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Chapitre 1
1. Orbitales Molculaire Frontires (O.M.F.) dans les ractions organiques Construction d'orbitales molculaires par la mthode LCAO (Linear Combinaison of Atomic Orbital). Comme des vagues gnres la surface d'un tang, les fonctions d'onde des lectrons peuvent interagir de manire constructive ou destructive. La combinaison constructive d'orbitales atomiques augmente la probabilit d'lectrons entre les noyaux et conduit la formation d'une orbitale molculaire liante. Une orbitale molculaire anti-liante est le rsultat d'une interaction destructive et a une probabilit gale zro entre les noyaux. Dfinition d'orbitale molculaire (OM): Fonction d'onde (stationnaire) dcrivant l'lectron (nergie) dans une molcule. Exemple:

orbitale molculaire anti-liante de H2 E orbitale atomique de H

orbitale molculaire liante de H2

Orbitale Molculaire de type (combinaison d'orbitales atomiques p) Cas de l'thylne

H H H H

E 2p

* 2p

H H H H

H H H H

Orbitales Molculaires Frontires (OMF) dans les ractions pricycliques. La grande utilit synthtique de la raction de Diels-Alder (dveloppe par Otto Diels et Kurt Alder) a encourag nombres d'tudes et de spculations au sujet du mcanisme de raction.

Les chimistes ont prsum que les ractions de cycloaddition concertes doivent, de quelques faons que ce soit, impliquer une interaction favorable des orbitales molculaires des ractifs. En 1965, Woodward et Hoffmann ont suggr une approche simple pour interprter la raction de Diels-Alder et autres ractions pricycliques. L'essentiel de la thorie est que durant les ractions concertes les orbitales molculaires participantes des ractifs se transforment en orbitales mlculaires du produit. Le procd, dans lequel les caractristiques symtriques des ractifs et du produit correspondent, sera favorable. Ce concept est connu sous le

nom de conservation de la symtrie des orbitales ou les rgles de WoodwardHoffmann. Pour appliquer les rgles de Woodward-Hoffmann, nous devons considrer les orbitales molculaires des ractifs et des produits qui sont impliques dans la raction. Plusieurs mthodes sont employes pour l'application de la symtrie des orbitales dans les ractions pricycliques. Il y a trois approches: 1) Interaction HOMO-LUMO 2) Corrlation des diagrammes d'nergie 3) Mthode Mobius-Huckl Dans le cadre de ce cours, nous allons voir seulement les interactions HOMO-LUMO (OMF) HOMO: "Highest Occupied Molecular Orbital' LUMO: " Lowest Unoccupied Molecular Orbital" La raction de Diels-Alder constitue un excellent exemple d'interaction HOMO-LUMO. La HOMO et LUMO sont rassembles ensemble et la raction sera favorable si le signe des lobes correspond.

LUMO

HOMO

LUMO HOMO

Raction de Diels-Alder (Normale): Homo du dine + LUMO du dinophile car E1 < E2.
HOMO dine

Les signes correspondeent alors la raction est favorable LUMO dinophile

Influence des substituants sur l'nergie de HOMO et LUMO sur la grosseur des coefficients des lobes. A) nergie des orbitales 1. Substituants Z (attracteurs): carbonyle, nitrile, sulfoxide, nitro, CF3. Ils abaissent l'nergie de la HOMO et LUMO. 2. Subsituants X (donneurs): -OR (alcool, ether, etc., -NR2, -SR). Ils levent l'nergie de la HOMO et LUMO. 3. Subsituants C (qui se conjuguent): liaison double et triple, noyau aromatique. Ils levent l'nergie de la HOMO et abaissent l'nergie de la LUMO. B) Grosseur des coefficients (voir schma) 1,3-butadine HOMO = -9.1 ev LUMO = 1.0 ev Note: 1 eV = 23 kcal = 96.5 kJ Calcul Dine (LUMO)- Dinophile (HOMO) 1.0 - -10.5 = 11.5 eV Dinophile (LUMO)- Dine (HOMO) 1.5 - -9.1 = 10.6 eV (favoris car E plus petit) thylne HOMO = -10.5 ev LUMO = 1.5 ev

Rgioslectivit de la raction de Diels-Alder. On explique la rgioslectivit et la strospcificit de la raction en utilisant la grosseur des coefficients des orbitales molculaires impliques.
OMe + O H OMe O H major.

