminuye durante las operaciones, regresando a los valores iniciales despus de 12 horas, aumentado por arriba de stos al cabo de un da y volviendo a regresar a ellos hacia los tres das. No obstante la aparente diferencia entre las concentraciones de glucagon con lesiones trmicas y no trmicas, por lo general aumentan hasta cierto punto en el perodo postraumtico inmediato, con todos los tipos de lesiones [1]. Se considera que el ndice glucagon/insulina es el mejor determinante del grado de gluconeognesis, ya que estas dos hormonas tienen efectos contrarios sobre este proceso. Durante el ayuno y el stress este ndice se incrementa (aumento del glucagon y disminucin de la insulina) con lo cual se favorece la gluconeognesis [2]. Las acciones fisiolgicas del glucagon se limitan principalmente al hgado y abarcan la estimulacin de la glucognesis y gluconeognesis. La accin del glucagon se prolonga en presencia de cortisol. No obstante, los efectos de glucagon son de corta vida y disminuyen despus de 30-60 minutos, incluso si su concentracin plasmtica contina alta [1]. Adems de sus efectos en el metabolismo de los carbohidratos, el glucagon estimula la liplisis en hgado y tejido adiposo, as como durante la cetognesis heptica. En consecuencia, es muy importante durante el ayuno y en lesionados, por movilizacin de cidos grasos y aumento de la cetognesis [1]. Cuando se administra somatostatina a pacientes quemados se present una disminucin del ndice de produccin de glucosa, as como del ndice de aclaramiento de la misma. Si adems de la somatostatina se administra insulina a

estos pacientes el ndice de aclaramiento de la glucosa retorna a los niveles basales, normalizando as la cintica de la glucosa. Con esto se comprueba que el glucagon es el principal mediador de la gluconeognesis. El papel secundario de las catecolaminas en el metabolismo de la glucosa en pacientes quemados se demostr debido a que la administracin de propanolol no disminuye los ndices de produccin de glucosa. Aparentemente el glucagon y las catecolaminas trabajan en forma sinrgica debido a que cuando se administra uno de ellos en sujetos normales solo se presenta una elevacin transitoria de la gluconeognesis, mientras que cuando se administran juntos se presenta un aumento prolongado de la misma [2].

Somatostatina
La somatostatina, hormona presente en las clulas D pancreticas, hipotlamo, sistema lmbico, tallo enceflico, mdula espinal, glndulas salivales, clulas parafoliculares del tiroides, riones y aparato digestivo. Aunque su nombre se deriva de que inhibe la secrecin de la hormona del crecimiento, hoy se reconoce que tiene igual efecto en la de TSH, renina, calcitonina, gastrina, secretina, colecistocinina, insulina y glucagon [1]. Esta hormona juega un papel importante en el metabolismo de los carbohidratos en el perodo postraumtico, ya que interviene en la regulacin de la actividad hormonal del organismo [1,2].

Eicosanoides
Las concentraciones plasmticas de eicosanoides aumentan durante el choque hemorrgico, sptico y endotxico, as como despus de lesiones trmicas y no trmicas. Tambin se ha mencionado la presencia de estas sustancias en concentraciones elevadas en transtornos como el sndrome de insuficiencia respiratoria progresiva del adulto (SIRPA) e insuficiencia renal [1]. Del cido araquidnico se derivan los cuatro grupos principales de eicosanoides: prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxano y leucotrienos [1]. El cortisol inhibe la fosfolipasa A y, por lo tanto, la sntesis de todos los eicosanoides. Por otro lado, el cido acetilsaliclico y la indocina bloquean a la ciclooxigenasa y, con esto, la sntesis de prostaglandinas, pero pueden aumentar la sntesis de leucotrienos [1]. Los eicosanoides tienen especificidad hstica. Por ejemplo, el endotelio vascular convierte al cido araquidnico principalmente en prostaciclina (PG2), mientras las plaquetas lo transforman sobre todo en tromboxano (TxA2). Los eicosanoides tienen vida media muy breve y duracin de accin de 30-300 segundos una vez liberados. Se metaboliza a fragmentos inactivos especialmente en el sitio de

liberacin y de manera secundaria en los pulmones. No se almacenan en las clulas, por lo que la liberacin de estas agentes requiere su sntesis [1]. Aunque son numerosos los estmulos para la sntesis y liberacin de prostaglandinas, muchos todava no se identifican, los ms conocidos abarcan la hipoxia, isquemia, lesiones, pirgenos, endotoxinas, colgena, trombinas, estimulacin nerviosa y hormonal (serotonina, acetilcolina, histamina, noradrenalina, ADH, angiotensina II y bradicinina). Estos estmulos son relativamente inespecficos, ya que originan la liberacin de varias prostaglandinas cuya estructura dependen del tejido estimulado, no del estmulo mismo [1]. Los eicosanoides tienen efectos amplios en la circulacin general y pulmonar, en la neurotransmisin y efectos locales de las hormonas. Por cada accin de un eicosanoide hay otro que produce una accin antagonista. Por ejemplo, el tromboxano A2 es vasoconstrictor potente que liberan las plaquetas y estimula la agregacin de stas, mientras que la prostaciclina es vasodilatador potente que libera el endotelio vascular e inhibe tal agregacin. En virtud de sus acciones antagonistas, el aumento de la liberacin de TxA2 o la disminucin de la produccin de PgI2 estimulan la agregacin plaquetaria y la vasoconstriccin [1]. La PGE2 y la PGF2 aumentan la resistencia vascular y la permeabilidad de los capilares pulmonares, pero disminuyen la resistencia vascular general. Estos compuestos tambin se han citado en la aparicin de la sepsis general, dado que la caracterstica hemodinmica principal de sta es el aumento de la resistencia vascular pulmonar y disminucin simultnea de la general [1]. Las prostaglandinas son compuestos importantes en la respuesta inflamatoria, lo que se ha comprobado de manera repetida por la resolucin de transtornos inflamatorios con la administracin de agentes antiprostaglandinas. La respuesta inflamatoria se caracteriza por aumentos de la permeabilidad vascular, migracin leucocitaria y vasodilatacin, que originan las manifestaciones clsicas de dolor, rubor, hinchazn y calor. Los compuestos de la familia PgE pueden inducir todos estos cambios locales, as como los generales, incluidos fiebre y cefalea. Aunque las prostaglandinas de las familias D y G participan en esta respuesta, es probable que las sustancias de la familia F no lo hagan porque son venoconstrictoras y mucho ms dbiles que las prostaglandinas E. Se piensa que el grupo de PgF tiene funciones en la inhibicin de la respuesta inflamatoria [1]. Los leucotrienos, que tambin son mediadores importantes de la respuesta inflamatoria, se producen en diversos tipos celulares (parnquima pulmonar, macrfagos, clulas cebadas, leucocitos, msculo liso y tejidos conjuntivos) y podra tener importancia en la aparicin de lesiones celulares e hsticas durante el choque e isquemia. Este grupo abarca la sustancia de liberacin lenta de la anafilaxia. Los leucotrienos aumentan las fugas de los capilares con una potencia que equivale 1000 veces la de la histamina, adems de producir adhesin de leucocitos, broncoconstriccin y vasoconstriccin. Sus concentraciones en plasma

solo aumentan en forma moderada durante el choque; pero sus intensas actividades biolgicas hacen pensar que tienen funciones importantes en la fisiopatologa del choque [1].

Calicreinas-Cininas
En humanos existen dos cininas: la bradicinina y la calidina presentes ante todo en la circulacin y en los tejidos, respectivamente [1]. El aumento de las concentraciones plasmticas de calicreina y bradicinina, as como la disminucin de los valores correspondientes de precalicreina, se han advertido durante los choques hemorrgicos, endotxico y sptico, as como lesiones hsticas. Adems, parece que estos cambios se correlacionan con los ndices de sobrevida y gravedad de las lesiones [1]. Las cininas son vasodilatadores potentes que aumentan la permeabilidad capilar, provocan edema y dolor, y aumentan la resistencia bronquial y la depuracin de glucosa. As, parecen ser mediadores importantes de la respuesta inflamatoria. Se han mencionado en la regulacin hidroelectroltica por los riones, al causar vasodilatacin renal, cada del flujo sanguneo en los riones y aumento de la formacin de renina, as como incremento en la retencin hidrosalina, cuando se administra a dosis farmacolgicas [1].

Serotonina
La serotonina (5-hidroxitriptamina), que liberan las clulas cromafines intestinales y plaquetas, es un neurotransmisor formado a partir del triptfano y acta principalmente en el msculo liso y terminaciones nerviosas. Tiene efectos vasoconstrictor y broncoconstrictor potentes, aumenta la agregacin plaquetaria y tiene efectos inotrpico y cronotrpico en el miocardio. Su accin en el msculo liso es considerablemente mayor en las venas que en los esfnteres precapilares. Como resultado de esto, es principalmente venoconstrictora, ms que constrictora arterial. Se libera con las lesiones hsticas y es mediadores importante de la respuesta inflamatoria [1].

Histamina
Se la ha relacionado a esta sustancia con la fisiopatologa de lesiones y choque, habindose demostrado aumento de sus concentraciones con los choques sptico y hemorrgico, endotoxemia y lesiones trmicas y no trmicas. Los valores ms altos de histamina al parecer surgen con la sepsis y endotoxemia [1]. La histamina se sintetiza a partir de histidina y se almacena principalmente en las clulas cebadas de los tejidos de la economa y los basfilos sanguneos; tambin en la mucosa gstrica, neuronas, plaquetas y epidermis. Su liberacin de estos

tejidos se relaciona con cadas de la concentracin intracelular de AMPc y aumento del calcio intracelular [1]. La accin de la histamina esta mediada por receptores celulares de superficie que se dividen en tipos H1 y H2. Los receptores H1 median el aumento de la captacin celular de L-histidina, adems de ejercer acciones como broncoconstriccin, mayor contractilidad del miocardio y contraccin intestinal; mientras los H2 inhiben la liberacin de histamina y median cambios de la secrecin gstrica, frecuencia cardiaca y funcin inmunitaria. Al parecer, ambos tipos de receptores tienen acciones mediadoras en la dilatacin de vasos de pequeo calibre y el aumento de la permeabilidad muscular. La histamina exgena posee diversos efectos caractersticos del choque sptico, como hipotensin, acumulacin perifrica de sangre, mayor permeabilidad de capilares, disminucin del retorno venoso e insuficiencia miocrdica [1].

Somatomedina y factores de crecimiento insulinoides

Las somatomedinas son una familia de polipptidos que estimulan la sntesis cartilaginosa de proteoglicano y la de DNA, promueven la replicacin en diversos tipos de clulas, adems de tener actividad insulinoide que incluye aumento de la captacin de glucosa y la sntesis de protenas en msculos estriados; mayor captacin de glucosa, oxidacin de sta y lipognesis en el tejido adiposo, y aumento de la sntesis protenica y glucognesis hepticas. El plasma humano tambin contiene actividad insulinoide considerable que no reside en la insulina misma, sino en la llamada actividad insulinoide no suprimible (NSILA, por sus siglas en ingls). Esta se divide en dos polipptidos qumica y biolgicamente relacionados, NSILA I y NSILA II, que tienen efectos notables en el crecimiento celular adems de su accin insulinoide. Hoy se conocen como factores de crecimiento insulinoide I y II (IGF-I e IGF-II) y, al parecer, la somatomedina C, somatomedina A e IGF-I son la misma molcula [1]. La concentracin plasmtica de IGF-I disminuye con las lesiones. Esto podra resultar del ayuno que suele acompaar a los traumatismos, dado que tal concentracin tambin se reduce durante el ayuno voluntario. Sin embargo, los valores de IGF aumentan en las etapas tardas de la endotoxicosis. Esto podra explicar el incremento paradjico de la utilizacin de glucosa en tejidos perifricos y la depresin de la gluconeognesis heptica, que se han advertido en fases tardas de la endotoxicosis de manera relacionada con la insulinemia [1]. Algunos estudios han demostrado que el factor de crecimiento insulinoide I (IGF-I) est regulado por el estado nutricional del sujeto. La disponibilidad de energa y de protenas son requeridas para el mantenimiento de los niveles de IGF-I [9]. Las cuantificaciones de IGF-I constituyen un indicativo sensible para el monitoreo de la respuesta al soporte nutricional durante las enfermedades agudas. La IGF-I tambin puede servir como indicador del estado nutricional. Se ha sugerido que

los nutrientes influyen en la sntesis y accin de la IGF-I y en su unin a sus protenas receptoras a diferentes niveles [9]. La desnutricin proteica no solo disminuye la produccin de IGF-I, sino que tambin aumenta su aclaramiento plasmtico y su degradacin. Finalmente hay evidencia de que existe resistencia selectiva de algunos rganos para los efectos de crecimiento promovidos por la IGF-I en ratas con restriccin de protenas [9].

Citocinas
Las citocinas son molculas secretadas primariamente por las clulas del sistema inmunitario y que actan como mensajeros entre las clulas; adems, se cree que tambin promueven actividades encaminadas a la eliminacin de la infeccin y reparacin de los tejidos [10,11]. Es posible que algunas de las citocinas contribuyan a algunos de los cambios fisiopatolgicos vistos despus de quemaduras y lesiones [4]. El stress resulta en alteraciones significativas de la liberacin de varias citocinas las que pueden contribuir a la reaccin de la fase aguda y a la respuesta hipermetablica que acompaa a la lesin, a la hemorragia y a la infeccin [1,2,10,11]. Las principales citocinas relacionadas con la respuesta al trauma incluyen TNF-, IL-1, IL-2 y IL-6 [10,11]. Adems, tambin se encuentran elevacin de los niveles sricos de factor de agregacin plaquetaria y de la actividad del complemento despus del trauma agudo y la hemorragia [11]. La interleucina-1 (antes conocida como pirgeno endgeno) es una sustancia liberada principalmente por monocitos y macrfagos y por clulas del sistema reticuloendotelial [1,2]. La activacin de estos tipos celulares se suele derivar de fagocitosis de desechos celulares e hsticos, contacto con complejos inmunitarios o interaccin con sustancias qumicas, como las endotoxinas. De tal suerte, casi todas las infecciones, reacciones inmunitarias e inflamaciones estimulan la sntesis y liberacin de IL-1 por las clulas fagocitarias. Una vez liberada, circula hasta los diversos tejidos y tiene efectos intensos en el metabolismo del sistema reticuloendotelial, hgado, cerebro y msculos estriados [1]. La fiebre que acompaa a la fase aguda de la respuesta a las lesiones o infecciones, segn se cree, depende del reajuste del centro termorregulador hipotalmico en forma mediada por IL-1 [1,2,3,4]. La IL-1 hace que el endotelio vascular se torne adhesivo para los monocitos, promueve la produccin de fibroblastos y esta involucrada en la lisis muscular. La IL-1 tambin activa al factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF), al factor estimulante de colonias de macrfagos (GN-CSF) y al factor 2 estimulante de las clulas B (BSF-2, tambin llamado IL-6) en las clulas endoteliales, clulas T helper, clulas de la mdula sea y fibroblastos. Estos factores a su vez activan a las clulas madres en la mdula sea, con la leucocitosis subsecuente. Se ha

observado que en los pacientes que fallecieron por sepsis se present disminucin de la IL-1, mientras que los pacientes que sobrevivieron a la misma los niveles de esta substancia fueron normales. Esto puede explicarse por el hecho de que las concentraciones elevadas de catecolaminas puede suprimir la produccin de IL-1 por los monocitos [2]. En el hgado, la IL-1 estimula a los hepatocitos para la sntesis y liberacin de las protenas reactantes de la fase aguda, por ejemplo: macroglobulinas, protenas del complemento, inmunoglobulinas, fibringeno, haptoglobina y protena C reactiva. Adems la IL-1 promueve la acumulacin de hierro y zinc y la liberacin de cobre [1,2]. Es por esto que disminuyen las concentraciones plasmticas de hierro y zinc, mientras aumenta la de cobre. Este ltimo se libera ante todo con ceruloplasmina, protena de importancia en la extraccin de radicales de oxgeno de los tejidos lesionados, as como de la donacin de grupos de cobre a las enzimas dependientes de este elemento. Un ejemplo de esto ltimo es la lisiloxidasa, enzima decisiva en la curacin de heridas porque forma puentes entre las molculas de colgena. Se cree que la disminucin srica de hierro es importante en la inhibicin de la reproduccin bacteriana y en la gnesis de anemia en pacientes con infecciones crnicas [1]. El aumento citado de la sntesis de protenas por el hgado requiere energa y aminocidos en grandes cantidades. El aporte de estos insumos depende en parte del desdoblamiento de protenas y liberacin de aminocidos de msculos estriados, procesos mediados por la IL-1 que preceden al aumento de la sntesis heptica de protenas [1,2]. El hgado emplea los aminocidos liberados como fuente de energa y en la sntesis de protenas, dado que oxida una proporcin aceptable de ellos. La emaciacin muscular y el balance nitrogenado negativo que acompaan a las lesiones podra ser resultado directo de la accin de IL-1. Adems, el incremento de la sntesis heptica de protenas que produce esta sustancia no es global. La de albmina disminuye durante la fase aguda, adems de que hay datos de que se reduce la sntesis heptica de protenas en forma global [1]. La IL-1 estimula tambin estimula la movilizacin de leucocitos e induce proliferacin de clulas T relacionada con la IL-2 [2]. Adems, est involucrada en una cascada de eventos reguladores, estimulando o suprimiendo la produccin de otras citocinas como la IL-6 [4]. La sepsis y la falla orgnica mltiple son las complicaciones mayores de los traumatismos, originando un 78-80% de las muertes postraumticas de origen no neurolgico [12,13]. En ambos estados intervienen numerosos mediadores inflamatorios, entre los que el factor de necrosis tumoral juega un papel primordial [12]. La caquectina o factor de necrosis tumoral (TNF) es secretada por los macrfagos en respuesta a la exposicin a endotoxinas y Candida albicans. La administracin de TNF a animales origina muchas de las manifestaciones del choque sptico:

hipotensin, acidosis metablica, fiebre, hemoconcentracin, hiperglucemia, hipercaliemia, lesiones hemorrgicas del tubo digestivo y necrosis tubular aguda [1,2,12]. Adems, el TNF induce la secrecin de IL-1, siendo esta ltima sustancia la que podra mediar muchos de los cambios descritos [2]. El nombre de factor de necrosis tumoral se debe al hecho de que esta linfocina provoca necrosis hemorrgica tumoral [1,4]. Adems, de que podra ser la causa principal de la emaciacin que acompaa a enfermedades crnicas y cnceres [1]. La administracin de endotoxinas a sujetos normales produce aumento del TNF, que alcanza su pico mximo a los 90-180 minutos. Asociado con este pico mximo se han encontrado aumento de la concentracin plasmtica de ACTH y adrenalina, temperatura corporal y frecuencia cardiaca. El tratamiento previo con ibuprofeno no produce alteraciones en el incremento de TNF, pero si suprime el aumento de la temperatura corporal y de la ACTH. Tambin se ha visto que el TNF puede disminuir en forma dramtica la sntesis y la actividad de enzimas lipognicas en pacientes spticos y lesionados. La linfocina llamada TNF- es un producto derivado de las clulas T activadas y tiene actividad biolgica similar al TNF [2]. El factor de necrosis tambin estimula el crecimiento de los fibroblastos, modula la granulopoyesis y afecta la resorcin sea, la hemostasis y el metabolismo de los lpidos. Adems, el TNF puede inducir a la IL-6 y a la IL-1. Su funcin ms importante se piensa que puede ser el mediador primario de la respuesta del husped a la infeccin [4]. Algunas observaciones que sugieren un papel potencial del TNF- en la respuesta aguda al trauma incluyen: Primero, estudios recientes han demostrado el paso de bacterias a travs del intestino despus del choque hemorrgico. Este paso de bacterias y endotoxinas, los estmulos primarios para la produccin de TNF-, pueden activar a los macrfagos para producir esta citocina. Segundo, los niveles sricos del factor activador de plaquetas, un potente mediador inflamatorio de tipo fosfolpido y un inductor del TNF-, se eleva durante el choque hemorrgico, por lo que se ha encontrado que el bloqueo de este activador es benfico en los modelos animales. Tercero, el TNF- tambin se encuentra implicado en la patognesis de la lesin por isquemia-reperfusin, un factor que contribuye al desarrollo de la lesin tisular posterior a la hipotensin postraumtica. Finalmente, la interlecucina2, sustancia derivada de linfocitos que estimula la produccin de TNF-, tambin se ha implicado en como mediador de la lesin postraumtica microvascular en los pulmones [12]. En diferentes estudios se ha reportado que el TNF- no se incrementa durante el choque hemorrgico y que el estmulo ms potente para la liberacin de esta citocina lo constituyen las endotoxinas con un pico mximo a los 90-120 minutos. Sin embargo, debe mencionarse que se ha sugerido que la unin del TNF- con sus receptores puede interferir con la deteccin de las concentraciones sricas de TNF- por ELISA. Adems de que se ha reportado incremento en los receptores

