Revista chilena de pediatra

versin impresa ISSN 0370-4106

Rev. chil. pediatr. v.70 n.5 Santiago set. 1999

doi: 10.4067/S0370-41061999000500013

EDUCACION CONTINUA

Eosinofilia y parasitosis
Isabel Noemi H.1 Se habla de eosinofilia cuando existe una cantidad igual o mayor a 400 eosinfilos circulantes. En la vida neonatal y fetal pueden ser producidos en sitios extramedulares (hgado, bazo, timo, ndulos linfticos), pero en el adulto son elaborados exclusivamente por la mdula sea; constituyen el 2 a 5% de los leucocitos perifricos, son esfricos y miden 10-15 de dimetro, con un ncleo con dos lbulos unidos por un puente de cromatina. En la membrana del 20% de los eosinfilos humanos existen grnulos especficos, generalmente esfricos u ovoides, los cuales contienen un componente cristalino rodeado por un material electrodenso, y en el citoplasma existen grnulos acidfilos de tamaos diferentes. Algunos son grandes (1 x 0,6 ) y presentan una matriz electrodensa en la que se pueden encontrar enzimas como la peroxidasa, betaglucuronidasa, fosfatasa cida, histaminasa y una protena bsica mayor (MBP) con un peso molecular de 10 000 daltons. Adems existen tres tipos de grnulos proteicos, la protena catinica (ECP), la peroxidasa eosinoflica (EPO) y la neurotoxina derivada de eosinfilos (EDN o EPX), protenas bsicas que se tien con la eosina, de ah el nombre de esta clula. En los grnulos pequeos (0,2 x 0,2 ), se hallan las enzimas arilsulfatasa y fosfatasa cida. El resto del citoplasma posee los organelos habituales de todas las clulas. En la membrana celular se ha descrito recientemente fosfolipasa A, D y lisolecitinasa. Los eosinfilos contienen tambin cuerpos lipdicos, organelos no unidos a membranas y que esencialmente contienen cido araquidnico. Los grnulos primarios de los eosinfilos poseen organelos intracelulares tales como los cristales de Charcot-Leyden (CLC), dispersos en el ncleo y en el citoplasma de estas clulas cuando son activadas. Los grnulos primarios son de mayor tamao que los especficos. Los eosinfilos en el hombre tienen una vida media de horas. Estas clulas provienen de sus precursores, las Stem cells de la mdula sea y constituyen el 3% del total de estas. Una vez maduras, migran a los tejidos en un lapso de 18 h. Ms que clulas circulantes son clulas tisulares y se las encuentra distribuidas fuera de la mdula sea, en la piel, pulmones, aparato gastrointestinal y urinario, sitios prximos al contacto de diferentes estmulos antignicos con una proporcin en los tejidos de cien por cada clula circulante. Entre los eosinfilos existe una gran heterogenicidad, as, los pacientes con eosinofilia poseen un gran nmero de clulas con menor nmero de grnulos (hipodensos) y estos son ms pequeos, estn vacuolados, tienen un mayor consumo de oxgeno, mayor capacidad txica para helmintos, aumento en la produccin de CD4 (LTC4). Adems liberan menos factor activador de plaquetas una vez estimulados con IgG y seran el resultado de un fenotipo parcialmente activado. Tal como otras clulas, los eosinfilos

