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Ginecomastia
Autores: Daniel Soares Freire Endocrinologista pelo Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da USP; Mdico Colaborador do Servio de Endocrinologia do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da USP Leonardo Tucci Especialista em Endocrinologia pelo Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da USP ltima reviso: 23/11/2009

INTRODUO E DEFINIES
Ginecomastia definida como o aumento do tecido mamrio em homens. O critrio para diagnstico de Ginecomastia varia de acordo com o autor; alguns consideram um disco glandular maior que 0,5 cm, e outros, maior que 2 cm de dimetro. Trata-se de uma afeco comum que pode acometer homens em todas faixas etrias e um achado relativamente comum.

ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA DA GINECOMASTIA

Estradiol e progesterona estimulam o crescimento mamrio da mulher adulta. Enquanto o estradiol promove crescimento ductal, a progesterona atua sobre o desenvolvimento alveolar. Para que os efeitos estrognico e progestagnico se manifestem por completo, so necessrias aes de outros hormnios, como prolactina, GH e IGF-1. Em contrapartida, os andrgenos impedem o desenvolvimento mamrio. Esse cenrio torna-se mais complexo na medida em que os estrgenos podem advir da converso perifrica de andrgenos como a androstenediona e a testosterona pela enzima aromatase. Figura 1: Desenvolvimento do tecido mamrio

CLIQUE NA IMAGEM PARA AMPLIAR Figura 2: Sntese de andrgenos e estrgenos

CLIQUE NA IMAGEM PARA AMPLIAR 17HSD: 17-hidroxiesteride-desidrogenase; 3-HSD: 3-hidroesteride-desidrogenase.

A Ginecomastia decorre de um desbalano entre a ao estrognica e andrognica sobre o tecido mamrio masculino. No desenvolvimento normal, existem situaes em que esse desbalano considerado fisiolgico, como ocorre no perodo neonatal, na puberdade e na senilidade. Distinguir essas situaes fisiolgicas de condies patolgicas (algumas graves, como as neoplasias) o principal desafio do clnico diante de um caso de Ginecomastia. A tabela 1 lista as principais causas de Ginecomastia. Tabela 1: Causas de Ginecomastia Ginecomastia fisiolgica

Drogas

relacionadas

Ginecomastia

Ginecomastia do recm-nascido Ginecomastia puberal Ginecomastia do envelhecimento Hormnios (andrgenos, HCG, estrgenos, GH) Antiandrgenos ou inibidores da sntese de andrgenos (ciproterona, flutamida) Antibiticos (isoniazida, cetoconazol, metronidazol) Antiulcerosos (cimetidina, omeprazol, ranitidina) Quimioterpicos (agentes alquilantes) Drogas cardiovasculares (amiodarona, espironolactona, metioldopa, verapamil); IECAs, digitoxina, nifedipina, reserpina,

Drogas psicoativas (diazepam, haloperidol, fenotiazinas, antidepressivos tricclicos) Outras drogas (lcool, anfetaminas, herona, maconha)

Causas endcrinas

Hipogonadismo primrio (com leso de clulas de Leydig) Hiperprolactinemia Tireotoxicose Defeitos do receptor andrognico Aumento de atividade de aromatase

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Doenas sistmicas

Neoplasias

Cirrose heptica Insuficincia renal crnica Re-alimentao aps perodo de inanio Tumor testicular germinativo ou tumor de clulas de Leydig Tumor adrenal feminilizante Tumor no-trofobstico secretor de HCG

Cerca de 25% dos pacientes com Ginecomastia no tm causa identificvel para a patologia, sendo a Ginecomastia portanto considerada idioptica. Outros 25% tm Ginecomastia puberal; 10% a 20% dos casos esto relacionados ao uso de drogas. Cirrose, desnutrio e Hipogonadismo primrio respondem cada uma por 8%; tumores testiculares, 3%; Hipogonadismo, 2%; hipertiroidismo, 1,5%; e insuficincia renal crnica, 1%.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL DA GINECOMASTIA