OMe + O H

OMe minor.

H O

En utilisant la table fournie, on peut prdire et expliquer le rsultat de la raction de Diels-Alder.

Z Interaction favorable gros lobe-gros lobe

HOMO

LUMO

X Interaction dfavorable gros lobe-petit lobe

Z HOMO LUMO

Stroslectivit de la raction de Diels-Alder -L'effet endo i.e. les interactions orbitalaires secondaires permettent d'abaisser l'nergie de l'tat de transition favorisant le produit endo sur le produit exo.
OMe + O H endo OMe O H OMe O H

exo

OMe O interaction orbitalaire secondaire

OMe O OMe H CHO H

OMe

OMe O OMe CHO H H

L'addition d'acide de Lewis vient catalyser la raction, i.e. abaisser la barrire d'activation. De plus, les acides de Lewis augmentent la grosseur des coefficients donc augmentent la rgioslectivit et la formation du produit endo.
O + O + H AlCl3 -78 C
o

O H 100oC O H H O H + AlCl3 O AlCl3 H

Lorsque l'acide de Lewis vient complexer le carbonyle alors le dinophile devient beaucoup plus dficient en lectrons, donc sa LUMO va baisser. Approximation avec
O LUMO 2.5 eV LUMO -7 eV HOMO -14.5 eV HOMO -23.5 eV O

Sans AlCl3 LUMO (2.5) - HOMO (-9.1) = 11.6 eV Avec AlCl3 LUMO (-7) - HOMO (-9.1) = 2.1 eV Par complexation avec le carbonyle, le gap nergitique entre la LUMO du dinophile et la HOMO du dine. Par consquent, ceci abaisse l'nergie de l'tat de transition. La raction se fait plus rapidement Exemple,

+ O

OEt

H CO2Et sans AlCl3 avec AlCl3 88% 99% H

CO2Et

12% 1%

2. Autres ractions pricycliques: - Cycloaddition [2+2] La raction de Diels-Alder est connue comme tant une cycloaddition [4+2]. D'autres combinaisons sont possibles, par exemple la cycloaddtion [2+2].
CH2 CH2 + CH2 CH2

LUMO HOMO

LUMO HOMO

LUMO

HOMO

En considrant les OMF, i.e. interaction HOMO-LUMO, il n'y a pas de recouvrement possible. Donc, le processus suprafacial est defendu en condition thermique Par contre, en irradiant les molcules une frquence fixe, la raction de cycloaddition va se produire. Pourquoi ?
LUMO E = h HOMO h HOMO HOMO*

LUMO

HOMO*

* HOMO*

+ LUMO

[2s + 2s]

Le recouvrement de lobes tant permis donc la raction est possible. Il s'agit d'une addition suprafacial car la HOMO* et la LUMO s'associent dans le mme plan pour former le cyclobutane. Cas limite
O + R R O R

ctne

Le groupement lectroattracteur i.e. le carbonyl, diminue l'nergie de la LUMO du ctne. Donc, cela rend le ctne trs ractif car E LUMO (ctne) - E (HOMO olefin) = petit E. Par consquent, la raction peut se produire thermiquement. Le processus est antara-suprafacial [2s + 2a ]. Ceci veut que la HOMO et la LUMO vont s'associer dans deux plans diffrents.