tienen mltiples receptores de membrana, entre los que destacan los de adhesin, ligandos del endotelio vascular, integrinas que se unen a las inmunoglobulinas, receptores de selectinas que estn en la clula endotelial, y ligandos de los carbohidratos que permitiran a esta clula atravesar al espacio intravascular. En los focos inflamatorios existira una adhesin selectiva va interleukina (IL) 5 y 3, adems de una adhesin de estas clulas a molculas del endotelio vascular (VLA)-4 por la va VCAM-1 de forma dependiente, cuya expresin es regulada por la IL-4, facilitando de este modo la migracin de estas clulas a los tejidos en donde existe inflamacin. Adems el eosinfilo se une a las protenas de la matriz aumentando los niveles de LTC4 y la liberacin de perxido de hidrgeno, nocivo para los tegumentos del parsito y, en ocasiones, tambin del husped. El eosinfilo tambin posee receptores para IgG, IgA, IgD e IgE. La unin del eosinfilo a dos IgE especficas contiguas en presencia de suero opsonizado es capaz de destruir larvas de Schistosoma en estudios in vitro. Se ha involucrando a estos mecanismos y receptores en especial, al CD32 en la fagocitosis, secrecin de grnulos de protenas, generacin de mediadores lipdicos como el PAF y el LTC4. Si al eosinfilo se lo estimula con interfern gama se expresan los receptores CD16, CD64 y CD32. El eosinfilo, al poseer receptores para IgA, puede desencadenar una degranulacin de sus protenas en forma importante. Si se le enfrenta a citoquinas como GM-CSF en un medio de cultivo celular, son capaces de expresar antgenos de leucocitos humanos como HLA-DR y aumento de los niveles de ICAM-1, sustancia relacionada con la presentacin de antgeno a las clulas T. Tambin esta clula responde a mediadores solubles: f-MLP, C5a, C3a y RANTES, como asimismo a los lipdicos como el PAF. Para que el eosinfilo migre a los sitios en que por su funcin es necesario, se requiere quimioquinas especficas, por ejemplo, el PAF, C5a, IL-5, IL-3, GM-CSF y quimoquina selectiva de eosinfilos RANTES. A su vez los eosinfilos son capaces de liberar potentes mediadores, como son las protenas bsicas, mediadores lipdicos, citoquinas, proteasas, radicales superxidos y perxido de hidrgeno. Por su dotacin enzimtica, el eosinfilo es capaz de neutralizar la accin de las clulas cebadas, y as la arilsulfatasa neutraliza la accin de SRSA de estas clulas, la fosfolipasa D inactiva al PAF, la histaminasa a la histamina, etc., asumiendo un papel importante en el control de las reacciones de hipersensibilidad, inhibiendo y neutralizando la degranulacin de basfilos y clulas cebadas. Existen estudios in vivo e in vitro, en que se demuestra control inmunolgico en la produccin de eosinfilos. Se ha comprobado que el aumento de eosinfilos en las infecciones parasitarias es dependiente de las clulas T. Tres citoquinas se han citado como relacionadas a su crecimiento y diferenciacin, IL-3, IL-5 y el factor de crecimiento estimulador de colonias (GM-CSF). La IL-5 es un dislfido ligado en forma homodimrica a una glicoprotena, cuyo peso molecular es de 4045 kDA, los dmeros deben alinearse de la cabeza a la cola para que se produzca la dimerizacin, esencial para cumplir la funcin que

aparentemente se potencia en presencia de IL-3 y GM-CSF. En el hombre, los genes que comandan la produccin de IL-3, IL-4, IL-5 y GM-CSF se hallan en el brazo largo del cromosoma 5, y los receptores de estas son similares del punto de vista estructural, con alta afinidad a las citoquinas. Anticuerpos antiIL-5 suprimen la respuesta eosinoflica generada por parsitos. Los linfocitos Th1 estaran relacionados a la produccin de IL-2 e interfern gama (IFN-?), las clulas Th2 se relacionaran con la gnesis de IL-4, IL-5, mientras que IL-3 y GM-CSF son elaboradas por ambos tipos de celulas. Por lo tanto la eosinofilia es una respuesta al estmulo de clulas T por diferentes alergenos dentro de los que destacan los antgenos de helmintos histoparsitos. La clula cebada libera un factor quimiotctico de eosinfilos, estimulndose al enfrentarse a IgE, la cual se sintetiza frente a la presencia de ciertos antgenos, fundamentalmente parasitarios, existiendo estudios que demuestran que en la mayora de las histoparasitosis producidas por helmintos esta inmunoglobulina se halla muy elevada. El linfocito T activado es tambin capaz de estimular el aumento de eosinfilos circulantes a travs de la sntesis del factor ECF1, y de otro factor que estimula las colonias de esinfilos medulares. Adems el macrfago activado frente a un antgeno extrao al organismo liberara interleucinas, que tambin tendran una funcin en el aumento de los eosinfilos. Por otra parte, se ha visto que algunos parsitos como Trichinella spiralis, Ascaris lumbricoides, Schistosoma mansoni y Taenia taeniform son capaces de liberar factores quimiotcticos de eosinfilos, ya sea directamente o a travs de la activacin de las fracciones C3a C5a del complemento. Todos estos factores contribuyen probablemente en la gnesis del aumento de eosinfilos frente a antgenos extraos al organismo y explicaran el hecho de encontrar eosinfilos en animales linfocito T deficientes. Los eosinfilos presentan una variacin diurna, alcanzando un nmero superior en la noche, lo que se ha atribuido a la variacin diurna del ciclo del cortisol.

