Revista Mdica de los Post Grados de Medicina UNAH Vol. 11 N 1

Enero - Abril 2008

Estudio Comparativo de Hierro Aminoquelado Vs Sulfato Ferroso ms cido Flico en el Tratamiento de Anemia Ferropnica en el Embarazo.
Comparative Study of Aminoquelated Iron Vs Ferrous Sulphate Plus Folic Acid for Treatment of Iron Deficiency in Pregnancy.
Adrin Moya*, Sara Julia Sevilla Ardn**

Resumen. Objetivo: Comparar la eficiacia y seguridad del Hierro Aminoquelado con Sulfato ferroso en pacientes embarazadas con anemia. Material y Mtodos: Estudio Clnicoexperimental llevado a cabo en Embarazadas con diagnstico de anemia del embarazo atendidas en la consulta externa del Hospital de Especialidades del IHSS atendidas en el perodo de Junio 2005 a Junio 2007. Se administr Hierro aminoquelado a 21 embarazadas y Sulfato Ferroso a 26 valorndose a lo largo de dos meses, comparndose valores iniciales y finales por grupo y entre grupos. Resultados: No se encontr diferencias entre grupos respecto a sociodemografa, historia reproductiva, edad gestacional, diagnstico de severidad de anemia. Se excluy casos con indicacin de ingreso hospitalario, neoplasia, patologa hematolgica agregada o condiciones asociadas a hemlisis. No se encontr diferencia respecto a frecuencia de efectos adversos (p=0.6), se asoci efecto adverso con decisin de no seguir el tratamiento en el grupo de FeSO4 (p=0.017; OR:1.63<29.25<1571.6 5;IC95%). Ambos frmacos mostraron efecto teraputico sobre el nivel de hemoglobina inicial y final (FeSO4=0.000 y Hierro aminoquelado= 0.000), no se encontr diferencia entre grupos respecto a eficacia final (p=0.71), as como respecto a peso al nacer (p=0.6) o riesgo de diagnstico de pequeo para edad gestacional (PEG)(p=0.44). Conclusin: Ambos frmacos tienen un perfil de eficacia similar, con menor tasa de abandono con Hierro Aminoquelado. Palabras clave: Anemia Ferropnica, Sulfato Ferroso, Agentes Quelatnicos de Hierro. Summary Objective: To compare the effectiveness and security of the aminoquelated iron with ferrous sulfate iron form in pregnants with anemia.

Material and Methods: Clinical-experimental study carried out in pregnancy women with anemia diagnosed during prenatal visits in the external consultation of the Hospital of Specialties of the Instituto Hondureo de Seguridad Social (IHSS) during the period of June 2005-June 2007. Aminoquelated iron form was administered at 21 pregnant and Ferrous Sulfalte iron form at 26 patients, being valued along two months, comparing initials hemoglobin values and final for group and among groups. Results: None differences was found among groups regarding sociodemography, reproductive history, gestacional age, severity of anemia. It was excluded cases with indication of hospital admittance for anemia, neoplasia, chronic disease, hematologic disease or conditions associated to hemlisis. No difference was found regarding frequency of adverse effects (p=0.6), was found associated adverse effect with decision of not follow the treatment in the group of FeSO4 (p=0.017; OR:1.63 <29.25 <1571.65;IC95%). Both iron forms showed similar therapeutic effect on the level of initial and final hemoglobin (FeSO4=0.000 and Iron aminoquelado = 0.000), not difference was among groups regarding final effectiveness (p=0.71), as well as regarding weight at birth (p=0.6) or risk of being diagnosed like underweight for gestacional age(PEG)(p=0.44). Conclusion: Both iron forms has a profile of similar effectiveness, with smaller rate of abandonment with Iron Aminoquelado. Keywords: Anemia Iron-deficiency, Ferrous Sulfate, Iron Chelating Agents.