O + R R

O R

ctne

O O LUMO HOMO [2s + 2a]

10

Exemple:
O + Ph Ph O O H O Ph H Ph

ctne

Un seul rgioisomre est observ. Explication par la grosseur des coefficients. LUMO ctne (toujours)
O R R LUMO O HOMO X

[2s + 2a]

Rsum: Les ractions thermiques [2s + 2s] sont dfendues thermiquement car elles requirent trop d'nergie. Par contre, l'excitation des olfines par h donne la HOMO* (2). Donc, le processus [2s + 2s] est permis. Les ractions thermiques [2s + 2a] avec les ctnes sont permises car le E entre la LUMO et la HOMO est trs petit, il y a recouvrement orbitalaire entre le ctne et la liaison double antarasuprafacial. Question Expliquer ce rsultat (genre de question l'examen) en utilisant les OMF.
CHO CHO + 100% 0% CHO

Est-ce que la raction de Diels-Alder est une cycloaddition supra-suprafaciale [4s + 2s] ou antara-suprafacial [4s + 2a].

11

3. Rarrangement lectrocycliques
Y ou h Y Y Y

On utilise la HOMO du systme d'lectron acyclique (ouvert) pour prdire la strochimie du produit final (soit par un processus conrotatoire ou disrotatoire). A) Processus conrotatoire (thermique)
Y H YY Y Y Y Y H Y H + Y HH Y

recouvrement permis car les orbitales sont du mme signe

Si on utilise le processus disrotatoire, cela est defendu. Donc, seulement le processus conrotatoire est permis en condition thermique.
Y Y H H Y anti-liante

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B) Processus disrotatoire (photochimie)

Y Y YH Y
4 3 2 1

H HY Y

Y Y 2 HOMO

h Y

H Y

3 HOMO*

Recouvrement des orbitales de mme signe

Processus disrotatoire permis avec h. Exemple:

3 2 1
HOMO Processus disrotatoire

13

Question: Quel sera le processus pour les cyclisations lectrocycliques suivantes?

1)

2)

3)

Exercice: Donner le produit final

Me 1) Me Me 2) Me h

4. Rarrangements sigmatropiques [3,3]: Cope, oxy-Cope et Claisen Les ractions concertes dans lesquelles un atome ou un groupe migre d'un atome un autre sur un systme p sont connues comme tant des rarrangements sigmatropiques. A) Rarrangement de Cope

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Les ractions de Cope sont rversible thermiquement (300C). Le rarrangement passe par un tat de transition chaise.

Exemple:

B) Rarrangement d'oxy-Cope En 1964, Berson modifie la raction de Cope en introduisant un alcool en position trois du systme 1,5-hexadiene. Grce cet alcool, on gnre un enol qui tautomrise pour donner un carbonyle. Ceci constitue la force directrice de la raction rendant celle-ci irrversible.

HO

HO

Il y a deux types de rarrangement oxy-Cope 1. Thermique (moins populaire) 2. Anionique (plus populaire)

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En 1975, D.A. Evans dcouvre qu'en dprotonant l'alcool avec une base forte, la vitesse de raction est augmente par un facteur 1015. Cette raction est connu sous le nom d'oxy-Cope anionique. Cette version est de loin la plus utilise en synthse organique. La formation d'un anion donne une pouss lectronique qui aide la rupture du lien carbone-carbone sigma. Par consquent, ceci vient favoriser le rarrangement sigmatropique.
KH HO O H2O O

Exercice: Montrer le mcanisme de cette transformation.

H

1) KH 2) H2O OH

C) Rarrangement de Claisen
O O

Dcouvert au dbut du sicle par Claisen, ce rarrangement est trs similaire au mcanisme la raction de Cope et implique un tat de transition chaise. Exemple:

O 98%

O 2%

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Exercice: Donner le mcanisme de la raction suivante.

