SNDROME PLURIMETABLICA

Jos Mrio Abdalla Saad

INTRODUO Embora o termo resistncia insulina possa ser utilizado para designar qualquer situao em que ocorra menor ao desse hormnio, usualmente empregado para designar uma menor captao de glicose estimulada por insulina. Nos ltimos anos, acumularam-se evidncias de que a resistncia insulina associa-se intolerncia a carboidratos, dislipidemia, hipertenso arterial e doena coronariana1. Essas anormalidades hemodinmicas e metablicas tendem a se agrupar em um mesmo indivduo. Objetivando enfatizar essa associao, Reaven, em 1988, sugeriu a existncia de uma sndrome na qual a resistncia insulina era o possvel defeito primrio, acompanhado de hiperinsulinemia, denominada sndrome X. Posteriormente, outras denominaes foram usadas para essa sndrome, mas o mais importante no o nome que a sndrome recebe e, sim, o fato de que, considerando sua existncia, o mdico ter sempre em mente que importantes doenas da civilizao moderna tendem a se I associar no mesmo paciente. DEFINIO Sndrome definida como "um conjunto de sinais e sintomas associados a algum processo mrbido, e que constitui o quadro de uma doena". Em relao sndrome X ou sndrome plurimetablica, no h ainda concordncia sobre quais componentes a constituem. A maioria dos estudos inclui, pelo menos, determinao de: metabolismo de glicose ou resistncia insulina, presso arterial, triglicerdeos e HDL (lipoprotena de alta densidade)-colesterol. Obesidade ou obesidade central so freqentemente includas. Outros componentes sugeridos esporadicamente so: cido rico, P AI-I (fator de inibio do plasminognio ativado), enzimas lipolticas, cidos graxos livres e fator VII. O Quadro 16.1 ilustra como nove diferentes estudos, na dcada de 90, definiram essa sndrome. A nomenclatura utilizada na literatura para design-Ia inclui: sndrome metablica, sndrome X, quarteto mortal, sndrome metablica cardiovascular, sndrome de resistncia insulina, sndrome de resistncia insulina-dislipidemia, sndrome de associao de fatores de risco cardiovasculares crnicos. Quadro 16.1 Definies de Sndrome Plurimetablica Componentes da Sndrome Plurimetablica
Insulina X X
4

Referncia
Haffner et al. Selby et al.
3 2

Glicose X X X X X X X X X

TG X X X X X X X X

HDL-Colesterol X X X X X X X X

LDLS

HA X

IMC X X X X X X X X X

cido rico

X X X X X X X X

Ferrannini et al. Zimmet et al.

5

X X X X

X X

Schimidt et al. Carmelli et al. Liese et al.

7 8

10

Mitchell et al. Hong et al.

9

X X

Nveis de insulina em jejum ou ps-sobrecarga de glicose Glicose plasmtica em jejum ou durante TOT G. TG triglicerdeos H hipertenso arterial sistmica IMC ndice de massa corporal