Introduccin

La anemia es la complicacin hematolgica ms frecuente en el embarazo y en casos severos se asocia con un incremento en el riesgo de morbilidad y mortalidad materna y

* Mdico Residente III. Universidad Nacional Autnoma de Honduras. Postgrado de Ginecologa y Obstetricia.UNAH ** Departamento de Ginecologa y Obstetricia. Instituto Hondureo de Seguridad Social (IHSS)

Estudio Comparativo de Hierro Aminoquelado Vs Sulfato Ferroso



fetal(1, 2); segn la Organizacin Mundial de la Salud la anemia en el embarazo se define como la concentracin de hemoglobina menor de 11 g/dl en el primer y tercer trimestre y menor de 10,5 g/dl en el segundo trimestre (2-8) . En todo el mundo la deficiencia de hierro es la causa ms comn de anemia durante el embarazo; estimndose en algunos pases industrializados y en vas de desarrollo altas tasas con valores que oscilan entre 39% y 65%(1, 9)(10, 11), en USA se presenta en 8% en el I trimestre del embarazo, 12% en el II y 29% en el III.(3, 5, 12). Se estima que un tercio de los partos pretrminos ocurren en madres con anemia, y alrededor de un tercio de los casos con eclampsia, bajo peso al nacer, sepsis y hemorragia(2, 3, 5, 12, 13), adems se asocia a riesgo de neonato con baja reserva de hierro(3-9, 12-16). El diagnstico se basa en la anamnesis, el examen fsico y el laboratorio como hemoglobina, el hematocrito, los ndices VCM, CHCM, HCM, el recuento de reticulocitos y el frotis de sangre perifrica(6); Se debe investigar prdidas de sangre, sangrado espontneo o ante mnimos traumatismos, drogas o productos txicos, antecedentes de malaabsorcin, tuberculosis, enfermedades autoinmunes, neoplasias, etc. El American College of Obstetricians and Gynecologists(ACOG) recomienda administracin preventiva de 30 mg de Fe elemental/da desde el II trimestre y continuar inclusive hasta la lactancia, a dosis de 100-200 mg/da, la hemoglobina, los reticulocitos aumentarn a las tres semanas de tratamiento(1, 9, 17), debe repetirse la determinacin de Hb y reticulocitos a las 2 a 4 semanas. Son factores de fracaso mal cumplimiento, enfermedades crnicas y otras causas de anemia microctica(6); la falta de cumplimiento es la ms importante y se asocia con efectos adversos como nuseas, constipacin, dolor en epigastrio, oscurecimiento de las heces y diarrea; que son dosis dependiente(1, 6, 9). El hierro aminoquelado (hierro quelado bisglicinado) estructuralmente es una forma de hierro no ionizable, no reducible con buena

estabilidad qumica que no cambia las propiedades organolpticas de los alimentos con que se mezcla, reportando Christensen et al en 1984 biodisponibilidad 4-7 veces mayor que el sulfato ferroso, y absorcin regulada por el contenido de las reservas de hierro del cuerpo, lo que ha sido confirmado por Cornbluth & cols(2001), donde compara el desempeo del sulfato ferroso y el de hierro aminoquelado, reportando 54.5% de fracasos teraputicos con sulfato ferroso y 30.8% con hierro aminoquelado, sugirindose que la diferencia en eficacia es efecto de menos efectos adversos adems de que solo se administra una vez al da lo que aumenta en 50% el cumplimiento(6). En el Instituto Hondureo de Seguridad Social (IHSS) slo se utiliza sulfato ferroso para tratar anemia en el embarazo, desconocindose adems la proporcin de fracasos, abandonos y repeticin de tratamientos, as como se desconoce el nivel de asociacin de la anemia con el resultado perinatal, el propsito de los autores es generar un estudio de validez interna para suministrar esta informacin comparando la eficiacia y seguridad del Hierro Aminoquelado con Sulfato ferroso en pacientes embarazadas con anemia atendidas en la consulta externa del IHSS.