de TNF- solubles en plasma, por lo que se puede especular que el aumento en estos receptores puede ser el motivo por el cual no se detecten elevaciones en las concentraciones de TNF-. Por otro lado, el receptor de TNF- soluble puede estabilizar al TNF- durante la sepsis por atenuacin de la actividad propia de la citocina [12]. Desde que se demostr que rganos como el rin, bazo y pulmones tienen una gran cantidad de macrfagos fijos se ha postulado que la lesin de estos rganos puede resultar en incremento en la liberacin de TNF- en la circulacin. Adems se ha implicado al TNF- en la patognesis de las lesiones por isquemiareperfusin, que pueden presentarse despus de la reanimacin en los pacientes con hipotensin postraumtica, en pacientes con lesiones severas e hipotensin y en aquellos que son sometidos a una intervencin quirrgica subsecuente [12]. Otra monocina, el factor estimulante de los hepatocitos (tambin llamado BSF-2 o IL-6) produce sntesis de fibringeno en los hepatocitos. Tambin se produce por las clulas endoteliales en respuesta a la IL-1, el factor de necrosis tumoral (TNF) y la estimulacin por liposacridos bacterianos [2]. La IL-6 se identific originalmente como un factor de diferenciacin de las clulas B que induca la produccin de anticuerpos. Sus efectos biolgicos incluyen la activacin de las clulas T, induccin de la sntesis heptica de las protenas de la fase aguda, estimulacin de la hematopoyesis e inhibicin del crecimiento de clulas tumorales [4]. La IL-2 es otra citocina que puede jugar un papel importante en la respuestas metablica al stress [2]. Esta monocina, tambin llamada factor de crecimiento de las clulas T, es una glucoprotena de 133 aminocidos producida por los linfocitos T activados (predominantemente por el subgrupo de clulas T helper CD4+ tambin llamado clulas Th-1). Se supone que el principal regulador de la sntesis de IL-2 es la IL-1 [2,14]. La IL-2 funciona como segundo mensajero estimulando la sntesis de DNA en los linfocitos y, posteriormente, su proliferacin clonal [14]. De ah que la IL-2 origina proliferacin de las clulas T citotxicas y helper antignicamente especficas requeridas para la inmunidad mediada por clulas. Sin embargo, la produccin de IL-2 disminuye en pacientes lesionados en una relacin inversa entre la severidad de la lesin y el grado de produccin de IL-2. Esta disminucin parece ser debida a una produccin excesiva de PGE2 por monocitos inhibidores. A la PGE2 se atribuyen disminucin de la produccin de linfocinas, inhibicin de la citlisis mediada por linfocitos e inhibicin de la mitosis linfoctica. Una restauracin parcial de la sntesis de IL-2 se puede lograr bloqueando el ciclo de la ciclooxigenasa con indometacina. En pacientes quemados no solo hay disminucin de la sntesis, sino que tambin hay alteracin en los receptores especficos de la IL-2. La disminucin en la sntesis de IL-2 puede persistir hasta por 60 das y se correlaciona con la severidad de la quemadura. Adems, pacientes quemados y spticos tienen menor cantidad de IL-2 que los no spticos. Estas alteraciones en

la IL-2 parecen ser uno de los mecanismos posteriores a la lesin por los cuales se presenta una depresin de la inmunidad mediada por clulas. La IL-2 se ha usado como terapia contra el cncer. Las complicaciones de esta inmunoterapia (cuando se usa en grandes dosis) incluyen una respuesta similar a la que se presenta despus de la sepsis y lesiones: aumento de peso debido a retencin de lquido, edema pulmonar no cardiognico, hiperpirexia, nefrotoxicidad y hepatotoxicidad. An no se esclarece si este efecto es farmacolgico o fisiolgico, es decir, si se debe a estimulacin de otros mediadores o al efecto de la IL-2 por s misma. En los pacientes a los que se administra IL-2 se les han detectado aumentos en los niveles de GH, ACTH, cortisol y -interferon en sangre [2]. Los mecanismos involucrados en la depresin de la sntesis de IL-2 en el perodo postraumtico indican una alteracin mayor entre la interaccin de los monocitos y las clulas T, lo cual se asocia a una disminucin temprana de las clulas T CD4+ y un aumento en la actividad supresoras de los monocitos activos [14]. Otro mediador importante en la respuesta metablica al trauma es el -interferon (IFN), una glucoprotena liberada por los linfocitos T estimulados. Esta citocina estimula a los macrfagos para que liberen IL-1, TNF, G-CSF, M-CSF y BSF-2, incrementa los receptores de IL-2 en los monocitos y disminuye la liberacin de PGE2 y del activador de plasmingeno tipo uroquinasa. La IFN reduce la actividad supresora inmunolgica al inhibir la liberacin de PGE2 e inhibiendo la replicacin viral. Se han observado niveles elevados de esta citocina en pacientes con enfermedad plvica inflamatoria [2]. El factor activador de las plaquetas, un fosfolpido producido por los macrfagos activados, tambin puede activarse en respuesta a endotoxinas [2]. Se han implicado otras substancias en la respuesta metablica al stress. La bradicinina es una substancia vasoactiva que estimula la produccin de prostaglandinas intracelulares y su liberacin. Cuando se administra bradicinina a dos bajas (2.0-4.0 gr/kg-1/hr-1) a pacientes que han sido sometidos a ciruga abdominal se presenta una disminucin en la produccin de glucosa y en la conservacin de la glucosa arterial. Se ha propuesto que la bradicinina origina aumento en las prostaglandinas hepticas ocasionando una disminucin en la formacin de AMPc inducida por el glucagon, inhibiendo as la gluconeognesis heptica. Estudios realizados recientemente han reportado que la administracin de bradicinina adems puede incrementar la retencin de nitrgeno [2].

RELACION ENTRE LOS SISTEMAS NEUROENDOCRINO E INMUNOLOGICO

La supervivencia despus de una lesin depende de una respuesta fisiolgica al stress agudo. Esta respuesta al stress comprende un componente neuroendocrino (hormonal) y un componente inflamatorio. La respuesta hormonal al stress agudo

incluye una elevacin de catecolaminas, cortisol, glucagon, hormona adrenocorticotrpica (ACTH) y hormona del crecimiento (GH). Despus del traumatismo, la respuesta inflamatoria es mediada por citocinas, el complemento, eicosanoides y otros mediadores como el factor activador de plaquetas. La activacin persistente de estos mediadores puede conducir a un estado hipermetablico o a la falla orgnica mltiple. Simultneamente se presenta una inmunosupresin funcional posterior a los traumatismos, la cual incrementa la susceptibilidad del paciente a infecciones [15]. Por mucho tiempo se ha conocido que ha dosis farmacolgicas los glucocorticoides originan una supresin de la inmunidad celular. Estas sustancias originan una alteracin en la cantidad de leucocitos circulantes, inhiben la -IFN, IL-1 y IL-2, bloquean la fosfolipasa A, responsable de la sntesis de prostaglandinas y leucotrienos, y bloquean la accin de ciertas proteasas involucradas en la inflamacin [2]. En muchos estudios se ha demostrado que la IL-1 estimula la secrecin de ACTH y del factor liberador de corticotropina. Adems, la IL-1 y la IL-2 mejoran la transcripcin del RNAm en proopiomelanocortina. Existe controversia acerca de que si la IL-1 estimula directamente la secrecin de la ACTH por las clulas hipofisiarias o la secrecin de factor liberador de corticotropina por las clulas hipotalmicas. Esto posiblemente dependa del tipo de IL-1, o . Tambin se ha observado que la IL-1 y la -IFN estimulan la secrecin de factores parecidos a la ACTH (por ejemplo, endorfinas) de los leucocitos perifricos. Existe evidencia que indica que indica que la IL-1 tiene capacidad para estimular la secrecin de insulina y glucagon. De todo lo anterior se deduce que la IL-1 es un mediador importante para activar la respuesta metablica al stress. El factor activador de plaquetas, y otros productos de monocitos activados, incrementan la gluconeognesis. El sistema endocrino tambin puede jugar un papel importante en la regulacin de la produccin de monocinas [2]. -IFN incrementa los niveles sricos de cortisol cuando se administra en pacientes con cncer por 20 minutos (60 mU/m2). Esta hipercortisolemia persiste por al menos 24 horas y puede explicar la alteracin en la respuesta inmune observada despus de la administracin de -IFN. Todava no se aclara si la -IFN tiene una accin corticotrpica directa o induce una actividad similar a la de la ACTH [2]. Otra substancia inducida por el stress que puede modificar la funcin inmune es la -endorfina. Se han observado asociaciones entre las concentraciones de endorfinas y la disminucin de la funcin inmune despus de los traumatismos. In vitro, la -endorfina mejora la actividad de los linfocitos T killer, un efecto que puede ser revertido con naloxona. Otra substancia opioide con efectos inmunolgicos es la morfina que tiene grandes efectos en la funcin de neutrfilos; puede disminuir la quimiotaxis y aumentar la actividad bactericida contra Staphilococcus aureus [2].

Los receptores -adrenrgicos regulan la funcin de los linfocitos killer humanos, y estudios in vitro con hormonas de situaciones de stress (cortisol, adrenalina, noradrenalina y glucagon) han demostrado la capacidad de estas substancias para modular la actividad de linfocitos y neutrfilos. Recientemente, la GH ha mostrado preparar los monocitos fagocticos (macrfagos) para aumentar la produccin de radicales libres de oxgeno, restaura la respuesta proliferativa de las clulas T y la sntesis de IL-2, aumenta la actividad de las clulas T killer e incrementa la sntesis de anticuerpos. Como se puede ver, existen muchas interacciones entre los sistema endocrino y metablicos [2].

CAMBIOS INMUNOLOGICOS POSTERIORES A LA LESION

Posterior a las cirugas, se ha encontrado que los pacientes presentan anormalidades importantes en la inmunidad celular y humoral [2,16]. Esto se manifiesta principalmente por una anergia en la respuesta a pruebas intradrmicas y se ha relacionado con un incremento en el riesgo de sepsis y mortalidad en pacientes quirrgicos. Sin embargo, en pruebas in vitro de las funciones de linfocitos y macrfagos se ha encontrado que estas son normales en estos pacientes, por lo que se deduce que es el ambiente fisiolgico es responsable del estado anrgico. Las clulas T supresoras se encuentran elevadas. Una causa mayor de esta supresin inmune parece ser la falla en la produccin de IL-2. La inmunidad humoral tambin parece encontrarse disminuida en los pacientes quirrgicos. Se ha observado una disminucin una falla en la produccin de anticuerpos especficos (por ejemplo, a la toxina tetnica) pero no hay fallas en a sntesis total de IgG. Los pacientes con depresin de la inmunidad celular tiene mayor depresin en la inmunidad humoral y una elevada produccin de PGE 2. La elevacin en la PGE2 suprime la IL-1, IL-2 y la -INF, una situacin que puede presentarse por al menos en los 7-10 das posteriores a la lesin. La indometacina, un inhibidor de la produccin de PGE2, ocasiona una restauracin de la respuesta de los monocitos sanguneos a la estimulacin antignica. De esto se deduce que las linfocinas estn involucradas en mltiples (metablicos, inmunolgicos y hematopoyticos) aspectos de la respuesta al stress [2]. Entre las alteraciones en el sistema inmune tambin se han encontrado disminucin en la capacidad de proliferacin linfocitaria in vitro, disminucin de la produccin de IL-2, alteraciones en el receptor de IL-2 y disminucin de produccin linfocitaria de interfern gamma. Estos fenmenos pueden ser un reflejo de un incremento de la actividad de los linfocitos T supresores, lo cual puede tambin explicar una reduccin en la produccin de anticuerpos por las clulas B. Si bien el aumento en la actividad de las clulas T supresora puede ser un fenmeno secundario mediado por un aumento en las prostaglandina E2 liberada por los macrfagos [13,14]. La inhibicin de la biosntesis de IL-2 ocurre inmediatamente despus de la lesin y representa un defecto de larga evolucin [14]. Aproximadamente al dcimo da posterior a la lesin y a las

quemaduras se presenta la mayor supresin en la produccin de IL-2 y, por lo tanto, hay una mayor susceptibilidad a infecciones [17]. Se han descrito depresin en la funcin de los linfocitos y cambios en la subpoblacin de linfocitos (ndice linfocitos T-helper/linfocitos T-citotxicos) en animales y humanos despus de traumatismo o choque hemorrgico [16]. La exposicin de las clulas T a diversos antgenos y citocinas origina su conversin en los fenotipos Th-1 o Th-2. Las clulas Th-1 producen IL-2 e interferon gamma (IFN-tau) e inician la actividad celular. Las clulas Th-2 secretan IL-4 e IL-10 y estimulan la produccin de ciertos anticuerpos. La conversin al fenotipo Th-1 es facilitada por la presencia de IL-2, mientras que la conversin al fenotipo Th-2 es promovida por la IL-4. Algunos autores han sugerido que las lesiones serias,. no originan supresin generalizada de las clulas T, sino que pueden estimular la conversin de las clulas T al fenotipo Th-2, al mismo tiempo que se oponen a la transformacin al fenotipo Th-1 [17]. Sin embargo, estos cambios en las subpoblaciones de linfocitos no han sido bien caracterizados en los distintos compartimentos sanguneos del organismo (por ejemplo, sangre perifrica, ganglios linfticos, bazo, etc.) [16]. Se sabe que existen diferencias regionales en el flujo sanguneo durante el choque hemorrgico, diferencias persisten a pesar de los intentos en la reanimacin, con la hipoperfusin ms grave a nivel del intestino. Se ha postulado que esta hipoperfusin regional es la causa del paso de las bacterias a travs de la luz intestinal lo que a su vez puede ser el origen de la sepsis y la falla orgnica mltiple despus del traumatismo. Sin embargo, estudios realizados han encontrado que en el compartimento mesentrico no se presenta disfuncin en los linfocitos despus del choque, lo cual no parecer apoyar la hiptesis mencionada [16]. El cortisol inhibe la respuesta inmunitaria e inflamatoria, lo cual se traduce en decremento de las funciones de linfocitos, monocitos y leucocitos polimorfonucleares. En particular, su administracin incrementa las concentraciones circulantes de linfocitos y neutrfilos y disminuye las de monocitos y eosinfilos. Adems de que tambin disminuyen grado extraordinario el nmero de polimorfonucleares, monocitos, macrfagos y linfocitos que se acumulan en sitios de inflamacin. Esto es, al menos en parte, resultado de alteraciones de la movilizacin y diapdesis de leucocitos. Por otro lado, el cortisol disminuye la captacin de glucosa y liberacin de aminocidos por los linfocitos, inhibe la fosfolipasa A (necesaria para la sntesis de prostaglandinas y leucotrienos) y estabiliza las membranas lisosmicas, acciones que pueden modificar la funcin de las clulas inflamatorias por disminucin de su metabolismo y liberacin de prostaglandinas y enzimas proteolticas. Por las causas sealadas, los sujetos que reciben esteroides tienen disminucin de la cicatrizacin y, a menudo, infecciones graves con pocas manifestaciones sistmicas [1].

El nmero total de linfocitos disminuye despus del traumatismo aproximadamente al tercer da, recuperndose posteriormente aproximadamente al da 30. Tanto las clulas T "helper" y como las supresoras tienen el mismo patrn, con las mayores cuentas en aquellos pacientes que tuvieron una mejora rpida y las menores en aquellos que murieron. Este cambio, que puede observarse despus de las cirugas electivas, puede ser atribuido al efecto de la liberacin de hormonas endgenas que sigue al trauma que origina una redistribucin de los linfocitos ms que a una disminucin real en el nmero de estas clulas. Se ha encontrado que los corticosteroides y la noradrenalina pueden originar marginacin de los linfocitos circulantes hacia el hgado y el bazo. Es interesante el hecho de que la esplenectoma tiene un impacto especial en pacientes que tuvieron una buena mejora, en quienes las clulas T "helper" no mostraron una disminucin temprana en su poblacin. As, despus del traumatismo el bazo ya no representa un sitio de secuestro y otros sitios pueden compensar su falta liberando clulas helper adicionales a la circulacin [13]. El traumatismo interfiere en la activacin de las clulas T (proceso mediado principalmente por las interleucinas 1 y 2), con la inmunidad mediada por clulas subsecuente, por lo cual la anergia es una complicacin frecuente en los pacientes traumatizados. Dicha anergia se relaciona con un alta incidencia de infecciones oportunistas, un pronstico pobre y la muerte [18]. Despus de los traumatismos los monocitos ejercen su accin inhibitoria sobre la activacin de las clulas T y la sntesis de IL-2 por medio de la secrecin de altos niveles de prostaglandina E2. Este mecanismo de accin se piensa que es mediado se piensa que es mediado por el aumento intracelular de segundos mensajeros predominantemente AMPc; estos niveles de AMPc aumentan hasta niveles supraptimos y actan como un potente supresor de la proliferacin de las clulas T [14]. La administracin de inhibidores de la ciclooxigenasa, como indometacina o ibuprofeno, in vitro estimulan la sntesis de IL-2 y la gnesis de los linfocitos. Estudios recientes se han enfocado en el flujo de calcio y de la cinasa de protena C como vas importantes de la activacin de los linfocitos, los cuales pueden ser bloqueados por agentes inmunosupresores como la ciclosporina A y pptidos virales inmunosupresores. Se ha sugerido que este mecanismo puede estar involucrado en las quemaduras y en el trauma mecnico. Experimentalmente se ha comprobado que la adicin de calcio ionizado puede revertir parcialmente la disminucin de la secrecin de IL-2., sin embargo la restauracin de las clulas T no pudo ser completa [14].

CAMBIOS HEMATOLOGICOS POSTERIORES A LA LESION

El conocimiento de la fisiopatologa del choque hemorrgico ha sido uno de los ms grandes avances en el conocimiento de los ltimos aos. La respuesta de los

sistemas hormonales y los mediadores inflamatorios en los pacientes con choque hemorrgico parece representar un estado completamente diferente del existente en las otras formas de choque [18]. La respuesta neuroendocrina clsica a la hemorragia trata de mantener la perfusin para el corazn y el cerebro, a veces a expensas de sacrificar otros rganos y sistemas. Esta vasoconstriccin selectiva se presenta por accin de mecanismos mediados por va central [18]. La activacin de la respuesta inflamatoria a la hemorragia y a la lesin tisular es un componente importante de la fisiopatologa del choque hemorrgico. Los activadores de esta respuesta inflamatoria sistmica incluyen las lesiones por isquemia-reperfusin y la activacin de neutrfilos. La disminucin del flujo sanguneo por los capilares con isquemia prolongada con ausencia de restitucin del flujo y reperfusin puede iniciar la activacin de los neutrfilos en los pacientes con choque hemorrgico [41]. La redistribucin del flujo cardiaco y persistencia de la isquemia del tracto digestivo an despus de la reanimacin adecuada tambin puede contribuir al desarrollo del choque hemorrgico irreversible [18]. El tratamiento del choque hemorrgico incluye la reanimacin rpida y efectiva para limitar la accin de los sistemas mediadores y evitar daos en la microcirculacin que resultan del choque hemorrgico. La reposicin de la volemia y el control de la hemorragia deben realizarse en forma simultnea. El objetivo de la reposicin de volumen debe ser el mantener las funciones celulares y de los diferentes rganos y sistemas [18]. Adems de la utilizacin de soluciones cristaloides y sangre para alcanzar y mantener las funciones y la perfusin de las clulas y rganos se debe estar vigilando en forma estrecha el flujo de orina, corregir la elevacin del cido lctico, procurar un aporte adecuado de oxgeno y una utilizacin adecuada de ste [18].