RESISTNCIA INSULINA NA UTILIZAO DE GLICOSE: IMPLICAES NA SNDROME PLURIMETABLICA INTOLERNCIA A CARBOIDRATOS E DIABETES TIPO 2 A maioria dos pacientes com intolerncia a carboidratos ou diabetes tipo 2 apresenta resistncia insulina, comparados a controles com tolerncia normal glicose. Ainda, parentes em primeiro grau de pacientes com intolerncia glicose ou diabetes tipo 2 apresentam resistncia insulina. Finalmente, h variaes marcantes na sensibilidade insulina em indivduos normais, e os 25% mais resistentes tm ndice de sensibilidade insulina similar de pacientes com diabetes tipo 2. Esses indivduos com resistncia insulina e tolerncia normal glicose so hiperinsulinmicos quando comparados ao grupo-controle mais sensvel insulina, e o aumento nos nveis insulinmicos que permite vencer o defeito na ao insulnica. Os nveis insulinmicos so tambm elevados em pacientes com diabetes tipo 2 e glicose plasmtica de jejum menor que 145 mg/dl. Hiperglicemias marcantes s aparecem no diabetes tipo 2 quando se esgota a capacidade de manter o estado de hiperinsulinemia. Com base nessas observaes, pode-se concluir que a resistncia insulina na utilizao de glicose um fenmeno comum, presente em uma parcela da populao normal, em indivduos com intolerncia a carboidratos e diabticos tipo 2. O grau de deteriorao da homeostase de glicose em pacientes com resistncia insulina dependente de duas variveis: gravidade dessa resistncia insulina in vivo e capacidade da clula beta de compensar esse defeito. HIPERTENSO ARTERIAL Pacientes com hipertenso arterial apresentam intolerncia a carboidratos, hiperinsulinemia e resistncia insulina em relao a controles normotensos. Essas alteraes podem persistir, independentemente do sucesso do tratamento farmacolgico da hipertenso, e esto presentes em indivduos obesos e no-obesos. Entretanto, h diferenas raciais importantes, e foi demonstrada a associao resistncia insulina/hiperinsulinemia com hipertenso arterial (HA) em caucasides, mas no em negrides ou ndios Pima. Alm dessas possveis diferenas raciais, a presena de resistncia insulina s observada em, aproximadamente, 50% dos pacientes hipertensos. O fato de a resistncia insulina e a hiperinsulinemia serem demonstradas em pacientes com hipertenso arterial, no necessariamente significa que essas variveis desempenhem um papel na regulao da presso arterial. Nesse sentido, trs possibilidades devem ser consideradas: 1. possvel supor que a hipertenso induza resistncia insulina e hiperinsulinemia. Entretanto, isso improvvel porque, em formas secundrias de hipertenso, como na estenose de artria renal ou hiperaldosteronismo primrio, no h resistncia insulina. 2. Outra possibilidade que deve ser considerada que a resistncia insulina e/ou hiperinsulinemia induzam hipertenso arterial. Sugeriu-se, inicialmente, que a elevao dos nveis de insulina poderia ser a causa da hipertenso. Nesse sentido, os mecanismos propostos incluam: aumento da atividade do sistema nervoso simptico, aumento da reabsoro tubular de sdio, alterao do transporte de ctions, reduo do fluxo sangneo perifrico e proliferao de clula muscular lisa. 12,1 Entretanto, h fatos bem estabelecidos que contradizem a hiptese de a hiperinsulinernia levar hipertenso. Em primeiro lugar, alguns dos efeitos insulnicos anteriormente descritos so transitrios e no se sustentam cronicamente. Digno de destaque o fato de a infuso aguda de insulina induzi! vasodilatao perifrica com diminuio da presso arterial., que s no muito marcante em virtude da ativao compensatria do sistema nervoso simptico. Finalmente, na anlise de relao causa-efeito, pelo menos 7 fatores devem ser considerados: importncia da associao, efeito dose-resposta, evoluo temporal, consistncia, especificidade, mecanismo e reversibilidade. Uma anlise criteriosa de dados j publicados demonstra que a hiperinsulinernia no preenche critrios mnimos como agente etiolgico para a hipertenso arterial.