Todo paciente que se apresenta com Ginecomastia deve ser submetido a histria e exame fsico com particular ateno ao uso de medicamentos, drogas e lcool. Sinais e sintomas das doenas sistmicas, como hipertiroidismo, Hipogonadismo, insuficincia renal ou heptica, devem ser pesquisados ativamente. A idade de instalao e a velocidade de progresso do quadro podem auxiliar no diagnstico diferencial. Progresso rpida da Ginecomastia geralmente se associa a um excesso na produo hormonal. O exame fsico deve ser feito com o paciente deitado em posio supina e palpao da periferia para o centro. O tecido mamrio deve ser medido no seu dimetro transverso. A avaliao testicular necessria procura de atrofia testicular (sugere Hipogonadismo) ou massa testicular (sugere neoplasia).

Ginecomastia Fisiolgica
Como foi mencionado, a Ginecomastia considerada fisiolgica no perodo neonatal, na puberdade e na senilidade.

Ginecomastia Neonatal
Decorre dos altos nveis de estradiol e progesterona transferidos da me ao recm-nascido pela placenta. Alguns neonatos apresentam uma descarga papilar discreta, o chamado leite-de-bruxas. A Ginecomastia neonatal bilateral, pode acometer at mais de 90% dos recm-nascidos, e no implica tratamentos especficos, uma vez que autolimitada e deve regredir at o sexto ms de vida.

Ginecomastia Puberal
o segundo perodo do desenvolvimento em que a Ginecomastia ocorre fisiologicamente. Tecido mamrio maior que 0,5 cm pode ser palpado em at 50% dos meninos entre 10 e 16 anos. Ginecomastia mais pronunciada, passvel de deteco em exame geral, notado em menos de 10% dos meninos. A Ginecomastia puberal tem pico de incidncia por volta dos 14 anos, e na maioria dos casos bilateral. Entretanto, o acometimento glandular pode ser assincrnico ou assimtrico. Uma variante incomum da Ginecomastia puberal a macroginecomastia. Nesse caso, o tecido mamrio maior que 5 cm em seu dimetro, e dificilmente tem regresso espontnea. A fisiopatologia da Ginecomastia puberal parece residir na diminuio da relao andrgenos/estrgenos na puberdade, como evidenciado por alguns estudos.

Ginecomastia Senil
A Ginecomastia que ocorre com o envelhecimento tambm considerada fisiolgica. Embora o exato mecanismo responsvel pela Ginecomastia no homem adulto no esteja completamente elucidado, alguns elementos parecem participar, como a reduo dos nveis sricos de testosterona e o aumento da aromatizao perifrica secundrio ao do tecido adiposo e da atividade da aromatase, resultando em maior produo de estrgeno. Esses processos se acompanham de elevao dos nveis de protena ligadora de hormnios sexuais (SHBG), a qual tem maior afinidade pela testosterona do que pelo estradiol, levando, em ltima anlise, reduo da relao testosterona/estradiol. difcil estimar a verdadeira prevalncia de Ginecomastia nos adultos porque sua distino de lipomastia difcil, principalmente em obesos. Alguns estudos apontam para prevalncia de at 40% em homens saudveis, chegando a at 65% em homens hospitalizados.

Ginecomastia Patolgica
So inmeras as causas de Ginecomastia patolgica. Assim, ela deve ser considerada um sinal clnico comum a diversas doenas, algumas das quais com potencial de letalidade. O clnico deve estar atento para esse fato, e deve procurar outras caractersticas clnicas ou laboratoriais que sugiram alguma doena sistmica que curse com Ginecomastia. As principais causas de Ginecomastia patolgica sero abordadas a seguir.

Tumores Testiculares
Podem causar Ginecomastia por produo de estrgeno, produo de andrgenos com posterior aromatizao ou por secreo de gonadotropinas que estimulam as clulas de Leydig normais. Os tumores testiculares secretores de estrgeno so o tumor de clulas de Leydig, o tumor de clulas de Sertoli e o tumor de clulas da granulosa. Os tumores de clulas germinativas, que compreendem os seminomas e os no-seminomas, so capazes de produzir -HCG, que tem ao anloga do hormnio luteinizante (LH) sobre as clulas de Leydig, causando aumento da secreo de estrgeno por essas clulas. Os tumores da clula de Leydig constituem 1% a 3% dos tumores testiculares. Ocorrem em homens com idade entre 20 e 60 anos e se caracterizam por massa testicular palpvel. A Ginecomastia ocorre em aproximadamente 30% dos pacientes, e decorre de aumento de sntese de estrgenos pelo tumor. Os tumores da clula de Sertoli constituem 1% dos tumores testiculares, ocorrendo em todas as idades, sendo um tero em menores de 13 anos, geralmente em menores de 6 meses de idade. Ginecomastia ocorre em um tero dos casos.

Tumores Extra-testiculares
Tumores broncognicos, hepticos e carcinomas gstricos tambm podem produzir -HCG, causando estimulao das clulas de Leydig de maneira anloga ao que ocorre nos tumores testiculares de clulas germinativas. Os tumores adrenais podem secretar DHEA, DHEAS e androstenediona, que so aromatizados perifericamente a estradiol. Em raros casos, adenocarcinomas adrenais secretam estradiol e estrona. Esses tumores so raros e altamente malignos, com prognstico reservado. Os carcinomas hepato-celulares podem causar Ginecomastia por aumento da aromatizao dos andrgenos.

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Hipogonadismo
Quando ocorre na infncia, apresenta-se com atraso da puberdade. Quando ocorre na idade adulta, as manifestaes clnicas so reduo da libido, disfuno ertil, fraqueza, cansao, infertilidade, perda de plos corporais e de massa muscular. A reduo da secreo de andrgenos e a maior produo de estrognio (pela maior aromatizao decorrente do aumento de tecido adiposo caracterstico do Hipogonadismo) so as causas da Ginecomastia. As principais causas de Hipogonadismo primrio (leso testicular) so sndrome de Klinefelter (caritipo XXY), anorquia congnita, orquite viral ou bacteriana, trauma, radiao testicular e leso raquimedular. A Ginecomastia vista em 50% dos pacientes com insuficincia renal dialtica decorre do Hipogonadismo que eles apresentam.

Excesso de Aromatizao
Existem casos de Ginecomastia familiar cuja causa est relacionada ao aumento da atividade da aromatase extragonadal. Obesidade e hipertiroidismo tambm esto relacionados ao aumento da atividade da aromatase. Sabe-se que ocorre Ginecomastia na realimentao aps perodos de inanio. A causa no est bem esclarecida, mas provavelmente se relaciona reduo da depurao heptica de andrgenos, com conseqente aumento da aromatizao perifrica. O mesmo mecanismo est envolvido na Ginecomastia relacionada hepatopatia. A hiperplasia congnita de adrenal caracteriza-se pela deficincia na sntese adrenal de corticosterides. A causa mais comum a deficincia da enzima 21-hidroxilase. A falta de produo de cortisol leva ao aumento da liberao de ACTH, com conseqente superproduo de andrgenos que posteriormente podem ser aromatizados, causando Ginecomastia.

Drogas
Diversas drogas esto implicadas na patognese da Ginecomastia pelos seguintes mecanismos: ao similar aos estrognios; aumento da produo endgena de estrgeno, bem como dos precursores do estrgeno, que posteriormente so aromatizados; diminuio da produo ou ao dos andrgenos ou liberao do estrgeno da sua protena transportadora. Ginecomastia pode ocorrer quando h contato incidental com produtos que contenham estrognio, como creme para pele, cremes vaginais, por relao sexual, ingesto de leite ou carne de animais tratados com estrognios (tabelas 2 e 3).