Secrecin de endotelina
La superficie interna de los vasos sanguneos se encuentra sometida al stress resultante del flujo de sangre. En algunas situaciones dicho flujo puede producir turbulencia, tal es el caso de las bifurcaciones de las arterias largas. Se sabe que este stress endotelial puede influir en una gran variedad de procesos biolgicos en las clulas endoteliales [19]. Las clulas del endotelio vascular juegan un papel importante en la regulacin del tono vascular modulando la respuesta fisiolgica a varios agentes. El endotelio sirve como un regulador de la contraccin del msculo liso vascular [20].

La endotelina es un potente vasodilatador de accin prolongada. Se ha demostrado que la endotelina esta compuesta de tres isopptidos: endotelina-1, endotelina-2 y endotelina-3, cada uno de los cuales tiene una secuencia nica de aminocidos. La endotelina-1 es secretada por las clulas endoteliales, la endotelina-3 se deriva del cerebro en los puercos y la endotelina-2 no se ha encontrado en ningn tejido. Algunos autores han reportado que la administracin de endotelina da como resultado una vasoconstriccin sistmica, coronaria y renal pronunciada, la cual se acompaa de activacin del sistema de reninaangiotensina-aldosterona. Se ha sugerido que la endotelina, adems de regular la contraccin del msculo liso vascular, tambin es capaz de controlar la contraccin del msculo cardiaco, teniendo entonces este pptido un papel importante en la aparicin de condiciones como la falla cardiaca, la hipertensin y el vasoespasmo. En la clnica se ha encontrado un aumento de las concentraciones plasmticas de endotelina-1 en los casos de angina de pecho, vasoespasmo, infarto agudo al miocardio y en la hipertensin [20]. Se presentan incrementos en la concentracin de endotelina-1 posteriores al choque hemorrgico. Existen algunas posibles causas de este incremento. La primera es que las hormonas liberadas durante el choque hemorrgico constituyen el mayor determinante para la elevacin de los niveles de endotelina-1. Es bien conocido que la hipotensin, la hipovolemia, la hipoperfusin y la isquemia tisular contribuyen a la liberacin de adrenalina y noradrenalina, a las cuales se ha atribuido el incremento de la endotelina-1. Tambin se han encontrado incrementos de endotelina-1 durante el choque sptico inducido por la administracin intravenosa de endotoxinas y se ha atribuido este hecho a la lesin de las clulas endoteliales [20]. La segunda causa posible de la elevacin plasmtica de la endotelina-1 es la activacin de la cascada de coagulacin durante el choque hemorrgico [20]. Durante el choque hemorrgico se presenta una hipercoagulabilidad temprana, seguida de hipocoagulabilidad. Las sustancias involucradas en estos mecanismos incluyen trombina y el complejo trombina-antitrombina III [21,20]. Muchos autores han reportado que la trombina es un potente estimulador de la sntesis de endotelina y que el complejo trombina-antitrombina III tambin se encuentra en correlacin con la hipersecrecin de endotelina por parte de las clulas endoteliales durante la fase aguda del infarto al miocardio [20]. La endotelina tiene una vida media muy corta y su aclaramiento se realiza principalmente en los lechos vasculares renales y pulmonares. El flujo pulmonar disminuye marcadamente durante el choque y el flujo a travs del rin se autorregula durante la hipotensin severa. Es por eso que el aclaramiento de la endotelina plasmtica a travs de los pulmones y los riones se encuentra disminuido durante el choque, lo cual parece ser una tercera causa de la elevacin de endotelina-1 en plasma [20]. Se ha encontrado que la elevacin de endotelina es proporcional al grado de reduccin de la presin arterial y al grado de sangrado [20].

La endotelina, adems de tener un efecto vasoconstrictor, tiene tambin un papel inotrpico y cronotrpico sobre las clulas miocrdicas, puede estimular la liberacin de noradrenalina y adrenalina de las clulas adrenales, puede aumentar la respuesta presora iniciada por la noradrenalina y puede modular la biosntesis de catecolaminas y aldosterona. Todas estas caractersticas elevan la presin de perfusin, incrementando la perfusin tisular. As, la endotelina juegan un papel importante en la regulacin de la circulacin corporal, particularmente durante el choque hemorrgico [20]. Se ha sugerido que la endotelina desempea un papel trascendental en el desarrollo de condiciones como la falla cardiaca congestiva, la hipertensin y el vasoespasmo [20].

Secrecin de xido ntrico

Por otro lado, diversos estudios han revelado que la acetilcolina puede originar vasodilatacin a travs de la liberacin de un factor relajante derivado del endotelio identificado como el xido ntrico [15,20]. El xido ntrico es un vasodilatador producido en condiciones fisiolgicas normales por el endotelio vascular de todos los vasos sanguneos. El estmulo primario para la produccin de xido ntrico, a travs de la formacin de la sintetasa de xido ntrico, es con frecuencia el stress generado por la fuerza friccional secundaria al flujo de sangre a travs de los vasos sanguneos [22]. A travs de un mecanismo establecido se producen de manera regular pequeas concentraciones de xido ntrico por las clulas endoteliales, neutrfilos y neuronas lo cual parece desempear un importante papel en el control local del flujo sanguneo y de la presin arterial [7]. Durante el ejercicio hay un incremento en la fuerza de bombeo del corazn y una redistribucin del flujo sanguneo que incrementa dicho flujo a travs de los msculos esquelticos y en la circulacin coronaria. Estos ajusten proveen aumento del aporte de oxgeno para la produccin aerbica de energa y mantener la respuesta del organismo al ejercicio [22]. El xido ntrico tiene al menos tres funciones importantes reconocidas hasta la fecha: a. Es producido por los macrfagos para ayudar en la lisis bacteriana. b. Se produce en las clulas endoteliales como un efecto lmbico de vasodilatacin muscarnica. c. Se produce en las neuronas como un neurotransmisor excitatorio [15]. El xido ntrico tambin ayuda en la modulacin de la respiracin celular, en la proliferacin celular y en la proteccin contra radicales libres de oxgeno. Todo la produccin endgena de xido ntrico proviene del metabolismo de la L-arginina

por accin de la sintetasa de xido ntrico, dando como productos terminales xido ntrico y L-citrulina [15]. Se ha postulado que el estmulo sptico induce la produccin de sintetasa de xido ntrico en los tejidos vasculares y perivasculares, provocando una vasodilatacin profunda que se acompaa de compromiso hemodinmico. En el traumatismo y la hemorragia con la disminucin del volumen circulante, la induccin de la sintetasa de xido ntrico puede tener una profunda y desastrosa consecuencia. Bajo estas condiciones se observa vasoconstriccin y no vasodilatacin. La supresin de este potente vasodilatador parece ser una respuesta adaptativa durante y despus del trauma y la hemorragia [15]. El mecanismo de inhibicin de la produccin de xido ntrico en los pacientes traumatizados es desconocido. Es posible que la isquemia sea la responsable; ya que el oxgeno molecular es necesario para la produccin del xido ntrico. Es por esto que este fenmeno no debera persistir despus de la reanimacin, sin embargo en estudios experimentales se ha demostrado que esto no ocurre. Estos resultados sustentan la hiptesis que el xido ntrico es el responsable del mantenimiento del flujo sanguneo a los rganos durante el choque por incremento de la vasodilatacin y por inhibicin de la agregacin plaquetaria [15]. La sintetasa de xido ntrico es estimulada por productos bacterianos como endotoxinas, BCG, Corinebacterium parvum, o por estimulacin por citocinas, como el interfern, la interleucina-1 y el factor de necrosis tumoral [15]. Estudios recientes indican que en los modelos de choque hemorrgico se presenta una elevacin de la actividad de la sintetasa de xido ntrico en los tejidos durante los estadios finales del choque, cuando el animal no responde en gran medida a los vasopresores. Cuando el xido ntrico se produce en cantidades fisiolgicas, parece que no juega un papel importante en la regulacin del tono vascular, pero cuando se produce en exceso, como en los casos de sepsis o en la falla orgnica mltiple, puede causar hipotensin. Inhibidores del xido ntrico han sido usados en animales y humanos para contrarrestar esta hipotensin. La importancia del uso de estos inhibidores, sin embargo, se centra en la hiptesis de que el xido ntrico es ms importante para regular el flujo local que el tono vascular sistmico debido a su efecto vasodilatador local y su efecto inhibitorio sobre las plaquetas [15]. En vivo, el metabolismo de xido ntrico da como resultado la formacin de nitratos y nitritos; alteraciones en las concentraciones plasmticas de estos productos terminales se han encontrado en las pacientes en estado crtico. Las observaciones iniciales incluyen elevados niveles de nitritos en pacientes spticos, en quienes esta en relacin directa con la elevacin en el plasma de las endotoxinas y en relacin inversa con la resistencia vascular sistmica. En los pacientes traumatizados se observ una concentracin plasmtica de nitrato por debajo de los niveles normales. Adems, cuando los pacientes traumatizados entran en estado sptico aparentemente siguen siendo incapaces de aumentar la

produccin de xido ntrico. La disponibilidad de sustrato no parece ser la causa de esta disminucin de la produccin. A pesar de que los niveles de L-arginina se encuentran disminuidos tanto en los pacientes traumatizados como en los pacientes spticos no hay correlacin con la disminucin en los niveles plasmticos de nitrato. Adems, los niveles de L-citrulina estn disminuidos en ambos tipos de pacientes. Sin embargo, se ha comprobado que los niveles de nitratos en los pacientes traumatizados con infeccin aumentan cuando se les compara con los de pacientes traumatizados sin infeccin [15].

Produccin de antitrombina
Un aumento en la capacidad de la coagulacin de la sangre es la respuesta fisiolgica normal al trauma, la sepsis, las quemaduras, la ciruga y el choque [20,21]. Tericamente es el mecanismo intrnseco del organismo para disminuir el riesgo de sangrado. En realidad, estudios recientes han demostrado que los pacientes traumatizados tienen con gran frecuencia ms eventos tromboemblicos en comparacin con otros grupos de pacientes a pesar de la aplicacin de medidas apropiadas como la administracin subcutnea de heparina y la aplicacin de aparatos de presin secuencial [21]. La inhibicin de la trombina es la clave principal para prevenir y tratar los eventos tromboemblicos. La antitrombina III es una glupoprotena -2 que se encuentra normalmente en el plasma y cuya funcin es inhibir la trombina. La inactivacin de la trombina por la antitrombina ocurre por la formacin de un enlace covalente que da como resultado un complejo inactivo en forma irreversible [21]. La neutralizacin de la trombina por antitrombina III se realiza en forma lenta en ausencia de heparina, sin embargo este proceso se acelera en forma importante cuento la heparina se une a la molcula de antitrombina III. En estudios recientes se ha demostrado la presencia de bajas concentraciones de antitrombina III en los pacientes traumatizados. El grado de esta disminucin puede ser un indicador importante de la severidad de la lesin [21]. La deficiencia de antitrombina III puede ocurrir en muchas condiciones incluyendo enfermedad del hgado, coagulacin intravascular diseminada, sepsis y ciruga. Se ha asociado a la deficiencia hereditaria de antitrombina III con una gran tendencia a la tromboembolia venosa [21]. Estudios realizados indican que existe un 25% de incidencia de deficiencia de antitrombina III en pacientes traumatizados. La incidencia fue ms frecuente en pacientes quirrgicos en quienes los ms bajos niveles se encontraron entre el segundo y tercer da del postoperatorio y que gradualmente se normalizaban al quinto da. Sin embargo, tambin se ha comprobado que los niveles de antitrombina III se modifican significativamente en los pacientes que cursan con infeccin postoperatoria y que dichos niveles se normalizan en los pacientes que

se recuperan de la infeccin, mientras que permanecen disminuidos en aquellos en quienes persiste la enfermedad [21]. El nivel de disminucin de la antitrombina III puede estar condicionado por la intensidad de la lesin. Se han realizado estudios que asocian el porcentaje de disminucin de la antitrombina III con el riesgo de muerte posterior a traumatismos [21]. Se cree que la disminucin de la antitrombina III despus del traumatismo o de la ciruga es resultado de la migracin de antitrombina III al sitio de la lesin y su consumo a ese nivel. Si la lesin es tan severa que cause consumo acelerado, las fuentes endgenas de antitrombina III sern depletadas hasta que el hgado tenga el tiempo suficiente para sintetizar antitrombina III adicional [21]. Actualmente se encuentra en estudio el uso de la antitrombina III en la profilaxis de trombosis venosa en el postoperatorio. Los estudios preliminares reportados indican resultados no concluyentes; sin embargo, se menciona que con este tratamiento se pueden prevenir la presencia de complicaciones. Tambin se han reportado casos de uso de la antitrombina III en el tratamiento de la coagulacin intravascular diseminada relacionada con traumatismos [21]. Diversos estudios han reportado el uso de concentrado de antitrombina III en la profilaxis de trombosis venosa que puede presentarse en el postoperatorio, posterior a traumatismos mltiples y en la coagulacin vascular diseminada [21].

CAMBIOS METABOLICOS INDUCIDOS POR LAS LESIONES

El perodo postraumtico inmediato se caracteriza por inanicin, inmovilizacin, restauracin de la homeostasis y reparacin. Los fenmenos metablicos en lesionados resultan de estmulos en el rea lesionada y del ayuno y, supuestamente, se encaminan a la restauracin de la homeostasis y la reparacin [1]. A diferencia de individuos con inanicin simple, los sujetos lesionados presentan mayor cantidad de hormonas catablicas que estimulan la prdida acelerada de tejido; esta respuesta se caracteriza por una mayor oxidacin de grasas y de protelisis, con lo cual aumenta la prdida de nitrgeno en la orina [3]. La catabolia generalizada, hiperglucemia, gluconeognesis persistente, protelisis, balance nitrogenado negativo, produccin de calor y disminucin ponderal son caractersticas de toda lesin significativa. El grado de estas alteraciones guarda relacin directa con la gravedad del traumatismo, y las de mayor duracin y magnitud se observan en la sepsis y quemaduras. Gran parte de la energa requerida durante el perodo postraumtico se deriva de la oxidacin de lpidos; la catabolia neta de 300-500 gr/da de la masa celular de tejidos magros se precisa como fuente de aminocidos para la gluconeognesis. La persistencia de la lesin, en particular con la sepsis, inhibe los mecanismos adaptativos usuales activados

durante el ayuno para reducir las cantidades de glucosa necesarias por da, en virtud de mecanismos desconocidos. En consecuencia, el estado de catabolia intensa persiste y origina protelisis, desnutricin y tarde o temprano, insuficiencia de rganos mltiples y muerte si no se eliminan los estmulos causales [1].

Respuesta metablica al ayuno

Metabolismo de los sustratos y la energa Un humano de 70 kg de peso, en reposo consume 1800 kcal/da; requiere 189 gr de glucosa para el metabolismo del tejido nervioso y otros tejidos o estructuras glucolticas (eritrocitos, leucocitos y mdula renal), adems de energa para las actividades cotidianas, aminocidos para la sntesis de protenas y cidos grasos para la sntesis de lpidos. Durante el ayuno, el organismo se ve obligado a obtener estos sustratos de las reservas corporales [1]. La glucosa y energa se derivan de los 75 gr de glucgeno que se almacenan en el hgado. Sin embargo, esto no basta para satisfacer las necesidades de energa o glucosa de humanos en ayuno. La glucosa libre circulante no se puede obtener de los 150 gr de glucgeno de los msculos estriados, dado que carecen de la glucosa-6-fosfatasa, enzima necesaria para la extraccin de glucosa libre de las clulas. De tal suerte, el estmulo principal para los fenmenos metablicos que ocurren con el ayuno e inanicin es la cada de la glucemia, que ocurre cuando las necesidades de glucosa en los tejidos que dependen de este sustrato no se satisface con la glucogenlisis. La reduccin de la glucemia, que ocurre antes de 15 horas de ayuno, origina menor secrecin de insulina y mayor de glucagon, cortisol, hormona del crecimiento y catecolaminas, cambios que estimulan la intensificacin de la gluconeognesis y glucogenlisis hepticas. Las modificaciones de la secrecin de insulina y glucagon al parecer son la respuesta principal, dado que es usual que no haya aumentos significativos de las hormonas contrarreguladoras, en especial de catecolaminas, hasta que la hipoglucemia es grave. Adems, el aumento de la secrecin de catecolaminas, hormona del crecimiento y cortisol es innecesaria, ya que la reduccin de la secrecin de insulina no anula las concentraciones basales de las hormonas contrarreguladoras. Por lo tanto, la glucosa necesaria para los tejidos que dependen de sta proviene durante el ayuno de la glucogenlisis y gluconeognesis, lo que requiere precursores gluconeognicos en el hgado [1]. Los precursores gluconeognicos principales para la sntesis heptica de glucosa y, en menor grado, la renal, son el lactato, glicerol y aminocidos como la alanina y glutamina. Las fuentes primordiales de lactato son dos. La primera es el metabolismo de la glucosa por los eritrocitos y leucocitos, que no oxidan esta sustancia, sino que la convierten en lactato por gluclisis anaerobia y liberan este metabolito en la circulacin. En el hgado se convierte este lactato en glucosa,, la cual queda de nuevo disponible para su uso en los tejidos perifricos, proceso que corresponde al Ciclo de Coris. El lactato proveniente de estas fuentes no aporta

nuevos tomos de carbono para la sntesis de glucosa, dado que se derivan de molculas preexistentes de esta sustancia. Si aumenta el consumo de glucosa por los leucocitos, este sustrato debe provenir de otra fuente de carbono. Tal demanda se satisface en parte por la liberacin de lactato a partir de los msculos estriados, su fuente principal en el cuerpo. Estos no aportan glucosa libre, como se seal, pero s pueden liberar lactato por desdoblamiento de sus reservar de glucgeno [1]. La gluconeognesis a partir de lactato tampoco basta para conservar la homeostasis de glucosa. De tal suerte, casi 75 gr de protenas se degradan diariamente en el curso del ayuno y la inanicin para satisfacer las necesidades de aminocidos que emplea el hgado en la gluconeognesis. La protelisis resulta principalmente de la disminucin de la insulina y aumento del cortisol, adems de que se acompaa de incremento rpido en la excrecin de nitrgeno por la orina, de los 5-7 gr/da normales a 8-ll gr/da durante los primeros 2-4 das de ayuno. Las protenas desdobladas durante el ayuno se derivan en especial de msculos estriados; pero son proporcionalmente mucho mayores que las prdidas de protenas de otros rganos como hgado, pncreas, aparato digestivo y riones. Al parecer, esta prdida protenica es hasta cierto punto selectiva en el hgado, dado que no abarca las enzimas necesarias para la gluconeognesis y la liplisis, pero s las requeridas para la sntesis de urea y protenas sricas. En el pncreas, se pierde la funcin exgena por cada de la produccin de hormonas y enzimas gastrointestinales, mientras que la funcin del tubo digestivo se ve afectada por la reduccin de la sntesis de enzimas digestivas y de la regeneracin del epitelio. Por estas razones, los pacientes en ayuno con frecuencia tienen una intolerancia paradjica a los alimentos, que se manifiesta por diarrea y malabsorcin cuando se administran raciones alimentarias por las vas bucal o rectal [1]. El empleo de aminocidos para la gluconeognesis origina el problema de la formacin de amoniaco durante la desaminacin de aquellos, proceso necesario para que la estructura de carbono pueda emplearse en la gluconeognesis. La sntesis de urea en el hgado es el mecanismo principal en circunstancias normales, proceso que requiere energa considerable y de diversas enzimas, las cuales disminuyen durante el ayuno prolongado. Por consiguiente, la excrecin renal del ion amoniaco se convierte en la va principal de eliminacin de nitrgeno amino durante el ayuno. Adems, los riones tienen una funcin creciente en la gluconeognesis, ya que la glutamina y glutamato fungen como aminocidos principales del transporte de grupos amino a los riones para la formacin del amoniaco y la gluconeognesis renales. Los riones podran ser la fuente de hasta 45% de la produccin de glucosa durante la fase tarda de la inanicin [1]. La protelisis rpida no puede ser de 75 gr/da durante mucho tiempo. La cantidad total de protenas en un humano de 70 kg es de 6,000 gr y su desdoblamiento continuo provoca prdidas funcionales que originan la muerte mucho antes de que se degraden todas las protenas. Por fortuna, la protelisis se desacelera hacia el