Mtodos y Tcnicas

Estudio Clnico-experimental llevado a cabo en Embarazadas con diagnstico de anemia del embarazo atendidas en la consulta externa del Hospital de Especialidades del IHSS atendidas en el perodo de Junio 2005 a Junio 2007. Se determin el tamao de la muestra para el grupo de Sulfato Aminoquelado de 24 y de Sulfato Ferroso de 29. Se seleccionarn los nuevos casos diagnosticados por especialista en la consulta externa del Departamento de Ginecologa y Obstetricia del Hospital de Especialidades del IHSS hasta llegar al tamao muestral determinado anteriormente. Se consignarn los datos generales y valores iniciales de laboratorio



Revista Mdica de los Post Grados de Medicina UNAH Vol. 11 N 1

Enero - Abril 2008

luego se proporcion a la paciente un calendario. El seguimiento fue telefnico y en consulta externa por los autores. La forma de hierro aminoquelado es el producto Intrafer de laboratorios Unipharm y preparado sin publicidad por la casa fabricante especialmente para este trabajo, la forma de hierro ferroso es la que el IHSS proporciona a travs de la farmacia del hospital. La dosis de hierro aminoquelado fue 75 mg/da una dosis, el FeSO4 fue 100 mg/BID. Se administr adems cido flico 15 mg/da en ambos grupos; todo por dos meses. Se defini xito teraputico diagnstico de anemia resuelto consignado; fracaso si el nivel de Hb y otros valores es el mismo a los dos meses de tratamiento. Se incluyeron pacientes con anemia levemoderada, cualquier edad gestacional, Embarazo de bajo riesgo, diagnstico clnico-laboratorial de anemia ferropnica realizado en el IHSS, aceptar ser incluida en el estudio, edad 18-35 aos. Se excluyeron las pacientes con cualquier patologa hematolgica o enfermedad subyacente de cualquier tipo que induzca o interfiera con resultado teraputico de las formas de hierro administradas, diagnstico de malnutricin durante el embarazo, diagnstico de enfermedad-mental, tratamiento mdico con frmacos que interfieren con la absorcin de las formas ferrosas administradas va oral, embarazadas incluidas con anemia moderada y cuya clasificacin clnica se severiza ameritando manejo especializado e ingreso hospitalario, uso en los ltimos 6 meses antes de la consulta de cualquier forma de tratamiento para anemia con cualquier forma de hierro ya sea va oral, parenteral o endovenosa y no aceptar ser incluida. Slo fueron incluidas las pacientes previo consentimiento informado y firmado. Se aplic un instrumento compuesto de apartados sociodemogrfico, clnicoevolutivo y evolucin clnico-laboratorial al momento de ser incluida la paciente en el estudio y al final. Se cre una base de datos electrnica en el programa informtico epidemiolgico Epi-info versin 2004. El clculo de media

de la muestra, mediana y moda, adems de desviacin estndar, varianza y error estndar de la muestra sern realizados con un nivel de confiabilidad de 95%, as como para realizar comparaciones de resultados de laboratorio inicial, final y entre grupos, considerndose un valor de p<0.05 como significativo para diferencias entre grupos.

Resultados

Se estudi un total de 47 casos, divididos en dos grupos, Hierro aminoquelado (n=21) y Sulfato Ferroso (n=21), la edad media del grupo estudiado es 28.06(+/-5.8;16-45), con media de escolaridad de 7.97 aos (+/-3.41; 2-15), la mayor parte casadas 25/47(53.2%) Unin libre 14/47 (29.8%) y solteras 8/47 (17%), la procedencia es urbana/urbana-marginal en 40/47 (85.1%) y rural en el resto 7/47 (14.9%)(Tabla 1). Las caractersticas de la presentacin clnica se muestran en la Tabla 2. Al comparar ambos grupos no se encontr diferencias sociodemogrficas ni respecto a los antecedentes gineco-obsttricos, espacio intergensico, edad gestacional al momento de ingreso al estudio (Tabla 2). La mayor parte de las pacientes fueron captadas entre el II y III trimestre (95.8%), el resto lo fue a finales del primer trimestre (4.2%) (Tabla 2), as como entre la proporcin de diagnsticos de severidad de anemia iniciales.
Tabla 1 Presentacin clnica (n=47)
Signos/sntomas Disnea de esfuerzo Fatiga Inestabilidad hemodinmica Palidez Palpitaciones Somnolencia Sudoracin Taquicardia Total Frecuencia 3 18 3 12 5 10 6 5 62 Porcentaje 4.84 29.03 4.84 19.35 8.06 16.13 9.68 8.06 100

Estudio Comparativo de Hierro Aminoquelado Vs Sulfato Ferroso



Al momento de finalizar el estudio, termin el 29.8% de los embarazos estudiados (14/47); de acuerdo al a va de parto este fue vaginal en 10 casos y cesrea en 4 casos. No se present Tabla 2 morbilidad fetal, con Caractersticas generales de grupo sometido a tratamiento con Sulfato slo 2/14 neonatos Ferroso Aminoquelado (n=21) y FeSO4 (n=26) con diagnstico de Caracterstica Hierro Aminoquelado FeSO4 (n=26) V pequeo para edad (n=21) Valor(media, Valor Valor(media, desv. gestacional (PEG), el desv. Std; rango) de p Std; rango)) resto fueron adecuados Edad (aos) para la edad gestacional Media 27.23(+/-4.58;17-37 0.77 27.23(+/-4.581;17,37) (ADEG), 12/14 <18 1(3.85%) 18-35 24(92.31%) (85.71%). Al realizar >35 0.716 1(3.85%) anlisis de varianza no Escolaridad Media 7.62 (+/-3.263; 3-15) 0.35 7.615(+/-3.26;3-15) se encontr diferencia entre grupos respecto Ambiente de residencia a la determinacin de Rural 3 (14.29%) 4 (15.38%) Urbano 16 (76.19%) 17 (65.38%) hemoglobina al final del Urbano-marginal 2 (9.52%) 0.625 5 (19.23%) tratamiento (p=0.71), con una respuesta HGO* Gestas** 2.362(+/-1.537;1-7) 0.54 2.23 (+/-1.394;1-6) buena al tratamiento Partos*** 1.19(+/-1.47;0-6) 0.72 1(+/-1.166;0-4) con una diferencia de Cesrea*** 3(14.3%) 0.2 1 (3.8%) Abortos 4(19%) 0.98 5(19.2%) medias de p=0.000(IC Hijos muertos 1(4.8%) 1 (3.8%) 9.28-9.9) para hierro aminoquelado y Espacio intergensico Media 24.21(+/-11.78;12-48) 0.54 26.4 (+/-13.01;12-60) para sulfato ferroso Edad gestacional 25.01(+/-3.26;20-31) 0.29 22.59(+/-6.65;8.3-31.1) p=0.000(IC:9.37I Trimestre 0 2(7.69%) 9.8)(Tabla 3). II Trimestre 10(47.62%) 14(53.85%)
III Trimestre 11(52.38%) 0.331 10(38.46%) *HGO: Historia Gineco-obsttrica**Mediana: 2.0***Mediana: 1.0***Nmero

Se presentaron 8 efectos adversos en 7/47 (14.89%) casos; siendo estos en orden de frecuencia epigastralgia en 5/7 pacientes (71.43%), nuseas 2/7 (28.57%), constipacin en un caso (14.29%), un paciente refiri epigastralgia y nuseas al mismo tiempo; presentndose la mayor parte de los casos en el grupo de tratamiento con sulfato ferroso.

del tratamiento fueron anemia hipocrmica leve con dos casos y anemia hipocrmica microctica leve con un caso, todos en el grupo de Sulfato Ferroso.

pacientes.

De acuerdo a efectos adversos referidos por las pacientes, esto se encontr como un factor que induce abandono del tratamiento, encontrndose asociacin estadstica significativa (p=0.005), induciendo los efectos adversos un riesgo de abandono de tratamiento mayor que para los casos sin efectos adversos (OR:1.63<29.25 <1571.65;IC95%). De los casos que deciden no seguir el tratamiento se tuvo xito al resolver la anemia en un caso, en los otros tres casos los diagnsticos al final

De igual forma no se encontr diferencias entre grupos respecto a otras variables de resultado perinatal, tal como peso al nacer (p=0.6) o riesgo de diagnstico gestacional de PEG (p=0.44).
de

Discusin

La anemia en el embarazo es la complicacin hematolgica ms frecuente del embarazo y que puede asociarse con aumento de riesgo en la morbilidad y mortalidad materno-fetal; parto prematuro en casi un tercio de las mujeres y se



Revista Mdica de los Post Grados de Medicina UNAH Vol. 11 N 1

Enero - Abril 2008

Tabla 3 Valores iniciales y finales de hemoglobina

Hierro Aminoquelado 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

Edad gestacional Hb inicial 26 22 27 29 31 28 26 21 20 29 27 28 24 27 22 21 20 22 24.1 24.5 26.6 9.7 10 9 11 10.8 10 10.2 9 9 10.4 9.9 10 10.2 10 9.4 7.9 9.1 9.8 9.2 9.2 9.1

Hb final 11 11.1 11.5 12 12 11.5 10.2 11.6 10.8 11 11 11.5 11.2 10.7 11 9.5 10.5 11 10.6 11 11.3

Sulfato ferroso 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26

Edad gestacional 29.1 15.0 31.0 24.0 19.0 30.0 9.4 23.0 17.0 24.0 30.0 30.0 23.0 28.0 15.4 18.2 26.0 18.0 15.0 30.0 19.0 31.1 8.3 24.0 26.0 24.0

Hb inicial 10.2 10.1 9.4 8 9 9.5 10.3 9.8 9.1 10 10.3 9.6 9.5 10 10 9.7 9.2 10.4 10.1 9.8 9.5 9.9 9.3 9 9 8.9

Hb final 11.2 10.5 10.7 8.5 9.5 11.5 10.4 9.8 9.8 11.4 11 11.4 12 11.2 10.2 10.7 11.5 10 10 11.6 11 12 11 10 11.4 11.3

encuentra en un tercio de las mujeres con eclampsia, sepsis y hemorragia, bajo peso al nacer(1,2,3,5,12,13), desafortunadamente en nuestro medio no se dispone de datos sobre la prevalencia y caractersticas de esta entidad durante el embarazo. La literatura recomienda valoracin a las 4 semanas luego de iniciado el tratamiento, para valorar respuesta laboratorial, con lo que se decide seguir el manejo o investigar ms el caso(5), sin embargo en nuestro medio por cuestiones de logstica se realizan los controles cada dos meses antes de tomar la decisin. De las tres preparaciones disponibles, sulfato ferroso, gluconato ferroso y hierro aminoquelado, este ltimo es el que tiene mayor xito teraputico en pacientes con anemia leve-moderada, con menor frecuencia e intensidad de efectos, adems de que no induce la sensacin de

mal sabor que se asocia a los otros dos preparados(6). Otros autores refieren proporcin de xito con sulfato ferroso de 45.5% comparado con 69.2% del hierro aminoquelado, esta diferencia no es explicable solamente por las ventajas farmacocinticas del hierro aminoquelado, sino que contribuye tambin el hecho de inducir menor tasa de abandono por efectos adversos, lo que aumenta el cumplimiento en el tratamiento, asociando la literatura que la reduccin en los casos de dolor epigstrico es de dos tercios comparado con el sulfato ferroso(6); mejorando la compliance adems por ser administrado una sola vez al da, comparado con el sulfato ferroso que se administra dos veces al da, sin diferencia respecto al nivel de hemoglobina logrado(6); en este estudio

Estudio Comparativo de Hierro Aminoquelado Vs Sulfato Ferroso



Tabla 5 Comparacin de resultado perinatal entre grupos

Caracterstica Hierro aminoquelado Valor (n=21) de p

Sulfato ferroso (n=26)

APGAR 1 m 7 1(14.29%) 1(14.29%) 8 6(85.71%) 1.0 6(85.71%) APGAR 5 m 8 0 1(14.29%) 9 7(100%) 1.0 6(85.71%) Efectos Adversos Si 2(9.52%) 5(19.23%) No 19(90.48%) 0.6 21(80.77%) Parto pretrmino (n=7) (n=7) Si 0 2(28.57%) No 7(100%) 0.44 5(71.43%) Decide abandonar el tratamiento* Si 0 4(15.38%) No 21(100%) 0.017 22 (84.62%) Diagnstico gestacional al nacer PEG** 0(0%) 2(28.57%) ADEG*** 7(100%) 0.44 5(71.43%) Peso al nacer <2500 gramos 14(66.67%) 20(76.92%) >2500-<4000 7(33.33%) 0.6 6(23.08%) *Despus de los dos meses de tratamiento **Pequeo para edad gestacional ***Adecuado para edad gestacional

criterios clnicos y laboratoriales realizados en el Hospital de Especialidades del Instituto Hondureo de Seguridad Social (IHSS). Los efectos adversos se presentaron en casi un sexto de los casos estudiados en total, asocindose estadsticamente estos con alto riesgo de abandono de tratamiento luego de dos meses de tratamiento a pesar de soporte aportado por los autores a las pacientes, lo que refuerza an ms lo que la literatura establece respecto a su influencia sobre la proporcin de compliance, que a su vez se relaciona con la tasa de xitos y fracasos(6). La literatura reporta que la anemia aumenta la prevalencia de morbilidad y mortalidad perinatal(1,2,3,5,12,13); en este estudio debido a que se interviene con tratamiento para la anemia no se pudo demostrar esto por razones metodolgicas; no encontrndose diferencias estadsticas entre grupos respecto al resultado perinatal.

se encontr un porcentaje de xito de tratamiento que coincide con el referido en la literatura, con mayor porcentaje de xito para el sulfato ferroso que el publicado por otros autores(6), esto probablemente debido a el efecto de la relacin de los autores con las embarazadas, que implica explicaciones y orientaciones sobre la anemia en el embarazo y adherencia teraputica; de tal manera que no se encontr diferencia estadstica entre grupos de tratamiento respecto a la eficacia en la resolucin de la anemia; aunque hay que hacer notar que los casos en que no se resolvi el cuadro totalmente, con mejora en un solo caso, se presentaron en el grupo de sulfato ferroso, manifestando las otras tres pacientes que no continuaran con el sulfato ferroso. En resumen en este estudio no se encontr diferencia alguna respecto al desempeo de ambos frmacos en el tratamiento de dos meses de la paciente embarazada con diagnstico nuevo de anemia basado en

Conclusiones

Ambos frmacos tienen efecto teraputico til, en donde el hierrro aminoquelado es la opcin recomendada, dado su mejor pronstico de compliance y resultado teraputico a los dos meses de tratamiento asociado directamente con la baja tasa de efectos adversos y administracin diaria nica. Sin embargo, debido a limitaciones en los recursos operativos, se hace necesario realizar series ms grandes para poder concluir al respecto, ya que debido a estas limitaciones materiales, el estudio no tiene alta precisin respecto a la confiabilidad de un error de tipo II, recomendando los autores la continuacin de este trabajo hasta coleccionar mayor nmero de pacientes, y gestionar la integracin del hierro aminoquelado al protocolo de manejo estndar de la anemia del embarazo entre las pacientes atendidas en la consulta externa del Hospital de Especialidades del Instituto Hondureo de Seguridad Social ((IHSS).



Revista Mdica de los Post Grados de Medicina UNAH Vol. 11 N 1

Enero - Abril 2008

Bibliografa
1.

9.

Breymann C, Visca E, Huch R, Huch A. Efficacy and safety of intravenously administered iron sucrose with and without adjuvant recombinant human erythropoietin for the treatment of resistant iron-deficiency anemia during pregnnacy. Am J Obstet Gynecol 2001;184(4):662-667. Kadyrov M, Kingdom J, Huppertz B. Divergent trophoblast invasion and apoptosis in placental bed spiral arteries from pregnancies complicated by maternal anemia and early-onset preeclampsia/ intrauterine growth restriction. Am J Obstet Gynecol 2006;194:557-563. Bergman R, Gravens L, Hertwig K, Hinkel J, Andres B, Bergman K, et al. Iron deficiency is prevalent in a sample of pregnant women at delivery in Germany. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 2002;102:155-60. Cornbluth S, Nez de Cassana L, Fujimori E, Guerra E, Vianna dOliveira I. Relative effectiveness of iron bis-glicynate chelate (Ferrochel) and Ferrous Sulfate in the control of iron deficiency in pregnant women. Archivos Latinoamericanos de Nutricin. ALAN 2001;51(S1):1-11. Kumar A, Jain S, Singh N, Singh T. Oral versus high dose parenteral iron supplementation in pregnancy. International Journal of Gynecology & Obstetrics 2005;89:7-13. Oyarzn E. Anemia. In: Oyarzn E, editor. Manual de alto riesgo obsttrico. Santiago de Chile, Chile: Pontificia Universidad Catlica de Chile; 2000. p. 445-50. Bayoumeu F, Subiran C, Eddine N, Legagneur H, Monnier B, Laxenaire M. Iron therapy in iron deficiencia anemia in pregnancy: Intravenous route versus oral route. Am J Obstet Gynecol 2002;186:51822. Carles G, Tobal N, Raynal P Herault S, Beucher , G, Marret H, Arbeille P Doppler assessment . of the fetal cerebral hemodynamic response to moderate or severe maternal anemia. Am J Obstet Gynecol 2003;188(3):794-799.

2.

Al R, Unlubilgin E, Kandemir O, Yalvac S, Cakir L, Haberal A. Intravenous versus oral iron for treatment of anemia in pregnancy. Obstetrics & Gynecology 2005;106(6):13351340. 10. Huang A, Zhang R, Yang Z. Quantitative (stereological) study of placental structures in women with pregnancy iron-deficiency anemia. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 2001;97:59-64. 11. Casanova B, Sammel M, Macones G. Development of a clinical prediction rule for iron deficiency anemia in pregnancy. American Journal of Obstetrics & Gynecology 2005;193:460-6. 12. Scholl T. High Third-trimester ferritin concentration: Associations with very preterm delivery, infection , and maternal nutritional status. Obstetrics & Gynecology 1998;92(2):161-6. 13. Scanlon K YR, Schieve L, Cogswell M. High and low hemoglobin levels during pregnancy: Differential risks for preterm birth and small for gestational age. American College of Obstetrician and Gynecologists 2000;86:741-8. 14. Cuervo L, Mahomed K. Tratamiento para la anemia ferropnicaen el embarazo (Revisin Cochrane traducida). Cochrane Plus Library 2005(4). 15. Kulier R, de Onis M, Gulmezoglu A, Villar J. Nutritional interventions for the prevention of maternal morbidity. International Journal of Gynecology & Obstetrics 1998;63:231-46. , 16. Madhavan K, Bhaskaram P Balakrishna N, Ravinder P Sesikeran B. Response , of hemoglobin, serum ferritin and serum transferrin receptor during iron supplementation in pregnancy: A prospective study. Nutrition 2004;20(10):896-9. 17. Siega A, Hartzema A, Turnbull C, Thorp J, McDonald T, Cogswell M. The effects of prophylactic iron given in prenatal supplements on iron status and birth outcomes: A randomized controlled trial. Am J Obstet Gynecol 2006;194:512-519.

3.

4.

5.

6.

7.

8.