O

OH

Il existe diffrentes variantes de la raction de Claisen. 1. Ireland-Claisen

1) LDA 2) TMSCl O O 3) H2O O OH

Mcanisme

Si O O H + Li H2O O OTMS O OTMS N O O Cl

O OTMS

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2. Ortho Johnson-Claisen
OCH3 H3CO CH3 OCH3 H+, 150oC

OH

O OMe

O OMe

Mcanisme
H+ OCH3 H3CO CH3 OCH3 H OCH 3 H3CO CH3 OCH3 -MeOH H3CO CH3 OCH3 OH

O H3CO CH3 H OCH3

-MeOH

O H3CO CH2 H

O OMe

O OMe

Faire les exercices suivants:

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Chapitre 2
1. Addition nuclophile aux systmes conjugus 1.1 Gnralits
Z = C=O (aldhyde, ctone, ester, amide) Z = nitrile, nitro

Forme de rsonance
O O O

La liaison double est lectrophile 1.2 Mcanisme d'addition A) Addition d'un nuclophile charg (Nu-)

Nu

O Nu

OH Nu addition-1,2

19

O O Nu

H+ Nu

OH

Nu

O Nu Nu

addition-1,4

B) Addition d'un nuclophile neutre (NuH)

O O NuH t.p. OH Nu addition-1,2

NuH

NuH

O NuH

t.p. Nu

OH

O Nu addition-1,4

1.3

Facteurs qui influencent la comptition entre l'addition-1,2 et l'addition-1,4

- Stabilit de l'intermdiaire ? Il n'y pas toujours prdominance de l'addition-1,4 donc ce n'est pas la stabilit de l'intermdiaire dooc ce n'est pas le facteur dominant.

20

- Facteurs striques ? Dans certains cas, ils jouent un rle important - Les facteurs importants que l'on doit considrer sont: 1. Les interactions lectrostatiques 2. Les interaction HOMO-LUMO (OMF) Pour prdire si une raction sera une addition-1,2 ou -1,4, on utilise l'quation de Klopman-Salem (ceci n'est pas dans votre livre). L'quation de Klopman-Salem (KS) permet de prdire ou d'expliquer la ractivit des ractions en analysant le changement d'nergie (E > 0) l'approche des ractifs (au tout dbut de la raction). quation de KS: E = E1 + E2 + E3 Premier terme E1: E1 est d l'interaction entre OM occupes i.e. rpulsion E1 > 0 Deuxime terme E2: E2 est d aux interactions lectrostatiques E2 = QkQl / Rkl Qk et Ql = Charge sur les atomes k et l E = Constante dilectrique local Rkl = Distance entre les atomes k et l

Troisime terme E3: E3 est d aux interactions HOMO-LUMO E3 = 2(ab CraCsbab)2 / Er - Es Cra et Csb: coefficients d'orbitale atomique et molculaire Er et Es: nergie de l'OMr et de l'OMs respectivement En l'absence d'interactions striques fortes, le deuxime et troisime terme de l'quation jouent un rle important. A) Utilisation de l'quation de KS

21

Nuclophile dur: Petit, charg - concentre (peu polarisable), HOMO de basse nergie, lectrons prs du noyau Nuclophile mou: Gros, neutre ou charge - disperse (polarisable), HOMO de haute nergie lectrophile Dur: Petit, charge+ concentre (peu polarisable), LUMO de haute nergie, lectrons prs du noyau. lectrophile mou: Gros, neutre ou charge + disperse (polarisable), LUMO de basse nergie. B) Principe de Pearson Les ractions entre Nu et E mous ou entre Nu et E durs sont plus rapides que les ractions entre Nu mous et E durs, vice-versa.

E dur LUMO

E mou LUMO Nu mou HOMO

Nu Dur HOMO

Interaction dur-dur: E2 contrle parce qu'il y a une trop grande diffrence d'nergie entre HOMO-LUMO Exemple:
MeLi + O OH Me add.-1,2

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MeLi: nuclophile dur (charg)

O O lectrophile dur car le charge est peu polarisable

Interaction mou-mou: E3 contrle parce que la diffrence d'ergie entre HOMOLUMO est petite. Exemple:
NH3 + O NH2 O add.-1,4

lectrophile mou car le charge est polarisable

2. Addition-1,2 et -1,4 de ractifs organomtalliques.

MeLi + O OH Me MeMgBr + O OH Me [Me2Cu]Li + O Me O O + Me

Les organocuprates sont des nuclophiles mous et ne font que des additions-1,4 sur les systmes conjugus.