PAPEL DEL EOSINFILO EN LAS INFECCIONES PARASITARIAS

La funcin y caractersticas del eosinfilo en infecciones parasitarias se ha esclarecido recientemente. Se ha visto que estas clulas en presencia de antgenos parasitarios poseen un tiempo de generacin medular menor y emergen desde la mdula en 18 horas. Adems se ha comprobado que expresan un mayor nmero de receptores Fc para IgE, IgG y complemento (C3b, C4), lo cual sera una evidencia de que el parsito influye en la maduracin celular. Acerca de su funcin, hay evidencias que indican su tendencia a la destruccin y/o al dao de los parsitos, hecho observado a la microscopa electrnica con la demostracin de eosinfilos adheridos a la superficie de larvas de S. mansoni, descargando su contenido citoplasmtico al evaginar su membrana produciendo fracturas y

lesiones de los tegumentos del parsito, no permitindole la sobrevida. Una situacin semejante ocurre al enfrentar eosinfilos con larvas de T. spiralis, pero en este caso, para ejercer su efecto parasiticida deben contar con la presencia de anticuerpos y complemento. Efectos similares se han observado en Onchocerca volvulus y Trypanosoma cruzi. Adems el eosinfilo es capaz de producir dao por complejos antgeno-parsito y anticuerpos IgG e IgE. Comprometidos en el dao parasitario estn la protena bsica mayor (10 000 daltons) y radicales superxido, que llevan a cabo su efecto parasitida, debiendo contar con la presencia de C3 (larvas de Nippostrongylus y Schistosoma spp). Otra propiedad descrita recientemente para el eosinfilo es su capacidad fagocitaria de complejos antgeno anticuerpo. El rol protector del eosinfilo en las infecciones parasitarias se ha hecho evidente al usar suero antieosinfilo. En tales circunstancias, infecciones por F heptica, Trichinella spiralis, Schistosoma mansoni y DViviparus tienen un curso ms prolongado y severo. El dao local al parsito, especialmente migrante, lo logra el eosinfilo en presencia de IgE e IgG. De lo expuesto se desprende que el eosinfilo es capaz de daar al parsito directa e indirectamente, y de disminuir los daos desencadenados por su presencia al modular las reacciones de hipersensibilidad. Sin embargo, una elevacin mantenida y prolongada de estas clulas y su degranulacin progresiva llevara a un dao en los tejidos. Esto ocurre por accin de su protena bsica mayor (PBM), radicales superxidos, hidrolasas lisosomales y productos del cido araquidnico, entre los que destacan los leucotrienos, prostaglandinas y otros productos del eosinfilo activado, lo que en estas condiciones produce dao en el epitelio respiratorio. Estudios recientes han atribuido un papel muy importante al eosinfilo en la patofisiologa del asma: la protena bsica mayor (PBM) es capaz de producir dao directo a las clulas ciliadas del epitelio respiratorio, y se ha observado aumento del nmero de grnulos de PBM en pacientes muertos presuntamente por asma. Adems se le ha relacionado a dao de los endotelios vasculares, sndromes hipereosinoflicos, o del corazn (endocarditis eosinoflica de Loeffler). Son numerosas las patologas asociadas a eosinofilia. Entre ellas debemos destacar las patologas alrgicas (asma bronquial, fiebre de heno y urticaria), desrdenes gastrointestinales (gastroenteritis eosinoflica, colitis ulcerosa, enteropata perdedora de protenas), hematolgicas (enfermedad de Hodgkin, recuperacin de una linfocitosis), pulmonares (eosinofilia pulmonar), eosinofilias familiares y hereditarias, postinfecciones bacterianas (estreptococcias), virales (hepatitis y mononucleosis infecciosa), y tras el uso de ciertos medicamentos como penicilina, fenobarbital, postirradiacin y en ciertas mesenquimopatas. Dentro de las posibles causas parasitarias destacan las producidas por helmintos tisulares. Evidentemente, al investigar la causa de una eosinofilia debe contemplarse la edad del paciente, la zona geogrfica de la cual procede, antecedentes mrbidos, saneamiento ambiental de la regin donde vive, caractersticas climticas de la zona, hbitos alimentarios, costumbres, existencia de animales domsticos, etc. As

por ejemplo, en estudios practicados en adultos en la Clnica Mayo (USA), se atribuy a los agentes parasitarios solo 4% de las eosinofilias estudiadas, en tanto que en Chile, en poblacin peditrica, los agentes parasitarios seran los responsables de alrededor del 80% de las eosinofilias investigadas. Se considera como eosinofilia todo aumento de estas clulas en circulacin por sobre 400 cels/mm3, cifra absoluta que tiene mayor valor que las eosinofilias relativas o porcentuales, las cuales pueden aparecer como normales en presencia de leucopenias o leucocitosis. As, por ejemplo, se podran considerar normales eosinfilos del 5% con leucocitosis de 20 000, y en realidad en este caso existe un aumento absoluto de eosinfilos. En la fase invasora o migratoria de las helmintiasis, la eosinofilia es uniformemente elevada mientras exista una respuesta tisular inflamatoria mantenida. En la fase crnica de la infeccin se pueden presentar alzas fluctuantes de los eosinfilos que, en ocasiones, persisten por meses. En la tabla 1 se resumen las parasitosis ms frecuentes de Latinoamrica, su ubicacin definitiva en el husped y la cuanta de las eosinofilias.

Tabla 1
Cuanta de la eosinofilia en algunas parasitosis

Parasitosis del intestino Protozoosis:

Amebiasis Giardiasis Balantidiasis Isosporosis Sarcocystosis

Parsitos de los Eosinofilias tejidos Protozoosis: (-) (+ -) (-) (+ +) (+) Tripanosomiasis Toxoplasmosis Malaria Leishmaniasis Tricomoniasis Helmintiasis: (+) (+)
Larva migrante visceral

Eosinofilias

(-) (+) (-) (-) (-)

Helmintiasis:
Ascariasis Oxyuriasis Tricocefalosis masiva

(+ + + +) (+ + + +) (+)

Filariasis Hidatidosis

(+ + +) Hidatidosis Excepcin hecha de la isosporosis y de algunos casos de toxoplasmosis ganglionar, los protozoos, cualquiera sea su localizacin, no producen eosinofilia. Esto es valedero para la

amebiasis, la giardiasis, la balantidiasis, la tripanosomiasis y el paludismo. Prcticamente la nica protozoosis cuya infeccin produce un aumento de los eosinfilos es la isosporosis, la cual se desarrolla con un cuadro infeccioso inicial de corta duracin, diarrea y eosinofilia elevada. Tambin se han descrito eosinofilias de hasta 20% en algunos pacientes con toxoplasmosis linfoganglionar, pero lo habitual en esta, como en otras localizaciones del toxoplasma gondii, es que se desarrollen sin eosinofilia.
Si se considera en conjunto a los helmintos, se advierte que los del intestino producen una eosinofilia discreta, lo que contrasta con los gusanos de los tejidos, en los cuales el aumento del nmero de eosinfilos es considerable. De aqu surge un segundo concepto: las ms altas eosinofilias de origen parasitario se observan en las infecciones provocadas por helmintos tisulares, es decir, en aquellas infecciones en las que el parsito guarda una estrecha o ntima relacin con los tejidos del husped. Entre los nematodos intestinales, la uncinariasis y la estrongiloidiasis son las que presentan eosinofilias ms elevadas. En la primera, la eosinofilia aparece alrededor de una semana despus de la infeccin y, por consiguiente, durante la migracin de las larvas por el organismo. En los casos agudos se presentan hasta 6 000 a 7 000 eos/mm3, pero en los cuadros crnicos es frecuente encontrar cifras de 3 000 a 4 000 eos/mm3. Algo similar ocurre en la estrongiloidiasis, en cuyos cuadros subagudos alcanza entre 15 y 40%, cifras que van decreciendo a medida que la infeccin se hace crnica. En la ascaridiasis, cuando el gusano se encuentra en el estado adulto en el intestino, se puede observar una ligera elevacin de los eosinfilos en un tercio de los casos. Algo similar ocurre a la mitad de los pacientes de oxyuriasis, en los cuales se encuentra una eosinofilia tambin discreta, alrededor de 600 eos/mm3. En las tricocefalosis masivas, caracterizadas por episodios disentricos repetidos, prolapso rectal, anemia y desnutricin, se presenta una eosinofilia elevada de alrededor 2 000 eos/mm3. En el grupo de los cestodos intestinales, la infeccin provocada por las lombrices solitarias (Taenia saginata, Taenia solium y Diphyllobothrium spp) inducen una eosinofilia moderada o, lo ms frecuente, no produce aumento de eosinfilos. En cambio, la presencia de Hymenolepys nana, el ms pequeo de los cestodos que parasitan el intestino del hombre y el ms frecuente en los nios, evoluciona con una eosinofilia discreta (900 eos/mm3). En la cistercosis tampoco se observa aumento de los eosinfilos en la sangre perifrica; sin embargo, cuando se encuentran uno o ms eosinfilos en el lquido cefalorraqudeo unido a un cuadro neurolgico, constituye un importante signo diagnstico de la neurocisticerosis. En resumen, las eosinofilias ms elevadas producidas por parsitos se van circunscribiendo, fuera de algunas enteroparasitosis, al grupo de las parasitosis tisulares producidas por helmintos. La migracin de larvas de nematodos por el organismo desencadena habitualmente eosinofilias muy elevadas. Esta migracin puede afectar, sobre todo, al pulmn, constituyendo el sndrome de Loeffler, originado