Tabela 2: Drogas que causam Ginecomastia por mecanismo conhecido Mecanismo Ligao aos receptores de estrgeno Drogas Cremes ou substncias que contenham estrognio Digitlicos Clomifeno Cannabis Isoniazida Estmulo sntese de estrgeno Gonadotrofinas Hormnio de crescimento Precursores para aromatizao Leso testicular Andrgenos exgenos Busulfan Nitrosuria Vincristina Etanol Bloqueio da sntese de testosterona Cetoconazol Espironolactona Metronidazol Etomidato Leuprolide Bloqueio da ao andrognica Flutamida Finasterida Ciproterona Cimetidina Espironolactona Liberao do estrgeno da SHBG Espironolactona Etanol

Tabela 3: Drogas que causam Ginecomastia por mecanismo desconhecido Classe Drogas anti-hipertensivas ou com ao cardaca Droga Bloqueadores de canal de clcio Inibidores da ECA Betabloqueadores Amiodarona Metildopa Nitratos Drogas psicotrpicas Neurolpticos Diazepam Fenitona Antidepressivos tricclicos Haloperidol Drogas contra doenas infecciosas Outras Medicamentos para terapia anti-HIV Anfetaminas Teofilina Omeprazol Domperidona Heparina

EXAMES COMPLEMENTARES
Aps detalhada histria e exame fsico, todo paciente deve ser submetido a dosagem de testosterona, estradiol, LH e HCG. Demais testes devem ser requisitados com base na histria e no exame fsico. A presena de elevados nveis de -HCG sugere Tumor testicular, que deve ser investigado inicialmente com ultrasonografia. Na ausncia de tumores testiculares, as neoplasias extratesticulares secretoras do -HCG devem ser descartadas. Baixos nveis de testosterona com LH elevado e estradiol normal ou alto indicam Hipogonadismo hipergonadotrfico (primrio). Baixos nveis de testosterona e LH indicam Hipogonadismo hipogonadotrfico (secundrio). A concomitncia de testosterona, LH e estradiol elevados sugere resistncia a andrgenos.

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Hiperestrogenismo com bloqueio do LH est presente nas neoplasias secretoras de estradiol (tumores de clulas de Leydig ou Sertoli e alguns tumores adrenais). No caso dos tumores adrenais, nveis de DHEA e DHEAS ajudam a fazer o diagnstico. Pacientes com insuficincia renal crnica apresentam nveis elevados de LH, FSH e prolactina, alm de testosterona baixa. Neoplasia de mama deve ser suspeitada na presena de uma massa firme, irregular, imvel, unilateral e com localizao excntrica. Podemos encontrar tambm retrao do mamilo, descarga papilar e linfonodomegalia axilar. A mamografia o melhor exame para avaliar malignidade, enquanto a ultra-sonografia diferencia entre tecido mamrio e adiposo. Ambos os exames devem ser considerados complementares no diagnstico da Ginecomastia. Como a Ginecomastia do adulto geralmente bilateral, os pacientes com mais de 35 anos com Ginecomastia unilateral devem ser submetidos mamografia para excluir a hiptese de neoplasia mamria.

TRATAMENTO DA GINECOMASTIA
Como foi mencionado, a maior importncia da Ginecomastia est na possibilidade de que ela seja um sinal de uma doena grave. A Ginecomastia per se no necessita de tratamento, a menos que seja causa de constrangimento ao paciente. A teraputica nos pacientes com Ginecomastia dividida no tratamento etiolgico, clnico e cirrgico.

Tratamento Etiolgico da Ginecomastia

Quando a Ginecomastia est presente por mais de um ano, dificilmente regride espontaneamente, mesmo aps cura ou controle da doena de base, o que decorre do desenvolvimento de fibrose do tecido mamrio. Medicaes que causam Ginecomastia devem, sempre que possvel, ser suspensas ou trocadas por outras que no apresentam esse efeito. Os tumores testiculares, como clulas de Leydig e Sertoli, e os tumores adrenais devem ser tratados cirurgicamente. Nos casos de tumores de clula germinativa, faz-se necessria a quimioterapia.

Tratamento Clnico da Ginecomastia

H trs grupos de medicamentos possveis de serem utilizados para o tratamento da Ginecomastia:

Andrgenos: compreendem a testosterona, di-hidrotestosterona e danazol. O tratamento da Ginecomastia de homens hipogondicos com testosterona no tem bons resultados quando o quadro est estabelecido, podendo at agravar a Ginecomastia por elevao do estradiol secundria aromatizao da testosterona. A dihidrotestosterona pode ser uma alternativa, por no ser aromatizada. danazol um andrgeno fraco, capaz de inibir a secreo de gonadotrofinas, causando regresso da Ginecomastia em alguns casos. Antiestrgenos: utiliza-se o citrato de Clomifeno, tamoxifeno e raloxifeno. Alguns estudos tm mostrado boa melhora da Ginecomastia com uso de citrato de Clomifeno, com taxa de regresso de at 95%. O uso de tamoxifeno est associado melhora do quadro, porm, com pequena taxa de regresso completa. Apesar de pouca chance de resoluo completa e alta taxa de recidiva, o tamoxifeno bastante usado por seu baixo custo e poucos efeitos colaterais. A dose deve ser 10 mg duas vezes ao dia por pelo menos trs meses. Inibidores da aromatase: so letrozol, anastrozol, fadrozol e exemestane. H poucos estudos com essa classe de drogas no tratamento da Ginecomastia.

Tratamento Cirrgico da Ginecomastia

Adolescentes pberes que no responderam ao tratamento clnico, em quem a Ginecomastia cause desconforto fsico, psquico ou social, devem ser submetidos a tratamento cirrgico. A cirurgia tambm deve ser considerada em pacientes com macroginecomastia, por sua falta de resposta ao tratamento farmacolgico. Quando a Ginecomastia est presente por mais de dois anos, o tratamento clnico tambm ineficaz e o tratamento cirrgico a nica opo. Em pacientes com carcinoma de prstata que sero submetidos deficincia andrognica como parte do tratamento, a irradiao mamria com baixas doses previne o surgimento da Ginecomastia.

TPICOS IMPORTANTES E RECOMENDAES

A Ginecomastia decorre de um desbalano entre a ao estrognica e andrognica sobre o tecido mamrio masculino. Cerca de 25% dos pacientes com Ginecomastia no apresentam causa identificvel. A Ginecomastia pode ser fisiolgica no perodo neonatal, puberal e senil. tumores testiculares produtoras de estrgeno podem cursar com Ginecomastia. O aumento da atividade da aromatase, que pode ocorrer na obesidade e no hipertiroidismo, cursa com freqncia com Ginecomastia. O Hipogonadismo causa freqente de Ginecomastia. Pacientes com Ginecomastia sem causa evidente com histria e exame fsico devem ser submetidos a dosagem de testosterona, estradiol, LH e -HCG. Caso os nveis de -HCG apresentarem-se elevados, deve-se suspeitar de Tumor testicular. Baixos nveis de testosterona com LH elevado sugerem Hipogonadismo primrio; se LH diminudo, sugerem Hipogonadismo hipergonadotrfico. Neoplasia de mama deve ser suspeitada na presena de uma massa firme, irregular, imvel, unilateral e com localizao excntrica. O tratamento da Ginecomastia idealmente deve ser dirigido etiologia. As medicaes para tratamento da Ginecomastia incluem andrgenos, antiestrgenos e inibidores da aromatase. Considerar tratamento cirrgico para pacientes sem resposta terapia clnica, com grande desconforto psquico ou fsico com a Ginecomastia.

ALGORITMO
Algoritmo 1: Investigao de Ginecomastia

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Clique na imagem para ampliar hCG: gonadotropina, LH: hormnio luteinizante, T: testosterona, E2 estradiol.

BIBLIOGRAFIA
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