23

Mcanisme (version simple)

Cas limite:
PhMgBr + Ph Ph Ph O 1) Ether 1) H2O Ph Ph Ph Ph O

Pourquoi? Parce que le carbonyle est trop encombr alors le ractif de Grignard va attaquer-1,4. 3. Additions conjugues d'ions nolate: L'addition de Michael et l'annlation de Robinson. L' addition conjugues d'un carbanion ou son quivalant sur des aldhydes et ctones , insaturs est connue sous le nom d'addition de Michael.
CO2CH3 H3CO2C O

H3CO O O

OCH3

pyridine

24

Mcanisme:
OCH3 O O H H OCH3 N + O O OCH3 OCH3 + O

OCH3 O O O OCH3 +

H N

OCH3 O O O OCH3 +

L'addition de Michael implique une interaction Nu mou-E mou donc le troisime de l'quation de KS devient important.
O ou

NR2

O mou

dur

mou

NR2

dur

L'oxygne et l'azote sont des centres durs car leur lectrons sont prs du noyau. En d'autres mots, ils sont plus lectrongatifs que le carbone. C'est pour cela qu'on observe seulement de la C-alkylation lors de l'addition de Michael.

25

Addition d'nolate ou d'namine des systmes conjugus.

O + O O H+ Interaction gros lobe-gros lobe O H2O R2N + O R2N O O O

Annlation de Robinson Une addition de Michael suivie d'une condensation aldolique s'appelle une annlation de Robinson. Cette raction a eu un impact considrable dans la synthse de molcules polycycliques, notamment, les strodes.
O + O MeONa MeOH O

Mcanisme:
O + MeO Na
+

O +

add.-1,4

MeOH

OH

O + MeO- Na+

26

Exemple:
O + O O

MeONa MeOH

O + MeO- Na+

nolate thermodynamique

O nolate cintique

tant donn que la dprotonation se fait dans un solvant protique et utilise une base faible, la raction est rversible (condition thermodynamique). Ceci donne lieu la formation de l'nolate le plus substitu, i.e. le plus stable. Le choix de la base et du solvant est trs important.
O + O

Le proton sur C1 tant moins encombr que celui sur C3, l'utilisation de LDA formera l'nolate cintique. Dans ce cas-ci, la raction de dprotonation est irrversible (condition cintique).
O + LDA O

Lire et faire "problme d'intgration" du chapitre 18 p.808 (fortement recommand)

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Au fil des annes, quelques variantes de l'addition de Michael ont t rapportes. Par exemple, la double addition de Michael.
O O OMe + MeO O O K2CO3 CH2Cl2 O

CO2Me O CO2Me

Mcanisme:
O MeO O O + K2CO3 MeO O O + O OMe

O E O E

CO2Me O CO2Me

Exercice: Donner le mcanisme de cette transformation.

O O O OMe + K2CO3 MeO O O O CH2Cl2 O E

O CO2Me

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Chapitre 4
nolate cintique et thermodynamique La formation d'nolate de ctone, d'aldhyde ou d'ester par contrle cintique va donner l'nolate le moins substitu. Lors d'un contrle thermodynamique, l'nolate le plus sustitu sera form i.e. le plus stable. De faon gnrale, Contrle cintique: base forte (en lger excs) et encombre dans un solvant aprotique. Contrle thermodynamique: Base faible dans un solvant protique ou base forte (lgrement moins d'quivalent p/r au carbonyle) dans un solvant aprotique. Exemple:
O Me MeONa MeOH O Me Me LDA THF O

Les hydrognes du mthyle sont moins encombrs que ceux du groupement isopropyle. Par consquent, la dprotonation du mthyle se fait plus rapidement. Si la base utilise est forte, l'nolate ne peut se reconvertir en ctone parce que l'nolate form est une base trop faible pour rcuprer son proton. Dans ce cas-ci, la formation de l'nolate est irrversible. Si la base employe est faible et ou le solvant est protique, alors la formation de l'nolate est rversible. Par consquent, l'nolate le plus stable sera form.