quinto da de ayuno y finalmente se estabiliza en 20 gr/da. Esto se refleja en cadas de la excrecin urinaria de nitrgeno aun mnimo de 2-4 gr/da [1]. La reduccin del desdoblamiento de protenas es posible en gran parte gracias a la cetoadaptacin del cerebro. Aunque ste puede metabolizar los cuerpos cetnicos, el transporte limitado de tales sustancias en condiciones normales a travs de la barrera hematoenceflica limita su utilizacin. En presencia de euglucemia se emplea la glucosa de manera preferencial, mientras que durante el ayuno, los sistemas de transporte de la barrera hematoenceflica aumentan el transporte cuerpos cetnicos y el metabolismo cerebral se adapta para utilizarlos. Por consiguiente, se reduce en forma significativa la cantidad de glucosa que necesita el cerebro, y por lo tanto, la de protenas que se degradan para la gluconeognesis [1]. La sntesis de glucosa es un proceso anablico que requiere energa. Esta tambin se precisa en diversas funciones enzimticas y musculares, como la transmisin de impulsos nerviosos y la contraccin del miocardio. Las necesidades diarias de energa en un humano de 70 kg en ayuno y reposo se satisfacen con la movilizacin de 150 gr de triglicridos de tejido adiposo en la forma de cidos grasos libres. Este se ve estimulado por la reduccin de la insulinemia y el aumento absoluto o relativo de las concentraciones de glucagon y otras hormonas contrarreguladoras [1]. Asimismo, estas alteraciones endocrinas estimulan la cetognesis. Diversos tejidos glucolticos, como los de corazn, riones, msculos e hgado, emplean como fuente de energa los cidos grasos libres y cuerpos cetnicos que produce el hgado. Por consiguiente, la fuente de energa principal durante el ayuno son las grasas, que equivalen a 90% de las caloras empleadas en tal situacin [1]. El empleo de lpidos durante el ayuno disminuye la cantidad total de glucosa requerida, adems de que proporciona sta a partir de los 16 gr de glicerol que se liberan con el desdoblamiento de 160 gr de triglicridos. Por ejemplo, los msculos estriados y cardiaco emplean los cidos grasos en una cantidad proporcional a la concentracin srica de estos. Tal uso disminuye la cantidad de glucosa necesaria, lo cual es conocido como Efecto de Randle. De igual manera, el consumo de cuerpos cetnicos inhibe la captacin de glucosa en muchos tejidos al hacer lo mismo con la deshidrogenasa de piruvato. El cambio a los lpidos como fuente principal de energa reduce la cantidad de glucosa utilizada y, por lo tanto, la de gluconeognesis y degradacin de protenas requeridas [1]. Tales cambios del metabolismo se acompaan de cadas del gasto de energa en reposo hasta de 31%. La reduccin del gasto de energa en reposo depende de factores mltiples y se deriva en parte de reducciones de la masa celular de tejidos magros, esfuerzos voluntarios, temperatura corporal, trabajo cardiaco, actividad del SNS y metabolismo muscular [1].

La cada del gasto de energa en reposo, el uso de las protenas para la gluconeognesis y de los lpidos como fuente de energa, y la cetoadaptacin del cerebro, permiten que los humanos sobrevivan durante largos perodos de ayuno. sin embargo, todo esto no ocurre sin deterioro ni prdida de importantes funciones corporales y, si el ayuno persiste hasta un punto en que se ha perdido 30-40% del peso corporal, sobreviene la muerte [1]. Metabolismo de agua y electrolitos Los cambios metablicos inducidos por inanicin no se limitan a sustratos. Tambin ocurren otros de importancia en el metabolismo de lquidos y electrolitos. En el principio. ocurren prdidas de sodio, potasio y agua que facilitan la disminucin ponderal acelerada y relativamente cuantiosa que se observa en personas que ayunan durante varios das. Esto explica tambin que tal reduccin durante la fase inicial del ayuno sea mayor que en la tarda. La prdida de sodio en este perodo ocurre de manera obligada, ya que se observa durante el ayuno y la inanicin de pacientes que tomaron con antelacin dietas con poco sodio, adems de que la administracin de sal y agua en personas que ayunan no detiene las prdidas del mismo. Al parecer, stas se relacionan con la cada repentina de la disponibilidad de carbohidratos, dado que la administracin de pequeos volmenes de glucosa disminuye la cantidad de sodio perdido. En el principio, es del orden de 150-250 mEq/da, pero poco a poco disminuye hasta 115 mEq/da. Los cambios del metabolismo del sodio y agua tambin podran ser resultado de cambios del potencial de la membrana plasmtica de manera consecuente a la inanicin. Dicho sea de paso, la reduccin del potencial de membrana con la inanicin no se corrige con la nutricin parenteral total, pero si con la administracin de glutamina o catecolaminas. La reduccin de agua y el sodio corporales totales se acompaan de reduccin de la volemia. Las personas con inanicin tienden a tolerar la hipovolemia menos que los sujetos bien alimentados [1].

Metabolismo en humanos lesionados

Todo tipo de lesiones se acompaa de inmovilizacin, ayuno y reparacin. Los primeros dos fenmenos se relacionan con cada de las necesidades de energa, mientras el tercero se acompaa de mayores necesidades de energa. En general, esta ltimas aumentan en pacientes con traumatismos, sepsis y quemaduras, como se refleja en la disminucin ponderal y aumento del ndice metablico basal, caractersticas de tales circunstancias [1]. Luego de una lesin grave adems se presenta un intenso desgaste tisular con prdida de peso. Esto se debe en parte a la falta de ingesta de nutrientes y en parte a la intensa catabolia que ocurre en el perodo que sigue inmediatamente a la lesin. La intensidad y la duracin del perodo catablico depende de la gravedad de la lesin y de si esta se complica de infeccin u otra alteracin grave. La prdida de protenas est relacionada con el contenido corporal de nitrgeno y

es mucho mayor en los hombre jvenes que en los ancianos, las mujeres y los nios [1,3]. Por ejemplo, un levantador de pesas musculoso perder ms protena despus de situaciones de alarma que una persona que no hace ejercicio y de talla similar [3]. Las alteraciones del metabolismo de sustratos con las lesiones se pueden dividir en tres fases. Estas tres fases corresponden a las de catabolia, flujo y anabolia que describen Cuthbertson y Moore. La primera, que tiene lugar durante las horas iniciales, se caracteriza por hiperglucemia y restauracin de la volemia y el riego sanguneo hstico. La segunda, que es subsecuente a la restauracin de tal riego, ocurre durante das o semanas segn la gravedad de la lesin, estado previo de salud e intervenciones mdicas. Se caracteriza por catabolia generalizada, balance nitrogenado negativo, hiperglucemia y produccin de calor. La tercera fase surge despus de corregir los dficit volumtricos y controlar las infecciones, eliminar el dolor y restaurar la oxigenacin adecuada. Esta fase se acompaa de reacumulacin lenta ms progresiva de protenas, seguida de la de grasas. Es usual que tenga duracin mucho mayor que la catablica, dado que la sntesis de protenas no es mayor que 3-5 gr/da [1]. Metabolismo de la energa durante las lesiones En la mayora de los casos los pacientes sometidos a stress presentan un incremento en el ndice metablico. El incremento de las necesidades de energa vara en proporcin directa a la gravedad de la lesin. Experimentalmente se ha determinado que las personas por lo dems sanas sometidas a operaciones de eleccin sin complicaciones no tienen aumento mayor del 10-15% en su gasto de energa en reposo, con su pico mximo aproximadamente al tercer da de postoperatorio; mientras que el gasto de energa se incrementa 10-25% en pacientes con lesiones seas mltiples. La fiebre aumenta de manera significativa estas necesidades, en un 3.9% por cada grado Celsius. Las infecciones graves, como peritonitis o abscesos intrabodiminales, originan incrementos del 20-75%. Esto es ms de lo que podra esperarse con base en el solo aumento de la temperatura, y al parecer se relaciona con el proceso inflamatorio, dado que persiste mientras est presente la inflamacin. Pacientes con sepsis pueden tener un incremento del gasto de energa del 20-40% y los que presentan quemaduras presentan incrementos mayores del 120% [1,3]. Al parecer el aumento del gasto de energa con las lesiones se deriva en gran parte de la mayor actividad del SNS y del aumento de las concentracin plasmtica de catecolaminas. Se ha demostrado que en pacientes con quemaduras graves el ndice metablico puede disminuir mediante la administracin de bloqueadores -adrenrgicos y -adrenrgicos, o nicamente los segundos. Por otro lado, se ha demostrado que las catecolaminas, cuando se administran a sujetos normales, incrementan el ndice metablico [1,2]. Este incremento es siempre mayor cuando se administran el cortisol, el glucagon y las catecolaminas en forma conjunta. Adems, la IL-1 y el TNF han demostrado que incrementan el gasto de energa [2].

Junto con la aparicin del hipermetabolismo, el individuo traumatizado sufre un incremento de 1 a 2 C en la temperatura corporal. Esta fiebre postraumtica es un componente identificado de la respuesta a la lesin, representa un alza del punto de termorregulacin enceflico y probablemente, como ya se ha mencionado, es consecuencia de los mayores niveles circulantes de interleucina 1. En trminos generales, si la respuesta febril no es intensa (esto es, menor de 38.5 C) y el sujeto est asintomtico, rara vez hay necesidad de suprimir la fiebre [3]. El incremento en el gasto de energa visto en los lesionados se ha atribuido al incremento en el metabolismo de las protenas en estos pacientes, especialmente en la sntesis. Esto no est totalmente comprobado. El otro proceso que parece contribuir el metabolismo de energa es el incremento sustancial en el metabolismo de los carbohidratos y de las grasas [2]. Varios factores ambientales tambin pueden modificar el gasto de la energa. Si se mantiene una temperatura ambiental elevada (y humidificada) se disminuye el gasto de energa en pacientes quemados al disminuir las prdidas por evaporacin y con ello la necesidad de incrementar el gasto de energa para mantener la temperatura corporal [2]. El aumento del gasto de energa en reposo tambin depende de la talla del individuo. Los mayores incrementos del gasto de energa se observan en varones jvenes, bien alimentados y musculosos, que tienen masa celular corporal de consideracin, y los incrementos ms pequeos, en ancianas desnutridas, cuyas masa celular corporales relativamente baja. Esto es reflejo de una relacin lineal de la masa celular corporal con el gasto de energa en reposo [1]. Se ha observado disminucin notable de la carga de energa y el contenido de ATP durante el choque hemorrgico grave, la sepsis y despus de otros tipos de lesiones. Tales reducciones son proporcionales a la gravedad de la lesin [1]. La disminucin de los fosfatos de alta energa podra ser consecuencia del metabolismo anaerobio derivado de hipoperfusin y la hipoxia o del efecto de dilucin que resulta de las clulas inflamatorias. La disminucin de los fosfatos de alta energa durante el choque suele ocurrir en el hgado y los riones antes que en el miocardio y msculos estriados. La variacin en la respuesta de los diversos tejidos podra ser en parte el resultado de diferencias en el flujo sanguneo y la actividad metablica en reposo del tejido especfico que se examine. Las cadas del contenido de ATP y fosfato de creatina ocurren tarde o temprano en todos los tejidos si no se compensan en grado suficiente la hemorragia o sepsis [1]. Datos recientes hacen pensar que el metabolismo en tejidos lesionados es aerobio, no anaerobio, lo que llevara implcito que dichos tejidos tienen la misma capacidad de produccin de fosfatos de alta energa que los no lesionados. En este sentido, la reduccin de la carga de energa estos tejidos podra ser un artefacto derivado de la diferencia en los contenidos de fosfatos de alta energa de

las clulas que componen los tejidos lesionados. Las clulas inflamatorias, que contienen pocos compuestos de alta energa, equivalen al 50% de las clulas presentes en el tejido lesionado. Como resultado, la presencia de estas clulas inflamatorias en los tejidos lesionados puede diluir el contenido global de fosfatos de alta energa medidos en el tejido lesionado, aunque est se encuentre normal o incluso aumentado en las clulas propias del tejido. En igual forma, es usual que se reduzca el contenido de fosfatos de alta energa de tejidos spticos [1]. Metabolismo de lpidos durante las lesiones En condiciones normales la grasa puede ser utilizada como fuente de energa o ser almacenada. Con la alimentacin normal la reesterificacin predomina y la liplisis se encuentra inhibida, mientras que en el ayuno (con elevacin del ndice glucagon/insulina) la grasa es metabolizada hasta cidos grasos libres y estos son metabolizados como fuente de energa por medio de oxidacin. Adems, el incremento en la liplisis tambin aumenta la concentracin de glicerol disponible para la gluconeognesis [1,2]. En pacientes spticos y traumatizados se presenta un aparente reduccin en la capacidad lipogentica. Esto puede ser ocasionado por el TNF que puede bloquear la lipognesis en adipocitos aislados (por una disminucin de la actividad de la lipasa) y ha sido implicado como mediador de la caquexia en pacientes con neoplasia o enfermedades parasitarias. Por otro lado, la IL-1 puede tener un efecto similar pero menos potente, al igual que la PGE2 [2]. El SNS es muy importante en la respuesta lipoltica al stress, y se ha comprobado que el bloqueo adrenrgico origina disminucin importante de la liplisis. Se tienen datos que la noradrenalina que libera el SNS es ms importante, en esta respuesta, que la adrenalina de las suprarrenales, dado que al parecer se trata de una respuesta mediada principalmente por los receptores 1 [1]. El glucagon y la adrenalina incrementan la liplisis; al mismo tiempo que el cortisol potencia esta accin [1,2]. Esto se debe a la activacin de una lipasa sensitiva a esta ltima hormona. Experimentalmente se ha demostrado que la administracin de adrenalina en pacientes quemados no siempre resulta en elevacin de la liplisis. Este hecho no se debe a una desensibilizacin de los receptores adrenrgicos, ya que el tratamiento con propanolol en pacientes quemados disminuye la aparicin de glicerol y de cidos grasos libres en sangre. Por otro lado, la estimulacin adrenrgica crnica que existe en los lesionados y quemados no causa la desensibilizacin que se observa en sujetos normales. Esto puede ser debido al efecto sinrgico del glucagon, cortisol y/u otros mediadores. La falta de este perodo de desensibilizacin puede explicar el prolongado catabolismo visto despus del traumatismo mayor [2]. La lipasa del endotelio capilar hidroliza los triglicridos (excepto lipoprotenas de baja densidad y quilomicrones) hasta glicerol y cidos grasos libres. La heparina promueve la liberacin de esta enzima al torrente sanguneo originando un

incremento inmediato de la hidrlisis intravascular de lpidos. Despus de los traumatismos la actividad de la lipasa muscular tambin esta aumentada, pero la de la lipasa del tejido adiposo se encuentra disminuida. En la sepsis la lipasa muscular se encuentra disminuida. Aqu parece encontrarse una diferencia entre trauma y sepsis. Tambin es interesante el hecho de que en los pacientes con lesiones y quemaduras graves hay un incremento en la reesterificacin en el tejido adiposo. Esto ciclo aparentemente intil en el tejido adiposo puede ser una de las causas del hipermetabolismo observado en estos pacientes [2]. Si la reduccin del volumen circulante efectivo es grave, como ocurre con las hemorragias graves o sepsis, es factible que no se incremente el valor srico de cidos grasos libres. Esto podra ser resultado de vasoconstriccin intensa en los tejidos perifricos y, por lo tanto, flujo sanguneo mnimo en el tejido adiposo, con lo que los agentes neuroendocrinos no podran actuar en ste. La produccin neta de cidos grasos libre depende del equilibrio entre liplisis y reesterificacin de los cidos grasos, de modo que los aumentos en esta ltima, como los observados en personas con concentraciones altas de lactato, podran disminuir la liberacin neta de cidos grasos libres. Otros factores que podran alterar la movilizacin de lpidos despus de lesiones abarcan la disminucin del pH, hiperglucemia y anestesia recibida. Por ejemplo, la anestesia con fenobarbital sdico inhibe directamente la liplisis, y la hemorragia en pacientes que reciben dicho frmaco suele originar cada de los valores sricos de cidos grasos libres y cuerpos cetnicos. Contrariamente, los experimentos de hemorragia en que se emplean otros tipos de anestesia o los efectuados en animales despiertos incrementan estos dos valores [1]. La liplisis neta persiste durante la fase de reparacin, no obstante el aumento de la concentracin de insulina. Esto se refleja en valores sricos altos de cidos grasos libres y aumento de su depuracin. En presencia de oxgeno, los cidos grasos liberados se oxidan en muchos tejidos, incluidos el miocardio y msculos estriados, con produccin de energa, y se han detectado ndices normales o acelerados de oxidacin de dichos cidos grasos durante la sepsis, endotoxemia, heridas y lesiones trmicas. Si el ndice de depuracin de cidos grasos es mayor o igual que su liberacin, quiz permanezca sin cambio o disminuya su concentracin plasmtica. La sepsis y endotoxemia se acompaa de aumento de la liberacin y oxidacin de cidos grasos libres, pero no siempre de valores plasmticos ms altos. Una situacin anloga es vlida respecto de la hipertrigliceridemia caracterstica de la sepsis y endotoxemia. Podra resultar de mayor liberacin de triglicridos, que rebasa la capacidad de los tejidos para su depuracin, o de un ndice normal de liberacin acompaado de menor capacidad de los tejidos para su desdoblamiento [1]. Por otro lado, durante el perodo de stress posterior a la ciruga y al trauma y durante las infecciones los niveles plasmticos de cetonas permanecen bajos. Esto origina un aumento en la capacidad de la sangre para transportar los cidos grasos libres derivados de la liplisis. La causa de la disminucin de la produccin de cetona y su utilizacin se ha atribuido a una elevacin en los niveles

plasmticos de insulina y alanina y al incremento en la captacin y -oxidacin de los cidos grasos libres [2]. Que la utilizacin de cidos grasos inhiba o no la gluclisis en lesionados es tema de controversia. Se han aportado datos recientes de que el Efecto de Randle podra ser un mecanismo importante en la reduccin de la gluclisis durante la fase de reparacin de lesiones no spticas [1]. Metabolismo de carbohidratos durante las lesiones La mayor fuente de energa en humanos normales es la glucosa. Esta entra a la circulacin por fuentes endgenas (glucogenlisis y gluconeognesis) o de fuentes externas (va digestiva o intravenosa). Se metaboliza hasta bixido de carbono, agua y energa (ATP); se convierte y almacena como glucgeno o se convierte en grasa (lipognesis). La insulina facilita la captacin de glucosa por las clulas, promueve la sntesis de glucgeno en el hgado y se opone a la gluconeognesis. Catecolaminas y glucagon estimulan la glucogenlisis y gluconeognesis hepticas; el cortisol adems tambin estimula a esta ltima [2]. Las lesiones, sepsis y stress se caracterizan por hiperglucemia, en contraste con el ayuno e inanicin, que se acompaan de hipoglucemia. El aumento de la glucemia es proporcional a la gravedad de la lesin [1]. Las alteraciones en el metabolismo de los carbohidratos representan una de las partes ms importantes entre las respuestas metablicas a la lesin [1,2,23]. Se han comprobado incrementos rpidos y sostenidos en la glucosa sangunea posterior a las lesiones y la magnitud de dichos incrementos se encuentra en relacin con la magnitud de la lesin. Durante el periodo inicial de la lesin o fase hipometablica, a pesar de la hiperglicemia, la insulina circulante se encuentra por debajo de lo normal. Despus de la reanimacin, y al comenzar el estado hipermetablico. los niveles de insulina aumentan a niveles apropiados o elevados [23]. La glucosa plasmtica es el sustrato ms importante que regula la liberacin de insulina. La respuesta insulnica es marcadamente menor en los pacientes ancianos que en los jvenes. En sujetos normales la captacin de glucosa mediada por insulina disminuye con la edad, mientras que la captacin de insulina no mediada por insulina no parece estar afectada por la edad. La produccin endgena de glucosa no se modifica con la edad y normalmente despus de las lesiones dicha produccin aumenta 50-l00%. La supresin de la produccin endgena de glucosa por la administracin de glucosa exgena es considerablemente menor despus de las lesiones y en la sepsis que en los sujetos normales. La efectividad de la glucosa exgena y de la insulina para inhibir la produccin de glucosa y los procesos catablicos relacionados es de particular importancia en los pacientes ancianos, en quienes la masa muscular y la fuerza estn disminuidos en relacin a pacientes jvenes. Se ha demostrado que la principal alteracin en el metabolismo de los carbohidratos de los pacientes

ancianos es la disminucin en la secrecin de insulina en relacin a los niveles basales [23]. El SNS es esencial para la regulacin de la secrecin endocrina del pncreas en las enfermedades agudas. Con la estimulacin a-adrenrgica que se presenta a existente en la fase aguda posterior a la lesin se presenta una disminucin en la produccin de insulina. Posteriormente se presenta una elevacin en la produccin de insulina en los pacientes jvenes y en edad madura, lo cual se ha relacionado con un incremento en la actividad -adrenrgica. Se ha descrito reducciones relacionadas con la edad en la funcin de los receptores adrenrgicos en diversos tejidos, as como una disminucin en la respuesta cardiovascular a la estimulacin -adrenrgica. Sin embargo, se han encontrado respuestas similares en la produccin de insulina con la administracin de isoproterenol en sujetos jvenes y ancianos, a pesar de la respuesta cardiovascular menor en pacientes ancianos, lo cual sugiere que la disminucin en la funcin de los receptores -adrenrgicos no es similar en todos los tejidos [23]. Algunos autores han sealado que los cambios en el metabolismo de los carbohidratos relacionados con la edad avanzada pueden interactuar con aquellos que se presentan posteriormente a las lesiones, complicando el estado metablico y nutricional de pacientes ancianos y limitando potencialmente su capacidad para tener una respuesta favorable. Sin embargo, se ha comprobado que el incremento en la produccin de glucosa despus de las lesiones no se encuentra relacionado con la edad del individuo [23]. La presencia de hiperglucemia hace que el cerebro disponga de una fuente de energa accesible y podra ser de importancia en la sobrevida durante la fase inicial. Tambin parece posible que el efecto homeosttico principal de la hiperglucemia sea la transferencia osmtica de lquido de las clulas al espacio intersticial, que induce restitucin de la volemia. Adems, las concentraciones altas de glucosa son necesarias para el aporte satisfactorio de este sustrato a los tejidos lesionados [1]. Los incrementos iniciales de la glucosa sangunea despus de la lesin se deben a la movilizacin del glucgeno heptico. Posteriormente la hiperglucemia persiste a pesar de la terminacin de las reservas de glucgeno debido a que se presenta un marcado incremento de la produccin heptica y renal de glucosa con una disminucin del aclaramiento de la misma. Este incremento en la produccin de glucosa es debido a la gluconeognesis heptica utilizando aminocidos, lactato, piruvato y glicerol como sustratos. El lactato y el piruvato provienen de la glucogenlisis y gluclisis en los tejidos perifricos, especialmente el msculo. El glicerol proviene del metabolismo de los triglicridos [1,2]. La lisis de las protenas musculares despus de la lesin provee una gran variedad de sustratos para las diversas vas metablicas, incluyendo alanina, la cual es un precursor importante en la gluconeognesis heptica [1,2,23].

El incremento en la produccin heptica de glucosa es marcado. En sujetos normales se producen cerca de 200 gr/das, mientras que en pacientes quemados sin infeccin se pueden producir 320 gr/das y en los infectados hasta 400 gr/das. Se ha demostrado una resistencia a la insulina en tejidos perifricos, como el msculo esqueltico. Algunos investigadores sostienen que los niveles de insulina son inadecuados para mantener la normoglucemia debido a la supresin de la secrecin de insulina causada por las altas concentraciones de adrenalina; otros han sugerido que se presenta un aumento del metabolismo de la insulina resultando en un mayor aclaramiento de esta substancia [2]. La hiperglucemia guarda relacin en parte con demora de la asimilacin de la carga de glucosa, glucosuria y resistencia a la insulina exgena, fenmenos advertidos durante las fases catablicas y de reparacin de lesionados. Esta hiperglucemia de traumatizados no se debe interpretar como disminucin real de la captacin y utilizacin de glucosa, que en los tejidos perifricos son constantemente mayores que en las fases catablica y de reparacin, en comparacin con circunstancias normales. En su lugar, la resistencia a la insulina se manifiesta con menor depuracin de la glucosa. La hiperglucemia y el aumento concurrente del gradiente de las concentraciones plasmtica e hstica de glucosa al parecer superan la resistencia de los tejidos perifricos a la entrada de glucosa en ellos, lo que permite la captacin normal o alta de sustrato en dichos tejidos [1]. La gluconeognesis persiste durante la fase de reparacin, no obstante las concentraciones casi normales de insulina, lo que es otra manifestacin de la resistencia a la insulina de los lesionados. Por lo tanto, la hiperglucemia en stos se deriva de una combinacin de mayor sntesis y liberacin hepticas de glucosa con resistencia perifrica a la entrada de glucosa en las clulas. La produccin del sustrato es mayor que su consumo, de modo que persiste la hiperglucemia. Si la gluconeognesis disminuye, por reduccin de sus precursores o de funciones enzimticas, sobrevienen menor produccin de glucosa e hipoglucemia, signos presentes en lesiones terminales y sepsis prolongada [1]. Segn se cree, la resistencia a la insulina en lesionados resulta de menor liberacin de insulina por el pncreas e inhibicin de los efectos de esta hormona en los tejidos perifricos, mediada por el SNS, catecolaminas y cortisol. En numerosos estudios se han demostrado la capacidad de estas sustancias para inhibir la liberacin de la insulina y sus acciones; se supone que otros factores no identificados participan en tal respuesta. La reduccin de la accin de la insulina en el tejido adiposo por una monocina de macrfagos apunta a la posible funcin de la respuesta inflamatoria en la hiperglucemia de lesionados. Esto no sorprende, dado que la hiperglucemia es uno de los signos ms tempranos y conocidos de la sepsis [1]. La adrenalina es un mediador importante en la aparicin de la hiperglucemia; su administracin en el postoperatorio de paciente normales da como resultado aumento de la liberacin de glucosa a nivel de aparato digestivo, por ejemplo: favorece la gluconeognesis y disminuye la captacin perifrica de glucosa.

Efectos similares se han observado con la administracin de cortisol. Dichos efectos se han visto inmediatamente despus de iniciar la administracin de adrenalina, pero son retardados con la administracin de cortisol. La adrenalina inhibe la secrecin de insulina, una accin que parece mejorar la accin del glucagon. El cortisol no inhibe la liberacin de insulina y por esto no ocasiona hiperglucemia severa. El mecanismo por el cual la adrenalina inhibe la liberacin de insulina parece ser la inhibicin de la exocitosis de la insulina. La inhibicin de la liberacin de insulina puede ser revertido con la utilizacin de bloqueadores adrenrgicos. La actividad -adrenrgica es responsable del incremento en la produccin heptica de glucosa. La administracin de somatostatina, la ranitidina o de naloxona no alteran la cintica de la glucosa en el postoperatorio, mientras que el diclofenaco y el dipiridamol incrementan los niveles de insulina y disminuyen los ndices del metabolismo de la glucosa. De ah que se piense que las prostaglandinas pueden jugar un papel importante en el metabolismo de la glucosa [2]. El incremento en la gluconeognesis y la resistencia a la insulina da como resultado una pobre utilizacin de los carbohidratos endgenos y exgenos en pacientes con stress. La administracin exgena de glucosa, que disminuye la gluconeognesis heptica en sujetos normales, solamente disminuye este proceso en forma mnima en los pacientes lesionados o spticos. La gluconeognesis presente en los pacientes sometidos a stress puede ser solamente modificada en forma mnima por los nutrientes exgenos [2]. La hiperglucemia observada en lesionados diabticos podra ser diferente. Los diabticos insulinodependientes tienen respuestas hiperglucmicas ms intensas a las hormonas contrarreguladoras si se compara con pacientes no diabticos; adems, las deficiencias adquiridas de la secrecin de algunas de estas hormonas son habituales en diabticos insulinodependientes. Los diabticos insulinodependientes con dficit de la respuesta contrarreguladora pueden sufrir hipoglucemia con las lesiones, mientras que los diabticos con respuesta normal tendran hiperglucemia intensa como resultado de la respuesta ms amplia de las hormonas contrarreguladoras [1]. La glucosa es necesaria en los eritrocitos, leucocitos, mdula renal y tejido nervioso de lesionados, adems de serlo en las lesiones mismas. De hecho, en stas la captacin de glucosa y produccin de lactato aumenta hasta 100% y son proporcionales a la glucemia. El aumento de la captacin de glucosa por los tejidos lesionados se relaciona con mayor actividad de la fosfofructocinasa, enzima importante de que depende la gluclisis. No obstante los aumentos de la captacin de glucosa y la actividad de tal enzima, los tejidos lesionados no tienen sensibilidad a la insulina y aumentan la captacin de glucosa o la glucognesis como respuesta a la hormona [1]. El aumento de la captacin de glucosa y produccin de lactato en los tejidos spticos, lesionados y quemados se ha atribuido a la gluclisis anaerobia que resulta de la hipoxia local y de la disminucin del flujo sanguneo local [1].

La concentracin plasmtica de lactato aumenta en muchas lesiones de manera correlacionada con la gravedad de stas. La acumulacin del metabolito en pacientes con choque explica en parte su acidosis progresiva y se deriva del metabolismo anaerobio de los tejidos isqumicos. En tales circunstancias, las probabilidades de sobrevida al choque profundo se pueden valorar con base en los valores de lactato. Por ejemplo, se ha sealado sobrevida de 82% en pacientes con choque y exceso inicial de lactato mmol/lt; 60% con 2 mmol/lt; y 26% con 2-4 mmol/lt. Al parecer, los cambios en las mediciones seriadas del lactato srico total son un mejor ndice del pronstico de sobrevida. El exceso de lactato no se debe confundir con sus valores sricos totales, dado que aqul es la cantidad de lactato sanguneo que hace que aumente la razn de lactato/piruvato por arriba de lo normal [1]. El choque hemorrgico prolongado se caracteriza por una falla en los mecanismos compensadores, resultando en una prdida de la hemostasia y la muerte. Esta falla en la hemostasia es reflejada en la transicin de un estado de evidente hiperglucemia durante la fase aguda del choque a un estado de hipoglucemia que se presenta en etapas avanzadas del mismo. El grado de irreversibilidad de un choque hemorrgico se correlaciona con esta transicin. El mecanismo de dicha transicin es desconocido [24]. Debido a que las vas de la gluconeognesis incluyen varios pasos en relacin con el calcio, es razonable implicar que la alteracin en la homeostasis de este ion se relaciona con las alteraciones en el metabolismo heptico de la glucosa. Es por esto que se ha sugerido que el diltiazem, un bloqueador de los canales del calcio, puede ser benfico en el tratamiento del choque hemorrgico. Se ha postulado que la prdida de la homeostasis normal del calcio a nivel celular se encuentra asociada con la transicin a choque irreversible. Puesto que la elevacin intracelular de iones de calcio est relacionada con los mecanismos por los cuales las hormonas regulan muchos procesos celulares, elevaciones patolgicas en la concentracin intracelular de calcio pueden causar dao celular por activacin de varios procesos citolticos y efectos enzimticos adversos concernientes al metabolismo celular y al transporte de iones [24]. Metabolismo de protenas durante las lesiones Las lesiones y la sepsis originan una acelerada lisis de protenas. Esto se manifiesta por el aumento de las prdidas urinarias de nitrgeno, incremento en la liberacin perifrica de aminocidos e inhibicin de la captacin de aminocidos que se observan durante la sepsis. Los aminocidos se originan del tejido lesionado y del tejido muscular sano y son transportados al hgado para su conversin en glucosa (gluconeognesis) y sntesis proteica. El balance nitrogenado negativo es el resultado neto de la sntesis y la lisis de protenas, con un aumento en la lisis una sntesis que se encuentra aumentada o disminuida [2,25]. Se ha observado que en pacientes quemados el grado de lisis proteica es similar durante las fases agudas y de convalecencia, mientras que la sntesis se eleva en esta ltima fase, originando un balance nitrogenado positivo. Los

diferentes grupos musculares responden en forma diferente a la lesin y la sepsis con grados variables de protelisis. La captacin de heptica aminocidos est aumentada, con el consecuente incremento en la gluconeognesis. Adems, la sntesis de protenas hepticas especficas (reactantes de fase aguda) se elevan al mismo tiempo que otras disminuyen. Las protenas de fase aguda incluyen complemento, fibringeno, protena C reactiva, haptoglobina, glucoprotena -1, antitripsina, antiquimiotripsina -1, ceruloplasmina, ferritina y amilasa A srica. El grado de la respuesta en la fase aguda es proporcional al nivel de lesin tisular. La protenas cuya sntesis se encuentra disminuida son transferrina, albumina, retinol y prealbumina. Las substancias que estimulan la sntesis de los reactantes de la fase aguda incluyen citocinas como IL-1, IL-6, TNF y -IFN; mediadores neuroendocrinos, especficamente glucocorticoides; y posiblemente productos txicos como liposacridos bacterianos. Se ha observado que despus de la estimulacin de con IL-1 la cantidad total de protenas sintetizadas no aumenta, pero se favorece la sntesis de protenas de la fase aguda [2]. El ingreso diario de protenas de un joven saludable es de unos 80-120 gr, o sea 13-20 gr de nitrgeno. Se excretan 2-3 gr/da del elemento en las heces y 13-20 gr/da en la orina. En lesionados, la excrecin urinaria se incrementa notablemente, hasta 30-50 gr/da; casi toda corresponde al nitrgeno ureico y se deriva de protelisis neta, dado que la ingestin de compuestos nitrogenados en el perodo postraumtico inmediato es mnima, si acaso. No obstante la gran cantidad de protenas desdobladas, apenas 20% se emplea como fuente de caloras, incluso con aumentos importantes de la excrecin de nitrgeno. Los riones y el hgado emplean el resto en sntesis de glucosa, lo que se refleja en el aumento en la formacin de urea en lesionados. Esto se deriva ante todo de aumento en los valores circulantes de cortisol, glucagon y catecolaminas, as como la menor efectividad de la insulina [1]. La protelisis neta se deriva de aumento general de la catabolia, disminucin de la sntesis o ambos factores. Los datos que se tienen sobre el recambio corporal total de protenas indican que los cambios netos de la catabolia y sntesis de protenas en lesionados dependen de la gravedad de la lesin. Al parecer, las operaciones de eleccin y lesiones leves aumentan la sntesis, con catabolia normal. Los traumatismo graves, quemaduras y sepsis se relacionaran con aumentos de la sntesis y catabolia de protenas, si bien es mayor el incremento en la segunda, lo que origina protelisis neta. Lo acelerado de sta y el ndice de gluconeognesis persiste despus de lesiones importantes y durante la sepsis. Esto se derivara de inhibicin de las cetoadaptacin con lesiones graves y sepsis, dado que la cetognesis no es prominente ni sirve como fuente de energa importante para el cerebro, a diferencia de lo que ocurre con el ayuno. En consecuencia, persisten las altas necesidades de glucosa y, con estas, de gluconeognesis. Se desconocen los mecanismos que inhiben la cetoadaptacin [1]. Los mediadores de la lisis muscular pueden ser muchos. Se ha demostrado que el bloqueo -adrenrgico disminuye las prdidas de nitrgeno. De ah que se piense

que la actividad adrenrgica puede estar involucrada con el catabolismo. El glucagon y el cortisol tambin tienen actividad catablica. Sin embargo, el grado de las prdidas de nitrgeno observado durante la administracin de hormonas contrarreguladoras (glucagon, adrenalina y cortisol) es menor que el observado durante las lesiones que originan un gran incremento de dichas hormonas. Estudios recientes indican que el TNF puede ser la principal monocina catablica, con la IL-1 potenciando la protelisis muscular [1,2]. Reportes iniciales indican que in vitro la protelisis puede ser bloqueada por el uso de inhibidores de la ciclooxigenasa, lo que hace suponer que el catabolismo se encuentra mediado por las prostaglandinas, especialmente la E2. Otros estudios in vitro con ratas quemadas y spticas indican que la indometacina es incapaz de bloquear esta protelisis. Esto implica que las prostaglandinas no son mediadores de la protelisis. En los pacientes sometidos a gastrectoma la administracin de indometacina en el postoperatorio origina una disminucin de la fiebre, bloqueo en el aumento del cortisol y las catecolaminas y disminucin de las prdidas de protenas. Se requieren ms estudios acerca del uso de las prostaglandinas y sus antagonistas. La lisis muscular requiere enzimas proteolticas lisosomales. Estudios en pacientes despus de ciruga abdominal demuestran que la administracin de somatostatina, ranitidina o naloxona disminuyen significativamente el ndice de catabolismo de protenas mientras se da glucosa al 5%. No est claro an la contribucin de algunos mediadores del stress a la protelisis [2]. Se ha brindado especial atencin al metabolismo de algunos aminocidos, entre ellos la glutamina. Este es el aminocidos ms abundante en la sangre. Sus niveles en el msculo y la sangre disminuyen en forma notable despus de la ciruga y en la sepsis, adems de que se consume rpidamente en la replicacin celular de fibroblastos, linfocitos y clulas del endotelio intestinal. La glutamina y la alanina corresponden a las dos terceras partes del nitrgeno circulante en forma de aminocidos y en el perodo postraumtico comprenden ms del 50% de los aminocidos liberados por el msculo. En el estado de stress, la glutamina liberada por el msculo es captada por el tracto intestinal donde es convertida en alanina, la cual a su vez es convertida a glucosa por el hgado. En el estado de stress al parecer la glutamina puede reemplazar a la glucosa como fuente de energa. Se han hecho observaciones similares durante la administracin de glucocorticoides. Es posible que el uso de la glutamina pueda disminuir el catabolismo de las protenas en el intestino y pueda prevenir la atrofia vista en los sujetos en ayuno y en individuos alimentados por va parenteral [2]. La administracin de la hormona del crecimiento y la insulina pueden producir efectos anablicos y bloquean la prdida de protenas del cuerpo. La administracin de aminocidos especficos, por ejemplo la glutamina, tambin puede ser de beneficio [25]. El estado hipermetablico posterior a la lesin va ms all de un alteracin en los niveles hormonales. Al parecer las citocinas tambin constituyen importante mediadores de esta respuesta. El papel de estas sustancias no es del todo claro;

sin embargo, en coordinacin con las hormonas producen todas las manifestaciones de la respuesta metablica al traumatismo [25]. El aumento de la excrecin de nitrgeno despus de lesiones tambin se acompaa de la prdida urinaria de S, P, K, Mg y creatinina, lo que hace pensar en el desdoblamiento de materiales intracelulares. Los estudios de dilucin con radioistopos apuntan a disminucin de la masa celular, no del nmero de clulas, como fuente de la protelisis. Las razones N/S y N/K hace suponer que esta prdida ocurre principalmente en los msculos. El anlisis del contenido de protenas y la incorporacin de aminocidos marcados con radionclidos en vsceras y msculos estriados confirman que disminuye la masa de los segundos, mientras no ocurre en tejidos viscerales (hgado y riones), al contrario de lo que se observa en el ayuno, en el que el desdoblamiento de protenas viscerales es mucho mayor que el de las musculares [1]. El aumento del nitrgeno urinario y el balance nitrogenado negativo comienza un poco despus de las lesiones, alcanza su mximo hacia la primera semana y suelen continuar durante 3-7 semanas. El grado y duracin del mencionado balance tiene relacin con la gravedad de la lesin en pacientes sometidos a operaciones de eleccin que tienen un perodo breve de balance negativo de grado leve y en lesiones trmicas con perodos prolongados de balance nitrogenado negativo de importancia. El grado de este ltimo y de la protelisis neta tambin dependen de edad, sexo y estado fsico del paciente. Los varones jvenes y saludables pierden ms protenas que las mujeres o ancianas como respuesta a lesiones, lo que supuestamente se debe a su mayor masa de clulas corporales. Adems, la excrecin urinaria de nitrgeno es menor despus de una segunda operacin, si esta ocurre poco despus de la primera, lo que se derivara de disminucin de las reservas protenicas disponibles, como consecuencia de la primera intervencin. El balance nitrogenado negativo se reduce o casi se elimina con la administracin de complementos nitrogenados hipercalricos, por ejemplo, con la nutricin entrica o parenteral. La prdida protenica con las lesiones no depende en su totalidad de stas y es en gran parte una manifestacin del ayuno y aumento de la necesidades de precursores de la gluconeognesis durante perodos de stress [1]. Cicatrizacin de heridas Es verdad que sorprende que muchas heridas curen a pesar del balance nitrogenado y de energa negativos, as como la reduccin de las concentraciones sricas e hsticas de zin, tiamina, riboflavina y vitaminas C y A. Moore denomina "prioridad biolgica de la cicatrizacin" a esta caracterstica que permite la cicatrizacin, en presencia y ausencia de sustratos abundantes. Se ha dicho que la cicatrizacin de heridas parece satisfactoria, pero que no es normal ni ptima. Por ejemplo, suelen haber demoras claras en el cierre de incisiones de animales quemados, respecto a los no quemados, adems de que el de incisiones cutneas en roedores con fractura femoral no es satisfactorio como en ausencia de tal

fractura. El concepto de prioridad biolgica de cicatrizacin no significa que esta ltima sea normal en lesionados graves [1]. La prioridad biolgica de la cicatrizacin tampoco implica que tal cicatrizacin no sea mejorable en lesionados graves. Por ejemplo, las heridas abiertas de gran magnitud como quemaduras, se acompaan de inhibicin de la anabolia de compuestos nitrogenados y pueden ocurrir desnutricin protenica y muerte si no se satisfacen las necesidades de sustratos de las heridas con fuentes exgenas. No est claro si la administracin de protenas solas mejora la cicatrizacin, ms se ha demostrado que reduce el balance nitrogenado negativo. Algunos investigadores tambin sealan mejora de la cicatrizacin con los complementos protenicos, mientras a otros les ha sido imposible corroborar dichos cambios [1].

METABOLISMO HIDROELECTROLITICO DURANTE LAS LESIONES

Todo traumatismo origina cambios rpidos del volumen extracelular funcional, volumen circulante efectivo, osmolalidad extracelular y composicin electroltica, que resulta en la estimulacin del sistema neuroendocrino. A su vez, la respuesta de ste induce alteraciones de las funciones renal y circulatoria encaminadas a mejorar el estado hidrosalino. En ltima instancia, la gravedad del desequilibrio hidroelectroltico en lesionados depende en parte del volumen extracelular perdido; capacidad de respuestas neuroendocrina, renal y circulatoria; gravedad de la lesin; calidad y cantidad de soluciones administradas, edad del paciente, enfermedades preexistentes, farmacoterapia concomitante y anestesia empleados [1]. A pesar de las numerosas variables potenciales sealadas, la respuesta a la prdida del volumen circulante efectivo y electrolitos se puede definir de manera sencilla como un esfuerzo fisiolgico coordinado para prevenir prdidas ulteriores e innecesarias del volumen circulante y reponer el perdida, el primero de estos objetivos conlleva la retencin hidrosalina por los riones, para minimizar la excrecin, mientras que el segundo radica en la restauracin de la volemia [1]. Casi todas las lesiones agudas se acompaan de cambios del metabolismo hidroelectroltico, estado acidobsico y funcin renal. En parte, estas alteraciones surgen por falta de ingestin de agua y electrolitos, adems de que con frecuencia los lesionados no perciben la sed sea por sedacin, anestesia o lesiones craneoenceflicas. La reduccin del volumen circulante efectivo es caracterstica de todas las lesiones, por prdida sangunea (hemorragia), hipotona vascular en la sepsis e insuficiencia del bombeo en el taponamiento cardiaco, y prdidas extrarrenales excesivas y no repuestas en diarrea, vmitos, drenaje de fstulas o secuestro de lquidos [1]. El secuestro de lquidos en el tercer espacio resulta de alteracin de la permeabilidad de los capilares por lesiones, isquemia o inflamacin. El lquido

presente en dicho espacio tiene la misma composicin que el extracelular. Sin embargo el lquido secuestrado en el tercer espacio no se utiliza, por ejemplo, para reponer el volumen circulante efectivo que se pierde durante hemorragias. Por tal razn, el uso de diurticos para movilizar el lquido en pacientes con edema postoperatorio sin insuficiencia cardiaca congestiva es intil y puede ser nocivo, ya que origina reducciones adicionales del lquido extracelular funcional e intercambiable y del volumen circulante efectivo, mas no del lquido del tercer espacio. Los componentes del lquido del tercer espacio estn en equilibrio dinmico con los del lquido extracelular funcional. Por ejemplo, el lquido y electrolitos del derrame pleural se reciclan de manera constante, por lo que el plasma y antibiticos administrados pasan a formar parte de tal derrame [1]. El volumen de lquido secuestrado en el tercer espacio guarda relacin directamente proporcional con la gravedad de la lesin, de modo que operaciones de ciruga menor, como la apendicectoma, se acompaan de secuestro mucho menor que las de ciruga mayor, como la diseccin retroperitoneal extensa. De igual manera, los traumatismos leves, como una fractura simple de extremidad, originan secuestro de lquido mucho menor que el observado en lesiones de importancia como las quemaduras. El volumen circulante efectivo disminuye hasta el punto de que surge hipotensin en caso de que no pase lquido al espacio extracelular funcional despus de su ingreso por las vas bucal e intravenosa [1]. El choque hipotrmico tambin se acompaa de disminucin del volumen extracelular funcional mayor que el derivado de hemorragias o de deshidratacin. Se ha comprobado que la recuperacin de la sangre derramada sola despus de hemorragias hace que se restauren la masa eritrocitaria y volemia normales, pero persiste el dficit extracelular funcional. Esto ltimo puede reponerse con soluciones cristaloides, adems de transfusiones. Por tal razn, los pacientes con hemorragia importante deben recibir sangre o paquetes de globulina y solucin cristaloide durante la fase de reanimacin [1]. Las quemaduras graves originan alteraciones de la permeabilidad de los capilares en los tejidos quemados y, con estos, exudado de plasma y prdidas de agua por evaporacin. Tambin aumenta el flujo de lquido a travs de la pared de los capilares en tejidos no quemados, lo que se derivara de hiponatremia, no de cambios en la permeabilidad de los capilares. La formacin de edema ocurre ante todo en las primera 24 horas y es mxima durante las primera ocho. Esta es la razn de que los pacientes con lesiones trmicas deban recibir 50% de las prdidas de lquido en calculadas en esas primeras ocho horas. En el segundo das se administran soluciones coloidales, para minimizar el edema en los tejidos no quemados [1]. La sepsis produce aumento generalizado de la permeabilidad de los capilares, que incrementa el volumen extracelular total pero con disminucin del intercambiable o funcional. Al persistir la sepsis, la desnutricin protenica causa hiponatremia, que por su parte, intensifica el edema. Por consiguiente, la administracin de soluciones coloidales durante la fase inicial de la sepsis, cuando aumenta la

permeabilidad de los capilares sin hiponatremia, no es recomendable porque aumentara ms el edema. Una vez que hay hiponatremia, en teora son intiles tales soluciones [1].

Retencin de sodio y agua

Reabsorcin de agua Las lesiones e hipotensin tambin se caracterizan por mayor reabsorcin de agua. En parte, esto se relaciona con incremento de la del sodio, que va seguida de reabsorcin pasiva de agua. Adems, la hdrica resulta de la estimulacin de la secrecin de ADH durante la hipotensin y lesiones por mecanismos osmticos y no osmticos (barorreceptores). El incremento de los valore sricos de ADH usualmente dura 3-5 das en lesionados. Por lo general origina retencin de agua y oliguria, a menos que se tomen medidas especficas para prevenirlas. Se crea que la oliguria postoperatoria era un fenmeno normal durante las lesiones y que no tena efectos nocivos especficos. Es indudable que su tolerancia es satisfactoria con muchos tipos de traumatismos quirrgicos leves o moderados, pero puede ser nociva de dos maneras; la primera, que predispone a la necrosis tubular aguda en traumatizados graves, que tienden a la hipovolemia y la hipotensin, y segunda, que facilita el surgimiento de intoxicacin acuosa (hiponatremia grave) a menos que se administren grandes volmenes de lquidos durante el preoperatorio, transoperatorio y postoperatorio inmediato. El desequilibrio hidroelectroltico ms frecuente en operados y lesionados es la hiponatremia por soluciones hipotnicas en condiciones que favorecen la retencin hidrosalina [1]. La retencin de agua por accin de la ADH precisa que el mecanismo de contracorriente funciones de manera normal en el asa de Henle. Si se altera por cadas de la osmolalidad medular, disminuye tal accin y es deficiente la concentracin de orina. Por consiguiente, la diuresis normal o aumentada en hipotensos o lesionados no siempre refleja normovolemia. La prevencin de la cada del gradiente medular en lesionados requiere garantizar el flujo adecuado de lquido tubular y evitar la reabsorcin mxima de sodio en las nefronas proximales. Esto se logra con volmenes considerables de soluciones de sales, como la Ringer con lactato o la salina normal, en el postoperatorio. Tal rgimen puede originar balances positivos de sodio y solutos, adems de edema como se sealo. La diuresis no se incrementa con la administracin de agua sola durante este perodo de hipersecrecin de la ADH. El volumen de orina depende de la carga de solutos, mientras que la excrecin de agua libre solo ocurre cuando hay expansin del lquido extracelular. En otras palabras, el aumento de la carga de solutos y del volumen extracelular permite conservar la diuresis. Esto puede hacer que el paciente est "edematoso" en el postoperatorio, pero maximiza la proteccin de la funcin renal. La eficacia del tratamiento se vigila de manera que se conserve la diuresis en 30 ml/hr o ms [1].

La restauracin de la normosecrecin de ADH est indicada por la excrecin urinaria repentina de agua libre y la resolucin del edema, que usualmente ocurren en los das tercero a quinto del postoperatorio. Esta es la llamada fase de movilizacin de lquidos de las lesiones. Se trata de un perodo que suele durar mucho ms cuando hay dolor, hipoxia u otros estmulos de la secrecin de ADH. La oliguria e hiponatremia que duran varios das en lesionados no siempre guardan relacin con secrecin excesiva de ADH. Este ltimo es un diagnstico que no se puede elaborar hasta descartar otros posibles estmulos de tal secrecin [1]. Reabsorcin de sodio La reduccin del volumen circulante efectivo y, por lo tanto, de la presin de perfusin renal, origina disminucin del volumen de ultrafiltrado glomerular formado; pero la filtracin glomerular permanece sin cambio. Esto ocurre gracias a la conservacin del flujo sanguneo renal, proceso que se conoce como autorregulacin intrnseca. Se cree que las nefronas detectan el flujo sanguneo tubular que pasa a travs de ellas y alteran la velocidad de filtracin glomerular al modificar la presin en los capilares glomerulares, en particular las arteriola eferente. Este aumento en la resistencia de las arteriolas eferentes da como resultado un aumento de la fraccin de sangre peritubular que penetra en los glomrulos, conservando as el ndice de filtracin glomerular [1]. El aumento del volumen de sangre filtrada por los glomrulos con relacin al que circula por ellos origina un incremento de la presin onctica de la sangre de los capilares peritubulares que irrigan a los tbulos proximales. Esto se deriva de la impenetrabilidad de la membrana basal glomerular a las protenas. El aumento de la presin onctica peritubular provoca mayor transferencia de agua, Na +, Cl- y HCO3- del filtrado tubular proximal a la sangre peritubular. El resultado de estos cambios es la disminucin de la cantidad de Na+, Cl- y lquido filtrado en al asa de Henle. De esta manera, la actividad del SNS aumentara directamente el transporte de sodio en los tbulos proximales [1]. La conservacin del gradiente osmtico medular normal requiere la llegada de cantidades apropiadas de Na+ y de Cl- a las asas de Henle largas, de modo posterior a las lesiones con frecuencia se presenta cada de la hiperosmolalidad medular. Esta cada suele producir dficit de la capacidad renal para concentrar la orina, ya que el gradiente medular es indispensable para el mecanismo de contracorriente renal y la funcin normal de la ADH. En consecuencia, es necesaria mayor diuresis para eliminar la misma cantidad de soluto. Este aumento paradjico de la depuracin de agua libre por anormalidades de solutos en los intersticios internos medulares recibe el nombre de insuficiencia prerrenal paradjica y se ha mencionado en la gnesis de insuficiencia renal no oligrica [1]. El aumento de la fraccin de filtracin se acompaa de redistribucin del flujo sanguneo, de los glomrulos de las nefronas corticales superficiales a los de la regin yuxtamedular, lo que aumenta todava ms la reabsorcin de sodio. La

capacidad de las nefronas yuxtamedulares de incrementar de modo ulterior la reabsorcin de sodio guarda relacin con las asas de Henle de estas nefronas, mucho ms largas por comparacin con sus similares del rea cortical superficial. La capacidad de las asas de Henle para reabsorber Na+ depende de la presencia de Cl-, dado que tal reabsorcin ocurre de manea pasiva en estas estructuras despus de la reabsorcin activa del cloruro. El aumento de la fraccin de filtracin consecuente a la cada de la presin de perfusin renal aumenta el transporte de Na+ y Cl- al lquido peritubular. Como resultado, la cantidad de cloro en el asa de Henle es baja despus de lesiones y llegan grandes cantidades de sodio a los tbulos distales. A su vez, el aumento de la cantidad de sodio en stos produce secrecin de K+ y alcalosis metablica cuando se reabsorbe sodio y se excretan H+ y K+, proceso que se intensifica con la hipersecrecin de aldosterona que acompaan a la hipovolemia y lesiones. A la inversa, si la cantidad de sodio que llega a los tbulos distales es deficiente por disminucin notable de la filtracin glomerular, no se excreta potasio ni siquiera en presencia de aldosterona, y surgen hipercaliemia y acidosis metablica [1]. La retencin de sodio es un signo cardinal de las lesiones que resulta en parte de la hipersecrecin de corticosteroide y aldosterona. Tambin es claro que cuando mayor sea la carga de sodio que recibe el paciente en el postoperatorio, tanto mayor es la cantidad que retiene. En otras palabras, sta depende de la carga de sodio, ms que la magnitud de la lesin. La retencin en lesionados no se explica solo con base en la hipersecrecin de aldosterona y cortisol, dado que el balance positivo del elemento persiste despus de la restauracin de las concentraciones normales de estas hormonas. Se sabe que otros factores contribuyen a tal balance, a saber, aumento de la fraccin de filtracin glomerular y de la reabsorcin de sodio en los tbulos proximales, adems del mayor flujo sanguneo en las nefronas yuxtaglomerulares [1]. Alcalosis El aumento de la cantidad de sodio que llega a los tbulos distales en parte causa de la alcalosis metablica que por lo general acompaa a las lesiones. Otros autores sealan que la alcalosis respiratoria es el desequilibro acido-bsico ms frecuente en pacientes con lesiones leves o moderadas cuyo estado no se deteriora hasta las descompensacin renal, circulatoria o pulmonar. En estos estudios realizados, 64% de 105 operados tuvieron alcalosis al menos en una de las mediciones postoperatorias. Es importante prevenir la alcalosis grave en pacientes quirrgicos a causa de sus posibles riesgos, entre estos se cuenta con la hipoxia hstica por el efecto de la alcalosis sobre la curva de disociacin de la oxihemoglobina, adems de la hipocaliemia y cambios del tono vasomotor, como la vasoconstriccin cerebral que acompaa a la alcalosis respiratoria. Acidosis El desequilibrio acido-bsico ms frecuente en lesionados graves o quienes sufren descompensaciones graves de los pulmones o en la circulacin renal es la

acidosis metablica o respiratoria. El choque ocupa el primer lugar entre las causas de acidosis en lesionados. La acidosis metablica resulta de hipoperfusin de los tejidos y del metabolismo anaerobio, en vez de causarlos. Tambin puede aparecer en pacientes con acidosis respiratoria si ocurre hipoventilacin repentina, con la que no se amortigua el aumento de la lactacidemia que acompaa a la alcalosis respiratoria. La acidosis tiene efectos de importancia en el sistema cardiovascular, como disminucin de la contractilidad miocrdica y de la respuesta del miocardio y vasculatura perifrica a las catecolaminas, as como predisposicin a las arritmias cardiacas [1]. Cuadros clnicos postoperatorios Los cuadros clnicos ms frecuentes que pueden presentarse posterior a traumatismos son dos. El primero consiste en hiponatremia por dilucin leve o moderada con hipercaliemia, la cual resulta principalmente de secrecin de ADH y sobrehidratacin por lquidos sin solutos. Los valores de K+ pueden ser hasta cierto punto altos, ya que este elemento sale de las clulas como consecuencia de la catabolia inducida por el ayuno y los corticosteroides, se administra en sangre con elevado contenido de potasio, se absorbe de la sangre que queda en cavidad peritoneal o heridas y no se excreta satisfactoriamente a raz de la disminucin del flujo sanguneo normal [1]. La hiponatremia e hipercaliemia empeoran si hay traumatismos graves o infeccin prolongada, as como en el caso de que el paciente haya sufrido una enfermedad consuntiva o desgastante crnica antes de la operacin. Otros factores que agravan la respuesta son el ayuno que, como se seal, puede producir hiponatremia por natriuresis; la insuficiencia renal preexistente, y transporte considerable de sodio al medio intracelular con los traumatismos graves y episodios de hipotensin, que deterioran an ms la funcin renal. Por tanto, la administracin postoperatoria de sodio suele requerirse en cardipatas, aunque es factible que stos tengan aumento de los volmenes totales corporales de sodio y agua [1]. Los cambios citados se previenen o minimizan con la administracin de soluciones de NaCl en el preoperatorio, transoperatorio y postoperatorio, as como la reposicin de las prdidas de lquidos en el tercer espacio con solucin salina normal. La administracin de potasio se debe evitar, a menos que haya prdidas inusuales del elemento o cada de su concentracin srica [1]. El segundo cuadro clnico es la alcalosis relacionada con hipocaliemia, que se identifica de manera clsica en pacientes con obstruccin por lcera duodenal o aspiracin nasogstrica continua, as como en lactantes con estenosis pilrica hipertrfica y vmito en proyectil. La alcalosis por prdida de hidrogeniones del estmago y la deshidratacin por prdida de agua provocan excrecin considerable de K+ en orina, dado que la reabsorcin de Na+ en los tbulos distales ocurre principalmente a cambio de H+, no de HCO3. Las grandes cantidades de Cl- que se pierden en el jugo gstrico y la capacidad de los riones

para la reabsorcin de Na+ en los tbulos proximales hace que llegue una gran cantidad de ste a los tbulos distales, para su reabsorcin. En virtud de esto ltimo y de la hipersecrecin de aldosterona, ocurre la situacin paradjica de que se excreta orina cida a raz del intercambio de sodio por hidrogeniones [1]. El cuadro empeora con el ayuno, administracin de soluciones intravenosas que no contengan Cl- ni K+, diurticos de asa u otros que tengan accin de los tbulos proximales, corticosteroides, diarrea, fstulas, alcalosis hiperventilatoria, hipocaliemia o administracin de NaHCO3. Estos cambios pueden desaparecer con la administracin de cloruro, dado que sin l continan la llegada de sodio a los tbulos distales y la excrecin de potasio y bicarbonato [1].

Reposicin de la volemia
La reposicin de la volemia se logra con lquidos exgenos o endgenos. Su reposicin con los exgenos es la administracin por va intravenosa, en cuyo caso el aumento de la volemia es directo, o por va oral, circunstancia en el que el incremento es indirecto y est mediado por la absorcin intestinal. La restitucin endgena de la volemia comprende el movimiento de lquido de los espacios intersticial e intracelular al intravascular. Se puede considerar que este proceso ocurre en dos fases, que se sobreponen: la primera es el movimiento de lquido esencialmente sin protenas del espacio intersticial al plasma, mientras el segundo comprende la restitucin de las protenas plasmticas, lo que a su vez media el movimiento del lquido adicional del espacio intersticial al vascular [1]. La cada de la presin de los capilares media el movimiento neto de lquidos y protenas del espacio intersticial al vascular. Tal disminucin se inicia con la hipotensin y se intensifica con la vasoconstriccin simptica refleja. Al disminuir la presin hidrosttica de los capilares, se modifica el flujo de equilibrio dinmico de lquido que describe la hiptesis de Starling sobre el equilibrio de los capilares. Esto resulta en movimiento neto de lquido hacia el lecho capilar y restauracin de 20-50% de la volemia perdida. Dado que el lquido movilizado no contiene protenas, tambin disminuyen las presiones onctica, coloidal e hidrosttica intersticiales, lo que origina un nuevo estado de equilibrio dinmico, en que no puede ocurrir movimiento adicional del lquido hacia el espacio vascular [1]. El movimiento ulterior del lquido y, en ultima instancia, la restitucin completa de la volemia, depende del paso de protenas del espacio intersticial al vascular. Los cambios resultantes, de aumento de la presin onctica capilar y disminucin de la intersticial, median el paso del lquido de las clulas al lecho capilar por intermedio del espacio intersticial. Las protenas que participan en este proceso son ante todo las albminas. Estas se derivan del espacio intersticial mismo, dado que la restitucin de la volemia se completa en casi 24 horas, mientras que la sntesis de albmina requiere menos de 48 horas. El movimiento de albumina y otras protenas del espacio intersticial al capilar ocurrira por los vasos linfticos u orificios de la membrana capilar. Para que sea eficaz, es necesario que aumente

la presin intersticial. Esto ocurre por incremento del volumen intersticial, dado que el espacio del intersticio es fija. Dicho aumento no puede provenir de la volemia, que est disminuida. El agua sale de las clulas solo con el gradiente osmtico. De tal suerte, que es necesario que haya este gradiente para que aumente el volumen del lquido intersticial [1]. Al parecer, un aumento de la osmolalidad intersticial, mediado por hormonas regula el movimiento de agua del espacio intracelular al intersticial. La osmolalidad srica se incrementa con prontitud despus de hemorragias y se correlaciona con la velocidad y gravedad de stas, as como la gravedad de la lesin. El aumento de los valores de cortisol es necesario, pero no suficiente para provocar el incremento de la osmolalidad. Se requieren un factor suprarrenal (probablemente catecolaminas), otro hipofisiario (quiz ADH) y glucagon. Los solutos, ante todo de origen heptico, son glucosa, fosfato, lactato y piruvato. La membrana capilar es hasta cierto punto permeable a stas molculas, mientras que las plasmtica es relativamente impermeable a ellas, de modo que se crea un gradiente osmtico entre el espacio intersticial y las clulas, que provoca el paso del lquido del medio intracelular al extracelular. A su vez, el aumento del volumen extracelular origina mayor presin intersticial, lo que permite el paso de protenas por la membrana de los capilares a los linfticos. Al parecer, el aumento de osmolalidad tambin contribuye a la fase de llenado transcapilar, dado que la mayor presin intersticial requiere movimiento de agua al espacio vascular para que se conserve el equilibrio entre el espacio intersticial y los capilares [1]. El estado nutricional tiene importancia en la hiperosmolalidad observada despus de las hemorragia. La hiperglucemia es menos y el aumento de la osmolalidad plasmtica es ms lento en animales sometidos a ayuno, en comparacin con los alimentados. En consecuencia, la capacidad de reposicin de la volemia en los segundos es mayor que en los primeros. Esta diferencia supuestamente se debe a la deplecin de las reservas hepticas de glucgeno durante el ayuno, dado que se elimina con la administracin de soluciones hiperosmolares de glucosa en animales sometidos a ayuno [1]. Se predeca que cuanto mayor es la glucemia, ms favorable la respuesta. Tal hiptesis contrarresta con estudios realizados en vctimas de conflictos blicos, en los que se ha relaciona a la hiperglucemia con una mortalidad ms alta. Es importante, tener en mente que los cambios descritos resultan de aumento de la produccin heptica de solutos y su aporte subsecuente al lquido intersticial que llega a los msculos estriados. Los cambios de las concentraciones plasmticas de solutos son menores si la perfusin muscular es adecuada, respecto a que si su disminucin se debe a vasoconstriccin intensa. La hiperglucemia muy intensa se pude derivar de hipoperfusin de los tejidos, ms que a la produccin exagerada de glucosa. En esta situacin, la reanimacin se dificultara de manera notable y cabra esperar aumento de la mortalidad. La segunda fase de la reposicin volumtrica es necesaria en toda hemorragia, pero si sta es abundante (ms del 35% de la volemia), aqulla no es mayor que en hemorragia

moderadas del 10%. Este dato se correlaciona con la disminucin del potencial transmembrana, edema celular y, tarde o temprano, muerte de clulas [1]. Despus de la disminucin de volumen circulante leve se inician muy diversas respuestas. En primer lugar, los presorreceptores de la arteria cartida y el cayado artico y los barorreceptores de la pared de la aurcula izquierda envan seales aferentes por mecanismos nerviosos. Estos estmulos al final estimulan la liberacin de aldosterona y vasopresina (hormona antidiurtica). Esta ltima tambin reacciona a la osmorregulacin, por lo que pequeas alteraciones de la tonicidad del plasma estimulan la liberacin de ADH por la neurohipfisis. Otros estmulos aferentes relacionados con el propio traumatismo, como el dolor, tambin estimulan la secrecin de ADH, en tanto que el alcohol la bloquea. La vasopresina acta directamente en los tbulos renales y permite la difusin pasiva de agua por el gradiente osmtico a travs de la clulas y al interior del vaso peritubular; en la clnica esta accin se manifiesta por retencin de lquido. La administracin de agua en estas circunstancias produce hipotonicidad en ver de reducir la liberacin de ADH por medio de un circuito de retroalimentacin normal. Tal hipotonicidad suele observarse despus de una operacin planeada, y en parte depende de los estmulos aferentes de la propia tcnica y de la reduccin isotnica de volumen, lo cual estimula la sntesis de vasopresina [3]. La aldosterona es liberada por uno de varios mecanismos. En primer lugar, el descenso de la presin diferencial (del pulso) estimula al aparato yuxtaglomerular del rin y activa el sistema de renina-angiotensina, que constituye el principal controlador del volumen extracelular, por medio de la regulacin de la produccin de aldosterona. Esta ltima hormona tiene efecto directo en el tbulo renal para reabsorber sodio, y en consecuencia, para conservar agua. Adems, los estmulos aferentes hacen que se sintetice hormona adrenocorticotrpica, que interviene en forma poco importante en la regulacin de la liberacin de aldosterona. La mayor secrecin de aldosterona despus de la prdida de volumen es fundamental para conservar y restaurar el volumen plasmtico [3]. Adems de las respuestas hormonas a la prdida de lquido, hay un desplazamiento notable de lquido a travs de los lechos capilares y de ah a la corriente sangunea. Este fenmeno de llenado reduce la concentracin de eritrocitos (a juzgar por el hematocrito) y puede ocasionar que la concentracin de protenas sricas disminuya ligeramente. El llenado transcapilar es estimulado por una prdida incluso de 15 a 20% del volumen sanguneo y, junto con otros mecanismos, requiere unas 24 horas para restaurar el volumen de sangre [3]. Adems de la hemorragia, la reduccin volumtrica puede ocurrir por otros mecanismos. Puede haber prdida hdrica de agua por vmitos, diarrea, fstula pancretica, prdida no controlada de una ileostoma u obstruccin intestinal. En esos casos hay prdida mnima de la masa eritroctica, pero a menudo disminuye la tonicidad como consecuencia de la movilizacin del agua celular, que carece relativamente de sodio. Si los cambios osmticos en el plasma son intensos, las alteraciones de electrolitos plasmticos son muy diferentes de las que ocurren con

una disminucin volumtrica isotnica, como en la hemorragia mnima o moderada [3]. Las prdidas hdricas tambin pueden ser consecuencia a la prdida excesiva de agua por piel y pulmones, en cuyo cao no hay prdida concomitante de sodio. Dicha deshidratacin intensa es caracterstica de la exposicin al calor, pero tambin puede ocurrir en casos de disfuncin renal aguda, diarrea causada por la administracin de alimentos por sonda, cetoacidosis diabtica y deshidratacin simple. Estos estados se caracterizan por incremento del sodio srico (hipernatremia) y, por tanto, de la tonicidad del plasma [3].

IMPLICACIONES ANESTESICAS
El anestesilogo debe lidiar diariamente con las consecuencias de la respuesta corporal al stress. Esta respuesta se manifiesta no solo durante y despus de la ciruga sino que con frecuencia se presenta desde antes de la ciruga. Antes de la operacin muchos pacientes tienen elevacin en los niveles de catecolaminas debido al miedo y la ansiedad. La medicacin prequirrgica tiene la finalidad de disminuir esta ansiedad. Algunos pacientes pueden estar en un estado de stress crnico debido al stress psicolgico originado por la ansiedad sobre de enfermedad, adems de que otros pueden estas sometidos a stress fisiolgico crnico debido a los efectos metablicos secundarios a su patologa. El efecto del stress crnico psicolgico en los sistemas endocrino e inmunolgico estn siendo estudiados actualmente. Existe evidencia de que la ansiedad crnica puede resultar en supresin del sistema inmune y en alteracin en la respuesta del eje neuroendocrino. El efecto del stress psicolgico y fisiolgico en la evolucin de la anestesia y ciruga debe ser investigado con mas detalle [2]. Otro aspecto de la respuesta al stress quirrgico son los cambios mayores en la ventilacin y la funcin cardiovascular. Estudios en voluntarios normales a los que se administr cortisol, glucagon y adrenalina, presentaron un efecto sinrgico de las tres hormonas sobre la ventilacin por minuto y la presin arterial. Se tiene evidencia de que despus de las cirugas comnmente se presenta un incremento en la frecuencia cardiaca y respiratoria. Esto es de especial importancia en los pacientes con funcin cardiaca y pulmonar deterioradas que pueden ser incapaces de tolerar estas demandas. En estos casos es importante que se modifiquen los efectos de stress, por ejemplo usando bloqueadores -adrenrgicos para disminuir la frecuencia cardiaca y la presin sangunea. Es frecuente que se requieran grandes dosis de bloqueadores para contrarrestar el incremento de las catecolaminas circulantes [2]. Los anestesilogos tambin deben reconocer los efectos de la anestesia sobre la respuesta al stress. Se ha mencionado previamente que la anestesia epidural puede suprimir en forma importante el incremento de muchas de las hormonas del stress [2,5]. La mayora de estos estudios han sido realizados en pacientes sometidos a ciruga abdominal baja (histerectoma) o cirugas de extremidades

inferiores. Es interesante notar que algunas respuestas, esencialmente glucagon e insulina no se afectan. La anestesia epidural es incapaz de atenuar la respuesta a la ciruga de abdomen superior. Esto pares ser debido a la incapacidad de este tipo de anestesia de bloquear todas las seales nerviosas provenientes del abdomen superior. La anestesia subaracnoidea tiene efectos similares que la anestesia epidural. Los agentes anestsicos inhalatorios, en general, son incapaces de suprimir las respuestas al stress. Sin embargo, estudios en los que se utilizaron altas dosis de opioides, por ejemplo 4 mg/kg de morfina o 100 gr/kg de fentanil, han demostrado una disminucin acentuada en la respuesta hormonal a la ciruga (cortisol, GH, aldosterona, -endorfinas y vasopresina). Se supone que la incapacidad de los anestsicos para bloquear todas las respuestas hormonales puede ser debida a una gran cantidad de factores. Estos incluyen la incapacidad de la anestesia epidural para bloquear todos los impulsos aferentes y la posibilidad de que participen los mediadores locales (del sitio de la lesin) liberados (por ejemplo IL-1) El uso de anestsicos para alterar la respuesta a la ciruga tiene que ser estudiado [2].

APOYO NUTRICIONAL A LOS PACIENTES DURANTE LA RESPUESTA METABOLICA AL TRAUMA

En los pacientes con ciruga no complicada y trauma leve o moderado los cambios metablicos son menores y autolimitados. En tales condiciones no hay necesidad de soporte nutricional. Por el contrario, los pacientes con ciruga complicada o trauma mayor tienen una respuesta metablica extensa, la cual puede ser muy prolongada. Esto da como resultado cambios metablicos importantes y sostenidos lo que se traduce en catabolismo extenso y prdida progresiva de la masa celular. Esto ltimo es amplificado por la disminucin de la capacidad del cuerpo para adaptarse al ayuno y por la resistencia relativa del organismo al soporte nutricional que se presentan comnmente en pacientes con ciruga complicada o con trauma mayor [5]. La presencia de complicaciones postoperatorias representa un factor de stress adicional para los paciente y conlleva en muchas ocasiones un estado de desnutricin secundario. Debido a lo anterior es necesario iniciar con apoyo nutricional cuando se sospeche que ayuno va a tener ms de una semana de duracin. Considerando el bajo riesgo de complicaciones infecciosas y el bajo costo del aporte nutricional. la alimentacin enteral debe ser iniciada tan pronto como sea posible. Por otro lado, el apoyo nutricional es una parte importante del manejo postoperatorio de los pacientes spticos. Este debe ser iniciado cuando se corrija la fase inicial de descompensacin hemodinmica [26]. Las valoraciones de las necesidades calricas con las frmulas estndares a menudo conducen a un manejo nutricional inadecuado. Es por esto que los

requerimentos energticos deben ser calculados siempre en base a la calorimetra indirecta si se dispone de este procedimiento [26]. En el caso de insuficiencia respiratoria aguda se debe tener mucho cuidado al calcular el apoyo nutricional, ya que los carbohidratos pueden incrementar la produccin de CO2 y los lpidos pueden empeorar la hipoxemia. En caso de insuficiencia renal aguda postoperatoria el manejo funcional es facilitado por las tcnicas de hemofiltracin continua que permiten un aporte de nutrientes sin lmites [26]. A pesar de que la barrera mucosa se encuentra daada despus de la hemorragia, an no se esclarece el hecho que si esto se encuentra asociado a una disfuncin de dicha barrera. Experimentalmente se ha comprobado que se presenta una disminucin de la absorcin de lpidos despus del choque hemorrgico, a pesar de la reanimacin; lo cual es debido en parte a la disminucin de los mecanismos de captacin de los enterocitos [27]. Los transtornos en el metabolismo presentes son un dificultad para disear un rgimen de soporte nutricional. Debe considerarse para el aporte nutricional que se realizar una aplicacin de sustratos exgenos para un sistema alterado de utilizacin de los sustratos endgenos, es por eso que los pacientes lesionados y spticos no responden a los nutrientes de la misma manera que los pacientes en ayuno o con problemas de la absorcin. La administracin de glucosa en los sujetos en ayuno disminuye la gluconeognesis y la liplisis en el mismo grado. Por lo tanto, en el estado de hipermetabolismo e hipercatabolismo durante el stress, con alteracin en tolerancia en la glucosa, la administracin de carbohidratos debera ser aprovechada al mximo. Sin embargo, administrando pequeas cantidades de caloras derivadas de glucosa se puede lograr algn grado en el ahorro de protenas (por la estimulacin de la secrecin de la insulina hormona anablica-) y disminucin de la gluconeognesis; y administrando gran cantidad de glucosa estos procesos deberan ser abolidos definitivamente. El exceso de glucosa es metabolizado en bixido de carbono y convertido en glucgeno pero no es convertido rpidamente en grasa debido al bloqueo en la lipognesis. La administrados de grandes cantidades de glucosa en estos pacientes puede resultar en aumentos mayores en el gasto de energa asociados con incrementos adicionales en la noradrenalina. Este incremento en el ndice metablico (consumo de oxigeno) acompaado de incremento en la produccin de bixido de carbono requiere aumentos en la ventilacin por minuto. Es por eso que se recomienda limitar la administracin de glucosa en estos pacientes a menos de 6 mg/kg-1/min-1. Esta incapacidad del organismo en la utilizacin de glucosa ha generado inters en el estudios de otros carbohidratos: fructosa, xilitol y glicerol [2]. Se ha comprobado que la administracin de glucosa disminuye las prdidas de nitrgeno y de 3-metil-histidina en pacientes lesionados; sin embargo este efecto se mantiene solo durante las primeras horas de la infusin y posteriormente desaparece [28].

Aunque la energa se puede derivar de carbohidratos, protenas o lpidos, despus de las lesiones son escasas las reservas disponibles de carbohidratos, se reduce en forma parcial o total el ingreso nutricional de carbohidratos y protenas, persiste la necesidad de glucosa en los tejidos que depende de eso y la degradacin de protenas como fuente de energa requiere disminucin o interrupcin de algunas funciones corporales. A raz de estos factores, la fuente principal de energa en lesionados son los lpidos. Tambin hay datos indicativos de que la dependencia respecto de los lpidos con las lesiones spticas es mayor que la observada con otras lesiones. Estos datos apoyan el empleo de lpidos en la nutricin parenteral [1]. Las emulsiones de grasa conteniendo triglicridos de cadena larga pueden ser utilizadas para la administracin intravenosa. En la mayora de los pacientes estos son rpidamente oxidados y eliminados del plasma. Sin embargo, en una pequea cantidad de pacientes con sepsis severa son incapaces de realizar un adecuado aclaramiento y oxidacin de la grasa [2]. Las emulsiones de lpidos pueden ser usadas con seguridad si las concentraciones de triglicridos permanecen por debajo de 4 gr/lt-1 durante la administracin y menor de 2 gr/lt-1 entre la administracin [26]. La administracin de protenas en pacientes con stress es un aspecto importante del soporte nutricional. Es necesario proporcionar una cantidad adecuada de caloras no proteicas, por ejemplo: lpidos y carbohidratos, para que la administracin de aminocidos puedas ser usada como sustrato para la sntesis de protenas en lugar de sustrato de energa. El estado catablico encontrado en los pacientes quemados, traumatizados y spticos daa en forma importante la utilizacin del nitrgeno exgeno. Es por eso que el objetivo de administrar nitrgeno exgeno y soporte nutricional a estos pacientes es disminuir las prdidas de nitrgeno. Esto ha despertado gran inters en determinar la cantidad ptima de caloras no proteica para mejorar la captacin de nitrgeno, la cantidad de protenas requeridas y el tipo de protenas requeridas. Existe mucha controversia sobre el uso de soluciones con aminocidos de cadena ramificada para mejorar el balance de nitrgeno. Algunos estudios han demostrado que existe mejor retencin de nitrgeno con las soluciones con aminocidos de cadena ramificada que con los otros tipos de soluciones. En un estudio con la solucin de cadena ramificada no se demostr mejora en la evolucin. Actualmente se encuentra en investigacin el modificar la composicin de las soluciones de aminocidos para mejorar la retencin de nitrgeno [2]. Cabe mencionar que las soluciones que contienen solamente aminocidos esenciales no son recomendadas [26]. Estudios realizados para valorar los efectos de la nutricin parenteral total despus del trauma abdominal mayor indican que no se presentan cambios en el peso corporal total con la utilizacin de este tipo de alimentacin. El balance nitrogenado tambin aumenta considerablemente con el uso de la nutricin parenteral total y se presenta aumento de la albmina srica, prealbmina, fibroconectina y transferrina. La glucosa sangunea, el colesterol y los triglicridos se encontraron dentro de rangos normales. No se detectaron complicaciones

relacionadas con la utilizacin de la nutricin parenteral total en este tipo de pacientes [29]. En base a estos estudios se ha concluido que la nutricin parenteral total puede jugar un papel importante y efectivo en el tratamiento de los paciente con trauma abdominal severo [29]. Sien embargo, otros autores sealan que la nutricin parenteral total no previene los cambios metablicos que se presentan en los pacientes quirrgicos y que la nutricin enteral temprana puede mejorar la respuesta metablica y endocrina de estos pacientes [5].

METODOLOGIA DIAGNOSTICA Y TERAPEUTICA

Los pacientes deben ser evaluados y las prioridades de tratamiento deben ser establecidas en base a sus lesiones y la estabilidad de los signos vitales, adems del mecanismo de produccin del traumatismo. En las lesiones graves, que implican un estado de emergencia, se debe seguir una secuencia lgica de prioridades de tratamiento. Las funciones vitales del paciente deben ser evaluadas en forma rpida y eficiente. El manejo del paciente debe consistir en una evaluacin primaria rpida, seguida de la aplicacin de medidas encaminadas a la restauracin de las funciones vitales, posteriormente de una valoracin secundaria ms detallada y, finalmente, la iniciacin del cuidado definitivo [30]. Durante el estudio primario del paciente, se deben identificar las condiciones que amenazan la vida y su manejo se debe iniciar en forma simultnea. Segn lo establecido por el Comit de Trauma del Colegio Americano de Cirujanos para realizar la valoracin inicial del paciente se puede seguir el ABCs (por sus siglas en ingls): A. Vas areas permeables con control de la columna cervical (Airway maintenance) B. Respiracin (Breathing) C. Circulacin con control de hemorragias (Circulation) D. Estado neurolgico (Disability) E. Desvestir completamente al paciente para su examen (Exposure) [30] Despus de la valoracin inicial del paciente se debe iniciar la fase de reanimacin con el manejo del choque. Hay que prestar atencin nuevamente a la respiracin del paciente y al control de la hemorragia. Las condiciones que amenazan la vida que fueron identificadas en el examen primario deben ser valoradas en forma constante, al mismo tiempo que se contina su manejo. Se debe asegurar un metabolismo tisular aerobio por medio de la perfusin de todos los tejidos con glbulos rojos bien oxigenados. Se tiene que iniciar la reposicin del volumen sanguneo con soluciones cristaloides o con sangre, as como otras modalidades de la terapia del choque. Cuando no est contraindicado, deben colocarse sonda de foley y sonda nasogstrica [30].

Una vez que se ha completado la valoracin inicial y se ha iniciado el manejo del estado de choque y de otras condiciones que amenacen la vida se debe realizar una segunda revisin al paciente [30]. Esta segunda revisin en un examen minucioso del paciente desde la cabeza hasta los dedos del pies, que incluye toma de los signos vitales (presin arterial, pulso, frecuencia respiratoria y temperatura). En esta evaluacin minuciosa se deben utilizar las tcnicas de inspeccin, palpacin y auscultacin. Cada regin del cuerpo es examinada individualmente. El estetoscopio debe ser colocado en todas las cavidades corporales y vsceras mayores. Se deben palpar las deformaciones seas y otras anormalidades. Un examen neurolgico, que incluya la escala de Glascow, debe complementar esta evaluacin [30]. Procedimientos especiales de diagnstico para la evaluacin del paciente deber realizarse en esta fase, como puncin peritoneal, evaluacin radiolgica y estudios de laboratorio. La valoracin de los ojos, nariz, orejas, boca, recto y pelvis no deben ser olvidadas [30]. La metodologa diagnstica utilizada en el estudio de los pacientes sometidos a stress depender del tipo y extensin del trauma sufrido. Sin embargo a continuacin mencionaremos algunas de las nuevas tcnicas y tendencias para la valoracin de estos pacientes. Las lesiones a los compartimentos del corazn y mediastino son una de las principales causas de muerte traumtica. La supervivencia de estos pacientes depende por completo de la capacidad de los mdicos para sospechar de este tipo de lesiones y manejar a los pacientes con trauma torcico. Entre las lesiones que deben ser consideradas en los casos de traumatismo torcico se incluyen esofgicas, diafragmticas, traqueales y bronquiales [31]. Se ha comprobado que el ecocardiograma transesofgico ha mostrado ser superior al ecocardiograma transtorcico en la evaluacin del corazn en los pacientes con traumatismos de trax [33]. Por otro lado, el uso de la laparoscopa diagnstica ha significado una disminucin en la realizacin de laparatomas no teraputicas asociadas con el trauma abdominal penetrante. La capacidad de hacer operaciones a travs de endocnulas, aunado a la aparicin de nuevo instrumental, han incrementado la eficacia de este mtodo diagnstico y teraputico [33]. Adems. la toracoscopia ha demostrado recientemente que es capaz de evacuar hemotrax, drenar empiemas y llegar hasta cavidad pleural [33]. Durante los ltimos aos se ha incrementado el uso de la resonancia magntica nuclear en el diagnstico del traumatismo musculoesqueltico, lo cual ha mejorado la capacidad para el manejo de estos pacientes [32].

Por ltimo de puede iniciar ya la fase de manejo definitivo. En este momento se incluyen todas las tcnicas de manejo necesarias, incluyendo la estabilizacin de fracturas y las intervenciones quirrgicas, si estas se requieren, as como la estabilizacin del paciente para su traslado a otros niveles de atencin mdica [30]. La omisin de algunos de estos pasos durante la evaluacin o el tratamiento de los pacientes lesionados puede resultar en una muerte o secuela [30].

Apoyo nutricional y hormonas anablicas

El papel de la dieta exgena como apoyo durante las enfermedades crticas o durante el traumatismo severo contina siendo un rea de especial inters. El objetivo principal del soporte nutricional en los pacientes traumatizados es incrementar el anabolismo de protenas y minimizar el catabolismo de la masa muscular. Sin embargo, el soporte nutricional exgeno tiene una influencia limitada sobre la prdida de masa corporal en la lesin aguda. Se han realizado intentos encaminados a disminuir primeramente la lisis de protenas musculares y, al mismo tiempo, estimulas la sntesis de stas. Las tcnicas actuales de nutricin intravenosa pueden prevenir nicamente la lisis de protenas pero no son capaces de estimular la sntesis o la acumulacin de stas en forma significativa cuando se utiliza por perodos cortos de tiempo. La adicin de potentes estimulantes anablicos durante la terapia nutricional intensiva parece ser un coadyuvante para la disminucin al mximo de la prdida de masa muscular y esto se vuelve especialmente significativo durante la primera semana posterior a la lesin [34]. Los agentes hormonales con efectos anablicos son tericamente capaces de contrarrestar los efectos adversos de la respuesta metablica al trauma y de actuar en forma sinrgica con el apoyo nutricional para la recuperacin de estos pacientes. Las hormonas con poder anablico elevado incluyen la hormona del crecimiento (GH), insulina, factor de crecimiento insulinoide y la testosterona. Otras hormonas y sustancias relacionas tambin favorecen el metabolismo al modificar el efecto catablico de las enfermedades (anticitocinas, agonistas adrenrgicos), al promover la absorcin intestinal de sustratos o al estimular el crecimiento epitelial [35]. Algunas terapias coadyuvantes que se han utilizado para mejorar el balance nitrogenado incluyen a las hormonas esteroides, dosis farmacolgicas de insulina, administracin de -cetoglutarato u ornitina, aminocidos de cadena ramificada, dipptidos y glutamina. La administracin de hormonas del crecimiento tambin ha sido muy utilizada [34]. Los efectos metablicos de la hormona del crecimiento incluyen estimulacin de conservacin de protenas y estimulacin de la liplisis y la oxidacin de las grasas. Se han reportado disminucin de los niveles de hormona del crecimiento durante la fase hipermetablica y altamente catablica de la lesin y que la

administracin de esta hormona puede ser de beneficio. En el perodo posterior a la lesin la administracin de la hormona recombinante del crecimiento (rGH) es bien tolerada y mejora la retencin de nitrgeno. No se conoce bien el mecanismo por el cual mejora el balance del nitrgeno [34]. La administracin de rGH favorece la preservacin de la integridad de la masa muscular y de varias funciones del organismo. Es por esto que esta hormona puede mejorar la respuesta postoperatoria y disminuye el tiempo de estancia hospitalaria [35]. Un estudio realizado en nios con quemaduras severas demostr los beneficios de la administracin de esta hormona al disminuir el tiempo de estancia hospitalaria al mejorar el tiempo de cicatrizacin despus de la aplicacin de injertos. El factor de crecimiento insulinoide I (IGF-I) estimula las defensas del husped y disminuye el ndice de infecciones. La rGH potencia el efecto ahorrador de nitrgeno de la IGF-I y al mismo tiempo disminuye la hipoglucemia producida inducida por esta misma sustancia [35]. Una combinacin de los diferentes factores anablicos puede ser virtualmente eficiente en el tratamiento de estos pacientes. Sin embargo, el costo de estos tratamientos es virtualmente elevado para su aplicacin rutinaria [35]. Adems de la administracin de GH se ha demostrado que el catabolismo postoperatorio de las protenas puede ser disminuido con la administracin del decanoato de nandrolona o sus derivados [35]. El mecanismo por el cual la rGH induce anabolismo protenico puede incluir efectos directos que involucran a mediadores hormonales endgenos. Muchos de los efectos de la hormona del crecimiento en los tejidos corporales son mediados por la estimulacin de la sntesis endgena de IGF-1. A pesar de que la alimentacin intravenosa incrementa los niveles sricos de IGF-1, se ha comprobado que la administracin simultnea de este tipo de alimentacin y rGH incrementa al doble dichos valores sricos. La insulina tambin puede constituir un mediador anablico importante. La hormona del crecimiento induce elevaciones en la concentracin de esta hormona pudiendo mejorar la utilizacin de la glucosa despus de los traumatismos, proveyendo as de los nutrientes esenciales para la reparacin tisular [34]. Los efectos anablicos y en el metabolismo de las protenas de la hormona del crecimiento son mediados principalmente por la IGF-I. La desnutricin y el estado catablico dan como resultado una elevacin de las concentraciones sricas de la hormona del crecimiento y una disminucin de los niveles de IGF-I. Datos experimentales sugieren que la administracin de IGF-I exgena puede disminuir o revertir el catabolismo presente durante la respuesta metablica al trauma [36]. Estudios experimentales han demostrado que el tratamiento con GH combinada con IGF-I es ms efectivo para promover la recuperacin del peso corporal en

forma ms rpida y completa despus de la desnutricin, si se compara con el tratamiento utilizando GH o IGF-I por separado [37].

Preservacin de la gluconeognesis
Se han observado alteraciones en la concentracin intracelular de calcio y en el metabolismo del calcio durante una gran variedad de lesiones. No se ha precisado con exactitud el mecanismo por el cual actan los bloqueadores de los canales de calcio, pero se ha demostrado que este tipo de medicamentos aumenta la cantidad de este ion en el interior de la clulas [24]. Durante el curso del choque se presenta un incremento en las concentraciones sanguneas de catecolaminas. La estimulacin adrenrgica puede incrementar a su vez los niveles de calcio intracelular, ya sea por su movilizacin desde el retculo endoplsmico o por aumento del flujo de este ion a travs de la membrana plasmtica. Este ltimo mecanismo puede ser importante para mantener las concentraciones de calcio elevadas y las respuestas celulares dependientes de este ion como la gluconeognesis. El calcio liberado por el retculo endoplsmico sirve como mensajero intracelular para los procesos metablicos mediados por hormonas como la glucogenlisis y la gluconeognesis [24]. Parece que durante el choque hemorrgico se presenta un defecto en la gluconeognesis en el hepatocito. El origen de este defecto celular no es claro, sin embargo ya se ha demostrado que la disminucin de la gluconeognesis mencionada se presenta asociada con una alteracin en la homeostasis del calcio. Se ha postulado que el diltiazem mantiene la homeostasis del calcio durante el choque hemorrgico, preservando as la capacidad del hepatocito para responder a la estimulacin adrenrgica y manteniendo su capacidad glucognica. Sin embargo, el mecanismo por el cual el diltiazem favorece estos procesos an debe ser dilucidado [24]. Se han reportado estudios que demuestran que el uso de un rgimen de reanimacin que incluya agentes bloqueadores de los canales de calcio mejora la supervivencia. Con el uso del diltiazem se presentan incrementos en las concentraciones plasmticas de glucosa, lo cual representa principalmente un mejoramiento de la gluconeognesis, ya que las otras dos posibles fuentes de glucosa (la absorcin intestinal y la glucogenlisis) tienen poca importancia durante la respuesta metablica al trauma. Debido a que las vas gluconeognicas y otros procesos hormonales en el hgado incluyen varios pasos sensibles al calcio, es razonable pensar el diltiazem puede proporcionar un efecto protector al preservar el estado de homeostasis del calcio y, en consecuencia, el metabolismo normal de la glucosa. Este efecto benfico del diltiazem es resultado probablemente del bloqueo del flujo de calcio a travs de los canales de la membrana plasmtica del hepatocito [24].

Cardioproteccin

Se conoce como cardioproteccin a la aplicacin de una estrategia por la cual el miocardio disminuye su demanda de energa, produce pocos productos glucolticos y muestra pocas lesiones durante las lesiones de isquemia [38]. Las respuestas de las clulas miocrdicas a una posible lesin por isquemia son mltiples. La apertura de los canales de potasio ATP-sensibles puede constituir una de estas respuestas. Estos canales se encuentran presentes en la membrana celular en grandes cantidades. Por consiguiente, la apertura de pequeas cantidades de estos canales (0.01-0.1%) durante la isquemia puede ayudar a conducir a la clula miocrdica a un estado de emergencia, en el cual las funciones sincitiales se inhiben y se implementan estrategias apropiadas para preservar la viabilidad celular. As, los canales de potasio ATP-sensibles de las clulas miocrdicas pueden ser medios de defensa contra el stress [38]. Los medicamentos que estimulan la apertura de los canales de potasio ATPsensibles, una clase de drogas que incluyen a la aprikalina y el nicorandil, tambin ofrecen cardioproteccin al disminuir los daos funcionales y bioqumicos producidos por la isquemia. De ah que estos compuestos puedan mejorar la recuperacin de la contractilidad miocrdica, disminuyen la prdida de enzimas intracelulares y preservan la estructura celular durante los perodos de isquemia. Adems, cuando se presenta depresin de la contractilidad por estmulos intensos estos medicamentos pueden acelerar la recuperacin despus de la reperfusin tisular [38]. Sin embargo, debe tomarse en cuenta que todos estos efectos deseables de los medicamentos que provocan la apertura de los canales de potasio pueden ser abolidos por bloqueadores de los canales de potasio como la glibenclamida [38]. Cabe mencionar que el mecanismos fundamental por el cual estos medicamentos estimulan los canales de potasio y confieren proteccin a la clula del miocardio no estn bien establecidos [38]. Otros investigadores han mostrado que se presenta proteccin cardiaca cuando se administra verapamil. Este medicamento adems, cuando se administra durante el choque hemorrgico, previene la hipertensin portal y protege a la mucosa del intestino delgado, prolongando la supervivencia. La nimodipina previene la depresin cardiaca durante el choque traumtico debido probablemente a que origina una vasodilatacin esplcnica [24].

Prevencin del Sndrome de Coagulacin Intravascular Diseminada

A pesar de la estabilizacin de la presin arterial durante las primera horas de tratamiento del choque hemorrgico las alteraciones en la perfusin tisular persisten por 5 das. Se encuentran signos de coagulacin intravascular diseminada despus de 6 horas de ocurrida la lesin, con presencia de

trombinemia progresiva, disminucin de la fibrinolisis en el plasma sanguneo, trombocitopenia y consumo de algunos de los factores de la coagulacin [39]. La coagulacin intravascular diseminada en la microcirculacin se hace manifiesta despus de las 12 horas y alcanza su mximo al segundo da de ocurrida la lesin, persistiendo por un total de 5 das. Lo anterior se ha asociado con manifestaciones clnicas que incluyen implicaciones de rganos parenquimatosos [39]. Por otro lado, se ha demostrado que esta indicado el inicio de tratamiento con anticoagulantes, antiagregantes y plasma fresco congelado desde el primer da de la lesin en pacientes con traumatismo craneal grave; ya que las valoraciones realizadas a diferentes pacientes comprueban que la lesin craneoenceflica severa conduce en la mayora de los casos a la aparicin de Sndrome de Coagulacin Intravascular Diseminada (CID), mientras que en los casos con lesin leve los cambios hemostticos que se presentan tienden a ser compensadores [40].

Antioxidantes
Los radicales de oxgenos son mediadores importantes en el desarrollo de la sepsis y la falla orgnica mltiple. Pacientes traumatizados o con sndrome de insuficiencia respiratoria tambin presentan aumento en la peroxidacin de lpidos, lo cual indica aumento del stress oxidante [41]. La N-acetilcisteina se ha empleado como antioxidante. Se ha sugerido que esta sustancia acta elevando las concentraciones de cisteina y de glutation, lo cual a su vez disminuye la elevacin de sustancias oxidantes [41]. Por otro lado, se ha demostrado que el factor de crecimiento derivado de las plaquetas y sus receptores se encuentran presentes en el cerebro, donde su funcin no es bien conocida. Existe la hiptesis de que este factor juega un papel importante en la proteccin neuronal al promover la supervivencia de neuronas expuestas a agresiones metablicas y oxidativas [42]. Estudios experimentales han demostrado que la exposicin de neuronas a medios deficientes de en glucosa o a medios oxidantes ocasiona prdida progresiva de las mismas. La administracin previa de factor de crecimiento derivado de las plaquetas da como resultado una disminucin en la degeneracin neuronal mediada por hipoglicemia o por agentes oxidantes [42]. La administracin de factor de crecimiento de las plaquetas mejora los mecanismos antioxidantes de la clula disminuyendo la acumulacin de perxido en las neuronas. Este mecanismo protector podra estar mediado por el incremento de la actividad de las enzimas antioxidantes catalasa y peroxidasa de glutation [42].

Estos hallazgos sugieren que el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, que se estimula en respuesta a la lesin, puede jugar un papel importante en la proteccin neuronal contra las lesiones metablicas y oxidativas [42].

Inmunoestimulacin
La ranitidina, antagonista de los receptores H2 de la histamina ha demostrado disminuir la inmunosupresin originada por el trauma, la transfusin sangunea y la sepsis. Existen estudios que reportan que el uso de ranitidina en el postoperatorio a dosis de 100 mg por va intravenosa cada 12 horas por 4 das, seguidos de 150 mg cada 12 horas va oral por 5 das ms, se encuentra asociado a una disminucin de la inmunosupresin postoperatoria. No se encontraron complicaciones infecciones en los pacientes estudiados que recibieron tratamiento con ranitidina en el postoperatorio [43]. Se ha comprobado que el uso de ranitidina impide la disminucin de la quimiotaxis de los monocitos C5a, as como la alteracin en la funcin de los neutrfilos secundarios al stress [43].

Neuroproteccin
El uso de la citilcolina est aprobado en Europa y Japn como parte del tratamiento del traumatismo craneoenceflico y otros desordenes neurolgicos, y actualmente se encuentra en fase de investigacin en los Estados Unidos. La administracin exgena de citilcolina suministra colina y citidina al cerebro en donde sirven como sustrato para la sntesis cerebral de fosfatidilcolina, un componente primario de la membrana neuronal. La colina tambin mejora la sntesis neuronal de acetilcolina [44]. La reparacin de la membrana neuronal es necesaria para la recuperacin de los traumatismos craneoenceflicos. Adems la citilcolina puede disminuir la toxicidad inducida por los cidos grasos libres que acompaa a la isquemia [44]. Estudios realizados apoyan el hecho de que la citilcolina puede ser un apoyo teraputico seguro y efectivo para el tratamiento del traumatismo craneal [44].

Tratamiento de lesiones de columna vertebral

Durante el ao pasado se presentaron importantes avance en el diagnstico y tratamiento del trauma ortopdico. El incremento del uso de la resonancia magntica nuclear en algunos centros hospitalarios para el diagnstico de las lesiones agudas de la espina cervical ha mejorado la capacidad para el tratamiento de estos pacientes. Adems el desarrollo de mejores sistemas de fijacin para la espina lumbar han incrementado la capacidad para estabilizar y descomprimir fracturas y dislocaciones en esta regin [32].

Nuevas tcnicas para la estabilizacin plvica han proporcionado una ayuda para el tratamiento de estas lesiones complejas [32]. Numerosos estudios han demostrado que el tratamiento postraumtico de las lesiones de la columna espinal con TRH o sus anlogos mejora la recuperacin a largo plazo de estos pacientes. Sin embargo, estos datos deben ser interpretados con precaucin debido al pequeo nmero de pacientes incluidos en estos estudios [45].