3. Como a infuso aguda de insulina induz vasodilatao, possvel que resistncia a esse efeito insulnico possa dificultar a vasodilatao ou facilitar vasoconstrio. Estudos em indivduos com obesidade, ou com hipertenso arterial e resistncia insulina na utilizao de glicose, demonstram que o aumento dos nveis de insulina nesses pacientes no acompanhado de vasodilatao como em indivduos nornais. Esses dados sugerem que a melhor hiptese para explicar a associao resistncia insulina com hipertenso arterial essa hemodinmica, e que a menor sensibilidade ao da insulina um fenmeno mais amplo e envolve no s a utilizao de glicose, mas tambm o efeito vasodilatador do hormnio14. DISLIPIDEMIA H evidncias de que a resistncia insulina induz hiperinsulinemia compensatria, aumento na secreo de VLDL (lipoprotena de muito baixa densidade) triglicride e hipertrigliceridemia.15-17 Em pacientes com secreo de insulina adequada, particularmente no-diabticos, h uma relao relativamente linear entre grau de resistncia insulina, concentrao srica de insulina, secreo de VLDL-TG e concentrao plasmtica de triglicrides. Manipulaes experimentais que modificam a ao e os nveis circulantes de insulina induzem mudanas previsveis na secreo de VLDL-TG e concentrao de TG. Por exemplo, a perda de peso associada diminuio dos nveis de insulina, da secreo de VLDL-TG e nveis de TG. Em contraste, a alimentao com dieta rica em carboidratos induz o oposto. Nesse sentido, a relao entre resistncia insulina e elevao dos nveis plasmticos de TG pode ser assim resumida: Resistncia insulina hiperinsulinemia secreo de VLDL-TG nveis de TG ( = aumento) Alm das evidncias de que os nveis insulinmicos apresentam uma relao direta com a concentrao de TG, demonstrasse tambm uma relao inversa com os nveis de HDL-Colesterol. Assim, a dislipidemia associada com resistncia insulina e hiperinsulinemia inclui elevados nveis de TG e baixas concentraes de HDL-Colesterol.

FATORES ADICIONAIS NA SNDROME PLURIMETABLICA

HIPERURICEMIA Estudos epidemiolgicos demonstram que pacientes com doena arterial coronariana apresentam nveis elevados de cido rico, em associao com intolerncia glicose, dislipidemia e hipertenso. Nos ltimos anos, demonstrou-se uma correlao entre nveis sricos de cido rico com resistncia insulina e nveis insulinmicos aps sobrecarga de glicose. 6 PAI-1 (FATOR DE INIBIO DO PLASMINOGNIO ATIVADO) H evidncias demonstrando que os nveis de PAI-I esto elevados em pacientes com diabetes tipo 2, com hipertrigliceridemia ou com hipertenso arterial. Isso levou hiptese, posteriormente confirmada, de elevao dos nveis de PAI-l na sndrome plurimetablica.16 Embora a correlao entre nveis de PAI-l e resistncia insulina tenha sido demonstrada, necessrio considerar que tambm h uma relao estreita entre nveis desse pr-coagulante e concentrao plasmtica de TO (freqentemente elevados na resistncia insulina), sugerindo que so necessrios outros estudos para que se estabelea uma associao consistente com sensibilidade insulina.

MECANISMOS MOLECULARES DE RESISTNCIA INSULINA: IMPLICAES PARA A SNDROME PLURIMETABLICA A transmisso do sinal insulnico (Fig. 16.1) inicia-se pela ligao do hormnio poro extracelular do receptor de insulina, que uma protena transmembrana da famlia das tirosina-quinases. A ligao resulta em ativao da capacidade tirosina-quinase, autofosforilao do receptor em mltiplas tiro sinas e subseqente fosforilao em tirosina de substratos intracelulares, incluindo os substratos 1 e 2 do receptor ou IRS-l e IRS-2 (IRSs). Esses IRSs possuem seqncias de aminocidos YMYM (Y = tirosina; M = metionina; X = qualquer aminocido), que, quando fosforiladas, servem como stios especficos para ligao de outras protenas sinalizadoras, que contm poro SH2 (homologia com o oncogene Src). Assim, os substratos IRSs, quando fosforilados, ligam-se a protenas com pores SH2 como a PI 3-quinase (fosfatidilinositol 3-quinase), a fosfatase SHP2 e a Grb2 (protena adaptadora), ativando-as. A ligao dos IRSs PI 3-quinase, com conseqente ativao desta, essencial para as aes metablicas da insulina como transporte de glicose e sntese de glicognio. Em tecidos muscular e adiposo, a ativao da PI 3quinase necessria para a translocao da protena Glut 4 (transportador de glicose dependente de insulina) de um pool intracelular para a membrana, facilitando assim o transporte de glicose. Em msculo e fgado, a ativao da PI 3-quinase essencial na ativao final da sntese de glicognio. Assim, a regulao da fosforilao dos IRSs, bem como da ativao da PI 3-quinase, pode desempenhar papel importante nos mecanismos moleculares de resistncia insulina.

Fig.16.1 Transmisso do sinal de insulina. A insulina se liga subunidade de seu receptor, ativa a capacidade quinase da subunidade ,que se autofosforila e fosforila substratos citoplasmticos IRS-1 e IRS2; estes, ento, se ligam PI 3-quinase e a ativam. A ativao da PI 3-quinase essencial para homeostase de glicose (transporte de glicose em msculo, tecido adiposo e sntese de glicognio em fgado e msculo) e para a produo de xido ntrico (NO), com conseqente ao vasodilatadora da insulina. Demonstrou-se, em diversos modelos animais de resistncia insulina, como obesidade, diabetes, gravidez, entre outros, 18-19 uma menor fosforilao de IRS-l e IRS-2, associada a menor ativao da enzima PI 3-quinase, em fgado e msculo. Nesses animais, a alterao nas etapas iniciais da: transmisso do sinal mostrou boa correlao com o grau de resistncia insulina. Hormnios que podem induzir resistncia insulina e elevao da presso arterial, como catecolarninas e AlI, induzem uma menor ativao da PI 3-quinase, o que um possvel mecanismo molecular para essa menor sensibilidade insulina.20-22 O rato SHR, que apresenta hipertenso arterial espontaneamente e tambm resistncia insulina, um modelo animal interessante para estudo de

sndrome plurimetablica. Demonstrou-se, nesses animais, que a menor fosforilao em tirosina da IRS-l pode contribuir para a menor sensibilidade insulina.23 Alm dos efeitos metablicos da insulina, a ativao da PI 3 quinase, pelo menos em clula endotelial, estimula a produo de xido ntrico (NO), fato que pode explicar a ao vasodilatadora da insulina. Assim, a insulina ativa seu receptor, que induz fosforilao em tirosina dos IRSs; estes, por sua vez, ligam-se PI 3 quinase e a ativam; esta, atuando atravs de outras enzimas, vai finalmente estimular a produo de xido ntrico, que um potente vasodilatador.15 Nesse sentido, possvel que mecanismos reguladores da PI 3-quinase em fgado, msculo e tecido adiposo venham a induzir resistncia ao da insulina na utilizao de glicose. A diminuio da atividade da PI 3-quinase no endotlio pode induzir resistncia ao vasodilatadora da insulina e contribuir para a HA. Em resumo, a regulao das vias de transmisso do sinal insulnico em diferentes tecidos unifica os mecallismos moleculares que induzem resistncia insulina e HA. O camundongo sem IRS-l (knock-out para IRS-l) um modelo interessante que est contribuindo para a compreenso molecular da sndrome plurimetablica.15 Esse animal, por no possuir IRS-l, apresenta resistncia insulina, mas a hiperinsulinemia compensatria evita o aparecimento do diabetes. Apresenta tambm nveis elevados de presso arterial, de TG e reduo dos nveis de HDL-colesterol. um modelo tpico de sndrome plurimetablica. Na investigao in vitro, demonstra-se que a produo de NO est diminuda, e, conseqentemente, o relaxamento da aorta endotlio-dependente est reduzido nesse animal, o que pode contribuir para explicar a elevao de presso arterial. Teoricamente, essa disfuno endotelial pode tambm acelerar a progresso da aterosclerose. Assim, na ausncia de IRS-l, observa-se resistncia insulina associada a alteraes metablicas e hemodinmicas encontradas na sndrome plurimetablica. Isso refora a hiptese de que defeitos moleculares comuns possam induzir resistncia insulina, HA e DC. RELAO ENTRE SNDROME PLURIMETABLICA E OBESIDADE necessrio enfatizar que todos os elementos da sndrome plurimetablica esto presentes em indivduos magros. A razo para esse destaque que a obesidade, per se, induz resistncia insulina, enquanto a perda de peso melhora a sensibilidade a esse hormnio. Entretanto, a obesidade no o nico fator ambiental que modula a resistncia insulina, e o nvel de atividade fsica parece ser um regulador da sensibilidade insulina to ou mais potente que a obesidade. estabelecido que o condicionamento fsico aumenta a sensibilidade insulina, diminui os nveis de TG, diminui a presso arterial e aumenta os nveis de HDL-colesterol. O fato de a obesidade e atividade fsica habitual poderem modificar a apresentao da sndrome plurimetablica no significa que essa sndrome seja determinada exclusivamente por essas variveis ambientais. Todas as caractersticas clnicas da sndrome plurimetablica podem se desenvolver independentemente da obesidade, sedentarismo e envelhecimento. Nesse contexto, alguns termos utilizados para descrever a sndrome, como "quarteto mortal" ou "sndrome GHO (intolerncia glicose, hipertenso e obesidade)", so inadequados, porque incluem a obesidade como um atributo essencial desse complexo sistema. A obesidade simplesmente no constituinte essencial na sndrome, e os termos que a englobam no devem ser empregados: como denominativos. RELAO ENTRE SNDROME PLURIMETABLICA E DOENA CORONARIANA Na anlise dos fatores de risco metablicos para doena coronariana (DC), destaca-se, de maneira clara, a importncia da elevao dos nveis de LDL (lipoprotena de baixa densidade)colesterol. Entretanto, fato que a doena coronariana ocorre na ausncia de hipercolesterolemia, e que as alteraes descritas na sndrome plurimetablica podem ter um papel etiolgico na coronariopatia. A hipertenso reconhecida como importante fator de risco, mas a diminuio dos nveis tensionais, em alguns estudos clnicos, no se acompanhou de reduo de eventos coronarianos. Uma possvel explicao para esse fenmeno que, nesses estudos, no se valorizaram as alteraes no metabolismo de carboidratos e lipdios, que hoje sabemos esto associa' das hipertenso arterial.

Embora a doena coronariana seja a maior causa de morbidade e mortalidade em pacientes com diabetes tipo 2, no parece que o risco desse evento cardiovascular esteja limitado a pacientes com diabetes franco. H evidncias de que o risco aumenta entre indivduos com tolerncia glicose normal, mas com nveis mais altos de glicose plasmtica durante o teste oral de tolerncia glicose. A associao entre nveis elevados de insulina e doena coronariana foi demonstrada h mais de 30 anos. Fatores de risco clssicos, como hipertenso arterial e fumo, cursam com resistncia insulina e hiperinsulinemia. Os nveis de insulina elevados, em jejum ou aps sobrecarga oral de glicose, no so preditivos de doena coronariana, de maneira consistente, quando outros fatores de risco so considerados, e, algumas vezes, a falha na predio ocorre at em anlise univariada. Os estudos que demonstram um valor preditivo dos nveis insulnicos em homens so freqentemente contestados, e os resultados em mulheres tambm tm sido conflituosos. A associao entre hiperinsulinemia e mortalidade por doena cardiovascular pode ser conseqncia da ao direta da insulina, o que menos provvel, ou pode ser mediada atravs de sua associao com fatores de risco clssicos, o que parece mais provvel.24,25 Nesse sentido, dois importantes estudos no sugerem um papel direto da insulina induzindo aterosclerose. Em ndios Pima, um grupo tnico com alta prevalncia de obesidade central, diabetes e hiperinsulinemia, h uma baixa incidncia de doena cardiovascular. No estudo do UKPDS (United Kingdon prospective diabetes study), recentemente publicado, pacientes com diabetes tipo 2 que usaram sulfoniluria ou insulina no apresentaram um aumento de eventos cardiovasculares, embora apresentassem nveis mais elevados de insulina e ganho de peso. Esse estudo tambm contradiz a hiptese de culpa da hiperinsulinemia na gnese da aterosclerose, alm de reafirmar que, quando necessrio, a insulina deve ser usada em pacientes com diabetes tipo 2, sem o risco de acelerar a aterosclerose. Hipertrigliceridemia e DC O papel da hipertrigliceridemia como um fator de risco primrio para doena coronariana tem sido minimizado em algumas publicaes, mas no em outras. A maioria dos estudos que procuram definir fatores de risco para doena cardiovascular demostra uma relao muito significativa entre concentrao plasmtica de TG e coronariopatia. Quando mtodos estatsticos mais sofisticados so usados, essa relao perde significncia. Por exemplo, quando se determinam concentraes de HDL-colesterol e TG e a anlise multivariada usada, baixos nveis de HDL-colesterol quase sempre emergem como fator de risco independente, mas raramente isso ocorre em relao a nveis elevados de TG. Entretanto, necessrio salientar que vrias condies precisam ser preenchidas antes de se conclurem dados baseados em anlise multivariada. Em primeiro lugar, um grande cuidado necessrio quando se analisam duas variveis dependentes. Esse o caso entre elevados nveis de TG e concentraes reduzidas de HDLcolesterol. necessrio tambm cuidadosa interpretao nas variaes intrae interindividuais das determinaes de TG e HDL-colesterol. Quando se consideram esses cuidados, tanto a diminuio dos nveis de HDL-colesterol quanto a elevao da concentrao de TG correlacionam-se com risco de DC.16 A concluso de que a hipertrigliceridemia no um fator de risco independente para DC , provavelmente, um artefato estatstico. Relao entre Hipertrigliceridemia e Outros Fatores de Risco para DC Aps considerar que os nveis de TG so fatores de risco independentes para DC, importante analisar a estreita associao entre nveis de TG e quatro outros fatores de risco: a) b) c) d) concentrao de HDL-colesterol; dimetro da partcula de LDL; magnitude da lipemia ps-prandial; e concentrao de PAI-I.

HDL-COLESTEROL A diminuio dos nveis de HDL-colesterol tem um valor preditivo importante para DC. Alm disso, diminuio dos nveis de HDL-colesterol encontrada com freqncia em indivduos com hipertrigliceridemia. Esse dado pode, pelo menos em, parte, ser simplesmente reflexo de um movimento de ster de colesteril do HDL para a VLDL (essa reao catalisada pela enzima colesteril-ster-transferase). Quanto maior o pool de VLDL, maior a transferncia de HDL para VLDL, e menor a concentrao do HDL restante. Por outro lado, pacientes com nveis reduzidos de HDL-colesterol apresentam resistncia insulina e hiperinsulinemia, pelo menos parcialmente, a despeito dos nveis de TG. Estudos recentes demonstram que a taxa catablica da apoprotena A-I aumentada em pacientes com resistncia insulina e hiperinsulinemia. Nesse sentido, quanto maior a taxa catablica da apoprotena A-I, menor a concentrao de HDL-colesterol. Em concluso, possvel que a resistncia insulina e hiperinsulinemia contribuam para diminuir os nveis de HDL-colesterol indiretamente, aumentando o VLDL, e diretamente, aumentando a taxa catablica da apoprotena A-I. LlPEMIA PS-PRANDIAl Foi aparente, por algum tempo, que quanto mais elevados os nveis de TG em jejum mirior seria o acmulo de lipoprotenas ricas em TG no perodo ps-prandial. Entretanto, dados recentes sugerem que resistncia insulina ou hiperinsulinemia diminuem a taxa de remoo de lipoprotenas ricas em TG no perodo ps-prandial. O aumento ps-prandial de lipoprotenas ricas em TG apresenta correlao significativa com os nveis ps-refeio de insulina. Assim, a 'elevao da lipemia ps-prandial parece estar associada a resistncia insulina e/ou hiperinsulinemia compensatria diretamente, por mecanismos desconhecidos, ou indiretamente, atravs do estmulo secreo de VLDL-TG, induzindo hipertrigliceridemia de jejum. DIMETRO DA PARTCULA DE LDL A anlise do tamanho da partcula de LDL, por eletroforese em gel no-desnaturante, identifica mltiplas subclasses de LDL e demonstra que a LDL, na maioria dos indivduos, pode ser caracterizada por: subclasse modelo A predominncia de LDL grande (dimetro > 255 ); ou subclasse modelo B predominncia de LDL pequena (dimetro 255 ). Indivduos com o modelo B apresentam nveis elevados de TG e reduo do HDLcolesterol. Recentemente, demonstrou-se que esses indivduos que apresentam predominncia de partculas pequenas (modelo B), alm do perfillipdico descrito, so tambm resistentes insulina, intolerantes glicose, hiperinsulinmicos e hipertensos. INIBIDOR DA ATIVAO DO PlASMINOGNIO (PAI-1) As concentraes de P AI-I esto aumentadas em pacientes com DC e, tambm, em pacientes com DM tipo 2, hipertrigliceridemia ou HA. Isso sugeriu a possibilidade de os nveis de P AI-I apresentarem correlao com resistncia insulina e/ou hiperinsulinemia, e estudos recentes confmnam essa associao. Entretanto, como h uma correlao estreita entre PAI-I e concentrao de TG, a natureza da relao entre resistncia insulina/hiperinsulinemia e concentrao de PAI -1 necessita de melhor defrnio. CONCLUSES A resistncia insulina e/ou hiperinsulinemia esto presentes na etiopatogenia ou fisiopatologia das doenas da civilizao ocidental: diabetes tipo 2, HA e DC. A resistncia insulina um fenmeno comum associado intolerncia a carboidratos, dislipidemia (TG e HDL-colesterol) HA e DC. Essas alteraes metablicas e hemodinmicas tendem a ocorrer no mesmo indivduo, e, objetivando enfatizar essa interrelao, caracterizou-se a sndrome plurimetablica. A importncia dessa sndrome lembrar ao mdico que a presena de uma dessas anormalidades deve trazer mente as outras, indicando uma investigao

clnica e laboratorial apropriada, e opes teraputicas mais amplas. A questo-chave de sade pblica que se coloca no se a resistncia insulina e/ou hiperinsulinernia so fatores de risco independentes, mas, sim, se medidas que amenizem as alteraes metablicas da sndrome podem reduzir o risco de OC. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS 1. Reaven, GM. Role of insu1in resistance in human disease (syndrome X): an expanded definition. Annu. Rev. Med., 1993; 44:121-123. 2. Haffner, SM, Valdez, RA, Hazuda, HP et ai. Prospective analysis of the insu1in-resistance syndrome (syndrome X). Diabetes, 1992; 41:715-722. 3. Selby,N, Austin, MA, Newman, B etal. LDL subclass phenotypes and the insulin resistance syndrome in women. Circulation, 1993; 88:381-387. 4. Ferrannini, E, Haffner, SM, Mitchell, BD et ai. Hyperinsulinaemia: the key feature of a cardiovascular and metabolic syndrome. Diabetologia, 1991; 34:416-422. 5. Zimmet, PZ, Collins, VR, Dowse, GK et ai. Is hyperinsulinaemia a central characteristic of a chronic cardiovascular risk factor clustering syndrome? Mixed findings in Asian Indian, Creole and Chinese Mauritians. Diabet. Med., 1996; 11 :388-396. 6. Carmelli, D, Cardon, LR, Fabsitz, R. Clustering of hypertension, diabetes, and obesity in adult male twins: same genes or same environrnents? Am. J. Rum. Genet., 1994; 55:566-573. 7. Liese, AD, Mayer-Davis, EJ, Tyroler, HA et ai. Development of the multiple metabolic syndrome in the ARIC cohort: joint contribution of insulin, BMI, and WHR. Ann. Epidemiol., 1997; 7:407416. 8. Mitchell, BD, Kammerer, CM, Mahaney, MC et ai. Genetic analysis of the IRS: pieiotropic effects of genes influencing insulin levels on lipoprotein and obesity measures. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1996; 16:281-288. 9. Hong, Y, Pedersen, NL, Brismar, K et ai. Genetic and environrnental architecture of the features of the insulin-resistance syndrome. Am. J. Rum. Genet., 1997; 60:143-152. 10. Schimidt, MI, Watson RL, Duncan, BB, Metcalf, P, Brancati, FL, Sharrett, AR, Davis, CE, Heiss, G. Clustering of dyslipidemia, hyperuricemia, diabetes, and hypertension and its association with fasting insulin and central and overall obesity in a general population. Metabolism, 1996; 45:699-706. 11. Saad, MF, Lillioja, S, Nyomba BL, Castilho, C, Ferraro, R, Gregorio, M, Ravussin, E, Knowler, WC, Benett, PH, Howard, BV. Racial differences in the betwen blood pressure and insulin resistance. N. Engl. J. Med., 1991; 324:733-739. 12. Defronzo, RA, Ferrannini, E. A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes CaTe, 1991; 14:173-194. 13. Reaven, GM, Lithell, H, Landsberg, L. Hypertension and associated metabolic abnormalities The role of insulin resistance and the sympathoadrenal system. N. Engl. J. Med., 1996; 334:374-381. 1 14. Souza, ML, Berardi, EO, Gontijo, LA, Leme, JCA, Cavicchi, JR, I Saad, MJA. Insulin resistance and mycordial hypertrophy in the attenuated reduction in man arterial pressure after a glucose load in hypertensive patients. Braz. J. Med. Biol. Res., 1995; 28:967972. 15. Abe, H, Yamada, N, Kamata, K, Kuwaki, T, Shimada, M, Osuga, J, Shionoiri, F, Yahagi, N, Kadowaki, T, Tamemoto, H, Ishibashi, S, Yazaki, Y, Makuuchi, M. Hypertension, hypertriglyceridemia, and impaired endothelium-dependent vascular relaxation in mire lacking insulin receptor substrate-l. J. Clin. lnvestigation, 1998; 8:1784-1788. 16. Chen Ida, YD, Reaven, GM. Insulin resistance and atherosclerosiso Diabetes Care, 1997; 5:331-342. 17. Liese, AD, Mayer-Davis, EJ, Haffner, SM. Development of the i multiple metabolic syndrome: An epidemiologic perspective. Epidemiol. Rev., .1998;~0:15?-172, ..] 18. Saad, MJA, Araki, E, Mlfalpelx, M, Rothemberg, PL, White, MF, : Kahn, CR. Regulation of insulin receptor substrate 1 in liver and muscle of animal models of insulin resistance. J. Clin. lnvest., 1992; 90:1839-49. 19. Saad, MJA, Maeda, L, Brenelli, SL, Carvalho, CRO, Prova, RS, Velloso, LA. Defects in insulin signal transduction in tiver and muscle of pregnant rats. Diabetologia, 1997; 2: 179-86.

20. Saad, MJA, Hartmann, LGC, Carvalho, DS, Galoro, CAO, Brenelli, SL, Carvalho, CRO. Modulation of early steps in insulin action in the tiver and muscle of epinephrine treated rats. Endocrine, 1995; 3:755759. 21. Saad, MJA, Velloso, L.A, Carvalho, CR. Angiotensin 11 induces tyrosine phosphorylation of insulin receptor substrate 1 and its association with phosphatidylinositol 3-kinase in rat heart. Biochem. J., 1995; 310:741-4. 22. Velloso, LA, Folli, F, Sun, XJ, White, MF, Saad, MJA, Kahn, CR. Cros-talk between the insulin and angiotensin signaling systems. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996; 22:490-95. 23. Kahn, CR, Saad, MJA. Alterationsin insulin receptor and substrate phosphorylation in hypertensive rats. J. Am. Soco Nephrol., 1992; 3:569-577. 24. Folsom, AR, Szk1o, M, Stevens, J, Liao, F, Smith, R, Eckfeldt JH. A prospective study of coronary heart disease in relation to fasting insulin, glucose, and diabetes. Diabetes Care, 1997; 20:935-942. 25. McKeigue, P, Davey, G. Association between insulin levels and cardiovascular disease are confounded by comorbidity. Diabetes CaTe, 1995; 18:1294-1298.