TCC - Ame

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FACULDADES INTEGRADAS EINSTEIN DE LIMEIRA - FIEL
REJANE ROSA DA SILVA
ATROFIA MUSCULAR ESPINHAL - AME: CONSIDERAES MOLECULARES E DIFICULDADES DIAGNSTICAS
LIMEIRA/SP 2010
FACULDADES INTEGRADAS EINSTEIN DE LIMEIRA - FIEL
Monografia apresentado a Faculdades Integradas Einstein de Limeira - FIEL, como exigncia parcial para obteno do grau de Bacharelado em Biomedicina. Orientadora: Profa. Dr (a). Solange Aparecida Rossini de Oliveira.
LIMEIRA/SP 2010
FACULDADES INTEGRADAS EINSTEIN DE LIMEIRA FIEL
TERMO DE APROVAO
Orientador: Prof. Dr. Solange Aparecida Rossini de Oliveira Banca Examinadora: Prof. Dr. Carlos Henrique Brando de Perdigo Prof.. Ms. Carolina Nascimben Matheus
Parecer do Presidente da banca:
Data de aprovao: ____/____/____
DURANTE ESTE TRABALHO...
As dificuldades no foram poucas... Os desafios foram muitos... Os obstculos, muitas vezes, pareciam intransponveis. Muitas vezes nos sentimos s, e, assim, o estivemos... O desnimo quis contagiar, porm, a garra e a tenacidade foram mais fortes, sobrepondo esse sentimento, fazendonos seguir a caminhada, apesar da sinuosidade do caminho. Agora, ao olharmos para trs, a sensao do dever cumprido se faz presente e podemos constatar que as noites de sono perdidas, as viagens e visitas realizadas; o cansao dos encontros, os longos tempos de leitura, digitao, discusso; a ansiedade em querer fazer e a angstia de muitas vezes no o conseguir, por problemas estruturais; no foram em vo. Aqui estamos, como sobreviventes de uma longa batalha, porm, muito mais fortes e hbeis, com coragem suficiente para mudar a nossa postura, apesar de todos os
percalos...
Saint Exupry O Pequeno Prncipe:
Foi o tempo que perdeste com a tua rosa, que fez a tua rosa to importante.
AGRADECIMENTOS
Quero expressar meus mais sinceros agradecimentos a todos aqueles que, direta ou indiretamente, me ajudaram para a realizao desse trabalho, cada um com sua importncia.
A minha orientadora Profa. Dra. Solange Aparecida Rossini de Oliveira. Por me compreender e estimular quando pensei que no seria mais capaz, me enriqueceu com sua ampla sabedoria e me fez visualizar que mesmo a menor estrutura, tem a importncia fundamental e, vital para qualquer organismo poder dar ritmo harmnico vida.
A Profa. Dra. Silvana Boldrini Francisco, pelos incessantes esforos em fazer da Biomedicina nas Faculdades Einstein, um curso de excelncia e tambm pela indescritvel humanizao dedicada, aproximando diariamente os objetivos da concretizao e os sonhos da realidade.
Ao Prof. Dr. Andr R, por toda dedicao de seu tempo em buscar as adaptaes que me eram necessrias para cumprir suas aulas. Sua virtude surge dos bons atos e a sabedoria nasce da mente pura e tranqila. Para se andar com segurana nos labirintos da vida humana necessrio que se tenha um guia de sabedoria e virtude. Voc foi este guia para mim.
A Prof. Dra. Andria, alm de uma tima professora, em todo momento foi amiga e esse o ingrediente mais importante na vida.
A todos os meus professores, que me ensinaram muito mais que teorias, me prepararam com todo carinho para a vida e, pela contribuio, dentro de suas reas, para o desenvolvimento de nossas monografias.
As funcionrias da biblioteca Luisa Jaschke, Snia Santos, Silmara Fonseca, Ivani Asbahr.
Aos tcnicos dos laboratrios Leandro e Ricardo.
Ao Sandro e suas funcionria da cantina e, principalmente, pela dedicao e empenho que demonstraram no decorrer de suas atividades para comigo me ajudando a concluir mais essa etapa da minha vida.
Aos amigos de graduao, em especial, Ana Paula, Anglica Miyuki, Llian C. Favaretto, Llian Regina, Rodrigo B. Novo e a representante de classe Mrcia Aguiar, que esteve sempre presente, deixando muitas vezes seus afazeres, para que nos mantivssemos informados de todas as atividades da sala, estando sempre pronta para nossas dvidas.
Aos amigos que foram responsvel pelo meu transporte at a faculdade, Dlio Antunes de Freitas, Gilberto Egidio e Querubin da Silva.
Em especial s pessoas que mais se dedicam a mim, em todos os momentos, minha famlia, Andr Henrique Baseggio, Aline Ap. Gropo Moreira, Francisco Bello, Jos
Carlos da Silva, Marisa Bello, Maria Saluti Cescon, Michelle Viera, Marilene Ap. B. de Toledo, Vanilda Dutra dos Santos. Aos meus amigos, que muito amo, Alice Guedes Cavasin, Fbio M. C. Tom, Geraldo Tin, Jos Eduardo Heflinger Junior e famlia, Jorge Tadeu Martins, Marcelo Bravin Carmello, Marisa Quitrio, Mario Luis Cescon, Maria Ins Marques Giongo, Marli J. de Oliveira, Marcelo Pinto Athayde, Milton Csar Callef, Rafael Ximenes, Silvio Luis Gomes e Wandelma Ximenes, pelos momentos de aprendizagem constante e pela amizade solidificada, ao longo deste trabalho que certamente se eternizar.
A todos os colegas de trabalho e funcionrios das Faculdades Integradas Einstein de Limeira - FIEL, que de alguma forma contriburam, direta ou indiretamente, para a realizao deste trabalho.
RESUMO A atrofia muscular espinhal AME, tem origem gentica e caracteriza-se por uma atrofia muscular secundria, com a degenerao de neurnios motores localizados no corno anterior da medula espinhal. Trata-se de uma doena autossmica recessiva ligada ao cromossomo 5, relacionada ao gene da protena de sobrevivncia do neurnio motor (SMN). Desponta como a principal desordem autossmica fatal, depois da fibrose cstica, afetando aproximadamente 1 em 10.000 nascimentos. Para o diagnstico, os pacientes so classificados em AME tipo I, AME tipo II, AME tipo III e AME tipo IV, baseado na idade de incio dos sintomas e na evoluo clnica. As quatro formas clnicas so causadas por alteraes no gene de sobrevivncia do neurnio motor (SMN1), que apresenta uma cpia homloga (SMN2). A ausncia de SMN2 no tem conseqncias clnicas e, encontrada em aproximadamente 5% dos indivduos normais, mas o nmero de cpias de SMN2 modula o fentipo de pacientes com AME. Casais que tiveram uma criana afetada tem 25% de risco de recorrncia em cada gravidez subseqente. As doenas neuromusculares, caracterizam-se por situaes decorrentes de problemas localizados na ponta anterior da medula, nos nervos perifricos, nas placas mioneurais ou nos msculos. Para a confirmao do diagnstico, feito atualmente anlise molecular, que resulta na identificao de ausncia do xon 7 do gene SMN1, pelo quadro clnico, pelos resultados de eletroneuromiografia (ENMG), de bipsia muscular e, pela investigao gentica. Hipotonia, paresia, arreflexia, amiotrofia e miofasciculao constituem os sinais clnicos da AME, a qual uma desordem de difcil diagnstico e de tratamento clnico ainda incerto. Palavras-chave: doena neuromuscular, atrofia , AME
LISTA DE ABREVIATURA
AE = Atrofia Espinhal. AEP = Atrofia Espinhal Progressiva. AME = Atrofia Muscular Espinhal. ATP = Trifosfato de adenosina. CMD = Distrofia Muscular Congnita. CK ou CPK = creatinofosfoquinase. DNA = cido Desoxirribonuclico. DMC = Distrofia Muscular do tipo Cinturas. DMS = Distrofia Miotnica de Steinert. ENMG = Eletroneuromiografia. EUA = Estados Unidos da Amrica. FSH = Distrofia Muscular Facio-Escpulo-Umeral. KW = Kugelberg-Welander. mRNA = cido ribonuclico mensageiro. NAIP = protena Inibidora de Apoptose Neuronal. NT = Neurotransmissor. RNA = cido ribonuclico SMN = Sobrevivncia do Neurnio Motor / Survival motor neuron. SNC = Sistema Nervoso Central. SN = Sistema nervoso. SM = Sistema Muscular. WH = Werdnig-Hoffmann. WKW = Wohlfart-Kugelberg-Welander.
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LISTA DE SIGLAS AAME = Amigos de Atrofia Muscular Espinhal. ABRAME = Associao Brasileira de Amiotrofia Espinhal. CEGH USP = Centro de Estudos do Genoma Humano - Universidade de So Paulo. OECD = Organisation for Economic Co-Operation and Development. OMIM = Online Mendelian Inheritance in Man. UNICID = Universidade Cidade de So Paulo.
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LISTA DE FIGURA
Figura 1 Esquema das principais regies do Sistema Nervoso Central........................19 Figura 2 Esquema de um neurnio, evidenciando a regio axonal...............................21 Figura 3 Foto ilustrativa de um neurnio motor do corno anterior da medula espinhal..............................................................................................................................22 Figura 4 Fotomicrografia das meninges no SNC..........................................................23 Figura 5 - Localizao anatmica de cerebelo no SNC...................................................24 Figura 6 - Aspectos histolgicos do cerebelo. Detalhe das camadas da substncia cinzenta do cerebelo. Observar presena das clulas de Purkinje, os maiores neurnios do corpo..................................................................................................................................25 Figura 7 Aspectos histolgicos do cerebelo. Fotomicrografia da substncia cinzenta do cerebelo, localizada no crtex cerebelar ..........................................................................25 Figura 8 - Aspecto microscpico do cerebelo parecido a uma rvore e seus galhos, da o nome arvore da vida.......................................................................................................26 Figura 9 Representao da raiz dorsal ou posterior (sensitiva) e a raiz ventral ou anterior (motora) na medula espinhal................................................................................28
Figura 10 - Fotomicrografias da medula espinhal. A - Detalhe do canal do epndima e a substncia branca localizada mais externamente. B-neurnio motores (motoneurnios) da medula...............................................................................................................................29
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Figura 11 - No esquema, seces em trs regies distintas da medula espinhal e suas respectivas regies de controle: Msculos axiais, msculos proximais e distais dos membros superiores e inferiores.......................................................................................30 Figura 12 - Modificada - Detalhe de uma seco transversal da medula espinhal indicando as regies aferentes e eferentes.........................................................................30 Figura 13 Inervao motora. Unidade motora: o motoneurnio e as fibras musculares por ele inervadas. Um msculo controlado por mais de um motoneurnio; possui vrias unidades musculares..........................................................................................................31 Figura 14 - Fotomicrografia do msculo estriado esqueltico com vrias junes neuromusculares................................................................................................................32
Figura 15 - Esquema do msculo estriado esqueltico e suas membranas conjuntivas.O encurtamento das fibras musculares gera tenso mecnica nas extremidades que aplicadas aos ossos, atravs dos tendes e ligamentos pode estabilizar articulaes (postura) ou move-lo (movimento)...................................................................................33 Figura 16 Esquema do impulso eltrico e contrao muscular.....................................34 Figura 17 - Estrutura de uma molcula de DNA..............................................................35 Figura 18 - Estrutura do gene SNM no cromossomo 5....................................................37 Figura 19 Mapa gentico do lcus da AME. As cpias dos genes SMN esto localizadas em um segmento duplicado e invertido no cromossomo 5q11.2-q13.3. SMN1 esta localizado na cpia telomrica, enquanto SMN2 est localizado na cpia
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centromrica. Outros genes vizinhos s cpias SMN esto representados. As flechas na parte inferior indicam a direo de transcrio de cada gene...........................................39 Gentipo de indivduos no-afetados e afetados pela
Figura
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AME..................................................................................................................................40
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LISTA DE TABELA Tabela 1 Principais diferena entre AME e DM.........................................................48
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SUMRIO
1 INTRODUO..........................................................................................................17
2 MORFOFISIOLOGIA...............................................................................................19 2.1 Sistema nervoso central.......................................................................................19 2.1.1 Crebro.............................................................................................................20 2.1.2 Cerebelo............................................................................................................23 2.1.3 Medula Espinhal...............................................................................................27 2.2 Sistema Muscular................................................................................................31 2.3 Interao Neuromuscular e Mecanismo da Contrao........................................32
3 BASES GENTICAS E MOLECULARES DA AME............................................34 3.1 Expresso gnica................................................................................................34 3.2 A gentica e a AME............................................................................................36 3.3 Doenas neuromusculares..................................................................................41 3.1.1 Apoptose e Necrose.........................................................................................42 3.4 Atrofia Muscular Espinhal (AME).....................................................................43 3.4.1 Critrios de classificao da AME...................................................................44 3.4.2 Atrofia muscular espinhal Tipo I......................................................................45 3.4.3 Atrofia muscular espinhal Tipo II....................................................................45 3.4.4 Atrofia muscular espinhal Tipo III...................................................................45 3.4.5 Atrofia Muscular Espinhal tipo IV...................................................................46
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4 CRITRIOS CLNICOS DA AME E DIAGNSTICOS......................................46 4.1 Alteraes histopatolgicas................................................................................49 4.2 Critrios clnicos para testes genticos em AME...............................................50 4.3 Diagnstico.........................................................................................................52 4.3.1 Testes genticos moleculares para doenas neurodegenerativas
hereditrias...........................................................................................................52 4.3.2 Creatinofosfatase.............................................................................................54 4.3.3 Eletromiografia................................................................................................55 4.3.4 Bipsia muscular.............................................................................................55
5 TRATAMENTO.........................................................................................................56 5.1 Perspectivas futuras para o diagnstico e tratamento da AME............................56
6 CONSIDERAES FINAIS.....................................................................................59
7 REFERNCIAS..........................................................................................................61
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1 INTRODUO Numerosas doenas, das mais diversas etiologias, manifestam-se por hipotonia ou por atraso no desenvolvimento psicomotor. As leses do corno anterior da medula, dos nervos perifricos, das placas mioneurais e, as musculares, conhecidas em conjunto pelo nome de distrbios neuromusculares, esto entre estas doenas. As Atrofias Musculares Espinhais e as Distrofias Musculares so exemplos de doenas neuromusculares de origem gentica (ABRAME, 2010). As Atrofias Musculares Espinhais podem ser chamadas de atrofia espinhal (AE), amiotrofia espinhal progressiva (AEP) ou atrofia muscular espinhal (AME). A AME pertence ao grupo de distrbios neurognicos nos quais h degenerao das clulas da medula espinhal localizadas no corno anterior, que resulta na atrofia muscular espinhal (VECHIA, 2009). Segundo Umphred (2004, p. 421) as distrofias musculares so miopatias hereditrias caracterizadas por fraqueza muscular progressiva, com substituio gradual das fibras musculares por tecido fibroso e gorduroso. Existem quatro tipos de AME: a do tipo I, a do tipo II e a tipo III, ainda em estudo a tipo IV. Nenhuma tem cura definitiva, no entanto, a fisioterapia, bons
cuidados no acompanhamento clnico e alguns aparelhos ortopdicos ajudam a manter a independncia desses pacientes, a funo de seus msculos e a integridade fsica. A AME uma desordem de difcil diagnstico e de tratamento clnico ainda incerto. Atualmente a confirmao do diagnstico feito anlise molecular, a qual resulta na identificao de ausncia do xon 7 do gene SMN1 (BAIONI, 2010).
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Convm salientar que, nem sempre todas as caractersticas tpicas sero encontradas nos pacientes, pois estas dependem do estgio da doena em que cada indivduo encontrado ao ser avaliado (ABRAME, 2010). Devido carncia de informaes a cerca da AME e suas patologias correlatas, o objetivo deste estudo esclarecer as caractersticas gerais de tal patologia neuromuscular, sob o ponto de vista molecular e gentico, procurando identificar os possveis diagnsticos e tratamentos. Esta pesquisa vem de encontro s necessidades de maiores esclarecimentos sobre a amiotrofia muscular espinhal (AME), visto tratar-se de uma doena rara, com diferentes fentipos comportamentais. Espera-se, desta forma, auxiliar os profissionais da rea de sade e, a comunidade em geral, na busca por informaes sobre a AME, em seus mais variados perfis, colaborando na divulgao de informaes cientficas, que possam levar a melhorias, tanto para o seu diagnstico, quanto para futuros tratamentos. A metodologia utilizada para este estudo foi a pesquisa descritiva de carter bibliogrfico, atravs de consulta ao acervo de bibliotecas de instituies de ensino superiores, papers, bem como, em sites especializados.
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2 MORFOFISIOLOGIA
2.1 Sistema nervoso central O Sistema Nervoso Central (SNC) divide-se em encfalo (que contm cerca de 35 bilhes de neurnios) e medula que ir encontrar neurnio motor, fibra eferente (axnio motor), raiz posterior, gnglio da raiz posterior. O encfalo corresponde ao telencfalo acomodando a substncia cinzenta e o crtex, recobre uma grande parte do centro medular, formado por fibras oxonais que so conhecidas como as substncias brancas (hemisfrios cerebrais), diencfalo (tlamo e hipotlamo), cerebelo e, tronco ceflico, que se divide em: bulbo, situado caudalmente; mesencfalo, situado cranialmente; e ponte, situada entre ambos (Figura 1).
Figura 1 Esquema das principais regies do Sistema Nervoso Central Fonte: SILVERTHORN (2003).
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O Sistema Nervoso tem a capacidade de receber, transmitir, elaborar e armazenar informaes. No mesmo, existe a chamada substncia cinzenta e substncia branca. A substncia cinzenta formada pelos corpos dos neurnios e, localiza-se internamente substncia branca, que formada por seus prolongamentos dos neurnios, localizando-se na poro externa (BURT, 1995; JUNQUEIRA e CARNEIRO, 2008). As clulas excitveis do sistema nervoso so compostas por trs
classes de neurnios. Os neurnios aferentes informam o SNC das condies do
ambiente interno e externo, enquanto que os eferentes transportam instrues do SNC para os rgos efetores, nomeadamente, msculos e glndulas, obtendo, assim, a resposta desejada (algum tipo de movimento ou secreo). Os interneurnios so responsveis pela integrao da informao aferente e formulao de uma resposta eferente, assim como, todas as funes mentais superiores associadas mente (FREITAS et al., 2005).
2.1.1 Crebro O crebro encontra-se dividido em duas partes, hemisfrios cerebrais direito e esquerdo por unidades individuais. Cada hemisfrio composto por uma fina camada externa de matria cinzenta, o crtex cerebral, que por sua vez cobre a matria branca. Na matria branca, encontra-se outra regio de matria cinzenta, o ncleo basal. A matria cinzenta consiste predominantemente em corpos celulares e as suas dendrites e clulas gliais (MOURA et al., 2002). As clulas gliais, so responsveis apenas de alimentar e garantir a sade do neurnio onde sua participao formao das bainhas mielnicas pelas fibras nervosas. Algumas das clulas glicitas so representantes do sistema imunitrio no SNC (LENT, 2005).
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Diferentes regies do crebro so especializadas diferentes funes, controlando a temperatura corprea, a presso arterial, a freqncia cardaca e, a respirao. Aceita milhares de informaes vindas dos nossos vrios sentidos controlando todos nossos movimentos. Nosso crebro composto por aproximadamente 100 bilhes de clulas nervosas denominadas neurnios (Figura 2), como todas as clulas, possuem membrana plasmtica, envolvendo um citoplasma com organelas e DNA mitocndrial. O que difere os neurnios das outras clulas do organismo sua morfologia, que se adaptou a processar informaes em umas variedades de tipos morfolgicos GUYTON, 2005; JUNQUEIRA e CARNEIRO, 2008).
Figura 2 Esquema de um neurnio, evidenciando a regio axonal. Fonte: SILVERTHORN (2003). Segundo Lent (2005, p. 15), cada neurnio tem um nico axnio e, por ele que saem as informaes eferentes dirigidas s outras clulas de um circuito neural. Axnio o prolongamento mais longo do neurnio, que transporta mensagens eletroqumicas (impulsos nervosos ou potenciais de ao) sendo recobertos por uma fina camada de mielina, que acelera a transmisso de um impulso nervoso (Figura 3) (GUYTON, 2005).
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Figura 3 Foto ilustrativa de um neurnio motor do corno anterior da medula espinhal. Fonte: Fonte: UNICAMP (2010). Este processo de enviar informao de um axnio a outro denominado sinapse e, cada um dos neurnios, recebe milhares de sinapses. Tais informaes, muitas vezes so bloqueadas parcialmente, ou completamente, ou se multiplicam. Isso significa que esse um local de deciso no sistema nervoso, onde a informao no apenas transferida de uma clula a outra, mas transformada na passagem. Os neurnios com mielina costumam ser encontrados nos nervos perifricos e, os neurnios sem mielina, encontram-se no crebro e na medula espinhal. Os dendritos so pequenos prolongamentos da membrana plasmtica dos corpos celulares do neurnio e realizam as conexes com outras clulas, permitindo um grande poder comunicao entre as clulas nervosas (GUYTON, 2005; JUNQUEIRA e CARNEIRO, 2008). Os rgos do SNC so protegidos pela caixa craniana que protege o encfalo, a coluna vertebral e, a medula, com membranas, denominadas meninges (Figura 4), situadas sob a proteo esqueltica. So elas, a dura-mter (externa), a aracnide
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(mediana) e, a pia-mter (interna). Entre as meninges aracnides e, pia-mter, h um espao, preenchido pelo lquido cefalorraquidiano (liquor) (GUYTON, 2005).
Figura 4 Fotomicrografia das meninges no SNC. Fonte: JUNQUEIRA e CARNEIRO (2008).
2.1.2 Cerebelo Encontra-se na parte superior do tronco cerebral e por baixo do lobo occipital do crtex. Conhecido como o pequeno crebro, dividido em trs partes, o lobo anterior, lobo posterior e lobo flculo-nodular, os quais so responsveis pela coordenao dos msculos esquelticos a partir de informaes recebidas (Figura 5).
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Figura 5 - Localizao anatmica de cerebelo no SNC. Fonte: HEIDEGGER, (1974) modificado.
Suas atividades se relacionam com o equilbrio e postura corporal, trabalhando em conexo com o crtex cerebral e o tronco enceflico. O cerebelo preenchido por uma substncia branca, formando uma regio central, com fibras de projeo e axnios mielnicos das clulas de Purkinje, que so neurnios diferenciados, presentes no cerebelo (GUYTON, 2005). O cerebelo e o gnglio basal no influenciam diretamente os neurnios motores eferentes, mas ambos monitorizam e ajustam as atividades motoras comandadas pelo crtex motor (MOURA et al. 2005). O cerebelo responsvel na manuteno de balano, por movimentos rpidos e suaves, atividade motora fsica e do tnus muscular. O gnglio basal importante na coordenao de movimentos lentos, na sustentao de movimentos relacionados com postura e suporte (MARTIN, 1998). Vrias fibras nervosas aferentes saem do cerebelo para o crtex, informando-o sobre as funes citadas acima. No cerebelo existem muitas fibras de associao, as quais integram informaes cinestsicas com outras (MOURA et al. 2005).
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Segundo Junqueira e Carneiro (2008) no cerebelo que ficam as clulas de Purkinje (Figura 6) que representam os neurnios aferentes do crtex cerebelar.
Figura 6 - Aspectos histolgicos do cerebelo. Detalhe das camadas da substncia cinzenta do cerebelo. Observar presena das clulas de Purkinje, os maiores neurnios do corpo. Fonte: UNICAMP (2010). Portanto, o cerebelo tem uma superfcie extensa e revestida de substncia cinzenta por fora, subdividida em camada molecular (a mais externa, camada de clulas de Purkinje, intermediria e a camada granulosa, mais interna, que fica prxima da substncia branca (corpo medular do cerebelo). (Figura 7) (MARTIN, 1998).
Figura 7 - Aspectos histolgicos do cerebelo. Fotomicrografia da substncia cinzenta do cerebelo, localizada no crtex cerebelar. Fonte: UNICAMP (2010).
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Recentes descobertas afirmam que o cerebelo humano est ativo durante uma grande gama de atividades, no diretamente relacionadas ao movimento. Sofisticados estudos cognitivos tambm revelaram que, leses em reas especficas do cerebelo, podem causar impedimentos inesperados em processos no-motores, afetando, em especial, a rapidez e, a preciso com que as pessoas percebem as informaes sensoriais. Assim como o crtex cerebral humano, o cerebelo abriga uma extraordinria quantidade de circuitos em um pequeno espao, dobrando-se muitas vezes sobre si mesmo (Figura 8) (JUNQUEIRA e CARNEIRO, 2008).