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La dprotonation par un contrle cintique possde un tat de transition plus bas en nergie que la dprotonation par un contrle thermodynamique. Exercice:

O LDA (1.1 -qui.) THF -78oC O LDA (0.9 qui)

o o THF -78 C 25 C

OLi

OLi

O NaH, THF

ONa + 25%

ONa

75%

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Gomtrie de l'nolate et son influence sur la diastroslectivit de la raction d'aldol.

O LDA OLi PhCHO O OH Ph Me syn 98% + Me anti 2% O OH Ph

Mcanisme:
O LDA OLi + O H H2O Me O OH Ph

R H O Li O Ph Me enolate Z

R H O OLi Ph Me

H2O

O R Ph Me OH

OH Ph Me

R H O Li Me O Ph H enolate E

R H O Me OLi Ph H

H2O

O Me R Ph OH

OH Ph Me

Cet tat de transition 6 atomes s'appelle "tat de transition de Zimmerman-Traxler". Grce ce concept d'tat de transition en forme chaise, on peut expliquer et prdire la strochimie d'une raction d'aldol. Ceci est extrmement utile en synthse organique, surtout pour la synthse de molcules possdant un squelette polyol. Exemple: rapamycin, FK-506 (puissants immunosuppresseurs). Exercices:

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Chapitre 5
Addtions sur un carbonyle: Rgle de Cram et Felkin-Ahn L'addition d'un nuclophile sur un carbonyle chiral -substitu conduit la formation de diastroisomres.
M L R S M L R S M OH Nu + L Nu S

Nu

OH R

En 1952, D. J. Cram a dvelopp une mthode d'analyse pour expliquer et prdire la storochimie d'une tellle raction. Cette mthode est connue sous le nom de la rgle de Cram. Cette rgle est base sur la nature des substituants du carbone chiral en du carbonyle. Dans un premier temps, il y a la rgle de Cram-chelate. S'il y a chlation entre le carbonyle et un des substituants du streocentre par un mtal, alors le nuclophile va attaquer sur le ct le moins encombr i.e. du mme ct que le petit substituant.
Nu
-

O L Metal

S M

L R

Nu OH

Nu S L R M OH

L = OR, NHR Nu
-

Exemple:
MeO Bu H H MeMgBr THF MeO Bu H H MeO OH Me + Bu Me 2% H OH H

98%

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Mcanisme:
Me-

Bu

O O Mg-Br Me

OMe Bu H

Me OH

Me H OMe H OH Bu

Dans le cas o il n'y a pas de chelation, il y a le modle de Cram non-chelat. Dans ce cas-ci, le gros groupe (L) est positionn anti par rapport au carbonyle. L'attaque du nuclophile va se faire sur le ct le moins encombr.

LR M S O L S M

M O L

S R

M OH Nu + L

S Nu

OH R

Major.

Minor.

Dans certains cas, on ne peut expliquer la diastroslectivit de la raction. En 1968, Felkin et Ahn ont raffin le modle dans lequel le gros groupement est orient prerpendiculairement au carbonyle l'tat de transition. La prfrence pour cet tat de transition est supporte par calcul des orbitales molculaires. Celle-ci prend son origine par la stabilisation de la LUMO du C=O par l'orbitale du groupement qui est orient perpendiculairement au C=O. En d'autres mots, plus stable est la LUMO du carbonyle, plus forte sera son interaction avec la HOMO du nuclophile.

33

103 O M L
-

Nu

S R L

M Nu

LUMO OH R O R

Major.

Nu

103o R M L S S O L R M OH Nu

Minor.

En conclusion, la diastroslectivit observe lors d'une addition sur un carbonyle chiral -substitu est le rsultat d'effets orbitalaires (Felkin-Ahn) et d'effets striques (Rgle de Cram). Exercices: