ESOFAGO:

ESOFAGO DI BARRETT: metaplasia con sostituzione dellepitelio squamoso stratificato dellesofago distale con epitelio colonnare, che si instaura in rapporto di continuit con la mucosa gastrica in correlazione a GERD. Venne per la prima volta identificato da Barrett che descrisse ulcere in quello che lui riteneva essere stomaco migrato in torace per accorciamento esofageo. Successivamente gli studi manometrici dimostrarono che la muscolatura ricoperta dalla mucosa gastrica era in realt muscolatura esofagea, e nel 1975 venne descritta lassociazione esofago di Barrett-adenocarcinoma. Nellembrione, inizialmente lintero tratto GI ricoperto da epitelio colonnare, che viene poi sostituito in esofago da epitelio squamoso stratificato, a partire dal terzo medio. Qualunque ostacolo a tale estensione pu far residuare isole di mucosa eterotopica, completamente circondata da epitelio squamoso e senza continuit con la mucosa gastrica. Tale entit deve essere distinta dallesofago di Barrett. Nellesosfago di Barrett sono presenti 3 variet istologiche: Epitelio di tipo fundico Epitelio di tipo cardiale Metaplasia intestinale specializzata (SIM. Epitelio colonnare con presenza di cellule caliciformi o Globet cells) Convenzionalmente si distinguono: Esofago di Barrett lungo: epitelio colonnare esteso per pi di 3cm sopra il cardias; Barrett corto: epiteli ocolonnare esteso per meno di 3 cm sopra il cardias o metaplasia intestinale specializzata; Barrett ultracorto: metaplasia intestinale specializzata su epitelio macroscopicamente indenne. Recentemente numerosi autori hanno puntualizzato che levidenza istologica di metaplasia intestinale specializzata da considerarsi il fattore caratterizzante pi importante dellesofago di Barrett, perch quella che maggiormente associata al rischio di sviluppo di adenocarcinoma. Sempre pi autori basano la diagnosi di esofago di Barrett sulla sola presenza istologica di metaplasia intestinale piuttosto che sullestensione della metaplasia colonnare. EPIDEMIOLOGIA: Lesofago di Barrett pi frequente nella razza bianca, nel sesso maschile e nella quinta decade di et relativamente al momento della diagnosi. La prevalenza della diagnosi clinica di 22/100.000, ma dati autoptici rivelano che la maggior parte dei casi rimane non diagnosticata. PATOGENESI: Lesofago di Barrett presente endoscopicamente nel 10-15% dei PZ sintomatici per GERD, malattia che a sua volta colpisce il 30-40% della popolazione e i cui sintomi pi caratteristici sono pirosi, rigurgito acido, manifestazioni polmonari, cardiologiche, otorinolaringoiatriche. Conseguenza di GERD unaumentata esposizione della mucosa esofagea al succo gastrico e duodenale, con un prolungato tempo di contatto tra il materiale refluito e la mucosa stessa. Vi un rapporto diretto tra il tempo di esposizione al contenuto gastrico e il grado di danno della mucosa. Linduzione della metaplasia prima e della displasia e adenocarcinoma dopo avviene ad opera del succo gastroduodenale refluito, ad opera di 2 meccanismi: Effetto diretto sul genoma delle cellule della mucosa esofagea Effetto indiretto, mediato dallinfiammazione e da ciclici processi di danno e riparazione, che indurrebbero l del turn over cellulare e del rischio di alterazioni geentiche. Lacido da solo non sarebbe in grado di determinare il danno alla mucosa esofagea, ma la presenza di pepsina a indurre un danno severo, attraverso il suo effetto proteolitico che causa il distacco delle cellule epiteliali. Il reflusso gastrico acido responsabile della metaplasia colonnare, ma non il principale fattore responsabile della metaplasia intestinale, per lo sviluppo della quale e per la gua degenerazione maligna gioca un ruolo pi importante il succo duodenale con i suoi costituenti: gli enzimi pancreatici, i Sali biliari e la lisolecitina, agenti sulle MC e sugli organuli intracellulari. In tal senso lacidit gastrica ha una funzione attivante gli enzimi proteolitici e favorente lingresso degli acidi biliari allinterno delle cellule. FATTORI DI RISCHIO: Fumo Obesit: per della pressione endoaddominale Dieta ricca di grassi: la pressione del LES e ritardano lo svuotamento gastrico Farmaci: anti-ipertensivi la pressione del LES Sclerodermia
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INDICATORI GENETICI E MOLECOLARI: le mutazioni di p53 vengono utilizzate nella ricerca delladenocarcinoma su Barrett. Correlano allaccumulo intracellulare di prodotti biologicamente non attivi che possono essere rilevati dallistochimica (overespression p53 protein). SINTOMATOLOGIA E DIAGNOSI: lesofago di Barrett non ha sintomi specifici e si presenta con gli stessi sintomi di GERD. La disfagia semprerebbe per pi frequente nei casi complicati da esofago di Barrett. I sintomi di GERD sono quindi da considerare un importante fattore di rischio di metaplasia di Barrett, ancor pi se di lunga durata e se tutti presenti. La diagnosi endoscopica e istologica. Endoscopicamente la mucosa colonnare di Barrett si presenta come una estensione circonferenziale o come estensioni a fiamma che partono dalla giunzione squamocellulare, intervallate da mucosa esofagea normale. Il riscontro di esofago di Barrett impone un certo numero di biopsie per la conferma istologica. A volte si ha riscontro istologico di esofago di Barrett in PZ endoscopicamente indenni, perch la metaplasia intestinale pu non essere macroscopicamente evidente. Listologia in questi casi sufficiente a fare diagnosi. Tale diagnosi, con il suo potenziale di malignit, impone un rigoroso programma di sorveglianza. Ladenocarcinoma si sviluppa nelle aree sedi di displasia, attraverso un graduale accumulo di eventi genetici che portano progressivamente alla scomparsa dei meccanismi di regolazione della crescita. La displasia oggi considerata il principale indicatore di trasformazione maligna nella metaplasia di Barrett. distinta in lieve, moderata e severa: la displasia lieve caratterizzata da alterazioni citologiche quali la modesta deplezione di mucina, il modesto ingrandimento del nucleo e lipercromatismo. Le figure mitotiche sono presenti, ma non numerose o atipiche. La polarit nucleare mantenuta. La DD col lesofagite difficile. La displasia moderata o severa presenta completa deplezione di mucina, modesto ingrandimento del nucleo e ipercromatismo. Presenti figure mitotiche atipiche e perdita completa della polarit nucleare. Spesso difficile distinguere la displasia severa dal carcinoma intramucosale o in situ, e altrettanto complessa pu essere la DD con ladenocarcinoma invasivo. La displasia severa ha gi il 30-50% di probabilit di contenere un adenocarcinoma invasivo, e comunque lo precede. TRATTAMENTO: dato che alla base dellesofago di Barrett presente GERD, il trattamento di questultima costituisce prevenzione primaria delladenocarcinoma esofageo. Il trattamento medico di scelta costituito dalla terapia acidosoppressiva con inibitori della pompa protonica. Tuttavia nel 10-20% dei casi il trattamento di GERD non determina la guarigione delle lesioni esofagee, che comunque recidivano a sospensione del trattamento. Il trattamento chirurgico antireflusso ripristina invece la funzione del LES, impedendo il reflusso. Se ancora dibattuto il trattamento della metaplasia di Barrett, se medico o chirurgico, non vi dubbio invece che la displasia lieve debba prevedere un trattamento chirurgico antireflusso preceduto da sufficienti conferme istologiche della persistenza della displasia e seguito da un rigoroso programma di sorveglianza postoperatoria. La displasia severa non progredisce verso ladenocarcinoma nella totalit dei casi. Ci, insieme allelevato tasso di mortalit operatoria della chirurgia resettiva dellesofago, depone per un trattamento conservativo, con sorveglianza continua della lesione per mezzo di biopsie multiple e ripetute a brevi intervalli di tempo. Tuttavia la difficolt nella distinzione della displasia severa dalladenocarcinoma e la prospettiva di una chirurgia curativa depongono per lapproccio pi aggressivo dellesofagectomia. ESOFAGITE METAPLASIA DISPLASIA ADENOCARCINOMA

TUMORI DELLESOFAGO TUMORI BENIGNI: sono rari e offrono ottime prospettive di guarigione. Sono spesso riscontrati accidentalmente durante esame endoscopico o radiologico delle prime vie digestive eseguito per altri motivi o per sintomatologia aspecifica. Hanno frequenza inferiore a quella dei tumori maligni (1:50) e si manifestano intorno ai 20-60aam con picco tra i 40 e i 50. Il sesso pi colpito quello maschile (3:1). Vengono classificati in: Intramurali: originano dalla sottomucosa Extramurali: originano dalle strutture pi esterne della parete esofagea Endoluminali: originano dalla tonaca mucosa o sottomucosa.
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Complessivamente i leiomiomi e i polipi costituiscono oltre l80% ti tutti i tumori benigni dellesofago. La trasformazione maligna di questi tumori rara, ma per una pi completa DD con formazioni maligne opportuna lexeresi, che solitamente avviene senza lapertura della tonaca mucosa dellesofago. Il tumore benigno di pi frequente riscontro il leiomioma,che origina dalle fibre muscolari lisce della muscularis mucosae, da quelle della muscolare propria o dalle strutture muscolari dei vasi ematici esofagei. I leiomiomi si localizzano nella sottomucosa dei 2 terzi inferiori dellesofago - dove la muscolatura liscia meglio rappresentata - e sono ricoperti da mucosa indenne. La crescita molto lenta e solitamente intramurale. Possono raggiungere dimensioni notevoli e non raro il riscontro di tumori a conformazione a ferro di cavallo. Descritte degenerazioni cistiche o calcifiche. Localizzato pi frequentemente nel terzo superiore il pi raro polipo fibrovascolare, tumore endoluminale che pi frequentemente si manifesta tra i 60 e i 70aa. I polipi fibrovascolari prendono origine dai tessuti mesenchimali della sottomucosa e sono unici e di dimensioni variabili. Hanno peduncolo lungo e sottile e un asse fibrovascolare e sono ricoperti da mucosa normale. I tumori intramurali (leiomiomi) sono in genere asintomatici, fino a quando non raggiungono dimensioni tali da occludere il lume determinando disfagia. Rara lemorragia ed occasionalmente sono riferiti dolore toracico, nausea ed eruttazioni. I tumori endoluminali (polipi fibrovascolari) causano disfagia solo quando raggiungono dimensioni notevoli. Altri sintomi possono essere rigurgito alimentare, scialorrea, ematemesi o melena. Lesofagografia con cineradiografia rappresenta ancora oggi lesame di prima scelta e permette di escludere formazioni extraesofagee o esofagee maligne (aspetto della mucosa, mobilit della lesione). In caso di leiomioma lesofagogramma mostra un difetto del profilo esofageo a margini arrotondati, di forma ovalare e contorni netti con disegno mucoso e peristalsi inalterata. Aspetto simile ha anche il polipo. Lesofagoscopia permette di valutare lo stato della mucosa sovrastante la lesione e di escludere la presenza di altre lesioni associate. In caso di leiomioma, data la mobilit della formazione, il passaggio dellendoscopio risulta agevole anche in caso di grosse lesioni. Se laspetto quello tipico del leiomioma si evita la biopsia, perch potrebbe compromettere una successiva excisione extramucosa. Le lesioni polipoidi, quando piccole e peduncolate, possono essere del tutto rimosse col lendoscopio. Lendosonografia ha migliorato laccuratezza diagnostica consentendo la visualizzazione dellintera parete esofagea, consentendo la valutazione morfovolumetrica dellintera lesione, che appare ipoecogena e a margini netti. La TC impiegata nel caso in cui permangano dubbi diagnostici. Il trattamento di scelta dei tumori benigni lasportazione chirurgica o, quando possibile, endoscopica. Le indicazioni allasportazione sono: Dimensione Velocit di accrescimento Sintomatologia riferita DD con formazioni maligne Trattamento di altre lesioni esofagee associate. Il trattamento di scelta lenucleazione senza apertura della tonaca mucosa, con o senza ricostruzione della tonaca muscolare. Avviene per via transtoracica DX o per via cervicotomica se la lesione nel terzo prossimale, ma pu anche essere eseguito con tecnica videoassistita con risultati sovrapponibili e indubbi vantaggi. Per la rimozione dei polipi solitamente basta lansa diatermica dellendoscopio, ma in caso di formazioni pi voluminose e ad ampia base necessaria escissione chirurgica. TUMORI MALIGNI: EPITELIO SQUAMOSO ESOFAGEO CARCINOMA SQUAMOSO ---GERD--> EPITELIO METAPLASTICO COLONNARE ADENOCARCINOMA

Costituiscono il 7% delle neoplasie GI, nonch il 50% delle patologie esofagee. Sono al 6 posto tra le neoplasie maligne in ordine di frequenza. Hanno prognosi infausta con sopravvivenza a 5aa del 10-20%. Esistono aree geografiche in cui la malattia assume un carattere endemico, quali la costa orientale del sud Africa e le regioni tra la Russia e la Cina, mentre in Europa le regioni pi colpite sono alcune regioni della Francia (Normandia, Bretagna). In Italia il tumore dellesofago rappresenta il 2,6% dei tumori nelluomo e l1% nella donna. pi freqeunte nelle resioni del nord-est.
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Il carcinoma esofageo raro sotto i 30aa, e let massima di incidenza si ha tra i 60 e i 70aa. Il rapporto M:F di 5-8:1, ma si inverte nei Paesi scandinavi e in Alaska. Ampiamente dimostrata la relazione esistente con le condizioni di povert delle classi sociali pi povere. Tra i fattori di rischio si annoverano: Alcol Fumo (lassociazione alcol+fumo aumenta il rischio di 100 volte) Nitrosamine e loro derivati (nitrati e nitriti), riscontrate in alte concentrazioni nei cibi preparati e conservati nelle regioni asiatiche o nelle acque in cui il suolo carente di alcuni elementi (molibdeno, rame, zinco). Diete carenti di proteine animali e di alcune vitamine. e oligoelementi Bevande e cibi molto caldi Muffe e contaminanti fungini Esposizione ad alcune polveri metalliche Papillomavirus Fattori genetici Stasi esofagea Lesione da caustici (il 20% dei soggetti che ha subito lesioni da caustici sviluppano tumore esofageo dopo circa 30aa) Esofago di Barrett Tilosi (ipercheratosi palmare e plantare) Acalasia Diverticolo esofageo Sindrome di Plummer Vinson Esposizione professionale (amianto, berillio, cromo, nichel) Radiazioni ionizzanti Lincidenza del carcinoma squamoso dellesofago si dimezzata a favore delladenocarcinoma. ANATOMIA PATOLOGICA: IPOFARINGE ESOFAGO CERVICALE ESOFAGO SUPERIORE ESOFAGO MEDIO ESOFAGO INFERIORE STOMACO La suddivisione dellesofago nelle sue regioni anatomiche importante perch i tumori insorti in ciascuno di questi segmenti presentano particolari caratteristiche di infiltrazione locale in rapporto agli organi contigui, e di diffusione regionale e/o a distanza (in rapporto al differente drenaggio linfatico). La sede pi frequente di insorgenza del carcinoma dellesofago il terzo medio, dove il passaggio rallentato del cibo permette un pi lungo contatto tra carcinogeni e mucosa. Terzo medio 45% Terzo inferiore 32% Terzo superiore 14% Tratto cervicale 9% Macroscopicamente, in rapporto alle modalit di crescita, possono essere distinti in 3 forme: Ulcerativa (25-60%): con aspetti a nicchia, ovalare, con limiti abbastanza netti e un po sollevati, non stenosante. Polipoide/vegetante (2-8%): si sviluppa nel lume del viscere, a cavolfiore. Infiltrante (15-26%): con elevata diffusione intramurale e tendenza a stenotizzare il lume e a irrigidirne la parete. cricoide stretto toracico carena vena polmonare cardias

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Dal punto di vista istologico si distinguono: il carcinoma a cellule squamose (squamocellulare o spinocellulare), che si sviluppa di solito nella parte superiore e centrale del canale a carico delle cellule di rivestimento, il pi comune e rappresenta il 60 per cento dei tumori esofagei, ma il suo trend in netta diminuizione a favore delladenocarcinoma. l'adenocarcinoma, che origina dalle ghiandole della mucosa e inizia pi di frequente nell'ultimo tratto, vicino alla giunzione con lo stomaco (terzo inferiore). Ladenocarcinoma pu originare anche da isole di mucosa gastrica ectopica o metaplastica, da ghiandole del cardias o della sottomucosa esofagea. Questo tipo di neoplasia costituisce circa il 40 per cento dei tumori esofagei, con trend nettamente in aumento. Per gli altri istotipi, che costituiscono l1-2% dei casi, le caratteristiche macroscopiche, il trattamento e la prognosi sono sovrapponibili a quelle dei 2 istotipi pi frequenti. Istotipi: -

carcinoma squamoso adenocarcinoma carcinoma a piccole cellule linfoma melanoma carcinosarcoma sarcoma

STOSIA NATURALE: La fase iniziale dura una ventina danni, e contempla il passaggio da uno stato di esofagite (atrofica o iperplastica) ad uno di displasia. La displasia, prima lieve, poi media, poi severa, evolve in fine in carcinoma in situ, primo passo irreversibile del processo. La forma in situ, che rimane a lungo latente, tende alla progressione con linfiltrazione delle strutture parietali, e si avr dunque un cancro precoce prima e avanzato in seguito. Superata la MB la possibilit di diffusione del tumore altissima, data la presenza di un ricco sistema linfatico che permette la rapida progressione della malattia. La diffusione del tumore pu avvenire: Per contiguit: trasmurale: La mancanza di una barriera sierosa facilita la diffusione precoce agli organi circostanti. Gi al momento della diagnosi oltre il 60% dei PZ gi in fase avanzata. Gli organi invasi dipendono dalla sede del tumore: cervicale vertebre, laringe, trachea, tiroide, vasi terzo superiore vertebre, trachea, nervo ricorrente, vasi, pleura, polmone terzo medio vertebre, pericardio, atrio DX, dotto toracico, pleure, polmone, bronchi principali, aorta terzo inferiore aorta, diaframma, fegato. Longitudinale: molto frequente data la disposizione della rete linfatica sottomucosa dellesofago. Generalmente la diffusione microscopica di molto superiore a quella evidenziabile macroscopicamente. Inoltre la migrazione di emboli tumorali attraverso la via linfatica sottomucosa determina skip lesion o noduli a distanza dal nucleo principale del tumore nel 5-16% dei casi. Tali informazioni impongono di resecare lesofago a una distanza non inferiore a 6cm dal bordo macroscopico del tumore, e, se possibile, anche a 8-10cm. Per via linfatica: il drenaggio linfatico esofageo costituito da 2 sistemi a decorso longitudinale disposti nella mucosa e nella sottomucosa, interconnessi tra loro da collettori trasversali. Allinterno di questo sistema la direzione del flusso prevalentemente longitudinale, per cui la diffusione neoplastica pu facilmente raggiungere torace, collo o addome superiore. Al momento della diagnosi il 60% dei PZ ha gi un interessamento linfonodale che riguarda nel 60% dei casi i LN mediastinici. La probabilit di metastasi aumenta allaumentare della profondit della penetrazione nella parete esofagea. A prescidere dalla sede del tumore, tutti e 3 i compartimenti linfonodali (cervicale, mediastinico e addominale) possono essere sede di metastasi anche se le percentuali di coinvolgimento variano in rapporto al sito della neoplasia. Per via ematica: molto frequente in questo tipo di neoplasie. La presenza di localizzazioni secondarie gi in atto alla prima diagnosi nel 25-30% dei casi e costituisce una controindicazione a qualsiasi trattamento chirurgico di resezione.

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SINTOMATOLOGIA: disfagia + calo ponderale Disfagia: a causa dellelasticit esofagea, si manifesta solo per restringimenti maggiori a 2/3 del diametro, prima per i solidi, poi per i liquidi. A differenza della disfagia dovuta a disturbi motori esofagei non dolorosa, ma pu associarsi a peso retrosternale. Pirosi Rigurgito: Indica la completa stenosi esofagea. Compromissione generale, disidratazione e ponderale: Nelle fasi avanzate Odinofagia: Indicano infiltrazione mediastinica o vertebrale Anemia: Da eprdita progressiva di sangue con le feci Ematemesi, melena: Da possibile erosione dei grossi vasi Disfonia, tosse, emoftoe, febbre: Sintomi di malattia molto avanzata, dovuti al coinvolgimento dei ricorrenti, a fenomeni di aspirazione bronchiale e/o a sviluppo di fistole tra lesofago e le vie aeree

>80-90%

20-46% 29-45% 40-60% 10% 17% 3%

Tipici dei tumori del tratto medio-superiore: localizzazione alta del dolore, tosse esofagea, disfonia, disfagia. Tipici del tratto inferiore: turbe dispeptiche con epigastralgia e pirosi, singhiozzo, disfagia meno grave e pi tardiva. DIAGNOSI: la radiografia e lesame endoscopico con biopsia dellesofago rimangono i capisaldi fondamentali ed imprescindibili per una prima valutazione in tutti i casi in cui la storia clinica di disfagia o rigurgito e un calo ponderale non altrimenti giustificabile suggeriscano la presenza di un tumore esofageo. La radiografia permette di riconoscere sede, lunghezza e grado di stenosi. Per mezzo di esofagografia si nota la e lirregolarit del lume esofageo, con alterazione del rilievo mucoso, la rigidit settoriale della parete con interruzione dellonda peristaltica e la possibile dilatazione a monte della stenosi. La deviazione dellasse esofageo indica una possibile estensione extraesofagea. Un miglioramento diagnostico si avuto con lintroduzione del DC, grazie al quale pi agevole lo studio della mucosa, con possibilit di identificarne piccole vegetazioni o erosioni. Lesofagoscopia permette di studiare localizzazione, aspetti macroscopici, grado di rigidit e fissazione alla parete della neoplasia. Permette inoltre la biopsia per lo studio istologico e il brushing per lesame citologico. Luso di coloranti vitali durante lesame mette in risalto lesioni precoci o precancerose altrimenti non visibili. TECNICHE DI STADIAZIONE: TC: del torace e delladdome. Indispensabile nel giudizio complessivo di malattia. Il suo ruolo chiave quello di identificare le metastasi a distanza. Nella valutazione dello sviluppo locale del tumore, cos come nello studio delle metastasi linfonodali, non monto accurata, cos come non adatta allo studio dei tumori del passaggio esofagogastrico. EUS: lesame maggiormente accurato nello studio dellinvasione della parete dellorgano e dei LN mediastinici. Laccuratezza si abbassa notevolmente nel caso di tumori con sospetta infiltrazione delle vie aeree. RM: il suo impiego e la sua accuratezza sono simili a quelli dalle TC, ma nella valutazione dellinfiltrazione tumorale delle strutture vascolari intramediastiniche, la RM parebbe fornire risultati migliori. Broncoscopia: nel sospetto di infiltrazione delle vie aeree. Laparoscopia: per la stadiazione dei tumori avanzati dellesofago inferiore. Toracoscopia:per valutare il grado di infiltrazione locale e la presenza di metastasi linfonodali nellambito del mediastino. Tis carcinoma in situ/displasia di alto grado T1 lamina propria o sottomucosa T1a lamina propria o muscolaris mucosae T1b sottomucosa T2 muscolare propria T3 Avventizia
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T4 strutture adiacenti T4a pleura, pericardio, diaframma T4b altre strutture adiacenti come aorta, corpi vertebrali, trachea N0 assenza di metastasi nei linfonodi regionali N1 metastasi in 1-2 linfonodi regionali N2 metastasi in 3-6 linfonodi regionali N3 metastasi in 7 o pi linfonodi regionali M0 assenza di metastasi a distanza M1 presenza di metastasi a distanza Sopravvivenza a 5aa 55-60% 25-37% 16-37% 4-16% 0-2%

Stadio I IIA IIB III IV

TERAPIA: considerando che la maggior parte dei PZ con carcinoma esofageo sono anzianie/o malnutriti e che si presentano con malattia allo stato gi avanzato, il primo obiettivo deve essere quello di trattare la disfagia e garantire una buona qualit di vita residua. La terapia chirurgica include la resezione esofagea o, per i tumori non resecabili, un intervento palliativo di bypass. La terapia non chirurgica include radioterapia, chemioterapia, posizionamento di protesi e laserterapia. Chirurgia: I criteri dell UICC che definiscono la presenza o assenza di residuo neoplastico dopo la chirurgia sono: RX: la presenza di tessuto tumorale residuo non pu essere valutata R0: nessun residuo di tessuto tumorale R1: residuo microscopico di tessuto tumorale R2: residuo macroscopico di tessuto tumorale Quando possibile, rimane il trattamento di scelta, perch offre migliore qualit di vita e migliori risultati di sopravvivenza a distanza. Al momento della diagnosi, il 50% dei PZ non sottoponibile a terapia e il 20-25% non pu pi subire una chirurgia radicale, ma solo palliativa o comunque riduttiva, di debulking, che riduce la sintomatologia e la possibilit di complicanze, incoraggia le difese immunitarie e favorisce le terapia adiuvanti. Per essere radicale la chirurgia deve rimuovere la massa neoplastica e i LN regionali, estendendo lexeresi nel tentativo di rimuovere tutti i foci neoplastici. La chirurgia esofagea ha alte probabilit di complicanze e di mortalit, e per questo richiede centri specializzati e massima attenzione nella selezione del malato, con una corretta analisi dei fattori di rischio. La sopravvivenza a 5aa dopo chirurgia del 10-35%. Ovviamente in caso di R0 la sopravvivenza sar maggiore (2035%) rispetto di R1 (0-5%). Se il tumore localizzato nella sola mucosa, la sopravvivenza del 60-80%. Per tumori in T4, la sopravvivenza postoperatoria a 2aa dell8%. La chirurgia esofagea deve essere considerata chirurgia maggiore che necessita di competenza ed esperienza specifica, nonch di strutture allinterno delle quali si operi con atteggiamento interdisciplinare. opportuno ricordare che nei centri nei quali questo tipo di chirurgia viene svolto con frequenza, la mortalit postoperatoria agli accettabili livelli del 5-10%, laddove eseguita solo sporadicamente, la mortalit pu superare il 25%. Molteplici sono le tecniche chirurgiche con scopo resettivo che sono state proposte; si dir in breve solo delle pi diffuse. Non stato scientificamente dimostrato che una tecnica sia assolutamente superiore ad unaltra, ma certo

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che la padronanza tecnica del maggior numero delle procedure conosciute consente al chirurgo esperto di applicare la soluzione pi adatta alle particolari condizioni locali e generali che un paziente pu presentare. I principi generali che devono essere seguiti nel proporre un programma di resezione curativa sono cos riassunti da Peracchia: Lestensione della malattia deve essere limitata in un volume anatomicamente resecabile (stadi I, II e III), le condizioni respiratorie devono poter tollerare il trauma chirurgico, lo stato nutrizionale deve permettere la normale fisiologia dei processi di cicatrizzazione, i visceri che possono sostituire lesofago non devono presentare alterazioni patologiche che ne limitano luso. Interventi di resezione: Generalmente il 30-40% dei tumori esofagei sono resecabili. Al momento dellintervento alcuni di questi sono riscontrati inoperabili ed in altri dopo la resezione rimane tessuto neoplastico residuo. La sede della neoplasia condiziona lentit dellesofagectomia e della linfoadenectomia, nonch il tipo di anastomosi per ristabilire la continuit del tubo gastroenterico. La procedura di Lewis-Tanner stata per diversi anni ed tuttora frequentemente adottata per la resezione dei tumori dei due terzi distali dellesofago. Essa prevede due fasi: una addominale ed una toracica. Il tempo addominale o prima fase delloperazione di Lewis-Tanner eseguito attraverso unincisione laparotomica xifopubica o bisottocostale. Lintero stomaco viene mobilizzato conservando la sua vascolarizzazione di destra. I vasi gastrici brevi devono essere legati individualmente in prossimit della milza. Larteria gastrica di sinistra viene legata in corrispondenza della sua origine dallasse celiaco. Lintero duodeno e la testa del pancreas sono completamente mobilizzati (manovra di Kocher o kocherizzazione) per consentire la massima mobilizzazione del primo tratto del tubo gastroenterico. Si mobilizza lesofago endoaddominale; i tronchi vagali sono sezionati e viene condotta una dissezione manuale nel mediastino inferiore tale da isolare lultimo tratto di esofago toracico. Spesso nelle lesioni del terzo distale, durante questo tempo, il tumore esofageo pu essere palpato. Alcuni chirurghi, prima di chiudere la breccia laparotomica, confezionano una piloromiotomia con piloroplastica per favorire lo svuotamento gastrico; altri invece ritengono che ci sia necessario solo in presenza di una lesione cicatriziale o di una deformit duodenale. consigliabile, invece, eseguire sempre, prima di chiudere laddome, una digiunostomia di minima a scopo nutrizionale; questa procedura consente il mantenimento di un supporto nutrizionale adeguato e precoce, anche in presenza di una eventuale deiscenza anastomotica. La seconda fase, o tempo toracico, condotta attraverso una toracotomia postero-laterale destra eseguita a livello del quinto spazio intercostale. Valutati i rapporti del tumore con le strutture circostanti, si esegue lincisione della pleura mediastinica, la legatura e sezione dellarco della vena azygos e quindi lisolamento dellesofago che viene sezionato ad opportuna distanza dal margine (5 cm) superiore del tumore. Lo stomaco viene introdotto nel torace dopo che lesofago stato completamente mobilizzato. La resezione del margine distale deve essere condotta a livello della giunzione gastroesofagea o del terzo superiore dello stomaco, a seconda dellestensione in senso caudale della lesione. Il moncone gastrico viene chiuso e lo stomaco viene anastomizzato allesofago intratoracico. Se eseguita manualmente, lanastomosi esofagea viene realizzata in singolo strato a punti staccati usando un filo di sutura non assorbibile. Lanastomosi non deve essere sottoposta a nessuna tensione in quanto ci ne provocherebbe la deiscenza. Talora la localizzazione del tumore allapice della cavit toracica impone lesofagectomia subtotale e lanastomosi esofago-gastrica a livello cervicale. Ci pu essere realizzato con un intervento cervicotoraco-addominale (McKeown) o eseguendo lesofagectomia per via transiatale senza toracotomia (stripping dellesofago), tecnica descritta da Grey Turner e successivamente divulgata da Orringer. I vantaggi dellesofagectomia subtotale con anastomosi esofago-gastrica in sede cervicale consistono nel fatto che una eventuale deiscenza (non rara) a livello cervicale di pi pronta diagnosi, di pi facile controllo e comunque non mette in gioco la vita del paziente, come invece avviene nel caso di deiscenza di una sutura intratoracica. Nella procedura a 3 tempi, il tempo addominale identico a quello descritto, mentre il tempo toracico ne differisce per il fatto che include la mobilizzazione completa dellesofago cranialmente fino allapice del torace. Il tempo cervicale viene condotto attraverso unincisione sinistra lungo il margine anteriore del muscolo sternocleidomastoideo. Dopo la mobilizzazione dellesofago cervicale, il segmento distale con il tumore estratto dallalto e resecato. Lanastomosi eseguita nel collo tra lesofago cervicale ed il fondo gastrico. Nellesofagectomia senza toracotomia per via transiatale, lo stomaco viene scheletrizzato come descritto precedentemente. Lesofago toracico viene mobilizzato con una dissezione manuale, attraverso lo iato opportunamente ampliato per consentire linserimento della mano, che completa lisolamento esofageo sino al piano aortico e tracheale. Lesofago cervicale e toracico superiore viene aggredito e mobilizzato tramite unincisione laterocervicale lungo il margine anteriore dello sternocleidomastoideo di sinistra. Lesofagectomia potr essere eseguita verso lalto e verso il basso e ci dipende dalla sede della neoplasia.

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Lutilizzazione dello stomaco come neoesofago, con o senza tubulizzazione del fondo gastrico, prevede naturalmente che lo stomaco non sia affetto da alcuna patologia e sia di lunghezza adeguata. Quando lo stomaco non utilizzato viene usato il colon di sinistra ed il trasverso in senso isoperistaltico vascolarizzato dai vasi colici di sinistra. Il ruolo della linfadenectomia nella terapia chirurgica del carcinoma dellesofago tuttoggi molto dibattuto. Si discutono sia lestensione della linfadenectomia da associare alla resezione esofagea sia quali delle catene linfonodali debbano essere asportate e se farlo in base alla localizzazione del tumore dellesofago. La diffusione linfatica di un tumore dellesofago pu avvenire, indipendentemente dalla sede della lesione, in una delle catene linfonodali dei seguenti compartimenti. Compartimento I: a livello addominale, nellarea compresa tra lo iato esofageo superiormente, il pancreas inferiormente, lilo splenico ed il legamento epato-duodenale lateralmente. Compartimento II: a livello intratoracico, dove possono essere eseguiti i seguenti tipi di linfadenectomie: standard (comprende i linfonodi paraesofagei, sottocarinali e parabronchiali destri e sinistri); allargata (oltre alla precedente vengono asportati i linfonodi apicali, ricorrenziali e paratracheali destri); totale (oltra alla precedente comprende i linfonodi apicali, ricorrenziali e paratracheali sinistri). Compartimento III: a livello cervicale, nellarea compresa nel triangolo omoioideo con margine superiore costituito dalla cartilagine cricoidea ed inferiore dal margine della clavicola. Alcuni autori, soprattutto giapponesi, sostengono la necessit di eseguire linfadenectomie comprendenti sempre i 3 compartimenti poich anche un tumore del terzo superiore dellesofago ha la potenzialit di avere metastasi linfonodali presenti a livello addominale. Una linfadenectomia cos estesa comporta un notevole allungamento dei tempi operatori con un discreto aumento della mobilit ed anche della mortalit operatoria. Gli studi comparativi intrapresi in pazienti sottoposti a differenti tipi di linfadenectomie non hanno chiaramente dimostrato un aumento della sopravvivenza quando sia eseguita una linfadenectomia estesa ai 3 compartimenti, soprattutto per la difficolt di raccogliere gruppi di pazienti omogenei suddivisi in base ad un reale stadio della malattia tumorale esofagea. Radioterapia: il trattamento viene impiegato per lo pi a scopo palliativo, perch se utilizzata per fini curativi ha unefficacia non paragonabile alla chirurgia resettiva. I risultati migliori si hanno sullesofago cervicale e toracico superiore. Le lesioni precosi sono pi sensibili al trattamento, mentre quelle avanzate, per la presenza di cellule meno vascolarizzate e eipossiche, rispondono meno. Se associata a chemioterapia i risultati sono migliori. Indicazioni: come unica forma di trattamento per tumori non superiori ai 5cm, N0, in PZ in cui la chirurgia non attuabile a causa delle condizioni generali a fini palliativi, per migliorare la disfagia (d per risultati limitati nel tempo), per rallentare la crescita neoplastica e il dolore ad essa associato. In fase postoperatoria in caso di exeresi palliativa con tumore residuo o in caso di interventi palliativi non exeretici, in modo da o rallentare la crescita locale della naoplasia. Brachiterapia per mezzo di sonde esofagee. Chemioterapia: ha ancora poco spazio nel trattamento del carcinoma esofageo, che sembra essere poco sensibile ai chemioterapici. Quando utilizzati in monoterapia, i chemioterapici antitumorali hanno dato risultati poco soddisfacenti, con scarsi risultati di remissione e sopravvivenza inferiore ai 6 mesi. Le indicazioni attuali alla chemioterapia come unica forma di trattamento rimangono il trattamento palliativo nella malattia in fase largamente avanzata, soprattutto in presenza di metastasi a distanza e come terapia adiuvante dopo radio/chemioterapia. Trattamento preoperatorio: il trattamento che riscuote maggiore successo quello radio-chemioterapico seguito da chirurgia. Il tumore esofageo deve essere considerato fin dallinizio una malattia sistemica, e un trattamento induttivo permetterebbe unazione combinata e simultanea sia a livello locale che a distanza. Tale trattamento in grado di determinare migliori risultati in termini di resecabilit e di sopravvivenza a distanza. La maggior parte dei protocolli proposti prevede 2 o pi cicli di chemioterapia (basata sul cisplatino, associato in vario modo ad altri chemioterapici), e su un trattamento radiante concomitante. Questa terapia neoadiuvante in grado di determinare un significativo downstaging e ha inaspettati risultati di sopravvivenza in certi gruppi di malati (good responders). Tuttavia i risultati non sempre ottimali in termini di mortalit e morbilit dovrebbero indurre ad unattenta selezione e preparazione dei malati da trattare.
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Trattamento palliativo non exeretico: lobiettivo di tale trattamento si propone di migliorare la disfagia senza alcuna della massa tumorale. Indicazioni: tutti i casi in cui la lesione ha superato i limiti di resecabilit, o quando le condizioni generali non permettono alcuna terapia (compresa la radiante). Il trattamento endoscopico quello di elezione, e si basa sulla termocoagulazione, sul trattamento endoscopico fotodinamico e sullintroduzione di protesi. Laserterapia a neodimio: necessita di diverse sedute e i risultati sono limitati nel tempo. Utile per neoplasie inoperabili vegetanti, non circonferenziali e non ninfiltranti. Inoltre utile per trattare lesioni sanguinanti e tutti i casi in cui contro indicata lendoprotesi. Endprotesi: d un effetto palliativo pi duraturo ed indicata per neoplasie lunghe oltre 5cm, stenosanti e circonferenziali, dellesofago toracico. Altra indicazione sono le fistole maligne. Terapia fotodinamica: si basa sulla somministrazione ev di una sostanza con azione fotosensibilizzatrice, che la la propriet di fissarsi ai tessuti con intensa attivit proliferativa. Attivato da una luce a particolare frequenza, il farmaco provoca lemissione di ossigeno, citotossico per le cellule neoplastiche. Bypass chirurgico: solo per PZ giovani, con lunga aspettativa di vita. Si utilizzano lo stomaco o il colon, che vengono trasposti al collo per via retrosternale.

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STOMACO
TUMORI BENIGNI DELLO STOMACO Costituiscono il 5-10% dei tumori gastrici e prendono origine dai diversi tessuti che costituiscono la parete dellorgano. Si dividono in: Epiteliali Neuroendocrini Neurogeni Mesenchimali Vascolari TUMORI EPITELIALI: possono essere singoli o multipli, localizzati o disseminati. Generalmente in forma di polipi, sessili o peduncolati. Istologicamente sono per lo pi iperplastici, neoplastici (adenomi), pi raramente amartomatosi o infiammatori. Polipi iperplastici: semplici lesioni rigenerative, per lo pi asintomatiche. La diagnosi occasionale ed eccezionalmente si hanno sintomi vaghi, quali dispepsia o epigastralgia Polipi neoplastici: distinguibili in tubulati, villosi e tubulo-villosi. Quelli di maggiore dimensione sono solitamente peduncolati, ulcerati e con superficie a cavolfiore. Sono da considerarsi lesioni precancerose, potendo presentare vari gradi di displasia e talora focolai di trasformazione maligna. Possono presentarsi in alcune adenopoliposi diffuse, quali la poliposi familiare, la sindrome di Gardner e la sindrome di CronkhiteCanada. La loro diagnosi solitamente occasionale, ma talvolta si hanno anemia sideropenica da sanguinamento cronico, alterazioni del transito alimentare con vomito e dolore epigastrico. Polipi amartomatosi: nelle sindromi ereditarie di Peutz-Jeghers e di Cowden. Polipi infiammatori: espressione di un esuberante processo riparativo in risposta a un danno mucoso ripetuto. La terapia prevede asportazione endoscopica o, quando non possibile e necessario, asportazione chirurgica. Gli adenomi degenerati meritano lo stesso trattamento del carcinoma gastrico e nelle forme diffuse, in caso di degenerazione maligna, la terapia di tipo chirurgico-demolitivo. TUMORI NEUROENDOCRINI: CARCINOIDI: sono di raro riscontro, infatti costituiscono lo 0,3% dei tumori gastrici e il 2-3% di tutti i carcinoidi. Si presentano per lo pi come nodulo sessile o peduncolato di piccole dimensioni, frequentemente multicentrico. Si associa spesso ad altre patologie gastriche quali sindrome di Zollinger-Ellison, gastrite cronica atrofica e MEN. Sono per lo pi non funzionanti, ma possono produrre istamina, serotonina e bradichinina, e dare la sindrome da carcinoide, con: Diarrea Flushing Dolore addominale Valvulopatia cardiaca tricuspidale Il dosaggio della comogranina A rappresenta un marker tumorale. Si distinguono 3 varianti: le varianti di tipo 1 e di tipo 2 derivano entrambe dalle cellule enterocromaffini, so localizzano per lo pi nel corpo-fondo, sono spesso multiple e hanno basso potere maligno. Il tipo 1 si associa a gastrite cronica atrofica tipo A, acloridria e anemia perniciosa. Lipergastrinemia secondaria stimolerebbe le cellule enterocromaffini e avrebbe un ruolo patogenetico per linsorgenza della neoplasia. Il tipo 2 invece insorge in soggetti affetti da sindrome ipergastrinemica con gastrite ipertrofica di Zollinger-Hellison, e solitamente si associa a MEN1. Il tipo 3 ha composizione cellulare mista, non associata a ipergastrinemia. Si presenta come neoformazioni singole di grosse dimensioni e ad alto potenziale maligno (frequenti metastasi alla diagnosi). Il trattamento prevede resezione endoscopica per tumori confinati alla mucosa, gastrectomia subtotale con linfoadenectomia negli altri casi. Per le lesioni metastatiche la chirurgia si associa a terapia medica con octreotide e interferone. CHEMODECTOMI: lesioni di piccole dimensioni a localizzazione antrale sottomucosa e di rara trasformazione maligna. Sono costituiti da una componente angiomatosa e da una neuromatosa. TUMORI NEUROGENI:

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rappresentano il 25% dei tumori benigni dello stomaco e prendono origine per lo pi dalle cellule di schwan. Sono in grado di trasformarsi nella loro controparte maligna. Inizialmente intramurali, si accrescono protrundendo allinterno del lume, provocando talora ulcerazioni della mucosa sovrastante ed emorragia anche importante. TUMORI MESENCHIMALI: comprendono fibromi, lipomi e leiomiomi. I leiomiomi rappresentano, dopo i polipi epiteliali, il tumore gastrico benigno pi frequente, essendo circa 1/3 dei tumori gastrici benigni, e possono evolvere nella loro controparte maligna, rappresentando delle neoplasie maligne non carcinomatose. Colpiscono per lo pi gli adulti e originano dalla muscolatura liscia della parete dello stomaco. Possono rimanere di dimensioni molto piccole o proliferare raggiungendo grosse dimensioni, indifferentemente in direzione della mucosa o della sierosa. I leiomiomi si presentano come noduli rotondeggianti, capsulati, biancastri, di consistenza dura, e possono contenere calcificazioni. I secondi sono invece pi soffici, meno frequentemente capsulati e a superficie irregolare. Entrambi tendono ad ulcerarsi, tanto che lemorragia rappresenta la manifestazione clinica pi frequente insieme al dolore addominale. Nelle forme maligne pu apprezzarsi massa palpabile. Nel caso di leiomiosarcoma, le sedi pi frequenti di metastasi sono: fegato, omento, peritoneo, polmone, LN addominali. Il leiomioma va asportato anche se le percentuali ti trasformazione maligna non sono alte, per il rischio di emorragie. TUMORI VASCOLARI: Gli emangiomi sono rari tumori a sede sottomucosa, di grosse dimensioni. Possono sanguinare e insorgere come manifestazione gastrica della sindrome di Rendu-Osler. TUMORI MALIGNI ADENOCARCINOMA GASTRICO: la maggior parte dei tumori gastrici di tipo maligno, e tra questi il pi frequente ladenocarcinoma. La prevalenza assai varia nelle diverse aree geografiche, e lincidenza in diminuzione in tutto il mondo a causa delle mutate abitudini alimentari e al minore uso di conservanti alimentari potenzialmente patogeni e alla capacit di riconoscimento delle condizioni precancerose son possibilit di modificarne la storia naturale. inoltre stata osservata una riduzione dellincidenza della neoplasia localizzata nella porzione distale dello stomaco (corpo e antro), mentre si assistito ad un contemporaneo incremento dellincidenza delladenocarcinoma e della porzione prossimale e alla giunzione esofagogastrica. Si ipotizzano per queste due forme differenti tipologie patogenetiche, legate a differenti stili di vita e abitudini alimentari. Lincidenza sale progressivamente nel corso degli anni, con unet alla diagnosi che si aggira intorno ai 50-70aa, con predilezione per il sesso maschile. In Italia lincidenza si aggira intorno ai 35/100.000 nei maschi e 25/100.000 nelle femmine, e il tumore si colloca al terzo posto come causa di morte per neoplasia. Fattori di rischio: Fattori genetici: stata descritta una maggiore incidenza nei parenti di I e II grado, nei soggetti con sindrome di LynchII o sindrome del cancro familiare. Sarebbe riportata nei soggetti afferri una maggiore frequenza del gruppo sanguigno A. Studi su popolazione di emigrati hanno dimostrato il ruolo di fattori ambientali: Dieta: frutta, verdure fresche, t, aglio, sembrano avere un ruolo protettivo, mentre i cibi conservati, ricchi di sale, affumicati o contenenti nitrati e nitriti si associano ad incidenza. Nitriti e nitrati si trasformano in Nnitrosamine cancerogene, e la reazione pu essere bloccata da carotenoidi e polifenoli. I sibi affumicati contengono idrocarburi policiclici tra cui il benzopirene, anchesso cancerogeno. Helicobacter pylori: la gastrite cronica attiva superficiale indotta dal batterio pu trasformarsi in gastrite cronica atrofica con metaplasia intestinale e nelle fasi avanzate associarsi a displasia e carcinoma. La mucosa danneggiata pi suscettibile ai cancerogeni e pi altamente proliferativa. Inoltre le sostanze liberate dal processo flogistico (radicali liberi...) sono implicate nella lesione del DNA e nellalterazione dei processi di proliferazione cellulare. Per condizioni precancerose si intendono entit anatomo-cliniche nelle quali si rilevata unaumentata incidenza di lesioni cancerose rispetto allo stomaco normale. Le lesioni precancerose, spesso concomitanti alle condizioni precancerose, sono dei quadri istopatologici ben definiti, potenzialmente suscettibili di evoluzione maligna. Ci che accomuna tutte le precancerosi laumento dellattivit proliferativa con iperplasia dellepitelio della mucosa gastrica.

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CONDIZIONI PRECANCEROSE: Gastrite cronica atrofica: si associa a carcinoma fino al 95% dei casi. Istologicamente si caratterizza per linfiltrazione mucosa da parte di linfociti e plasmacellule, per latrofia della componente ghiandolare e per liperplasia dellepitelio foveolare. La della secrezione acida favorisce limpianto di batteri che possono produrre cancerogeni per nitrosazione. Si distiunguono 2 tipi di GCA: o Un tipo fundico, con ipo-anacidit associata ad anemia perniciosa. Pi frequente nei Paesi del Nord Europa e associata ad eziologia autoimmune. o Un tipo multifocale, a interessamento sia dellantro che del corpo, associata ad HP. Gastriti ipertrofiche: rare, accomunate dalla comparsa di marcata ipertrofia delle pliche mucose dello stomaco, tanto da far assumere alla superficie mucosa un aspetto cerebriforme. Se ne distinguono 3 categorie: o Associata a sindrome di Zollinger-Ellison: iperplasia delle cellule ossintiche con conseguente ipercloridia, conseguente a ipergastrinemia dovuta a gastrinoma; o Malattia di Menetrier: iperplasia delle cellule mucosa superficiali con progressiva atrofia delle cellule ossintiche, notevole secrezione di muco e ipocloridria. Si associa a protidodispersione e ipoalbuminemia. o Forma mista: lipertrofia riguarda sia le ghiandole gastriche che le cellule mucosecernenti. Polipi gastrici:quelli iperplastici e quelli neoplastici sono a rischio di degenerazione maligna Ulcera gastrica: il rischio di reale evoluzione a cancro sembra essere limitato, mentre il problema principale sta nella dd tra lulcera gastrica benigna e il carcinoma ulcerato. Moncone gastrico: soggetto a neoplasia dal 2 al 10% dei casi, dopo 15-25aa dallintervento, ed maggiore in caso di Billroth II. determinato da diversi fattori quali reflusso biliare duodeno-gastrico, colonizzazione batterica del moncone, GCA. I PZ sottoposti a gastroresezione vanno quindi sottoposti a follow up endoscopico, specie dopo 15aa dallintervento. LESIONI PRECANCEROSE: Metaplasia intestinale: sostituzione dellepitelio superficiale e ghiandolare della mucosa gastrica con un epitelio simile a quello del piccolo o del grosso intestino. Frequentemente costeggio lesioni francamente neoplastiche. Pu essere distinta in una forma completa (I) e una forma incompleta (II, III e IV). o I. Forma completa: presenza di cellule assorbenti con microvilli e cellule di Paneth. o IA: la mucosa assume le caratteristiche del piccolo intestino o IB: la mucosa assume caratteristiche coliche. o II, III, IV. Forma incompleta: le cellule colonnari frammiste alle cellule caliciformi assomigliano alle cellule mucose delle foveole gastriche. La metaplasia incompleta di tipo III (con secrezione di solfomucine) si trova frequentemente associata a carcinoma gastrico di tipo intestinale, quella di tipo IV si trova pi spesso associata a carcinoma con cellule ad anello con castone. Coloro nei quali viene identificata una metaplasia di tipo incompleto meritano di essere controllati con ricorrenza biennale. Displasia: alterato sviluppo cellulare, con atipie citocariologiche, dei processi di proliferazione e differenziazione, che propendono per una trasformazione maligna. Basandosi sullentit delle alterazioni citologiche e dellarchitettura ghiandolare si soliti clessificarla in lieve, moderata e grave, e questultima accompagna comunemente il carcinoma. La displasia unalterazione ancora benigna e potenzialmente reversibile. Per quando riguarda il follow up, il grado lieve va controllato endoscopicamente ogni 6-12 mesi, il grado moderato ogni 3 mesi, quello grave, dopo conferma istologica, subisce exeresi endoscopica o chirurgica. ALTERAZIONI MOLECOLARI Alterazioni si riscontrano con una frequenza crescente in modo continuo a partire dalla gastrite atrofica. GCA metaplasia intestinale adenomi displasia Sovraespressione p53 Instabilit microsatellite Anomalie dellattivit telomerasica Mutazioni su APC DNA aneuploide

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ANATOMIA PATOLOGICA: La localizzazione ha una frequenza crescente in senso prossimo-distale, ma recentemente le neoplasie del fondo sono in aumento a discapito di quelle pi distali. Le neoplasie del fondo vengono solitamente riconosciute pi tardivamente e hanno maggiore tendenza alla diffusione ai LN paraortici. La classificazione macroscopica riconosce un Early Gastric Cancer, che non supera la sottomucosa, e un advanced gastric cancer, che si approfonda oltre la tonaca sottomucosa. Dellearly Gastric Cancer la Japanese Society For Gastroenterological Endoscopy riconosce 3 tipi: Tipo I: polipoide Tipo II: superficiale o IIA: elevato (20%) o IIB: piano o IIC: depresso (70%) Tipo III escavato Leffetto macroscopico non influenza la prognosi, che buona se lintervento curativo. Borrmann riconosce 4 tipi di Advanced Gastric Cancer: Tipo I: polipoide Tipo II: infiltrativo Tipo III: ulcerato ed infiltrativo Tipo IV: diffuso Le forme avanzate colpiscono solitamente le donne pi giovani e raggiungono grosse dimensioni. A volte i tumori diffusamente infiltranti trasformano lo stomaco in una sacca ristretta, rigida, ed a pareti inspessite (linite plastica). TIPO ISTOLOGICO: il tumore ha ampia variabilit istologica, da caso in caso, ma anche allinterno dello stesso tumore. Classificazione di Lauren: o Adenocarcinoma intestinale: simile a tumori colici ben differenziati. Prevalenti nelle aree ad alta incidenza. o Adenocarcinoma diffuso: infiltrazione di cellule neoplastiche isolate o a piccoli nidi. Prevalenti nelle aree a bassa incidenza. o Adenocarcinoma misto Classificazione WHO: o Papillare o Tubulare o Mucinoso o A cellule ad anello con castone o Carcinoma adenosquamoso o Forme indifferenziate o Forme inclassificabili Classificazione di Ming: o A crescita espansiva o A crescita infiltrativa La forma intestinale di Lauren correla con la forma espansiva di Ming La forma diffusa di Lauren correla con la forma infiltrativa di Ming. BIOLOGIA E GENETICA MOLECOLARE: precoci eventi nella cancerogenesi gastrica sembrerebbero essere linstabilit genetica e linattivazione di antioncogeni. Seguirebbe poi lattivazione di oncogeni e liperespressione di fattori di crescita e di citochine; infine, lo sviluppo di metastasi richiederebbe cambiamenti genetici aggiuntivi. Gli oncogeni iperespressi sono: C-erb: recettore tirosinchinasico C-met: recettore tirosinchinasico che media gli effetti del fattore di crescita epatocitario Bcl-2: inibisce lapoptosi C-myc: legato ai processi di proliferazione, differenziazione cellulare e controllo del ciclo cellulare. coinvolto anche nei meccanismi apoptotici; Ki-ras: regola i processi di differenziazione e proliferazione; K-sam: membro della famiglia dei recettori di crescita dei fibroblasti.
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Gli oncosoppressori inibiti sono: P53 Gene DCC: codifica per una proteina della superficie cellulare coinvolta nei processi di adesione alla matrice APC: codifica per una proteina coinvolta nei processi di adesione cellulare MTS1 e MCC Viene evidenziata anche una certe instabilit genetica, che si evidenzia attraverso linstabilit microsatellitare, cio lespansione o contrazione di loci contenenti semplici sequenze di basi ripetute, mono- oppure oligonucleotidi. ritenuta frutto di errori di replicazione verificatisi durante lo sviluppo del tumore. Geni coinvolti nella metastatizzazione sono quello codificante per CD44, proteina coinvolta nelladesione cellulare ipoespressa nelle metastasi, e lnm23, ipoespresso nelle metastasi. Le cellule del carcinoma gastrico esprimono un ampio spettro di fattori di crescita tra cui TGFalfa, EGF, AR, IL1alfa, che si potenziano reciprocamente. La loro sovraespressione per amplificazione genica o per alterata regolazione della trascrizione, sarebbe ben correlata alla malignit biologica del tumore. DIFFUSIONE NEOPLASTICA: la profondit di invasione, in termini di interessamento o meno delle varie tonache di parete, certamente il fattore che pi incide sulla storia naturale della neoplasia, perch esso si dimostrato strettamente correlato allentit dellinteressamento linfonodale. Le neoplasie della met superiore prediligono i canali linfatici dellarteria gastrica sinistra e dei vasi gastrici brevi, e precocemente possono interessare i LN splenici e paraortici. Le neoplasie della met inferiore seguono principalmente i canali linfatici dellarteria epatica comune dando precoce interessamento dei LN del legamento epatoduodenale e retropancreatici, mentre meno frequente linteressamento della stazione para-aortica. La diffusione ematogena riguarda soprattutto il fegato, e molto pi rare sono le metastasi polmonari o ad altri organi come ossa e cervello. La diffusione transcelomatica si verifica nei carcinomi con interessamento della sierosa, per un fenomeno di esfoliazione, reimpianto e crescita di cellule neoplastiche sulla superficie peritoneale e viscerale, con noduli neoplastici di varia dimensione pi o meno diffusi, con o senza ascite, del grande omento, della retrocavit degli epiploon, dello sfondato di Douglas e delle ovaie. STADIAZIONE: esistono 2 sistemi stadiativi: il TNM e le stadiazione giapponese della JGCA. I due sistemi sono simili, a meno di alcune caratteristiche. La stadiazione giapponese distingue linteressamento linfonodale in 3 stadi prognosticamente peggiori da N1 ad N3, ciascuno riconducibile allinteressamento di un dato raggruppamento linfonodale ben standardizzato, che variabile in base alla sede del tumore. Un linfonodo il cui interessamento meriterebbe un N3 se il tumore localizzato al fondo, potrebbe essere invece un T1 se il tumore localizzato allantro e cos via. La TNM invece si basa sul numero dei LN coinvolti. Per quanto riguarda il parametro M poi, la stadiazione giapponese inserisce un parametro fondamentale che riguarda la presenza o meno di una citologia peritoneale positiva al momento dellintervento chirurgico. T 1: lamina propria, sottomucosa T1a: lamina propria T1b: sottomucosa T2: muscolare propria T3: sottosierosa (era T2b) T4: perforazione della sierosa, strutture adiacenti T4a: perforazione della sierosa T4b: strutture adiacenti N1: 1-2 linfonodi N2: 3-6 linfonodi N3a: 7-15 linfonodi N3b: 16 o pi linfonodi

TECNICHE DI STADIAZIONE PREOPERATORIA: Valutazione di T: Radiografia a DC dello stomaco: molto diffusa in Giappone, dove viene utilizzata per lo screening. Qui riservata ai casi dubbi di linite plastica o con sospetta infiltrazione del cardias e dellesofago. Esofagogastroduodenoscopia Ecografia
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TC RM Endosonografia: la tecnica di stadiazione preoperatoria pi affidabile nella definizione della profondit di invasione raggiunta dalla neoplasia. Questa metodica ha comunque dei limiti: le neoplasie ulcerative vengono spesso sovrastadiate a causa della presenza di fibrosi infiammatoria, nelle forme stenosanti il passaggio dello strumento difficile e le neoplasie fundiche sono raggiungibili con difficolt. Valutazione di N: dato che il giudizio volumetrico delle linfoadenopatie molto spesso non corrisponde a quello istopatologico, studiare linteressamento linfonodale difficile e, dato che la TNM valuta il numero dei LN coinvolti, ci diventa praticamente impossibile in preoperatorio. Lendosonografia pu dare qualche dato relativo ai LN perigastrici. Valutazione di M: Ecografia epatica: per lo studio delle metastasi epatiche; TC; RM; Laparoscopia stadiativa: utilissima nella ricerca di disseminazione peritoneale sottoforma di piccoli noduli impossibili da individuare alla TC. Ecografia epatica per via laparoscopica: migliora ulteriormente la diagnosi di metastasi epatiche; Esame citologico del liquido peritoneale. TECNICHE DI STADIAZIONE INTRAOPERATORIA: Esame citologico estemporaneo del liquido peritoneale; Esame istologico estemporaneo, utile per la valutazione del mergini di resezione, dellinfiltrazione degli organi vicini e delle sospette metastasi linfonodali, epatiche e peritoneali. Ecografia epatica intraoperatoria Ecografia su stomaco rerecato. CLINICA: spesso asintomatico, fino a quando non compaiono alterazioni funzionali dello stomaco o complicanze. Quando presenti i sintomi sono aspecifici e possono essere trascurati o male interpretati, attribuiti ad abitudini alimentari scorrette o ad altre patologie dispeptiche delle quali il PZ soffre da tempo. Dolore: in sede epigastrica, mima il dolore della gastrite o dellulcera; Dispepsia Sintomi di anemizzazione: per stillicidio ematico Ripienezza e vomito postprandiale: quando il tumore ostacola il normale svuotamento gastrico Calo ponderale: in tumori avanzati o dovuto a ridotte ingestione di cibo per la dispepsia Complicanze: Perforazione Emorragia Stenosi DIAGNOSI: Anamnesi EO: evidenzia solo masse rilevanti e quindi tumore avanzato Esami di laboratorio: emocromo (anemia sideropenica), dosaggio dei markers neoplastich CAE, CA 19.9, CA 72.4. Gastroscopia: associata allesame istologico sulle biopsie sospette. Rappresenta la tecnica dotata di maggiore accuratezza diagnostica e ha soppiantato lesame radiografico col bario. Lincaco carminio un colorante di superficie che spruzzato sullintera parete dello stomaco consente di mettere in evidenza piccole erosioni sospette che potrebbero sfuggire al normale esame endoscopico. TRATTAMENTO: TERAPIA ENDOSCOPICA: messa a punto in giappone per le forme di early gastric cancer rispondenti ai seguenti criteri: Carcinomi limitati alla mucosa Macroscopicamente non ulcerati, del tipo I, IIA e IIC Istotipo intestinale, ben o moderatamente differenziato Diametro inferiore a 30mm. Lintervento una musectomia, o endoscopic mucosal resection.
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Il PZ dopo lintervento deve essere sottoposto a stretto follow up, per lalto numero di recidie e tumori rincroni. TERAPIA CHIRURGICA: la scelta dellintervento chirurgico fatta in base alla sede del tumore e al parametro T, ma anche let e le condizioni cliniche del PZ possono condizionare lentit dellexeresi ed indirizzare verso interventi pi conservativi. Gastrectomia subtotale: asportazione della porzione di stomaco compresa tra una linea che passa dal margine inferiore del cardias e che raggiunge la grande curvatura 2cm sotto il polo inferiore della milza, e i primi 2cm di duodeno. Si asportano cos anche buona parte dei LN perigastrici (meno i paracardiali SN e quelli dei vasi brevi). Gastrectomia totale: si asportano in blocco tutti i LN perigastrici, permangono quelli dellarteria gastrica SN. Linfadenectomia: in base allestensione crescente pu essere D1, D2, D3 o D4. Ricostruzione della via digestiva: per lo pi con ansa digiunale a Y secondo Roux. INTERVENTI PALLIATIVI: mirano a migliorare la qualit della vita, asportando buona parte del tumore, garantendo il transito alimentare, consentendo la ripresa dellalimentazione, mediante il confezionamento di una gastroenteroanastomosi o altro bypass o derivazione GI. Il trattamento palliativo rivolto a: Neoplasie in T4 con infiltrazioni di organi non resecabili Presenza di metastasi epatiche in entrambi i lobi (una sola metastasi epatica potrebbe essere resecata insieme al tumore principale); Presenza di metastasi peritoneali Interventi endoscopici sono rivolti al trattamento delle forme stenosanti. Possibili interventi di dilatazione, con o senza il posizionamento di endoprotesi, resezioni laser della massa occludente il lume, posizionamento di sonde digiunali attraverso PEG. Il carcinoma allo stomaco scarsamente radiosensibile, per cui la radioterapia raramente impiegata. Per la malattia metastatizzata, la chemioterapia costituisce lunica possibilit terapeutica. La monochemioterpia ha dimostrato risultati insoddisfacenti, mentre la polichemioterapia offre maggiori vantaggi. Il regime FAM (5FU, adriamicina e mitomicina C) consente di ottenere risposte variabili dal 20 al 50% dei casi, con sopravvivenza mediana di 7-10 mesi. Il regime FOLFOX (Oxaliplatino, acido folinico, 5FU) determina un tasso di risposta del 46%, accompagnato da un buon profilo di tollerabilit. Schemi contenenti docetaxel, in associazione con cisplatino e 5FU e alle antracicline si sono dimostrati attivi e con un buon profilo di tollerabilit. Mentre il ruolo della chemioterapia in fase metastatica dimostratosi essere efficace nel migliorare la sopravvivenza, non esistono ancora evidenze analoghe relativamente al suo impiego neoadiuvante ed adiuvante. PROGNOSI: le neoplasie in T1 hanno une percentuale di guarigione dopo resezione chirurgica del 90%, indipendentemente da N. In T2 la sopravvivenza a 5aa compresa tra il 70 e i l 30% a seconda dellinteressamento linfonodale, cos come in T3 compresa tra il 20 e il 45%. I tumori in T4 sono operabili solo nel 30% dei casi, e la sopravvivenza a 5aa compresa tra 8 e 26%. Lentit della diffusione linfonodale rappresenta uno degli indici prognostici pi significativi. Oltre al livello dellinteressamento linfonodale, inteso come distanza dal tumore primitivo, anche il numero di LN positivi rappresenta un importante fattore prognostico. La presenza di metastasi a distanza rappresenta il fattore prognostico pi sfavorevole, con una sopravvivenza media che va da 63% per M0 a 35 per M1. La prognosi peggiore per i tumori localizzati al terzo superiore, perch la diagnosi pi tardiva e linfiltrazione dei LN paraortici pi precoce. Il diametro dellEGC correlato alla diffusione della naoplasia, cos come nelle forme avanzate il tipo IV si distingue per una prognosi peggiore. LINFOMA GASTRICO: pu essere primitivo o rappresentare una localizzazione secondaria del linfoma. Il linfoma gastrico primitivo rappresenta dal 2 al 7% delle neoplasie gastriche e ha sovente un decorso clinico subdolo. Nonostante altamente chemio e radiosensibile la chirurgia rivesta comunque un ruolo terapeutico essenziale nel migliorare la sopravvivenza, aumentano le percentuali di guarigione. Lincidenza negli ultimi decenni ha mostrato un costante incremento. Il sesso maschiel colpito da 2 a 7 volte di pi di quello femminile. La sesta e settima decade sono le pi colpite.
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Il linfoma primario si localizza per lo pi nella porzione distale dello stomaco, particolarmente a livello di antro e corpo, ma pu interessare anche lintero organo. Macroscopicamente si osservano diverse forme: Forme infiltranti: si estendono in profondit e in estensione rendendo la parete rigida e spessa; Linfomi ulcerati: appaiono come ulcere o erosioni di dimensione e profondit variabile su un piano mucoso rilevato rispetto alla mucosa sana; Forma nodulare Forma polipoide Forme miste La localizzazione in genere primitivamente sottomucosa o mucosa, senza localizzazioni midollari o linfonodali periferiche. La classificazione istologica non facile, pur trattandosi quasi sempre di LNH a cellule B. I criteri classificativi vengono dettati dalla Working Formulation, che si basa su tecniche immunoistochimiche, e sulla classificazione di Isaacson. Per indicare le forme di linfoma a cellule B che istologicamente conservano le caratteristiche del MALT si usa il termine Maltoma. Il MALT normalmente assente nello stomaco, ma la sua comparsa in tal sede pu essere indotta in risposta allinfezione da HP. I maltomi possono avere alto o basso grado di malignit, ma di frequente si associano gradi diversi nella stessa lesione, per cui vi sarebbe un passaggio verso stati pi maligni indotta da riarrangiamenti genetici. Non raro lo pseudolinfoma, che una linfomatosi policlonale gastrica benigna caratterizzata da infiltrazione linfoide della parete gastrica, soprattutto a carico della tonaca mucosa, con associati fenomeni di fibrosi e ulcerazione che possono simulare il maltoma. La stadiazione utilizzata lAnn Arbor.

La stadiazione si avvale di: Esame clinico: ricerca di linfoadenopatie superficiali e di epatoslenomegalia Gastroscopia Biopsie mucose Endosonografia Ecografia TC RM

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Clinica: simile a quella delladenocarcinoma: dolore addominale + calo ponderale. Meno frequenti nausea, vomito, sanguinamento. Rari perforazione e sintomi sistemici come febbre, astenia, sudorazione. Diagnosi: Anamnesi EO Esami ematochimici: anemia sideropenica, LDH Esame radiografico con Bario Endoscopia associata a biopsia per esame istologico o a esame citologico su brushing. Terapia: la stadiazione preoperatoria e il corretto inquadramento della patologia costituiscono le fondamenta del successo terapeutico. Per i maltomi precoci, di basso grado, leradicazione di HP pu produrre la regressione del linfoma. I PZ con malattia in stato precoce IE traggono giovamento dal solo intervento chirurgico, mentre nelle forme pi avanzate entrano in campo anche chemioterapia e radioterapia neoadiuvante. Poich si tratta di una malattia dorgano, si esegue in tutti i casi una gastrectomia totale. La splenectomia trova indicazione nei casi in cui anche questorgano sia interessato, mentre la dissezione linfonodale ha scopo stadiativo. La sopravvivenza a 5aa per LGP tra 40 e 60%. Per maltoma sale a 80%.

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TENUE:
TUMORI BENIGNI DEL TENUE: possono essere di origine epiteliale o non epiteliale. Tra i primi troviamo i polipi adenomatosi (tubulari, villosi, tubulovillosi), che hanno una potenziale evoluzione maligna, e i polipi non neoplastici, che sono polipi iperplastici, amartomi (giovanili e della sindrome di Peutz-Jaghers) e infiammatori. Tra i polipi non epiteliali si riconoscono invece lipomi, leiomiomi, schwannomi, neurinomi, neurofibromi, emangiomi (eventualmente associati a malattia di Rendu-Osler). In circa 1/3 dei casi il tumore esordisce con crisi subocclusive intermittenti, contrassegnate dallinsorgenza di dolori crampiformi in regione periombelicale. Altre volte locclusione intestinale, dovula a invaginazione del tumore, insorge acutamente e la diagnosi chiara solo alla laparotomia. Altro sintomo dato dalle emorragie digestive, acute o croniche. La diagnosi pu essere endoscopica solo per le lesioni a livello del duodeno o delle prime anse intestinali. Nel caso di emangiomi possibile larteriografia dellarteria mesenterica superiore e lo studio contrastigrafico risulta poco sensibile. La resezione del tratto intestinale interessato dal tumore, seguito da anastomosi terminoterminale extramucosa, costituisce il trattamento di scelta. TUMORI MALIGNI DEL TENUE: sono neoplasie rare, che costituiscono solo il 3% di tutte le neoplasie del tratto GI. Sono pi frequenti nelluomo, con un rapporto M:F di 3:1, e nellanziano tra 50 e 60aa. Non si riconoscono lesioni precancerose, perch lelevato tourn over cui soggetto il tenue impedisce laccumulo di danni al genoma indotto da mitogeni, giustificando tra laltro la rarit di tali tumori. Il tumore pi frequente ladenocarcinoma (50% dei tumori al tenue), che predilige il duodeno e i primi 20-30cm di digiuno. Macroscopicamente pu essere stenosante, vegetante, o ulcerante. Pu svilupparsi nel contesto di una Sindrome di Peutz-Jegher o di CD. La diffusione linfatica frequente e la via ematica favorisce le metastasi epatiche. Una variante istologica ladenocarcinoma a piccole cellule, in cui allistologia le cellule mostrano granuli di secreto. Ha prognosi infausta per lelevata invasivit. I tumori stromali sono pi frequenti nelladulto. sono pi frequenti nellileo e possono essere solitari o multipli (leiomiomatosi). Limmunoistochimica permette di distinguerne la differenziazione in senso muscolare liscio, neurale, ecc. Tra i tumori differenziati in senso neurale si riconosce una sottoclasse caratterizzata da skenoid fibers, a prognosi migliore, che si origina dalle cellule del plesso mioenterico. Il tumore pu originare dalla sottomucosa, determinando ulcerazione, o dalla sottosierosa, con lo sviluppo di masse verso il mesentere. La sintomatologia pu comprendere sanguinamenti massivi o occulti, perforazione, ostruzione intestinale, intussuscezione, massa addominale. I linfomi sono tumori che originano dai tessuti linfatici presenti nel tenue a livello della lamina propria e dellepitelio di rivestimento, nonch dalle placche di Peyer ileali. Possono essere primitivi o secondari. Pi frequenti sono sicuramente i LNH, mentre i LH pi raramente interessano primariamente lintestino. Il tumore a cellule T spesso associato a malattia celiaca o a sindrome da malassorbimento. Il tumore a cellule B si manifesta in forme diverse e in alte percentuali origina dal MALT. Una forma particolare la malattia linfoproliferativa del piccolo intestino (o linfoma mediterraneo), in cui presente infiltrazione linfoplasmocitaria con elementi cellulari maturi contenenti nel citoplasma catene peranti di Ig alfa, riscontrabili anche nel siero e nelle urine. Tale infiltrazione, secondo alcuni autori, promossa da uno stimolo antigenico di tipo infettivo. Nelle forme avanzate sono presenti grandi cellule che ricordano plasmacellule e immunoblasti, da cui il nome di plasmocitoma maligno. Il linfoma MALT del tenue pi raro di quello gastrico e vi sono riscontrabili lesioni linfoepiteliali e follicoli reattivi. Altre forme a cellule B sono: linfoma follicolare (ileo terminale) linfoma a cellule mantellari, linfoma di Burkit, LH e sarcoma granulocitico.

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Liperplasia linfonodale, o pseudolinfoma, un processo reattivo focale localizzato nella regione ileocecale, caratterizzato dalla presenza di numerosi centri germinativi reattivi, dalla ricchezza di vasi sanguigni e dalla presenza di pi cloni cellulari. I linfomi macroscopicamente possono apparire vegetanti, stenosanti, sede di necrosi emorragica. Hanno consistenza molle o francamente dura e diffondono precocemente lungo le catene linfonodali di drenaggio, fino a costituire vere e proprie masse mesenteriche. Clinicamente si manifestano con dolori addominali, dimagrimento, febbre, presenza di massa addominale, emorragie recidivanti. Pi rare perforazioni e occlusioni. Il transito baritato pu dimostrare rigidit della parete, immagini lacunari di polipi o la compressione ab estrinseco, stenosi multiple con dilatazioni pseudoaneurismatiche. Eco e TC possono dimostrare la massa addominale. CARCINOIDI: sono tumori che originano dalle cellule del sistema endocrino diffuso, appartenenti al sistema APUD. Sono neoplasie rare, che si localizzano prevalentemente nel tenue, ed elettivamente nellileo. Normalmente la mucosa indenne, mentre nettamente infiltrata la sottomucosa e spesso lo strato muscolare esterno. le cellule che costituiscono il tumore hanno citoplasma finemente granulare, contenente numerosi ormoni peptidici, fattori di crescita e loro recettori, la cui secrezione pu essere a volte talmente intensa da poter essere utilizzati come marcatori tumorali. Se la componente ghiandolare prevalente si parler di adenocarcinomi, divisi in tubulari ed a cellule bersaglio. La possibile coesistenza di ghiandole esocrine ed endocrine determina la presenza di numerose varianti dei carcinoidi: insulari, trabecolari, ghiandolari, indifferenziati, misti. La sindrome da carcinoide stata da tempo attribuita alla secrezione di serotonina, ma i livelli plasmatici di tale sostanza non sono costantemente elevati in presenza della sindrome, nela quale sono implicate anche altre sostanze, quali chinine, istamine, prostaglandine. La comparsa di una sindrome da carcinoide legata allentit delle metastasi epatiche e la sua frequenza correla con le dimensioni del tumore primitivo. La sindrome caratterizzata da flushes cutanei diffusi a faccia, collo e torace, associati a tachicardia ed ipotensione, che si verificano spontaneamente o a seguito di emozioni, ingestione di cibi o alcol. Altro sintomo frequente la diarrea, dovuta a ipermotilit intestinale. I carcinoidi sarebbero responsabili anche dellaumentata deposizione di tessuto fibrotico intorno alla neoplasia, a livello delle valvole cardiache, dei vasi mesenterici, nel derma. Il dosaggio della serotonina del sangue e nelle orine in alcuni casi fa porre diagnosi di sindrome da carcinoide. La diagnosi si fa con Rx dopo pasto baritato, TC, eco, arteriografia. PARAGANGLIOMA GANGLIOCITICO: localizzato a livello della II porzione duodenale, in prossimit dellampolla del Vater. Le lesioni sono piccole e peduncolate, originano dalla sottomucosa e determinano lesioni ulcerate e sanguinanti. Sono costituite da 3 tipi cellulari: cellule endocrine cellule ganglionari cellule di schwann Tali tumori deriverebbero dallabbozzo primordiale del pancreas. Il trattamento chirurgico dei tumori maligni dellintestino costituito dalla resezione del tratto intestinale interessato e del relativo mesentere, con una linfadenectomia estesa lungo lasse dellarteria mesenterica superiore. I tumori stromali necessitano di interventi pi demolitivi, con margini pi ampi, da eseguire anche in presenza di metastasi epatiche. Nel carcinoide, oltre alla lesione primitiva, possibile anche la resezione delle metastasi.

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COLON
POLIPI E ADENOMATOSI DEL COLON E DEL RETTO: I polipi sono neoformazioni sessili o peduncolate aggettanti nel lume intestinale, e rappresentano la patologia di pi frequente riscontro alla colonscopia.

Tra i polipi non neoplastici: Polipi iperplastici: il 90% dei polipi rettali di diametro inferiore a 3cm. Hanno diametro di circa 0,5cm, sono sessili e spesso multipli. Si formano per dei processi ploliferativi alla met inferiore della cripta di Liberkuhn e la differenziazione cellulare conservata. Spesso si associano a polipi adenomatosi. Sono asintomatici. Polipi amatomatosi: gli amartomi sono formazioni similtumorali costituite da tessuti maturi normalmente presenti nella sede in cui si formano. Polipi giovanili: tra i 4 e i 5aa, localizzati prevalentemente nel retto. Hanno diametro tra 0,5 e 3 cm. Sono multipli in circa dei casi. Molto spesso peduncolati, ovalari, a superficie liscia o finemente granulare. Rosso scuro. Costituiti da un insieme convoluto di ghiandole ripiene di muco. Possono sanguinare. Polipi della sindrome di Peutz-Jeghers: si trovano anche nello stomaco e nel tenue. Hanno diametro tra 1 e 1,5cm. Peculiare la loro molteplicit. Istologicamente sono costituiti da ghiandole arboreizzate ricoperte da cellule epitelieli intestinali mature, con stroma ricco di fibrocellule muscolari lisce. Spesso si associano a pigmentazione mucocutanea. Polipi infiammatori: si sviluppano nelle mamattie infiammatorie croniche intestinali. Tra i polipi neoplastici, o adenomi, si distinguono 3 istotipi: Adenomi tubulari: sono i pi frequenti (75% degli adenomi) e hanno un diametro massimo tra 1 e 2 cm. Sono costituiti da una proliferazione tubulo-ghiandolare con struttura connettivale scarsa. Tendono ad essere peduncolati, con unico asse tubulare. Hanno superficie lobulata per le strutture ghiandolari presenti. Adenomi villosi: localizzati nell85-95% dei casi nel retto, rappresentano il 5% degli adenomi. Sono sessili, mobili, friabili, in genere voluminosi, di diametro superiore a 2cm. La lamina propria subisce unespansione digitiforme. Sono caratterizzati da un sottile asse connettivale centrale da cui si dipartono numerose ramificazioni, i villi, ricoperti da un singolo strato di cellule colonnari, con forte tendenza alla degenerazione carcinomatosa per perdita della funzione mucipara con multistratificazione cellulare. Adenomi tubulo-villosi:aspetto istologico e comportamento intermedio.

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adenomi tubulo-villosi; 15% adenomi villosi; 10% adenomi tubulari; 75% ADENOMI: lesioni preneoplastiche costituite da proliferazione di cellule ghiandolari delle cripte del Lieberkuhn, addossate ad un assee connettivo vascolare proveniente dalla sottomucosa, senza interessamento della muscularis mucosae. Lincidenza maggiore nelle aree industrializzate, e prevale nel sesso maschile con rapporto di 2:1. In rapporto allet lincidenza maggiore tra i 60 e gli 80aa e nelle serie autoptiche il riscontro di un polipo di qualsiasi tipo del 50%. Ladenoma solitamente unico, localizzato pi di frequente nel rettosigma, ma possono esservene di sincroni, pi spesso localizzati nel colon di DX, da cui la necessit dellesecuzione di una colonscopia completa. Il processo displastico sempre presente negli adenomi rappresenta il tratto di unione tra la lesione benigna e quella maligna. rappresentato nel colonretto da una pseudostratificazione per delle cellule indifferenziate basofile rispetto a quelle differenziate cilindriche mucipare, e si verifica soprattutto a livello della testa del polipo, ove la proliferazione pi vecchia. La displasia pu essere di vario grado: Lieve, se le ghiandole continuano a secernere normalmente e lindice di proliferazione basso Moderata, se i nuclei delle cellule sono distribuiti in modo irregolare, se presente una quota di cellule indifferenziate e un alto indice proliferativo. In questa fase si ha pseudostratificazione. Severa, se la totalit delle cellule delladenoma indifferenziata, con profilo di superficie spesso villoso. Le mitosi sono ancora + numerose e i nuclei molto irregolari e voluminosi. Presenti aree di vera stratificazione. Gi negli anni 70 venne ipotizzato un modello di evoluzione adenomacancro in 3 fasi: Predisposizione genetica Un fattore di accrescimento delladenoma Un fattore carcinogeno Tale ipotesi stata confermata da diversi punti di vista: Epidemiologicamente: Let media dei PZ con adenomi di 5-10aa inferiore a quella dei PZ con carcinoma Correlazione tra il numero di soggetti con adenoma e quelli con cancro Frequente riscontro contemporaneo di adenoma e cancro incidenza di cancro in soggetti con storia di adenoma incidenza di cancro dopo asportazione di adenomi e monitoraggio dei PZ Sperimentalmente: nei topi, la somministrazione di dimetilidrazina induce formazione sia di adenomi che di cancro. Anatomopatologicamente: Certa trasformazione in cancro di 1 o + adenomi nella FAP Identica distribuzione topografica di adenomi e cancro Associazione adenoma/carcinoma Lesame istologico pu mettere in evidenza le tappe della trasformazione di adenoma in carcinoma. FATTORI DI RISCHIO PER LINSORGENZA DI ADENOMI: Fattori ambientali: sono identici a quelli validi per ladenocarcinoma colorettale e sono fondamentalmente a carattere nutrizionale. Grassi saturi e proteine animali aumenterebbero il rischio, perch si sviluppano cancerogeni in seguito alla loro cottura e perch aumentano la quota fecale di colesterolo e acidi biliari. Hanno un ruolo anche fumo, alcol e obesit. Diete ricche di vegetali sarebbero protettive, perch migliorano il metabolismo degli acidi biliari. Inoltre anche li fibre sono protettrici, perch diluiscono la quota di cancerogeni presente nella massa fecale. Fattori genetici: la predisposizione ereditaria chiara, dato l del rischio in soggetti che hanno gi una storia di patologia neoplastica rettocolica e nei soggetti con storia familiare di adenomi. I geni oncosoppressori pi frequentemente mutati soprattutto in PZ con neoplasie rettali sono: Ki-ras: regola la trascrizione del messaggio proliferativo mediato dai fattori di crescita; APC: agisce sulladesione e controlla la proliferazione cellulare e lapoptosi.
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p53:: partecipa alla regolazione del ciclo cellulare, allattivazione dei processi di riparazione e allinnesco dellapoptosi.

SIGNIFICATO PRECANCEROSO DEGLI ADENOMI: pur essendo dimostrata lesistenza di cancri de novo, la gran parte degli adenocarcinomi colorettali originano da polipi adenomatosi. La prevalenza degli adenomi del grosso intestino varia dal 20 al 50% della popolazione generale, mentre lincidenza di carcinoma nella popolazione generale pari invece al 4%. Ci significa che solo una piccola parte di adenomi si trasforma in neoplasie maligne. Sono pi frequenti le degenerazioni di adenomi di tipo villoso e di grandi dimensioni, specie se numerosi, con displasia severa e morfologia sessile. Dimensioni: <1cm 1-2cm >2cm Rischio: 2-5% 5-10% 10-50% Displasia: Lieve Moderata Severa Rischio: 5,7% 18% 34,5% Tempo dalla diagnosi di adenoma >1cm 5aa 10aa 20aa Rischio: 2,5% 8% 24%

La frequenza di riscontro istologico di un adenocarcinoma nel contesto di un polipo dopo asportazione endoscopica dellordine del 10% e si calcolato che la durata media di degenerazione di un polipo di circa 10aa. Inoltre nel 50% degli adenomi con componente neoplastica questa non ha ancora superato la muscularis mucosae. Si distiuguono 3 stadi di malignit: carcinoma in situ: entit non isolabile dalla displasia severa carcinoma intramucoso: il tumore ha superato la MB, ma non ha ancora invaso la muscularis mucosae carcinoma invasivo: la muscularis mucosae infiltrata e la sottomucosa invasa. Nel rettocolon i vasi linfatici non si estendono alla mucosa, dunque un tumore pu metastatizzare solo quando ha infiltrato la muscularis mucosae. CLINICA: gli adenomi possono restare a lungo asintomatici ed essere riscontrati occasionalmente, durante accertamenti per altri motivi. Quando sintomatici, i segni pi frequenti sono: rettorraggia dolore addominale di tipo colico (intussuscezione o spasmo prodotto dal polipo) tenesmo mucorrea (pu determinare importanti deplezioni di potassio) DIAGNOSI: la colonscopia lesame principe della patologia adenomatosa e ha sensibilit e specificit prossima al 100%. Permette inoltre lasportazione della lesione con ansa diatermica, e il recupero della stessa per successivo esame AP. Il clisma opaco con doppio contrasto ha sensibilit e specificit inferiori alla colonscopia, ma pu essere prescritto in caso di intolleranza alla colonscopia da parte del PZ o di stenosi insuperabili. TERAPIA: lasportazione transendoscopica degli adenomi rettocolici con ansa diatermica rappresenta un efficace presidio nel trattamento degli adenomi e acquisisce il significato di prevenzione nei confronti del carcinoma. Il follow up endoscopico dei soggetti con pi di 45aa diminuisce la mortalit per carcinoma del grosso intestino del 100%. In alcuni casi (presenza di voluminosi polipi sessili) in cui lasportazione per via endoscopica non possibile per il rischio di emorragia e perforazione, oppure non radicale, per cui si preferisce la resezione chirurgica. Nel caso di carcinoma in situ e carcinoma intramucoso, lasportazione endoscopica risulta radicale, ma per le lesioni che hanno attraversato la muscularis mucosae il giudizio non unanime. La resezione endoscopica indicata: le i margini di sezione risultano puliti allAP se vasi venosi e linfatici della sottomucosa non sono interessati allAP se vi sono controindicazioni allintervento. Il PZ a cui stato resecato un polito verr sottoposto a follow up.

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PATOLOGIE CARATTERIZZATE DALLA PRESENZA DI POLIPI: Poliposi adenomatosa familiare FAP: legata a mutazione del gene APC, viene trasmessa secondo carattere autosomico dominante ad alta penetranza (90%) ed ineluttabile degenerazione in carcinoma. caratterizzata dalla presenza di migliaia di polipi distribuiti su retto e colon, che istologicamente sono adenomi veri e propri, con tutte le varianti istologiche, di dimensioni e morfologia. Il PZ sviluppa gli adenomi intorno ai 25aa e diventa sintomatico nella IV decade. La degenerazione maligna avviene prima dei 40aa e il decesso, nei PZ non operati, in media a 42. Sintomi: rettorragia, diarrea, coliche addominali, mucorrea. La diagnosi si effettua mediante coloscopia, biopsia ed esame istologico. Pervenuta la diagnosi occorre sottoporre ad esami i familiari di primo grado, che vanno sottoposti a colonscopia a 1216aa e possibilmente anche alla ricerca sierologica della mutazione su APC. La terapia prevede proctocolectomia totale con anastomosi ileo-anale con pouch, oppure colectomia totale con preservazione del retto, che andr sottoposto a stretto follow up. Sindrome di Gardner: poliposi adenomatosa rettocolica + osteomi + cisti epidermoidi + fibromatosi mesenterica Sindrome di Turcot: poliposi adenomatosa rettocolica + tumori del SNC Sindrome di Peutz-Jeghers: poliposi amartomatosa a trasmissione autosomica dominante che interessa, oltre al rettocolon, anche lileo, lo stomaco e il duodeno. Le manifestazioni extraintestinali sono: melanosi periorali e subungueali, ippocratismo digitale, cisti ovariche, esostosi. Il rischio di cancerizzazione accertato e interessa in particolare il duodeno in sede periampollare. Verosimilmente determinato dalla coesistenza, a fianco degli amartomi, di adenomi. Alto il rischio di cancro anche in altre sedi (polmone, mammella, utero, ovaie, testicolo). Si consiglia follow up endoscopico e radiologico ogni 2aa, con asportazione dei polipi. Poliposi giovanile: pu interessare tutto il tratto gastroenterico. Adenomi atipici si accompagnano a polipi giovanili amartomatosi in quantit pari al 20%. Per i PZ affetti si prospetta resezione intestinale profilattica o asportazione endoscopica dei polipi con follow up colonscopici ravvicinati. Sindrome di Cronkhite-Canada: non ereditaria e solitamente si manifesta dopo i 50aa. I sintomi clinici comprendono diarrea, calo ponderale, dolori addominali e debolezza. caratterizzata dalla presenza di polipi amartomatosi nello stomaco, intestino, tenue e colonretto. Tra le anomalie associate vi la rottura delle unghie, la perdita dei capelli ed aree di iperpigmentazione o ipopigmentazione cutanea. La causa sconosciuta. La morte sopraggiunge nella met dei casi. Sindrome di Cowden e sindrome di Bannayan-Ruvalcaba-Riley: poliposi amartomatose dovute a mutazioni con perdita di funzione di PTEN. La sindrome di Cowden si associa a macrocefalia, polipi amartomatosi intestinali e tumori cutanei benigni. Non si ha rischio di tumori GI, ma i PZ sono pi esposti a tumori alla mammella, alla tiroide e allendometrio. Nella sindrome di Bannayan-Ruvalcaba-Riley sono presenti ritardi mentale e dello sviluppo. Comuni ad entrambe le sindromi: polipi amartomatosi GI, lipomi, macrocefalia, emangiomi, macule pigmentate sul glande o sul pene.

TUMORI DEL COLON E DEL RETTO Nei Paesi industrializzati ladenocarcinoma colorettale la causa del 15% di tutte le morti per cancro, e tale tumore secondo solo a quello al polmone. Lincidenza aumenta progressivamente con let a partire dai 50aa, fino a raggiungere il picco tra i 60 e i 70aa e gli uomini risultano pi colpiti delle donne. Fattori di rischio: familiarit sindromi ereditarie (FAP e sindrome ereditaria del carcinoma colorettale senza poliposi). La sindrome ereditaria del carcinoma colorettale senza poliposi (HNPCC) o sindrome di Lynch caratterizzata dalla presenza in una stessa famiglia di numerosi casi di cancro del colon-retto ad insorgenza precoce e prevalentemente localizzazione al colon DX. E dovuta a una mutazione che interferisce sulla riparazione degli errori sul DNA. Si distinguono 2 forme: Lynch I: solo carcinomi nel grosso intestino
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Lynch II: frequente associazione del carcinoma del colonretto col carcinoma endometriale, dellovaio, del pancreas, delle vie biliari, dello stomaco, della mammella e dellapparato urinario. I fattori alimentari associati ad una maggiore incidenza sono la assunzione di fibre vegetali non assorbibili e l assunzione di carboidrati raffinati e grassi. Il consumo di fibre comporterebbe della massa fecale con modificazione dellambiente microbico intestinale inducente una maggiore produzione di tossici, che rimangono per pi tempo a contatto con il lume. Carenze vitaminiche accentuerebbero il danno causato dagli ossidanti. Lelevata assunzione di grassi la sintesi epatica di colesterolo e acidi biliari, convertibili dai batteri intestinali in sostanze cancerogene. Condizioni patologiche: Polipi adenomatosi RU

PREVENZIONE: Primaria: dieta povera di grassi animali e ricca di vegetali Secondaria: EDAR e ricerca del sangue occulto nelle feci. LEDAR consente di individuare le lesioni palpabili negli ultimi 7cm di retto, ossia ben il 50% dei tumori rettali. una manovra che deve essere sempre eseguita allEO di PZ sopra i 50aa. La ricerca del sangue occulto si basa sul fatto che le neoplasie colorettali tendono a sanguinare nel lume intestinale. Il miglior compromesso tra sensibilit e specificit ottenuto con test immunochimici. La ricerca di sangue occulto come screening riduce del 33% la mortalit specifica per tumore, ma data la scarsa specificit necessita di esami di conferma, tra i quali il fondamentale la colonscopia. ANATOMIA PATOLOGICA: il carcinoma del colo-retto pu assumere diversi aspetti macroscopici: Vegetante: massa aggettante nel lume colico con aspetto a cavolfiore. Pu raggiungere diversi cm di diametro e andare incontro a necrosi. Prevalente nel cieco e nel colon DX. Ulcerato: assume laspetto di una placca ulcerata che tende ad estenderci circonferenzialmente dando luogo ad un anello stenosante centralmente ulcerato. Si localizza preferenzialmente nel colon SN e nel retto e pu condurre ad occlusioni. Infiltrante: invade diffusamente un segmento colico senza formare una massa nodulare. Si riscontra pi spesso nel colon distale ed frequente nella RU Anulare-stenosante La classificazione WHO (2000) distingue i seguenti istotipidi tumori epiteliali: adenocarcinoma, costituito da strutture ghiandolari di variabili dimensioni e configurazione; adenocarcinoma mucoide (o mucinoso), caratterizzato dalla presenza di abbondante muco extracellulare, che costituisce >50% del volume tumorale; carcinoma a cellule con castone (signet-ring cell carcinoma), costituito per >50% da cellule con castone, contraddistinte da un voluminoso vacuolo intracitoplasmatico di muco che disloca alla periferia il nucleo; carcinoma midollare, prevalentemente costituito da lamine e trabecole solide di cellule in genere regolari e con modeste atipie nucleari e caratterizzato dalla presenza di numerosi linfociti intraepiteliali; carcinoma indifferenziato, privo di aspetti morfologici di differenziazione epiteliale; carcinoma a piccole cellule, con caratteristiche morfologiche e biologiche simili a quelle del carcinoma a piccole cellule polmonare; carcinoma adenosquamoso carcinoma squamoso Gli adenocarcinomi costituiscono oltre l'85% dei casi, gli adenocarcinomi mucoidi il 10% e gli altri istotipi nel complesso meno del 5%. I carcinomi squamosi ed adenosquamosi sono molto rari. I tumori con una componente mucoide <50% sono classificati come adenocarcinomi. I carcinomi a cellule con castone e a piccole cellule sono associati ad una prognosi peggiore, mentre il carcinoma midollare, essendo quasi sempre di tipo MSI-H, comporta una prognosi favorevole. Il significato prognostico dell'istotipo mucoide, MSI-H nel 30% dei casi, controverso e potr essere definito solo con studi che prendono in considerazione anche le caratteristiche genetiche delle neoplasie. Grado di differenziazione In base alle caratteristiche delle ghiandole, utilizzando i criteri della classificazione WHO gli adenocarcinomi vengono suddivisi in bene e moderatamente differenziati (basso grado, con ghiandole regolari o modicamente irregolari) e poco differenziati (alto grado, con ghiandole irregolari od assenti). Altri parametri
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Numerose altre caratteristiche istologiche vengono prese in considerazione nel carcinoma colorettale, soprattutto in funzione di una correlazione con il decorso clinico. Tra queste ricordiamo la invasione vascolare e perineurale, il tipo di crescita (espansiva od infiltrativa), il grado di infiltrazione linfocitaria al margine di invasione, la presenza di aggregati nodulari linfocitari peritumorali (reazione linfocitaria "tipo Crohn"), il numero di linfociti compenetranti le cellule neoplastiche (tumor-infiltrating lymphocytes o TIL). Gli adenocarcinomi colorettali possono essere multipli: si parla di carcinoma sincrono (3-8%) se viene riscontrato contemporaneamente al primo carcinoma del colon retto, mentre viene detto metacrono (2-3%) quel carcinoma che compare sul colon residuo di PZ che hanno gi subito una prima resezione per un precedente tumore. Oltre ai tumori epiteliali possono interessare il colon: tumori carcinoidi argentaffini non argentaffini tumori non epiteliali: leiomioma neurilemmoma lipoma e lipomatosi angioma altri maligni: leiomiosarcoma altri linfomi primitivi tumori secondari lesioni pseudotumorali atipie epiteliali della RU ISTOPATOGENESI: Dal punto di vista genetico-molecolare si distinguono due principali modelli di sviluppo del carcinoma colorettale. Il primo e pi frequente (85% dei casi) caratterizzato da instabilit cromosomica, con marcate alterazioni del cariotipo, frequenti delezioni alleliche, aneuploidia ed inattivazione dei classici geni oncosoppressori APC, p53, e geni localizzati sul braccio lungo del cromosoma 18 (DCC, Smad2 e Smad4). Questi tumori progrediscono secondo la sequenza adenoma-carcinoma, prendendo origine dai comuni adenomi colorettali. L'evento iniziante rappresentato dall'inattivazione biallelica del gene APC, cui segue il progressivo accumularsi delle altre alterazioni genetiche (in ordine preferenziale: mutazione di K-ras, delezione di 18q, inattivazione di p53). Il secondo caratterizzato da instabilit dei microsatelliti (MSI) e comprende i tumori insorti in pazienti con HNPCC ed il 10-15% dei carcinomi sporadici. I carcinomi con MSI (o pi precisamente MSI-H) presentano modeste alterazioni del cariotipo, contenuto nucleare di DNA diploide, infrequenti delezioni alleliche ed alterazioni del gene p53, e tendono, per contro, ad accumulare mutazioni in brevi sequenze ripetute presenti nella porzione codificante di numerosi geni, quali TGFRII, BAX, IGFRII. La MSI-H determinata dal deficit del sistema di riparazione del DNA "DNA mismatch repair" (MMR), nella grande maggioranza dei casi per inattivazione dei geni MLH1 o MSH2 ed in particolare nei carcinomi sporadici quasi sempre determinata da metilazione del promoter di MLH1. Mentre la sequenza adenomaGiuseppe Siracusa
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carcinoma operante anche nella genesi dei tumori MSI-H ereditari, nei quali la progressione da adenoma a carcinoma si verifica pi rapidamente, l'istogenesi dei carcinomi MSI-H sporadici ancora indeterminata. Recenti studi sembrano, comunque, indicare nei polipi iperplastici e negli adenomi serrati i principali precursori morfologici di queste neoplasie ("serrated neoplasia pathway"). STORIA NATURALE: La diffusione pu avvenire per continuit, per contiguit, per via linfatica, per via ematica. La diffusione per continuit avviene sia circonferenzialmente che longitudinalmente. Talvolta la diffusione intramurale, sotto una mucosa apparentemente indenne (di solito non supera il cm), e di ci si deve tener conto nel rispetto dei margini di resezione. La diffusione per contiguit si verifica quando la neoplasia invade organi e strutture adiacenti (retroperitoneo, peritoneo, stomaco, pancreas, milza, fegato, colecisti, vescica, prostata, vescicole seminali, vagina. La diffusione linfatica segue il percorso dei vasi, interessando quindi linfonodi epicolici (addossati alla parete intestinale) linfonodi paracolici (sul margine mesenterico) linfonodi intermedi (adiacenti alle arterie coliche) linfonodi principali (alle origini delle arterie mesenteriche). LN epicolici LN paracolici LN intermedi LN principali Il retto presenta come prima sede di drenaggio linfatico i vasi linfatici e i linfonodi del mesoretto. Questultima una struttura costituita da tessuto cellulo-adipo-linfatico, comprendente anche gli apparati fibromuscolari e nervosi, che circonda il retto sottoperitoneale per 270 ricoprendone parete posteriore e pareti laterali e costituendo insieme ad esso ununica entit, sia dal punto di vista anatomico che patologicofunzionale. Dal punto di vista strettamente anatomo-sistemico costituisce lestensione distale del mesosigma, e quindi la breve riflessione peritoneale che collega posteriormente e in modo incostante la faccia posteriore del terzo superiore del retto al piano sacrale. La diffusione dei tumori rettali nelle varie strutture costituenti il mesoretto ed in quelle linfatiche, in particolare, sembra essere quantitativamente e qualitativamente molto pi importante e prognosticamente determinante di quanto non sia la diffusione per contiguit nello spessore della parete rettale in senso cranio-caudale. La diffusione laterale extraparietale infatti costituisce un fenomeno frequente e spesso precosissimo. Il successivo drenaggio linfatico organizzato in 3 peduncoli: superiore, medio e inferiore. La diffusione per via ematica avviene mediante il circolo portale e ci spiega perch il fegato sia la prima sede di metastasi. Dal fegato emboli neoplastici possono raggiungere in primo luogo il polmone e successivamente gli altri organi. La colonizzazione del polmone pu anche essere diretta, attraverso la via delle anastomosi posto-cavali o delle vene rettali medie e inferiori. Metastasi ossee nel sacro o nelle vertebre lombari possono avvenire tramite il plesso vertebrale di Batson. La storia naturale delladenocarcinoma colorettale pu caratterizzarsi dallinsorgenza di complicanze quali: Occlusione intestinale, nel 18% dei casi, specie se la localizzazione SN Perforazione: a seguito di distensione a monte della stenosi o alla totale infiltrazione della parete ad opera del tumore e necrosi. Emorragia, in forma cronica o acuta. CLINICA: Localizzazione a livello del colon DX: Dolore addominale di tipo gravativo Anemia Melena Massa addominale palpabile Astenia, dimagrimento, anoressia Localizzazione a livello del colon SN: Modificazioni dellalvo Dolore addominale Presenza di sangue/muco nelle feci Localizzazione rettale: Rettorragia Mucorrea Tenesmo rettale Senso di evacuazione incompleta Dolore ano-rettale di calibro del cilindro fecale
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Modificazioni dellalvo.

DIAGNOSI: nel sospetto di tumore rettale il primo esame da eseguire lEDAR, che da solo in grado di identificare la met delle neoplasie del retto. La pancolonscopia lesame pi accurato e possiede elevata specificit e sensibilit. Nel settore dello screening un esame indispensabile in popolazioni a rischio (familiarit, diagnosi pregressa di polipi o carcinomi colorettali, presenza di malattie infiammatorie intestinali croniche) e permette inoltre di eseguire biopsie per la diagnosi istologica, di asportare lesioni polipoidi e contribuisce alla stadiazione. Una pancolonoscopia deve essere sempre eseguita in soggetti con pi di 50aa che riferiscono emissione di sangue dallano. Rx con clisma opaco a doppio contrasto meno accurato e non permette il prelievo istologico n il trattamento di lesioni polipoidi.

STADIAZIONE: Esami utili nella stadiazione clinica pre-trattamento: Pancolonscopia e/o Rx clisma opaco a doppio contrasto Ecografia epatica. Essendo il fegato il principale organo "bersaglio" delle metastasi a distanza rilevate in circa il 15-20% dei pazienti al momento della prima osservazione, l'ecografia epatica esame indispensabile nella stadiazione clinica pre-trattamento. Nel riconoscimento delle metastasi epatiche, l'ecografia ha una accuratezza diagnostica comparabile alla TC. Sotto guida ecografica, possibile anche l'esecuzione di biopsie percutanee Ecografia transrettale ( transvaginale). Non ha valore di accertamento diagnostico di 1 livello: importante per una stadiazione clinica pre-trattamento nei tumori del retto,ma non pu essere eseguita nei tumori stenosanti. L'accuratezza diagnostica varia dal 77 al 93% per lo studio del parametro T, mentre l'accuratezza inferiore per lo studio del parametro N (sensibilit 50%; specificit 70%). L'esame molto utile, in presenza di tumori "precoci", per decidere la fattibilit di un intervento conservativo (escissione chirurgica transanale o asportazione endoscopica). TC addomino-pelvica. Nei tumori del grosso intestino non ha valore di accertamento diagnostico di 1 livello, mentre talora utile per una stadiazione clinica pre-trattamento relativa all'estensione locoregionale (parametro T e N) e alla presenza di metastasi a distanza (parametro M). L'esame "clisma TC" (integrazione di TC con clisma con acqua nei tumori colici e con pallone rettale gonfiato con acqua nei tumori rettali) permette una buona definizione del parametro T. La TC ha una bassa accuratezza diagnostica nel definire il parametro N relativamente alla presenza di metastasi microemboliche. Una TC pelvica dovrebbe essere sempre eseguita nel carcinoma del retto e in questo caso lo studio pu essere esteso al fegato in alternativa all'ecografia. Lo studio del fegato mediante TC spirale pu essere inoltre indicato nei casi di metastasi epatiche suscettibili di trattamento chirurgico. Rx Torace. un esame indispensabile nella stadiazione clinica e nella valutazione anestesiologica. In casi selezionati, la radiografia convenzionale pu essere integrata dalla TC del torace.

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Scintigrafia ossea e/o radiografia standard di segmenti scheletrici. Hanno indicazioni molto selezionate: stadiazione clinica in malattia avanzata, sintomi dolorosi localizzati a livello di circoscritti segmenti scheletrici. Non devono essere utilizzati come indagini di routine. Nel carcinoma colorettale, il dosaggio dei marcatori oncologici non ha, in genere, finalit diagnostica. Il prelievo ematico per il loro dosaggio comunque indispensabile prima del trattamento, per poter disporre di un parametro di riferimento durante il follow-up. consigliabile il dosaggio del CEA, mentre ancora controversa l'utilit del marcatore mucinico CA19-9. Il dosaggio combinato di due markers potrebbe ridurre la percentuale di falsi negativi. PET e PET-TC. La tomografia ad emissione di positroni permette di studiare l'eventuale accumulo di precursori metabolici marcati. Viene utilizzata per identificare siti primitivi e secondari di neoplasia o per differenziare le lesioni maligne da quelle benigne. Nel trattamento del carcinoma colorettale viene talora utilmente impiegata allo scopo di chiarire la natura di lesioni dubbie gi evidenziate da esami di 1 livello come la TC oppure quando, soprattutto in corso di follow-up, si osserva un incremento di un marcatore oncologico, in assenza di localizzazioni documentate dai pi convenzionali esami diagnostici. RMN epatica. Nel caso di lesione focale epatica di dubbia interpretazione all'esame ecografico o TC, in alcuni casi pu essere utile la RMN.

Classificazione di Dukes modificata sec. Astler-Coller Stadio A: tumore limitato alla mucosa B1: il tumore si estende attraverso la muscolaris mucosae ma non attraverso la muscolaris propria. B2: il tumore si estende oltre la muscolaris propria C1: stadio B1 con linfonodi regionali positivi C2: stadio B2 con linfonodi regionali positivi D: metastasi a distanza Stadiazione TNM: Tumore primitivo (T) TX: Il tumore primitivo non pu essere definito T0: Non segni del tumore primitivo Tis: Carcinoma in situ: intraepiteliale o invasione della lamina propria T1: Tumore che invade la sottomucosa T2: Tumore che invade la muscolare propria T3: Tumore con invasione attraverso la muscolare propria nella sottosierosa o nei tessuti pericolici o perirettali non ricoperti dal peritoneo T4: Tumore che invade direttamente altri organi o strutture e/o perfora il peritoneo viscerale Linfonodi regionali (N) NX: I linfonodi regionali non possono essere definiti N0: Non metastasi nei linfonodi regionali N1: Metastasi in 1-3 linfonodi regionali N2: Metastasi in 4 o pi linfonodi regionali Metastasi a distanza (M) MX: La presenza di metastasi a distanza non pu essere accertata M0: Non metastasi a distanza M1: Metastasi a distanza TERAPIA: Chirurgia: il trattamento chirurgico radicale dei carcinomi del colonretto, che riservato agli stadi A, B e C di Astler-Coller, prevede che si effettui in blocco lexeresi del segmento intestinale sede della neoplasia e la linfadenectomia estesa sino allorigine dei vasi arteriosi nutritizi. risultato oncologicamente radicale un margine di resezione distale pari a 1cm, e questo importante specie nei tumori rettali in cui si vuole conservare il funzionamento sfinteriale. Per i tumori del colon il margine di resezione pu essere allargato, specie distalmente, per una maggiore garanzia di radicalit oncologi A seconda del distretto interessato sar possibile eseguire, per quanto riguarda il colon: I carcinomi invasivi fino a livello della muscularis mucosae non hanno accesso alle vie linfatiche e possono essere trattati con polipectomia endoscopica o chirurgica.

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Emicolectomia DX (resezione dellultima ansa del tenue, del cieco, del colon ascendente e della flessura epatica, con legatura allorigine dellarteria ileocolica, colica DX ed eventualmente colica media; Colectomia segmentaria del trasverso, con legatura della colica media allorigine; Emicolectomia SN: asportasione del terzo distale del colon trasverso, del colon discendente, del sigma, del mesocolon SN e del mesosigma. Colectomia segmentaria Per quanto riguarda il retto: Resezione anteriore del retto (RAP): prevede exeresi di retto e sigma per via addominale, con escissione del mesoretto, legatura dellarteria mesenterica inferiore allorigine e confezionamento dellanastomosi colorettale o coloanale. Questa essere termino-laterale, latero-laterale o latero-terminale, eseguita a mano o con suturatrice meccanica. In alcuni casi si esegue una colostomia temporanea. Lintervento preserva gli sfinteri (fa parte delle Sphyncter Saving Procedures - SSP) ed quindi preferita per il buon risultato funzionale. Oggi applicabile anche ai tumori bassi perch grazie allintroduzione delle suturatrici automatiche, possibile trattare con tecnica conservativa anche PZ con tumori localizzati pochi centimetri sopra la giunzione anorettale. Le uniche controindicazioni ad un intervento conservativo sono date dallinfiltrazione degli sfinteri e/o dei mm elevatori dellano o dallincontinenza sfinteriale. Amputazione del retto per via addomino-pelvica: asportazione per via combinata addomino-perineale del retto, del canale anale, degli sfinteri, di una porzione di muscoli elevatori e del grasso ischioettale, con confezionamento di una colostomia definitiva. Resezione totale del retto (RTR): estesa fino alla giunzione anorettale. Tecnicamente pu essere molto difficoltoso il confezionamento di una adeguata anastomosi bassa nella pelvi dopo RTR, ma nel tempo si sono sviluppate diverse tecniche: lanastomosi colo-endoanale prevede la resezione della parte inferiore del retto per via addominale. Dopo mucosectomia sopra la linea dentata viene eseguita una vera anastomosi coloendoanale. Lintroduzione dei reservoir a J ha ulteriormente migliorato i risultati funzionali. Una chirurgia oncologicamente radicale deve prevedere lasportazione in blocco del retto e del mesoretto senza discontinuare la fascia mesorettale che lo contiene. Questo consente labbattimento delle recidive locali e laumento della sopravvivenza a 5aa. Complicanze: Ritenzione urinaria dovuta a lesioni parasimpatiche Disturbi delleiaculazione causati dalla lesione bilaterale delle fibre ortosimpatiche Impotenza dovuta a lesione del parasimpatico Queste complicanze si sono oggi grazie alla nerve spare tecniques, che prevede il riconoscimento e la preservazione delle strutture nervose autonome. Indipendentemente dalla sede (colon o retto), lapproccio chirurgico deve prevedere i seguenti momenti: Estesa laparotomia esplorativa Valutazione bimanuale del fegato Esplorazione bimanuale di tutto il colon Esplorazione manuale del tenue Esplorazione del peritoneo, dei mesi, dellomento e dei recessi Esplorazione delle ovaie e dei parametri Legatura allorigine dei vasi principali del tratto intestinale da resecare Asportazione delle stazioni LN La linfadenectomia non ha solo ruolo terapeutico, ma anche stadiativo e prognostico. Deve comprendere i LN peri- e paracolici, quelli intermedi e principali. Ancora poco chiaro il grado di estensione della linfadenectomia necessario ad assicurare la massima sopravvivenza. Sicuramente da asportare sono i LN e i linfatici mesorettali e mesenterici inferiori, ma non si conosce la reale utilit in termini prognostici della linfadenectomia aorto-pelvica. In caso di emergenza, non potendo assicurare una pulizia intestinale adeguata, lintervento pi indicato la resezione secondo Hartmann. Nel cancro del colonretto in fase avanzata (stadio D), la chirurgia palliativa, e trova spazio per interventi di deviazione intestinale, in caso di carcinomi localmente avanzati non operabili, nelle resezioni di metastasi epatiche (sopravvivenza a 5aa tra il 30 e il 45%)

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Radioterapia: lutilizzo della radioterapia diversa in base alla sede colica o rettale. Si utilizza: Nella malattia avanzata per il trattamento delle recidive pelviche da carcinoma del retto, per lo pi con intento palliativo per le localizzazioni sintomatiche; Nelle forme localmente avanzate inoperabili, per favorire il rientro nei limiti di operabilit; Nella malattia operabile, per ridurre le recidive locoregionali del cancro al retto. La radioterapia adiuvante del carcinoma del colon pu essere in forma di radioterapia locale o irradiazione dellintero addome. La radioterapia locale prevede lirradiazione postoperatoria della sede del tumore primitivo e delle sue prime stazioni linfonodali drenanti, e migliora la sopravvivenza libera da malattia nei tumori T4 M0, per quelli perforati e nei casi in cui la chirurgia non sia stata radicale. Nel carcinoma del retto la radioterapia viene impiegata per migliorare il controllo locale, data la spiccata tendenza alla recidiva locale. Pu essere sia neoadiuvanche che adiuvante. Quando neoadiuvante: la disseminazione di cellule neoplastiche durante lintervento chirurgico Agisce sui tessuti pi radiosensibili perch pi ossigenati Determina minore esposizione alle radiazioni del tenue la massa tumorale Quando adiuvante: Si possono selezionare i PZ che veramente ne trarrebbero vantaggio attraverso lesame AP sul pezzo operatorio. La radioterapia preoperatoria la probabilit di recidiva locale, rispetto alla sola chirurgia, senza tuttavia prolungare la sopravvivenza. I risultati di un ampio studio clinico randomizzato hanno dimostrato che non vi alcuna differenza tra la radioterapia pre- e quella postoperatoria in termini di sopravvivenza globale. Tuttavia stato registrato un tasso di recidive locali nettamente inferiore nei PZ trattati con chemioterapia preoperatoria. Ormai di scarso interesse la tecnica a sandwich. La radioterapia intraoperatoria prevede lirradiazione diretta sul letto operatorio, alla fine dellintervento chirurgico, con acceleratore lineare o brachiterapia. Sembra consentire una riduzione delle recidive rispetto agli altri trattamentei, ma richiede attrezzature allavanguardia. Radio e chemioterapia vanno considerate trattamento standard del carcinoma del retto agli stadi II e III. Chemioterapia: Terapia della malattia in fase iniziale: losservazione che solo il 50% dei PZ operati radicalmente sopravvive a 5aa ha indotto gli oncologi a sperimentare trattamenti precauzionali aggiuntivi al trattamento chirurgico, consistenti in chemioterapia sistemica per i tumori del colon e chemioterapia pi radioterapia per i tumori del retto. Il trattamento adiuvante sicuramente indicato nei PZ operati di carcinoma del colon al III stadio e del retto al II e III stadio. Lassociazione 5FU-levamisolo stata indicata come regime standard di riferimento Il PZ con cancro al retto alla chemio adiuvante va sempre aggiunta la radioterapia. Attuamlente lo schema 5FU-AF, la capecitabina e FOLFOX possono essere considerati trattamenti adiuvanti corretti per PZ in stadio III radicalmente operati. Nessuno dei singoli studi di confronto fra 5FU-LEV o 5FU-AF e sola chirurgia ha dimostrato un significativo prolungamento della sopravvivenza per i PZ con neoplasia del colon allo stadio II trattati con terapia adiuvante. Dal punto di vista della pratica clinica, alcuni fattori prognostici sfavorevoli possono aiutare a identificare il sottogruppo di PZ ad alto rischio ai quali consigliare la chemioterapia adiuvante. Per quanto riguarda il carcinoma del retto il farmaco di riferimento il 5FU, e laggiunta di AF o levamisolo non sembra apportare vantaggi. Linfusione protratta le recidive e migliora la sopravvivenza, cos come linizio anticipato della radioterapia. Terapia della malattia in fase metastatica: il cancro del grosso intestino una neoplasia scarsamente sensibile ai chemioterapici. Il farmaco pi utilizzato il 5FU, che d risposte obiettive del 20% circa. Per migliorarne i risultati sono state impiegate 2 strategie: modulazione biochimica e somministrazione per infusione prolungata. Il principale meccanismo di funzione del farmaco linibizione della timidilato sintetasi (TS), enzima chiave nella sintesi del DNA, che avviene per mezzo del metabolita attivo del farmaco, il fluorodesossiuridinmonofosfato (fdUMP).
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Nucleotidi e nucleosidi timidinici, che venendo riciclati poco non fruttano vie metabliche alternative. In presenza di acido folinico (AF), il complesso fdUMP-TS pi stabile, quindi il farmaco pi efficace. Lassociazione 5FU-AF (deGramon), rispetto al solo 5FU, induce un maggior numero di risposte obiettive, ma non prolunga la sopravvivenza. La somministrazione continua del 5FU, rispetto a quella in bolo, il tasso di risposte e prolunga, anche se di poco, la sopravvivenza. Determina una pi bassa concentrazione midollare e una maggiore concentrazione del tratto GI, la dose massima tollerata e la tolleranza epatica. Somministrando una quantit di farmaco in bolo e una in somministrazione continua ancora una volta il risultato migliore. Problematiche legate allinfusione continua: comporta lutilizzo di pompe di infusione piastra con silicone che si pone sotto cute per rendere la somministrazione endovena facile come quella di insulina sottocute. Il 5FU d un effetto collaterale detto eritrodisestesia, con desquamazione e dolore a livello dei palmi delle mani e delle piante dei piedi. Negli ultimi anni sono stati somministrati con successo nuovi farmaci utili nel trattamento delle forme metastatiche: Irinotecano: un derivato della camptotecina che inibisce la topoisomerasi I (la cui espressione nei tumori del colonretto maggiore rispetto a quella della mucosa sana) e non cross resistente col 5FU. Le maggiori tossicit sono diarrea e neutropenia. Il trattamento con irinotecano prolunga significativamente la sopravvivenza, senza peggiorare la qualit della vita, ed quindi il farmaco di II linea pi indicato (I linea: 5FU). Lassociazione dellirinotecano al trattamento di prima linea con 5FU e AF (FOLFIRI) si dimostrata in grado di indurre un maggiore tasso di risposte obiettive e di prolungare nel tempo sia la progressione che la sopravvivenza. Oxaliplatino: derivato del platino di III generazione. Ha scarsa tossicit renale ed ematologica, ma d neurotossicit periferica. I migliori risultati si ottengono associandolo a 5FU e AF (FOLFOX), sia in I che in II linea. FOLFOX e FOLFIRI rappresentano 2 opzioni ugualmente valide per il trattament di I linea di PZ con carcinoma del colon retto in fase metastatica. Raltitrexed: inibitore puro della TS. Ha la stessa efficacia dellassociazione 5FU-AF. Pu essere associato a irinotecano o ad oxaliplatino ed nefrotossico. Capecitabina: una fluoropirimidina, precursore del 5FU. Dato che lenzima che trasforma la capecitabina in 5FU (timidina fosforilasi) molto pi espresso nei tessuti tumorali, ci permette il raggiungimento di concentrazioni maggiori nel sito canceroso rispetto ai tessuti sani con conseguente aumento delle risposte obiettive rispetto allassociazione 5FU-AF (tempo di progressione e sopravvivenza sono uguali). La capecitabina pu anche associarsi a irinotecano (XELIRI) o a oxaliplatino (XELOXA, che funziona meglio) UFT: la combinazione di tegafur+uracile. Luracile compete con lenzima chiave della degradazione del 5FU, aumentandone cos la concentrazione. La combinazione UFT-AF risulta sovrapponibile a quella 5FU-AF. Dai 5 mesi di sopravvivenza ottenibili con la sola terapia di supporto si passati oggi a schemi che comprendono Irinotecam o Oxaliplatino, che aumentano la sopravvivenza a 18 mesi. Quando il PZ trattano con uno schema comprendente Irinotecam/oxaliplatino va in progressione, utilizzo uno schema con laltro farmaco. Le linee guida prevedono di iniziare il trattamento con loxaliplatino per poi passare allirinotecam quando compare resistenza. Quando riusciamo ad ottenere una risposta nel PZ, questa, comporta una modifica dellaspettativa di vita? La sopravvivenza globale risente degli allungamenti della sopravvivenza che le singole terapie promettono? Sembrerebbe di s, ma non vi una dimostrazione scientifica. Nel trattamento delle metastasi epatiche si utilizza chemioterapia endoarteriosa con fluorodeossiuridina, somministrata mediante pompa di infusione, direttamente in arteria epatica. Negli ultimi anni sono entrati nella pratica clinica alcuni farmaci biologici: Cetuximab: inibisce il recettore dellEGRF. Affinch funzioni non basta che il tumore esprima EGRF, ma occorre che k-ras non sia mutato. In PZ pretrattati e in combinazione con lirinotecano efficace nel prolungare la sopravvivenza libera da progressione. D tossicit cutanea (follicolite, xerosi, fissurazioni...) e le eruzioni acneiformi che determina costituiscono un segno predittivo di risposta eccezionalmente efficace! La bont della risposta proporzionale allintensit dellacne! Questo perch fisiologicamente ciascuno di noi ha

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un sistema che funziona a EGFR tarato in maniera diversa. A quanto pare chi ne ha molto, e quindi fa lacne, avrebbe anche un tumore che esprime alti livelli di EGRF. Bevacizumab: contro VEGF, che espresso nel 40% dei tumori colorettali e ha un ruolo centrale nellangiogenesi tumorale. Quando le cellula sta per attecchire ha bisogno di VEGF, quindi si pensava che il blocco di VEGF in fase iniziale avrebbe avuto una risposta importante, ma gli studi non avvalorarono questa ipotesi. In prima linea, associato a FOLFIRI, prolunga sia la sopravvivenza libera da progressione che la sopravvivenza globale. Effetti collaterali: proteinuria, ipertensione, rischio di emorragia. Se durante somministrazione di un farmaco biologico il PZ va in progressione, secondo alcuni studi il farmaco andrebbe comunque continuato, ma in realt non si sa bene cosa fare. CONTROLLO DELLE METASTASI EPATICHE: Vengono considerati eleggibili alla terapia chirurgica tutti i soggetti in cui, per predisposizione topografica a livello epatico, il chirurgo possa perseguire una rimozione radicale, in assenza di malattia extraepatica documentabile. Anche la presenza di malattia extraepatica resecabile non di per s una controindicazione assoluta. Fattori prognostici favorevoli risultano essere: Numero di lesioni inferiore a 3 Coinvolgimento epatico limitato Comparsa metacrona dopo pi di 1 anno dalla resezione del tumore primitivo Assenza di malattia extraepatica resecabile Ci indipendentemente dal tipo di intervento effettuato, purch radicale. Per tali PZ la sopravvivenza a 5aa compresa tra il 20 e il 30%, a fronte di una storia naturale vicina allo 0%. In circa il 50% dei casi la malattia si ripresenta come malattia epatica. Ci pu esser dovuto ad una sottostadiazione di focolai epatici non identificabili, a metastatizzazione anche successiva alla rimozione del tumore primario. Dopo resezione epatica radicale pu essere posizionato un PORT arterioso in arteria gastroduodenale per una chemioterapia loco-regionale adiuvante postoperatoria in associazione a terapia sistemica. possibile intervenire anche attraverso termoablazione mediante radiofrequenze percutanea (RITA) FOLLOW UP: Il dosaggio dei markers tumorali (CEA, CA 19.9, TPA) rivesta un ruolo di grande rilievo nel follow up. I markers vanno dosati sia prima che dopo lintervento chirurgico, infatti, se non vi malattia residua, questi devono rientrare entro valori normali dopo alcune settimane dallintervento. Un significativo dei markers tumorali pu anticipare la manifestazione clinica di una recidiva, ma non specifico, perch pu manifestarsi anche in caso di epatopatie, malattie infiammatorie intestinali e altre neoplasie. Al contrario, talvolta la recidiva non si accompagna allaumento dei markers. Il follow up prevede lesecuzione periodica della colonscopia, per evidenziare eventuali recidive o tumori metacroni. Rx torace in 2 proiezioni, per la ricerca di metastasi polmonari Eco. Epatica TC addome e pelvi con MdC Scintigrafia ossea PROGNOSI: influenzata da diversi fattori: Stadio: laq prognosi peggiora drasticamente quando pi di 4 LN risultano metastatici. Grado istologico di differenziazione Tipo istologico: adenocarcinoma mucinoso e carcinoma a cellule con castone hanno prognosi peggiore Invasione vascolare: sia vasi sanguigni che linfatici Invasione perineurale Ploidia Sede del tumore primitivo: la sopravvivenza minore nel carcinoma del retto. Occlusione e perforazione Et: prognosi peggiore dei PZ sotto i 40aa Sesso: le donne hanno prognosi pi favorevole.

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Tumori stromali gastrointestinali (GIST)

Appunti prof.Gebbia: ONCOGENE ADDICTED TUMORS il cancro caratterizzato da multiple alterazioni genetiche. in una serie di 13mila geni erano presenti 90 mutazioni su singolo caso, e di queste solo 11 oncogenetiche. Quinti, nonostante lalto numero di mutazioni, sono poche quelle che veramente influiscono sulla crescita del tumore. Nel caso dei GIST, una buona risposta si ottiene con limatinib, che inattiva gli effetti della mutazione su c-kit. I GIST sono sari, ma sono molto interessanti perch: ricollocazione nosografica il meccanismo molecolare alla base stato compreso (c-kit) stata scoperta una terapia efficace sono stati identificati fattori prognostici/predittivi sono sonosciuti meccanismi di resistenza primaria e secondaria identificazione di nuovi criteri di risposta a target therapy Negli anni 40 erano inquadrati tra i tumori delle cellule muscolari lisce. Nell83 grazie allimmuno iscochimica si inizi a parlare ti tumori gastrointestinali stromali 84 a prevalente specializzazione 98 identificazione del gene c-kit Tumori mesenchimali a cellule fusate, prevalentemente pleomorfe, che esprimono la proteina c-kit Immunoistochimica: c-kit CD 34+ SMA+ ... Incidenza: 1 1.000.000 15 x 1.000.000 Prevalenza in Italia 40.000 casi In 2 studi (giapponese e tedesco), lincidenza di micro GIST su stomaco gastrectomizzato per altro motivo del 35% (JP) 22% (GRM) Micro GIST GIST a basso rischio GIST ad alto rischio Et media 55-65aa Sede: stomaco nel 50-60% dei casi tenue 25% colon 10% esofago 5% M:F=1:1 Origini cellulari: cellule interstiziali del Cajal. Tali cellule esprimono c-kit Mutazioni di c-kit sono presenti nel 95% dei GIST Coestressione di CD34 e c-kit nella maggior parte dei GIST

Anatomia macroscopica: formazioni grigio-biancastre di dimensioni 1-40 cm

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presentano una pseudocapsula sono friabili, quindi vi rischio di rottura durante intervento sono molto vascolarizzati vanno spesso incontro a degenerazione cistica e necrosi centrale, se voluminosi tardiva ulcerazione della mucosa. Raramente danno metastasi in fase iniziale Possono dare metastasi a livello epatico o intraaddominale In fase pi avanzata possono dare metastasi a livello pleurico e addominale c-kit un recettore transmembrana ad attivit tirosinchinasica che lega stem cell factor le mutazioni sono attivanti nel 80-85% dei casi. Un altro gene spesso coinvolto PDGFRA (5-10%), che attiva dei pattern identici a c-kit. Esone mutato 11 9 13 17 Probabilit 70-80% 10-20% 1-5% 1%

Clinica: circa 1/3 dei casi asintomatico sintomatico nel 40$ dei casi 30-4% dei casi esordio con complicanze (rottura, emorragia...) Vago dolore addominale 20-50% dei casi I sintomi dipendono dalla sede Possono esservi sanguinamenti, che sono indici di malignit. Forme ereditarie: Mutazione esone 11 che determina GIST multipli e ipertrofia delle cellule del Cajal Orticaria pigmentosa Disordini della pigmentazione Mutazione esone 13: GIST multipli nello stomaco e nel tenue senza alterazioni cutanee. GIST correlati a neurofibromatosi di tipo 1 GIST pediatrici Wild tipe per c-kip Triade di Carney: GIST gastrici, paragangliomi extrasurrenalici e condromi polmonari Diade di Carney: GIST gastrici e paragangliomi multipli

Storia personale: GIST a insorgenza precoce Casi multipli di GIST primitivi GIST e altro tumore in uno stesso membro della famiglia Oncogenesi:

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mutazione c-kir o PDGFRA altre mutazioni GIST a basso grado GIST multifocali (Sindromi familiari) Diagnosi: sospetto di GIST: imaging: RX (immagine a torsolo di mela), TUS, TC, RM endoscopia: EGDS, coloscopia, EUS se localizzato e operabile biopsia se metastatico o comunque non operabile La biopsia permette: diagnosi pre-operatoria dd con altre neoplasie (tumori germinali e linfomi, che hanno diverso trattamento) possibilit di imatinib citoriduttivo rischio di contaminazione peritoneale trascurabile. Quando necessaria biopsia: se in programma trattamento operatorio se si programma resezione multiviscerale associata se necesaria chirurgia magiore NON necessaria: per lesioni piccole e facilmente resecabili 18FDG pu essere utilizzato alla PET per localizzare i GIST e le metastasi. Limatinib ha 2 ponti a idrogeno grazie ai quali blocca per antagonismo le tasche dellATP. Limatinib sia citotossico che citostatico Trattare il PZ con imatinib prima del trattamento operatorio determina del rischio di rottura e rischio di emorragia intraoperatoria, specie nei tumori + voluminosi. Resistenza allimatinib: primaria (15%): si istaura entro 6 mesi dallinizio della terapia. data da mutazioni di c-kit sullesone 9 (superabile raddoppiando la dose), mutazioni di PDGFRA e wild tipe c-kit/PDGFRA SECONDARIA (40%): entro i 2 anni Mutazioni secondarie in c-kit o in PDGFRA ... A livello dellesone 11 sono state identificate due mutazioni: TIPO I: modificazioni strutturali gravi della tasca dellATP TIPO II: mutazioni lievi. Superabili con del dosaggio Da internet: 1. INFORMAZIONI GENERALI 1.1 Epidemiologia 1.1.1 Incidenza I tumori stromali gastrointestinali (GIST) sono tumori rari, anche se la loro incidenza non ancora completamente nota. Questi tumori in passato potrebbero infatti non essere stati diagnosticati. Recentemente, una pi precisa
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caratterizzazione della malattia legata alla disponibilit di una terapia diretta verso un bersaglio molecolare specifico, ha incrementato l'interesse verso questi tumori e l'attenzione alla loro diagnosi differenziale. Cos, se un tempo la loro incidenza veniva valutata attorno a 0.5 casi/100.000 persone/anno, ora alcune stime la collocano almeno a 1.5 casi/100.000 persone/anno ( Kindblom 2002 ). Tuttavia le stime maggiori potrebbero includere casi di piccoli tumori accidentalmente diagnosticati nel corso di procedure endoscopiche o chirurgiche e questi, nella maggior parte dei casi, mostrano un comportamento clinico favorevole se non addirittura benigno. 1.1.2 Et L'et mediana intorno ai 50-60 anni. Tuttavia la distribuzione ampia, e la malattia pu insorgere in ogni decade. 1.1.3 Sesso Sembrerebbe esistere una lieve prevalenza del sesso maschile. 1.2 Eziologia e fattori di rischio 1.2.1 Condizioni predisponenti GIST - sd. da iperpigmentazione cutanea. Mutazioni della linea germinale interessanti l'oncogene c-kit (esone 11 o 13) si riscontrano in una condizione ereditaria molto rara ( Maeyama 2001), per la quale stato proposto il nome di GISTmalattia con iperpigmentazione cutanea, caratterizzata dall'insorgenza di multipli GIST in et adulta preceduti da iperpigmentazione cutanea generalizzata. Triade di Carney. E'costituita da tumori stromali gastrici multipli, condroma polmonare e paraganglioma (Carney 1999) o da presentazioni varianti (Carney 2002). Neurofibromatosis. La Neurofibromatosi di tipo 1 pu associarsi occasionalmente ai GIST (Fuller 1991; Zoller 1997). 1.3 Screening e rilevazione dei casi 1.3.1 Screening e 'case finding' I GIST tendono a crescere dall'interno della parete gastrointestinale verso l'esterno, formando voluminose masse addominali spesso asintomatiche. La mucosa pu essere risparmiata per lungo tempo, per questo sono solitamente assenti segni clinici di allarme, come il sanguinamento intestinale. Anche il riconoscimento endoscopico della malattia pu essere difficoltoso, sebbene alcuni casi precoci o a basso rischio vengano individuati in questo modo. La diagnosi frequentemente formulata in fase avanzata di malattia per il riscontro radiologico di una grossa massa addominale, oppure in emergenza per un improvvisa emorragia gastrointestinale od un emoperitoneo. Non esistono marcatori sierici di malattia. Le sindromi predisponenti sono anch'esse eccezionalmente rare [1/Etiologia e Fattori di rischio/ Condizioni predisponenti]. La patologia rara e la diagnosi precoce difficile. Non sono raccomandate, con un livello di evidenza di tipo R, iniziative di anticipo diagnostico. 1.4 Riferimento 1.4.1 Riferimento I GIST sono tumori molto rari. In stadio avanzato, la loro prognosi, soprattutto nel breve e medio periodo, pu essere radicalmente modificata dalla terapia con Imatinib mesilato. Si tratta di un farmaco a bersaglio molecolare, finora utilizzato solo in tumori rari, la cui attivit in qualche modo differente da quella dei chemioterapici classici. Inoltre, pazienti non responsivi all'Imatinib mesilato andrebbero attentamente valutati per la comprensione dei meccanismi di resistenza e candidati a studi clinici su terapie di salvataggio. I GIST localizzati possono invece essere curati con una chirurgia adeguata, pi o meno estesa a seconda delle dimensioni e della sede delle lesioni. In ogni caso, la conoscenza delle caratteristiche e della storia naturale di questa rara patologia possono aiutare il chirurgo nel decidere il migliore tipo di intervento. Il ruolo della terapia adiuvante con Imatinib dopo chirurgia attualmente oggetto di studi clinici randomizzati. Per tutti questi motivi viene raccomandato, con un livello di evidenza di tipo R, che i pazienti con GIST vengano riferiti ad istituzioni selezionate con una conoscenza specifica della malattia e degli studi clinici in corso. 1.5 Review selezionate 1.5.1 Review selezionate Aspetti generali Strickland L et al (Strickland 2001).
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DeMatteo RP (DeMatteo 2002). Anatomia patologica Miettinen M et al (Miettinen 2001). Miettinen M et al (Miettinen 2002). Chirurgia Roberts PJ et al (Roberts 2002). Terapia medica Joensuu H et al (Joensuu 2002). Manley PW et al (Manley 2002). torna all'indice

2. PATOLOGIA E BIOLOGIA 2.1 Dati biologici 2.1.1 Istogenesi Dalla prima descrizione come entit patologica a s stante, fu supposto che queste neoplasie originassero dalle cellule muscolari liscie della parete gastroenterica ( Stout 1962). Successivamente furono descritti casi a differenziazione neurale (cosiddetti tumori del sistema nervoso autonomo gastrointestinale - GANT - considerati ora una variante di GIST) e casi in cui mancavano entrambe le differenziazioni (Lauwers 1993; Mazur 1983). Sulla base di alcune somiglianze fenotipiche, stata suggerita una correlazione tra i GIST e le cellule interstiziali di Cajal (Kindblom 1998). I GIST devono inoltre essere distinti dai leiomiosarcomi convenzionali anche per la differente storia naturale e sensibilit ai farmaci (Clary 2001; Plaat 2000). Fisiologicamente, il sistema delle cellule interstiziali di Cajal coinvolto nella regolazione della motilit gastrointestinale, interfacciandosi tra l'innervazione autonomica della parete e l'attivit ad onde lente della muscolatura del tubo digerente. Le cellule interstiziali di Cajal hanno la funzione di cellule pacemaker gastrointestinali, da cui il termine alternativo di GIPACT (Gastrointestinal Pacemaker Cell Tumours) che era stato proposto per i GIST. Le cellule interstiziali di Cajal esprimono l'oncogene c-kit, che contribuisce alla loro funzione all'interno della parete intestinale. La stimolazione da parte di un ligando, lo Stem Cell Factor, essenziale per l'attivazione del prodotto dell'oncogene c-kit, KIT. E' questo un recettore ad attivit tirosino chinasica di tipo III, che dimerizza dopo stimolazione del ligando, autofosforilandosi e fosforilando una via di trasduzione del segnale a valle, che innnesca a propria volta importanti risposte cellulari. Nei GIST vi sono evidenze di mutazioni dell'oncogene c-kit che risultano in una attivazione costituzionale del recettore anche in assenza del ligando specifico. Si ritiene che queste mutazioni siano cruciali per la patogenesi di questi tumori. 2.1.2 Mutazioni L'oncogene c-kit localizzato sul cromosoma 4 (4q1, 2). Mutazioni attivanti furono descritte per la prima volta nel 1998 (Hirota 1998). Ora sono state identificate mutazioni a livello dell'esone 11 (50-70% dei GIST), 9 (10%), 13 ( < 5%), e (raramente) 17, 14 e 15 (Joensuu 2001). 2.2 Istologia 2.2.1 Caratteristiche istologiche I GIST possono presentare un fenotipo variabile: a cellule fusate (70% dei casi), epitelioide (20%), tipo misto (10%). Le cellule fusate di solito si dispongono in corti fasci o spirali, mentre le lesioni epitelioidi mostrano spesso una architettura a nidi. Alcune lesioni sono associate ad un prominente stroma mixoide, deposizione di collagene, e/o emorragie interstiziali. I nuclei sono uniformi, ovoidali o rotondi, con cromatina vescicolare. Una minoranza dei tumori presenta invece un considerevole pleomorfismo cellulare. 2.2.2 CD117 La positivit per KIT (CD117) tipica della stragrande maggioranza dei GIST: generalmente intensa, citoplasmatica diffusa, oppure citoplasmatica e di membrana e spesso interessa pi del 90% delle cellule tumorali. Una minoranza dei

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tumori mostra invece positivit focale o zone a positivit citoplasmatica puntiforme. Non noto se questi patterns abbiano un significato prognostico o predittivo. Esistono rari casi di GIST CD117 negativi all'immunoistochimica, indipendentemente da errori di campione o artefatti tecnici. Il CD117 non specifico per i GIST e molti altri tipi di tumore possono esprimerlo. Comunque, sia i leiomiosarcomi che i tumori maligni del sistema nervoso autonomo gastrointestinale, che pongono spesso problemi di diagnosi differenziale, sono solitamente negativi. Per questo l'iperespressione del CD117 ha una grande importanza ai fini diagnostici. In ogni caso, la diagnosi definitiva di GIST anatomopatologica e risulta dall'integrazione di dati clinici, caratteristiche morfologiche, immunoistochimiche e, se necessario, tecniche di biologia molecolare. 2.2.3 Immunoistochimica A parte il CD117, i GIST possono presentare una positivit per la vimentina (>90%), il CD34 (60%), l'actina (30%), e per la proteina S-100 (10%). E' di solito negativa la Desmina. 2.3 Accuratezza e affidabilit della diagnosi patologica 2.3.1 Diagnosi differenziale La diagnosi di GIST si basa soprattutto sulle particolari caratteristiche morfologiche e sulla presentazione clinica (AlNafussi 2001; Fletcher 2002). La colorazione immunoistochimica per il CD117 deve essere sempre eseguita per la sua positivit nella quasi totalit dei casi. D'altra parte, la positivit per il CD117 non di per s sufficiente per una diagnosi patologica di GIST in quanto altri tumori possono esprimere questo marcatore. Tuttavia, come gi ricordato, i leiomiosarcomi ed i tumori maligni del sistema nervoso autonomo gastrointestinale, che rappresentano la diagnosi differenziale pi comune, sono di solito CD117 negativi. La diagnosi differenziale include inoltre una variet di tumori epiteliali, neuroendocrini e melanocitari, come pure la fibromatosi intra-addominale (tumore desmoide). torna all'indice

3. DIAGNOSI 3.1 Segni e sintomi 3.1.1 Diagnosi precoce Raramente la diagnosi avviene in uno stadio precoce di malattia, a causa della storia naturale di questi tumori che tendono a formare voluminose masse addominali, piuttosto che a crescere verso il lume gastrointestinale (con possibilit di precoci sanguinamenti e/o sintomi da ostruzione). Questo ancora pi vero nel caso di GIST che originino all'esterno del tubo gastroenterico. Quindi il paziente si presenta di solito con sintomi dovuti ad una massa addominale. Non raro che i primi sintomo compaiano in uno stadio ancora pi avanzato e siano rappresentati da una emorragia gastrointestinale o intraperitoneale, che necessita di una laparotomia d'urgenza con il reperto inaspettato di una neoplasia gastrointestinale sanguinante. 3.2 Iter diagnostico 3.2.1 Diagnosi strumentale Nei GIST gastrici e in quelli pi rari esofagei e colorettali l'endoscopia pu rivelare una lesione parietale, a volte con ulcerazione della mucosa, piu' spesso senza infiltrazione superficiale. L'endoscopia pu quindi rivelarsi diagnostica in casi selezionati, ma piu' frequentemente pu essere inutile o di valore limitato. Pi spesso invece la TC o la RM sono in grado di evidenziare una massa addominale di origine sospetta dal tubo gastroenterico. A volte persino una laparotomia chirurgica pu avere difficolt a definire l'origine del tumore dalla parete gastrointestinale. La TC e la RMN possono inoltre valutare l'eventuale estensione della malattia al peritoneo e/o al fegato, sedi principali di diffusione nello stadio avanzato. Nel sospetto di GIST si raccomanda pertanto nell'iter diagnostico, con un livello di evidenza di tipo R, una valutazione strumentale con TC o RM. L'endoscopia utile per valutare un interessamento mucoso e per la possibilit di effettuare una biopsia diagnostica. Spesso per la biopsia deve essere effettuata dall'esterno sotto guida TC od ecografia. La definizione istologica preoperatoria di lesioni sospette per GIST aiuta nella pianificazione del trattamento, specie dopo che si resa disponibile una terapia medica molto efficace in questi pazienti.

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4. STADIAZIONE 4.1 Classificazione in stadi 4.1.1 Criteri per la valutazione dello stadio Al momento non esiste un sistema di classificazione in stadi utile per i GIST. La loro origine dall'esterno della parete gastrointestinale, come la loro tendenza a non interessare i linfonodi regionali, rendono inapplicabili le classificazioni attualmente in uso per i tumori gastroenterici. Lo stesso si pu dire per le classificazioni dei sarcomi dei tessuti molli, che si basano sul grado di malignit (un vero sistema a gradi di malignit non applicabile ai GIST). Nel complesso, si potrebbe ritenere per i GIST che l'equivalente degli stadi I-III degli altri tumori sia una malattia localizzata operabile, e che l'equivalente dello stadio IV possa essere rappresentato dalla malattia metastatica al peritoneo, fegato, o, eccezionalmente, ad altre sedi a distanza. L'interessamento linfonodale non frequente, ma potrebbe essere incorporato nello stadio della malattia localizzata. 4.1.2 Stadi di malattia localizzata Nell'ambito della malattia localizzata, sono stati recentemente proposti sistemi di valutazione del rischio. Un sistema di classificazione del rischio molto utilizzato considera 4 gruppi di pazienti, cio a rischio molto basso, basso, intermedio, alto (Fletcher 2002). La distinzione si basa sulla conta mitotica e le dimensioni del tumore, come segue. Rischio molto basso. Diametro tumorale < 2 cm & < 5 mitosi/50 HPF(campi ad alto ingrandimento). Rischio basso. Diametro tumorale 2-5 cm & < 5 mitosi/50 HPF. Rischio intermedio. Diametro tumorale < 5 cm & 6-10 mitosi/50 HPF, oppure diametro tumorale 6-10 cm & < 5 mitosi/HPF. Rischio alto. Diametro tumorale >5 cm & >5 mitosi/HPF, oppure diametro > 10 cm, oppure >10 mitosi/HPF. 4.1.3 Stadio di malattia disseminata I GIST tendono a metastatizzare al peritoneo ed al fegato e la malattia tende a rimanere confinata all'addome nella sua storia naturale. Metastasi extra-addominali si sviluppano solo raramente a livello polmonare, linfonodale, scheletrico e delle parti molli distanti. La stadiazione dovrebbe cos distinguere tra metastasi addominali e metastasi extra addominali, molto piu' rare. 4.2 Procedure di stadiazione 4.2.1 Valutazione La TC e la RM sono necessarie per documentare l'estensione della malattia e l'eventuale diffusione peritoneale e/o epatica. L'endoscopia aiuta a rivelare l'interessamento della mucosa. Le lesioni polmonari non sono frequenti, ma una TC torace andrebbe effettuata durante la stadiazione, anche per valutare i linfonodi mediastinici. In assenza di sintomi specifici suggestivi di altre pi rare localizzazioni metastatiche non sono indicate altre procedure diagnostiche. torna all'indice

5. PROGNOSI 5.1 Storia naturale 5.1.1 Rischio di recidiva Attualmente la maggior parte degli esperti nega in principio l'esistenza di una vera malattia "benigna", sebbene il gruppo "a rischio molto basso", secondo una classificazione proposta di recente, presenti una prognosi molto favorevole dopo chirurgia. In particolare, lesioni molto piccole, con un indice mitotico molto basso, reperite incidentalmente durante manovre chirurgiche od endoscopiche effettuate per altri motivi, potrebbero veramente rappresentare un sottogruppo clinicamente "benigno". E' possibile, ma ancora non provato, che il numero totale di tali lesioni sia in realt elevato. Se si considera la totalit dei pazienti, circa il 50% di quelli con malattia localizzata operabile vengono in effetti curati dalla chirurgia, ma il rischio di recidiva varia ampiamente. I fattori prognostici ci
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aiutano a stratificare questa popolazione di pazienti in quelli a basso ed alto rischio di recidiva (DeMatteo 2000). Certamente, il sottogruppo ad "alto rischio" comporta notevoli probabilit di ripresa di malattia, mentre al momento molto meno chiara, nonostante sia considerata buona in base a dati preliminari, la prognosi per i sottogruppi a rischio "intermedio" e "basso". 5.1.2 malattia localizzata I GIST insorgono pi spesso all'interno della parete del tubo gastroenterico, ma nel 5-10% dei casi possono originare in sede extragastrointestinale. Tra i tumori gastrointestinali, il 50-60% origina dallo stomaco, il 20-30% dal piccolo intestino, il 5-10% o meno, rispettivamente dal retto, colon, esofago, o da altra sede. Circa l'80% dei GIST extragastrointestinali origina invece dal mesentere o dall'omento. Altri insorgono nel retroperitoneo, tuttavia sono stati riportati anche casi a partenza dalla parete addominale o da altre sedi ancora. 5.1.3 Malattia metastasica Tipicamente la malattia avanzata caratterizzata da diffusione epatica e/o peritoneale. Circa il 50% dei pazienti metastatici presenta coinvolgimento di fegato e peritoneo, il 35% del solo peritoneo, ed il 15% ha solo lesioni epatiche. La diffusione peritoneale comporta la formazione di masse di dimensioni variabili da piccole a grandi, disseminate nella cavit addominale. Naturalmente questo pu comportare la presenza di segni di ostruzione intestinale, compressione sulle vie urinarie e dolore addominale. I noduli epatici possono essere di numero variabile, ma possono causare un cospicuo sovvertimento del parenchima epatico. Prima dell'introduzione dell'Imatinib mesilato la sopravvivenza globale mediana dei pazienti con malattia avanzata era di 1-2 anni in presenza di lesioni epatiche isolate e di 1 anno in presenza di diffusione peritoneale. Sono comunque possibili lunghe sopravvivenze, in termini di anni, dall'esordio della malattia avanzata. Sedi metastatiche rare sono i polmoni, il tessuto sottocutaneo e lo scheletro. Localizzazioni a queste sedi hanno comunque una frequenza inferiore al 5%. 5.2 Fattori prognostici 5.2.1 Conta mitotica Attualmente, la conta delle mitosi il fattore patologico piu'importante nel predire la recidiva. Si considera generalmente il valore di 5 mitosi per 50 HPF (campi ad alto ingrandimento) come soglia per distinguere il sottogruppo di pazienti a basso da quelli ad alto rischio. E'per possibile che questa soglia vari un poco in dipendenza della regione anatomica di origine della malattia. Insieme alla conta mitotica, altre caratteristiche anatomopatologiche che si pensano correlate con la prognosi sono l'ntit della necrosi, la cellularit elevata ed il grado nucleare elevato. 5.2.2 Dimensioni Le dimensioni del tumore alla diagnosi sono un forte fattore predittivo della recidiva. Mentre lesioni con diametro < 2 cm ed un basso indice mitotico sono considerate a rischio molto basso, lesioni che superino i 10 cm implicano comunque un elevato rischio di recidiva. Sfortunatamente, due terzi dei pazienti con GIST si presentano con lesioni voluminose. 5.2.3 Sede di origine Per quanto concerne la sede di origine, i GISTs gastrici sono associati a prognosi migliore rispetto a quelli del piccolo intestino. I rari GISTs esofagei, duodenali, ed extragastrointestinali sembrano comportare una prognosi anche peggiore 5.2.4 fattori biologici Altri criteri prognostici istopatologici potrebbero includere l'indice di proliferazione MIB-1 (Toquet 2002), l'indice di marcatura Ki-67 (Wang 2002), l'iperespressione di bcl-2 (Noguchi 2002), p16 INK4 (Schneider-Stock 2003). Lo stato mutazionale pu anch'esso influire sulla prognosi, un effetto favorevole essendo esercitato dalla delezione/inserzione dell'esone 11 ( Singer 2002). 5.3 Fattori predittivi 5.3.1 CD117 CD117 corrisponde a KIT, il prodotto dell'oncogene c-kit, che mutato nei GISTs. Una terapia a bersaglio molecolare, l'Imatinib mesilato, inibisce KIT e quindi esercita un effetto terapeutico. La positivit in immunoistochimica per
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CD117costituisce un prerequisito per questa terapia a bersaglio molecolare. E' per necessaria cautela, in quanto sono possibili risultati falsi negativi, per artefatti od altre ragioni. Le mutazioni note di c-kit sono ora rilevabili su materiale incluso in paraffina, ed ovviamente potrebbero essere un fattore predittivo piu' specifico di sensibilit al farmaco. 5.3.2 Mutazioni di c-kit Le mutazioni all'esone 11 sono state considerate come maggiormente predittive di responsivit all'Imatinib mesilato rispetto a quelle all'esone 9, ed ancora maggiormente rispetto ad altre mutazioni ( Demetri 2002). torna all'indice

6. TRATTAMENTO 6.1 malattia localizzata 6.1.0 Strategia terapeutica generale La chirurgia rappresenta il trattamento principale della malattia localizzata, cio della malattia in cui ancora possibile l'asportazione radicale del tumore primitivo in assenza di localizzazioni a distanza. In questi casi le possibilit di cura sono circa del 50%. L'exeresi completa, con un livello di evidenza di tipo C, dunque il trattamento standard per la malattia localizzata. In teoria potrebbe essere indicato un trattamento adiuvante, data la notevole percentuale di recidiva, soprattutto nei pazienti ad alto rischio. L'Imatinib mesilato, in considerazione della sua efficacia nella malattia metastatica, sarebbe il trattamento adiuvante ideale. La somministrazione precoce di Imatinib in pazienti ad alto rischio di ripresa di malattia potrebbe essere pi efficace rispetto al suo impiego alla recidiva, o viceversa potrebbe anticipare l'insorgenza di meccanismi di resistenza farmacologica. Pertanto, l'utilizzo del farmaco come terapia adiuvante deve essere valutato nelle varie categorie di rischio di pazienti con GIST, attraverso studi clinici prospettici ben condotti. La terapia adiuvante con Imatinib dopo chirurgia radicale per malattia localizzata dunque da considerare sperimentale. Per lo stesso motivo, la terapia primaria (neoadiuvante) pre-chirurgica con Imatinib anch'essa sperimentale. Un caso particolare potrebbe essere rappresentato da quei rari pazienti candidati ad escissioni demolitive (cio ad una chirurgia che comprometterebbe una funzione), ma che volessero tentare prima una terapia medica nella speranza di potere poi effettuare una chirurgia conservativa, o che alternativamente volessero ottenere un controllo della malattia senza essere operati. Quindi la terapia neoadiuvante con Imatinib sperimentale o appropriata per uso clinico individualizzato, con un livello di evidenza di tipo R, in pazienti suscettibili di sola chirurgia demolitiva, dopo una esauriente informazione sui rischi che la scelta comporta e sulla mancanza di conoscenze sull'efficacia a lungo termine della terapia. 6.1.1 Chirurgia Non esistono dati sulla superiorit di escissioni chirurgiche pi estese rispetto ad altre pi limitate ma radicali per tumori localizzati, in una patologia in cui le lesioni alla diagnosi sono di solito di grandi dimensioni e le riprese di malattia spesso coinvolgono l'intera cavit addominale. In generale, una resezione ampiamente radicale, senza residuo di malattia, il miglior trattamento per la malattia localizzata (Pierie 2001), mentre da evitare una chirurgia che lasci un grosso residuo macroscopico. A tutt'oggi quindi, una escissione completa della neoplasia considerata l'opzione chirurgica standard per i GIST localizzati operabili, con un livello di evidenza di tipo C. Resta da definire l'impatto sulla prognosi a lungo termine di un residuo chirurgico microscopico R1. E' logico effettuare un trattamento chirurgico radicale, senza residui microscopici, in tutti i casi che lo consentano. Nel caso di un residuo R1, rimangono incerti sia il vantaggio di un re-intervento che l'effettiva necessit di una chirurgia demolitiva. Pare ragionevole basare la decisione su un giudizio prognostico globale, come anche sul tipo di residuo microscopico (vera chirurgia intralesionale, marginalit chirurgica, contaminazione) e su quanto un re-intervento od una chirurgia pi estesa possa apportare alla prognosi del paziente. 6.2 Malattia avanzata 6.2.0 Strategia terapeutica generale L'approccio alla malattia avanzata (inoperabile, o disseminata, o metastatica) stato rivoluzionato dall'introduzione nella pratica clinica dell'Imatinib. La chirurgia estesa a scopo di debulking, cui si ricorreva in passato, in mancanza di altre terapie mediche efficaci, non appare pi un opzione logica, salvo, forse, per pazienti in cui si dimostri una resistenza all'Imatinib. Quindi, con un livello di evidenza di tipo R, la chirurgia non viene pi raccomandata quando sia

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possibile la terapia a bersaglio molecolare; mentre, sempre con un livello di evidenza di tipo R, appropriata per uso clinico individualizzato in casi selezionati, quando non siano pi possibili terapie mediche. L'attivit di Imatinib mesilato venne dimostrata in studi preclinici (Heinrich 2000), poi in clinica nella Leucemia Mieloide Cronica ( Druker 2001a; Druker 2001b) ed infine in una paziente con GIST avanzato, che inizi il trattamento a marzo 2000 (Joensuu 2001). Gli eccezionali risultati ottenuti in quella paziente portarono a 2 studi di fase I/II, che confermarono l'attivit del farmaco nei GIST in fase avanzata (Demetri 2002; van Oosterom 2001; van Oosterom 2002). Un tasso di risposte obbiettive maggiore del 50% stato riportato in entrambi gli studi, su 148 e 36 pazienti rispettivamente, associato ad una percentuale di risposte minori precoci o di stabilizzazione di malattia superiori al 25%. Naturalmente, ci si aspetta che alcune risposte minori o parziali divengano risposte parziali o complete con la prosecuzione del trattamento. Si pensa inoltre, in base a recenti analisi della casistica, che una resistenza primaria al farmaco sia presente in una proporzione di pazienti non superiore al 10-15%. Nello studio americano, questo dato stato correlato al tipo di mutazione dell'oncogene, infatti la percentuale di progressioni precoci risult del tutto marginale nei pazienti con mutazione dell'esone 11, maggiore del 20% in quelli con mutazione dell'esone 9, e di circa il 50% nei pazienti con il gene "wild type". Questi risultati rappresentarono un tale progresso nella terapia dei GIST avanzati, che divenne nonetico disegnare studi di fase III con un braccio di non-trattamento. Cos vennero iniziati 2 studi clinici randomizzati gemelli dimensionalmente molto ampi, uno negli Stati Uniti e l'altro in Europa/Australia, che confrontarono due differenti livelli di dose, 400 mg/die versus 800 mg/die. La scelta era motivata dall'evidenza di risposta a dosi pi elevate del farmaco in pazienti che non avevano risposto a dosi inferiori. Nei due studi clinici i pazienti in progressione nel braccio con le dosi inferiori venivano trattati in cross-over con 800 mg/die. Questi studi hanno arruolato diverse centinaia di pazienti, ed i loro risultati a lungo termine sono attesi, sia per definire il livello ottimale di dose con cui iniziare la terapia, sia la sicurezza e l'fficacia del trattamento protratto. In particolare, si attendono dati sulla resistenza acquisita al farmaco, in quanto questa sembra essere il maggiore limite all'efficacia terapeutica nel medio-lungo termine. Attualmente l'Imatinib mesilato la migliore terapia disponibile nei GIST in fase avanzata, considerando che gli studi non controllati sopra menzionati hanno ottenuto risultati decisamente migliori rispetto ad ogni tipo di chemioterapia ( Plaat 2000) o altro trattamento. L'alto tasso di risposte e l'intervallo libero da progressione riscontrato in questi studi sono migliori di quelli ottenibili con la migliore terapia di supporto o chemioterapia convenzionale, o anche da procedure chirurgiche nella fase avanzata della malattia. Comunque, l'Imatinib mesilato entrato solo da poco nell'uso clinico e mancano ancora alcune informazioni basilari sul suo utilizzo ottimale. In particolare per quanto tempo questa terapia debba essere somministrata al singolo paziente, come e se possa essere associata alla chirurgia, come gestire la tossicit in un potenziale contesto di cronicit del trattamento, sono ancora quesiti da risolvere negli studi clinici in corso ed in quelli futuri. Quindi la terapia a bersaglio molecolare con Imatinib mesilato il trattamento standard, con un livello di evidenza di tipo R (Demetri 2002 ; van Oosterom 2001; van Oosterom 2002), in assenza di un'altra terapia ugualmente efficace nella malattia avanzata, ma si deve essere consapevoli che diversi aspetti di questa terapia sono ancora in corso di studio. Non si sa se l'Imatinib mesilato possa guarire la malattia avanzata, o possa trasformarla in una malattia cronica da trattare indefinitamente. In caso contrario, l'asportazione chirurgica della malattia residua dopo terapia potrebbe essere un' opzione da verificare con uno studio clinico. Quindi l'escissione chirurgica di malattia residua dopo una terapia con Imatinib mesilato sperimentale, o appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R, considerando soprattutto il rischio di resistenza acquisita alla terapia medica. Sfortunatamente, attualmente non esiste una terapia standard per i pazienti in progressione dopo Imatinib mesilato, sebbene vi siano risultati preliminari di attivit di terapie a bersaglio molecolare di seconda linea ( Demetri 2003). L'utilizzo di questa nuova terapie attualmente sperimentale. 6.2.1 Terapia medica Chemioterapia. La Chemioterapia impiegata solitamente nei sarcomi dei tessuti molli del tutto inattiva sui GIST, con tassi di risposta < del 5%, cio senz'altro inferiori a quelli che si ottengono nei leiomiosarcomi convenzionali (Plaat 2000) od in altri tipi di sarcomi. Imatinib mesilato. L'imatinib mesilato (STI-571; Glivec, o Gleevec, Novartis Pharma) un inibitore della tirosino chinasi KIT (Heinrich 2002). Attualmente, la terapia viene iniziata alla dose di 400 mg e somministrata giornalmente. Si attendono i risultati a lungo termine di due grandi studi randomizzati, per sapere se dosi pi elevate (800 mg al giorno) siano pi efficaci all'inizio del trattamento. Comunque, i dati preliminari di questi studi non sembrerebbero suggerire una sostanziale differenza tra i due livelli di dose ( Verweij 2003, Benjamin 2003). In caso di non responsivit o resistenza acquisita, attualmente giustificato un tentativo di aumento della dose, basato su dati aneddotici di attivit a dosi maggiori in pazienti non responsivi a dosi inferiori del farmaco. Cos si raccomanda attualmente, con un livello di evidenza 1, di iniziare Imatinib a 400 mg al giorno e successivamente di aumentare a 800 in caso di progressione o non risposta. La tossicit si dimostrata decisamente accettabile nei GIST, anche nel contesto di studi collaborativi di grandi dimensioni. Nella maggior parte dei pazienti le tossicit pi frequenti sono limitate al primo periodo della terapia, per la durata di alcuni giorni o settimane, e comprendono edema periferico, ipermotilit intestinale, rush cutanei, astenia. Dopo una terapia prolungata possono comparire una modesta mielosoppressione e
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tossicit epatica, che talvolta possono compromettere la corretta somministrazione della terapia. Durante l'assunzione cronica di Imatinib per la leucemia mieloide cronica stata descritta la comparsa di ginecomastia (Gambacorti-Passerini) in rapporto con una riduzione del livello di testosterone ematico ed a volte nei pazienti maschi sono state riportate alterazioni della funzione sessuale. La condotta terapeutica nella leucemia mieloide cronica stata recentemente sottoposta a revisione ( Deininger 2003). In meno del 5% dei pazienti, all'inizio del trattamento, possono verificarsi episodi di sanguinamento importanti, dovuti a rapida risposta delle lesioni tumorali, a volte tali da comportare seri rischi per il paziente (ad es. emorragie gastroenteriche ed anemizzazione improvvisa). Per questo motivo, i pazienti dovrebbero essere attentamente monitorati per rilevare emorragie occulte nelle fasi precoci del trattamento. In casi eccezionali potrebbe essere necessario un intervento chirurgico. La risposta tumorale pu essere notevolmente rapida anche dal punto di vista molecolare e questo pu essere evidenziato dalla PET, che pu negativizzarsi molto precocemente. Al contrario, la valutazione della risposta con la TC o la RM pu essere in alcuni casi resa difficile dai sanguinamenti intralesionali, oppure, pi frequentemente, da alterazioni delle caratteristiche densitometriche del tumore in assenza di riduzione del volume lesionale per lunghi periodi o addirittura con momentanei incrementi volumetrici. Cos, un aspetto similcistico della lesione indicativo di risposta tumorale anche in presenza di un certo aumento del volume. Queste modificazioni tumorali studiate in pazienti successivamente sottoposti a chirurgia, sono risultate dovute a degenerazione mixo-ialina, con una presenza di cellule tumorali residue variabile da poche sparse figure apoptotiche a cellule apparentemente ancora vitali ( Hohenberger 2003). 6.2.2 Chirurgia In caso vi si debba ricorrere, la chirurgia della malattia residua dopo terapia medica con Imatinib dovrebbe essere considerata come una chirurgia di debulking, il cui scopo l'asportazione di un grosso residuo. Allo stesso modo, una chirurgia di debulking in un paziente non responsivo all'Imatinib dovrebbe avere un significato palliativo. A volte pu invece essere necessaria una chirurgia d'urgenza, per emorragie causate dalla rapida risposta all'Imatinib, specie, ma non solo, all'inizio del trattamento. Infine, l'impiego di una chirurgia profilattica su grosse lesioni a notevole rischio di sanguinare, da effettuare prima dell'inizio della terapia con Imatinib mesilato, deve essere ancora valutato in studi prospettici. La capacit di ridurre il rischio di successive emorragie andrebbe confrontata con il rischio di complicanze immediate dovute allintervento e con lo svantaggio di ritardare l'nizio del trattamento medico. torna all'indice

7. SEQUELE TARDIVE 7.1 Sequele tardive della terapia 7.1.1 Chirurgia Le complicanze tardive della chirurgia dei GIST sono sostanzialmente sovrapponibili a quelli della chirurgia dei tumori gastrointestinali. La gastrectomia totale pu essere necessaria nei GIST dello stomaco. A volte non possibile effettuare una chirurgia con conservazione dello sfintere nei relativamente infrequenti GIST rettali. 7.1.2 Terapia medica Non sono attualmente noti effetti collaterali tardivi specifici dell'Imatinib mesilato, ma naturalmente potrebbero non esservi ancora dati sufficienti sull'argomento. torna all'indice

8. FOLLOW-UP 8.1 Principi e obiettivi 8.1.1 Malattia localizzata Circa l'80% delle recidive da GIST si verificano entro 2 anni dalla chirurgia per malattia locale, sebbene siano segnalate riprese di malattia a lunga distanza. Inoltre, il 95% delle recidive coinvolge selettivamente uno o pi delle tipiche sedi di ripresa di questa patologia: peritoneo e fegato. La TC o la RM dell'addome sono quindi gli esami di scelta per rilevare le pi frequenti recidive da GIST. Se possibile, esse dovrebbero alternarsi con l'ecografia, specie in soggetti
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magri. Il rischio di recidiva essenzialmente predetto dalla conta mitotica, dalle dimensioni, and dalla sede di originesite of origin. La disponibilit di una terapia a bersaglio molecolare nei GIST rende importante la diagnosi di recidiva che, se necessario, pu essere trattata in modo appropriato con Imatinib mesilato per via orale. Mentre non pare infatti che l'attivit di Imatinib vari a seconda di quanto la malattia sia avanzata, il problema che la recidiva pu crescere cos rapidamente in alcuni pazienti da creare difficolt all'inizio del trattamento (dovute a ostruzione addominale od urinaria, deterioramento del performance status, ecc.). Sembra quindi opportuno monitorare accuratamente i pazienti ad alto rischio specie per quanto riguarda le recidive addominali, almeno per i primi anni dopo la chirurgia. Successivamente gli intervalli del follow up possono allungarsi, sebbene sia consigliabile un controllo a lungo termine. I pazienti a basso rischio possono essere sottoposti ad un follow-up un po' meno intenso, ma in realt non sappiamo ancora bene come classificare queste due categorie, e addirittura l'intervallo di tempo a rischio di recidiva per il cosiddetto gruppo a basso rischio potrebbe essere maggiore. Quindi, in mancanza di dati ulteriori, le strategie di follow-up dopo chirurgia per malattia localizzata meriterebbero probabilmente di essere cos frequenti da non perdere alcun paziente potenzialmente candidato a terapia medica di salvataggio. 8.1.2 Malattia disseminata I sorprendenti risultati a breve termine della terapia a bersaglio molecolare, insieme all'assenza di dati relativi al suo impatto a medio-lungo termine, rendono praticamente impossibile definire principi per il follow up nella malattia avanzata. In effetti, tutti i pazienti con GIST attualmente in terapia con Imatinib meritano un controllo stretto sia per l'efficacia che per la tossicit del trattamento. 8.2 Protocolli suggeriti 8.2.1 Malattia localizzata Viene raccomandato, con un livello di evidenza di tipo R, almeno per i primi anni e specialmente nei pazienti ad alto rischio, un regolare follow-up con TC o RM, possibilmente alternate con Ecografia nei pazienti magri, ad intervalli frequenti. Successivamente gli intervalli possono allungarsi, ma il follow-up dovrebbe essere protratto per diversi anni. Un protocollo ragionevole potrebbe includere una TC o RM addominale ogni 3 mesi per 2 anni, poi ogni 4 mesi per 1 anno, poi ogni 6 mesi per ulteriori 2 anni, poi annualmente. 8.2.2 malattia disseminata Si raccomanda, con un livello di evidenza di tipo R, che i pazienti in terapia con Imatinib siano strettamente monitorati, possibilmente all'interno di studi clinici. torna all'indice

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FEGATO, COLECISTI E VIE BILIARI

TUMORI BENIGNI DEL FEGATO: Tra le lesioni benigne del fegato, quelle pi comuni sono lemangioma epatico (HMG), liperplasia focale nodulare (FNH) e ladenoma epatocellulare (HCA). Gli emangiomi epatici (HMG) sono formazioni benigne del fegato abbastanza comuni, presenti dal 7 all8% della popolazione. Non presenta un particolare pericolo e molto raramente si presenta con una sintomatologia dolorosa. Quando di estensione di 3cm, lHMG facilmente riconoscibile allecografia, ma necessario comunque confermare la diagnosi, specie quando la lesione non ha laspetto tipico o di maggiori dimensioni, o seguire la formazione per 2-3 anni per assicurarsi che non si evolva. Aspetto ecografico: Lesione iperecogena Regolarmente rotonda Ben circoscritta Omogenea Senza alone iperecogeno Con effetto mirror sul diaframma di rifrazione al versante polmonare del diaframma Esami di conferma sono la TC, la scintigrafia con blood pool (marcatura in vivo degli eritrociti), la RM e langiografia addominale (immagini a cotton wood, albero innevato, cielo stellato). La citodiagnostica non fornisce ulteriori informazioni utili. Levoluzione dellHMG sarebbe verso linvoluzione in senso sclerotico della lesione. HMG sintomatici e sicuramente cresciuti rappresentano una indicazione chirurgica, anche se una rottura in fase di crescita non mai stata dimostrata. Crescita in gravidanza o successiva a somministrazione di estrogeni costituiscono eccezioni. Linvoluzione maligna esclusa e il rischio di falsa diagnosi veramente basso ed evitabile con gli esami complementari allecografia. Un HMG peduncolato dovrebbe rappresentare una precisa indicazione chirurgica di fronte alla possibilit di torsione sul suo asse contro un minimo rischio. Le forme diffuse non costituiscono indicazione al trapianto, a meno di uninsufficienza epatica conseguente. Liperplasia focale nodulare (FNH) caratterizzata dalliperplasia dei duttuli biliari con spessi setti fibrosi centrali. La scintigrafia con addizionato DISIDA (acido secreto con la bile) permette di riconoscere il ristagno biliare dei tubuli iperplastici, che alla base anche dellaumento della fosfatasi alcalina e della gammaglutamiltransferasi. Per escludere la malignit si ricorre alla fine needle aspiration. Lalterazione correlabile allassunzione di estro-progestinici, anche se i livelli sierici degli ormoni sono solitamente nella norma. La presenza di elevati livelli recettoriali in popolazioni cellulari gi alterate da un flusso vascolare anomalo potrebbe essere alla base dellFNH. Il rischio emorragico molto basso, mentre la trasformazione in senso di carcinoma fibrolamellare solo unipotesi. Ladenoma epatocellulare (HCA) raramente distinguibile da un HCC ben differenziato. Ci, insieme allalta tendenza al sanguinamento spontaneo, costituisce una delle principali indicazioni alla chirurgia. AllUS e alla TC appare come massa grossolanamente rotonda, non omogenea per presenza di foci emorragici e necrotici. Alla scintigrafia concentra irregolarmente il tracciante, ma non il DISIDA, e allangiografia si appalesa lipervascolarizzazione. Il dubbio diagnostico con HCC pu persistere anche in seguito ad asportazione ed esame AP, per cui ladenomatosi multipla pu rappresentare unindicazione ad una procedura di trapianto. TUMORI PRIMITIVI MALIGNI DEL FEGATO: tra i tumori epatici primitivi, lepatocarcinoma sicuramente il pi frequente. La seconda malattia neoplastica del fegato pi rappresentata il colangiocarcinoma. EPIDEMIOLOGIA: Lepatocarcinoma, che quasi sempre si associa a cirrosi epatica, costituisce la quarta causa di morte per cancro. La mortalit in aumento in molti Paesi, in associazione allaumento della trasmissione di HBV e HCV, del miglioramento delle tecniche diagnostiche e della terapia del PZ cirrotico che, vivendo pi a lungo, avr maggiore rischio di sviluppare lepatocarcinoma. I Paesi pi colpiti sono quelli in cui si registra un pi alto tasso di infezione cronica da HBV: Sud Est asiatico e Africa. Vi una chiara prevalenza maschile, con un rapporto M:F di 2,4:1.

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In un PZ cirrotico (in seguito ad infezione cronica da HBV o HCV), il rischio annuale di sviluppare HCC dell1-4%. Ci dimostra che linfezione cronica da HBV o da HCV sia un fattore di rischio per lepatocarcinoma, sia perch induce cirrosi, sia perch attiva meccanismi diretti di oncogenesi. In Italia il 72% dei cirrotici ha infezione cronica da HCV, il 12 da HBV e il restante 16% ha una cirrosi dovuta ad altre cause, specie alcolica. HCC si associa a cirrosi nel 93% dei casi. Nell80% dei restanti rari casi alla base vi comunque una epatopatia cronica (epatite, steatosi, fibrosi) nel tessuto peritumorale. Lassociazione HCC-cirrosi meno stretta in PZ giovani, e nellHCC insorto su fegato non cirrotico il rapporto M:F di 1:1. FATTORI DI RISCHIO: Linfezione da HCV attualmente riconosciuta come il maggiore fattore di rischio per lo sviluppo di HCV in tutto il mondo. Dei PZ con epatite cronica da HCV, il 20% svilupper HCC entro 10aa. Il genotipo pi coinvolto l1b, ma i meccanismi carcinogenetici dell'HCV sono ancora poco conosciuti. Numerosi studi hanno dimostrato HCV-RNA e specifiche proteine del virus C in cellule neoplastiche, ma non sono mai state dimostrate sequenze di virus integrate nel DNA cellulare, poich il virus privo di transcriptasi inversa. L'esistenza di pazienti con infezione cronica HCV che hanno sviluppato tumore ancor prima di sviluppare cirrosi ed alcuni dati di infezione sperimentale suggeriscono che l'HCV pu essere direttamente carcinogenetico attraverso meccanismi diretti sul DNA cellulare. Infatti diverse proteine del virus sono coinvolte nella regolazione della proliferazione delle cellule epatiche e la proliferazione degli epatociti una tappa fondamentale della carcinogenesi. La transfezione di cellule COS e Hep G2 con sequenze RNA che codificano per regioni strutturali dell'HCV, determina l'accumulo di varianti HCV nella regione core, con delezione carbossi-terminale a livello dei nuclei degli epatociti, suggerendo l'esistenza nella proteina core di una sequenza capace di legarsi ai nuclei cellulari (35). La localizzazione nucleare della proteina core potrebbe essere fondamentale per la biologia del virus ma contemporaneamente pu anche avere funzioni transregolatrici sui geni cellulari e virali ed avere cos un ruolo nella carcinogenesi. In opportuni modelli sperimentali la proteina del core HCV pu trasformare i fibroblasti embrionali murini in fenotipo neoplastico. Un'altra possibile azione favorente la carcinogenesi epatica da HCV la capacit della proteina core di inibire l'apoptosi. E' dunque possibile che il core dell'HCV faciliti il danno immunomediato delle cellule epatiche attraendo la risposta immunitaria dell'ospite, faciliti infezione cronica e contribuisca alla patogenesi del tumore umano, inibendo la morte cellulare per apoptosi che un importante meccanismo di difesa contro il tumore in genere. La proteina core dell'HCV pu anche svolgere un importante ruolo biologico nella promozione del tumore, mediante down-regolazione della proteina p53, indebolendo cos le attivit cellulari che sopprimono il tumore. L'HCV pu determinare HCC anche determinando un accumulo di radicali liberi nelle cellule epatiche, capaci di danneggiare il DNA cellulare. Infine, altre regioni del genoma HCV possono avere potenziale oncogenico. Per esempio, una proteasi troncata NS3 della regione non strutturale (cio diverse dal core) trasforma i fibroblasti murini, causando HCC nel topo maschio immunodeficiente. Per quanto riguarda HBV, stata dimostrata la possibilit di una mutagenesi inserzionale con transattivazione genica. Il virus dellepatite B della marmotta (WHV), strettamente correlato allHBV e utilizzato come modello di studio, altamente oncogenico nel suo ospite naturale Marmota monax, inducendo HCC in virtualmente il 100% di animali in 1-3 anni di infezione cronica, in forma di noduli epatici rilevabili mediante monitoraggio ecografico. La presenza di integrazioni clonali sia di WHV sia di HBV nella quasi totalit degli HCCs da soggetti con infezione cronica ed il fatto che linserzione di DNA nel genoma cellulare sia un evento di per s mutagenico, suggeriscono che lintegrazione di DNA di WHV e di HBV abbia un ruolo importante nella cancerogenesi epatica. Nel modello WHV/Marmota monax, linserzione di DNA virale causa frequente attivazione di protooncogni della famiglia myc, in particolare N-myc2. Lattivazione di N-myc2 pu essere causata da integrazione WHV sia presso il gene, sia nei loci distali b3n e win. Elementi S/MAR (Scaffold/Matrix Attachment Region), elementi noti per il ruolo nellorganizzazione strutturale e nella regolazione dellespressione di interi domini cromosomali, sono stati identificati in tali loci distali in vicinanza dei siti dinserzione suggerendo che possano essere coinvolti nel meccanismo di attivazione a distanza di Nmyc2 causato dallinserzione di WHV-DNA nei loci distali. S/MARs sono state anche riportate in alcuni siti dinserzione di HBV ed altri virus oncogeni, tra cui HPV e MMLV, suggerendo un ruolo generale per lintegrazione virale presso le S/MARs nello sviluppo di tumori. Nonostante le differenze di geni cellulari bersaglio dellintegrazione di WHV ed HBV, possibile che alcuni meccanismi molecolari alla base dellattivazione di geni cellulari siano condivisi dalle integrazioni di WHV ed HBV.
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Un altro meccanismo patogenetico di epatocarcinogenesi da HBV pu essere un deficit dellattivit della glutatione-S transferasi. La coinfezione HBV-HCV raddoppia lincidenza annuale di HCC in PZ cirrotici. Non tutti i tipi di cirrosi evolvono in HCC con la stessa frequenza: lemocromatosi pi probabilmente conduce a morte per cirrosi, e i PZ con cirrosi biliare primitiva o epatite cronica autoimmune con cirrosi, raramente muoiono per HCC. Per quanto riguarda lalcol non ancora chiaro se questo costituisca un fattore di rischio indipendente. LHCC in PZ con cirrosi alcolica si sviluppa pi tardivamente rispetto ai PZ con cirrosi virale. Il sesso maschile risulta un fattore di rischio di per s, e la castrazione infatti protettiva. Anche il fumo un fattore di rischio importante (RR: 2,5). Nei casi non associati a cirrosi, importante il ruolo di alcune tossine quali: micotossine contaminanti i cibi (aflatossine), comune in Africa e in Asia; contaminanti ambientali di origine industriale: azocoloranti, amine aromatiche, nitrosamine, cloruro di vinile, solventi organici, pesticidi, arsenico; derivati dalla combustione del tabacco: benzopirene; composti radioattivi Uso prolungato di contraccettivi orali Dosi elevati di steroidi a scopo anabolizzante

STORIA NATURALE: si distinguono 2 forme cliniche: la neoplasia che si sviluppa in PZ a fegato sano e quella che si sviluppa in PZ con cirrosi. LHCC insorto in fegato non cirrotico di norma originariamente unifocale e solo secondariamente nel suo sviluppo presenta multifocalit che pi spesso ha le caratteristiche di una satellitosi. Di solito alla diagnosi si presenta in forma di massa unica di notevoli dimensioni. Il reperto di nodulazioni di pi piccole dimensioni in vicinanza depone per satellitosi spesso legata ad invasione vascolare portale. LHCC insorto in fegato cirrotico, avendo nellepatopatia di base leziologia, da considerarsi una lesione multifocale ab inizio, anche se ci non spesso rilevabile strumentalmente. Nei rari casi in cui HCC insorga su fegato non cirrotico, la diagnosi quasi sempre tardiva, perch il soggetto non sottoposto allo screening periodico cui vengono sottoposti i PZ cirrotici, che permette una diagnosi pi precoce e uno studio pi approfondito della storia naturale della neoplasia. Il raddoppio del volume tumorale avviene in un ampio range, da 1 a 20 mesi, per cui il volume tumorale non prognosticamente indicativo per la sopravvivenza, come lo invece lo stadio di Child-Pugh, che indica la compromissione funzionale del fegato. I tumori clinicamente pi aggressivi non hanno una pseudocapsula fibrosa, hanno indice istologico di proliferazione cellulare e si associano talvolta ad livelli sierici di alfafetoproteina.

DIAGNOSI: alfa-fetoproteina (AF): una proteina fetale di sintesi umana. Nel feto rappresenta, durante il III trimestre, la componente plasmatica pi rappresentata, ma durante le ultime settimane di vita intrauterina la sua sintesi viene progressivamente sostituita con quella dellalbumina. Nelladulto lAF non dovrebbe superare i 20ng/dl, ma unattiva
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rigenerazione epatica, conseguente a necrosi epatocellulare, pu dare transitoriamente valori superiori a 200ng/dl. Il reperto di valori superiori a 200ng/dl quasi sempre legato alla presenza di HCC, o, pi raramente, a neoplasie di tessuti germinali. Ecografia: ha elevata sensibilit e discreta specificit, ma non pu discriminare tra macronoduli rigenerativi ed HCC, per cui nei casi dubbio necessaria biopsia ecoguidata. La lesione neoplastica viene riconosciuta come lesione rotondeggiante con aspetto ecografico differente dal parenchima omogeneo che la circonda. Lecogenicit interna di una massa pu variare da caso in caso. Laspetto interno spesso iperecogeno, misto o ipoecogeno e i segni di cirrosi orientano la diagnosi. Lecografia permette di rilevare la presenza di fenomeni trombotici dovuti allestensione intravascolare della lesione. TC:ha sensibilit pari allecografia, ma sensibilit di poco superiore se si utilizza un MdC liposolubile, il quale viene concentrato e trattenuto dal tessuto neoplastico. La RM con MdC paramagnetico ha un ruolo ancora da definire La biopsia eco o TC guidata rimane il parametro di riferimento su cui confermare la diagnosi di HCC. In caso di intervento chirurgico: Ecografia intraoperatoria, utile in quanto le modificazioni indotte dalla cirrosi sul parenchima epatico possono rendere difficile la palpazione del nodulo. inoltre utile al riconoscimento di noduli satelliti e di fenomeni di trombosi vascolare sfuggiti nel pre-operatorio, nonch alla termoablazione mediante radiofrequenza intraoperatoria. ANATOMIA PATOLOGICA: macroscopicamente si riconoscono neoplasie di tipo espansivo, a crescita sferica, delimitata da pseudocapsula, forme di tipo infiltrativo, nelle quali in limite tumore-parenchima non ben distinto, e forme multinodulari, nelle quali la neoplasia fin dallinizio multifocale. Microscopicamente si distinguono: Neoplasie trabecolari Pseudoghiandolari Compatte Sierose Fibrolamellari (giovani non cirrotici) Queste forme, che possono coesistere nella stessa neoplasia, non modificano la prognosi. SCREENING: I PZ cirrotici sono abitualmente sottoposti a programmi di sorveglianza ecografica e biochimica (AF) ogni 6 mesi. Lidentificazione mediante tecniche dimmagine di un piccolo epatocarcinoma pu talvolta risultare difficoltosa per la presenza delle alterazioni della trama epatica legate alla cirrosi e per la possibilit di macronoduli rigenerativi, di natura non neoplastica, in alcuni momenti istogenetici della cirrosi. Macroscopicamente la forma pi diffusa quella mononodulare (45%), seguita dalla multinodulare (43%, pi frequente nei PZ con cirrosi), poi da quella diffusa (9%) o massiva (3%). Dal punto di vista istologico, la forma trabecolare quella pi comune., mentre la forma fibrolamellare quasi esclusiva delle neoplasie non associate a cirrosi. Il tipo istologico non ha comunque alcun riscontro sulla prognosi. I programmi di screening devono rivolgersi ad una popolazione con alcuni fattori di rischio, che comprende, oltre ai cirrotici, i portatori cronici di HBaAg e i PZ con rare malattie epatiche metaboliche, quali emocromatosi, porfiria, deficit di alfa1antitripsina. Alcuni sottogruppi hanno un rischio maggiore di altri di sviluppare HCC: Portatori di HBsAg con malattia epatica; Cirrotici con AF persistentemente alta; Cirrotici con elevati indici di mitosi epatocitaria (alla biopsia); Cirrotici da pi eziologie. Le strategie di screening devono adattarsi alla situazione epidemiologica locale e alle risorse disponibili. I programmi con molte persone da valutare e relativamente basso rischio di tumore, lAF sierica sappresenta il test di screening pi conveniente. Invece, nello screening di PZ con cirrosi, in cui il rischio di HCC pi alto, lecografia il metodo pi conveniente. Il 33-60% dei tumori sfugge al controllo con la sola AF. Lintervallo di sorveglianza pi vantaggioso di 6 mesi, crrispondente al tempo medio di raddoppio del tumore. I PZ con AF persistentemente elevata, avendo un rischio maggiore, traggono beneficio da uno screening pi serrato, ogni 3 mesi.
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TERAPIA: il trattamento del PZ con HCC influenzato dal grado di malattia epatica associata e dalle dimensioni del tumore. Lassociazione con la cirrosi limita fortemente lapproccio chirurgico tradizionale, cio la segmentectomia o la subsegmentectomia, e molto spesso si utilizzano iniezione percutanea intratumorale di etanolo o chemioembolizzazione intra-arteriosa. Terapia medica: Ormonoterapia con Tamoxifene (antiestrogeno): il suo uso presuppone lormonodipendenza della proliferazione, la presenza di recettori nellepatocita, unattivit specifica su fattori di crescita non mediata dal recettore per gli estrogeni. Quando utilizzato in PZ in cui i trattamenti chirurgico e locoregionale non sono indicati aumenta la sopravvivenza a 1 anno dal 5% al 10% rispetto alla sola terapia di supporto, raddoppiando (3 mesi 6 mesi) la sopravvivenza media. Dati gli scarsi effetti collaterali viene ampiamente utilizzato nella patologia non trattabile. Secondo il CNR: l'utilizzo del tamoxifene ha dimostrato un'assenza di risposta obiettiva in uno studio di fase II, con durata di malattia stabile da 5 a 13 mesi ed un tempo di sopravvivenza mediana di 6 mesi dall'inizio della terapia (Engstrom et al. 1990). Altri due studi hanno dimostrato che rispetto al placebo, il tamoxifene non prolunga la sopravvivenza dei pazienti con cirrosi ed EC avanzato (CLIP 1998; Riestra et al., 1998). Pertanto, questo farmaco viene oggi considerato inefficace e dunque non indicato nel trattamento di questa neoplasia. Chemioterapia sistemica: L'EC viene generalmente considerato una neoplasia chemio-resistente. Infatti, con la maggior parte dei regimi mono e polichemioterapici, i tassi di risposta risultano inferiori e le remissioni durevoli non molto frequenti. Ci sembra essere dovuto alla sovraespressione del gene della multiple drug resistance (MDR) e del suo prodotto, la p-glicoproteina nell'HCC. Pertanto, anche in pazienti ben selezionati, il tasso di risposta ai regimi chemioterapici con agenti singoli o con associazioni di farmaci inferiore al 20-30% e spesso uguale a zero. Monochemioterapia : L'antimetabolita 5-fluorouracile (5-FU) stato il primo agente chemioterapico ad essere utilizzato nel trattamento dell'EC. Nonostante le diverse dosi, schemi e durate di trattamento utilizzati nei vari studi, i tassi di risposta globale bassi (10%) ed il breve tempo della sopravvivenza mediana (da 3 a 5 mesi) hanno scoraggiato l'ulteriore utilizzo del 5-FU come agente singolo. In tempi successivi, nel trattamento di questa neoplasia, al 5-FU sono stati aggiunti diversi farmaci quali il leucovorin, l'interferone-alfa (IFN-), la doxorubicina, l'amsacrina, la farmorubicina, l'etoposide, il mitoxantrone, l'IFN-, l'ifosfamide, la pirazoloacridina (PZA) ed il cisplatino, che sono stati usati da soli o in varie combinazioni. Tra tutti questi farmaci, la doxorubicina (inibitore delle isomerasi antraciclina) sembra essere l'agente singolo pi attivo con un tasso di risposta del 25% ed un vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto all'assenza di trattamento. Inoltre, gli analoghi della doxorubicina come la farmorubicina e gli antrachinoni come il mitoxantrone consentono di ottenere tassi di risposta attorno al 20%. Sono state anche descritte alcune remissioni complete, ma queste sono raramente di lunga durata. La doxorubicina il farmaco pi ampiamente utilizzato sia come agente singolo che in combinazione, perch considerato il pi attivo. Tuttavia, da una revisione di 13 studi pubblicati in letteratura, il tasso di risposta globale risultato di circa il 20% con una sopravvivenza media di soli 4 mesi. Uno studio prospettico condotto ad Hong Kong, in cui 60 pazienti sono stati randomizzati a ricevere o la doxorubicina o un trattamento palliativo, stato osservato un aumento della sopravvivenza da 7.5 settimane per il braccio di controllo a 10.6 settimane per il braccio con doxorubicina. Tuttavia, questi dati non sono stati confermati da una revisione sistematica di altri 5 studi randomizzati con la doxorubicina. La tossicit dose limitante della doxorubicina principalmente cardiaca e midollare. Pertanto, il trattamento con la doxorubicina controindicato nei pazienti con concomitante malattia cardiaca e ridotta riserva midollare. Inoltre, il dosaggio delle antracicline (doxorubicina e farmorubicina) dovrebbe essere ridotto in presenza di una precaria funzionalit epatica (bilirubina totale superiore di due volte i valori normali). Il sorafenib un inibitore delle tirosinchinasi e costituisce lunica terapia sistemica ritenuta efficace dellHCC. In PZ con HCC avanzato, la sopravvivenza mediana e il tempo prima della progressione radiologica sono stati di 3 mesi superiori nei PZ trattati con SOrafenib rispetto a quelli trattati con placebo. Polichemioterapia: Nonostante il trattamento polichemioterapico abbia dimostrato un pi alto tasso di risposta, le remissioni di lunga durata ed il miglioramento in termini di sopravvivenza restano scarsi. La maggior parte dei regimi polichemioterapici utilizzati comprendono la combinazione di doxorubicina e cisplatino e non esistono, ad oggi, dati che dimostrino la superiorit della combinazioni di farmaci rispetto al farmaco singolo. Per entrambi, la risposta obiettiva in genere parziale (>50% di regressione nel prodotto dei diametri del
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tumore) e la durata della remissione breve. Tuttavia, la scarsa chemiosensibilit dell'HCC dimostrata dal fatto che, anche per i pazienti ben selezionati, il tasso di risposta obiettivo atteso per i vari regimi di mono o polichemioterapia, risulta approssimativamente del 15%-20%. Ciononostante, probabile che il tasso di risposta alla maggior parte dei trattamenti con farmaci singoli o con combinazioni di farmaci, per quanto basso, possa avere ugualmente un impatto significativo sulla sopravvivenza dei pazienti responsivi. In una revisione della letteratura di studi controllati e randomizzati, sei studi che prevedevano la doxorubicina contro regimi non contenenti doxorubicina hanno dimostrato l'esistenza di un tasso di sopravvivenza ad un anno pi alto per i regimi contenenti la doxorubicina, ma la differenza tra i due trattamenti si riduceva drasticamente a due anni. Gli autori di questa revisione hanno, dunque, concluso che la terapia sistemica nel trattamento dell'EC risulta, in generale, inefficace. In definitiva, dunque, la chemioterapia sistemica non dovrebbe essere raccomandata come terapia standard per l'HCC al di fuori di studi controllati. Inoltre, nessun beneficio derivante dalla chemioterapia sembra essere probabile, anche in pazienti con buon performance status e buona funzionalit del fegato (bilirubina totale inferiore di due volte i limiti superiori). Tra i fattori prognostici stato segnalato che l'assenza di trombosi venosa della vena porta ed un'et inferiore a 60 anni sarebbero entrambi predittori di risposta del tumore. Infine, utilizzando una combinazione di gemcitabina, amifostine e cisplatino, Capizzi et al. hanno riportato una buona risposta clinica e di laboratorio in 6 dei 7 pazienti con HCC che avevano gi splenomegalia e varici esofagee (Capizzi et al., 2000). Altri autori, con la stessa combinazione , ma senza amifostine hanno ottenuto una risposta parziale nel 25% ed una stazionariet di malattia nel 58% dei casi. La risposta maggiore dopo la combinazione PIAF [cisplatino (P), interferone a -2b ricombinante (rIFNa -2b) (I), doxorubicina (A) e 5-fluorouracile (5-FU) (F)]. La maggior parte degli studi con farmaci singoli o associazioni nel trattamento sistemico dell'HCC, hanno riportato risposte di scarso rilievo e di breve durata. Inoltre, caratteristica comune di questi studi stata l'assenza di remissioni complete. Tuttavia, un case report ed uno studio di fase II nel 1999 hanno descritto una remissione patologica completa dopo trattamento con due combinazioni simili, costituite da cisplatino, interferone ricombinante- 2b, doxorubicina e 5-FU (Patt et al., 1999; Leung et al., 2000). Questo regime, denominato PIAF, ha riportato la risoluzione di una metastasi polmonare ed una risposta maggiore nel tumore locale. In quest'ultimo caso, il paziente stato successivamente operato per rimuovere la lesione residua al fegato ed stata dimostrata istologicamente una remissione patologica completa. Lo studio di fase II, che ha utilizzato la stessa combinazione di farmaci lievemente modificata, condotto su 50 pazienti con HCC inoperabile, ha riportato una risposta obiettiva del 26% (tutte le risposte erano parziali) ed una durata mediana della sopravvivenza di 8.9 mesi (Patt et al., 2001). Nonostante questa nuova combinazione sia risultata efficace in pazienti selezionati, questo regime considerato abbastanza tossico. Infatti, si sono verificate due morti per sepsi neutropenica tra 50 pazienti trattati con regime PIAF, una leucopenia di grado 3 o maggiore stata riscontrata nel 34% dei pazienti ed una trombocitopenia nel 22%. L'impatto sulla sopravvivenza del regime PIAF ancora sconosciuto. Pertanto, l'utilizzo della chemioterapia di associazione per l'epatocarcinoma inoperabile non ancora raccomandato al di fuori di studi clinici. Interferone ed associazioni con interferone: L'interferone- ha un'attivit antivirale, antiangiogenica ed antitumorale ed stato dimostrato che in grado di ridurre l'incidenza dell'HCC nei pazienti con pregressa epatite virale, specialmente in quelli con titolo sierico HBV pi elevato. In uno studio recente su tre gruppi di pazienti, in cui il gruppo I riceveva un'associazione di cisplatino intrarterioso (HIA) ed IFN- sistemico, il gruppo II cisplatino HIA ed il gruppo III soltanto una terapia di supporto, il tasso di risposta parziale del gruppo I risultato pi alto di quello del gruppo II (33% versus 14%; P=.05). Il tasso di sopravvivenza ad 1 anno del gruppo I (27%) era pi alto di quello del gruppo II (9%) o del gruppo III (0%; P=.05 e =.01, rispettivamente). Il tempo di sopravvivenza mediana del gruppo I (19 settimane) era significativamente pi lungo di quello del gruppo II (11 settimane) o del gruppo III (5 settimane) (P=.05 e P=.01, rispettivamente). Questi risultati suggeriscono che l'associazione di farmaci comprendente il cisplatino HIA in infusione ed IFN- sistemico pu essere utilizzato come trattamento palliativo in pazienti affetti da epatocarcinoma che presentano un coinvolgimento vascolare o metastasi extraepatiche (Chung et al., 2000). Capecitabina : La capecitabina, una fluoropirimidina orale, un profarmaco sviluppato per convertirsi metabolicamente in 5-FU all'interno delle cellule del tumore. La timidina fosforilasi (dThdPase) l'enzima che metabolizza la doxifluridina (5'-deoxi-5-fluorouridina), un metabolita intermedio della capecitabina, in farmaco attivo 5-FU, mentre la diidropirimidina deidrogenasi (DPD) un enzima che catabolizza il 5-FU in molecole inattive. La

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sensibilit dei tumori alla fluoropirimidina si correla coi livelli di questi enzimi presenti nelle cellule neoplastiche (Mori et al., 2000). Lozano et al. dell'Universit del Texas al M.D. Anderson Cancer Center (Lozano et al., 2000) hanno recentemente studiato 55 pazienti con carcinoma epatobiliare inoperabile trattati con capecitabina orale alla dose di 2,000 mg/m somministrata in due dosi quotidianamente per 14 giorni. Il 16% dei pazienti ha risposto alla terapia. Il tempo medio alla progressione stato di 6.3 mesi, con un tasso di sopravvivenza ad 1 anno del 67%. Sebbene il 37% dei pazienti presentasse come effetto collaterale la hand-foot syndrome (eritrodisestesia palmo-plantare), il trattamento stato generalmente ben tollerato, anche dai pazienti con cirrosi. Un'analisi aggiornata dei dati indica un tasso di risposta del 13% (95% C.I., da 4% al 23%) in 31 pazienti con EC, un tasso di risposta del 6% (95% C.I, da 21% al 79%) in 16 pazienti con colangiocarcinoma ed un tasso di risposta del 50% (95% C.I. da 21% al 79%) in 8 pazienti affetti da cancro alla cistifellea. Dunque, in pazienti con HCC o carcinoma alla cistifellea, la capecitabina mostra una certa attivit, ma sono necessari ulteriori studi per meglio valutare la capecitabina da sola o in associazione nel trattamento dell'EC associato alla cirrosi epatica. UFT (tegafur + uracile): L'UFT una combinazione del profarmaco 5-FU (tegafur) e l'uracile in un rapporto molare di 1:4. Il tegafur viene convertito in 5-FU dai microsomi del fegato. La degradazione del 5-FU in metaboliti inattivi viene inibita dall'uracile, consentendo pi alti livelli del composto attivo all'interno delle cellule tumorali. Dopo che stata dimostrata l'attivit dell'UFT in altre patologie maligne gastrointestinali in studi di fase I (Pazdur, 1997; Pazdur, 1997), Mani et al. (1999) hanno testato il farmaco in 16 pazienti con EC avanzato, inoperabile. L'UFT ed il leucovorin sono stati somministrati quotidianamente in tre dosi al giorno per 28 giorni, ed il trattamento stato ripetuto ogni 35 giorni. Tre pazienti hanno presentato malattia stabile durata dai 17 ai 22 mesi dall'inizio di questa terapia e non sono state osservate risposte complete o parziali. Pertanto, fino a quando studi ulteriori non avranno dimostrato l'effettiva attivit di questo farmaco nel trattamento dell'EC se ne sconsiglia l'utilizzo. Sviluppi futuri: gli agenti anti-angiogenici Il fattore di crescita endoteliale (VEGF) ed il fattore di crescita fibroblastico basale (bFGF) sono i mitogeni pi specifici e potenti delle cellule endoteliali. L'HCC caratterizzato da un'angiogenesi patologica considerevole, potenzialmente correlabile ai livelli aumentati del siero di VEGF e bFGF che sono stati anche associati ad una prognosi peggiore in alcuni studi. Recentemente, Chow et al. (1997) hanno mostrato che l'espressione di VEGF correlato, in maniera significativa, con un pi alto indice proliferativo ed una evidenza ultrasonografica della trombosi della vena porta. Tuttavia, l'espressione di VEGF non stato correlato con il profilo biochimico del fegato, con il livello dell'AFP, col grado istologico, col sesso del paziente o con lo stadio clinico della cirrosi. Gli studiosi hanno quindi concluso che l'espressione di VEGF pu caratterizzare la progressione verso una maggiore proliferazione nell'epatocarcinogenesi. Il blocco della neovascolarizzazione dell'HCC stato utilizzato come target terapeutico in alcuni studi sperimentali (Diaz-Flores et al., 1994; Ahmed et al., 1996; Eisen et al., 2000). Kin et al. (2000) hanno recentemente valutato gli effetti degli inibitori dell'angiogenesi come il TNP-470 nell'HCC. Nei topi, gli HCC trattati con TNP-470 erano pi piccoli e meno frequenti rispetto a quelli dei topi non trattati. Anche la vascolarit del tumore nei topi trattati con TNP-470 era significativamente pi bassa di quella dei topi non trattati. Inoltre, la frequenza di apoptosi nelle cellule di HCC nei topi trattati con TNP-470 era pi elevata di quella del gruppo di controllo. Questi risultati indicano che il TNP-470 sopprime la progressione dell'HCC nei topi, inibendo l'angiogenesi e suggeriscono che il TNP-470 possa avere un ruolo terapeutico nell'HCC in un futuro non lontano. Inoltre, come dimostrato in altre neoplasie, le associazioni di questi agenti antiangiogenici con i trattamenti convenzionali antineoplastici, come la chemioterapia, la radioterapia, l'immunoterpia o la chirurgia potrebbero indurre dei benefici. La talidomide un agente antiangiogenico ed immunomodulatore che inibisce il processo di codificazione delle molecole peptidiche codificato dall'mRNA, compresi il fattore- della necrosi del tumore ed il fattore angiogenico VEGF (Eisen et al., 2000). Patt et al. (2000) hanno condotto uno studio di fase II sulla talidomide nei pazienti con HCC. I risultati preliminari indicano un tasso di risposta parziale pari al 5%, un 5% di risposte minori ed un 45% di malattia stabile. La tossicit pi comune sembrata essere la sonnolenza. La stabilit della malattia era associata ad un incremento dell'AFP e ad una sopravvivenza pi lunga anche tra i pazienti la cui malattia successivamente progrediva. Gli autori hanno concluso che la talidomide pu essere presa in considerazione in combinazione con altri farmaci anche nel trattamento di pazienti con cirrosi epatica grave (Patt et al., 2000). Octreotide L'octreotide un analogo della somatostatina con attivit antimitotica verso una variet di tumori neuroendocrini. Reubi et al. (1999) hanno studiato campioni di tessuto di 59 casi di HCC ed hanno trovato
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che il 41% esprimeva i recettori della somatostatina e che questi mostravano un'elevata affinit con la somatostatina e l'octreotide. In uno studio randomizzato su 58 pazienti con EC avanzato, Kouroumalis et al. (1998) hanno confrontato gli effetti dell'octreotide subcutaneo (250 g due volte al giorno) verso nessun trattamento. I pazienti trattati avevano una sopravvivenza mediana pi lunga (13 mesi versus 4 mesi, P=0.002) ed un migliore tasso di sopravvivenza globale di 6 e 12 mesi (75% versus 37% e 56% versus 13%, rispettivamente). Una diminuzione dei livelli dell'AFP a 6 mesi era anche associata al trattamento con l'octreotide (Kouroumalis et al. 1998). Uno studio in Honk-Kong non ha invece confermato l'efficacia di octeotride a lungo rilascio sulla sopravvivenza dei pazienti con EC (Yuen et al., 2002). Terapie locoregionali: Alcolizzazione percutanea (PEI Percutaneous Ethanol Injection): lobiettivo di necrotizzare un focolaio di HCC viene perseguito mediante iniezione intratumorale di alcol etilico al 95%, mediante guida ecografica. Lago viene indovato nella parte pi profonda del tumore e gradualmente ritirato man mano che viene iniettato lalcol. La procedura viene eseguita senza anestesia locale e per ottenere una necosi completa sono solitamente necessarie pi sessioni. Letanolo diffonde agevolmente attraverso le membrane fosfolipidiche cellulari, causando un effetto necrotico per disidratazione cellulare e denaturazione proteica. Subentra successivamente fibrosi cellulare e trombosi dei piccoli vasi che favorisce leffetto necrotizzante. pu essere eseguita con metodica tradizionale (multiple session) o in ununica sessione (one shot) in anestesia generale. Nei tumori fino a 4-5cm si osservata necrosi completa nel 73-75% dei casi, e necrosi nel 90% dei casi restanti. Il razionale relativamente alluso della PEI si basa su alcuni punti: HCC un tumore multicentrico, e la PEI pu essere eventualmente ripetuta su nuove lesioni rinvenibili al follow up; Non comporta la perdita di tessuto non neoplastico La mortalit dovuta alla procedura praticamente inesistente, mentre la morbilit assai bassa; Il costo contenuto La procedura semplice La sopravvivenza sovrapponibile a quella della chirurgia. La sopravvivenza a 3 anni dei PZ con HCC multiplo trattati con Pei sovrapponibile a quella dei PZ trattati con TACE. Indicazioni alla PEI: Lesioni unifocali e capsulate, con diametro inferiore ai 3cm e a sede intraparenchimale, facilmente riconoscibili allecografia. PZ non candidati al trapianto (OLT) PZ non resecabili PZ resecabili, ma con fattori prognostici sfavorevoli: et avanzata, child pugh B, pregresse emorragie digestive, trombosi potale, sede difficile, multinodularit, segmentectomia non effettuabile. Possibili complicanze della PEI: Dolore (reflusso di alcol in peritoneo) Febbre Intossicazione alcolica Trombosi portale Versamento pleurico Pneumotorace Embolia Ascesso epatico Insemenzamento neoplastico Emoperitoneo Colangite Infarto epatico Shock. Controindicazioni alla PEI: Importanti alterazioni della coagulazione Tumori superficiali Ipertermia interstiziale (RITA Radiofrequancy Interstizial Thermal Ablation o RFTA - RadioFrequancy Thermal Ablation):

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perseguita utilizzando sia le onde a radiofrequenza, che le microonde o il laser, per via percutanea ecoguidata. Lago-elettrodo isolato da materiale plastico eccetto gli ultimi cm, dai quali vengono emanate onde elettromagnetiche prodotte da un generatore. Chiude il circuito una piastra dispersiva posta sulla cute. Lemissione di radiofrequenze dallago-elettrodo genera allinterno del tessuto un campo elettrico alternato allinterno del quale le molecole di acqua vengono polarizzate alternativamente nelle 2 posizioni opposte, determinando urti molecolari da cui si genera calore a causa dellattrito, con conseguente necrosi coagulativa. La presenza attorno al nodulo di fibrosi indotta dalla cirrosi esplica unazione isolante che concentra il calore allinterno del nodulo, circoscrivendo la necrosi (effetto forno). Per la presenza di setti fibrosi, tuttavia, la diffusione di calore pu essere impedita in alcuni nidi. Aghi dalla cui punta fuoriescono 4 uncini sono utili ad una pi costante somministrazione di energia al nodulo. Indicazioni: Rischio chirurgico elevato Rifiuto dellintervento Recidiva dopo chirurgia Epatocarcinoma singolo di diametro >3cm ma < a 4cm, dotato di pseudocapsula, a sede intraparenchimale PZ con cirrosi Child Pugh A e selezionati casi di cirrosi Child Pugh B Assenza di trombosi portale e/o diffusione intraepatica Attivit protrombinica >50% Piastrine >70.000 La vicinanza della lesione alla via biliare o alla colecisti rappresenta una controindicazione, cos come la vicinanza a un vaso, che pu diffondere il calore. Conseguenze dellRFTA sono la comparsa di una sintomatologia dolorosa iperpiressia nelle ore successive al trattamento, degli indici di epatocitolici e della bilirubinemia, nonch calo della piastrinemia. Complicanze possibili: Raccolte addominali Emoperitoneo Versamento pleurico Embolia Perforazione accidentale dei visceri Chemioembolizzazione arteriosa transcatetere (TACI transcatheter chemo-infusion): rappresenta la terapia locoregionale intra-arteriosa pi frequentemente utilizzata nel trattamento dellHCC. Si basa sulla combinazione dellazione antineoplastica di un chemioterapico, iniettato direttamente nellarteria epatica, con leffetto ischemico determinato dallembolizzazione arteriosa. Tale effetto ischemico ha una certa selettivit per la neoplasia perch questa, a differenza del parenchima epatico, ha di solito un apporto ematico di tipo esclusivamente arterioso. Attualmente si utilizza come antiblastico lapirubicina e come agente embolizzante particelle di gelatina. Lepirubicina, prima delliniezione, viene emulsionata con un MdC, il lipidol, che ha la caratteristica di venire ritenuto selettivamente e per lungo tempo alinterno delle nodularit neoplastiche, da cui lulteriore vantaggio di rendere lHCC meglio individuabile alla TC. Per spiegare lincapacit dellHCC di eliminare il lipidol si fa appello allinefficace attivit delle cellule di Kupffer, allassenza del sistema linfatico a livello della neoplasia, allaumentata permeabilit dei neovasi tumorali e al rallentamento, al loro interno, del flusso. Il trattamento effettuato in anestesia locale, incannulando larteria femorale con tecnica di Seldinger ed eseguendo arteriografia diagnostica. suddiviso in due tempi: prima si inietta il lemulsione lipidolchemiotarapico (TACI transcatheter chemo-infusion), e successivamente, attraverso lo stesso catetere, si procede alla tromboembolizzazione arteriosa con sostanze embolizzanti, sino allarresto della colonna ematica con dimostrazione angiografica dellassenza di perfusione degli stessi (TAE Transcatheter arterior embolization). La tecnica pu essere estesa a tutto il parenchima epatico o ad un intero lobo - iniettando farmaco e agente embolizzante in corrispondenza del ramo dellarteria epatica corrispondente - oppure limitato a un singolo segmento o subsegmento epatico, attraverso cateterismo superselettivo della diramazione arteriosa afferente alla neoplasia. Pi frequentemente si ricorre alla convenzionale estensione a tutto il parenchima, dato che questa ha maggiori indicazioni essendo le forme multifocali di HCC le pi comuni. In ogni caso la tecnica possibile solo se il coinvolgimento epatico non supera il 40% del volume dellorgano, e in assenza di trombosi dei rami portali principali. Altre controindicazioni sono linsufficienza epatica,

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lipertensione portale e la presenza di derivazione bilio-digestiva. Assicura una completa necrosi del nodulo tumorale in circa 1/3 dei casi al primo trattamento. La chemioembolizzazione non indicata nei piccoli noduli ben differenziati, non capsulati o con capsula invasa, perch in questi casi le porzioni extracapsulari della neoplasia ricevono un apporto ematico anche dalla vena Porta. Anche nelle grosse lesioni la tecnica difficilmente riesce a eradicare completamente lintero volume tumorale. La sopravvivenza dei PA trattati maggiore di quella dei PZ non trattati, e dipende da fattori legati alla gravit del quadro cirrotico concomitante e dalle caratteristiche della neoplasia. Dopo chemioembolizzazione si verifica spesso un peggioramento transitorio della funzione epatica, che pu comunque essere pericoloso se non si valutata prima la funzionalit epatica del PZ. Inoltre si manifestano dolore, malessere generale, N&E e iperpiressia, con degli indici di epatocitolisi. La chemioembolizzazione segmentaria o subsegmentaria permetterebbe sia di incrementare lefficacia terapeutica della procedura, grazie alla concentrazione pi elevata di farmaco che viene raggiunta, che di risparmiare quanto pi possibile in parenchima circostante, riducendo cos le ripercussioni sulla funzionalit epatica. Lassociazione TACE-PEI sembra garantire risultati migliori rispetto alle 2 tecniche separatamente. Terapia chirurgica: La resezione epatica rappresenta la migliore opzione terapeutica per gli epatocarcinomi insorti su fegato non cirrotico. Restano una complicazione alla chirurgia la presenza di metastasi extraepatiche e/o la diffusione intraepatica a noduli multipli. Secondo i criteri di Barcellona, possono essere sottoposti a chirurgia curativa i PZ con un massimo di 3 noduli di diametro massimo 3 cm e con cirrosi in Child Pugh A. La cirrosi associata a HCC costituisce importante limite alla chirurgia resettiva, per la ridotta capacit rigenerativa del fegato e per lalterazione della sua riserva funzionale. Un importante progresso nelle resezioni su fegato cirrotico stato segnato dallecografia intraoperatoria che permette di individuare il tumore, per lo pi non palpabile allinterno del parenchima cirrotico, e di evidenziare i rapporti con i peduncoli vascolari intraepatici consentendo in tal modo di eseguire una chirurgia segmentaria corretta. Conoscere la segmentazione epatica quindi fondamentale per la chirurgia epatica: Emifefato SN: I, II, III, IV segmento Emifegato DX: V, VI, VII, VIII segmento La ricrescita del fegato dopo asportazione di uno o pi segmenti non ripropone lanatomia macroscopica classica, ma un aumento del tessuto epatico istologicamente organizzato, ma macroscopicamente differente. Inoltre, per la valutazione quantitativa della funzionalit epatica preoperatoria sono stati messi a punto alcuni test, tra cui il test alla lidocaina. In seguito a chirurgia, la sopravvivenza a 1, 3 e 5 anni del 92,4%, 72,6% e 47,4%, ed migliore nei PZ sottoposti a segmentectomie piuttosto che a semplici enucleazioni. Questo perch il tumore tende a diffondere entro i rami portali dando delle trombosi neoplastiche che interessano dapprima i peduncoli segmentari intraepatici. Lintervento resettivo, pur garantendo una maggiore prognosi rispetto ai trattamenti locoregionali, indicato nei PZ cirrotici con buona riserva funzionale che non hanno mai avuto episodi di scompenso ascitico, e in buono stato nutrizionale. Nei PZ pi giovani lalto rischio di recidiva deve far propendere verso il trapianto. Trapianto ortopico di fegato (OLT): indicazioni: HCC primitivo non resecabile su epatopatie croniche e cirrosi Noduli neoplastici singoli fino a 5cm di diametro Noduli neoplastici multipli, fino a 3 noduli con non pi di 3 cm di diametro Assenza di malattia extraepatica Assenza di adenopatie metastatiche e/o trombosi portale neoplastica e/o di invasione tumorale dei tronchi venosi sovraepatici o della vena cava. La sopravvivenza globale dopo trapianto insorto su cirrosi del 40% circa a 5aa dallintervento e il rispetto dei criteri di selezione di Milano permette di portare la sopravvivenza post-trapianto a valori analoghi a quelli dei PZ trapiantati per la sola cirrosi. La recidiva neoplastica pi frequente nei primi 2 anni dallintervento e si manifesta in media dopo circa 8 mesi. La sede della recidiva rappresentata dal fegato trapiantato, dal polmone, dallosso, ma la maggior parte dei PZ recidiva con un interessamento multiorgano.

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TUMORI DELLA COLECISTI: Rappresenta la neoplasia delle vie biliari pi frequente, ed tra i tumori a prognosi pi infausta. Nell85% dei casi viene diagnosticata solo in fase avanzaata, quando la sopravvivenza a 5aa non supera il 5%, perch d segni di s solo tardivamente. Pi raramente il tumore diagnosticato accidentalmente allesame istologico di PZ colecistectomizzati per calcolosi, e in questi casi la sopravvivenza dell80-100%. Lincidenza varia in funzione allorigine etnica del PZ, e in Europa dello 0,5-1%. Il picco di incidenza si ha tra 65-75aa e le femmine sono 3 volte pi colpite dei maschi. Il tumore si associa nella quasi totalit dei casi a colelitiasi e aumenta in particolare per calcoli di diametro superiore a 3cm. Anche la colecisti a porcellana si associa a un rischio pi elevato di neoplaisa. Lassociazione con la litiasi potrebbe essere spiegata dalle lesioni parietali che si osservano nelle colecistiti croniche, le quali potrebbero favorire un cambiamento displastico dellepitelio. Anatomia patologica: la maggior parte dei tumori della colecisti sono adenocarcinomi (80-90%), differenziati nel 905 dei casi. Eccezionali sono i melanomi, i linfomi e i leiomiosarcomi. Nel 60% dei casi la neoplasia diffusa a tutto lorgano. Macroscopicamente la lesione si presenta con una infiltrazione della parete colecistica, che appare pertanto diffusamente ispessita e indurita. Microscopicamente gli adenocarcinomi sono tumori mucosecernenti. Stadiazione e metastatizzazione:

La metastatizzazione pu avvenire per via linfatica dapprima ai LN del dotto cistico, a quellipericoledocici e a quelli retroportali. Successivamente verranno interessati quelli retropancreatici superiori, i LN periduodenali, quelli del lato DX del tripode celiaco e quelli allorigine dellarteria mesenterica superiore. Sintomi: massa palpabile e dolente in ipocondrio DX, ittero secondario ad invasione del coledoco o disfagia importante per invasione duodenale da parte della neoplasia. Solitamente insorgono quando le neoplasia gi avanzata. Diagnosi strumentale: ecotomografia e angioTC addominale possono evidenziare un ispessimento irregolare della parete colecistica, oppure la presenza di unimmagine protrudente nel lume, senza cono dombra posteriore. La diagnosi di colecisti a porcellana, con pareti calcifiche evidenti allRx addome diretto, deve sempre far sospettare la presenza di un tumore colecistico, poich le 2 patologie si associano nel 20% dei casi.

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Nei casi avantazi ecografia e TC rilevano la presenza di una massa in sede colecistica a pareti inspessite e irregolari, invadente parzialmente il parenchima epatico o gli organi adiacenti. La RM non vantaggiosa rispetto alla TC. Possono associarsi segni tipici di ittero ostruttivo: dilatazione delle vie biliari intraepatiche e degli indici di citolisi e colestasi (coinvolgimento di coledoco e ilo epatico). Indagini complementari: colangiografia percutanea transepatica, ERCP (che consente inoltre il trattamento palliativo dellittero), la colangio RM permette di evidenziare le vie biliari senza la necessit di iniettare in sede il MdC. Markers tumorali: CA 19.9 e CEA. Trattamento: lestensione locoregionale favorita dalla struttura anatomica dellorgano, che ha pareti sottili, manca di muscolaris mucosae e ha un unico strato muscolare. La sua posizione spiega la frequenza dellinvasione epatica e, dati gli stretti rapporti col peduncolo e lilo epatico, la possibilit di invasione mediata dai vasi linfatici. Inoltre, data la vicinanza ad organi cavi, comuni sono anche le fistole. La prognosi di questi tumori quindi legata pi allo stadio, e quindi al grado di estensione locoregionale, che al tipo istologico. Da qui limportanza di una diagnosi il pi precoce possibile. Data la presenza di lesioni che si associano con maggiore probabilit al tumore della colecisti, prevista colecistectomia profilattica in caso di: Colecisti a porcellana Ispessimento parietale Presenza di adenomi con diametro superiore al cm Per il tumori in situ limitati alla mucosa basta la colecistectomia. Per i tumori T1B alcuni autori depongono per la sola colecistectomia, altri per lo stesso trattamento riservato ai T2-T3. Per i tumori T2 e T3 necessaria lasportazione del letto colecistico, con lasportazione di 3cm di parenchima epatico attorno al letto colecistico, lexeresi di tutto il dotto cistico e la linfadenectomia radicale (LN del dotto cistico, pericoledocici, retroportali, del lato DX del tripode celiaco, retropancreatici superiori, dellorigine dellarteria mesenterica superiore). A tale procedura si sostituita una resezione epatica del I segmento e della porzione anteriore del IV, associata a linfadenectomia e resezione in toto del dotto cistico. Per i tumori pi estesi possono associarsi duodenocefalopancreatectomie e/o epatectomie destre o sinistre., ma molto spesso linvasivit impedisce qualsiasi intervento chirurgico. Interventi palliativi: littero correggibile con inserimento percutaneo di drenaggi o protesi transepatiche, pi raramente attraversodeviazioni bilio-digestive intraepatiche. In caso di ostruzione duodenale necessaria gastroenteroanastomosi. I trattamenti chemioterapici funzionano poco, e vengono usati in terapia adiuvante e nei casi inoperabili.

TUMORI MALIGNI DELLE VIE BILIARI EXTRAEPATICHE: Sono, per definizione, quei tumori che interessano la via biliare principale dalla convergenza della via biliare primitiva fino alla papilla del Vater. Sia i tumori delle vie biliari intraepatiche che quelli delle vie biliari extraepatiche vengono definiti colangiocarcinomi. Sono rari e costituiscono il 2% delle neoplasie maligne, con incidenza maggiore tra i 50 e i 70aa e netta prevalenza del sesso maschile. Probabilmente gli adenomi, specie se diffusi, costituiscono una forma pre-maligna. Altri fattori associati sono linfiammazione cronica delle vie biliari, specie se associata a litiasi intraepatica causata da episodi recidivanti di angiocolite. La stasi biliare in presenza di cisti del coledoco ed il reflusso di succo pancreatico nelle vie biliari in caso di anomalie di giunzione tra coledoco e Wirsung possono aumentare il rischio di colangiocarcinoma. Colite ulcerosa e colangite sclerosante possono essere un ulteriore fattore di rischio. Anatomia patologica: la quasi totalit dei tumori sono di origine epiteliale, sono cio adenocarcinomi pi o mano differenziati e formati da strutture acinose e trabecolari. Molto rari i carcinomi a cellule squamose, il mucoepidermoide e il cistoadenocarcinoma. Macroscopicamente si distinguono 3 tipi principali:

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Papillare: invade il lume del canale biliare e nel 7% dei casi si hanno lesioni multiple. Solitamente localizzato a livello dellOddi. Nodulare: masserella nodulare o sclerotica che invade il lume biliare. Si localizza per lo pi nel terzo superiore e medio della VBP. Diffuso: invasione diffusa della aVB con infiltrazione e stenosi del canale biliare. Nelle forme a salto in cui le zone stenotiche si alternano a zone sane necessaria la dd con colangite sclerosante. Dal punto di vista della localizzazione: Tumori dei grossi rami biliari intraepatici; Tumori dellilo epatico e del terzo superiore: Tipo I: almeno ad 1 cm dalla convergenza biliare. I canali DX e SN sono comunicanti Tipo II: invasione della convergenza con mancata comunicazione tra i 2 canali Tipo III: estensione in un ramo biliare, che viene occluso cos come viene occlusa la convergenza biliare per invasione secondaria Tipo IV: invasione della convergenza secondaria sia DX che SN.

Tumori del terzo medio: distano almeno 1 cm dalla convergenza biliare. Tra regione ilare e bordo supariore della I porzione duodenale Tumori del terzo distale: nel coledoco retroduodenale ed intrapancreatico Tumori diffusi

Sintomi: il sintomo principale di esordio littero, associato a urine ipercromiche e feci acoliche. Littero in genere progressivo, non accompagnato da dolore n da febbre, anche se questi possono esserci in caso al tumore si accompagni angiocolite. Littero accompagnato da prurito intenso. A seguito dellostruzione pu svilupparsi insufficienza epatocellulare. Solamente nelle forme avanzate subentrano dolori abbominali, dimagrimento, anoressia e decadimento dello stato generale. Diagnosi: allittero con della bilirubinemia totale e diretta si associa colestasi con della fosfatasi alcalina e della gammaGT. La del tempo di Quik segno di ipovitaminosi K. Allesame obiettivo presente in genere epatomegalia e segno di Courvoisier. Negli stati avanzati possibile palpare una massa dura in epigastrio-epicondrio DX. nelle forme estremamente avanzate pu essere presente ascite, raramente ipertensione portale secondaria ad invasione del vaso. Il primo esame strumentale da eseguire lecografia delladdome superiore, che nel 90% dei casi permette di diagnosticare la natura ostruttiva dellittero e di determinare il livello dellostruzione biliare. Con tale esame anche possibile escludere la sindrome di MIrizzi (ostruzione del coledoco da parte di un calcolo a livello del colletto della colecisti o nel cistico., leventuale presenza di trombi portali o la presenza di un cavernoma portale. LangioTC completa il quadro ecografico e permette di identificare anche la presenza di atrofia lobare e di ipertrofia controlaterale. Lindagine successiva la colangio-RMN, che ha sostituito lRx colangiografia percutanea transepatica (PTC) e la ERCP, che ha il pregio di identificare il limite superiore della neoplasia, indispensabile per decidere la strategia terapautica. PTC ed ERCP rimangono insostituibili nel caso in cui si debba ricorrere ad un trattamento palliativo (drenaggi e/o protesi biliari). Per completare le indagini utile lrx-arteriografia del tripode celiaco e dellarteria mesenterica superiore, per escludere linvasione tumorale dellarteria epatica e del tronco portale o della vena mesenterica superiore, che renderebbe impossibile la radicalit chirurgica. Trattamento: trattamenti radicali: per i tumori dellilo, nel tipo I si esegue resezione della via biliare dalla convergenza dei dotti al margine superiore del pancreas, insieme a peritoneo, dotti linfatici e LN che avvolgono il peduncolo. Il drenaggio viene ripristinato con lanastomosi dei dotti su anza digiunale defunzionalizzata.

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Nel tipo II e II a tale exeresi si associa resezione pi o meno completa del parenchima epatico, in funzione dellestensione del tumore, comprendente il dotto di Spigelio, che precocemente invaso. Nei tumori del terzo medio lintervendo di scelta lexeresi in monoblocco del coledoco, associata a linfadenectomia del peduncolo epatico e celiaco e alla colecistectomia. A volte necessario ricorrere a duodenocefalopancreasectomia. Nei tumori del terzo distale indicata duodenocefalopancreasectomia. Invasione vascolare e linfonodale costituiscono controindicazioni agli interventi resettivi. Trattamenti palliativi: deviazione del flusso biliare attraverso il confezionamento di unanastomosi tra la via biliare a monte della neoplasia e unansa digiunale. A seconda della sede si utilizzano i dotti biliari intraepatici o la via biliare extraepatica. Possono essere necessarie anche derivazioni del transito gastrico per la precoce invasione della parete del duodeno. Alternativa alla chirurgia il posizionamento di protesi in poliuretano allinterno della VB, per via percutanea o endoscopica. Vanno periodicamente sostituite. Esistono anche protesi metalliche espansibili che non vanno sostituite, ma per le quali sussiste il riscio di invasione tumorale attraverso le loro maglie. Nel caso in cui non sia possibile posizionare una protesi si ricorre a drenaggi esterni introdotti per via percutanea transepatica. Tra i trattamenti palliativi si hanno anche radioterapia e chemioterapia (i colangiocarcinomi sono solitamente poco sensibili ai chemioterapici, ma alcuni protocolli anoverano 5FU e cisplatino).

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PANCREAS E AMPOLLA
sulle diverse forme di tumore pancreatico descritte primeggia per frequenza e severit prognostica ladenocarcinoma duttale, che costituisce circa l80-90% di tutti i tumori esocrini. Istogeneticamente i tumori del pancreas si distinguono in: Duttale: Cistoadenoma sieroso Tumore intraduttale papillare producente mucina Tumore mucinoso cistico Adenocarcinoma duttale Carcinoma mucoso, variet non cistica Carcinoma adenosquamoso Carcinoma anaplastico Acinare: Carcinoma acinare Cistoadenocarcinoma acinare pancreatoblastoma Endocrino: tumori endocrini Misto: tumori misti esocrino-endocrini Indefinito: tumore papillare solido (cistico) carcinoma a piccole cellule. In base al comportamento biologico si distinguono: Tumori benigni: cistoadenoma sieroso teratoma maturo Tumori a comportamento incerto: tumori intraduttali o tumore papillare intraduttale o tumore intraduttale con ipersecrezione di mucina tumore mucinoso cistico tumore papillare solido (cistico) Tumori maligni: adenocarcinoma duttale: o carcinoma mucinoso o variet non cistica o carcinoma adenosquamoso o carcinoma anaplastico cistoadenocarcinoma mucinoso carcinoma acinare cistoadenocarcinoma acinare pancreatoblastoma adenocarcinoma sieroso carcinoma a piccole cellule carcinoma misto acinare-endocrino miscellanea TUMORI BENIGNI: Cistoadenoma sieroso: colpisce prevalentemente il sesso femminile (ruolo di ormoni sessuali?) e let media di presentazione di 60aa. Pu presentarsi in forma sporadica o eccezionalmente come una lesione dela sindrome di Von Hippel-Lindau. Varianti macroscopiche:

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Microcistica: con cisti di diametro minore di 2 cm, che conferiscono alla lesione aspetto a nido dape. Possibili calcificazioni e cicatrice centrale fibrotica. Macrocisica: meno frequente. Presenti una o pi cisti con diametor sopra i 2cm, a contenuto sieroso, che pone problemi di DD con le pseudocisti infiammatorie e gli altri tumori cistici del pancreas. Forme pseudosolide: con cisti microscopiche Forme miste Microscopicamente lepitelio di rivestimento delle cisti analogo in tutte le forme, ed costituito da una singola fila di cellule epiteliali cubiche, con nucleo rotondeggiante e citoplasma chiaro e ricco in glicogeno. Allimmunoistochimica sono positive alla cheratina e allantigene epiteliale di membrana. In un terzo dei casi sintomatico. Pu manifestarsi con dolore addominale, accompagnato o meno da nausea, vomito e calo ponderale. Spesso si manifesta con massa palpabile. Littero da ostruzione delle vie biliari raro. Si associa spesso a litiasi della colecisti, DM e neoplasie extraepancreatiche. Tali neoplasie NON DEGENERANO. La diagnosi si raggiunge attraverso ecografia e TC. Il trattamento indicato solo nelle forme sintomatiche, e prevede la resezione mediante duodenocefalopancreatectomia, pancreatectomia SN o pancreatectomia centrale. Nelle forme asintomatiche basta il follow up. Teratoma maturo: neoplasia germinale extragonadica benigna derivante dalle 3 linee germinali. Le forme che assumono configurazione cistica e presentano predominanza della componente ectodemica vengono denominate cisti dermoidi. Istologicamente le cisti sono rivestite da unico strato di epitelio ciliato o squamoso stratificato. Clinicamente si osserva una massa palpabile che pu anche determinare dolore. Il teratoma maturo pu essere riconosciuto alleco e alla TC, quando presenta aree solide associate ad aree grassose o a grosse calcificazioni. La terapia chirurgica TUMORI A COMPORTAMENTO INCERTO: Tumori Cistici Mucinosi: colpisce quasi esclusivamente il sesso femminile intorno ai 50aa. Solitamente raggiunge grosse dimensioni (6-10cm) e la sede pi frequente il corpo-coda. Microscopicamente pu essere uni- o multiloculare e contenere setti e materiale mucoide. La capsula fibrosa di solito spessa e pu contenere minute cisti e calcificazioni. Internamente pu presentare formazioni papillari ed aree solide. Di solito non sono in comunicazione col dotto pancreatico. Lepitelio di rivestimento della cisti colonnare secernente, e presenta aree di metaplasia intestinale e cellule neuroendocrine. Nelle donne presente connettivo denso simil ovarico. Pu presentare aree di degenerazione e infiltrazione stromale ed aeree di disepitelializzazione che possono far pensare a pseudocisti. Pu evolvere in: Cistoadenoma Forme borderline Carcinoma in situ Cistoadenocarcinoma Clinicamente una certa percentuale di questi PZ sono asintomatici. I sintomi eventualmente presenti sono dovuti ad effetti compressivi della massa tumorale, associati al dolore. Altri sintomi sono il calo ponderale e il diabete. Alti valori di CEA e di CA 19.9 fanno sosteppare la trasformazione in cistoadenocarcinoma mucinoso. La diagnosi avviene per mezzo di ecografia e TC/RM, e la lesione ben demarcata, con capsula spessa, ipodensa. Apprezzabili anche i setti e le papille. La puntura eco o TC guidata permette il prelievo di materiale per lesame fisico, bioumorale e citologico. Il trattamento di scelta resettivo, vista la potenzialit maligna di queste lesioni. Tumori intraduttali papillari producenti mucina (IPMN): neoplasia abbastanza rara, che colpisce per lo pi il sesso maschile, in et media di 65aa. Per lo pi si localizza alla testa e nel 10% dei casi coinvolge tutta la ghiandola. Nella maggior parte dei casi interessa una parte del dotto pancreatico principale e/o i dotti di secondo ordine, specie del processo uncinato. Il diametro del dotto del Wirsung pu allargarsi fino a 1-8cm e contenere al suo interno una o pi neoformazioni polipoidi, che ne ostruiscono il lume, o

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materiale mucinoso molto denso, prodotto dalle cellule mucipare patologiche, che pu anchesso determinare lostruzione e la dilatazione del dotto o dei dotti di secondo ordine. Si caratterizza per la proliferazione intraduttale dellepitelio colonnare con modificazioni variabili dalliperplasia alla displasia di variogrado, al carcinoma in situ al carcinoma infiltrante. Possibile evoluzione: Adenoma Tumore borderline Carcinoma intraduttale Carcinoma invasivo Clinicamente il tumore si presenta nel 20% dei casi con attacchi ripetuti di pancreatite, secondaria allostruzione. Lostruzione cronica determina pancreatite cronica ostruttiva, con steatorrea e DM. Altro sintomo frequente littero, dovuto a ostruzione della papilla del Water. L8% dei PZ comunque asintomatico. Ecografia e TC possono identificare la dilatazione del dotto principale e/o dei dotti di secondo ordine e, a volte, anche la presenza delle formazioni papillari nel loro contesto. Lesame principe per la diagnosi lERCP, che permette inoltre il prelievo istologico e la contrastografia. Altra metodica che non necessita dellinserimento del MdC direttamente nel Wirsung la colangiowirsungrafia mediante RMN. Ecoendoscopia ed endoscopia intraluminare sono utili. DD da porre con pancreatite cronica e tumore cistico mucinoso. Essendo una lesione potenzialmente maligna, richiede exeresi. Tumore papillare solido (cistico): rara, colpisce prevalentemente il sesso femminile e la giovane et. Potrebbe avere un ruolo lazione degli ormoni sessuali, dei quali si riscontrata la presenza di recettori sulle cellule tumorali. Istogeneticamente la derivazione duttale la pi probabile. Laspetto macroscopico quello di una massa sferica od ovoidale di grosse dimensioni, delimitata da una capsula spesso calcifica. Macroscopicamente ha aspetto solido, solido-cistico o cistico, e le aree cistiche sono ripiene di fluido emorragico e detriti necrotici. Istologicamente la neoplasia presenta aree solide, cistiche, pseudopapillari. circondata da una capsula fibrosa. Le aree cistiche sono dovute a degenerazione cistica del tessuto neoplastico, provocata dalle emorragie intratumorali. Le aree solide sono costituite da strati di cellule monomorfe orientate a formare papille, con asse vascolare circondato da 2-5 strati cellulari. Il tumore positivo allA1AT, alla vimentina, ai recettori per il progesterone, alla citocheratina. La microscopia elettronica ha evidenziato una ricca variet di popolazioni cellulari: Cellule di tipo oncocitoide Cellule chiare Cellule ti tipo esocrino acinare Cellule endocrine di tipo insulare Cellule epiteliali con microfilamenti Caratteristica peculiare di queste neoplasie sono le lamelle anulari, organelli a funzione sconosciuta. Il tumore d segno di s solo tardivamente, a causa delleffetto massa, che provoca dolore o disturbi digestivi. Raramente pu presentarsi ittero. Ecografia e TC sono fondamentali per identificare la massa, che appare capsulata, ben demarcata, si aspetto cistico, solido o misto. LRM, permettendo di identificare aree emorragiche, pu dare una definizione diagnostica pi precisa rispetto alla TC. Il tumore solitamente non comunica con il sistema duttale pancreatico, quindi lERCP non molto utile, se non per mettere in evidenzia deviazioni del Wirsung. Indispensabile alla formulazione diagnostica lesame citologico su agoaspirato, che evidenzia le strutture papillari. La terapia chirurgica e, date le dimensioni spesso cospicue del tumore, spesso demolitiva. Quanto non possibile intervenire chirurgicamente si utilizza radio e chemioterapia con 5FU, mitomicina C e cisplatino. TUMORI MALIGNI: ADENOCARCINOMA DUTTALE Costituisce il tumore nettamente pi frequente del pancreas e nello stesso tempo uno dei pi gravi e insoluti problemi clinici. la 4 principale causa di morte per cancro negli USA, preceduto solo da polmone, colon e mammella. uno dei tumori a pi alto tasso di mortalit in assoluto. Il tasso di sopravvivenza a 5aa inferiore al 5%. Lincidenza oscilla tra 6 e 9 nuovi casi/anno/100.000 abitanti. una malattia dellet avanzata, con picco massimo di incidenza tra i 56 e i 75aa, e rapporto M:F di 1,5:1.
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Sono note differenze in rapporto ad aree geografiche e razze, con maggiore incidenza negli USA, in inghilterra, in scandinavia e in svizzera. Tra i fattori di rischio riconosciuti: Fumo: il rischio di 3 volte superiore nel PZ che fumano pi di 25 sigarette al giorno. Le sostanze cancerogene inalate raggiungerebbero le cellule duttali tramite il circolo, oppure potrebbero essere secrete con la bile e refluire nel dotto epatico. Altra ipotesi considera leffetto del fumo indiretto e mediato dall dei lipidi e dei cancerogeni nel plasma. Fattori dietetici: diete ricche di grassi animali, colesterolo e proteine. Protettiva una dieta ricca di vegetali e frutta. Il ruolo di alcol e caff non univocamente dimostrato. Rischio professionale per lavoratori esposto a naftilamina, benzidina o componenti del petrolio, DDT o derivati, lavoratori nelle miniere di cave di petra, fabbriche di cemento e tessili. Il rischio maggiore nei PZ con DM, specie non insulinodipendente e diagnosticato prima dei 40aa. DM e cancro al pancreas potrebbero condividere gli stessi fattori metabolici e nutrizionali oncogenici. In PZ con pancreatite cronica il rischio di 16 volte maggiore. Il rischio sarebbe maggiore nei gastroresecati e nei colecistectomizzati, nel primo caso per la produzione di componenti N-nitrosi nel moncone gastrico acloridrico, nel secondo per liperincrezione di CCK e conseguente iperstimolo sullepitelio duttale. Fattori ereditari Sindromi genetiche: Linch II, VHL, atassia teleangectasica I risultati degli studi epidemiologici non consentono di identificare categorie di popolazioni al elevato rischio sui quali poter esercitare uno screening. ANATOMIA PATOLOGICA: dal 60 al 70% dei casi il tumore localizzato alla testa, e in tal sede la diagnosi pi precoce. Laspetto macroscopico: forma scirrosa massa solida, lardacea, di consistenza dura e a margini sfumati. Forma encefaloide massa molle, friabile, con focolai necrotici. Aspetto istologico: struttura ghiandolare tappezzata da epitelio che, pur esprimendo gradi diversi di atipia, ricalca le caratteristiche di epitelio colonnare dei dotti pancreatici. La componente epiteliale immersa in una marcata componente fibrotica (reazione desmoplastica) che in alcuni casi conferisce alla neoplasia una consistenza lignea. Il grading basato su criteri citoarchitettonici: G1: struttura tubulare ben differenziata G2: struttura tubulare moderatamente differenziata; G3: struttura ghiandolare scarsamente differenziata. Le cellule presentano positivit allindagine immunoistochimica per CEA, CA 19.9, Dupan2. Sono considerate varianti: Carcinoma mucinoso non cistico Carcinoma adenosquamoso Carcinoma anaplastico Carcinoma a cellule giganti STORIA NATURALE: alta la tendenza allinfiltrazione del tessuto connettivo peripancreatico retroperitoneale, alla diffusione ai plessi nervosi peripancreatici, ai canali linfatici e ai LN locoregionali. Il carcinoma della testa tende ad infiltrare il duodeno ed i vasi mesenterici superiori. Il carcinoma del corpo e della coda invade invece stomaco, milza, colon, surrene sinistro, radice dei mesi. Fegato e peritoneo sono le pi frequenti sedi di metastasi a distanza. A seguire polmone, ossa, rene, cervello, cute.

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STADIAZIONE:

La stadiazione clinica preoperatoria presenta delle gravi lacune per la difficolt di valutare esattamente lo stato dei LN e delle metastasi mediante i comuni mezzi di imaging. Unaltra stadiazione in uso, pi complessa, ma pi precisa nello stabilire la prognosi, quella della Japan Pancreas Society, che per il T prende in considerazione anche le sedi di infiltrazione: sierosa, retroperitoneo, vena porta, duodeno, coledoco, vasi arteriosi, e distingue lN in base al livello dei linfonodi infiltrati (I, II e III). CLINICA: limpossibilit di impostare screening efficaci e il carattere subdolo e aspecifico dei sintomi iniziali fanno s che la diagnosi precoce sia un evento raro. I primi sintomi consistono in: Vaga dolenzia allepigastrio, agli ipocondri o al dorso; Diminuzione dellappetito Modesto calo ponderale Facile affaticamento Tali sintomi vengono facilmente ricondotti ad una gastroduodenite, a dispepsia, colecistopatia, colon irritabile, artrosi dorsolombare, GERD, e questo ritarda la diagnosi. La sintomatologia diventa fortemente sospetta quando compaiono: Dolore persistente Grave dimagrimento Ascite Ittero Il carcinoma della testa spesso si rileva con ittero, per compressione o infiltrazione del coledoco retropancreatico). Tale ittero progressivo, con valori di bilirubinemia che possono raggiungere livelli di 25-30mg/dL ed oltre, con conseguenti implicazioni funzionali epatiche. Quando grave pu associarsi a prurito. Il dolore presente nell80-90% dei casi, inizialmente in epigastrio e/o agli ipocondri, riferibile ad eventuale pancreatite satellite, alla distensione dei dotti ed allinfiltrazione del plessi nervosi intra e peripancreatici. Pi tardivamente il dolore diventa fisso posteriormente alla regione dorsolombare.

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Il dimagrimento sintomo frequente, dovuto ad anoressia e alleffetto tossico del tumore, nonch alla maldigestione conseguente al blocco del Wirsung. Tra i segni obiettivi si ha la distensione della colecisti, in PZ itterico. raro che un carcinoma della testa dia una massa palpabile. Nel carcinoma del corpo-coda i sintomi pi frequenti sono dolore e dimagramento. Il dolore ingravescente e raggiunge intensit gravissima quando il tumore infiltra il plesso celiaco e i muscoli della parete posteriore. Dato che il tumore in tali sedi solitamente diagnosticato pi tardivamente, pi spesso si apprezza come massa palpabile. Un possibile esordio inconsueto pu essere quello con sintomi riferibili alla pancreatite acuta, e in tal caso la corretta diagnosi viene ulteriormente ritardata, anche perch ledema occulta i rilievi radiologici e la possibile formazione di esiti complica ulteriormente il quadro clinico e radiologico. La flebite migrante una manifestazione desordio rara, espressione di malattia avanzata. Diabete recente (di comparsa inferiore allanno) si riscontra nel 10-15% dei PZ, e il meccanismo patogenetico non ben chiaro. Le cellule tumorali elaborerebbero un fattore diabetogeno che determinerebbe un della resistenza allinsulina, e che recede dopo exeresi del tumore. Secondo altre ipotesi tale fattore agirebbe stimolando la liberazione del vero principio diabetogeno: una proteina prodotta dalle cellule delle insule. In fase avanzata il dolore continuo e incontrollabile, lanoressia e il calo ponderale marcatissimi. Compare lascite, frequente nausea e vomito attribuibili a stenosi o a infiltrazione dei plessi nervosi autonomi peripancreatici e del plesso celiaco. La morte interviene per ittero, metastatizzazione diffusa, cachessia neoplastica. DIAGNOSI: i markers (CA 19.9, CA 50, CA 242, Span-1, Dupan 2, CEA) non possono essere adottati come strumenti diagnostici isolati, ma la loro associazione con ECO o TC pu contribuite alla diagnosi nel 90% dei casi, proponendosi come mezzo pi rapido e meno costoso per arrivare alla diagnosi. Altri test predittivi possono essere mediati da rilievi di biologia molecolare relativi a mutazioni a carico di protooncogeni o geni oncosoppressori. Per lo pi si ricercano mutazioni a carico di Ki-ras su materiale bioptico, ma anche su succo pancreatico, biliare e duodenale. Attualmente i mezzi diagnostici raggiungono alti livelli di sensibilit e di specificit, ma ci favorito dallo stato avanzato al quale si presenta il tumore al momento della diagnosi. Lindagine ritenuta di primo livello in caso di sospetto tumore pancreatico lecografia transaddominale. Nei soggetti itterici pu precisare la natura ostruttiva dellittero documentando la dilatazione dei dotti intra ed extraepatici, ed in grado di rilevare eventuali metastasi epatiche e ascite, che suggeriscono linoperabilit del tumore. Alleco il tumore appare come una massa ipo- o anaecogena in prossimit della quale si arrestano sia il coledoco che il Wirsung dilatati. Nel sospetto di compromissione dellasse venoso mesenterico portale, lo studio vascolare pu essere completato con ecodoppler, che rileva alterazioni del flusso. Altra applicazione degli ultrasuoni sono: ecografia endoscopica, utile soprattutto nella definizione dei rapporti del tumore della testa con lasse venoso mesentericoportale, e nellidentificare lesioni di piccole dimensioni; ecografia intraduttale, mediante sonde in grado di imboccare e percorrere il Wirsung La TC spirale con MdC ev costituisce il gold standard diagnostico per il carcinoma pancreatico e ne definisce la diffusione locale, ragionale e a distanza. Il tumore appare come unarea focale a margini irregolari, generalmente iso/ipodensa, talora escavata e cistica per necrosi. La RM non offre significativi vantaggi rispetto alla TC, ma la colangiopancreatografia-RMN e langio-RMN possono rendere questa tecnica diagnostica utilissima. LERCP lindagine pi sensibile nel rilevare lesioni che originano dal dotto pancreatico, che risulter stenotico e dilatato a monte. Il contemporaneo reperto di dilatazione dellepatocolegoco con stenosi della porzione retropancreatica costituisce il segno del doppio canale. I successi della TC tendono a limitare lesecuzione di ERCP, che comunque irrinunciabile in caso di: Ittero senza evidenzia di masse allimaging e con sospetto tumore ampollare o pancreatico minimo; Forte sospetto di tumore pancreatico Accertamento della natura di una stenosi del Wirsung Lindagine patologica condotta mediante biopsia percutanea TC o ECO guidata. una metodica altamente specifica, ma con una sensibilit del 60-79%. La metodica, non essendo scevra da rischi quali fistole, ascessi, emorragie, disseminazione della neoplasia, viene riservata a PZ ad elevato rischio o non resecabili, nei quali conoscere listotipo della formazione indispensabile per stabilire il programma terapeutico. Altre metodiche diagnostiche sono la PET, la scintigrafia con anticorpi monoclonali marcati. La laparoscopia ha lo scopo di colpare el carenze della TC nel rivelare metastasi peritoneali e piccole metastasi epatiche superficiali, e pu cos evitare un intervento che risulterebbe non curativo.
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Iter diagnostico: quando sussiste il sospetto di tumore pancreatico, sulla base di alcuni segni e sintomi clinici pi o meno specifici, si procede allecografia, utile alla conferma della natura colestatica dellittero e/o per la documentazione di una massa pancreatica e di eventuali metastasi epatiche. Se sono presenti metastasi si procede con la biopsia, perch lesame citoistologico utile per impostare la chemio- e/o radioterapia. In presenza di ittero si procede o a drenaggio non chirurgico mediante stent endoscopico o, in caso di impraticabilit della via digestiva, mediante drenaggio percutaneo o chirurgico. Levidenza di una massa senza metastasi impone il ricorso alla TC spirale. Se il tumore appare resecabile la prospettiva di un intervento curativo ancora possibile, altrimenti si procede con la biopsia e la terapia palliativa. Nel caso in cui il PZ sia itterico, negativo ad Eco e TC, ma fortemente in dubbio di tumore, si esegue ERCP, che pu identificare un tumore cefalopancreatico di piccole dimensioni o un tumore periampollare. TERAPIA: lexeresi chirurgica offre le uniche, anche se modeste, prospettive di cura. Tuttavia solo il 20-25% dei PZ ritenuto resecabile e di questi solo 1/3 beneficer effettivamente dellintervento di exeresi radicale. Considerando lalta mortalit degli interventi exeretici sul pancreas e che lexeresi non radicale non aumenta la sopravvivenza rispetto alle sole terapie palliative, allintervento vanno avviati solo: I PZ nei quali ragionevolmente previsto un intervento curativo sulla base degli esami preoperatori, che devono escludere malattia extraepatica e/o infiltrazione dei grossi tronchi vascolari. I PZ comunque candidati a intervento di bypass chirurgici. Dopo duodenocefalopancreattectomia sono riportate sopravvivenze globali a 5aa tra 5 e 15%, con mediana di sopravvivenza di 12-20 mesi. Dopo splenopancreatectomia, invece, la sopravvivenza a 5aa varia tra lo 0 e l8%. Dopo chirurgia palliativa la mediana di sopravvivenza globale di 4 mesi. Chirurgia pancreatica: essendo il pancreas un organo profondo e in stretto rapporto con le vie alimentare e biliari, con strutture vascolari quali lasse venoso mesentericoportale, larteria mesenterica superiore e larteria epatica, interventi exeretici risultano spesso complessi e gravati da alta mortalit e morbilit. Gli interventi possono essere distinti in: Demolizioni minori: o Enucleazioni o Amputazioni di coda o Resezioni segmentarie o Mesopancreatectomie Demolizioni maggiori o Duodenocefalopancreatectomie o Splenopancreatectomie SN o Pancreatectomie subtotali e totali Enucleazione: solo in caso di tumori piccoli e benigni Amputazione di coda: piccoli tumori limitati alla coda Pancreatectomia SN: per tumori che coinvolgono corpo e coda. La difficolt di dissesione dei vasi splenici dalla faccia posteriore del corpo e la necessit di rimuovere anche i LN dellilo splenico inducono a demolire in blocco anche la milza (splenopancreatectomia SN). Resezione di istmo: per tumori tra 20 e 40mm non maligni, impiantati al passaggio tra testa e corpo del pancreas. Duodenocefalopancreatectomia: per tumore maligno della testa, per carcinoma ampollare e periampollare, per tumore del duodeno e talvolta per pancreatite cronica. Prevede la demolizione della testa del pancreas, di un tratto della via digestiva (duodeno e
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stomaco distale) e della via biliare extraepatica. Lo scarico del Wirsung, del dotto biliare comune e dello stomaco avverr nel digiuno, mediante anastomosi, nellordine, al moncone pancreatico, al coledoco o dotto epatico e al moncone gastrico o alla prima porzione del bulbo duodenale. Un compenso alle molteplici alterazioni digestive e metaboliche si raggiunge entro 6-12 mesi dallintervento. Alcune variabili prevedono: Allargamento a sn, sul corpo pancreatico Realizzazione di una linfectomia estesa Pancreatectomia totale: poco praticato. Solitamente i tumori che coinvolgono il pancreas in toto non sono resecabili, e nelladenocarcinoma duttale excidere lintero pancreas non aumenta la radicalit oncologica rispetto a interventi che prevedono il risparmio di una parte del parenchima. Interventi palliativi possono essere utili a correggere ittero, ostruzione duodenale e dolore. La correzione dellittero corregge prurito e astenia, previene la compromissione della funzione epatica, della funzione renale, dellassetto soagulativo. Le derivazioni esterne sono del tutto abbandonate, e gli interventi pi comuni sono la coledoco-duodenostomia e lepatico(coledoco-digiunostomia. La detensione dellittero pu avvenire anche attraverso tecniche non chirurgiche: per via endoscopica, posizionando attraverso la papilla di Water un breve tubo protesico nel coledoco stenosato; per via percutanea sotto controllo radiologico. Neurectomia (asportazione del ganglio celiaco) e neurolisi chimica possono essere utili a sopprimere il dolore, che nelle fasi iniziali da trattare con analgesici oppioidi e non. CHEMIO A RADIOTERAPIA: da riservare a: PZ con tumore resecato o potenzialmente resecabile PZ con tumore irresecabile perch localmente avanzato PZ con tumore metastatizzato Nel primo gruppo di PZ la terapia pu essere adiuvante o neoadiuvante. Per quanto riguarda la chemio-radioterapia adiuvante questa, preceduta da DCP, migliora la sopravvivenza a 5aa. Risultati a lungo termina mancano per la neoadiuvante, che assicura comunque un miglior controllo locale. Il cemioterapico pi comunemente usato il 5FU. La radioterapia intraoperatoria utile alla fine della fase demolitiva, per ridurre le recidive locali. Nei PZ con tumore non operabile localmente avanzato la chemio-radioterapia ha lo scopo di rallentare la crescita. Prevede radioterapia e 5FU, da somministrare comunque a PZ con buon performance status. Alternativa al 5FU la gemcitabina. Altri chemioterapici utilizzati sono: ciclofosfamide, metotrexate, vincristina, mitomicina, doxorubicina e cisplatino. Nei PZ con scarso performance status chemio e radioterapia non sono consigliabili. Trattamento ormonale con tamoxifene o un trattamento immunoterapico sono talora prescritti. Nei PZ con malattia metastatizzata un trattamento radiochemioterapico peggiorerebbe ulteriormente la clinica con un vantaggio in termini di sopravvivenza non sempre convenente, per cui deve essere attentamente valutato ed eventualmente riservato a PZ con migliore performance status. ALTRI ISTOTIPI DI TUMORI PANCREATICI MALIGNI: Cistoadenocarcinoma mucinoso: cistoadenoma mucinosocistoadenocarcinoma mucinoso. poco frequente e colpisce per lo pi donne di 60aa, localizzandosi per lo pi nel corpo-coda. La diagnosi di certezza pu essere posta solo mediante esame istologico di uno strato di parete che documenti lepitelio mnostratificato con elementi mucosecernenti. possibile che una estesa disepitelializzazione induca allerrore di considerare la lesione una pseudocisti. Carcinoma a cellule acinari: raro. Costituito da cellule a differenziazione acinare con capacit enzimosecretiva. La messa in circolo di enzimi, in particolare di lipasi, determina steatonecrosi sottocutanea, poliartralgie, eosinofilia.

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Pancreatoblastoma: raro. Colpisce let infantile (1-8aa). Il tumore costituito da componenti acinari frammisti a cellule squamoidi ed endocrine. Presenta spesso grandi dimensioni, ben demarcato, molle, senza predilezione di sede. Nel bambino, se ben capsulato pu essere exciso completamente con prognosi favorevole nel 50% dei casi. Nelladulto la prognosi quasi sempre infausta.

TUMORI DELLAMPOLLA DI VATER: comprendono quei tumori che hanno origine: Dalla porzione sfinterica di coledoco e Wirsung Dal canale comune bilio-pancreatico Dallepitelio del duodeno, sul versante intralumunale della papilla. Per la particolare sede anatomica, determinano una comune espressione clinica e un comune iter diagnostico e terapeutico, e vengono per tali motivi raggruppati. Rispetto alle neoplasie della regione, hanno crescita lenta, manifestazioni cliniche precosi, metastatizzazione tardiva e pi frequente resecabilit. Ne consegue una prognosi migliore dopo resezione radicale. Sono tumori poco frequenti, con incidenza tra l1 e il 2% rispetto alle altre neoplasie. Colpiscono per lo pi 6e 7 decade. Il rischio maggiore nei PL con FAP, con sindrome di Gardner e nelle famiglie con poliposi familiare ocngenita. Alla comparsa dei sintomi clinici, il 95% dei tumori ampollari maligno, e quasi sempre si tratta di un adenocarcinoma pi o meno differenziato, il quale si svilupperebbe a partire da lesioni benigne (adenomi, displasia epiteliale). Tutte le neoformazioni papillari devono quindi essere considerate potenzialmente maligne. La diffusione avviene per lo pi per via linfatica alle stazioni peri e retroduodeno-pancreatiche, al peduncolo epatico e a quello del tripode celiaco. La metastatizzazione a distanza per via ematica rara ed interessa quasi esclusivamente il fegato. TNM: T Tumore primario Tx il tumore primordiale non pu essere classificato T0 Nessun segno del tumour primitivo Tis - Carcinoma in situ T1 - Tumore limitato all ampulla o allo sfintere di Oddi T2 - Tumore che invade la parete del duodeno T3 Tumore che invade il pancreas per 2 cm o di meno T4 Invasione del pancreas per pi di 2 cm o un altro organo adiacente N Linfonodi Regionali NX I linfonodi regionali non possono essere valutati N0 Non esistono metastasi nei linfonodi regionali N1 Metastasi ai linfonodi regionali La sottoclassificazione di categoria N1 in N1a (solo un linfonodo metastatizzato) e N1b (2 o pi linfonodi sono interessati da metastasi) raccomandata, poich la prognosi differente. M Metastasi a distanza MX Non possible valutare metastasi a distanza M0 - Nessuna metastasi a distanza M1 Metastasi a distanza Nello stabilire la prognosi, ai parametri del TNM si aggiunge la ploidia e i markers immunoistochimici. La neoplasia, anche quando di piccole dimensioni, determina linterruzione del flusso biliare e pancreatico, mentre lostruzione del duodeno rara e comunque tardiva. Il sintomo di esordio clinico pi frequente littero ingravescente di tipo ostruttivo. In circa 1/3 dei casi littero invece fluttuante o intermittente, per la necrosi parziale del tessuto neoformato. Littero raramente presente da
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solo, essendo spesso preceduto da manifestazioni cliniche quali astenia, dolore addominale, anoressia, febbre. Trattandosi di tumori che allesordio clinico sono di piccole dimensioni, tali sintomi non sono da attribuire alla massa neoplastica, ma allalterato flusso bilio-pancreatico, e precedono anche di varie settimane linsorgenza dellittero. Liter diagnostico solitamente si attiva alla comparsa dellittero, e, almeno nelle fasi iniziali, ricalca quello delle colestasi extraepatiche: lecografia consente di rilevare la dilatazione della via biliare, confermando la natura istruttiva dellittero e identificando nel coledoco terminale la sede dellorstruzione. Tuttavia, se non si associa dilatazione del Wirsung, rimane da escludere una possibile litiasi delle vie biliari. Si esegue dunque una TC o RM, che offre una migliore definizione dellestensione locale della malattia e del coinvolgimento linfatico e vascolare. Lendoscopia digestiva in grado di visualizzare la lesione quando questa intraluminale, circostanza che si verifica nella maggior parte dei casi, e ne consente la biopsia. Nelle forme a prevalente sviluppo intra-ampollare occorre lERCP, che, previa sfinterotomia, pu consentire prelievi endoscopici. Nel 1897 fu Halsted ad eseguire il primo intervento per tumore ampollare: unampillectomie con asportazione di una porzione di duodeno e del complesso sfinteriale e successiva rianastomosi. Lintervento per non ebbe buon esito. 37 anni dopo Whipple descrisse lintervento di duodenocefalopancreatectomia (DCP) in 2 tempi, codificando lintervento che tuttora costituisce lo standard per i tumori periampollari. Lintervento prevede una fase demolitiva con asportazione in blocco di testa e istmo del pancreas, porzione distale dello stomaco, duodeno, prima ansa digiunale, vie biliari fino al dotto epatico comune, colecisti compresa; e una ricostruttiva: pancreatico-digiunostomia, epaticodigiunostomia, gastrodigiunostomia. Oggi lintervento viene eseguito in un solo tempo e, accompagnato da linfoadenectomia estesa a peduncolo epatico, tripode celiaco, a mesenterica superiore, stasioni peri pancreatico duodenali inferiori, costituisce il trattamento standard. Una variante meno demolitiva quella secondo Traverso-Longmire, che prevede la conservazione dello stomaco e di un breve moncone duodenale. Interventi palliativi di bypass sono previsti per lostruzione biliare: Coledoco-duodenostomia Epatico-digiunostomia Inserimento per via endoscopica transpapillare di unendoprotesi biliare Per lostruzione duodenale: Gastroenteroanastomosi Lutilit di chemio e radioterapia neoadiuvante e/o adiuvante da valutare. Il controllo delle recidive locali avviene per mezzo di ecografia e TC. La sopravvivenza varia dall80% del I stadio al 10% del IV.

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MAMMELLA
LESIONI EPITELIALI BENIGNE DELLA MAMMELLA Si riconoscono: Lesioni non proliferative della mammella (mastopatia fibrocistica): alterazioni molto comuni che clinicamente corrispondono ad una mammella irregolarmente nodulare, mentre radiologicamente ad una mammella densa, con cisti. Sono caratterizzate da fibrsi e presenza di cisti/microcisti. Nel passato venivano correlate strettamente a tumore, tanto che negli USA in loro presenza si interveniva con mastectomia bilaterale preventiva. Presentano 3 tipi principali di alterazioni morfologiche: o Cisti: dala dilatazione e distensione dei lobuli o Fibrosi: dallinfiammazione successiva alla rottura delle cisti o Adenosi: del numero di acini per lobulo, senza distorsione degli stessi. fisiologica durante allattamento. Malattia proliferativa della mammella senza atipia: solitamente rilevate alla mammografia come addensamenti o calcificazioni. Sono caratterizzate dalla proliferazione dellepitelio duttale e/o dello stroma senza anomalie citologiche o architetturali suggestive di neoplasia maligna in situ. Morfologicamente si osservano: o Iperplasia epiteliale: pi di 2 strati cellulari a livello dei dotti; o Adenosi sclerosante: il numero di acini per dotto terminale aumentato almeno del doppio. Ci determina la compressione degli stessi o Lesione sclerosante complessa: con componenti di adenosi sclerosante, di papillomi e di iperplasia epiteliale; o Papillomi: assi fibrovascolari con ramificazioni multiple rivestiti da cellule luminali e aggettanti nel lume Malattia proliferativa della mammella con atipia: o Iperplasia lobulare atipica o Iperplasia duttale atipica Le varie forme di displasia mammaria vanno valutate, specie sotto laspetto biologico, con lausilio degli strumenti metodologici, onde riconoscerne se esiste il loro specifico potenziale di malignizzazione o addirittura di malignit attuale, anche se non ancora appalesatasi attraverso epifenomeni morfologici. Ad influire sul rischio di evoluzione maligna della displasia, si annoverano fattori genetici, patterns citoarchitettonici peculiari (che la sola biologia molecolare pu mettere in evidenza), aspetti istopatologici, anamnesi familiare positiva per carcinoma mammario (che a volte si associa ad anomalie su BRCA-1 e 2). Dal punti di vista istopatologico, nelle forme proliferative della displasia che pi frequentemente si innesta il processo, per trasformazione o associazione, levento carcinoma. La proliferazione pu riguardare tanto lepitelio lobulare che quello duttale, e pu assumere caratteristiche citologiche e citoarchitettoniche differenti, esprimibili tramite un grading che prevede 4 classi di progressione ingravescente da lieve a severa. Data dunque lesistenza di un continuum tra le forme benigne e quelle maligne - tanto che tutte le displasie possono essere accomunate sotto lunico acronimo di MIN (Mammary Intraepithelial Neoplasia) lobiettivo del medico diventa quello di identificare quelle forme di iperplasia epiteliale atipica (sia duttale che lobulare), che correla a un rischio da 3 a 4 volte pi elevato di trasformazione neoplastica rispetto alle altre forme di iperplasia comune. I correlati morfologici per riconoscere tali forma sono sostanzialmente il pattern citoarchitettonico spaziale e, allinterno di esso, i caratteri citologici e la composizione dei citotipi specializzati. IPERPLASIA LOBULARE ATIPICA (ILA): condizione proliferativa esuberante (con riempimento del lumi di varia entit) dellepitelio lobulare, i cui caratteri citologici, pur sulla base di un certo monomorfismo, denunciano alterazioni nucleari coi irregolare distribuzione della cromatina. Tale definizione non si discosta da quella di carcinoma lobulare in situ (CLIS), per cui la distinzione tra le due entit riconosciuta da alcuni autori in criteri qualitativi, in altri in criteri qualitativi. Il criterio qualitativo prevede che per parlare di carcinoma lobulare in situ sia necessario che la popolazione esuberante distenda e riempia almeno la met degli acini ci almeno una unit lobulare; Il criterio qualitativo mira alla ricerca delle differenze tra le 2 popolazioni cellulari, attraverso metodiche di immunoistochimica e di biologia molecolare. Nei casi in cui, nonostante il completo studio della lesione, rimanga impossibile una distinzione tra ILA e CLIS, sar lecito parlare di neoplasia lobulare.

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IPERPLASIA DUTTALE ATIPICA (IDA): questa definizione accomuna quadri propri sia delliperplasia comune che del carcinoma intraduttale. Anche in questo caso, per distinguere i 2 quadri, si ricorre a criteri di ordine quantitativo o qualitativo: Il criterio qualitativo prevede che per la definizione di IDA le alterazioni qualitative debbano rimanere limitate a un singolo dotto, indipendentemente dai connotati morfologici, o, secondo altri autori, limitate a 2mm di estensione; Il criterio qualitativo ricerca differenze morfologiche tra le 2 entit attraverso integrate valutazioni morfo-biomolecolari. Tuttavia non pochi casi, pur se compiutamente studiati, sfuggono da una precisa categorizzazione. in questi casi che si parla di MIN. Da sottoporre a mastectomia profilattica saranno quindi tutti quei casi a rischio particolarmente severo (familiarit, istologia con gradi di IDA severa, profilo bio-molecolare probante per un processo di trasformazione. In questi casi Rosen propone un approccio completo si linfadenectomia ascellare e di asportazione della mammella controlaterale per lalto rischio dovuto al fatto che lepitelio memmario in questi casi interamente compromesso. In alternativa a questo approccio radicale opportuno che la PZ con MIN venga incoraggiata a scrupoloso follow-up. CARATTERISTICHE DELLE LESIONI PROLIFERATIVE A RISCHIO: per la valutazione delle lesioni proliferative mammarie risulta irrinunciabile la biopsia chirurgica finalizzata allesame istologico. La fine needle aspiration biopsy e la mammografia, pur se di indubbia utilit, non risultano sufficienti alla valutazione. Morfologicamente , sono caratteristiche proprie dei quadri a rischio: Margini nucleari irregolari Ipercromia dei nuclei Alterato rapporto N/C a favore del nucleo Discoesivit della proliferazione cellulare Tendenza dei nuclei a sovrapporsi Presenza di voluminosi nucleoli. Altre informazioi pervengono dalla biologia: Indice di proliferazione cellulare Valori della fase S del ciclo cellulare Contenuto cellulare di DNA Anomalie genetiche.

TUMORI DELLA MAMMELLA INCIDENZA E MORTALIT Tra il 1998 e il 2002 il tumore della mammella stato il tumore pi diffuso tra le donne (24,9% del totale delle diagnosi tumorali) e la prima causa di morte per tumore (17,1% del totale dei decessi oncologici), la prima causa di morte in generale nelle donne in et premenopausale e la seconda (dopo le malattia CV) in quelle in et postmenopausale. Tuttavia, nonostante si osservi una tendenza in aumento dellincidenza, la mortalit per tumore della mammella in diminuzione. Nellarea coperta dai registri tumori di popolazione, sono stati diagnosticati in media 152 casi all'anno di tumore della mammella ogni 100 mila donne. Inoltre, le stime indicano un totale di oltre 36 mila nuovi casi diagnosticati nel nostro Paese. Si calcola che 1 donna su 13 sviluppa il tumore. Per quanto riguarda la mortalit, nel 2002 sono state 11.251 le donne morte a causa di un tumore della mammella. Il rischio di avere una diagnosi di tumore della mammella nel corso della vita (fra 0 e 74 anni) di 1 caso ogni 11 donne, mentre il rischio di morire pari a 1 decesso ogni 50 donne. I tassi di incidenza sono abbastanza omogenei tra le varie aree italiane, ma quelli pi bassi si osservano nelle aree del Sud Italia. Le differenze geografiche sono in parte riconducibili alla diversa diffusione dei programmi di screening mammografico. Per quanto riguarda la modalit di diagnosi, il 91% dei tumori della mammella sono stati individuati con esame istologico, il 4% con esame citologico e il 4% con esame clinico. Le morfologie pi frequenti tra i casi con conferma istologica sono il carcinoma duttale infiltrante (65%), il carcinoma lobulare (13%) e il tumore maligno (7%). I dati del 2003 mostrano che, a un anno dalla diagnosi, il tasso di sopravvivenza relativa del 95% per gli uomini e del 97% per le donne. Questo valore decresce col passare del tempo e a distanza di 5 anni la probabilit di sopravvivere a un tumore alla mammella dell85% per entrambi i sessi. In particolare, per quanto riguarda le donne, i tassi di sopravvivenza pi elevati si registrano nelle citt del Centro-Nord (84-86%).
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Il rapporto uomo-donna di 1-100. Let in cui si registra una pi alta incidenza quella compresa tra i 45 e i 50aa, con un secondo picco di incidenza ai 65-70aa. FATTORI DI RISCHIO: Sesso: solo l1% dei carcinomi al seno si presenta negli uomini. Et: lincidenza aumenta nel corso della vita e il carcinoma molto raro prima del 25aa. Il rischio percentuale a 20-40aa dello 0,49% e sale a 5,48 tra i 65 e gli 85aa. Et del menarca: le donne che presentano menarca prima degli 11aa hanno un aumento del rischio del 20% rispetto alle donne con menarca dopo i 14aa. Et della menopausa: se tardiva, si ha aumento del rischio Teoria della finestra estrogenica: perimenarca/perimenopausacicli mestruali anovulatori pi frequenti alterato equilibrio estroprogestinico maggiore suscettibilit dellepitelio ghiandolare mammario a cancerogeni esogeni. Teoria estroprogestinica: menarca precoce/menopausa tardiva cicli mestruali brevi e irregolari pi prolungata esposizione della mammella al progesterone proliferazione. Storia riproduttiva: donne con primo parto a termine prima dei 20aa hanno rischio dimezzato rispetto alle nullipare o alle donne con primo parto a termine dopo i 35aa. Il rischio appare sensibilmente ridotto in donne con pi di 4 parti a termine. Un del rischio sembra indotto dalle interruzioni di gravidanza. La gravidanzadeterminerebbe un forte stimolo differenziativo per mezzo del particolare assetto ormonale, e questo il numero di cellule suscettibili a degenerazione maligna. Parenti di primo grado con carcinoma alla mammella: la familiarit positiva fa raddoppiare il rischio. Il presenza di pi casi nella stessa famiglia il rischio quadruplicato. Rischio relativo: Madre affetta 1,8% Sorella affetta 2,5% Madre e sorella affette 5,6% Alterazioni di BRCA: Funzioni di BRCA: > Mantenimento dellastabilit genomica > Check poit ciclo cellulare > Rimodellamento della cromatina > Riparazione dei danni del DNA > Responsivit agli estrogeni > coattivatore di p53 Tale mutazione diffusissima tra gli Ebrei Ashkenazi, popolazione ad altissima incidenza di tumore al seno. Sono suggestivi di mutazione su BRCA1: > BC <40aa > BC+OC > BC bilaterale <50aa > BC maschile > OC o tubarico, <45aa > Storia familiare di BC <50aa Malattie ereditarie: Sindrome di Lynch II: K mammella + k ovarico o tumori GI Sindrome di Cowden: k mammella + tumori surrenalici Sindrome di Li-Fraumeni: k mammella + sarcomi dei tessuti molli Iperplasia atipica Razza: le donne bianche non ispaniche hanno una maggiore incidenza. Esposizione a estrogeni: la terapia sostitutiva ormonale postmenopausale aumenta il rischio di carcinoma della mammella di 1,2-1,7 volte e laggiunta di progesterone lo aumenta ulteriormente, tuttavia i benefici sul sistema CV e scheletrico sembrano predominanti. Il rischio sembra se la terapia viene instaurata dopo la menopausa (deve essere iniziata alle prime avvisaglie di menopausa) e comunque dopo 5aa di terapia. Prima di iniziare la terapia sostitutiva, che da evitare se la PZ ha anamnesi positiva per tumore al seno, obbligatoria mammografia per slatentizzare eventuali problemi.

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Non ancora dimostrato in modo convincente che i contraccettivi orali influiscano sul rischio di sviluppare un carcinoma alla mammella, ma dimostrato che diminuiscono quello di sviluppare carcinomi endometriali e ovarici. Laumento del rischio di tumore al seno si avrebbe dopo 8aa di somministrazione. La degli estrogeni endogeni (ovariectomia/tamoxifene/inibitori dellaromatasi) il rischio di sviluppare carcinoma alla mammella. Densit della mammella: radiodensit corrisponde a un rischio maggiore. Si correla, in giovane et, allesposizione ormonale e mostra un acerta familiarit. Pu essere legata allinvoluzione pi o meno completa dei lobuli al termine del ciclo mestruale. Esposizione a radiazioni: radioterapia (ad esempio per LH), incidenti nucleari. Laumento del rischio maggiore se lesposizione avviene in giovane et. Gli screening mammografici attuali usano una dose di radiazione talmente bassa che improbabile influenzi il rischio. Carcinoma della mammella controlaterale o dellendometrio: circa l1% lanno delle donne affette da carcinoma alla mammella ne sviluppa uno controlaterale. Il rischio + alto in donne con alterazioni di BRCA-1 o 2. La correlazione al carcinoma dellendometrio data dalla comunanza di diversi fattori di rischio. Influenze geografiche: nei Paesi industrializzati lincidenza maggiore. Dieta: il consumo di alcol il rischio, quello di caff lo . L rischio associato allalto consumo di grassi animali sembra essere determinato dallobesit. Obesit: nelle obese sotto i 40aa il rischio perch i cicli anovulatori sono pi frequenti e i livelli di progesterone alla fine del ciclo sono pi bassi. In menopausa invece il rischio nelle donne obese aumenta a causa della maggiore sintesi di estrogeni ad opera del tessuto adiposo. Attivit fisica: il rischio Allattamento al seno: quanto pi le donne allattano al seno tanto maggiore la riduzione del rischio (blocco dellovulazione e differenziazione terminale delle cellule luminali); Tossine ambientali: pesticidi organoclorati potrebbero avere effetti estrogenici nella specie umana, ed cos il rischio Fumo: non associato al tumore alla mammella, ma lo alle mastiti periduttali.

IPOTESI EZIOPATOLOGICHE: Ipotesi virale Pesticidi Fitoestrogeni Radiazioni ionizzanti ANATOMIA PATOLOGICA: i carcinomi mammari rappresentano circa il 95-98% dei tumori maligni della mammella, e vengono classificati dallOMS come carcinomi in situ (non invasivi intraepiteliali) e carcinomi invasivi (infiltranti). Ulteriore importante distinzione morfologica quella tra le forme duttali, che prendono origine dalle cellule di rivestimento dei dotti, e le forme lobulari, che deriverebbero dal coinvolgimento delle strutture del lobulo mammario. TUMORI NON INVASIVI Carcinoma duttale in situ Carcinoma papillare intraduttale cistico o solido Carcinoma lobulare in situ Carcinoma cribriforme Rari: Malattia di Paget del capezzolo TUMORI INVASIVI Carcinoma duttale infiltrante Carcinola duttale infiltrante con prevalente componente intradutale Carcinoma lobulare infiltrante Carcinoma infiammatorio Carcinoma midollare Carcinoma tubulare ben differenziato Carcinoma papillare cistico e solido Carcinoma secretorio Carcinoma apocrino Carcinoma con metaplasma Carcinoma a cellule lipidiche Carcinoma a cellule con anello con castone Carcinoma a piccole cellule Carcinoma a cellule chiare

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NB: multifocale: pi noduli nello stesso quadrante pluricentrico: pi noduli in quadranti diversi CARCINOMA DUTTALE IN SITU (DCIS): gli screening mammografici ne hanno lincidenza. Nella maggior parte dei casi vengono riscontrati quando non ancora palpabili e costituiscono il 50% delle lesioni non palpabili sottoposte a biopsia chirurgica. Secondo una corrente di pensiero il carcinoma in situ sarebbe la prima fase di un tumore infiltrante, ma secondo altri autori invece il carcinoma in situ resterebbe tale. spesso multifocale e pluricentrico. Morfologicamente distinguibile in pi varianti: o Tipo comedonico: Comedocarcinoma o Tipo non comedonico: Micropapillare Papillare Cribriforme Solido Forma clinging LEORTC basa la classificazione esclusivamente sul grading: o G1: ben differenziato o G2: moderatamente differenziato o G3: scarsamente differenziato CARCINOMA DUTTALE INFILTRANTE NAS: rappresenta circa il 60-65% dei carcinomi mammari. Racchiude tutte le forme di carcinoma infiltrante che non mostrano caratteristiche morfologiche peculiari tali da meritare una denominazione specifica. Nel 3-5% dei casi multifocale, nel 10% pluricentrico. Le forme pure hanno un comportamento biologico pi maligno ed una prognosi peggiore, perch sono pi spesso associate allinvasione dei linfatici peritumorali e allinteressamento dei LN ascellari. Non raramente si associa a carcinoma duttale in situ, e quando la componente in situ > del 75% si parla di carcinoma duttale infiltrante ad estesa componente intraduttale. CARCINOMA LOBULARE IN SITU (LCIS): spesso rappresenta un reperto occasionale associato ad altre lesioni mammarie ed maggiormente presente in et postmenopausale, spesso multifocale (10-50%) ed bilaterale nella met dei casi. La DD con Iiperplasia lobulare atipica difficile. Il presenza di LCIS il rischio di sviluppare un carcinoma infiltrante di 10 volte superiore rispetto alla popolazione sana. In America si tende a sottoporre i PZ a mastectomia bilaterale per prevenire i casi di tumore anche nella mammella controlaterale. In Europa invece si tende ad eseguire sulla mammella controlaterale uno screening pi serrato che pu comprendere anche la RM. CARCINOMA LOBULARE INFILTRANTE: per frequenza al secondo posto delle neoplasie maligne della mammella. La distinzione con la forma duttale non sempre univoca. Come la forma duttale ha alta tendenza alla diffusione ascellare a alla progressione metastatica a distanza, ma pi frequentemente diffonde alle superfici sierose e meningee. Pu presentarsi in associazione a foci di carcinoma duttale in situ e presentarsi in forma mista col carcinoma duttale infiltrante. CARCINOMA MIDOLLARE: quasi sempre presente in forma pura, si sviluppa principalmente in donne giovani. Morfologicamente il nodulo tumorale ben circoscritto, con abbondante stroma linfoide e anaplasia citologica CARCINOMA GELATINOSO O MUCIPARO O COLLOIDE: caratterizzato dalla notevole presenza di muco e dalla scarsa componente cellulare. Ha una crescita molto lenta e pu raggiungere dimensioni anche notevoli. Laggressivit non correlata alle dimensioni, ma al grado di cellularit della neoplasia.

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CARCINOMA PAPILLARE INVASIVO (CISTICO O SOLIDO): la componente infiltrante del tumore costituita da papille dotate di asse fibrovascolare e rivestite di cellule epiteliali. Buona prognosi. CARCINOMA TUBULARE INFILTRANTE BEN DIFFERENZIATO: tubuli ben differenziati, le cui cellule di rivestimento hanno caratteri di atipia molto blandi. Spesso pluricentrico e metastatizza raramente (prognosi favorevole). MALATTIA DI PAGET DEL CAPEZZOLO: Descritta per la prima volta nel 1874 da James Paget come una lesione erostosa o ulcerativa del capezzolo che pu associarsi a tumore sottostante. una particolare forma non invasiva caratterizzata dalla presenza di grosse cellule epiteliali maligne contenenti caseina e sostanze mucoidi che, discendendo lungo i dotti mammari, si insediano a livello dellepidermide e del complesso areola-capezzolo. La sua incidenza compresa tra l1% ed il 4% circa dei casi ed molto spesso associato ad altre forme di carcinoma mammario. Si presenza come una reazione eritematosa unilaterale del capezzolo, con una crosta scura. Il prurito sintomo comune. Le cellule tumorali interrompono la normale barriera epiteliale, provocando una fuoriuscita di fluido extracellulare dal capezzolo. Pu essere confusa con altre lesioni tipiche, cos per fare DD occorre somministrare la terapia locale per lapparente malattia benigna: se la PZ migliora allora la diagnosi di malattia benigna, altrimenti occorre fare mammografia e striscio per esame AP.

MASTITE CARCINOMATOSA O CARCINOMA INFIAMMATORIO: si manifesta come unimportante manifestazione flogistica, contraddistinta dalla presenza di numerosi emboli tumorali nei vasi linfatici mammari e dermici. Clinicamente si caratterizza per lindurimento infiammatorio della cute, con bordo erisipelatoide, di solito senza una massa palpabile sottostante. Il carcinoma infiammatorio non costituisce tuttavia un vero e proprio tipo istologico, ma da considerare invece unentit clinica particolarmente aggressiva del carcinoma mammario. TUMORI DI ORIGINE CONNETTIVALE: o TUMORE FILLOIDE: distinguibili 3 varianti patologiche in base al grado di atipia cellulare, di cui la pi frequente la variante benigna. o SARCOMA o ANGIOSARCOMA LINFOMA NON HODGKIN

FATTORI PROGNOSTICI: Coinvolgimento dei linfonodi ascellari: senza dubbio il pi importante fattore prognostico. I LN ascellari possono essere suddivisi anatomicamente in 3 livelli: I livello: lateralmente al margine del muscolo piccolo pettorale II livello: posteriormente al muscolo piccolo pettorale III livello: tra il muscolo piccolo pettorale e lo sterno. La prognosi varia in base al numero di LN interessati, tanto che vengono definite 4 categorie prognostiche: 0 LN, da 1 a 3 LN, da 4 a 10 LN, pi di 10 LN. Dimensioni del tumore: laumento delle dimensioni del tumore sembra correlato ad un pi frequente coinvolgimento linfonodale. Nei PZ N0 la correlazione tra T e prognosi pi chiara: la sopravvivenza a 5 anni passa dal 99% delle PZ con T<0,5cm all82% delle PZ con T>5cm. Grading: ovvero, valutazione delle atipie presenti nella cellula tumorale. Il grading si basa su parametri citomorfologici quali: Formazione di tubuli Variabilit delle dimensioni nucleari Indice mitotico Esiste anche un grading nucleare, che tiene conto delle sole alterazioni del nucleo. Invasione dei linfatici peritumorali Invasione dei vasi sanguigni peritumorali
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Espressione dei recettori per estrogeni e per progesterone: Il dosaggio dei recettori per gli estrogeni e per il progesterone fa ormai parte delle procedure standard per la valutazione del PZ con k mammella, ed utile per predire la risposta alle terapia ormonali e, quindi, anche la prognosi: labbondante espressione di tali recettori prognosticamente favorevole. Nelle donne N0 tuttavia il dato sembra non attendibile se valutato da solo, e deve essere considerato insieme agli altri fattori prognostici. Di solito i tumori mammari a pi elevata espressione di recettori per gli estrogeni e per il progesterone sono presenti in donne postmenopausa. Attivit proliferativa: valutabile quantizzando lincorporazione di precursori specifici del DNA, marcati, oppure quantizzando il contenuto in DNA nucleare per valutare la percentuale di cellule in fase S del ciclo. Anomalie del contenuto in DNA

Indicatori di invasivit: o Numero di LN coinvolti o Invasione vascolare o Invasione peritumorale o Angiogenesi tumorale Indicatori di aggressivit: o Dimesione del tumore o Espressione ed amplificazione delloncogene p53 Indicatori di proliferazione: o Numero di mitosi o Indice di marcatura (labeling index) o Frazione di cellule in fase S

PREVENZIONE DEL CARCINOMA MAMMARIO: Essendo difficile contenere gli innumerevoli fattori di rischio della malattia, assume ruolo fondamentale lo screening, per identificare il carcinoma quanto pi precocemente possibile. Gli screening mammografici attuali diminuiscono la mortalit del 25-30% e sono rivolti alla fetta della popolazione a pi alto rischio, che quella delle donne tra 49 e 70aa. Lesame mammografico va ripetuto ogni 24 mesi circa. Lidea di arginare la mortalit grazie alla prevenzione secondaria risale agli anni 60 quando, nella citt di New York, venne organizzato il primo programma di screening mammografico (H.I.P.) allinterno di un trial randomizzato in cui 70000 donne vennero suddivise in 2 gruppi, di cui solo 1 sottoposto a screening. A 7 anni dallinizio del trial nel gruppo sottoposto a screening la mortalit per carcinoma alla mammella era inferiore del 30% rispetto al gruppo di controllo. Inoltre le donne che trassero un maggiore vantaggio dal trial furono quelle sopra i 50aa (le pi a rischio). Al di sotto dei 50 anni i vantaggi dello screening risultano essere inferiori per la minore sensibilit della mammografia a causa della maggiore densit ghiandolare. Lesame va ripetuto ogni 24 mesi perch in tal modo la potenziale perdita in termini di efficacia abbondantemente ripagata dalla possibilit di estendere lo screening ad una popolazione 2-3 volte superiore a parit di costi. Il rapporto costo/beneficio degli screening mammografici assolutamente positivo, sia in termini economici che, soprattutto, in termini di vite umane. Lanticipazione della prognosi con lo screening permette: della mortalit del 25-30% Terapie chirurgiche conservative Terapie mediche meno aggressive Miglioramento della prognosi dei costi complessivi delle terapie Svantaggi dello screening: Sovradiagnosi Sovratrattamento Falsa rassicurazione dei falsi-negativi Rischio di radiazioni trascurabile Costo medio per donna in europa: dai 25 ai 75 Costo medio per cancro diagnosticato in et preclinica: 21000

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DIAGNOSI: prima dellesame clinico importante raccogliere una dettagliata anamnesi che indaghi la presenza di fattori di rischio. La comparsa di un nodulo mammario il sintomo iniziale che pi frequentemente viene riferito dalle PZ affette da carcinoma mammario, e solitamente non si accompagna a dolore. Pi raramente il sintomo iniziale rappresentato da secrezione mammaria, lesioni del capezzolo o comparsa di linfonodi ascellari. Segni clinici: Nodulo mammario di consistenza duro-lignea Retrazione della cute sovrastante il nodulo Retrazione del capezzolo Secrezione ematica o sieroematica del capezzolo Linfoadenopatia ascellare In fasi pi avanzate: Cute a buccia darancia Ulcerazione della cure sovrastante il nodulo Ulcerazione dellareola e del capezzolo Fissit dellintera ghiandola mammaria al piano muscolare pettorale Arrossamento ed ispessimento cutaneo dellintera mammella (mastite carcinomatosa) Linfonodi sovraclaveari e/o laterocervicali palpabili. Sintomi pi frequenti: Noduli 61,7% Nodulo + retrazione cutanea Nodulo + secrezione Retrazione cutanea Lesione del capezzolo Secrezione ematica Adenopatia ascellare LEO pu avvenire a PZ in posizione eretta o supina. Allispezione si valutano simmetria delle mammelle, eventuali deformazioni del profilo mammario, alterazioni della cute e del capezzolo (ulcerazioni, retrazioni). Invitando la PZ a portare le mani in alto o a spingerle dietro i fianchi possibile valutare laderenza della ghiandola mammaria ai muscoli pettorali. La palpazione va effettuata facendo porre alla PZ le mani dietro la nuca ed esplorando tutti i quadranti ed il cavo ascellare, nonch le stazioni linfoghiandolari sovraclaveari e laterocervicali. Il carcinoma mammario solitamente di presenta come un nodulo di consistenza duro lignea, a margini irregolari e mal delimitabili nel contesto del parenchima circostante. Pu essere adeso alla cute sovrastante o determinare dimpling (retrazione ottenuta stringendo tra 2 dita la cute sovrastante). Nei casi pi gravi linteressamento dei linfatici cutanei determina leffetto della buccia darancia o addirittura linfiltrazione stessa della cute. Al termine della palpazione sempre opportuno strizzare il capezzolo per mettere in evidenza eventuali secrezioni. Solitamente le secrezioni bilaterali e pluriorifiziali sono benigne, cos come quelle a carattere lattescente, sieroso limpido, verdastre o purulente. Le forme di secrezione pi di frequente associate a carcinoma mammario sono le secrezioni ematiche o sieroematiche, specie se monolaterali o monorifizioali, o se associate alla presenza di un nodulo sospetto. La presenza di secrezione mammaria come unico indizio da considerarci campanello di allarme per carcinoma solo in PZ ultrasessantenni. Lecografia mammaria lesame strumentale che solitamente segue lEO, allorch venga riscontrato un nodulo mammario. Pone DD tra noduli ecosolidi e cisti mammarie con unattendibilit vicina al 100%. Nel caso di lesioni ecosolide lecografia non pu essere specifica di carcinoma. Laspetto ecografico del carcinoma mammario comprende: Disomogeneit ecostrutturale Irregolarit del margini Assorbimento acustico posteriore Iperecogenit delladipe sottocutaneo ( un segno prognostico negativo dovuto allinfiltrazione dei vasi linfatici)

Lecodoppler di aiuto alla DD tra lesioni benigne e maligne perch permette lo studio della vascolarizzazione neoplastica (il carcinoma ipervascolarizzato, con distribuzione anarchica e flusso ).
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La mammografia riveste un ruolo insostituibile nella diagnosi delle lesioni precliniche. I segni mammografici di carcinoma mammario sono: Opacit con aspetto stellato Opacit circoscritte a margini irregolari Microcalcificazioni granulari o a stampo (comedocarcinoma) Distorsioni parenchimali Aree asimmetriche a densit aumentata. Nei tumori pi differenziati lopacit per spesso caratterizzata da margini regolari e da una densit di poco superiore a quella del parenchima circostante. Per il carcinoma duttale in situ il segno pi frequente costituito da microcalcificazioni, in forma di piccolo cluster isolato o di cluster contigui nello stesso quadrante (multifocalit). Le lesioni non palpabili pi frequenti alla mammografia sono le microcalcificazioni. Meno frequentemente si osservano distorsioni del parenchima, opacit nodulari di piccolissime dimensioni o associazione di 2 o pi aspetti morfologici. Laccuratezza diagnostica dellesame molto elevata (90-95%) nelle donne sopra i 45aa. Questo perch la componente ghiandolare della mammella, dopo la menopausa, va in atrofia, cos che qualsiasi struttura di ecogenicit differente a quella delladipe facilmente individuabile. Il Mammotest costituisce uno strumento di ultima generazione costituito da un mammografo capace di raggiungere la lesione con un procedimento stereotassico. Consente cos di realizzare lagoaspirato per lesame citologico, il posizionamento di un repere metallico o liniezione di un tracciante colorato per la successiva biopsia chirurgica. LABBI (Advanced Breast Biopsy instrumentation) consente di realizzare biopsie chirurgiche stereotassiche di lesioni non palpabili con il sacrificio di una piccolissima quota di tessuto circostante la lesione. La pneumocistomammografia ormai in disuso. Utile nello studio delle cisti, le quali vengono svuotate e insufflate di aria per poi essere sottoposte ad esame radiologico. In tal modo si evidenziano eventuali vegetazioni endocistiche. Lutilizzo della galattografia si limita allo studio delle secrezioni ematiche o sieroematiche. Si inietta attraverso il dotto galattoforo del MdC idrosolubile che rende lalbero duttale visualizzabile radiologicamente. Uno stop della progressione dei MdC indice di occlusione e merita lapprofondimento citologico o la galattoforectomia. La citologia ha un ruolo nella conferma di un dubbio diagnostico, ma se negativa non pu mettere in dubbio la necessit di una biopsia per lalto numero di falsi negativi. nel caso in cui la citologia positiva ci rende non necessario il tempo della biopsia chirurgica per lesame istologico. Limpiego della citologia mammaria utile non solo nello studio dei noduli, ma anche in quello delle lesioni mammarie precliniche, ma anche in questo caso la negativit dellesame non esclude il dubbio si tratti di una formazione maligna. Altro ruolo della citologia si ha nella diagnostica delle recidive dopo chirurgia conservativa, perch la radioterapia rende difficile la diagnosi per mezzo di mammografia o ecografia. Pu essere effettuata in 2 modi: o con normale siringa o con ago trassiante 14G (pistola BARD). La procedura con ago tracciante prevede unanestesia locale, unincisione di 1-2mm e linseriment dellagocannula guidato dallecografo. Pu essere eseguita su: Secrezioni del capezzolo Liquido cistico Agoaspirato da nodulo solido Materiale di apposizione/abrasione di lesioni erosive del capezzolo Lesioni mammarie non palpabili. Rispetto alla sola citologia, la microbiopsia ha dei vantaggi: Consente di effettuare lesame istologico In caso di carcinoma consente la tipizzazione bio-morfologica del tumore Evita il ricorso allesame istologico estemporaneo. La biopsia chirurgica (a cielo aperto) si effettua nei rari casi in cui impossibile effettuare la microscopia (noduli periferici e vicini alla cassa toracica, zone non raggiungibili dallecografo). Il ruolo della RM ancora poco chiaro. Si tende ad abusare di questo esame quando gli altri esami non danno risposte certe, invece la RM per la mammella ha indicazioni ben precise al di fuori delle quali non deve essere richiesto: Valutazione prechirurgica PZ con rischio genetico (BRCA-1 e 2) Monitoraggio della chemioterapia neoadiuvante (alla mammografie la opacit possono rappresentare strie fibrotiche lasciate dallinvoluzione del tumore) Follow up postoperatorio (la mammella dopo chirurgia diventa fibrotica e difficilmente esplorabile alla mammografia Tumore primitivo non visibile.

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Avendo lesame un alto valore predittivo negativo, utile quando abbiamo il sospetto che una lesione non sia neoplastica e vogliamo confermarlo. Altre tecniche ormai in disuso sono la termografia e la diafanoscopia: la termoscopia venne proposta agli inizi degli anni 70 come indagine di massa, ma da tempo stata definitivamente abbandonata perch scarsamente sensibile e specifica. Si basa sulla maggiore temperatura del tumore dovuta allipervascolarizzazione. La diafanoscopia si fonda invece su un fascio di luce che attraversando la mammella mostra lombra del nodulo. STADIAZIONE: il T definito tramite esame clinico, mammografia ed eco. Il parametro N in fase preoperatoria definito solo clinicamente, alla palpazione dellascella. In fase postoperatoria listologia del tumore e dei LN fornir una stadiazione pi certa, fondamentale nella scelta di eventuali terapie adiuvanti. Per lo studio di M in fase preoperatoria sono previsti: Rx torace, ecografia epatica, scintigrafia scheletrica total body, dosaggio dei markers tumorali. La stadiazione preoperatoria necessaria alla scelta del trattamento primario( chiurgico o medico), per stabilire loperabilit del tumore ed eventuali terapie combinate. La stadiazione postoperatoria guida invece la scelta di uneventuale terapia adiuvante.

Stadio clinico Stadio I Stadio II Stadio III Stadio IV

Sopravvivenza 82-95% 47-74% 27-50% <10%

STORIA NATURALE Il carcinoma mammario metastatizza attraverso microemboli neoplastici che si diffondono per via linfatica e per via ematica. Questa forma di metastatizzazione una priorit del carcinoma mammario, anche quando questo ha dimensioni ridotte, nelle fasi iniziali della sua storia naturale. Si pu quindi avere linvasione di un LN senza avere linvasione del dotto linfatico, e questo permette una terapia pi conservativa. Anche se il carcinoma mammario non metastatizza seguendo un rigido schema anatomico come ipotizzato da Halsted nella maggior parte dei casi i LN ascellari omolaterali rappresentano la prima e pi importante sede di diffusione della malattia. Solitamente linvasione dei 3 livelli linfonodali avviene in maniera ordinata, anche se in una piccola percentuale dei casi (2-3%) si osserva un salto di livello dovuto appunto alla diffusione microembolica. Meno frequente linteressamento dei LN della catena mammaria interna, che vengono maggiormente coinvolti nel caso in cui il tumore primitivo abbia sede nei quadranti interni della mammella. Linteressamento dei LN sovraclaveari o laterocervicali solitamente successiva e viene considerata diffusione metastatica, cos come per i LN mediastinici e paraortocavali. I quadranti inferiori della mammella drenano al LN prepericardico sopra il diaframma, che mette in comunicazione i linfatici della mammella con quelli del fegato, spiegando in questi casi la maggiore incidenza di metastasi epatiche per via diretta. Le metastasi del cavo ascellare sono rare, ma possibili a causa della presenza, dietro lo sterno, di linfonodi retromanubriali che mettono in comunicazione la linea mammaria interna destra con la linea mammaria interna sinistra. Complicanza frequente delle metastasi ascellari e sovraclaveari il linfedema dellarto superiore. Altra complicanza rappresentata dallulcerazione del pacchetto linfonodale.

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Linfonodi mammari: LN mammari esterni LN scapolari LN centrali LN intrapettorali LN lungo la vena ascellare LN sottoclaveari LN mammari esterni Il carcinoma della mammella ha un notevole potenziale di diffusione a distanza che interessa soprattutto scheletro e polmone: Metastasi scheletriche: prevalentemente interessano corpi vertebrali, coste, ossa pelviche e teca cranica (plessi venosi vertebrali di Batson). Sono quasi sempre lesioni di tipo osteolitico, pi raramente di tipo osteoaddensante. Il sintomo principale il dolore e possono determinare fratture patologiche. Pi raramente sono causa di anemia iporigenerativa e ipercalcemia. Metastasi polmonari: pi frequentemente di tipo nodulare, possono anche avere aspetto linfagitico o misto. Sono spesso asintomatiche. La dispnea e la tosse secca si manifestano come sintomi di insufficienza respiratoria quando sono presenti metastasi di tipo linfagitico o versamento pleurico. Metastasi epatiche: asintomatiche nella maggior parte dei casi. Littero per lo pi causato da compressione ad opera di metastasi a livello dei LN dellilo epatico. Metastasi cerebrali: quasi sempre multiple, decorrono in maniera asintomatica fino allinsorgenza di sindromi neurologiche da compressione intracranica. Si localizzano preferenzialmente in sede retro- ed intraorbitaria con conseguente deficit visivo. Non sono arginate dalla polichemioterapia adiuvante, perch questa manca di farmaci che attraversano la BBB. TERAPIA: nel 1894 il chirurgo americano Halsted pubblic la tecnica della mastectomia radicale e ne descrisse i risultati, che per quellepoca erano strabilianti. Egli basava il suo lavoro sulla convinzione che il tumore diffondesse in maniera ordinata, seguendo le vie linfatiche presenti nei muscoli pettorali e nella cute mammaria, e che quindi asportando in blocco lintera mammella, i muscoli grande e piccolo pettorale e i LN ascellari fosse possibile arginare il propagarsi della malattia. Con Halsted nasce dunque anche il concetto di eradicabilit e si osservarono i primi interventi effettivamente curativi per il cancro alla mammella. Negli anni 60, con lobiettivo di una maggiore radicabilit, vennero proposti interventi ancora pi demolitivi che aggiungevano allexeresi della mastectomia radicale di Halsted lasportazione dei LN della catena mammaria (mastectomia radicale allargata) e talvolta anche dei LN sovraclaveari (mastectomia superallargata). Tuttavia tali interventi non migliorarono il controllo della malattia n la sopravvivenza, e vennero perci abbandonati. Intorno alla met degli anni 50 si iniziarono ad affermare le mastectomia radicali modificate, mirate ad ottenere radicalit con interventi meno demolitivi. Si dimostr infatti che lasportazione dei muscoli pettorali non migliorava il controllo della malattia, costituendo quindi una mutilazione evitabile. I due interventi di mastectomie radicali modificate pi in uso furono la mastectomia secondo Patey (risparmia il m grande pettorale) e quella secondo Madden (risparmia entrambi i mm pettorali). Tra gli anni 60-70 lo studio della biologia delle modalit di diffusione del tumore port alla conclusione che il carcinoma della mammella diffonde metastaticamente fin dalle prime fasi della malattia, soprattutto per via ematica. Ci spieg gli scarsi risultati dei trattamenti pi aggressivi e permise di considerare linvasione del LN ascellari non un semplice punto di partenza per metastasi a distanza, ma un importante indicatore prognostico. Ci pose le basi della chirurgia conservativa. Numerosi studi, tra cui quello dellistituto nazionale tumori di Milano, confermarono che nei tumori di piccole dimensioni, asportando la neoplasia con un ragionevole margine di tessuto circostante sano, i LN ascellari e irradiando la mammella residua si ottengono sia in termini di controllo locale che di sopravvivenza globale, risultati del tutto sovrapponibili a quelli ottenuti dalle mastectomie radicali. Sempre negli anni 70 gli studi di Skipper evidenziarono che le micrometastasi sono pi sensibili ai chemioterapici rispetto al tumore primitivo. Ci pose le basi allo sviluppo dei trattamenti adiuvanti, che hanno migliorato la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale. Sulle stesse basi teoriche si fonda la chemioterapia neoadiuvante, che spesso fa rientrare nei margini di operabilit tumori che in partenza non lo sono e che permette interventi meno demolitivi.

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LN catena mammaria

piccolo pettorale

grande pettorale

Mastectomia radicale Mastectomia radicale allargata Mastectomia radicale superallargata Mastectomia radicale modificata secondo Patey Mastectomia radicale modificata secondo Madden

TERAPIA CHIRURGICA: la moderna chirurgia del carcinoma alla mammella prevede sia interventi di tipo demolitivo (mastectomia) che interventi di tipo conservativo (quadrantectomia e tumorectomia, comunque associate a linfadenectomia ascellare). Mastectomia radicale secondo Halsted: non pi eseguita a meno di casi in cui sono invasi i muscoli pettorali. In ogni caso lincisione non si fa pi obliquamente, ma orizzontalmente, perch la cicatrice sar cos pi facile da nascondere e perch il risultato estetico nel caso si ricostruzione protesica migliore. Nei casi in cui esiste lindicazione per interventi di tipo demolitivo si preferiscono le mastectomie radicali modificate; Mastectomia radicale secondo Patey (lincisione cutanea orizzontale e i 2 lembi possono essere facilmente accostabili); Mastectomia radicale secondo Madden Mastectomia radicale allargata Mastectomia radicale superallargata Mastectomia semplice: prevede lasportazione della mammella e della cute sovrastante senza dissezione dellascella. Indicazioni: carcinomi non invasivi o multifocali, malattia di Paget del capezzolo, carcinomi invasivi in donne anziane in cui un intervento esteso controindicato, tumori connettivali di grosse dimensioni e senza interessamento clinico dellascella. Mastectomia sottocutanea: asportazione dellintera ghiandola preservando la cute sovrastante: SOLO per tumori connettivali. NON radicale per il carcinoma alla mammella. Chirurgia conservativa: asportazione del tumore con una piccola porzione di tessuto sano circostante e dissezione dellascella. o Quadrantectomia: asportazione delintero quadrante sede del tumore + linfoadenectomia. o Tumorectomia: asportazione del tumore circondato da tessuto macroscopicamente sano + linfoadenectomia. Contemporaneamente un trial dellistituto nazionale tumori di Milano e uno Statunitense (NSAB 04) confermarono leguale efficacia di mastectomia radicale, QU.A.RT. (quadrantectomia + dissezione ascellare + radioterapia postoperatoria) e T.A.RT. (tumorectomia + dissezione ascellare + radioterapia postoperatoria). Lo studio statunitense inoltre evidenzi che lapproccio al trattamento conservativo del carcinoma mammario non pu assolutamente prescindere dallesecuzione della radioterapia postoperatoria, che ha un ruolo fondamentale nella sterilizzazione degli eventuali focolai neoplastici, lincidenza delle recidive locali. I fattori predittivi di recidiva locale sono sia legati al tumore che alla PZ. La recidiva dopo intervento conservativo pi frequente: In presenza di alta componente intraduttale; In tumori di maggiore dimensione, In PZ con meno di 45aa In caso ti T.A.RT. piuttosto che di QU.A.RT. Per quanto riguarda il trattamento dei carcinomi in situ: Carcinoma lobulare in situ tumorectomia e follow up mammografico Carcinoma duttale in situ interventi di tipo radicale. Per i tumori di tipo connettivale il trattamento di scelta rappresentato dalla sola tumorectomia o dalla mastectomia semplice. Non si associa linfadenectomia.
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LN sovraclaveari

LN ascellari

Mammella

LA LINFOADENECTOMIA ASCELLARE: Linteressamento dei LN ascellari rappresenta il pi importante tra i fattori prognostici, soprattutto in relazione alla scelta delle terapia adiuvanti. In atto non esiste alcuna indagine non invasiva in grado di definire preoperatoriamente il coinvolgimento dei PN ascellari, perch le dimensioni del linfonodo non correlano adeguatamente al loro interessamento metastatico. La linfadenectomia radicale costituisce una metodica efficace per lo studio dei LN ascellari, ma va a discapito delle PZ con LN negativi, che sono sempre + frequenti grazie allo screening e che non trarrebbero giovamento da tale exeresi, correndo inutilmente in rischio si sviluppare le complicanze della stessa, quali linfedema dellarto superiore e parestesie a carico della parete toracica. Onde evitare la linfadenectomia nelle PZ senza interessamento linfonodale si utilizzata la tecnica del linfonodo sentinella (sviluppata nel 1992 da Morton e coll. per lapplicazione sui melanomi). La tecnica si fonda sulla teoria secondo la quale linteressamento linfonodale avverrebbe ordinatamente dal linfonodo che per primo riceve la linfa dallarea interessata dal tumore (LN sentinella) ai successivi. Di conseguenza se il LN sentinella indenne lo saranno anche i successivi e la linfadenectomie evitabile, al contrario, se il LN sentinella presenta metastasi allora anche gli altri LN saranno probabilmente invasi, per cui necessaria lexcisione dellintera catena. Il salto linfonodale unevenienza rara (2% dei casi). Il LN sentinella pu essere rintracciato iniettando a livello della lesione un colorante vitale o un marcatore radioattivo, che andranno poi ricercati in sede ascellare pochi minuti dopo. Una volta rintracciato ed asportato, il LN sentinella viene inviato allanatomopatologo per lesame, che avviene in estemporanea. Veronesi e coll. riportano una percentuale ri rilevazione del LN del 98% e una concordanza tra lo stato del LN sentinella e quello dei LN successivi pari al 97,5%. Oggi impensabile operare una donna affetta da carcinoma alla mammella senza lanalisi del LN sentinella. RADIOTERAPIA: Radioterapia postoperatoria: dopo interventi di tipo conservativo. Avviene mediante 2 campi tangenziali alla parete toracica. Radioterapia palliativa: per il trattamento della malattia in fase avanzata per il controllo delle metastasi (effetto antalgico sulle metastasi scheletriche, controllo di metastasi encefaliche e retrobulbari) e nel controllo di sindromi compressive sovraclaveari o mediastiniche. Radioterapia primaria: nei T4, in associazione o prima della radioterapia. In caso di mastite carcinomatosa, prima dellintervento di exeresi radicale. TERAPIA MEDICA: comprende endocrinoterapia e chemioterapia. Pu essere impiegata come terapia primaria, come terapia adiuvante e come terapia della malattia metastatica. Endocrinoterapia: Sottrattiva: ovariectomia, surrenectomia, ipofisectomia Additiva: antiestrogeni, androgeni, inibitori delle aromatasi, progesterone, corticosteroidi. Un tempo unica terapia medica, oggi rivolta ai tumori che esprimono recettori ormonali. Lendocrinoterapia sottrattiva oggi in disuso grazie allintroduzione di farmaci che realizzano gli stessi effetti e che risultano meno invasivi. o Gli inibitori delle aromatasi ad esempio provocano una surrenectomia chimica, bloccando la sintesi degli estrogeni nei tessuti extraghiandolari. Capostipite di questa famiglia laminogluteride, che nei casi avanzati produce il 30-40% delle risposte complete. oggi stata sostituita da farmaci pi maneggevoli quali 4idrossiandrostenedione e lexamesone. Tra gli ormonoterapici pi utilizzati vi il tamoxifene, un antiestrogeno utilizzato: nel trattamento adiuvante delle PZ in postmenopausa nelle PZ in premenopausa dopo chemioterapia adiuvante in fase avanzata nelle PZ in postmenopausa con livelli di recettori ormonali. Il tamoxifene agisce come inibitore competitivo per gli estrogeni, legandosi ai recettori presenti nella cellula bersaglio. Gli effetti collaterali sono modesti e di entit limitata: nausea, perdite vaginali, vampate di calore, turbe digestive. Lutilizzo prolungato del farmaco pu stimolare le cellule della mucosa uterina favorendo

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linsorgenza del carcinoma dellendometrio. Viene impiegato alla dose di 20mg/die per 3-5aa e il suo effetto nelle donne ER+ additivo a quello della chamioterapia. Tra i nuovi antiestrogeni, il toremifene forma un complesso recettoriale pi stabile. o Tra i progestinici di sintesi, i pi utilizzati sono il Medrossiprogesterone acetato (MPA) e il Megesterolo acetato (MA). Hanno azione anticellulare diretta e lindice mitotico e la sintesi di DNA. Inoltre, agendo sullasse ipotalamo-ipofisi-surrene, la produzione estrogenica. Effetti collaterali: crampi, iperglicemia, ipertensione, fini tremori, perdite vaginali. Vengono utilizzati: nel trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata, con percentuali di risposte del 30%; in II linea, se non si ha risposta al tamoxifene come terapia di supporto (migliorano lappetito e dolore e astenia). Agonisti dellLH-RH: la somministrazione continua e ad alte dosi induce linibizione del rilascio di gonadotropine mediante downregulation dei recettori specifici a livello ipofisario, e conseguente blocco della produzione di estrogeni ovarici. Vengono utilizzati nel trattamento del carcinoma avanzato nelle PZ in premenopausa.

Chemioterapia: le associazioni polichemioterapiche migliorano lefficacia e prolungano la risposta, per cui le monoterapia vengono utilizzate solo in caso di trattamento palliativo. Le associazioni polichamioterapiche pi utilizzate sono quelle contenenti antracicline (inibitori della topoisomerasi): FAC FEC FNC CMF 5-FU (Analogo pirimidinico) 5-FU (Analogo pirimidinico) 5-FU (Analogo pirimidinico) Ciclofosfamide (mostarda azotata) Adriamicina (Antraciclina) Adriamicina (Antraciclina) Adriamicina (Antraciclina) Epidoxorubicina (Antraciclina) Novantrone (derivato antrachinonico) Metotrexato (analogo dellacido folico) Vinorelbina (antimitotico - alcaloide della vinca) Taxano (antimitotico) Ciclofosfamide (mostarda azotata) Ciclofosfamide (mostarda azotata) Ciclofosfamide (mostarda azotata) 5-FU (analogo pirimidinico)

FAC e FEC trovano ampio impiego nel trattamento adiuvante e anche in fase avanzata. CNF ha oggi un impiego pi limitato nel trattamento adiuvante in caso di coinvolgimento linfonodale limitato. Tra i farmaci di pi recente utilizzo: vinorelbina e Taxani, sempre in associazione ad antracicline. Utili in fase avanzata come trattamento di II linea. Nessun beneficio deriva dalla somministrazione contemporanea di chemio e ormonoterapia, solo tossicit. Questo perch lormonoterapia tende a mettere a riposo il tumore, e in questo caso lazione del chemioterapico. TERAPIA DELLA MALATTIA METASTATICA: la terapia medica in questo caso deve avere come fine principale il miglioramento della qualit della vita della PZ, e solo raramente ne prolunga la vita. Trattamenti di prima linea: schemi contenenti antracicline. Al momento della progressione si interviene con trattamenti di seconda linea, con associazione di farmaci non cross resistenti, quali vinorelvina e taxani (anche in monoterapia). Al fallimento dei trattamenti di seconda linea le percentuali di risposte obiettive si riducono drasticamente e si opta per una terapia di salvataggio, con monochemioterapia o endocrinoterapia. Lendocrinoterapia prevede: Progestinici Analoghi LH-H nelle donne in premenopausa di et superiore a 35aa e fino a 2 anni dopo la cessazione delle mestruazioni, cui pu essere associato tamoxifene nelle PZ ad contenuto di recettori ormonali. (segue polichemioterapia in caso di fallimento) Nelle PZ in postmenopausa in prima linea si utilizza il tamoxifene e, a seguito di fallimento, progestinici o inibitori delle aromatasi. (segue polichemioterapia in caso di fallimento) RIASSUMENDO: nel trattamento della malattia metastatica, nelle donne ER- il trattamento uguale in pre- e in post menopausa e prevede una polichamioterapia di I linea, seguita da una polichemioterapia di II linea con farmaci non
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cross resistenti. Nel le donne ER+ invece si interviene conendocrinoterapia. Questa, nelle donne in premenopausa comincia con la castrazione medica, per poi proseguire con lintroduzione del tamoxifene e, a fallimento, di progestinici, mentre nelle donne il post menopausa di salta il primo passaggio della castrazione. Quando la terapia ormonale fallisce si comincia lo stesso iter polichemioterapico delle donne ER-. TERAPIA ADIUVANTE: migliora sia la sopravvivenza libera da malattia che la sopravvivenza globale delle PZ operate. Si fonda sul razionale che circa la met dei carcinomi mammari presenta micrometastasi a distanza non evidenziabili gi al momento della diagnosi, e che queste sono particolarmente sensibili alla polichemioterapia. Oggi la terapia adiuvante estesa anche alle PZ N0 con fattori prognostici negativi quali la negativit ad ER, indice di replicazione cellulare, prevalenza di numerose quote cellulari aneupliodi nel contesto della neoplasia. Nelle PZ in menopausa con ER+ e con meno di 3 LN coinvolti viene utilizzato il tamoxifene. Se questi sono 4 o pi si associa polichemioterapia. Gli inibitori dellaromatasi di III generazione si sono rilevati essere pi efficaci del tamoxifene, e vanno adoperati in sostituzione o in successione ad esso. Nelle PZ in premenopausa con ER+ indicata come trattamento adiuvante la polichemioterapia, con CMF nelle PZ N0 e associazioni con antracicline negli altri casi. La castrazione farmacologica riduce ulteriormente il rischio. Il trastuzumab, anticorpo monoclonale diretto contro HER2, somministrato per un anno il rischio nei tumori HER2+. Va somministrato dopo chemioterapia e non contemporaneamente alle antracicline perch ne la cardiotossicit. Un ciclo di trattamento con trastuzumab costa 70-80 milla euro! [I regimi polichemioterapici contenenti antracicline sono pi efficaci dei regimi di tipo CMF, ma associati a maggiore tossicit. TERAPIA NEOADIUVANTE: rappresenta anche un efficace test di chemiosensibilit in vivo del tumore mammario. Inizialmente si utilizzano combinazioni contenenti antracicline, ma pu essere urato anche lo schema CMF. Sembra che il trattamento neoadiuvante, oltre a le dimensioni del tumore o a renderlo operabile, possa migliorare lintervallo libero da malattia. Terapia della malattia iniziale: Chirurgia. Quando possibile lapproccio conservativo la chirurgia si affianca a radioterapia, che non necessaria in caso di chirurgia radicale a meno di lesioni di diametro maggiore di 5cm, con pi di 4 LN infiltrati, di margini di resezione infiltrati, di edema della cute e di noduli satelliti. Biopsia del LN sentinella e, quando questo infiltrato, linfadenectomia. La terapia adiuvante dopo intervento radicale impiegata in PZ ad alto rischio di recidiva, per migliorare la sopravvivenza. Utilizza endocrinoterapia per i tumori ER+ e chemioterapia per quelli ER- o comunque per quelli non rispondenti. Oggi possibile anche una terapia a bersaglio molecolare specifico (trastuzumab). Terapia della malattia localmente avanzata (III stadio): essendo lintervento chirurgico di prima istanza controindicato, si interviene con una strategia terapeutica integrata che consiste in una chemioterapia neoadiuvante seguita da chirurgia o radioterapia. Nel caso in cui la malattia rimanga inoperabile si pratica radioterapia per ottenere un controllo locale. Se invece la malattia rientra nei limiti di operabilit si pratica mastectomia (o, raramente, chirurgia conservativa + radioterapia), e successimamente si sottopone a terapia adiuvante polichemioterapica. FOLLOW UP DELLE PZ OPERATE: Ha lo scopo di anticipare la diagnosi di ricaduta di malattia rispetto allesordio sintomatico. Oltre allesame clinico della PZ, prevede una serie di esami che indagano la possibile ripresa della malattia nelle sedi in cui essa pi frequente. Le metastasi loco-regionali e quelle che interessano le parti molli vengono principalmente diagnosticate mediante attento esame clinico, supportato eventualmente da eco, citologia o biopsia chirurgica. Metastasi polmonari, pleuriche e mediastiniche vengono ricercate con Rx torace in 2 proiezioni. Nei casi dubbi si esegue TC. La scintigrafia scheletrica totalbody utile ad identificare metastasi scheletriche, ma d falsi positivi nelle donne anziane (osteoporosi, flogosi articolare). Le metastasi epatiche vengono ricercate per mezzo di ecografia addominali. Importantissimo lo studio della mammella residua e della controlaterale per mezzo di mammografia. La ricerca di metastasi cerebrali non avviene mai di routine in PZ asintomatiche.

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IL CARCINOMA DELLA MAMMELLA MASCHILE: sembrano influenzarne linsorgenza: La ginecomastia Un alterato metabolismo estrogenico Lassunzione di estrogeni Lesposizione a sorgenti radioattive Let pi colpita quella tra 55 e 65aa. Pu manifestarsi come nodulo palpabile, come ulcerazione o come secrezione ematica dal capezzolo.

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APPARATO GENITALE FEMINILE

TUMORI DEL COLLO UTERINO: a livello mondiale, il carcinoma della cervice il secondo tipo di cancro pi frequente nelle donne, con 493.000 nuovi casi lanno, oltre la met dei quali fatale. Il potenziale pericolo di evoluzione tumorale il concetto centrale alla base del test di Papanucolau (Pap test) nei programmi si screening e nellinterpretazione istologica dei campioni bioptici da parte del patologo. Polipi endocervicali: sono neoformazioni esofitiche benigne che si riscontrano nel 2-5% delle donne adulte. Determinano sanguinamento vaginale o spotting irregolare che fa sorgere il sospetto di lesioni pi gravi. Le lesioni insorgono per lo pi nel canale endocervicale e le dimensioni possono variare da piccole masse a formazioni sessili che protrudono dalla cervice. Sono tutte lesioni di consistenza molle, per lo pi mucoide, composte da uno stroma lasso fibromixoide e da ghiandole endocervicali mucosecernenti dilatate e talora ramificate, spesso accompagnate anche da flogosi. Il semplice raschiamento o la resezione chirurgica determinano la guarigione. Neoplasie precancerose e maligne: lo screening per il carcinoma alla cervice ha letteralmente abbattuto la mortalit per questo tumore, abbassandola di 2/3. Ci merito dellefficacia del Pap test nellidentificare lesioni precancerose cervicali e allaccessibilit dellorgano per la colposcopia e la biopsia. Gli HPV ad alto rischio oncogeno sono attualmente considerati il pi importante fattore di rischio implicato nelloncogenesi cervicale. Essi sono stati identificati anche nei carcinomi squamocellulari della vagina e in un sottogruppo di carcinomi vulvari, penieni, anali, tonsillari e orofaringei. Gli HPV ad alto rischio oncogeno oggi riconosciuti sono 15, di cui i pi importanti sono HPV 16 e 18. I fattori di rischio sono correlati a caratteristiche sia dellospite che del virus, come lesposizione ad HPV, loncogenicit virale, linefficienza della risposta immunitaria, la presenza di co-carcinogeni. Questi fattori includono: Molteplici partner sessuali Un partner sessuale maschile con molti partner sessuali precedenti o attuali Giovane et al primo rapporto sessuale Pariet elevata Infezione persistente da HPV ad alto rischio oncogeno Immunosoppressione Alcuni sottotipi HLA Uso di contraccettivi orali Uso di nicotina La prevalenza dellinfezione da HPV alta, ma questa solitamente asintomatica. La maggior parte delle infezioni transitoria e viene eliminata dalla risposta immunitaria nel corso di mesi. Uninfezione persistente aumenta il rischio di sviluppare una lesione cervicale precancerosa e successivamente un carcinoma. Gli HPV infettano le cellule basali immature dellepitelio squamoso in corrispondenza di aree di interruzione epiteliale, o le cellule squamose metaplastiche immature presenti alla giunzione squamocolonnare. Il virus non in grado di infettare le cellule squamose mature che rivestono lesocervice, la vagina o la vulva. Una lesione in tali siti pu soltanto insediarsi in seguito a penetrazione del virus attraverso una lesione dello strato squamoso maturo. La replicazione del virus avviene nelle cellule squamose in maturazione e determina un effetto citopatico detto atipia coilocitica, che consiste in unatipia nucleare e in un alone perinucleare citoplasmatico. Il virus riattiva le cellule squamose in via di maturazione, altrimenti non proliferanti, interferendo con Rb e p53 attraverso due proteine implicate nelloncogenesi: E6 ed E7, le quali: Legano Rb Up regolano la ciclina E Legano p53, arrestando lapoptosi Inducono la replicazione del centrosoma Inducono instabilit genomica Prevengono la senescenza replicativa up regolando la telomerasi

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NEOPLASIA INTRAEPITELIALE CERVICALE: Le lesioni precancerose, dette neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN), venivano suddivise in base al gradi di displasia in: CIN I: displasia lieve CIN II: displasia moderata CIN III: displasia grave. Poich la gestione del PZ con CIN biopzionale (osservazione vs chirurgia), di recente si preferisce un sistema classificativo che distingue: LSIL: Low Grade Squamous Intraepiteliel Lesion, coincidente con CIN I; tali lesioni sono associate ad infezione produttiva da HPV, ma non mostrano alterazioni nel ciclo cellulare della cellula ospite. Regrediscono spontaneamente e solo in piccola parte evolvono in HSIL. Non evolvono mai direttamente in carcinoma invasivo. HSIL: High Grade Squamous Intraepiteliel Lesion, che racchiude CIN IIE III; HPV deregola il ciclo cellulare determinando un aumento della proliferazione e un arresto della maturazione. Morfologia: la diagnosi di SIL si basa sullosservazione di atipia nucleare, ingrossamento nucleare, ipercromasia, granuli di cromatina grossolani, variazioni di dimensione e forma del nucleo. Si possono osservare aloni citoplasmatici determinati dallo scompaginamento del citoscleletro che precede la liberazione del virus. Il grading si basa sullespansione dello strato di cellule immature dalla loro normale posizione basale: Cellule squamose immature atipiche confinate al terzo inferiore: LSIL Cellule squamose immature atipiche che si espandono fino ad occupare i 2/3 dello spessore epiteliale: HSIL Le colorazioni Ki-67 e p16 sono altamente correlate allinfezione da HPV e sono utili per confermare i casi equivoci di SIL. La maggior parte delle HSIL si sviluppa da LSIL, la nel 205 dei casi rappresentano lesioni de novo. Non sintomatico e viene scoperto tramite striscio e colposcopia (congestione stromale, intensa reazione acidofila con aspetto di sbocchi ghiandolari chiusi, puntati e msaici). La biopsia conferma la diagnosi. CARCINOMA CERVICALE: Il carcinoma a cellule squamose il tipo istologico pi frequente di cancro cervicale e rappresenta circa l80% dei casi. Si sviluppa a spese dellepitelio pavimentoso dellesocervice e lHSIL ne precursore immediato. Se ne distinguono 3 variet: Cancro epidermoide cheratinizzante Cancro epidermoide a grandi cellule Cancro epidermoide a piccole cellule Il secondo tipo di tumore pi comune ladenocarcinoma, che si sviluppa a partire da una lesione precancerosa chiamata carcinoma in situ, a spese della mucosa cilindrica endocervicale. Carcinomi adenosquamosi e neuroendocrini sono tumori cervicali rari. Clinica e fattori di rischio sono gli stessi per ciascun istotipo. Il Pap test meno efficace nellidentificare tumori diversi da quello a cellule squamose. Gli altri tumori quindi tendono a slatentizzarsi in fase pi avanzata, ed hanno quindi prognosi peggiore. Il carcinoma cervicale invasivo pu manifestarsi sotto forma di cancro fungoide (esofitico) o infiltrativo. Allistologia i carcinomi a cellule squamose sono costituiti da nidi e prolungamenti di epitelio squamoso maligno, cheratinizzante o non cheratinizzante, che infiltra il sottostante stroma cervicale. Il cancro cervicale avanzato si estende fino a interessare ogni tessuto contiguo. I LN locali e a distanza sono particolarmente coinvolti. Le metastasi a distanza possono interessare fegato, polmoni, MO e altre strutture.

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Stadiazione del Carcinoma della Cervice Uterina FIGO CERVICE 0 Carcinoma in situ (preinvasivo) I Ia Ia1 Ia2 Ib II IIa IIb III IIIa IIIb IVa IVb Limitato all'utero Diagnosi solo microscopia Minima invasione stromale Profondit < 5mm, diffusione orizzontale < 7 mm Lesione superiore a T1a2 Esteso oltre lutero, non alla parete pelvica o al 1/3 inf. della vagina Assenza di evidente coinvolgimento parametriale Evidente coinvolgimento parametriale Esteso fino alla parete pelvica e/o al 1/3 inferiore della vagina Invasione del 1/3 inferiore della vagina senza estensione alla parete pelvica Estensione alla parete pelvica e/o idronefrosi o rene escluso Invasione della mucosa della vescica o del retto e/o estensione fuori della piccola pelvi Metastasi a distanza

TNM TisN0 T1 T1a T1a1 T1a2 T1b T2 T2a T2b T3 T3a T3b T4 M1

Storia naturale: linvasione del connettivo stromale a partire da un CIN di alto grado avviene progressivamente iniziando dalla rottura della MB. Da questa rottura si insinuano alcune cellule che passano al connettivo, penetrandono per 1-2mm. In tale fare il riscontro di metastasi linfonodali praticamente nullo, perch i vasi linfatici e sanguigni sono assenti nellambito della MB (stadio T1a1 della FIGO). Un trattamento di cavizzazione guarisce la PZ. La tappa successiva il carcinoma microinvasino (T1a2), in cui veri e propri cuniculi epiteliali atipici penetrano profondamente il connettivo stromale, senza mai approfondarsi per pi di 5mm. In tale fase le metastasi sono ancora rare e la conizzazione spesso sufficiente, anche se lintervento da valutare di caso in caso: Se linvasione stromale iniziale la conizzazione risulta sufficiente; Se linfiltrazione va da 1 a 3mm si pu proporre conizzazione o isterectomia totale con ovarosalpingectomia bilaterale; Se linvasione va da 3 a 5mm sembra necessaria la valutazione linfatica. In assenza di patologia linfonodale si propone isterectomia totale con ovarosalpingectomia bilaterale. Si tratta di un cancro senza segni clinici. La citologia non permette di porre con certezza diagnosi di invasione, ma sugli strisci vaginali sono spesso rilevabili alcuni segni di sospetta infiltrazione: anosocitosi, ipercromatismo nucleare, multinucleazioni e nucleoli numerosi. La colposcopia mostra immagini di trasformazione atipica. Quando linvasione stromale supera i 5mm si tratta di cancro invasivo vero e proprio (T1b), dapprima occulto, poi sintomatico. Solitamente la donna lamenta metrorragie a sangue rosso, indolori, capricciose, provocate da traumatismi locali anche minimi, che compaiono in periodo inframestruale, talvolta associate a leucorrea. La diagnosi si avvale di: Valutazione locoregionale attraverso lesame ginecologico, che valuta dimensioni della lesione e infiltrazione degli organi viciniori (vescica, retto); Cistoscopia: valuta linteressamento del settovescicolo-vaginale e del trigono. Urografia ev: per valutare funzionalit renale e integrit ureterale. Rettoscopia Lingofrafia TC RM: molto valida per la valutazione dellinfiltrazione dei parametri e del coinvolgimento linfonodale.
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La sede pi frequente lesocervice e le lesioni hanno per lo pi aspetto bottonuto. Quando le sede lendocervice la lesione per lo pi ulcerata e pi frequente in menopausa. Lestensione avviene: Localmente: verso il connettivo stromale A livello regionale: in direzione della cupola vaginale, del tessuto cellulare pelvico e del parametrio. La diffusione a distanza avviene per via linfatica ed ematica. Fino allo stadio T2a la neoplasia operabile, e la chirurgia pu essere integrata alla radioterapia. Sono state identificate 5 classi di radicalit: Classe I: isterectomia extrafasciale; Classe II: isterectomia con rimozione della porzione mediale dei legamenti cardinali ed uterosacrali e del III superiore della vagina; Classe III: isterectomia con rimozione completa dei legamenti cardinali e uterosacrali e della met superiore della vagina, Casse IV: isterectomia con rimozione completa di tutto il tessuto periureterale, dellarteria vescicale superiore e di della vagina Classe V: isterectomia con rimozione della porzione distale delluretere e del tratto vescicale corrispondente, con reimpianto delluretere. Per i tumori non pi operabili prevista la radioterapia, sia transcutanea che endocavitaria. NB: esocervice epitelio pavimentoso Endocervice epitelio cilindrico mucoso

TUMORI DELLENDOMETRIO: POLIPI ENDOMETRIALI: Sono masse esofitiche di dimensioni variabili che protrudono nella cavit endometriale. Possono essere singoli o multipli e presentano un diametro compreso tra 0,5 e 3cm, anche se occasionalmente possono essere grandi e peduncolati. Possono essere asintomatici o provocare sanguinamento anomalo se ulcerati o in necrosi. Pi comunemente le ghiandole allinterno dei polipi sono iperplastiche o atrofiche, ma occasionalmente possono mostrare modifiche di tipo secretivo. Possono presentarsi in associazione a ipertrofia endometriale generalizzata e sono responsivi agli effetti proliferativi degli estrogeni, pur presentando una risposta minima o nulla al progesterone. I polipi atrofici, presenti per lo pi in menopausa, rappresentano levoluzione di un polipo iperplastico. Raramente nei polipi iperplastici possono svilupparsi adenocarcinomi. IPERPLASIA ENDOMETRIALE: Rappresenta unimportante causa di sanguinamento anomalo. definita come unaumentata produzione di ghiandole endometriali rispetto allo stroma, con un conseguente aumento del rapporto ghiandole/stroma in confronto al normale endometrio proliferativo. Merita una speciale attenzione in ragione della sua relazione con il carcinoma endometriale: vi infatti un continuum delle lesioni ghiandolari proliferative, che culminano in alcuni casi in carcinoma. Liperplasia endometriale, cone del resto il carcinoma endometriale, si associa ad una prolungata stimolazione estrogenica dellendometrio. In un numero significativo di displasie e di carcinomi endometriali correlati stata riscontrata unalterazione genetica comune, che linattivazione del gene oncosoppressore PTEN, che codifica per una proteina che defosforilando PIP3 e bloccando la via di PI3K. Morfologicamente liperplasia endometriale si classifica in: Iperplasia semplice senza atipia Iperplasia semplice con atipia Iperplasia complessa senza atipia: complessa significa che le ghiandole sono sovraffollate e ramificate, stipate in posizione back to back, con una ridotta quantit di stroma interposto e abbondanti figure mitotiche. Iperplasia complessa con atipia: presenta considerevole sovrapposizione morfologica con ladenocarcinoma endometriale ben differenziato e unaccurata distinzione tra le due entit non possibile senza isterectomia. Attualmente trattata mediante isterectomia o, nelle giovani donne, con un protocollo di terapia progestinica e stretto follow up.

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CARCINOMA ENDOMETRIALE: comprende tutti i tumori che si sviluppano a livello della cavit uterina ed il cui punto di partenza situato nella mucosa endometriale. una malattia dei Paesi ricchi, e lincidenza maggiore nella razza bianca. Nella donne il quarto dei tumori maligni, dopo mammella, polmone e colon. Ha incidenza doppia rispetto al carcinoma della cervice, e tripla rispetto al carcinoma epiteliale dellovaio, costituendo il pi comune cancro invasivo del tratto genitale femminile. Il 75-80% delle donne colpite in menopausa, e let media delle PZ tra i 55 e i 65aa. Laumento dellincidenza di questo tumore stata messa in correlazione con: Aumento della vita media delle donne; Miglioramento diagnostico e accresciuta precocit della diagnosi; Uso di estrogenoterapia sostitutiva in postmenopausa Fattori ambientali, nutrizionali e dismetabolici (dieta ipercalorica, eccessivo consumo di carne e grassi animali); Aumento della popolazione femminile rispetto a quella maschile; Riduzione della procreazione. Fattori di rischio: il carcinoma dellendometrio una neoplasia estrogeno dipendente, infatti spesso si sviluppa in donne con: iperestrogenismo relativo (da insufficiente secrezione progestinica), associato a precedenti di cicli brevi e irregolari, distrofie ovariche, sindrome premestruale, sterilit anovulatoria o disovulatoria, pubert precoce, menopausa tardiva; iperestrogenismo assoluto: da tecoma ovarico, indotto da trattamento estrogenico non compensato da progestinici o per trattamento con antiestrogeni (tamoxifene). Iperestrogenismo menopausale: per conversione dei precursori androgenici in estrogeni a livello del tessuto adiposo (da cui la frequente comparsa in donne obese). I contraccettivi orali, contenendo progesterone, sono protettivi sul tumore allendometrio. Talvolta il cancro non compare su un quadro di iperestrogenismo, e in tal caso la prognosi risulta essere peggiore. STORIA NATURALE: nell80% dei casi il tumore si sviluppa su endometrio iperplastico e con atipie cellulari. In tal caso si parla di carcinomi di tipo I. tali tumori sono caratterizzati da mutazioni su PTEN, KRAS e beta-catenina e a instabilit microsatellitare costituzionale (PZ con HNPCC) o acquisita a causa del silenziamento epigenetico di geni riparatori del mismatch del DNA. Pi tardiva la mutazione su p53. Morfologicamente si presenta come tumore polipoide localizzato o come tumore diffuso con interessamento della superficie endometriale. Istologicamente si osservano adenocarcinomi endometrioidi caratterizzati da quadri ghiandolari che rassomigliano al normale epitelio endometriale. Nel 15% dei casi si sviluppa in media un decennio pi tardi su endometrio atrofico, e in tal caso si parla di carcinomi di tipo II. Tali tumori sono per definizione scarsamente differenziati e listotipo pi comune il carcinoma sieroso. Il precursore del carcinoma sieroso riconosciuto nel carcinoma intraepiteliale endometriale (EIC) e la mutazione su p53 sembra essere un evento precoce. La prognosi peggiore, perch linvasione al miometrio e, soprattutto linvasione del peritoneo, sono pi precoci e la diagnosi pi tardiva. In superficie il cancro di estende allinterno della cavit ed in direzione dellistmo uterino. In profondit si estende verso il miometrio, il cui grado di invasione proporzionale al rischio di metastasi linfonodali. Lestensione avviene nelle zone limitrofe coinvolgendo i parametri, la vagina e la vascica. Linvasione linfatica meno frequente di quella dei tumori alla cervice, e i LN pi colpiti sono gli ipogastrici, iliaci esterni, iliaci comuni, parasacrali e paraaortici. Le metastasi viscerali sono pi freqeunti qualco vi coinvolgimento vaginale. Per lo pi sono epatiche e polmonari. DIAGNOSI: Lecografia transvaginale evidenza modificazioni dello spessore endometriale. In postmenopausa si ha iperplasia quando lo spessore supera i 4mm. Listeroscopia permette di precisare i caratteri e lestensione della lesione e di fare un prelievo bioptico mirato. Diagnosi di certezza viene posta con la biopsia endometriale con cannula di Novak. Se il prelievo inadeguato si esegue raschiamento sotto guita isteroscopica. La diagnosi precoce favorita da situazioni di allarme come le iperplasie adenomatose atipiche dellendometrio.

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Le iperplasie dellendometrio semplici, polipoidi, granulo-cistiche ed adenomatose, non devono essere considerare precursori. Presentano segni di iperattivit molto modesti. Liperplasia atipica, al contrario, un precursore del cancro allendometrio, con rischio di degenerazione tra il 25 e l80%. CLINICA: il 90% delle donne con carcinoma endometriale presenta un sanguinamento rosso vivo o nerastro o una secrezione vaginale come unico disturbo. In alcuni casi si possono avere segni di infezione o dolori pelvici, segni tardivi di invasione pelvica. Ogni metrorraggia postmenopausale impone una corretta valutazione. Lanamnesi deve essere completa dei precedenti ginecologici ed ostetrici e della eventuale recente assunzione di farmaci contenenti estrogeni. Lesame ginecologico pu valutare il volume, la consistenza e la mobilit dellutero e lo stato degli annessi, che comunque difficile nelle donne obese o con atrofia vaginale. La valutazione dellestensione locoregionale deve essere sempre realizzata, e pu essere realizzata mediante rettoscopia, cistoscopia, urografia ev, linfografia. Lecografia endovaginale consente di valutare linvasione del miometrio. La RM utile per valutare linvasione miometriale e lo stato linfonodale. ANATOMIA PATOLOGICA: di solito il cancro si presenta sotto forma di una massa vegetante assai friabile, di aspetto polipoide, che invade la cavit uterina. Pi raramente pu insorgere su endometrio iperplastico o atrofico e la diagnosi pu essere posta solo attraverso esame istologico. Variet istologiche: Adenocarcinoma (90%) Adenoacantoma Adenocarcinoma a cellule chiare Cancro epidermoide (su zona metaplastica) 10% Carcinoma misto Il cancro allendometrio un cancro ghiandolare, un adenocarcinoma, la cui prognosi dipende dal grado di differenziazione cellulare: GRADI I: cancro ortoplastico, a buona prognosi; GRADO II: cancro moderatamente differenziato; GRADO III: cancro indifferenziato, a prognosi cattiva. Classificazione FIGO (1988) E TNM (1992) Ia Ib Ic IIa IIb IIIa IIIb IIIc IVa IVb Tumore limitato allendometrio Tumore con invasione del miometrio= Tumore con invasione del miometrio > Tumore con interessamento ghiandolare endocervicale Tumore con interessamento dello stroma cervicale T1A T1B T1C T2A T2B

Tumore con interessamento della sierosa, e/o degli annessi e/o con citologia T3A peritoneale positiva per cellule tumorali maligne Metastasi vaginali Metastasi ai linfonodi pelvici e/o paraaortici Tumore con invasione della vescica e/o del retto T2B T indifferente T4

Metastasi a distanza, inclusive delle metastasi endo-addominali e/o dei linfonodi T indifferente N inguinali indifferente M1

Fattori prognostici del cancro endometriale: Invasione del miometrio Estensione in superficie
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Coinvolgimento dellistmo Volume uterino Grado istoprognostico Stato dei recettori ormonali DNA ploidia/indice proliferativo Amplificazione/espressione degli oncogeni. TRATTAMENTO: la chirurgia primaria seguita dalla radioterapia il trattamento pi approvato. Trattamento chirurgico: Isterectomia totale con annessiectomia bilaterale e rimozione di un orletto vaginale, per prevenire la comparsa di metastasi della cupola vaginale; Isterectomia allargata con linfoadenectomia dei LN iliaci esterni ed otturatori e rimozione di un orletto vaginale Isterectomia per via vaginale (non sempre permette lasportazione delle ovaie e delle strutture linfatiche. La curieterapia viene realizzata con lintroduzione ad opera di un colpostato o di un applicatore. Pu essere applicata in fase preoperatoria o in fase postoperatoria. La chemioterapia poco efficace e viene riservata ai casi non operabili. Prevede luso di 5FU, cisplatino, adriamicina, doxorubicina, coclofosfamide. Ormonoterapia: progestinici a forti dosi sono stati utilizzati in rapporto allo studio dei recettori ormonali. La loro efficacia sembrerebbe discussa. Possono avere un ruolo nella terapia palliativa. Nel carcinoma in stadio Ia, G1 o G2, senza invasione miometriale: isterectomia totale con annessiectomia bilaterale e rimozione di un orletto vaginale. Nello stadio Ib si esegue anche irradiazione della cupola vaginale, e negli stadi Ic e II e listerectomia radicale deve essere seguita da irradiazione pelvica oltre che vaginale. Allo stadio III deve essere aggiunta lirradiazione anche dei LN lomboaortici e iliaci comuni. Lo stadio IV, non pi operabile, trattato con radio e chemioterapia. CARCINOMA DELLOVAIO: le neoplasie dellovaio si collocano al 7 posto per frequenza tra le neoplasie della donna, con incidenza maggiore nei Paesi pi sviluppati, con leccezione del Giappone. Le neoplasie maligne epiteliali sono rare nellinfanzia e nelladolescenza e lincidenza raddoppia dopo i 50aa, per poi raggiungere il picco tra i 65 e gli 85aa. Al contrario i tumori maligni delle cellule germinali sono pi frequenti nelle adolescenti. Fattori di rischio: Uso di talco Contaminazione di asbesto Benzene Metalli pesanti Radiazioni ionizzanti Alimentazione ricca di grassi animali, di carni rosse e carente di frutta e verdura, Sedentariet Abuso di antidepressivi e droghe psicotrope Cause genetiche Il coinvolgimento genetico entra in gioco in una discreta percentuale di casi di neoplasia epiteliale, a incidenza spesso familiare, dovuta a un gene autosomico dominante. Il tumore pu essere rientrare in varie sindromi: Sindrome eredofamiliare di tumore ovarico Sindrome di tumore maligno mammario ed ovarico Sindrome di Lynch tipo II In questi casi da valutare lovariectomia profilattica. Sono stati individuati anche fattori protettivi: Prima gravidanza in et giovanile Pluripariet: la protezione espletata dalla gravidanza correlata alleffetto di stasi morfofunzionale espletato dallunit feto-placentare. Allattamento al seno
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Uso di anticontraccettivi estro-progestinici orali, se usati per almeno 2aa. Il rischio riminuito nei 10aa successivi a sospensione.

La riduzione dei microtraumi ovulatori, che rimaneggiano lepitelio di rivestimento dellovaio, riduce il rischio. Al contrario, fattori che accelerano questo rimaneggiamento, lo aumentano! STADIAZIONE: per ottenere unottimale stadiazione opportuna una laparotomia mediana ombelico-pubica eventualmente trasformabile in xifo-ombelico-pubica, perch solo cos sar possibile esplorare larea sottodiaframmatica alla ricerca di metastasi altrimenti non documentabili. Opportuno il prelievo e lesame citologico sul liquido peritoneale eventualmente presente. Se questo assente vanno effettuali 4 lavaggi della cavit addominale con 50-60cc di soluzione fisiologica per il lavaggio. Tutte le strutture addominali vanno palpate alla ricerca di metastasi, specie lomento, che spesso sede elettiva. In discussine lopportunit di eseguire biopsie random anche in casi iniziali.

Classificazione FIGO: Stadio I IA IB IC Definizione Tumore limitato alle ovaie Tumore limitato ad un ovaio; assenza di ascite; capsula integra, assenza di tumore sulla superficie Tumore limitato alle due ovaie, assenza di ascite, capsula integra, assenza di tumore sulla superficie Tumore allo stadio IA o IB, ma con tumore sulla superficie di una o entrambe le ovaie o con capsula rotta o con citologia del liquido ascitico positiva o con washig peritoneale positivo II IIA IIB IIC Tumore che interessa una o entrambe le ovaie con estensione pelvica Estensione e/o metastasi allutero e/o alle tube Estensione ad altri tessuti pelvici Tumore allo stadio IIA o IIB, ma con tumore sulla superficie di una o entrambe le ovaie o con capsula rotta o con citologia del liquido ascitico positiva o con washig peritoneale positivo III Tumore interessante una o entrambe le ovaie con metastasi peritoneali extrapelviche e/o linfonodi retroperitoneali o inguinali positivi, metastasi sulla superficie epatica, tumore limitato alla pelvi ma con dimostrazione istologica di metastasi allomento e/o al piccolo intestino IIIA Tumore limitato alla piccola pelvi, linfonodi negativi, diffusione microscopica istologicamente confermata alla superficie peritoneale addominale IIIB IIIC IV Tumore allo stadio IIIA con disseminazione alla superficie peritoneale addominale non eccedente i 2 cm Metastasi addominali di diametro > 2 cm e/o linfonodi retroperitoneali o inguinali positivi Metastasi a distanza. Versamento pleurico con citologia positiva. Metastasi epatiche parenchimali

ITER DIAGNOSTICO: valutazioni preoperatorie: Ecografia pelvica ed epatica TC/RM per la valutazione retroperitoneale dei LN, dellinvasione aponeurotica, muscolare e/o vascolare. Linfografia per lo studio linfonodale Laparoscopia Valutazione cistoscopica e/o urografica Studio dellendometrio (isteroscopia o esame della cavit uterina) Studio dei marcatori tumorali: CA 125, AFP, beta-HCG Agocentesi e/o agobiopsia (biopsia ovarica, citologia su aspirato della cavit peritoneale, su versamenti pleurici e/o pericardici, citologia dei LN, di aspitari epatici o splenici.
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CLINICA: La sintomatologia subdola e sono a posteriori ricollegabile alla patologia neoplastica. Si tratta di vago senso di malessere o tensione addominale, sintomi dispeptici o colitici, con dolore assente, che vengono quasi sempre sottovalutati e trattati farmacologicamente senza ricercarne la causa. Solo quando la massa pelvica si estende e comprime gli organi vicini e(o compare ascite, si perviene al sospetto di neoplasia ovarica, ma siamo gi ben oltre gli stadi iniziali. Il volume della massa non correlabile con la malignit, potendo masse ovariche voluminose spesso essere espressione di neoplasie benigne. Occorre sospettare la neoplasia ovarica in tutte le masse annessiali palpabili dopo la menopausa, senza indugiare, poich la prognosi fortemente legata alla precocit della diagnosi. Indirizzano verso la diagnosi di neoplasia i 3 elementi: Donna nullipara di et superiore a 40aa Patologia disfunzionale in et feconda Algie pelviche negative alle indagini radiologiche Per uno screening da effettuare tra 50 e 60aa si consiglia: Visita ginecologica (vaginale e rettale) Ecografia pelvica (transvaginale e transaddominale, acodoppler) Valutazione dei marcatori neoplastici CA 125, AFP E beta-HCG TRATTAMENTO: Isterectomia addominale con ovarosalpingectomia bilaterale (annessiectomia monolaterale, al fine di preservare la fertilit, nello stadio IA) lavaggio peritoneale previa aspirazione del liquido libero, ispezione di tutto il peritoneo, biopsia o ablazione di tutte le lesioni peritoneali sospette, omentectomia infracolica, bipsia ed asportazione di ogni aderenza nella sede della neoplasia primaria, biopsie random della plica retrouterina, del peritoneo periviscerale, del peritoneo di Douglae, delle docce paracoliche destra e SN, degli emidiaframmi, del peritoneo pelvico ipsilaterale, linfoadenectomia iliaca esterna e comune, pericavale e periaortica e tra larteria mesenterica inferiore e la vena renale sinistra. PROGNOSI: tassi di cura: 70-80% - stadio Ia 60-70% - stadio IB 50-60% - stadio IA e IIA Importante per la prognosi la classificazione del grado di differenziazione istologico. Peggiorano la prognosi: positivit della citologia del liquido peritoneale rottura della capsula tumorale presenza di proliferazioni papillari sulla capsula o vegetazioni dentro la cavit cistica della neoplasia presenza di ascite Il peritoneo pelvico ed altri organi pelvici sono coinvolti dalla disseminazione per via diretta. Il fluido peritoneale, defluendo nei dotti linfatici, trasporta le cellule neoplastiche allomento, alla faccia peritoneale del grande e piccolo intestino, al fegato e al diaframma. Il coinvolgimento linfatico per lo pi lungo i linfatici che decorrono con i vasi ovarici fino alla regione paraaortica a livello dei vasi renali. ANATOMIA PATOLOGICA: i tumori ovarici possono essere solidi o cistici, benigni, maligni o borderline, che nonostante il loro aspetto maligno non invadono lo stroma. Circa l80% delle lesioni benigno e colpisce le giovani donne tra 20 e 45aa. Le neoplasie borderline devono soddisfare almeno 2 tra le caratteristiche istologiche: epitelio delle papille stratificato e in attivit mitotica; assenza di invasione stromale
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atipie cellulari pleomorfismo delle cellule epiteliali addensamenti papillari macro- o microscopici frequente bilarit Attualmente si ritiene che i tumori dellovaio derivino in ultima analisi da una delle 3 componenti ovariche: epitelio di superficie derivato dallepitelio celomatico, cellule germinali che migrano a partenza dal sacco vitellino, stroma ovarico che comprende i cordoni sessuali precursori dellapparato endocrino dellovaio postnatale. LOMS classifica i tumori ovarici nel seguente modo: tumori di superficie o epiteliostromali: o tumori sierosiX o tumori mucinosiX o tumori endometrioidiX o tumori a cellule chiareX o tumori a cellule transizionali (tumore di Brenner) o tumori epiteliostromali tumori stromali e dei cordoni sessuali: o tumori della granulosaX o fibromi o fibrotecomi o tecomiX o tumori a cellule del SertoliX o tumori a cellule di LeydigX o tumori a cellule dei cordoni sessuali con tubuli annulari o ginandroblastoma o tumori a cellule steroidee tumori a cellule germinali: o teratoma o disgerminomaX o tumori del sacco vitellino (tumore del seno endodermico) o tumori a cellule germinali miste maligno NAS cancro metastatico da tumore primitivo non ovarico: o colon o appendice o stomaco o mammella TUMORI EPITELIALI: costituiscono l85-90% dei tumori ovarici. Riguardo la loro derivazione, la teoria pi accettata prevede che essi originino da una trasformazione delleppitelio celomatico. Questo viene incorporato nella corticale ovarica per invaginazione, formando cisti mesoteliali da inclusione. Carcinoma sieroso: frequente neoplasia cistica delimitata da cellule epiteliali alte, colonnari, ciliate e non ciliate e riempita di liquido sieroso. Rappresenta circa il 40% di tutte le neoplasie dellovaio ed il pi frequente tumore maligno dellovaio. per lo pi bilaterale. I carcinomi sierosi sono distinguibili in tumori di alto grado e tumori di basso grado, sulla base delle atipie nucleari, e ci correla alla prognosi del PZ. Macroscopicamente pu presentarsi sia come una lesione cistica, in cui lepitelio papillare contenuto in una piccola quantit di cisti dalle pareti fibrose, oppure come una lesione che protrude la superficie ovarica. I tumori meglio differenziati hanno pattern papillare con invasione stromale e corpi psammomatosi (sferule calcifiche). Il tumore meno differenziato composto invece da ammassi cellulari indifferenziate, senza stroma fibroso interposto. Occasionalmente presenti strutture ghiandolari. Carcinoma mucinoso: I carcinomi mucinosi rappresentano circa il 30% di tutte le neoplasie ovariche. Nell80% dei casi benigno o borderline. Si contraddistinguono per il raro interessamento della superficie e per la bilarit meno frequente. Macroscopicamente appaiono come tumori multiloculari riempiti con liquido gelatinoso, appiccicoso, ricco di glicoproteine, e tendono a formare grosse masse cistiche. Le forme meno differenziate presentano abbondante crescita simil-ghiandolare o papillare, con atipia nucleare e stratificazione e un aspetto sorprendentemente simile agli adenomi tubulari o agli adenomi villosi dellintestino. Tali tumori sono ritenuti i precursori della maggior parte dei cistoadenocarcinomi, i quali
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contengono aree di crescita solida con numerose cellule epiteliali atipiche e cospicua stratificazione, perdita dellarchitettura ghiandolare e necrosi. Carcinoma endometrioide: sono per lo pi cisti uniloculari, contenenti fluido scuro e torbido, a superficie interna bozzoluta per aree solide e proiezioni polipoidi. Il pattern per lo pi tubulare e pu rassomigliare allendometrio proliferativo. Lepitelio alto e colonnare, con alto indice nucleo-citoplasmatico. Carcinoma a cellule chiare: meno comune. Per la maggior parte sono uniloculari con cisti a parete spessa contenente liquido scuro o emorragico, con proiezioni solide, polipoidi, aggettanti dalla superficie interna.

TUMORI NON EPITELIALI: Tumori dello stroma gonadico (della granulosa e della teca): questa definizione comprende neoplasie ovariche composte da quote variabili di cellule che si differenziano nelle cellule della granulare e della teca. Spesso producono ormoni steroidi, in particolare estrogeni, che possono determinare sanguinamenti in postmenopausa in donne anziane o precocit isosessuale in donne prepubere. Possono provocare inoltre iperplasia ghiandolare cistica e raramente carcinoma dellendometrio. i tumori con attivit ormonale appaiono di colore giallo alla superficie di taglio. I tumori della teca sono tumori solidi e duri, la componente granulosa pu assumere aspetti istologici differenti (cordoni, lamine, tralci, follicoli) ed dotata di potenzialit maligna. Il pattern microscopico pu rilevare piccole cavit che contengono materiale eosinofilo denso o detriti nucleari. Il trattamento quello dei tumori epiteliali e prevede ovariectomia unilaterale e chemio per le forme avanzate. Tumori a cellule del Sertoli-Leydig: determinano mascolinizzazione. La prognosi buona e la terapia il trattamento di scelta. TUMORI A CELLULE GERMINALI: costituiscono il 15-20% di tutti i tumori ovarici e la maggior parte rappresentata da teratomi cistici benigni. Sono simili ai tumori germinali del testicolo. La terapia chirurgica, seguita da chemioterapia (platino, etoposide, vinblastina). La radioterapia non efficace. Tali tumori hanno alto indice di guarigione grazie allalta sensibilit ai chemioterapici. Teratomi: vengono suddivisi in teratomi maturi, immaturi e altamente specializzati. o I teratomi maturi (benigni) sono per lo pi cistici (cisti dermoidi). Possono essere scoperti accidentalmente o essere associati a sindromi paraneoplastiche. Sono costituiti da cisti unilobulari, ricoperte da epitelio contenenti peli, materiale sebaceo, denti, tessuto osseo, cartilagineo, e altre strutture annessiali. Circa l1% va incontro a trasformazione maligna. tali tumori originano da un oocita dopo la prima divisione meiotica. o Teratomi specializzati: rappresentano oun gruppo di tumori, i pi comuni dei quali sono gli struma ovarii e i carcinoidi. Lo struma ovarii composto solamente da tessuto tiroideo maturo, mentre il carcinoide ovarico deriva dallepitelio intestinale. o Teratomi immaturi maligni: la componente tissutale ricorda il tessuto embrionale e fetale immaturo. Sono per lo pi voluminosi, a struttura solida, con aree di necrosi e di emorragia. Possono contenere capelli, materiale sebaceo, cartilagine, osso, calcificazioni. Un rischio importante la successiva diffusione extraovarica. I teratomi immaturi crescono rapidamente, infiltrano di frequente la capsula e si diffondono localmente e a distanza. Disgerminomi: da considerare come la controparte ovarica del seminoma del testicolo. Colpiscono per lo pi giovani donne di et inferiore ai 30aa. Hanno buona prognosi. altamente radio e chemiosensibile ela terapia di scelta la polichemioterapia PEB (cisplatino etoposide bleomicina). Tumori del seno endodermico o tumore del sacco vitellino: analogamente al sacco vitellino da cui deriva ricco di alfafetoproteina e alfa1antitripsina. Pu presentarsi sintomatologicamente come un addome acuto per la rottura della capsula a cui segue necrosi ed emorragia. Allesame istologico ha aspetto similglomerulare. CHEMIOTERAPIA DELLE NEOPLASIE EPITELIALI: negli stati iniziali a basso rischio, oggi riconosciuti come IA G1, la chirurgia costituisce il solo intervento necessario. Nei PZ IA G2 o G3, IB, IC, considerati ad alto rischio di recidiva, il trattamento adiuvante migliora sia la sopravvivenza libera da malattia che la sopravvivenza globale. Negli stati II e III, quando possibile, la chirurgia radicale auspicabile, ma il debulking comunque da effettaure, perch aumenta le possibilit di guarigione e migliora la sopravvivenza. La prima chemioterapia proposta negli anni 70 fu il cisplatino, che impiegato come singolo agente dava risposte obiettive nel 60% dei casi, con una sopravvivenza mediana di 19 emesi. Usato in schemi polichemioterapici a fianco della ciclofosfamide, le risposte cliniche salgono al 60-80% dei casi, e anche la sopravvivenza migliora.

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Con lintroduzione dei taxani si scopr che lassociazione cisplatino-paclitaxel funzionava ancor meglio di quella cisplatino-ciclofosfamide, cos che divenne la terapia di scelta. Oggi lassociazione utilizzata ancora questa, con la sostituzione del cisplatino col carbaplatino, che meno tossico e pi facilmente somministrabile. In PZ non operabili la chemioterapia neoadiuvante con la stessa associazione di farmaci risultata utile. La seconda linea va impostata in base al tempo intercorso tra la somministrazione della I linea e la progressione: se la recidiva si verifica dopo un intervallo libero superiore a 6 mesi posso riutilizzare i farmaci della I linea, perch probabilmente la neoplasia ancora ad essi sensibile. Nel caco in cui la progressione sia pi precoce i farmaci da utilizzare sono topotecano, doxorubicina lisosomiale, gemcitabina o etoposide. Il secondo look chirurgico, ovvero un intervento successivo alla chemioterapia, avrebbe lo scopo di eliminare eventuale malattia residua, trasformando la remissione da parziale a completa, ma ci non si tradurrebbe in un miglioramento della prognosi. Non vi alcuna indicazione a un ulteriore trattamento di consolidamento dopo aver ottenuto una risposta completa o parziale al trattamento standard di prima linea. Recentemente stato pubblicato uno studio che ha evidenziato un vantaggio di sopravvivenza nelle PZ con minimo residuo di malattia dopo chirurgia trattate con chemioterapia intraperitoneale rispetto a quelle trattate con modalit ev, anche se gli effetti tossici locali possono essere gravi. La tossicit secondaria al trattamento chemioterapico non correlata allet, pertanto le PZ anziane affette da neoplasia ovarica dovrebbero essere trattate secondo gli standard terapeutici. Risultati interessanti sono stati ottenuci con lanticorpo anti VEGF (Bevacizumab)

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TIROIDE:
GOZZO: Per gozzo non tossico si intenda una tumefazione della ghiandola tiroidea che pu essere diffusa o nodulare, che non sia di natura tumorale o flogistica e che non si accompagni ad ipertiroidismo o a ipotiroidismo. Pu essere endemico quando presente in pi del 20% della popolazione o sporadico negli altri casi. Il gozzo semplice diffuso rappresenta in genere un fenomeno di adattamento ad una carenza di iodio oppure ad unaltarazione della biosintesi ormonale, causata da difetto enzimatico congenito. Pi raramente pu essere causato da sostanze gozzigene naturali (verze, cavoli), di origine medicamentosa (Sali di Litio) o da processi patologici intrinseci della tiroide (tiroidite di Hashimoto, tiroidite subacuta). Il gozzo endemico nelle regioni montane, nelle pianure, in Italia, a causa della carenza di iodio in tali ambienti. La carenza di apporto dietetico di iodio valutabile tramite il carico escreto con le urine, che normalmente compreso tra 100150 g, ma che nel caso di carenza iodica non supera i 50 g. Per limitare il gozzo endemico oggi in vigore una profilassi iodica di massa, gi avviata negli anni 20 introducendo il sale iodato (sotto forma di ioduro di potassio). Patogensi: la carenza di iodio fa diminuire la produzione di T3 e T4 stimolando la secrezione di TSH da parte dellipofisi. Questo causa un aumento del rapporto T3/T4 che normalmente tampona la carenza mantenendo leutiroidismo del PZ. TSH inoltre ha effetto trofico sulla ghiandola, infatti determina anche aumento del flusso ematico, dellespressione della pompa concentrante lo iodio, aumento in peso della ghiandola, proteolisi, organificazione dello iodio, secrezione di T3 e T4. Col tempo inoltre aumenta la sensibilit dei tireociti al TSH. LEVOLUZIONE DEL GOZZO NON TRATTATO E, DI FREQUENTE, LA FORMAZIONE NODULARE. I fenomeni iperplastici determinati dallaumento del TSH persistono solo in alcune aree, mentre in altre, dato che laumento della vascolarizzazione non riesce a far pronte allipertrofia dei tireociti, si hanno fenomeni necroticoemorragici con sostituzione del tessuto follicolare con tessuto di granulazione ed evoluzione sclerotico-cicatriziale. Si avranno cio aree atrofiche alternate ad aree iperplastiche e il gozzo da semplice diventa multinodulare. Per evitare questa involuzione utile somministrare levotirosina (Eutirox) la mattina a digiuno, per inibire con meccanismo di feedback la secrezione di TSH. Altro modello patogenetico prevede la presenza di mutazioni attivanti i recettori del TSH. Sono definiti distopici quei gozzi che si sviluppano al di fuori della regione normalmente occupata dalla tiroide. Possono essere ptosici quando laumento del volume della ghiandola si accompagna ad una migrazione nel mediastino, o ectopici quando si sviluppano fin dallinizio in sede anomala. Clinica: almeno in fase iniziale lunico segno clinico lingrossamento ghiandolare a cui si pu attribuire un grado: GRADO 0 - Soggetto senza gozzo, tiroide normale, non palpabile; GRADO 1a - Tiroide palpabile, ma non visibile; GRADO 1b - tiroide palpabile e visibile a collo esteso; GRADO 2 - tiroide palpabile e visibile; GRADO 3 - il gozzo deforma il profilo del collo. Quando lingrossamento massivo possono essere presenti sintomi di compressione. GOZZO UNINODULARE: i noduli tiroidei solitari possono rappresentare: - adenomi; - carcinomi; - cisti; - tiroidite focale;
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- agenesia di un lobo tiroideo con iperplasia compensatoria del lobo presente; - iperplasia di residuo postchirurgico; - porzione pi evidente di un gozzo nodulare un nodulo deve essere considerato come canceroso fino a quando non possibile escludere tale evenienza, nonostante statisticamente molto pi probabile che si tratti semplicemente di unadenoma ladenoma comprime il parenchima ghiandolare circostante e pu presentare segni di emorragia, necrosi, fibrosi e calcificazioni. Nello studio del nodulo riscontrato il primo esame da richiedere la scintigrafia. I noduli ipercaptanti (caldi) e autonomi possono costituire unadenoma tossico (Plummer), mentre quelli non captanti (freddi) rimangono potenzialmente maligni. Si procede dunque con lecografia tiroidea e con lagoaspirato. Lecografia distingue le lesioni cistiche da quelle solide o miste; lagoaspirato necessario per lesame citologico, tuttavia non in grado di distinguere tumori che interessano la capsula del nodulo (come ladenoma follicolare). I livelli di tireoglobulina circolante sono elevati nei PZ con carcinomi differenziati della tiroide.

GOZZO MULTINODULARE: Il rischio di malignit minore rispetto al nodulo solitario, tuttavia neoplasie tiroidee possono avere origine pluricentrica. Dopo anni il PZ con gozzo multinodulare pu passare dalleutiroidismo allipertiroidismo (gozzo Basedownificato). La tiroide multinodulare molto ingrossata, pu dislocare la trachea ed estendersi nel mediastino. La marcata distensione di alcuni follicoli da parte della colliode accumulata porta alla formazione di cisti colloidi rivestite di epitelio piatto. Possibili i versamenti emorragici seguiti da fibrosi.

TUMORI DELLA TIROIDE: il tumore alla tiroide in Italia ha unincidenza di 40 PZ su milione per anno, e nei rilievi autoptici, data la modesta aggressivit biologica, tale incidenza risulta aumentata. Lincidenza nei due sessi di 5,2 casi su 100.000 abitanti lanno per luomo e 2,4casi su 100.000 abitanti lanno per la donna. Negli ultimi anni lincidenza aumentata come conseguenza dello sviluppo di opportuni programmi di sceening e dellaffinamento di metodiche diagnostiche che permettono la diagnosi di carcinomi non sintomatici di diametro inferiore al cm. Il 90% dei tumori differenziato, e pi rari sono le altre varianti istologiche: tumori differenziati Tumori midollari Tumori anaplastici Linfomi Sarcomi e altri tumori rari 90% 5-9% 1-2% 1-3% <1%

Il carcinoma tiroideo riscontrabile in tutte le fasce det, con un lieve aumento di incidenza nellet giovanile (sotto i 20 anni), in cui prevalgono le forme papillari, e nellet compresa tra 40 e 65 anni, in cui sono pi frequenti le forme follicolari e indifferenziate. Il gozzo plurinodulare spesso il substrato su cui si sviluppa il carcinoma. FATTORI DI RISCHIO: Et: sotto i 20 anni e sopra i 50 il rischio maggiore Anamnesi familiare positiva per K toroideo Presenza di patologie associate: o MEN o Ataxiateleangectasica o Tumori delle paratiroidi o Tumori del glomo carotideo
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o Neoplasie del colon retto Ipotiroidismo di lunga durata Gozzo: il carcinoma si sviluppa nel 17% dei gozzi plurinodulari e nel 224% dei noduli solitari. Ha per lo pi alla base la carenza iodica, che determina incremendo di TSH ed iperplasia ghiandolare. Le porzioni di tessuto tiroideo pi responsive al TSH determinano la formazione di noduli adenoidei, nei quali possibile si verifichino alterazioni del DNA con selezione di gruppi cellulari dotati di capacit di crescita autonoma e afinalistica. Radiazioni: il trattamento radiante della regione cervicale e sul mediastino in giovanissima et rappresenta un importante fattore di rischio per lo sviluppo di carcinoma ben differenziato della toroide. In qualche raro caso stata ritenuta responsabile dellinsorgenza del tumore persino la scintigrafia tiroidea con iodio-121, e per tali ragioni oggi si preferisce utilizzare il tecnezio, che libera nei tessuti una quantit di radiazioni nettamente inferiore, avendo unemivita di sole 6h. importante ruolo nellesposizione a sorgenti radianti rivestito dalle radiazioni ionizzanti emesse da centrali nucleari o dallimponente quantit di radiazioni che si liberano a causa di incidenti nucleari. Obesit, specie nelle donne. Largo consumo di crostacei Mutazioni oncogene RET per il carcinoma midollare

CLASSIFICAZIONE: la maggior parte dei carcinomi tiroidei (ad eccezione dei midollari) deriva dallepitelio follicolare tiroideo e, di questi, la stragrande maggioranza costituita da lesioni ben differenziate. I principali sottotipi di carcinomi tiroidei e la loro relativa frequenza sono: carcinoma papillare Carcinoma follicolare Carcinoma anaplastico Carcinoma midollare >85% 5-15% <5% 5%

Nel 1998 stata proposta una nuova classificazione anatomo-patologica basata su criteri morfologici e di differenziazione cellulare, piuttosto che sugli aspetti architetturali delle cellule, con lo scopo di essere maggiormente rispondente alle esigenze clinico-terapeutiche ed alla formulazione prognostica: CARCINOMA ORIGINATO DALLE CELLULE FOLLICOLARI: 1. Differenziato: 1a. Papillare tipico 1b. Variante follicolare del papillare 1c. Occulto o incidentale 1d. Varianti differenziate del carcinoma a cellule di Hurthle 2. Poco differenziato: 2a. Variante solida/trabecolare, sclerosante diffusa, a cellule alte/colonnari del CA differenziato 2b. Carcinoma indifferenziato con aree di differenziazione 2c. Carcinoma a cellule di Hurtle a basso grado di differenziazione (carcinoma a cellule chiare) 3. Indifferenziato (anaplastico) CARCINOMA ORIGINATO DA CELLULE PARAFOLLICOLARI (CARCINOMA MIDOLLARE) 1a. Tipico (cellule fusate, cellule rotonde) 1b. Variante (piccole cellule, cellule giganti, cellule chiare) CARCINOMA ORIGINATO DALLE CELLULE FOLLICOLARI E PARAFOLLICOLARI (CARCINOMA MISTO O INTERMEDIO) LINFOMI ED ALTRI, METASTASI... Le attuali valutazioni vengono comunque ancora condotte sulla base di classificazione tradizionale, ancora oggi in uso. Nella patogenesi delle 4 principali varianti istologiche di carcinoma della tiroide sono coinvolti eventi genetici distinti. Le alterazioni genetiche delle neoplasie maligne derivate dalle cellule follicolari sono concentrate lungo 2 vie oncogene: MAP e fosfatidilinositolo-2-chinasi, che vengono costituitivamente attivate, anche in assenza del ligando, nelle neoplasie. RET-TRK Ca. papillare RAS Ca. follicolare
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p53 Ca. indifferenziato

ADENOCARCINOMA PAPILLARE: rappresenta circa il 40-50% di tutte le neoplasie tiroidee nellet adulta e circa il 70% di quelle in et pediatrica. Macroscopicamente presenta aree di necrosi, variabili a seconda della dimensione. Lirradiazione sembra il meccanismo patogenetico preponderante. frequentemente multifocale e si propaga prevalentemente per diffusione linfatica. Istologicamente si presenta come nodulo capsulato o infiltrante ladiacente parenchima a margini mal definiti, costituito da tireociti disposti in proiezioni papillari. Le papille hanno asse fibromuscolare denso (a differenza delle papille presenti in processi iperplastici), rivestito a cellule cubiche, i cui nuclei hanno aspetto a vetro smerigliato. Talvolta le cellule dellepitelio papillare possono presentare marcati segni di anaplasia. Possono coesistere aree a struttura follicolare che conferiscono al tumore aspetto misto. Possibile il riscontro di corpi psammomatosi: formazioni rotondeggianti a lamine concentriche basofile contenenti Sali di calcio. Oltre a queste forme pi comuni sono state descritte varianti istologiche nuove variet istologiche, quali la variante a cellule alte, quella colonnare, quella sclerosante diffusa, a prognosi pi severa. Frequente il riscontro di metastasi linfonodali (40%), che spesso rappresentano il primo sintomo della malattia. La crescita tumorale lenta, e la diffusione metastatica (ossa e polmoni) tardiva. Quando insorge negli anziani la neoplasia pi maligna, forse per la presenza di popolazioni anaplastiche, per cui lintervento pi aggressivo. La prognosi di solito buona, e la sopravvivenza a 5aa di PZ operati a 40-45aa la stessa di PZ operati per patologia benigna. La presenza di metastasi linfonodali non influenza la prognosi. Sopravvivenza a 10aa in caso di tumore con interessamento extracapsulare: 85%. CARCINOMA OCCULTO: il carcinoma occulto veniva definito come un focolaio neoplastico di dimensioni inferiore a 1,5cm, non manifesto allesame clinico o strumentale della ghiandola, senza considerare la presenza o meno di metastasi locoregionali. Pu essere scoperto accidentalmente su esame istologico di tiroidi asportate per altra patologia, costituire rilievo autoptico o essere ricercato in seguito a rilievo clinico ed ecografico di metastasi linfonodali laterocervicali. Pu non rendersi manifesto per tutta la vita, e ci fa supporre lesistenza di una divaricazione tra fattori che determinano negativamente la comparsa della neoplasia e fattori che ne influenzano levoluzione. Istologicamente si distinguono 5 variet: Non capsulato sclerosante Capsulato senza invasione
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Capsulato senza invasione Infiltrante con crescita invasiva e possibilit di metastatizzazione Tipo circolare. Oggi si parla piuttosto di microcarcinoma: carcinoma papillare, altrimenti convenzionale, di meno di 1cm, confinato alla tiroide. Il microcarcinoma ulteriormente suddivisibile in 2 sottogruppi: Minute carcinoma: fino a 5mm Tyny carcinoma: da 5 a 10mm CARCINOMA FOLLICOLARE: circa il 20-40% di tutti i tumori maligni della tiroide. pi rappresentato nei Paesi in cui la carenza iodica endemica. In genere si appalesano come noduli freddi, ma talvolta possono essere iperfunzionanti e captare iodio radioattivo. Istologicamente la neoplasia pu essere capsulata o ampiamente infiltrante. Le cellule, che sono solitamente abbastanza uniformi, sono disposte in piccoli follicoli contenenti colloide, che ricordano la tiroide normale. In altri casi la struttura follicolare sovvertita e possono esservi nidi o lamine di cellule e una colloide scarsa o assente). Qualora prevalessero cellule con abbondante citoplasma eosinofilo di parla di variante a cellule di Hurtle, la quale ha lo stesso comportamento, quando limitata alla capsula, del carcinoma follicolare, ma caratterizzata da una crescita invasiva e da una tendenza spiccata alla metastatizzazione sia linfonodale che a distanza, una volta che lha infiltrata. Oggi la variante a cellule di Hurtle una forma a s stante di carcinoma misto (carcinoma originato dalle cellule follicolari e parafollicolari). Mancano le alterazioni nucleari presenti nel carcinoma papillare. In una prima fase il tumore circoscritto e la malignit dimostrata dallinvasione della capsula o dei vasi ematici, o dalle atipie cellulari (carcinoma follicolare minimamente invasivo). In una fase successiva il tumore tende ad infiltrare le strutture circostanti assumendo una notevole angiofilia. Il tumore solitamente unifocale e pi aggressivo del papillifero. Le metastasi per via ematogena interessano per lo pi scheletro e polmone, e possono comparire anche dopo molti anni dallexeresi chirurgica. Rare le metastasi linfonodali. Nel caso della forma capsulata, allesame istopatologico pu essere difficile la DD con ladenoma follicolare semplice, e tale differenziazione impossibile al solo esame citologico. Pertanto andranno minuziosamente ricercati i segni di invasione della capsula, nonch dei vasi linfatici ed ematici circostanti. Il sospetto di carcinoma follicolare impone quindi lasportazione chirurgica con una porzione di tessuto tiroideo circostante. La prognosi in genere buona, ma inferiore rispetto a quella del papillifero. Nelle forme capsulate la sopravvivenza a 10aa del 100%, per quelle invasive del 33%. Viene trattato con tiroidectomia totale seguita dalla somministrazione di iodio radioattivo - il quale pu essere captato da eventuali metastasi, distruggendole e ormoni tiroidei, per sopprimere TSH, che pu essere uno stimolo proliferativo per eventuale carcinoma residuo. CARCINOMA MIDOLLARE: circa il 5% di tutti i carcinomi tiroidei. Deriva dalle cellule C parafollicolari a si associa ad elevati livelli sierici di calcitonina. Dato che le cellule C sono presenti per lo pi alla giunzione tra il terzo medio e quello superiore della tiroide, questa la sede dove pi frequentemente si manifesta il tumore. Si associa a mutazioni su RET. Le lesioni maggiori spesso contengono aree di necrosi ed emorragia, che possono estendersi oltre la capsula della tiroide. Il tessuto tumorale di consistenza sostenuta, grigi opallido o scuro e infiltrante Istologicamente si riconoscono alcune variet di cellule chiare, cellule papillari, cellule poligonali, cordoni e trabecole di cellule fusate. I nuclei assomigliano a quelli dei tumori neuroendocrini, sono rotondi e con cromatina punteggiata (aspetto a pepe e sale). Il citoplasma pu contenere sostanza amiloide costituita da un precursore della calcitonina. Vengono distinte 2 forme: una forma sporadica (80%) e una familiare (20%). La forma sporadica si manifesta solitamente nella V-VI decade, con la comparsa di un nodulo freddo, ecosolido, nella porzione superiore o media della tiroide. La forma familiare legata ad alterazioni genetiche e pu essere, o meno, la manifestazione di una MEN. Nelle forme familiari associate a MEN linsorgenza pi precoce e il tumore quasi sempre multicentrico e bilaterale. Caratteristica peculiare delle forme familiari la presenza di iperplasia delle cellule C nel circostante parenchima. Nei parenti di PZ con carcinoma midollare possibile che lo screening identifichi lesioni ancora microscopiche, o alterazioni precancerose quali liperplasia delle cellule C.
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Riscontro di iperplasia delle cellule C su un pezzo operatorio pervenuto per altra patologia impone un controllo familiare per rilevare la presenza di cancro midollare o di MEN. Il carcinoma midollare piuttosto aggressivo: tende a invadere le strutture del collo, si diffonde precocemente ai LN e d metastasi a distanza a polmone, fegato e scheletro. Alti livelli di CEA e calcitonina ematica hanno significato prognostico sfavorevole. Il trattamento di scelta la tiroidectomia totale. CARCINOMA INDIFFERENZIATO O ANAPLASTICO: tra il 5 e il 10% dei tumori tiroidei. Nel 5% dei casi prende origina da un processo di sdifferenziamento di un carcinoma differenziato e pu essere indotto da somministrazione di radiazioni esterne, radioiodio o protratta stimolazione con TSH. Let pi colpita quella adulta-senile, con maggiore interessamento della sesta-tessima decade. Data la rapida evoluzione, la diagnosi quasi sempre tardiva, quando il tumore presenta gi diffusione extraghiandolare con infiltrazione di trachea, esofago, laringeo inferiore, fascio vascolo-nervoso del collo. Il tumore ha una massa voluminosa, di consistenza nettamente aumentata, sino ad essere duro-lignea. Raggiunge in breve dimensioni cospicue, infiltrando mediastino e strutture del collo. Precoce la metastatizzazione a distanza con interessamento di polmoni, scheletro, fegato, cervello, surreni. Istologicamente si evidenzia profonda disorganizzazione della struttura tiroidea con scomparsa di ogni struttura ghiandolare specifica. Microscopicamente si notano frequenti mitosi e lo stroma fibroso suggestivo. Le cellule, fortemente anaplastiche, possono avere morfologia variabile: cellule giganti, fusiformi, miste. La sintomatologia desordio a volta caratterizzata da insorgenza iperacuta con segni locali e generali di flogosi (tiroidite carcinomatosa), dovuta si pensa alla colonizzazione batterica del tessuto neoplastico da parte dei germi provenienti dalle vie aeree e digestive infiltrate. La prognosi sfavorevole e la sopravvivenza di pochi mesi dalla diagnosi. Nessuna forma di terapia allunga la sopravvivenza. Linfoma a localizzazione tiroidea: l1% dei linfomi extranodali ha localizzazione tiroidea. Questa pi frequente nelle donne intorno ai 70aa. La sintomatologia secondaria allinvasione locale, con disfonia e dispnea. A volte si associa ipotiroidismo, che pu far sorgere il dubbio si tratti di tiroidite di Hashimoto. Il trattamento primario prevede chemio e radioterapia. La chirurgia interviene nel caso in cui quella tiroidea sia lunica localizzazione. Tumori secondari: L1% delle neoplasie della ghiandola. Pi frequentemente da carcinoma polmonare e mammario, a seguire da rene, melanoma, tumori del tratto GI. DIAGNOSI: Il segno clinico pi caratteristico del carcinoma della tiroide rappresentato in circa l80% dei casi dal nodulo singolo, ma pu anche manifestarsi nel contesto di una patologia multinodulare o avere laspetto di un rigonfiamento diffuso. La DD con le forme benigne spesso difficile, specie negli stati iniziali, quando anche il carcinoma ancora mobile e a contorni netti. Nelle forme pi avanzate il nodulo assume caratteri clinici pi peculiari, quali la consistenza durolignea, lirregolarit di forma e margini, la perdita di mobilit, la rapida crescita e leventuale comparsa di disfonia. La tumefazione solitamente non dolente, e nel 20% dei casi si accompagna a linfoadenopatia laterocervicale. Altro campanello dallarme rappresentato dalla mancata inibizione di crescita sotto terapia soppressiva. Gli esami di laboratorio sono dirimenti solo in caso di carcinoma midollare ( calcitonina, ma anche ACTH e serotonina). Nei casi in cui il dosaggio dia un valore dubbio si ricorre al test di stimolo con pentagastrina o calcio gluconato. La tireoglobulina utile nel follow-up di PZ operati, nei quali aumenta alla ripresa di malattia. Il primo importante esame strumentale la scintigrafia tiroidea. Il riscontro di un nodulo caldo rende altamente improbabile si tratti di carcinoma, anche se il riscontro di un nodulo freddo un reperto ancora aspecifico, per cui liter diagnostico dovr continuare con unecografia, che differenzia le forme cistiche dai noduli solidi, permette di individuare lesioni non palpabili e, in ecodoppler, di studiare la vascolarizzazione nodulare. Indirizzano verso una diagnosi di sospetto: Ecostruttura solida o mista Presenza di calcificazioni e daree colliquative Aspetto irregolare e sfumato dei margini
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Presenza di alone ipoecogno periferico parziale o completo Nei noduli sospetti si esegue una fine needle biopsy ecoguidata, che rappresenta la tecnica diagnostica pi valida, ma che comunque talvolta non pu distinguere tra un adenoma e un tumore follicolare (distinzione per la quale necessario analizzare la capsula, non il contenuto del nodulo). Reperti di benignit alla FNAB: Colloide abbondante Pleiomorfismo cellulare Lamine di epitelio follicolare benigno Cellule giganti multinucleate Macrofagi e linfociti presenti STADIAZIONE: Fornisce elementi prognostici Supporta la pianificazione terapeutica Facilita la valutazione dei risultati terapeutici Preoperatoria: Scelta del trattamento pi adeguato Giudizio di operabilit Postoperatoria Prognosi Scelta del trattamento adiuvante Per la definizione di T e di N occorrono esame clinico ed ecografia, per la definizione di M: Rx torace, ecografia epatica, scintigrafia scheletrica ed eventualmente TC/RM.

CLASSIFICAZIONE TNM
T0 T1 T2 T3 T4 Nx N0 N1A

NON SEGNI DEL TUMORE PRIMITIVO PARI O <1 CM CONFINATO ALLA TIROIDE TRA 1 E 4 CM, LIMITATO ALLA TIROIDE > 4 CM, MA LIMITATO ALLA TIROIDE ESTESO OLTRE LA CAPSULA TIROIDEA LINFONODI REGIONALI NON DEFINIBILI ASSENZA DI METASTASI NEI LINFONODI REGIONALI LINFONODI CERVICALI OMOLATERALI METASTATICI

N1B
Mx M0 M1

LINFONODI METASTATICI MEDIANI, CERVICALI OMOLATERALI O BILATERALI, MEDIASTINICI

METASTASI A DISTANZA NON ACCERTABILI METASTASI A DISTANZA ASSENTI METASTASI A DISTANZA PRESENTI

SUDDIVISIONE IN STADI DEI CARCINOMI PAPILLARI E FOLLICOLARI: < 45 ANNI STADIO I Tx, Nx, M0 STADIO II Tx, Nx, M1 STADIO III STADIO IV

> 45 ANNI T1, N0, M0 T2/3, N0, M0 Tx, N1, M0 Tx, Nx, M1

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SUDDIVISIONE IN STATI DEL CARCINOMA MIDOLLARE: STADIO I STADIO II STADIO III STADIO IV

T1, N0, M0 T2-3-4, N0, M0 Tx, N1, M0 Tx, Nx, M1

Tutti i casi di carcinomi indifferenziati cono ascrivibili allo stadio IV. PROGNOSI: fondamentalmente dipende dalle caratteristiche istologiche del tumore, dallo stadio della neoplasia e dallet dei PZ. Listotipo a prognosi migliore quello papillare, che in caso di completa exeresi e di tumore confinato alla tiroide consente una sopravvivenza sovrapponibile a quella dei soggetti sani. Nel caso di estensione extracapsulare questa scende a 80-85% a 10 anni, senza essere influenzata dallinteressamento linfonodale. Nei soggetti operati con per carcinoma follicolare la prognosi di circa il 75% a 5 anni e di circa il 60% a 10 anni. Molto sfavorevole la prognosi di PZ con carcinoma indifferenziato, con percentuali di sopravvivenza a un anno di poco pi del 20% e a 5 anni del 10%. Lo score pi utilizzato per predire la prognosi lAGES, cui occorre per completezza affiancare la considerazione delleventuale presenza di metastasi a distanza, delle ploidia, la capacit di captazione del radioiodio e il test delladenilatociclasi. A 0 PZ sotto i 40 anni 0,05 x anni di et PZ oltre i 40 anni G 1 Se G2 2 Se G3 o G4 E 1 Se c diffusione extratiroidea 3 Se c diffusione a distanza S 0,2 x il diametro massimo in cm del nodulo SOPRAVVIVENZA A 25 ANNI: <3,99 98% 4-4,99 55% 5-5,99 51% >6 7% TERAPIA: la strategia terapeutica si basa essenzialmente sullintervento chirurgico. La terapia radiometabolica con iodio-131 trova la sua principale applicazione nel trattamento delle metastasi iodocaptanti, purch non coesistano grossi residui tiroidei. Terapia chirurgica: il trattamento di scelta nel tumore della tiroide la tiroidectomia totale, con o senza linfadenectomia cervicale o cervico-mediastinica. Un intervento conservativo potrebbe essere giustificabile nel carcinoma follicolare capsulato o nel microcarcinoma papillare, quando la diagnosi venga posta a posteriori, dopo intervento chirurgico per presunta patologia benigna. Interventi che risparmiano parte del parenchima tiroideo, da mettere in pratica in piccoli tumori papillari altamente differenziati, trovano al momento opinioni discordi. Alcune tecniche messe in pratica sono la lobectomia totale con istmectomia e la tiroidectomia subtotale. La lobectomia subtotale al bando, perch le recidive locali sono alte e la sopravvivenza ne risente. La tiroidectomia totale non messa in discussione per gli istotipi diversi dal papillare e per i tumori papillari di dimensione maggiore di 1,5cm. Oltre a garantire la radicalit, la tiroidectomia totale consente di utilizzare nel follow up dei PZ operati la tireoglobulina sierica come marker altamente attendibile, e la scintigrafia per la ricerca di metastasi. Per i tumori in T4, la demolizione va estesa alle strutture invase, possibilmente lasciando margini di resezione indenni. La linfadenectomia si fa solo se i linfonodi sono infiltrati. Non mai profilattica perch la possibilit di asportare in seguito LN che manifestano, dopo excisione della neoplasia, interessamento metastatico non ha influenza sulla sopravvivenza. Tuttavia sempre necessario in caso di carcinoma midollare. Per le forme anaplastiche alcune scuole prevedono interventi altamente demolitivi, altre lutilizzo di chemio e radioterapia neoadiuvante e adiuvante, con bleomicina e fluorouracile.

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Dopo chirurgia prevista una scintigrafia alla ricerca di eventuali metastasi, e subito dopo si inizia la somministrazione di ormoni tiroidei a dosi soppressive per TSH. Oltre che a funzione sostitutiva, la terapia con L-tiroxina ha lo scopo di sopprimere la secrezione di TSH, che potrebbe altrimenti funzionare da fattore di crescita per metastasi e/o residui neoplastici. Nel trattamento di metastasi multiple iodiofissanti si utilizza terapia radiometabolica. Gli effetti collaterali sono rappresentati dal danno midollare e dalla fibrosi polmonare, ma la loro incidenza non significativa e riguarda i casi di somministrazioni multiple. La chemioterapia sistemica trova indicazione nelle forme di carcinoma tiroideo diffuso non suscettibili al altro trattamento. Il trattamento di scelta solitamente una monochemioterapia con adriamicina o epidoxorubicina. Un altro farmaco attivo la bleomicina (sono tutte antracicline). Risposte si osservano nel 25-30% dei PZ, ma la durata della risposta piuttosto breve. La radio terapia di modesto ausilio, data la scarsa radiosensibilit del tumore tiroideo. Pu essere usata a scopo palliativo o adiuvante nelle forme indifferenziate operate radicalmente.

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POLMONI
Prima di parlare dei tumori polmonari maligni, un breve cenno ai tumori benigni e a basso gradi di malignit: i tumori benigni sono alla base del 5-15% delle opacit polmonari riscontrate allRx. Vengo riconosciuti dallOMS vari istotipi: Tumori epiteliali: papillomi, polipi Tumori mesenchimali: vascolari (emangiomi, emangioendoteliomi, linfangiomi), bronchiali (fibromi, lipomi, condromi, osteocondromi, leiomiomi, neurinomi) Ad eziologia sconosciuta o malformativi: amartomi, teratomi, timomi Tumori infiammatori o pseudotumori: istiocitoma, pseudolinfoma, wantoma, tumore amiloide. I tumori a basso grado di malignit sono per lo pi centrali, e vanno excissi garantendo radicalit chirurgica: Carcinoidi: dalle cellule di Kultschitzky del sistema APUD. Si distiunguono forme tipiche da forme atipiche. D emottisi, dispnea e sindromi riferibili a polmoniti ostruttive, raramente una sindrome da carcinoide. Adenoma adenocistico o cilindroma: a lenta crescita. Colpisce per lo pi bronchi principali e trachea. Tumore mucoepidermoide: a derivazione ghiandolare bronchiale, esiste in forma pi o meno differenziate (carcinoma epidermoide in situ) Tumori misti

Landamento storico della mortalit per tumore polmonare strettamente legato al consumo di sigarette e allinquinamento atmosferico. Negli ultimi anni la diminuzione delle morti per cancro al polmone nei maschi stato dovuto alla diminuzione del numero di fumatori. Al contrario nelle donne la percentuale in ascesa a causa dellaumento nel dopoguerra delle donne fumatrici. Il cancro del polmone come incidenza il pi alto, quasi a pari merito col tumore al colon, ma la mortalit al cancro al polmone molto pi alta che nel cancro del colon, dove la diagnosi precoce pi spesso salvavita. Lincidenza del tumore al polmone in Italia di 30000casi e nell80% dei casi la diagnosi tardiva. Senza trattamento: Sopravvivenza 14 mesi circa; Sopravvivenza 5 anni, 8% circa. Il fatto che il polmone sia tra le sedi privilegiate per lo sviluppo di tumori in parte determinata dallo stretto rapporto che esso ha con lesterno e con le sostanze cancerose in esso presenti, e con linterno, grazie alla peculiare vascolarizzazione. FATTORI DI RISCHIO: Fumo di sigaretta; Fumo passivo (ETS); Inquinamento atmosferico; Radon; Predisposizione genetica; Attivit lavorativa; Abitudini alimentari. Rischio relativo: tabacco: maschi femmine fumo passivo asbesto Radon Inquinamento 22 12 1.24 5 5.5 1.14

Il fumo di sigaretta ha un peso di certo maggiore rispetto allinquinamento ambientale.

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Leffetto del fumo sullinsorgenza del tumore polmonare venne studiato da Doll, il quale intraprese uno studio epidemiologico lungo 50aa (1951-2001) su una popolazione di medici inglesi, analizzando la correlazione consumo di tabacco/mortalit Il fumo induce mutazioni che possono sommarsi e sfuggire ai sistemi di protezione determinando cambiamenti istologici e mutazione oncogenica. Le sostanze chimiche cancerogene contenute nel fumo di sigarette sono innumerevoli, e tra esse vi sono idrocarburi aromatici e nitrosamine. La relazione causale di tipo dose-effetto, infatti il rischio di sviluppare la neoplasia direttamente proporzionale al consumo di sigarette e alla sua durata. La neomassa che si sviluppa nel torace, data la sovrabbondanza funzionale di parenchima polmonare, la sua comprimibilit e lassenza di terminazioni dolorifiche, pu raggiungere dimensioni ragguardevoli prima della diagnosi, che pu avvenire anche dopo la metastasizzazione. Inoltre i sintomi iniziali essere nascosti dalla BPCO che affligge i fumatori cronici, che sono anche la classe pi soggetta allo sviluppo di tumore, che si manifesta spesso, infatti, come un peggioramento dei sintomi della BPCO. The main nessages for the individual smokers: Risk is big: half are killed; 1/6 die of lung cancer; die in the middle age (35-69); Stopping smoking works. Principali agenti inquinanti ambientali: Material particolato (PM) Particelle sia solide che liquide con una composizione chimica che dipende dalla sorgente locale di produzione (auto, inceneritori, riscaldamento a carbone ecc) PM10: particelle di diametro inferiore a 10m; PM2,5 - particolato fine: di diametro inferiore a 2,5m; La pericolosit per la salute dovuta al fatto che queste polveri sottili possono essere inalate e raggiungere il polmone profondo, interferendo con l'attivit respiratoria dei bronchioli e degli alveoli polmonari. Spesso contengono numerosi microinquinanti molto nocivi per l'uomo, come metalli pesanti in traccia ed idrocarburi policiclici aromatici, che possono causare infiammazioni, fibrosi e neoplasie. Non esiste un valore soglia di sicurezza per la salute: l'incremento di mortalit a breve termine, infatti, lineare e parte da concentrazioni di gran lunga inferiori ai 50 microgrammi al metro cubo previsti come valore di riferimento. Leffetto sugli inquinanti atmosferici venne studiato dallEuropean Prospective Investigation on Cancer and Nutrition (EPIC), studio conclusosi 2006 che coinvolse 500.000 volontari sani di et tra 35 e 74 anni reclutati nel 1993-8 nellEuropa occidentale. Vennero monitorati NO2, PM10 e SO2 dalla rete di centraline urbane, la distanza dalle reti stradali a traffico pesante e la cotinina plasmatica (indicatore del consumo di sigarette). Risultati: Associazione non significativa con la vicinanza ad arterie a traffico pesante. OR di 1.14 per NO2 per incrementi di 10 mg/m3 e di 1.30 per incrementi di 30 mg/m3 e indipendente dal fumo di sigarette. Il Radon un gas radioattivo inodore, incolore, volatile che si forma in seguito al decadimento delluranio. E generato da alcune rocce terrestri e, in particolare, da lave, tufi, graniti, e penetra dal sottosuolo nelle abitazioni attraverso giunture tra i muri e fessure, in particolare nelle cantine e nei piani seminterrati. La sua concentrazione nelle case dipende dalla composizione del sottosuolo, dalluso di materiali a pi alto contenuto di Uranio-238, come il tufo e la pozzolana e dallisolamento della superficie perimetrale nelle zone a contatto con il sottosuolo. Il Radon e i suoi prodotti di decadimento vengono inalati. Il Radon viene eliminato per espirazione, mentre i prodotti di decadimento impattano le pareti bronchiali e liberano particelle alfa, che interagiscono col DNA delle cellule delle pareti bronchiali. Da tempo stata individuata una certa predisposizione genetica allo sviluppo del cancro al polmone, individuando alcune famiglie in cui pi elevato il rischio di sviluppare il tumore (e anche una seconda neoplasia polmonare). Le anomalie genetiche pi frequentemente riscontrabili nel carcinoma polmonate sono a carico di: P53 Kras STK11
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EGFR Anomalie diverse correlano a diversi istotipitumorali. ANATOMIA PATOLOGICA: Classificazione WHO: Carcinoma epidermoide; Carcinoma a piccole cellule ; Adenocarcinoma; Carcinoma a grandi cellule; Carcinoma adenosquamoso; Carcinoide; Tumore delle ghiandole bronchiali. Lincidenza delladenocarcinoma aumentata significativamente negli ultimi 2 decenni e attualmente rappresenta la forma pi comune nelle donne (e, in molti studi, anche negli uomini). La causa di questo cambiamento non chiara. Un possibile fattore rappresentato dallaumento del tabagismo nelle donne. Uninteressante ipotesi suggerisce che le variazioni nel tipo di sigaretta (tipi di filtro, livelli inferiori di tabacco e di nicotina) abbiano portato i fumatori a inalare pi profondamente e quindi a esporre di pi le vie aeree periferiche e le cellule agli agenti cancerogeni. Il carcinoma a piccole cellule il pi invasivo e non operabile perch al momento della diagnosi altissima la probabilit che abbia gi diffuso metastasi anche se queste non possono essere ancora rilevate. La distinzione operativa tra tumori non a piccole cellule e tumori a piccole cellule. Macroscopicamente si distinguono: Forme centrali (70%): la lesione pu presentarsi come nodulo infiltrante la parete tracheale o bronchiale, come massa dura vegetante nel lume bronchiale, come manicotto stanosante un bronco, come lesione cavitaria e ascessualizzata per necrosi centrale. Forme periferiche (25-30%): a partenza dai bronchioli terminali. Le lesioni possono essere uniche o multiple (infrequenti). Adenocarcinoma: un tumore epiteliale maligno con differenziazione ghiandolare o produzione di mucina da parte delle cellule tumorali. Si distinguono diversi sottotipi istopatologici, che originano tutti da cellule epiteliali e ghiandolari e che si differenziano in base alle capacit mucosecernenti (forme acinoso, papillare, bronchiolo-alveolare, solido con produzione di muco). Di questi, solo il bronchiolo-alveolare ha caratteri microscopici, macroscopici e clinici distinti. Il tumore insorge prevalentemente in sede periferica ed la variet di cancro al polmone pi frequente tra le donne e nei non fumatori. Spesso insorge nel contesto di zone di parenchima sede di cicatrici. Il tumore pu essere ben differenziato, con evidenti elementi ghiandolari, avere laspetto di lesione papillare o di massa solida con poche ghiandole e poche cellule mucosecernenti. Nel caso di cancro cicatrice ha uno stroma fibroso e nelle forme mucosecernenti la mucina rilevabile al PAS. Le metastasi presentano cellule ad anello con castone. Crescono pi lentamente rispetto ai tumori squamocellulari, ma tendono a metastatizzare diffusamente e precocemente. La forma bronchiolo-alveolare si sviluppa nelle regioni terminali bronchioloalveolari del parenchima. Si presenta sotto forma di nodulo singolo o, pi frequentemente, di noduli molteplici diffusi, che talvolta confluiscono a provocare un addensamento simile ad una polmonite. Istologicamente il quadro prettamente bronchioloalveolare, senza interessamento stromale, vascolare o pleurico. Presenta cellule cuboidali o colonnari che riproducono gli alveoli con minima distruzione architettonica (crescita lepidica). Ne esistono 2 sottotipi: non muciparo e muciparo. Il primo presenta cellule colonnari, a forma di spine o cuboidi, mentre laltro presenta mucina citoplasmatica e intra-alveolare e accrescimento lungo i setti alveolari. Ultrastrutturalmente si identificano cellule di Clara, cellule bronchiolari secernenti mucina e, pi raramente, pneumociti di tipo II. Mentre le forme non mucipare sono molto circoscritte e sottoponibili ad excisione radicale con ottimi risultati, le forme mucipare tendono a diffondersi per via aerogena, formando tumori satelliti non adatti al trattamento chirurgico.

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Carcinoma epidermoide (o squamoso o spinocellulare): per lo pi riscontrato nei maschi, strettamente correlato a una storia di tabagismo. Istologicamente caratterizzato da cheratinizzazione e/o dalla presenza di ponti intercellulari. La cheratinizzazione pu assumere la forma di perle cornee o di cellule individuali con citoplasma denso notevolmente eosinofilo. Queste caratteristiche sono predominanti nei tumori ben differenziati. In passato per la maggior parte questi tumori originavano centralmente dai bronchi segmentali o subsegmentali, tuttavia lincidenza di carcinomi epidermoidi periferici aumentata. Ha sviluppo lento, attraverso vari stati prima di displasia, poi di atipia, e d segno di s solo quando si accresciuto notevolmente. Diffonde tardivamente ai LN ilari, alla pleura e al polmone controlaterale. Le mutazioni pi frequenti in tali tumori sono quella di p53, quella di RB1 e quella di p16. Carcinoma a piccole cellule: le cellule epiteliali sono relativamente piccole, con scarso citoplasma, a bordi cellulari ben definiti, con cromatina nucleare finemente granulare e assenza di nucleoli appariscenti. Le cellule sono rotonde, ovali e fusate, con importante rimodellamento nucleare. Non esiste una dimensione assoluta per le cellule tumorali, che sono generalmente pi piccoli dei linfociti quiescenti. Le cellule crescono in gruppi che non presentano organizzazione ghiandolare, n squamosa. La necrosi comune e spesso molto estesa. Tale tumore origina dalle cellule progenitrici neuroendocrine del rivestimento dellepitelio bronchiale. Ha infatti granuli secretori, pu secernere ormoni peptidici e presenta marcatori neuroendocrini. I tumori a piccole cellule sono strettamente correlati al fumo di sigaretta e possono insorgere sia nei bronchi principali che alla periferia. Sono i tumori polmonari pi aggressivi e metastatizzano ampiamente. Sono incurabili chiurgicamente. Limmunoistochimica mostra elevata espressione di BCL2 e bassa espressione di BAX. Carcinoma a grandi cellule: indifferenziato e privo sia delle caratteristiche citologiche del carcinoma a piccole cellule che della differenziazione ghiandolare o squamosa. Le cellule hanno tipicamente grossi nuclei, nucleoli prominenti e una quota modesta di citoplasma. Probabilmente rappresentano carcinomi squamocellulari o adenocarcinomi tanto differenziati da non essere pi riconoscibili al MO. Una variante istologica rappresentata dal carcinoma a grandi cellule neuroendocrine, a crescita trabecolare simile a rosette. E dallaspetto a palizzata. Circa il 10% di tutti i carcinomi polmonari ha aspetto istologico combinato, che include 2 o pi istotipi. I carcinomi polmonari determinano alterazioni anatomiche del tessuto polmonare distale al punto di interessamento bronchiale. Lostruzione parziale pu provocare un grave enfisema focale; lostruzione totale pu provocare atelettasica. Il drenaggio alterato delle vie aeree una causa comune di gravi bronchite suppurativa o ulcerativa, oppure di bronchiectasie. Talvolta lascesso polmonare riconducibile a un carcinoma silente che ha dato inizio al processo di suppurazione cronica. CLINICA: la malattia particolarmente insidiosa e non esistono segni o sintomi patognominici. Lampia riserva funzionale del polmone e lassenza di terminazioni dolorifiche spiegano perch la malattia d segni di s solo quando allo stato avanzato. Inoltre il tumore polmonare si presenta spesso in PZ con BPCO, e in questi casi i suoi sintomi sono nascosti e si confondono con quelli della malattia sottostante, determinando un ulteriore ritardo diagnostico. FREQUENZA DEI PI COMUNI SINTOMI E SEGNI INIZIALI DEL K. POLMONE: Tosse 45-75% Perdita di peso 8-68% Dispnea 37-58% Dolore toracico 24-49% Emottisi 27-57% Dolore osseo 25% Clubbing 20% Febbre 15-20% Astenia 10% Sindrome della vena cava 4% superiore
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Disfagia Dirfonia

2% 2-18%

La tosse secca statisticamente il sintomi di esordio pi frequente, e tende in una seconda fase a diventare produttiva. Altri sintomi frequenti sono: dolore toracico (interessamento pleurale), emoftoe (ulcerazione endobronchiale della massa) e dispnea (esclusione funzionale di una quota di parenchima polmonare). La sintomatologia dipende dalla sede dinsorgenza, dalla dimensione della massa e perfino dal tipo istologico. Ad esempio un carcinoma spinocellulare a sede centrale si manifesta pi frequentemente con tosse produttiva, dispnea ed emoftoe rispetto ad un adenocarcinoma pi periferico e meno voluminoso che pu manifestarsi solo con modesta pleurodinia. Il corteo sintomatologico pu completarsi con segni sistemici aspecifici quali febbricola, astenia e calo ponderale. Dal coinvolgimento delle strutture extrapolmonare possono derivare: Per i tumori con interessamento dellapice polmonare (di Pancoast): Dolore toracico da lesioni osteolitiche di vertebre e archi costali Sindrome di Claud-Bernard Horner (miosi, ptosi, enoftalmo, anidrosi monolaterale del viso), da infiltrazione del simpatico cervicale (ganglio stellato) Ipotrofia muscolare e parestesie per interessamento del plesso brachiale Edema del braccio e fenomeno di Raynaud per compressione della succlavia. infiltrazione del ricorrente voce rauca o bitonale infiltrazione nervo frenico paralisi di un emidiaframma e dispnea compressione vena cava superiore edema e cianosi del volto e del collo, con reticoli venosi superficiali compressione dellesofago disfagia ostruzione linfatica versamento plaurico interessamento pericardico segni di pericardite o temponamento interessamento pleurico Il tumore pu metastatizzare nella pleura o infiltrarla, determinando un accumulo di liquido pleurico. Prelevando tale liquido per toracocentesi si riforma in fretta. Il prelevato pu anche essere morfologicamente differente da quello fisiologico giallo paglierino e assumere una colorazione rossastra, e comparire anche quando linteressamento pleurico non rilevabile. In fase avanzata di malattia compaiono i segni della metastatizzazione a distanza a encefalo, fegato, reni, surreni, scheletro Sede: SNC LN cervicali Ossa Cuore e pericardio Rene GI Pleura Surrene Fegato Frequenza 20-50% 15-60% 25% 25% 10-15% 12% 8-15% 2-22% 1-35%

Il tumore polmonare produce dei mediatori che sono causa di sintomi extrapolmonari, che tuttavia risultano essere legati al tumore perch diminuiscono con la chemioterapia e scompaiono se il tumore viene exciso. Si tratta di sindromi paraneoplastiche, che possono avere natura: endocrina (Cushing, ipercalcemia, iperglicemia, acromegalia, galattorrea, iperincrezione di ADH) neuromuscolare (polimiosite, encefalopatia, miastenia, degenerazione cerebbellare) muscoloscheletricha (osteopatia ipertrofizzante pneumica) cutanea (prurito, orticaria, iperpigmentazione) ematologica (anemia emolitica e sideropenica, policitemia, trombocitosi, disproteinemia) CV (endocarditi, tromboflebiti superficiali migranti)

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DIAGNOSI: Principali test diagnostici nel K.Polmone: Esami radiografici: Rx torace TC Esami cito/istologici: Esame citologico su espettorato, broncoaspirato, liquido pleurico, transparietale TC-guidato Biopsie endoscopiche Tecniche chirurgiche In base alla sede, dopo gli esami radiografici, si richiedono: tumori centrali broncoscopia + biopsia bronchiale tumori periferici broncoscopia + biopsia transbronchiale agoaspirato percutaneo transtoracico VATS Lesioni polmonari diffuse BAL La radiografia standard, occasionalmente eseguita o richiesta su indicazione clinica di un quadro sospetto, in grado di rilevare la presenza di lesioni periferiche e un ingrandimento dellombra mediastinica, elementi sospetti, ma non patognominici, di neoplasia. La presenzazione radiologica del tumore polmonare pu avere i seguenti aspetti: Opacit centrale 59,1% Atelectasia polmonare 4,1% Atelectasia lobare 9,3% Atelectasia segmentaria 3,5% Nodulo periferico 6,9% Opacit + versamento pleurico 15,7% Assenza di anomalia 1,4% Il riscontro di un reperto sospetto allRx impone un approfondimento diagnostico che solitamente avviene mediante TC, indagine di prima scelta per valutare lestensione del tumore polmonare e linteressamento linfonodale (con MdC). La RM in fase diagnostica non offre particolari vantaggi rispetto alla TC, ma pu essere utilizzata a diagnosi avvenuta, per una migliore definizione della lesione. La PET, specie se affianca a indagini morfologiche, la possibilit di migliorare tanto le possibilit diagnostiche quanto quelle stadiative. La broncoscopia ha una sensibilit variabile in base alla sede del tumore e permette anche lesecuzione di prelievi per lesame AP. Un tumore visibile, ma intramurale pu non essere raggiungibile con delle normali pinze da biopsia superficiale, ma aggredibile con unaspirazione transbronchiale, cio pungendo la parete del bronco con un ago, similmente allapproccio transcutaneo. Tale metodica utile ad ottenere anche prelievi linfonodali. Altre possibilit diagnostiche e interventistiche possibili per mezzo di broncoscopia sono il BAL, il brushing della mucosa, lelettrocoagulazione di lesioni emorragiche, lasportazione laser di lesioni vegetanti, lintroduzione di stent e protesi, la brachiterapia endobronchiale. Lesame citologico, oltre che sul BAL, brushing e aspitato transbronchiale, pu essere eseguito sullespettorato, in 3 giorni consecutivi, su versamento pleurico e su agoaspirato percutaneo transtoracico. Tra le tecniche diagnostiche invasive abbiamo: Agobiopsia polmonare transparietale TC guidata Biopsia polmonare toracoscopica Biopsia polmonare chirurgica La VATS utile sia in fase diagnostica, sia nellesecuzione dellintervento exeretico vero e proprio. Sotto il controllo visivo si pu, con laiuto di sonde, esaminare la consistenza; mediante puntura, pinza bioptica si ottiene materiale per reperti istologici, batteriologici, citologici. La toracotomia non usata frequentemente a scopo diagnostico eccetto quando le altre procedure di diagnosi istologica, meno invasive, hanno fallito. In mancanza di accertamenti diagnostici meno invasivi, rimane un approccio appropriato per quei PZ che hanno una massa polmonare senza altre lesioni che controindicano lintervento.

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CLASSIFICAZIONE CLINICA DEL CARCINOMA BRONCHIALE SISTEMA TNM (TUMORE-LINFONODI-METASTASI) il principale parametro prognostico Indirizza la terapia Unifica il linguaggio Consente il confronto dei risultati La stadi azione del carcinoma polmonare stata soggetta a revisione a inizio 2009, in continua evoluzione man mano che si affinano i dati grazie a statistiche sempre pi numerose. T1: tumore fino a 3cm nella sua dimensione massima, circondato da polmone o da pleura viscerale; tumore endobronchiale senza segni endoscopici di invasione prossimale di un bronco lobare. passibile di exeresi completa, e se questa riesce si pu avere remissione completa. Nel nuovo TMN si riconosce un T1a, quando il diametro 2cm; e un T1b tra 2-3cm T2: tumore superiore a 3 cm nella sua dimensione massima; tumore con estensione prossimale in un bronco lobare o in un bronco principale a pi di 2 cm di distanza dalla carena; tumore di ogni dimensione che invade la pleura viscerale; tumore che provoca atelectasia o polmonite ostruttiva che non interessa tutto il polmone. ancora in uno stadio operabile. Nel nuovo TMN si suddivide T2a (3-5cm) e T2b (5-7cm) T3 (IIIA) Tumore dal diametro maggiore a 7cm, che invade direttamente alcune delle strutture adiacenti: Parete toracica; Pleura mediastinica; Diaframma; Rami pi distali dei vasi polmonari; Pericardio laterale senza coinvolgimento del cuore. Tumore del solco superiore; Tumore del bronco principale a meno di 2cm dalla carena, ma senza interessamento della stessa. Tumore con associata atelectasia o polmonite ostruttiva dellintero polmone. Tumore con interessamento del nervo frenico. T4 (IIIB) NON PIU OPERABILE Tumore di qualunque dimensione che invade direttamente alcune delle seguenti strutture: Mediastino; Cuore; Grossi vasi; Trachea; Esofago; Carena; Corpi vertebrali; Nervo laringeo ricorrente; Nervo vago. Un versamento pleurico maligno equivalente ad una metastasi. Fattore N: N0: nessun coinvolgimento linfonodale; N1: coinvolgimento linfonodale ilare omolaterale; N2: coinvolgimento linfonodale mediastinico omolaterale; N3: coinvolgimento linfonodale ilare o mediastinico contro laterale; coinvolgimento linfonodale sovraclaveare omo- o controlaterale.

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M - presenza di metastasi a distanza: M1a: presenza di metastasi al polmone controlaterale M1b: presenza di metastasi a: SNC; Fegato; Surreni; Ossa; Cute; Linfonodi cervicali; MALATTIA LIMITATA (stadio TNM: IIIIB) Tumore esteso ad un solo emitorace irradiabile con un unico campo di radioterapia. MALATTIA ESTESA (stadio TNM: IV) Non irradiabile Quando si presenta un PZ tumorale occorre fare lesame istologico per stabilire il tipo di tumore e la stadi azione TNM. Solo dopo possibile decidere sulloperabilit del PZ. Stadiazione anatomo-patologicasuccessiva allexcisione. Metodiche di valutazione dellN: Imaging: Rx torace; TAC; RNM; Scintigrafia ad emissione di positroni. Egobiopsie: Transbronchiale Transtoracica Eco-guidata Tecniche chirurgiche: Mediastinoscopia cervicale Mediastinotomia anteriore Toracoscopia La mediastinoscopia ha lo scopo di confermare linteressamento linfonodale in caso di TC sospetta, ed affidabile per i LN pre- e paratracheali e per quelli carenali. Prognosi e sopravvivenza a 5 anni post-chirurgica in base allN: N060-40% N130-40% N20-20% Limiti della TC nella valutazione di N: Non differenze di densit/segnale tra LN normali e patologici. Iperplasia linfonodale reattiva Micrometastasi senza iperplasia Differenza di dimensioni medie normali in diverse stazioni linfonodali Difficolt di DD tra N1 ed N2. Il potere predittivo positivo (PPV) della TC basso (56%) numerosi falsi positivi. Il potere predittivo negativo (NPV) alto (83%) falsi negativi poco frequenti PET: basata sulla captazione di un tracciante radioattivo (fluoro-deossi-glucosio) che sfrutta il fatto che le cellule in attivo metabolismo, come quelle neoplastiche, captano di pi il tracciante. Permette una diagnosi di metastasi (con leccezione del SNC) e le immagini ottenute possono essere fuse con quelle della TC, per migliorare la qualit dellimmagine. PPV: 79%
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NPV: 93% Lassociazione TC+PET permette una stadiazione corretta nell88% dei casi. Senza PET il 41% dei PZ subivano una toracotomia senza resezione. TC positiva Positiva PET negativa Conferma istologica Chirurgia Altre? negativa Chirurgia Chirurgia

Studio di M: scintigrafia ossea: rileva le metastasi ossee, ma si colorano anche le aree soggette a recenti fratture ossee. Ecografia epatica TC encefalo, TC addome Agoaspirato Sternale Lo studio del PZ ci conclude con gli esami sieroematici di routine e la ricerca di alcuni markers tumorali: Ormoni Citocheratine Mucine Enzimi Recettori Pi o meno specifici, utile sia in fase di diagnosi che di follow up. Relazione tra stadio e terapia: Negli stati precoci, fino a IIIA, la terapia chirurgica. Negli stadi IIA, IIB e IIIA si pu associare terapia chemioterapica adiuvante o neoadiuvante. Nello stadio IIIB non pi possibile la terapia chirurgica, per cui si interviene con radioterapia+chemioterapia Nel IV stadio solo chemioterapia. Tipi di intervento chirurgico: Pneumonectomia; Lobectomia; Segmentectomia; Resezioni minime: o Wedge resection o resezione a cuneo Conservare una porzione di tessuto polmonare solo un vantaggio apparente, infatti, a lungo andare, si evidenzia nessun beneficio sotto il profilo della funzionalit respiratoria e per di pi il rischio di recidive locali aumenta del 10-15%. Si consiglia pertanto di limitare questa tecnica a PZ con riserva polmonare ridotta. Sleeve resections: per evitare di rimuovere un intero polmone se la neoplasia centrale ed interessa il bronco principale. In questa situazione un asemplice lobectomia non garantisce il raggiungimento della radicalit oncologica. Con la sleeve resection viene rimosso parte del bronco principale interessato ed il lobo polmonare contiguo. I due monconi bronchiali residui vengono anastomizzati in modo da garantire la funzionalit respiratoria La neoplasia deve essere totalmente resecata, e i margini di resezione bronchiale devono essere esenti da infiltrazione neoplastica. La radicalit dellexeresi essenziale per la guarigione, ovvero una resezione incompleta equivale a un fallimento. La sopravvivenza a 5aa dalloperazione varia, in base allo stadio, dal 70% (IA) al 20% (IIIA). Il PZ, che spesso anziano, deve avere delle condizioni fisiche tali da permettere loperazione, e viene pertanto sottoposto ad una serie di esami. La VEMS deve essere maggiore di 1,5L e tale limite di 2L se si prevede una pneumectomia.
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La VEMS postoperatoria prevista viene calcolata su quella preoperatoria adattando una proporzione in base al numero si segmenti che intendo resecare (VEMS preoperatoria: 19 = VEMS postoperatoria:19-segmenti da resecare). Il calcolo tuttavia non preciso perch i segmenti resecati sono lesi e perch si cerca di la VEMS prima dellintervento. Altre indagini da eseguire prima dellintervento sono: test da sforzo cardiopolmonare, esame emocromocitometrico, proteinemia, elettroliti, riserva alcalina, valutazione della funzionalit renale ed epatica, ricerca di squilibri endocrini, malattie infettive debilitanti e patologie cardiache.

Stadio I: tumore occulto: il tumore sfugge alla radiografia e viene scovato dal un esame citologico su sputum, BAL o brushing positivo, e talvolta (quando visibile) alla biopsia broncoscopica positiva. evenienza rara, che si verifica in soggetti a rischio sottoposti a programmi di screening o con emottisi ed Rx negativo. La somministrazione di marcatori fluorescenti delle cellule mucosali maligne o la fluorescenza laser indotta rendono meglio visibile la lesione. Quando la lesione localizzabile opportuna lasportazione chirurgica, anche quando in sito. In alternativa terapia fotodinamica. Necessario stretto follow up per lalto numero di recidive. Stadio IA-IB: se non sospettato il coinvolgimento dei LN mediastinici i PZ vanno sottoposti quanto prima a trattamento chirurgico (wedge, lobectomia, sleeve lobectomy) Stadio II: di scelta la lobectomia con dissezione linfonodale completa, perch le metastasi linfonodali sono altamente frequenti. La sopravvivenza inversamente proporzionale al numero dei LN coinvolti. Lincidenza di recidive locali diminuisce con terapia radiante postoperatoria, ma ci non sembra migliorare la sopravvivenza. Stadio IIIA: Tumori che invadono la gabbia toracica: spesso possono essere resecati. Linvasione dei LN ilari e mediastinici la sopravvivenza anche in caso di resezione radicale. Alcuni PZ vengono sottoposti a radio o/e chemioterapia neoadiuvante, e in caso di interessamento linfonodale la radioterapia adiuvante consigliata. Tumore di Pancoast: RT>chirurgia>RT (trattamento a sandwich). Tumori in prossimit della carena: sleeve resection o pneumectomia o brachiterapia in alternativa, se non vi coinvolgimento linfonodale. Tumori che invadono il mediastino: chirurgia e terapia radio-chemioterapica neoadiuvante. Stadio IIIB-IV (stadio avanzato): NON OPERABILE Fino agli anni 80 questi PZ avevano solo una terapia sintomatica. I dati della metanalisi madre dimostrano che la chemioterapia con cisplatino aumenta la sopravvivenza rispetto alla sola terapia sintomatica. Et, sesso, sottotipo istologico e performance status possono determinare una variabilit nelleffetto della chemioterapia. Lo standard europeo prevede CISPLATINO+GEMCITABINA (analogo pirimidinico), quello americano CARBAPLATINO+TAXOLO (antimitotico). Luso di regimi non contenenti platino deve essere considerato solo nei PZ in cui il platino non sia somministrabile. Lassociazione di un terzo farmaco non comporta alcun vantaggio, ma solo un aumento della tossicit. Lassociazione CISPLATINO+PEMETREXED (analogo dellacido folico) ha efficacia sovrapponibile a quella CISPLATINO+GEMCITABINA. Tuttavia stato dimostrato che la prima associazione pi efficace sulladenocarcinoma o carcinoma a grandi cellule, mentre la seconda sullistotipo squamoso. ADENOCARCINOMA O CARCINOMA A GRANDI CELLULE CISPLATINO+PEMETREXED CARCINOMA SQUAMOSO CISPLATINO+GEMCITABINA Il BEVACIZUMAB, anticorpo monoclonale anti VEGF, ha un alto rischio di effetti collaterali dovuti ad alterazione della coagulazione, e richiede unattenta selezione dei PZ. Da escludere i PZ con carcinoma squamoso, con metastasi encefaliche, con emottisi e con aree di colliquazione. Quando la neoplasia progredisce, dopo la somministrazione della terapia di I linea, possibile, nei PZ pi motivati, continuare la terapia con la II linea che, quando somministrata precocemente, la sopravvivenza rallentando la progressione della malattia.
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Nellanziano, dati i minori effetti tossici, si utilizza VINORELBINA. Farmaci indicati in Europa per luso in II linea: DOCETAXEL PEMETREXED (lo standard. equivalente al Docetaxel, ma ha meno effetti collaterali) ERLOTINIB (inibitore del dominio tirosinchinasico dei recettori dellEGF)

Terapia del microcitoma: CISPLATINO+ETOPOSIDE rappresenta il Gold standard. Aggiungere un III farmaco non migliora la sopravvivenza. La chemioterapia alternante non vantaggiosa. Intraprendere una terapia di II linea una volta avutasi la progressione vantaggioso rispetto alla sola terapia di supporto. La chemioterapia di mantenimento pu essere proposta ai PZ pi motivati che hanno risposto alla I linea, e ha lo scopo di mantenerne i vantaggi. Si utilizza TOPOTECAN, che tuttavia ha tossicit midollare e provoca piastrinopenia. La metanalisi dimostra che una terapia profilattica encefalica (PCI), che consiste nellirradiare il cervello per evitare che eventuali metastasi non ancora rilevabili proliferino, dimezza il rischio di metastasi. Fa dunque oggi parte del trattamento standard. Radioterapia: possiamo sottoporre a RT i PZ non operabili, con un netto vantaggio in termini di sopravvivenza a un anno rispetto ai PZ non trattati. Il rapporto della sopravvivenza a un anno dei PZ non operabili sottoposti a radioterapia su quella dei PZ non trattati di 21/14 al I stadio e 14/9 al II. Il vantaggio tuttavia limitato nel tempo, e a 5 anni la sopravvivenza nelle 2 popolazioni torna sovrapponibile. La PORT (post operative tadiotherapy) NON da consigliarsi, perch diminuisce la sopravvivenza a 5aa. TERAPIA ADIUVANTE: in stadio IA non deve essere somministrata TA, perch questa il rischio di morte. CHEMIOTERAPIA NEADIUVANTE: somministrata prima dellintervento chirurgico di PZ marginalmente operabili. Distruggerebbe le micrometastasi non rilevabili, e in alcuni casi il tumore si riduce tanto da permettere di risparmiare parte del parenchima polmonare. Utile nella malattia localmente avanzata IIIA, IIIA bulky, IIIB. Nello stadio IIIB si inizia con la terapia neoadiuvante e si riserva la chirurgia in caso di downstaging. Se leffetto non soddisfacente si parra alla radioterapia, meglio se associata al trattamento chemioterapico (terapia sequenziale: chemio+radio in successione).

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