DEGRABACIN #1.

DIGESTION DE LPIDOS.
Todo lo que comemos es de naturaleza biolgica y esto contiene membranas (con gran contenido lipdico), adems existen grasas naturales y aceites naturales. TRES COMPONENTES PRINCIPALES: a) Triacilglicerol (triglicridos) b) Esteres de colesterilofuentes animales, las plantas prcticamente no sintetizan colesterol. c) Fosfolpidos Los lpidos son sustancias insolubles en agua por lo tanto para que sean digeridos tienen que estar emulsificados, esta funcin biofsica la cumplen las sales biliares (molculas anfipticas). Anfiptico= cara altamente hidroflica y otra altamente hidrofbica. En conclusin todos los lpidos son emulsificados es decir convertidos en suspensiones coloidales, especficamente en este tipo de partculas coloidales que se denominan micelas es donde se va a llevar a cabo la DIGESTION DE LOS LPIDOS. a) TRIACILGLICEROLES:son hidrolizados (catalizados enzimticamente) por una lipasa. Tipos de lipasa: pancretica(principalmente), lingual(con actividad efmera),gstrica(importante en los infantes, especfica para TAG que Colipasa contienen residuos de cidos grasos de cadena media y corta, porque no es coincidencia que la glndula mamaria sintetiza TAG de cadenas media y cortasaccin de la lipasa gstrica : hidrolizar los TAGs de la leche materna a AG + GLICEROL, el AG es el nico material lipdico que entra a la circulacin sangunea directamente, los dems lpidos entran por los vasos linfticos).EL SUSTRATO DE LA LIPASA SON LOS TAGs. Lipasa pancretica: tiene un cofactor proteico, la COLIPASA: Sirve de asiento a la lipasa en la interfase lpido-agua, formando miscelas). Unamiscela es una monocapa lipdica.

Componentes de la miscela: Monocapa de Fosfolpidosfuncin biofisica y subunidad estructural. Lisofosfolipidosproductos de la digestin. Monoacilgliceroles, producto de digestin Sales biliares. Colesterol. Afuera:hidroflica orientado hacia el medio acuoso. Adentro:hidrofbica(ester de colesterilo y Triacilglicerol). la formacin de este tipo de estructura permite la digestin de lpidos en el medio acuoso intestinal y el transporte de material en el medio acuoso sanguneo.

PRODUCTOS DE LOS TRIACILGLICEROLES: ACIDOS GRASOS LIBRES + 2MONOACILGLICEROL. (La lipasa no tiene mucha actividad hacia el enlace C2). Estos productos a partir de las miscelas son capturados por el enterocito que se encuentra en el intestino.

b) COLESTEROL: colesterol muy poco al consumirlo viene en forma libre porque es un producto animal sino que viene en forma de ester de colesterilo, usualmente en forma de palmitato de

colesterilo.(14C) Enzima: colisterilesterasa (intestinal)- hidroliza el enlace.

ESTER DE COLESTERILO (palmitato de colesterilo) COLESTEROL + cidograso(cido palmtico).
Colisterilesterasa agua

C)FOSFOLPIDOS:son hidrolizados por fosfolipasas a nivel intestinal acta la fosfolipasa (A2) hidrolizando el enlace ster y liberando acido grasos libres + lisofosfolipidos (comp. De las miscelas mixtas).

Fosfolipasa A2

Los productos ms importantes de la hidrlisis de los lpidos exgenos (de la dieta) son AG, COLESTEROL, LISOFOSFOLIPIDOS, 2 MONOACILGLICEROL. Estos productos de la digestin

mediante la miscelas son incorporados a la membrana del enterocito por un proceso de difusin, porque son compuestos hidrofobicos y dentro de los enterocitos son resintetizados a los compuestos que consumimos (TAG, ESTER DE COLESTERILOS Y FOSFOLIPIDOS) Y empacados en estructuras lipoproteicas (quilomicrones).

(SE HAN HIDROLIZADO LOS COMPUESTOS COMSUMIDOS PORQUE SON MUY GRANDES Y POR LO TANTO NO PUEDEN ENTRAR AL ENTEROCITO). EXISTEN DOS SISTEMAS DE ABSORCION: (quilomicrones) 1-El sistema portaltodo material hidrosoluble pasa del enterocito hacia las venas que la lleva al hgado(sistema portal). 2-El sistema de los vasos linfticosexocitosis.Quilomicrones: son exocitados hacia vasos linfaticospor los intestinos alcanzan la circulacin general y reparten la carga de lpidos a tejidos extrahepticos (tejido adiposo, muscular, corazn y el hgado- excepto al cerebro porque al cerebro no le llegan lpidos, este no puede realizar B-oxidacion porque la barrera hematoencefalica no permite el paso de molculas extremadamente grandes como lo es el complejo de albuminaAG que es la forma en que los AG son transportados en la sangre en periodo de ayuno-).

-La mayora de las sales biliares que contribuyeron al proceso de emulsificacin de las grasas retorna al hgado a travs de la

Circulacin entero heptica

circulacin enterohepatica y por esto es muy difcil para los humanos y los animales superiores eliminar colesteroles porque del 97-99% de AG, sales biliares y colesterol(que son secretadas por el hgado a travs de la bilis en forma de sales biliares) retornan al Hgado otra vez. Solo se excreta a travs de las heces un 1-3% de los lpidos que libera el hgado en el proceso de digestin- Esta es la nica manera que tenemos de eliminar el colesterol. Los quilomicrones son lipoprotenas, su funcin es transportar los lpidos que vienen de la dietay llevarlos a tejido extrahepaticosy los recogidos por el hgado. Las lipoprotenas alcanzan el interior de una clula cuando son vertidas al tejido sanguneo por (a nivel heptico) endocitosis mediada por un receptor. LIPOPROTEINAS Las lipoprotenas 5 familias(ver fig): (no hay un solo tipo de lipoprotenas, hay subclases las que dependen del estilo de vida y la predisposicin gentica).

Tipos de lipoprotenas. Estas familias de lipoprotenas se han clasificado de acuerdo con su densidad. Los quilomicrones transportan principalmente TAG (86%), las VLDL que son lipoprotenas que transportan lpidos endgenos (los que sintetiza nuestro hgado) y quilomicrones, otras lipoprotenas son IDL, LDL, HDL. La densidad es inversamente proporcional a la carga de lpidos(mientras menos denso mayor cantidad de TAG y mayor contenido de protenas).

Las lipoprotenasson parecidas a las micelas,pero tienen diferente constitucin estructural que una miscela pero funcionan biofsicamente igual a una miscelaEs una capa

monolipdica compuesta por fosfolpidos, colesterol libre, proteinasanfipaticas(apoprotei nas),en su interior tienen lpidos insolubles (TAG, ester de colesterilos), que se pueden

transportar teniendo un revestimiento hidrofilicoy generando suspensiones coloidales (medio acuoso). La parte proteica que forma parte de la lipoprotena se les denomina apoproteina. LAS APOPROTENAS 1)Funcin bioqumica general. -Algunas de estas apoproteinas funcionan como activadores o inhibidores de enzimas especficas que intervienen en el catabolismo de lipoprotenas. 2)Funcin estructural. -Contribuyen a mantener la estructura de la lipoproteina. 3)APOPROTEINAS QUE FUNCIONAN COMO LIGANDOS: son reconocidos por los receptores de estas lipoprotenas. (Las lipoprotenas van a ser capturadas por endocitosis-mediada por un receptor- a nivel heptico y secretadas por exocitosis)

/Lig. Receptor HDL

/Inhibidora A-I y LCAT

/Lig. Receptor LDL

/CETP

/Lig. Receptor QM remanentes

La ApoE es transferida por HDL a los quilomicrones para que estos sean reconocidos por los receptores que hay en el hgado y que sean recapturados en QM remanentes. A1 activa la L-CAT tambin funciona como el ligando que reconoce al receptor de HDL.. A2 es inhibidora de la A1 y L-CAT. B-48 tiene una funcin estructural, un quilomicrn no puede constituirse como tal sino tiene B-48.Deficiencia B-100 si un individuo tiene aB-lipoproteinemia tipo B (infarto al miocardio por aterogenesis galopante). ApoC-1 activadora.

APOPROTEINAS -A1. Activa la L-CAT, funciona como el ligando que reconoce el receptor de la HDL -A2.inhibidora de A1 y LCAT -B48. Funcin estructral. Un quilomicrn no puede constituirse como tal sino tiene B-48. 4) Las VHDL sirven como reservorios de Apoproteinas

Los quilomicrones remanentes son exocitados por los intestinos que alcanzan la circulacin general primero, las HDL(adems de reservorio de apoproteina) le dan la ApoE y apo C2a los quilomicrones (debido a que cuando se forman- en intestinos o vasos linfticos- no tienen ni Apo C2 ni Apo E)formandoquilomicrones maduros y asi que el quilomicrn tenga la capacidad de entregar la carga de lo que se consumi, los QM maduros interactan con todas las estructuras que estn bordeando el epitelio vascular(tejido muscular, cardiaco, adiposo), la descarga de lpidos como los TAG que son catalizados por una lipasa(lipoprotena lipasa que se encuentra especficamente anclada a ciertos glucanos que se encuentran en la pared del vaso ( venas) por medio de la lipoprotena lipasa los TAG son descargados y entran losAGlibres y son capturados a partir de los quilomicrones (APOC2:activador de la LPL si no hay apoc2 no hay descarga de lpidos)los quilomicrones descargan lpidos resultando los quilomicrones remanentes que son capturados activamente por un proceso de endocitosis (APOE es mediadora para que los quilomicrones se conviertan en quilomicrones remanentes) para que sean reconocidos por los receptores que se encuentran en el hgado para que sean recapturados. El hgado no almacena grasa (solo hace, cuando almacena forma el hgado graso).

DEGRABACIN #3.

Metabolismo de los cidos grasos y colesterol (sntesis y degradacin)

Alimentacin: Rutas metablicas activadas 1)LIPOGNSIS: no guardamos cidos grasos en forma libre, se esterifican y por lo tanto en el periodo de alimentacin tambin se lleva a cabo la sntesis de triacilglicerol. 2)SINTESIS DE COLESTEROL 3)b-oxidacion(exclusivo de tejido muscular): en etapa de ayuno. INSULINA-DESFOSFORILACIN ACTIVA Ayuno: 1)lipolisis 2)b-oxidacion generalizada 3)cetogenesis (nivel heptico) 4)cetlisis 5)sntesis de sales biliares GLUCAGON-FOSFORILACIN ACTIVA

LIPOGNESIS
No significa sntesis de lpidos o segregacin de lpidos, significa sntesis de ACIDOS GRASOS. Lugar donde se lleva a cabo: prcticamente todas las clulas pueden hacer cidos grasos pero PRINICPALMENTE SE VAN A SINTETIZAR EN EL TEJIDO HEPATICO Y TEJIDO ADIPOSO. Molcula precursora de esa sntesis de cidos grasos: es la acetil CoA, pero la mayor cantidad de acetil coA se genera en la mitocondria y la sntesis de ACIDOS GRASOS se da en el CITOSOL, entonces para que se produzcan ACIDOS GRASOS se da un mecanismo de lanzaderas que se describe con el nombre del CICLO DE BALL. La lanzadera de acetil coA selleva a cabo no directamente como acetil coA porque la acetil coA no tiene transportadores de membrana, debido a que no tiene transportadores de membrana tiene un sistema de lanzadera, la LANZADERA DE CITRATO porque el citrato si tiene transportador (aqu es donde se entiende la accin anfignica del ciclo de Krebs, debido a que este ciclo puede generar intermediarios que impulsan a formar otros compuestos que la clularequiere en este caso se lanza citrato fuera de la mitocondria del ciclo

de Krebs y afuera en el citosol este citrato es convertido nuevamente en acetil coA y oxalacetato por medio de ATP-CITRATO LIASA, que depende de ATP, quedando as la acetil coA libre para la sntesis de cidos grasos en el citosol este ciclo de ball se puede completar de dos maneras: 1) eloxalacetato puede ser reducido a malato y con el malato pueden ocurrir dos cosas a) volver a entrar a la mitocondria y reconvertirse en oxalacetato.(oxidacin) b)le ocurre una descarboxilacion con oxidacion y la enzima encargada de realizar esta funcin es la enzima mlica, porque la clula necesita cantidades industriales de NADPH debido a que la lipognesis es una biosntesis reductiva, porque se parte de 8 grupos acetilo en forma de acetil coA para llevarlo a acido palmtico(un cido graso)-en tej. Adiposo y heptico principalmente).Toda la regin (en el palmtico la cadena hidrocarbonada est reducida) est reducida y no hay un oxgeno, lo que requiere los oxgenos del grupo acetilo por lo tanto se requiere NAPH para oxidar la cadena hidrocarbonada reducida del palmtico y en este tejido hay tres fuentes principales de NAPH en la clula que son: a-Enzima mlica b- exocitrato deshidrogenasa citosolica c- Va de las pentosas fosfatos. La ms importantes de estas tres es la va de las pentosas. Despus de la oxidacin del malato hasta el piruvato se reconvierte a la estructura cataltica del ciclo de Krebs por que el piruvato tiene su transportador que es carboxilado por la piruvato carboxilasa, enzima dependiente de ATP y de biotina y utiliza como agente carboxilante al bicarbonato y lo conveirte enoxalacetato que es la molecula cataltica que se une con acetil coA para generar el citrato. 2) el malato puede entrar directamente a la mitocondria oxidarse y generar oxaloacetato para cumplir con la lanzadera de carbono fuera de la mitocondria. INICIO DE LA SINTESIS DE ACIDOS GRASOS Quien inicia la sntesis de los cidos grasos es la enzima que va a controlar la velocidad de lipognesis que es la acetil coAcarboxilasa, que en mamferos esta enzima es dependiente de biotina, utiliza como agente carboxilante algn bicarbonato porque el bicarbonato es bastante hidrosoluble por lo tanto tiene una abundante biodisponibilidad, al contrario de otros organismo que usan CO2 el cual tiene la ventaja como agente carboxilante de que es bastante reactivo

simplemente es atacado por cualquier nucleofilo cualquier nucleofilo lo ataca e inmediatamente genera el grupo carboxilato. El bicarbonato tiene la desventaja de que hay que sacarle un OH por que su fmula es HCO3- por lo tanto el grupo OH es un mal grupo saliente ypor ende requiere ATP, pero luego esto se resolvi gracias a la enzima acetil coAcarboxilasa (que convierte el acetil coA en malonilcoA).

Es decir carboxila el acetil coA y lo convierte en malonilcoA , esta reaccin es una reaccin de activacin(el intermediario de reaccin ms importante en la generacin de molculas complejas a partir de molculas simples es el CARBANION, debido a que el enlace c-c necesita un par de electrones y uno de los carbonos tiene que dar un par de electrones, lo que hace la acetil coAcarboxilasa es disfrazar un carbanion.

El grupo carboxilato est en azul para que se entienda que el grupo activado es el acetilo.

La acetil coAcarboxilasa (enzima dependiente de biotina y ATP) es la enzima que inicia la sntesis de los cidos grasos, transformando la acetil coA en malonilcoA la cual es una reaccin bsicamente de activacin. REGULACION DE LA ACETIL COA CARBOXILASA Esta enzima es activa en su estado polimrico, el citrato es un promotor de la forma polimrica de esta enzima que debe estar en estado desfosforilado (en alimentacin), debido a que es tambin una enzima que est regulada por la fosforilacin y desfosforilacin. El producto final es la palmitoilcoA, que en tejido del hgado y adiposo es acido palmtico.

El producto final tiende a despolimerizar a la acetil coAcarboxilasa y por lo tanto a inactivarla (retroalimentacin negativa o inhibicin por producto final). Hay una excepcin del producto final que es palmitato. QUIEN SINTETIZA LOS ACIDOS GRASOS. Como vimos anteriormente la acetil coAcarboxilasa inicia la reaccin generando los precursores quien sintetiza realmente los acidos grasos es la ACIDO GRASO SINTASA. La cido graso sintasa en su forma catalticamente activa es un dmero formado por dos monmeros que estn acomodados cabeza con cola cada uno de estos monmeros tienen dos grupos sulfihidrilo, uno que esta sobre un residuo de Cistena y el otro que est sobre un residuo de pantetena. Esta enzima es una sola molcula polipeptdica, una sola protena y contiene 7 dominios catalticos distintos en una sola subunidad polipeptdica + un dominio acarreador de grupos acilos. Se dice que esto se pudo dar por fusin gnica, es decir, todos los genes que estaban involucrados en la b-oxidacin, todas la frecuencias polificantes para cada una de estas actividades catalticas 6 o 7 de ello perdieron lo que era la frecuencia reguladora y quedaron solamente bajo una frecuencia reguladora de manera que cuando se transcribe lo hace todo el conjunto que codifica para los sietes dominios catalticos en una sola cadena polipeptdica. Esto tiene mucha ventaja evolutivamente, porque aqu se da el efecto de tnel, el producto entra e inmediatamente pasa como si fuera un tnel dos sitios catalticos comunicados entre s y de un sitio pasa al otro, el producto de un sitio es el sustrato del otro. Y tiene mucha ventaja porque el sustrato o el producto no tienen que difundirse por un medio acuoso intracelular.

Siete actividades catalticas y el dominio de ATP. En procariotas, todas estas actividades catalticas estn en protenas separadas, que son llamadas protenas cargadoras de grupos acilo, en eucariotas (lo explicado) no es una protena sino un dominio acarreador de grupos acilos que sujeta la cadena acarreadora de cidos grasos nacientes.

COMO SINTETIZAMOS LOS ACIDOS GRASOS. Los tomos de carbono 15 y 16 decidos grasos, CH3(CH2)14COO- (cido palmtico producto final), los dos primeros carbonos provienen directamente del acetil coA , los otros carbonos provienen de la malonllcoA pero la malonilcoA proviene de la acetil coA (el acetil coA es carboxilado a malonilcoA) los dos primeros carbonos se incorporan como un grupo acetilo y no como un grupo malonilo. El primer grupo acetilo se incorpora al grupo sulfihidrilo que est sobre la cistena en uno de los monmeros (recordar que hay dos sulfihidrilos uno sobre la cistena y otro sobre la panteteina)por medio de la actividad de la acetil transacetilasa, luego sobre el grupo sulfihidrilo que est sobre la panteteina se descarga un grupo malonilo por medio de la actividad de la maloniltransacetilasa y asi se va formando la cadena de dos en dos. A partir de la primera reaccin todos los grupos acetil que se van a unir provienen de la malonilcoA (el malonilo es una manera de activar al acetilo). La B-cetoacil sintasa provoca la descarboxilacin del grupo malonilo, al descarboxilarse queda un carbanion (que se puede estabilizar por resonancia, hay gran estabilidad entre la unin de un carbanion y un acetilo), al generar el carbanion al lado tiene a la cistena con un grupo carbonilo cuyo carbono es un electrfilo (tiene carga parcial positiva) y fcilmente es atacado por el carbanion, lo que provoca la ruptura del enlace carbono-azufre, el azufre atrapa un proton del medio (de la enzima) y resulta la panteteina (con una cadena de 4 c) luego se necesita hacer una cadena de carbono e hidrogeno esto se realiza: reduciendo la cetona, deshidratacin del alcohol para liberar el oxgeno, hidrogenacin del alqueno.

Despus de que ocurre el crecimiento de la cadena tiene que translocarse a otro sitio y esto se logra mediante la enzima transacetilasa que pasa la cadena carbonada de panteteina a cistena dejando la pantetena libre para que se introduzca otro malonilo luego se comienza el ciclo de las reacciones.

Resumen del ciclo

1) Descarboxilacion 2) ataque 3) reduccin 4) deshidratacin 5) hidrogenacin.

QUE NECESITA LA CELULA PARA SINTESIS DE LOS ACIDOS GRASOS Precursores y cofactores. Los precursores son : acetil coA, grupos acetilos. Los cofactores son : ATP, CoA, NADPH. Todas estas reacciones son catalizadas enzimticamente!!!!

SINTESIS DE TRIACILGLICEROLES
La clula no puede guardar cidos grasos libres, los esterifica formando molculas de triacilgliceroles eso puede ocurrir principalmente en tejido heptico o en tejido adiposo, esto significa que para generar triacilgliceroles ya tenemos los cidos grasos pero se necesita la molcula o el equivalente de la molcula de glicerol al cual la clula le va a dar los residuos de cidos grasos para formar el Triacilglicerol. El Triacilglicerol puede provenir del glicerol como tal o de donde lo saca el tejido adiposo (EL TEJIDO ADIPOSO NO PUEDE UTILIZAR GLICEROL DIRECTAMENTE). De la misma manera que la clula no puede guardar glucosa libre la tiene que guardar en forma de glucgeno, los cidos grasos no se pueden guardar en forma libre sino esterificada. En tejido heptico, puede partir directamente de glicerol pero lo que realmente se necesita es un glicerol activado en forma de glicerol 3-P. el hgado tiene una enzima que no tiene el tejido adiposo la Glicerol cinasa por razones de regulacin el tejido adiposo no tiene glicerol cinasa y por lo tanto la sntesis de triacilgliceroles en tejido adiposo no puede partir de glicerol. Glicerol cinasa glicerol 3P 2 aciltransferasa-. Los cidos grasos al igual que los azucares en todas las molculas que van a ser transferidas a un aceptor apropiado, la molcula tiene que estar activada. Por ejemplo los azucares activados UDP-glucosa para formar glucgeno,asi los acidos grasos deben estar convertidos en acilcoA para que sean metablicamente activos, ya sea para la sntesis, degradacin o transferencia.

Luego para generar el diacilglicerol la celula realiza una desfosforilacion con una fosfatasa.

Luego otra acilcoA le dona el grupo acilo y se forma el triacilglicerol y el hgado los empaca en VLDL que son transportados porque el hgado no se puede quedar con grasa.

El tejido adiposo no puede partir de glicerol por lo tanto el utiliza el glicerol proveniente de la va glucoltica de la dihidroxiactona-P, esta se reduce el grupo carbonilo (por la accin de la glicerol fosfato deshidrogenasa) y se obtiene el glicerol-3-P luego de este paso todo ocurre igual como en el tejido heptico.

La mayor cantidad de acetil coA que se utiliza en la etapa de alimentacin para sintetizar cidos grasos provienen de la glucosa (los carbohidratos se transforman en lpidos) la mayor cantidad de acetil coA viene del piruvato por la descarboxilacion oxidativa el piruvato catalizado por la piruvato deshidrogenasa y este piruvato viene de la glucosa. Algunos aminocidos tambin pueden generar piruvato o acetil coA directamente en alimentacin.

REGULACION DE LA LIPOGENESIS

A nivel de la acetil coAcarboxilasa el producto final inhibe. El control sobre la actividad de la acetylcoAcarboxilasa se da por fosforilacin (ayuno) y desfosforilacion (alimentacin)cuando el hgado tiene que estar b-oxidando no lipogeneando. La malonilcoA detiene la b-oxidacion porque inhibe a la carnitinaacil transferasa1 en alimentacin para evitar que el hgado degrade lo cidos grasos que se estn sintetizando.

REGULACIN DEL METABOLISMO DE LPIDOS

El citrato tiene que estar en grandes cantidades para provocar la polimerizacin. El citrato es el que va a dar origen a la acetil coA. Un aumento en la concentracin de citrato le anuncia al acetil coA que hay abundante sustrato para la sntesis de acidos grasos. Por lo tanto el citrato activa la accin de la acetil-coAcarboxilasa y la fosforilacin es promovida por hormonas como la adrenalina(en condicin de estrs)porque se tiene que buscar fuente de energa sobre todo para el tejido muscular, el tejido cerebral no puede realizar la B-oxidacin de los cidos grasos.

La insulina como hormona anablica promueve varias acciones de sntesis comolipognesis, aumento en la velocidad de traduccin de ARNm que se utiliza para la cido graso sintasa. La va de las pentosas que produce el NAPH (participa en biosntesis reductiva) para la lipognesis y la glucolisis que genera piruvato que por descarboxilacin da el acetil coA. Promueve la desfosforilacin de la enzimas PDH(piruvato en acetil coA),acetilcarboxilasa(carboxilacion del acetil coA), glicerol 3P-aciltranasferasa(sntesis de triacilgliceroles). La insulina promueve la traduccin de aproximadamente 50 ARNm. Laacil-coA de cadena larga por ejemplo la palmitoilCoA inhibe directamente a la acetil-coAcarboxilasa pero tambin al transportador de citrato(citrato sustrato que da origen a acetil-coA a nivel citosolico por medio de la ATP-citrato liasa que escinde al citrato en acetilcoA + oxalacetato y este oxalacetato va a completar el ciclo de Ball ya sea por va malato o por va piruvato ) y al transportador de ATP/ADP(cualquier tipo de sisntesis reductiva requiere de ATP y este se produce principalemente en la mitocondria y este tiene que ser transportado fuera de la mitocondria para la lipogenesis).

DEGRABACIN 4.

LIPLISIS

La liplisis significa hidrolisis de triacilgliceroles. Los triacilgliceroles son hidrolizados por enzimas que en conjunto se les denomina lipasas, que son enzimas que catalizan la hidrolisis de los enlaces esteres que estn presentes en un triacilglicerol. Una sola enzima es la que hidroliza los enlaces esteres presentes en un triacilglicerol. La liplisis se va activar en condiciones de ayuno o de estrs. COMO SE ACTIVA LA LIPLISIS Asumiendo que se activa por la va de transduccin del glucagn (en ayuno), el glucagn tiene receptores 7TM(7 dominios transmembranales) que interactan con la protena G en este caso la protena Gs (estimuladora de adenilatociclasa), la protena Galfas-GTP activa a la adenilatociclasa que convierte al ATP en cAMP(molecula soluble) que interacta con la PKA que es una serinatriosinacinasa que fosforila residuos especficos de la lipasa sensible a hormona y es all donde comienza el intercambio metablico. Esta lipasa sensible a hormona tiene especificidad hacia los tres enlaces, esta enzima cataliza completamente la hidrolisis del triacilglicerol en sus componentes que son tres molculas de AG y glicerol. Este glicerol que se libera pasa al sistema sanguneo.(todo este proceso se da en tej.adiposo) PORQUE EL GLICEROL NO PUEDE SER REUTILIZADO EN EL TEJIDO ADIPOSO. Porque no tiene la enzima que lo convierta en glicerol-3-P la glicerol cinasa, que es un punto de

partida hacia la sntesis de los triacilglicerol en consecuencia el adipocito vierte el glicerol hacia el tejido sanguneo dirigindose al hgado, a la gluconeognesis y al msculo no porque el tejido muscular no es gluconeognico, porque no sintetiza glucosa y segundo no la va a soltar al tejido sanguneo porque no tiene la glucosa-6-fosfatasa y por ello hay gran cantidades de glucgeno (glc polimerizada) en el tejido muscular y esa glucosa no puede salir al tejido sanguneo, condicin de consumo local. El glicerol se localiza entonces en el hgado y en los riones que son los dos tejidos por especializacin gluconeognicos, en ayuno prolongado el glicerol es sumamente especial, despus de 5 das el organismo empieza a realizar gluconeognesis a partir de aagluconeogenicos, y despus de estos 5 dias se detiene el uso de estos para no utilizar las protenas porque las protenas tienen funciones mucho ms importantes que ser molculas combustibles, entonces se utiliza glicerol. (el ultimo combustible es la protena-desnutricion se puede analizar por presencia de albumina que es un marcador de la nutricin y entonces por eso los individuos que sufren desnutricin tienen hipoalbulinemia). Los acidos grasos como son liposolubles tienen transportarte mediante la albumina. Entonces el destino de glicerol es para la gluconeognesis y la glucolisis. CUALES SON LOS DESTINOS DE ESTOS ACIDOS GRASOS El tejido heptico va a consumir acidos grasos para mantener la glicemia, luego los acidos grasos van a entrar el proceso de B-oxidacion. La B-oxidacion puede tener 2 vertientes metablicas o dos propsitos distintos: 1) Aquellos que pueden ir directamente hasta la generacin de energa, porque los AG primero tienen que entrar en el proceso de B-oxidacin que es lo que va a generar la acetil coA que es la molcula que inicia el ciclo de Krebs pero por otro lado a nivel del tejido heptico exclusivamente eso va hacia la sntesis de los cuerpos cetnicos. El tejido adiposo vierte esos cidos grasos hacia el plasma, en el plasma como son cidos grasos de cadena larga (insolubles) se transportan en la sangre y entonces son captados por un transportador CD36 ( en macrfagos que permite la captura de LDL oxidaday para que la LDL recuperara el colesterol)entonces esta CD36

no solo funciona para permitir la captura por endocitosis de la LDL oxidada sino que tambin permite aparentemente el transporte de cidos grasos a travs de la membrana. Los cidos grasos a pesar de que son molculas lipfilas aparentemente entran por la CD36 (aparentemente la CD36 est involucrada en la activacin plaquetaria, de tal manera que en individuos diabticos es un serio problema porque sta CD36 est involucrada en episodios de trombosis) en el interior de las clulas donde tienen que existir protenas acarreadoras de las protenas de unin de acidos grasos en la celula que entonces los prepara al procesode la B-oxidacion que es un proceso que ocurre en la mitocondria.Los acidos grasos no son metablicamente activos para ser activos tienen que estar en la forma de acilcoA, es decir para que los acidos grasos sean metabolizados independientemente si van a ser transferidos o catabolizados estos tienen que ser convertidos a la coenzima A y esta funcin se le atribuye a la esteroil(acil)coAsintetazaque es una ligasay se forma el intermediario Aciladenilatocorrepondiente que no abandona el sitio cataltico, luego viene la coenzima A al AMP que es un excelente grupo saliente y se obtiene el acil-coA especfico que tiene 18 carbonos y el compuesto es estearoil-coA que es la forma metablicamente activa de los cidos grasos derivado de acilcoA (Cuando el ATP se desdobla a AMP ms dos fosfatos o a pirofosfato tiene que tomarse en cuenta el equivalente a dos molculas de ATP, es decir cuando el ATP se desdobla a AMP mas pirofosfato independientemente del mecanismo que sea, se da adenilacion, El AMP dona un grupo adenilo un buen grupo saliente que cuando se desdobla atp a amp + pp que es un compuesto que rpidamente a nivel de tejido intracelular se hidroliza formando dos fosfatos y esto es equivalente a decir que dos molculas de ATP se desdoblan a dos molculas de ADP + 2Pi. Cuando el ATP se desdobla a AMP + PP se cuenta como dos) ya sea que vayan a ser transferidos a una protena para utilizarla como un ancla a la membrana o que vayan a catabolizados por el proceso de BOxidacion, que es la degradacin de los acidos grasos correspondientes en muchas molculas de acetil-coA, el grupo acetilo tiene dos carbonos por lo tanto si estamos hablando de acido esterico (estearoil-coA) se est hablando de 9 molculas de acetil-

coA este proceso de B-oxidacin ocurre en la mitocondria, es un proceso aerbico (porque cuando hablamos de glucolisis aerbica y anaerbica no significa que se est hablando de presencia de oxigeno significa que el producto ulterior de la glucolisis va a depender de la oxidacin total que a su vez depende de oxigeno), entonces el cido graso tiene que ingresar en la mitocondria que es donde estn la enzimas de la B-oxidacin, resulta que el transportador de los cidos grasos hacia la mitocondria no reconoce derivados acilcoA sino derivados de lamolculacarnitina y la conversin de acilcoA en acilcarnitina es llevada a cabo por dos enzimas la acilcarnitinatransferasa 1 (citosol) y convierte la acil(esteroail)coA en acilcarnitina esta acilcarnitina es transportada al interior de la matriz mitocondrial a travs de un transportador que es un antiporte, transporta acilcarnitina al interior de la mitocondria y la libera hacia el exterior al mismo tiempo, en la matriz mitocondrial entonces la acilcarnitinatransferasa 2 reconvierte la acilcarnitina en acilcoA nuevamente.

RESUMEN DEL PROCESO

NO SE USA EL SUFIJO ASA PORQUE NO ES UN CATALIZADOR SINO UN TRANSPORTADOR. 1)activacin 2)conversin del acil-coA 3)conversin de la acil-coA en acilcarnitina4) el transportador introduce acilcarnitina y libera acilcarnitina al mismo tiempo 5) por medio de la acilcarnitinatransferasa 2 la acilcarnitinina es reconvertida a acil-coA 6) la acil-coA va para el proceso de B-oxidacin. IMPORTANCIA DE LA CARNITINA La deficiencia de carnitina lleva a inhabilidad del transporte de acidos grasos en la mitocondria por oxidacin. Esto puede encontrarse en recin nacidos e infantes, en pacientes que se realizan hemodilisis o exhiben aciduriaorganica. La deficiencia de carnitina se manifiesta sintomticamente a nivel sistmico o podra estar limitada solo al tejido muscular(el tejido muscular depende de la oxidacin de los acidos grasos en ayuno o en alimentacin). Los sntomas van desde calambres musculares hasta severa debilidad y aun la muerte. El tratamiento es la administracin oral de carnitina.

El proceso de B-oxidacin consiste en la degradacin de un cido graso especficamente de un acil-coA en acilcarnitina, se llama as porque Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa provoca ocurre un rompimiento de un enlace a hipoglicemia. El hgado nivel del carbono B, es decir entre el utiliza glucosa como combustible, por lo que dismienlace alfa y beta con respecto al nuye la gluconeognesis; grupo carbonilo. Lo primero que el msculo tambin se ve obligado a utilizar glucosa ocurre es una deshidrogenacin como combustible. ligada a cadena hidrocarbonada que esta catalizado por flavoprotenas (deshidrogenasas que estn ligadas al FAD), entonces la coenzima cataliza la oxidacin de los carbonos alfa y beta generando FADH2 mas el alqueno correspondiente el trans-delta2-enoyl-CoA mediante una simple deshidrogenacin, la idea es tener la mayor cantidad de coenzima reducida y de generar este alqueno. La deficiencia provoca hipoglicemia porque hay un acortamiento de energa que est recibiendo la celula y por lo tanto menos ATP est disponible para la sntesis de glucosa nueva. La celula va a hidratar mediante una hidratasaal doble enlace no hay ganacia pero el carbono que queda puede dar un hidruro y se convierte en una cetona y sta por medio de una deshidrogenasa es oxidada al correspondiente grupo ceto, y como ya sabemos la oxidacin de alcoholes estligada a una deshidrogenasa que utiliza como cofactor al NAD+.

La siguiente enzima una tiolasa corta el enlace en la posicin beta y libera acetil-coA y queda un acil-coA cuya cadena tiene 2C ms cortos.

CUANTOS PASOS DE B-OXIDACION TIENEN QUE OCURRIR PARA QUE EL ACIDO ESTEARICO QUE TIENE 18 C libere la cantidad de acetil-coA que es. Energa
C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C. 8 pasos es convertido en 9 molculas de acetil-coA En cada vuelta la clula est generando un FADH2 que genera 1.5 ATP + 2.5 de NAD+. 8 X 4= 32 ATP B-oxidacin 9x 10(del ciclo de Krebs)= 90 ATP. RESULTANDO 122 ATP a estas se le restan 2 ATP gastados en la activacin (conversion de acetil-coA a malonil-coA. RESULTADO FINAL = 120 ATP x AG. Oxidacin total= todos los ATP desde el ciclo de Krebs. Oxidacin parcial= B-oxidacion (vueltas)

DEGRABACIN 7

Metabolismo de Hormonas Esteroideas

El colesterol tiene tres importantes funciones a nivel de los organismos vivos: 1) Es la molcula responsable de mantener la fluidez normal de la membrana, es sumamente esencial. 2) Es precursor de todas las hormonas esteroidales. 3) Es precursor de las sales biliares es muy importante a nivel bioqumico porque no solo promueve la emulsion y digestin de lpidos sino que tambin esta es la forma en la cual el colesterol principalmente es eliminado. 4) El colesterol tambin es el punto de partida hacia la sntesis de vitamina D ya que esta es una hormona que acta de igual manera que las hormonas ya que tiene receptores a nivel intracelular. El colesterol como precursor de las hormonas Esteroidales. Vamos a encontrar 5 de estas hormonas: 1)progestgenos 2)glucocorticoides 3)andrgenos 4)mineralcorticoides 5)estrgenos Se producen en cuatro sitios importantes. -corteza adrenal. Sntesis de glucocorticoides y mineralcorticoides. -cuerpo lteo : progestgenos -ovario. Los estrgenos - testculos- testosterona Hiperplasia adrenal congnita. El 95% de las deficiencias que se conocen en las mujeres presentan la virilizacin y en los hombres llevan a una pubertad sumamente precoz (3 semanas despus deRN). En algunos individuos la hiperplasia provoca la hipertensin debido a que tienen problemas con el sodio(porque no pueden producir aldosterona que es la hormona renal que retiene sodio), aumento de potasio, problema severo de deshidratacin. Este porcentaje tiene problemas con la hiperplasia presentan deficiencia de la enzima la 21-alfa-hidroxilasa, una fraccin del 100% deficiencia 17-Beta hidroxilasa.

Todos los compuestos son hidroxilados en la posicin 17.

La 21-alfa hidroxilasa Cuando no est presente esta enzima no se producen los mineralcorticoides que son los que van a regular todo el metabolismo de los iones (Na+, K+) y en consecuencia de esto, est bloqueada la sntesis de los dems, y se forma la testosterona este el problema en las nias con esta deficiencia se le aumentan los niveles de testosterona, la cual da paso realmente a un compuesto que se llama la hidro-testosterona que es 10 veces ms potente que la testosterona. En conclusin hay mayor disponibilidad de la sntesis de estos andrgenos testosterona y la hipertensin + el desequilibrio de sodio y potasio se debe a que no se producen los compuestos de la

corteza que son la aldosterona y el cortisol. EN LA CORTEZA ADRENAL ES DONDE SE VA A LLEVAR A CABO La sntesis de cortisol y aldosterona, mientras que en lasgnadas se va a llevar a cabo la sntesis de andrgenos y estrgenos.En la corteza adrenal hay tres zonas y la corteza adrenal es la responsable de sintetizar las hormonas esteroidales como los glucocorticoides, mineralcorticoides y andrgenos. Las tres zonas son. a) La zona glomerulosa b) La zona fasciculada c) La zona reticulada Las tres van a requerir el mismo precursor pero como cada una tiene diferentes enzimas van a generar diferentes hormonas. Todas llevan a la sntesis de pregnolenona pero la zona fasciculada va a producir especficamente cortisol y corticosterona, en la zona glomerulosa solo se va a producir aldosterona y en la zona reticular solo se va a producir androstenediona.

En los varones la hormona luteinizante tiene su receptor y al unirse a esos receptores las clulas de leidyng provocando as la produccin de testosterona que es secretada y llevada a la clula de sertoli por medio de una protena de unin de andrgenos, se necesita esta protena porque la hormona es un esteroide y los esteroides son insolubles en agua. En la clula de sertoli la testosterona es convertida en dihidrotestosterona que es 10 veces ms potente que la testosterona. Las de sertoli tambin producen testosterona pero los receptores son para la FSH.

En las mujeres las hormonas LH tambin estimula la produccin de testosterona pero a partir de esta se van a producir los estrgenos. Las mujeres producen compuestos que tienen anillos bencnicos, los estrgenos, las clulas de la teca son las que van a producir los estrgenos. Las clulas de la granulosa que contienen clulas que tienen actividad de aromatasa que van a introducir aromaticidad a un anillo bencnico. Tanto en varones como en mujeres la actividad aromatasa se encuentra principalmente en tejido adiposo y muscular. Entonces la testosterona y la androstenediona se convierten en estrgenos.
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