por las larvas de los parsitos de los que el hombre es el husped principal (Ascaris lumbricoides, Ancylostoma duodenale, Necator americanus y S. stercoralis). Adems el hombre puede ser husped accidental de las larvas del scaris del perro y del gato, las que provocan granulomas inflamatorios en el hgado, pulmn, ojo, encfalo, etc., determinando un cuadro de larva migrante visceral. En estos casos, adems del sndrome infeccioso y de la hipergamaglobulinemia, puede existir un recuento mayor o igual a 8 000 eos/mm3. Esta afeccin se presenta muy frecuentemente en nios preescolares, contituyendo una importante causa de eosinofilia en este perodo de la vida. El examen hematolgico de la triquinosis revela, habitualmente, una discreta leucocitosis y una eosinofilia elevada, con la presencia de eosinfilos maduros. Son frecuentes las cifras del 40 al 60% y 4 500 eosinfilos por milmetro cbico de sangre. El quiste hidatdico, a pesar de ser un helminto que se desarrolla ntimamente en los tejidos del hombre, no produce una eosinofilia elevada constante, presentndose en 30% de los casos y, cuando existe, no alcanza cifras elevadas (10 al 20%). Cuando se encuentra una eosinofilia alta en la hidatidosis, es un signo indicador de complicaciones del quiste (rotura, vaciamiento a serosas, va biliar, etc.). De lo expresado se puede concluir que la eosinofilia elevada es un signo de poco valor en la hidatidosis; si se presenta en un paciente con una tumoracin, apoya el diagnstico, pero si no existe no la descarta. Los trematodos, parsitos del hombre, constituyen tambin un grupo cuyo cuadro clnico evoluciona con altas eosinofilias. En la infeccin producida por fasciola heptica no es infrecuente encontrar eosinofilias que sobrepasan el 40% ya en la etapa de invasin del parsito antes de su ubicacin definitiva en los canalculos biliares. Como ya se coment en el LCR de pacientes con neurocisticercosis tambin suele observarse eosinfilos, aunque en una cantidad menor que en esas parasitosis exticas. Con respecto a cualquier parasitosis hasta aqu no nombrada, valen las reglas generales ya enunciadas: las protozoosis no producen eosinofilia; en cambio se presentan en las helmintiasis tisulares del hombre. Es probable que discretas eosinofilias se deban a infecciones subclnicas provocadas por helmintos del hombre o por estados larvales de helmintos de animales domsticos, los cuales, en general, son muy difciles de diagnosticar. DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO La investigacin de una eosinofilia de origen parasitario se efecta basndose en los antecedentes clnicos y epidemiolgicos del caso y en algunas ocasiones en los del grupo con el cual vive el enfermo (brotes epidmicos familiares de triquinosis, fascioliasis, etc), siendo orientadoras las costumbres y hbitos alimentarios, la existencia de cachorros en el hogar, la existencia de diarrea, cuadros pulmonares asmatiformes recidivantes, etc.

Estudios practicados a una poblacin con eosinofilia del rea oriente de Santiago de Chile, demostraron que las enteroparasitosis son responsables del 45% de las eosinofilias en nios. De estas, Enterobius vermicularis fue demostrado en el 25,8% de los casos, los histoparsitos 34,8% de las consultas, y la infeccin que con mayor frecuencia se encontr fue larva migrante visceral con 20% de los casos. Este mismo agente se hall en el 20% de los pacientes asmticos, en tanto que tan solo en el 8,8% de la poblacin presuntamente sana. La magnitud de las eosinofilias orientan hacia su origen parasitario. As, la larva migrante visceral, isosporosis, distomatosis y triquinosis cursan con las eosinofilias de origen parasitario ms elevadas (promedios de 4 500 eos/mm3). Una vez orientados por los antecedentes clnicos, epidemiolgicos, la magnitud de la eosinofilia y el examen fsico, se procede a su investigacin, por regla general se prctica un estudio seriado de las deposiciones, prueba de Graham y reacciones serolgicas para poder dar un informe global de la posible causa parasitaria de la eosinofilia. Una vez encontrado el agente parasitario, debe procederse a tratrsele, controlando al paciente con hemogramas peridicos, exmenes coproparasitolgicos, prueba de Graham y serologas especficas para asegurar la cura parasitolgica, que en estos casos redundar en la normalizacin de los eosinfilos circulantes, puesto que cada vez hay mayores evidencias de que la elevacin mantenida y sostenida de estas clulas en el organismo seran nocivas para algunos parnquimas. 1. Hospital Luis Calvo Mackenna, Unidad de Parasitologa. REFERENCIAS 1. Ackerman SJ, Loegering D., Gleich G: The human Charcot-Leyden crystal protein. Biochemical charac-teristics and measurement by radioinmunoassay. J Inmunol 1980; 125: 2118-2126. [ Links ]