Figura 8 - Aspecto microscpico do cerebelo parecido a uma rvore e seus galhos, da o nome arvore da vida. Fonte: UNICAMP (2010).
Na verdade, o cerebelo humano muito mais dobrado que o crtex cerebral e, em vrios mamferos, a nica estrutura enceflica dobrada, formando convolues. O cerebelo tem, sem dvida, uma funo importante porque persistiu e aumentou ao longo
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da evoluo. Apesar de os bilogos considerarem o crescimento do crtex cerebral uma caracterstica definidora do grau de evoluo do crebro humano, o cerebelo tambm cresceu de forma significativa, aumentando pelo menos trs vezes ao longo do ltimo milho de anos da histria humana, conforme registros fsseis. Mas, talvez, a caracterstica mais notvel do cerebelo o fato de que ele contm mais clulas nervosas individuais, ou neurnios, que o resto do encfalo. Alm disso, a forma como os neurnios esto interconectados permaneceu essencialmente constante por mais de 400 milhes de anos de evoluo dos vertebrados. Deste modo, o cerebelo de um tubaro possui neurnios organizados em redes quase idnticos s encontradas em humanos (GUYTON, 2005).
2.1.3 Medula Espinhal A medula espinhal a parte mais alongada do SNC e com continuao do encfalo, que est no interior da coluna vertebral ao longo do eixo crnio-caudal. Seu incio na juno do crnio juntamente com a primeira vrtebra cervical, terminando entre a primeira e segunda vrtebra lombar. Seu tamanho em um adulto atinge entre 44 a 46 cm de comprimento (Figura 9). A medula funciona como centro nervoso de atos involuntrios e tambm como veculo condutor de impulsos nervosos.
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Figura 9 Representao da raiz dorsal ou posterior (sensitiva) e a raiz ventral ou anterior (motora) na medula espinhal. Fonte: AFH ANATOMIA & FISIOLOGIA HUMANA (2010).
Da medula partem 31 pares de nervos raquidianos que se ramificam. Por meio dessa rede de nervos, a medula se conecta com as vrias partes do corpo, recebendo mensagens e vrios pontos e enviando-as para o crebro e recebendo mensagens do crebro e transmitindo-as para as vrias partes do corpo. A medula possui dois sistemas de neurnios: o sistema descendente controla funes motoras dos msculos, regulam funes como presso e temperatura e transporta sinais originados no crebro at seu destino; o sistema ascendente transporta sinais sensoriais das extremidades do corpo at a medula e de l para o crebro (AFH ANATOMIA & FISIOLOGIA HUMANA, 2010).
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Os corpos celulares dos neurnios se concentram no cerne da medula na massa cinzenta (Figura 10-B). Os axnios ascendentes e descendentes, na rea adjacente a massa branca. As duas regies tambm abrigam clulas da glia. Dessa forma, na medula espinhal, a massa cinzenta localiza-se internamente e a massa branca (Figura 10-A) externamente, ao contrrio do que se observa no encfalo (JUNQUEIRA e CARNEIRO, 2008).
Figura 10 - Fotomicrografias da medula espinhal. A - Detalhe do canal do epndima e a substncia branca localizada mais externamente. B-neurnio motores (motoneurnios) da medula. Fonte: JUNQUEIRA e CARNEIRO (2008).
Durante uma fratura ou deslocamento da coluna, as vrtebras que normalmente protegem a medula, podem matar ou danificar as clulas. Teoricamente, se o dano for confinado massa cinzenta, os distrbios musculares e sensoriais podero estar, apenas, nos tecidos que recebem e enviam sinais aos neurnios residentes no nvel da fratura (Figura 11).
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Figura 11 - No esquema, seces em trs regies distintas da medula espinhal e suas respectivas regies de controle: Msculos axiais, msculos proximais e distais dos membros superiores e inferiores. Fonte: Manual MERCK (2010). Os nervos que levam informaes da periferia do corpo para o SNC so os nervos sensoriais (nervos aferentes ou nervos sensitivos), que so formados por prolongamentos de neurnios sensoriais (centrpetos). Aqueles que transmitem impulsos do SNC para os msculos ou glndulas so nervos motores ou eferentes, feixe de axnios de neurnios motores (centrfugos). Existem ainda os nervos mistos, formados por axnios de neurnios sensoriais e por neurnios motores (Figura 12) SILVERTHORN (2003).
FIGURA 12 - Detalhe de uma seco transversal da medula espinhal indicando as regies aferentes e eferentes. Fonte: SILVERTHORN (2003) Modificada.
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2.2 Sistema Muscular Um tipo diferente de transmisso nervosa ocorre quando um axnio se liga a uma fibra do msculo esqueltico, em uma estrutura especializada chamada de juno neuromuscular. Um potencial de ao que ocorre nesse local, conhecido como transmisso neuromuscular (SOBOTA, 2000). Em uma juno neuromuscular, o axnio subdivide-se em inmeros botes terminais localizados em depresses formadas na placa motora (Figura 13 e 14). A acetilcolina o transmissor especial utilizado na juno neuromuscular. Juno neuromuscular ou placa motora corresponde a uma sinapse entre o neurnio motor (motoneurnio) e a fibra muscular esqueltica. A sinapse neuromuscular ocorre na regio do sarcolema, denominada placa motora, para onde os neurotransmissores so liberados.
MSCULO
Figura 13 Inervao motora. Unidade motora: o motoneurnio e as fibras musculares por ele inervadas. Um msculo controlado por mais de um motoneurnio; possui vrias unidades musculares. Fonte: PUCRS (2001).
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Figura 14 - Fotomicrografia do msculo estriado esqueltico com vrias junes neuromusculares. Fonte: UNICAMP (2010). 2.3 Interao neuromuscular e mecanismo da contrao H aproximadamente 212 msculos no corpo humano, sendo 112 na regio frontal e 100 na regio dorsal. Cada msculo possui o seu nervo motor, o qual se divide em muitos ramos para poder controlar todas as clulas do msculo. Onde as divises destes ramos terminam denominam-se placa motora. O sistema muscular capaz de efetuar imensa variedade de movimento, onde todas essas contraes musculares so controladas e coordenadas pelo crebro (SOBOTA, 2000). Os msculos so os rgos ativos do movimento. So eles dotados da capacidade de contrair-se e de relaxar-se e, em conseqncia, transmitem os seus movimentos aos ossos sobre os quais se inserem, ossos esses, formadores do sistema passivo do aparelho locomotor. O movimento de todo o corpo humano ou de algumas das suas partes - cabea, pescoo, tronco, extremidades deve-se aos msculos. De msculos esto, ainda, dotados os rgos que podem produzir certos movimentos (corao, pulmes, estmago, intestino, bexiga etc.). Toda a musculatura do corpo humano pode, portanto, dividir-se em duas categorias: os msculos esquelticos (que se ligam ao esqueleto) e os viscerais, que entram na constituio dos rgos profundos, para assegurar-lhes determinados movimentos. Os msculos esquelticos contribuem, com a pele e o esqueleto, para formar o invlucro exterior do
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corpo, sendo comandados voluntariamente. Os msculos viscerais tm estruturas lisas e funcionam independentemente da nossa vontade (JUNQUEIRA e CARNEIRO, 2008). A parte mais importante da musculatura formada por msculos do esqueleto que so individualizados e fixados em suas extremidades por firmes tendes os quais podem exercer fora sobre os ossos (SCHMIDT, 2003). Cada msculo varia em tamanho, mas todos esto cobertos por tecido conjuntivo, o epimisio. O perimsio, o tecido mais fino, separa grupos de fibras musculares em fascculos. Cada fibra muscular coberta de endomsio (Figura 15).
Figura 15 - Esquema do msculo estriado esqueltico e suas membranas conjuntivas. O encurtamento das fibras musculares gera tenso mecnica nas extremidades que aplicadas aos ossos, atravs dos tendes e ligamentos pode estabilizar articulaes (postura) ou move-lo (movimento). Fonte: SILVERTHORN (2003).
Este tipo de organizao do tecido fornece suporte para as clulas musculares, vasos sanguneos e nervos (SILVERTHORN, 2003). As clulas musculares so clulas especializadas que apresentam protenas contrteis (actina e miosina). O msculo funciona pela contrao e extenso das suas fibras. A contrao muscular ocorre com a sada de um impulso eltrico do sistema nervoso central que conduzido ao msculo atravs de um nervo (Figura 16).
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Figura 16 Esquema do impulso eltrico e contrao muscular. Fonte: FHA ANATOMIA E FISIOLOGIA HUMANA (2010). Modificada.
3 BASES GENTICAS E MOLECULARES DA AME
3.1 Expresso gnica O termo expresso gnica refere-se ao processo em que a informao codificada por um determinado gene decodificada em uma protena. Teoricamente, a regulao em qualquer uma das etapas desse processo pode levar a uma expresso gnica diferencial. Em organismos multicelulares a expresso gnica controlada regula um programa gentico fundamental para o desenvolvimento embrionrio e a diferenciao. Uma molcula de DNA (Figura 17) consiste de duas fitas anti-paralelas entrelaadas em forma de dupla hlice, sendo que de DNA pode conter diversos genes. A propriedade mais importante dos genes est no fato de que eles codificam protenas, as quais possuem diversas funes biolgicas. Elas podem ter papel estrutural, como no caso do colgeno presente nos tendes, ou estar ligadas a atividades regulatrias, como
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no caso das enzimas, que catalisam diversas reaes qumicas nas clulas (BORGES, 2006).
Figura 17 Estrutura de uma molcula de DNA. Fonte: BORGES (2006). Existe um controle muito eficiente para definir quais genes sero ativados e quais protenas sero produzidas em cada tecido. O controle da expresso gnica feito pelas seqncias promotoras e pelos genes reguladores, informando o momento e a intensidade de se expressar (FARAH, 2000). A expresso acontece em duas etapas: na primeira, denominada transcrio, um RNA polimerase se liga a uma regio do DNA denominada promotora e, inicia a sntese de um RNA mensageiro (mRNA). O mRNA similar ao DNA, com exceo de duas caractersticas: composto por apenas uma fita e possui o nucleotdeo Uracila (U) no lugar do nucleotdeo Timina (T). Na segunda etapa da expresso, denominada traduo, realizada a sntese da molcula de protena, a partir do mRNA. Cada grupo de trs nucleotdeos do mRNA representa um aminocido, constituinte de uma protena (BORGES, 2006). A anlise da expresso dos genes de grande interesse para as Cincias Biolgicas e para o entendimento de muitas patologias, especialmente, aquelas do sistema nervoso.
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3.2 A gentica e a AME O conhecimento do genoma humano pode ns ajudar em muitas descobertas de doenas. O gene onde encontramos todas as informaes genticas, componentes reguladores da transcrio denominados de ntrons e xons. Os xons traduzem seqncias de aminocidos e os ntrons so partes do DNA intercalados dos xons. Cada molcula de DNA formada por duas cadeias polinucleotdicas enroladas em duas hlices, constitudas de milhares de nucleotdeos ligados de maneira covalente e em seqncia. Numa extremidade de cada cadeia da molcula haver o grupo fosfato, ligado ao carbono 5 do acar do primeiro nucleotdeo, enquanto na outra extremidade haver o grupo fosfato ligado ao carbono 3 do acar do ltimo nucleotdeo. Em 1990 foi mapeado o gene do cromossomo 5q13, e teve a identificao do gene SMN (KAIMEN-MACIEL, 1998). No cromossomo 5 produzida uma protena de 254 aminocidos, sendo muito importante na estrutura dos neurnios motores inferiores, que se iniciam na medula. Quando menos do que 50% da protena SNM produzida, a pessoa ter a doena atrofia muscular espinhal (AME). Com esse mapeamento foi possvel entender e ajudar em algumas informaes da doena AME. Neste gene possvel detectar a gravidade da doena, pois nele encontram-se dois homlogos, SMN1 e SMN2. Na deleo desse gene o paciente apresenta algumas fraquezas musculares simtricas. A doena AME a perda homozigtica do gene SMN1, esta protena (SMN) participa de varias vias celular, incluindo mRNA, participando do crescimento de oxnios participa de vrias vias na clula, incluindo mRNA de transportes (BAIONI e AMBIEL 2010). Sabe-se que causada por delees ou mutaes do gene SMN1 (survival motor neuron), que leva degenerao dos motoneurnios. As quatro formas clnicas so causadas por
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alteraes neste gene de sobrevivncia do neurnio motor (SMN1), que apresenta uma cpia homloga (SMN2) (FIGURA 18).
Figura 18 - Estrutura do gene SNM no cromossomo 5. Fonte: BAIONI e AMBIEL (2010). Os pacientes com AME varia de 90 a 95% so homozigotos com ausncia do exon 7 devido a uma deleo desse gene ou a uma converso para SMN2. A ausncia de SMN2 no tem conseqncia clnicas e encontrada em aproximadamente em 5% dos indivduos normais, mas o nmero de cpias de SMN2 modula o fentipo de paciente com AME (GODINHO, 2010). Nas atrofias acontece a reduo de energia das clulas e perdas das protenas. Essa alterao ocasiona fraqueza simtrica e atrofia aos msculos voluntrios proximais dos membros inferiores e superiores, e todo o tronco durante a progresso da doena ou morte celular, podendo ativar mecanismos de apoptose. A apoptose um tipo de morte celular programada de grande importncia. Para exemplificar a importncia da apoptose pode-se citar o desenvolvimento de um
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feto humano, o qual na gestao apresenta seus dedos inicialmente fundidos numa espcie de nadadeira, e posteriormente as clulas localizadas entre os dedos morrem e so eliminados, ficando a mo com os cincos dedos formados (JUNQUEIRA e CARNEIRO, 2005). A apoptose essencial na manuteno e desenvolvimento das clulas, sendo importante para a eliminao de clulas indesejadas ou defeituosas. Durante a apoptose, as clulas emitem um brotamento citoplasmticos, que se destacam da superfcie e so rapidamente fagocitadas por macrfagos ou por outras clulas (JUNQUEIRA e CARNEIRO, 2005). Este processo biolgico tambm importante no desenvolvimento de varias funes vitais, como o reparo de clulas cancergenas. Como conseqncia, a clula altera a integridade da membrana plasmtica, aumenta o seu volume e perde as suas funes metablicas (GRIVICICH, 2007). importante destacar que uma clula atrfica no est morta. Observada numa situao de atrofia, h uma maior utilizao de ATP por unidade de fora gerada, aumentando, assim, a susceptibilidade fadiga (FERREIRA, 2004). O msculo atrofiado apresenta maior facilidade de ser lesionado quando tiver que realizar uma fora maior. A creatinofosfoquinase (CK) torna um bom marcador da adaptao do msculo esqueltico ao desuso e, a troponina, tem sido usada como marcador de leso do msculo esqueltico (GRIVICICH, 2007). Zanoteli (2004, p. 27) afirmou que dois genes para a AME foram identificados no cromossomo 5: o SMN e o NAIP (protena inibidora da apoptose neuronal). O lcus da AME est localizado no cromossomo 5q11.2-q13.3 este gene encontra-se em uma regio complexa contendo mltiplas cpias de seqncias repetidas, pseudginos e seqncias do tipo retrotransposos (Figura 18) (GODINHO, 2010; BAIONI e AMBIEL, 2010). Nesta regio existem duas cpias homlogas do gene SMN. A cpia telomrica, tambm chamada de SMN1, difere da cpia
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centromrica (SMN2) por apenas 5 pares de base, sendo duas nos exons 7 e 8 (BAIONI e AMBIEL, 2010). Godinho (2010) afirma que as duas cpias homlogas diferenciam-se em apenas cinco trocas de bases na regio 3, sendo uma localizada no ntron 6, uma no xon 7, duas no ntron 7 e uma no xon 8. Os dois genes so transcritos e apesar de haver trocas de bases dentro da regio, nenhuma altera o aminocidos que so codificados. As seqncias do lcus da AME, revelam um segmento cromossmico duplicado e invertido como mostra a figura 19.
Figura 19 Mapa gentico do lcus da AME. As cpias dos genes SMN esto localizadas em um segmento duplicado e invertido no cromossomo 5q11.2-q13.3. SMN1 esta localizado na cpia telomrica, enquanto SMN2 est localizado na cpia centromrica. Outros genes vizinhos s cpias SMN esto representados. As flechas na parte inferior indicam a direo de transcrio de cada gene. Fonte: FARAH (2000). A base molecular deste fenmeno a converso gnica, uma mutao que causa a converso do gene SMN1 para SMN2 ou, vice-versa. Esta mutao pode acometer o gene SMN inteiro ou apenas parte dele. A ausncia do SMN2 no tem conseqncia clnica, no entanto, se encontra em indivduos normais. J em pacientes
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com AME, em formas mais brandas, apresentam um nmero de cpia maiores do gene SMN2 FARAH, (2000). Casos de indivduos com ausncia completa da protena SMN, isto , pacientes com AME e que apresentam tambm ausncia do gene SMN2, nunca foram reportados. Isto porque, provavelmente, esse gentipo seja incompatvel com a vida, podendo a protena SMN ter um papel essencial durante o desenvolvimento embrionrio (MONANI, 2000; KOLB, 2007; BEATTIE, 2007 apud BAIONI e AMBIEL, 2010) ou apresentar uma funo moduladora na apoptose neuronal (KERR, 2000 apud BAIONI e AMBIEL, 2010) (FIGURA 20).
Figura 20 - Gentipo de indivduos no-afetados e afetados pela AME Fonte: GODINHO (2010) A protena SMN est amplamente distribuda em todas as clulas do corpo (BURGHES, 1097; COOVERT, 1997 apud BAIONI e AMBIEL, 2010). Est presente tanto no citoplasma quanto no ncleo da clula, sendo que, no ncleo, se une a
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determinadas estruturas envolvidas com a remoo de seqencias no-codificantes (ntrons) do pr-RNAm cido ribonuclico (ribonucleic acid) mensageiro.
Adicionalmente, parece que a SMN tambm tem participao na regulao da transcrio e na expresso de determinados genes (BURGHES, 2009; WIRTH, 2006, apud BAIONI e AMBIEL, 2010).
3.3 Doenas neuromusculares As doenas neuromusculares constituem um grupo vasto de patologias. Sob a denominao genrica de doenas neuromusculares, agrupam-se diferentes afeces decorrentes do acometimento primrio da unidade motora, composta pelo motoneurnio medular, raiz nervosa, nervo perifrico, juno mioneural e msculo (REED, 2002). So doenas que afetam os msculos e nervos perifricos podendo atingir qualquer msculo em qualquer idade e afetar alguma sensibilidade, como dor e a temperatura, sendo na maior parte, congnitas. Caracterizam-se por situaes decorrentes de problemas localizados na ponta anterior da medula, nos nervos perifricos, nas placas mioneurais ou nos msculos. As atrofias Musculares Espinhais e as Distrofias Musculares so exemplos de doenas neuromusculares de origem gentica. No raro ocorre confuso em relao a estes dois diagnsticos, porm, devem ser ressaltados os aspectos tpicos que as diferenciam. Convm esclarecer que nem sempre todas as caractersticas tpicas sero encontradas, pois, estas dependem do estgio da doena que cada indivduo se encontra ao ser avaliado (AAME, 2010). A fraqueza muscular atinge os msculos da coluna vertebral, dando origem a inevitveis escolioses que vo gerar dificuldades respiratrias. Ao nvel das extremidades, surgem deformaes que aumentam as dificuldades nos movimentos. Apesar da fraqueza muscular e deformaes articulares, os portadores de doenas
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neuromusculares mantm na sua grande maioria, um nvel intelectual normal (PASCHOAL et al., 2007). Clinicamente essas doenas apresentam em sua sintomatologia, fraquezas e hipotrofias musculares, caractersticas de doenas do corno anterior da medula. Algumas das doenas mais comuns so as distrofias musculares, esclerose amiotrfica, amiotrofias espinhais, alm das mitocondriais (mais raras) (AAME, 2010).
3.1.1 Apoptose e Necrose A morte das clulas um processo fisiolgico normal, totalmente regulado. Mas as clulas tambm morrem de modo no-fisiolgico, o que causa a maioria das doenas. A morte patolgica quando a clula impedida de manter seus processos vitais por leses fsicas ou qumicas causadas por fatores externos, s leses podem ter ainda origem biolgica, como nas infeces por bactrias ou vrus. A necrose tem sido descrita como uma via de morte celular associada a condies lesivas agudas e severas, caracterizando-se por uma extensa lise celular (MAGALHES, 2009). Na necrose a clula incha e as organelas do citoplasma, em particular as mitocndrias, so danificadas, mas o ncleo no sofre alteraes significativas. Esse processo acaba impedindo o controle do equilbrio interno, a gua e alguns ons (em especial sdio e clcio). A necrose um tipo de morte na quais as clulas sofrem um insulto que resulta no aumento do volume celular, agregao da cromatina, desorganizao do citoplasma, perda da integridade da membrana plasmtica e conseqente ruptura celular (GRIVICICH, 2007). Assim que a clula morre, ela ainda no necrtica, pois esse um processo progressivo de degenerao. A apoptose totalmente distinta da necrose, j que a clula encolhe e comeam a aparecer bolhas em suas superfcies, sem ficar esta repleta de liquido. O ncleo, porm, sofre mudanas
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drsticas, normalmente dispersando a cromatina e formando um ou mais aglomerados nas bordas internas da membrana nuclear. Isso basta para levar as clulas morte. A apoptose representa uma forma silenciosa de morte da clula, encontrando-se diariamente envolvida no desenvolvimento e na manuteno da homeostasia tecidual (MAGALHES, 2009). A apoptose pode ser reconhecida por caractersticas morfolgicas muito marcantes e coordenadas. De um modo geral, um fenmeno bastante rpido, onde uma retrao da clula que causa perda da aderncia com a matriz extracelular e clulas vizinhas. As organelas celulares mantm a sua morfologia, com exceo, em alguns casos, das mitocndrias, que podem apresentar ruptura da membrana externa. A cromatina sofre condensao e se concentra junto membrana nuclear, que se mantm intacta. Os prolongamentos da membrana celular aumentam de nmero e tamanho e rompem, originando estruturas contendo o contedo celular (GRIVICICH, 2007). O msculo esqueltico tem a capacidade de dar resposta s exigncias funcionais. Se o limite de uma resposta adaptativa, forem ultrapassados, ocorre uma seqncia de eventos levando leso celular muscular, e sofrer uma leso irreversvel e morte celular. A estrutura e a funcionalidade muscular esqueltica so condicionadas pela atividade proprioceptiva, pela enervao motora, pela carga mecnica, pela realizao de ciclos de estiramento/encurtamento e pela mobilidade das articulaes (FERREIRA, 2004). Quando algum destes fatores comprometido, a distrofia desenvolve-se de forma imediata e drstica.
3.4 Atrofia Muscular Espinhal (AME) As atrofias espinhais progressivas (AEPs) ou atrofia muscular espinhais (AMEs) constituem um grupo de doenas de carter gentico, que afetam a parte do sistema
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nervoso que controla os movimentos voluntrios. So chamadas espinhais porque na medula espinhal que se concentram a maioria das clulas nervosas que controlam os msculos. Ao serem afetadas, elas no enviam os sinais aos msculos que, desta forma, tendem a se atrofiar. Atrofia o termo mdico para degenerao ou diminuio, geralmente o que ocorre aos msculos quando no esto ativos. Grande parte das amiotrofias espinhais so causadas por deficincia de uma protena nos neurnios motores chamada SMN. Com a degenerao do nervo, ocorre um comprometimento secundrio dos msculos e, portanto, das atividades por eles desempenhadas como andar, correr, respirar e at deglutir (UNICID, 2010). A AME, a segunda maior desordem autossmica recessiva fatal, depois da Fibrose Cstica (1:6000), afeta aproximadamente 1 em 10.000 nascimentos , com uma freqncia de doentes de 1 em 50 portadores. Casais que tiveram uma criana afetada tm 25% de risco de recorrncia em cada gravidez subseqente (GODINHO 2010).
3.4.1 Critrios de classificao da AME As Atrofias Espinhais Progressivas (AEPs) so classificadas em trs grupos: tipo I ou Werdnig-Hoffmann (WH), que a mais severa; tipo II ou forma intermediria; tipo III ou Kugelberg-Welander (KW) que a menos grave. Alguns mdicos consideram, tambm, o tipo 4, uma forma moderada e benigna, que comea na idade adulta. Todas as formas so condicionadas pelo mesmo gene, SMN1 quase uma cpia do gene SMN2, localizados no brao curto do cromossomo 5, numa regio denominada 5p13. So responsveis pela codificao de protenas. As maiorias dos pacientes tm delees no exon sete (ou nos exons sete e oito) do gene SMN1, o que justifica a diferena da gravidade entre os tipos da doena (GODINHO, 2010).
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3.4.2 Atrofia muscular espinhal Tipo I A AME tipo I, atrofia muscular espinhal infantil aguda ou Doena de Werdnig-Hoffmann a mais comum a mais grave. Os pacientes com essa forma clnica comeam a manifestar os sintomas antes dos 6 meses de idade, que so: hipotonia, ausncia de controle de movimento de cabea e tronco superior alm de fasciculaes de lngua (CONCEIO, 2008) Estes pacientes no tm capacidade de sentar-se sem que estejam apoiados e chegam a bitos at os 2 anos de idade devido s dificuldades de respirao e alimentao (GODINHO, 2010).
3.4.3 Atrofia muscular espinhal Tipo II A tipo II, atrofia muscular espinhal infantil crnica, a forma intermediria com progresso mais lenta que a tipo I e com prognstico varivel. O incio dos sintomas acontece entre 7 a 18 meses de vida. Tem capacidade de manter-se sentados sem auxlio e alguns se mantm em p com um suporte, sendo comuns os tremores de mo (ARAJO, et al., 2005). Expectativas de vidas so variveis, podendo chegar adolescncia ou mesmo a vida adulta. Insuficincia respiratria um das causas mais freqentes de bitos (CONCEIO, 2008).
3.4.4 Atrofia muscular espinhal Tipo III AME tipo III, atrofia muscular espinhal juvenil ou Doena de (WKW) Wohlfart-Kugelberg-Welander geralmente conseguem caminhar por um tempo alguns usam cadeira de rodas na infncia. Sintomas podem aparecer entre 18 meses de vida at seus 15 a 18 anos de idade. Expectativas de vida so normais, com produtividade e com fraqueza muscular mnima. As estimativas da AME so 60% tipo I, 30% tipo II e 10% tipo III. Caracteriza-se, assim, por uma doena autossmica recessiva, o que significa
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que so necessrios dois genes no dominantes, um de cada genitor. A gravidade fenotpica da AME bastante varivel e o curso da doena diferente do quadro de progresso constante visto em outras doenas dos neurnios motores (GODINHO, 2010).
3.4.5 Atrofia Muscular Espinhal tipo IV AME tipo IV, atrofia muscular espinhal forma adulta o tipo menos grave, acometendo pessoas apartir dos 35 anos, mesmo sem que tenham apresentado qualquer tipo de sintomas antes desta fase. A apresentao dos sintomas ocorre de forma lenta e insidiosa para o completo comprometimento muscular. Com o Tipo IV, os msculos bulbares (msculos que se utilizam para engolir) e a funo respiratria so raramente afetados (AAME, 2010).
4 CRITRIOS CLNICOS DA AME E DIAGNSTICOS Como ocorre perda progressiva apenas dos motoneurnios , a funo prejudicada apenas a da motricidade, ficando os neurnios sensoriais intactos. Essa perda de funo leva fraqueza e atrofia simtrica progressiva dos msculos voluntrios proximais de membros superiores e inferiores e, eventualmente, de msculos do tronco durante o progresso da doena (WANG, 2007 apud, BAIONI e AMBIEL, 2010). Vrios aspectos clnicos incomuns so observados na AME. Um deles o padro de distribuio da fraqueza muscular, que mais compatvel com uma desordem mioptica do que neurognica (SUMNER, 2007 apud, BAIONI e AMBIEL, 2010). Os msculos proximais esto mais envolvidos que os distais, as pernas so mais afetadas que os braos, e estes so mais acometidos do que face e diafragma (WANG e SUMNER, 2007 apud BAIONI e AMBIEL, 2010). Ou seja, no ocorre uma
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distribuio homognea da fraqueza e atrofia muscular. Quase sempre, a severidade da fraqueza est relacionada com a idade de incio, sendo que a criana com o tipo mais grave da doena (AME tipo I) pode parecer normal ao nascimento, mas no decorrer de poucos meses apresenta fraqueza muscular (WANG, et al., 2007, apud BAIONI e AMBIEL, 2010). Adicionalmente, o curso clnico da AME para os indivduos que sobrevivem alm da infncia mostra que a perda de fora muscular normalmente mais notvel no incio da doena, e depois a potncia muscular residual pode se estabilizar durante meses a anos (SUMNER, SWOBODA, 2007 apud BAIONI e AMBIEL, 2010). Como as doenas neuromusculares so as principais causas de hipotonia na infncia (DIZ, 2007 apud BAIONI e AMBIEL, 2010) e, dentre elas, as que acometem as crianas com maior frequncia so a AME e as distrofias (DIZ, 2007; REED, 2002 apud BAIONI e AMBIEL, 2010), a Tabela 1 apresenta um resumo dos principais aspectos que as diferenciam. Contudo, preciso enfatizar que nem sempre todos os aspectos aqui descritos estaro presentes nos pacientes, visto que estes variam de acordo com o estgio da doena em que cada indivduo se encontra ao ser avaliado. De uma forma geral, o diagnstico da AME dado pela evidncia de desnervao muscular, constatada na eletromiografia e na bipsia muscular (RUSSMAN, 2007 apud BAIONI e AMBIEL, 2010). Como exame confirmatrio, feito tambm uma anlise molecular, que dada pela deteco da ausncia do xon 7 do gene SMN1, independente de sua classificao clnica (PRIOR, 2007 apud BAIONI e AMBIEL, 2010).
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Aspectos Clnicos Sintomas Sinais
AME Fraqueza Atrofia nos msculos, falta de reflexos profundos, miofasciculaes, movimentos involuntrios rpidos e discretos dos msculos, como tremores. Enzimas musculares normais ou reduzidas, eletroneuromiografia neurognica, biopsia muscular com aspecto atrfico. Gentico com deleo no gene SMN1 localizado no cromossomo 5. Fraqueza
DM Pseudo-hipertrofia da panturrilha, reflexos profundos podem estar normais, diminudos ou ausentes, de acordo com o grau de fraqueza muscular. Enzimas musculares muito elevadas, eletroneuromiografia mioptica, biopsia muscular com aspecto distrfico. Gentico com deleo no gene da distrofina no cromossomo X ou pela demonstrao da ausncia ou deficincia da distrofina na biopsia (aqui nos referimos apenas as distrofias de Duchenne e Becker, as mais comuns) Degenerao das clulas musculares. Ligada ao cromossomo X (a doena aparece em meninos, s mes so portadoras e tem risco de 50% de ter filhos homens com a doena, sendo o mesmo risco para que suas filhas sejam portadoras). O principal a fisioterapia (pode ser utilizado corticide). Problemas respiratrios, cardacos, escoliose e contratura. uma doena progressiva; de acordo com a forma da distrofia (Duchenne, Becker, etc.), a degenerao mais ou menos rpida.
Exames Complementares
Diagnostico Definitivo
Mecanismo da Doena
Herana Gentica
Tratamento
Degenerao das clulas nervosas localizada no corno anterior da medula espinhal. Autossmica recessiva (a doena pode se manifestar tanto em meninos quanto em meninas, os pais so ambos portadores e tem risco de 25% em cada gestao de ter um filho com a doena). O principal a fisioterapia. Problemas respiratrios, escoliose, contratura. uma doena progressiva; de acordo com o tipo da AME, a degenerao mais ou menos rpida.
Complicaes mais Comuns Evolues Naturais da Doena
Tabela 1 Principais diferena entre AME e DM. Fonte: Fonte: BAIONI e AMBIEL (2010).
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4.1 Alteraes histopatolgicas A rea transversal da fibra diminui, os halos de citoplasma ficam sem miofibrilas, os ncleos encontram-se mais no centro das fibras e a mitocondrias aparece menor. Ferreira (2004) afirma que a reduo progressiva da razo capilar/fibra muscular, caracterstica do processo atrfico, pode induzir ou contribuir, pelo menos em parte, para a degenerao das fibras musculares existentes. As linhas Z ficam distendidas, diminuindo o volume mitocondrial e do retculo sarcoplasmtico. Em alguns estudos foi observado um aumento de gordura e de fagcitos no espao entre as fibras tambm tem sido associada atrofia (FERREIRA, 2004). Nas primeiras fases de atrofia foi encontrada raramente a infiltrao de fagcitos, os macrfagos segregam fatores de crescimento derivado das plaquetas, que vai estimular a atividade mittica das clulas satlites, dando sua reparao nas leses, que decorre da reposio de carga (MASTAGLIA et al., 1971 apud ARAJO, 2005). As clulas satlites tm uma grande atividade mitognica que de uma forma contribui para o crescimento muscular e reparo nas fibras musculares danificadas, elas fundem-se as fibras musculares j existentes ou a outras clulas satlites vizinhas para assim ir gerando novas fibras musculares. Segundo Arajo e colaboradores (2005) as alteraes histopatolgicas caractersticas na AME so a presena de fibras musculares atrficas, tanto tipo I quanto tipo II, hipertrofia de fibras tipo I ou grupamento de tipos de fibras. As alteraes dadas como caractersticas no so observadas apenas em casos de AME, podendo ocorrer em qualquer processo de denervao ou at mesmo em outras doenas musculares (BURGHES, A. BEATTIE, C. E., apud BAIONI e AMBIEL, 2010). So mais sujeitos a erros de interpretao dos achados histopatolgicos os casos de AME tipo 1 e no tipo 3. No neonato, pode ser difcil de diferenciar os achados
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da AME com os da desproporo congnita de fibras (ARAJO, 2005). Nas formas de evoluo mais arrastada, a interposio de alteraes miopticas secundrias, como fibras angulares, ncleos centrais, fendas e desarranjo miofibrilar, aumentam com a evoluo (MASTAGLIA et al., 1971 apud ARAJO, 2005).
4.2 Critrios clnicos para testes genticos em AME Os critrios clnicos estabelecidos para AME so: (1) fraqueza muscular simtrica, de tronco e membros, com predomnio proximal, ou de membros inferiores sobre superiores; (2) movimentos involuntrios de feixes de fibras musculares (fasciculaes) da lngua e tremor das mos (GODINHO, 2010). O diagnstico definitivo dos tipos I, II e III de AME nas crianas que atendem aos critrios clnicos pode ser obtido, alm do teste gentico molecular, pela eletroneuromiografia ENMG e a bipsia muscular. Em um estudo retrospectivo em lactentes com hipotonia, a sensibilidade da ENMG naqueles que tiveram diagnstico final de AME foi de 90% (RUSSELL, AFIFI, ROSS, 1992 apud ATS, 2008). No Brasil, em crianas acometidas pelos tipos I, II e III, foi relatada uma sensibilidade da ENMG de 57% e da bipsia muscular de 58%, tendo o teste gentico molecular como padroouro (ARAJO, RAMOS e CABELLO 2005 apud BAIONI e AMBIEL, 2010). A menor sensibilidade da ENMG e da bipsia muscular neste estudo pode refletir problemas metodolgicos, pois, ao contrrio do teste gentico molecular, a ENMG e a bipsia muscular foram realizadas em diversos centros, sem padronizao pelos autores (GODINHO, 2010). Estudos realizados com diferentes grupos tnicos mostraram que cerca de 9095% dos indivduos, na maioria crianas, com diagnstico clnico dos tipos I, II e III de
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AME apresentam uma deleo11 do xon 7 em ambas as cpias do gene de sobrevivncia do neurnio motor 1, Survival Motor Neuron 1, SMN1, isto , eles so homozigotos para esta deleo (WIRTH, 2006; ARAJO, RAMOS e CABELLO, 2005 et al., apud BAIONI e AMBIEL, 2010). Contudo, quando crianas com quadros clnicos mais indefinidos (hipotonia, fraqueza muscular proximal, perda de deambulao) ou adultos (tipos III e IV) so includas, a presena de deleo homozigtica cai para menos de 50% (MAILMAN, HEINZ e PAPP et al., 2002; MISHRA, KALITA, KESARI et al., 2004, apud, ATS, 2008). Alm disso, cerca de 25% dos indivduos que preenchem os critrios clnicos de AME apresentam a deleo do xon 7 de SMN1 em um nico alelo, sendo imprescindvel realizar a pesquisa de mutaes pontuais no outro alelo por sequenciamento de DNA para confirmao diagnstica, teste que no est disponvel no Brasil, sendo oferecido por poucos laboratrios no mundo (PRIOR e RUSSMAN, 2006 apud GODINHO, 2010). Por ser uma doena de incio na maioria dos casos antes dos 18 meses de idade, sua prevalncia expressa por 100.000 nascidos vivos. Na Inglaterra, Itlia, Alemanha e EUA, a prevalncia de 4, 8, 10 e 10 por 100.000 nascidos vivos, respectivamente (PRIOR e RUSSMAN, 2006, apud, ATS, 2008). A prevalncia da AME no Brasil no conhecida. O teste gentico molecular para AME est disponvel em dois centros de pesquisa do pas, localizados no Rio de Janeiro e em So Paulo (ARAUJO, RAMOS e CABELLO, 2005; C.E.G.H., 2007 apud ATS, 2008). Alm disso, o teste molecular para AME disponibilizado por trs prestadores de servio privados localizados em Curitiba, Belo Horizonte e Porto Alegre (GENETIKA, 2010; H. PARDINI, 2007; VIDA SPCIALIT, 2007, apud, ATS, 2008).
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Portanto, o teste gentico molecular para AME (anlise das delees dos xons 7 e 8 do gene SMN1), atende ao critrio de utilidade clnica, tendo em considerao sua capacidade em estabelecer o diagnstico definitivo em cerca de 90-95% das crianas que atendem aos critrios clnicos, e ao de relevncia epidemiolgica, pois a prevalncia mundial da AME de pelo menos 1 em 25.000 nascidos vivos. Contudo a difuso do teste no Brasil limitada (ATS, 2008). O diagnstico gentico-molecular mais preciso e menos invasivos que os outros dois exames descritos, porm no est amplamente disponvel no Brasil. enfatizado que a pesquisa de deleo no gene SMN capaz de dirimir situaes de dvida diagnstica. Alternativamente, desenvolveram uma tcnica de medida da prpria protena SMN em clulas mononucleares (linfcitos e moncitos), obtidas de amostras sanguneas de pacientes com AME. Como esperado, os nveis da protena SMN apresentaram-se significativamente reduzidos nos pacientes em relao aos indivduos controles. Os autores enfatizam que esse ensaio poder ser usado futuramente no acompanhamento de testes clnicos que buscam aumentar o nvel do RNAm e/ou da prpria protena SMN, mas no seria a melhor escolha para o diagnstico da AME (KOLB et al., 2006 apud BAIONI e AMBIEL, 2010)
4.3 Diagnstico Por ser uma desordem neurolgica de baixa incidncia, o diagnstico da AME difcil. Entretanto, pelo fato da AME evoluir progressivamente, a rapidez em se estabelecer um diagnstico preciso imprescindvel (AAME, 2010).
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4.3.1 Testes genticos moleculares para doenas neurodegenerativas hereditrias A gentica humana um campo do conhecimento que tem tido nos ltimos 20 anos um desenvolvimento extraordinrio, que resultou no aparecimento de diversas tecnologias tanto no campo do diagnstico quanto da teraputica. Entre estas se destacam as centenas de testes genticos para detectar doenas e transtornos hereditrios, que tm atrado ateno da populao e dos profissionais de sade, com conseqente aumento de demanda (AAME, 2010). Os avanos no campo da gentica molecular humana propiciados pelo Projeto Genoma Humano, conduziam a uma rpida identificao e caracterizao dos genes e das alteraes gnicas (mutaes) responsveis pelas doenas humanas (OECD, 2005, apud, ATS, 2008). A Base de Dados Online Mendelian Inheritance in Man lista 2.238 caractersticas fsicas e/ou bioqumicas humanas com base molecular conhecida (OMIM, 2008 apud ATS, 2008). Uma conseqncia da expanso deste conhecimento cientfico o desenvolvimento de testes genticos moleculares, isto , testes diagnsticos baseados na tecnologia de anlise de DNA. Nos Estados Unidos da Amrica (EUA), atualmente esto disponveis testes genticos moleculares para 1.513 doenas, sendo 1.225 testes disponveis em laboratrios clnicos especializados e 288 somente em laboratrios de pesquisa (GENE TESTS, 2008 apud ATS, 2008). O nmero de testes genticos moleculares vem crescendo de forma muito rpida, mas a difuso nos servios de sade muito varivel, mesmo entre os pases industrializados. Assim em 2001, quando nos EUA 751 testes estavam disponveis, no Reino Unido, na Holanda e na Espanha estavam disponveis 273, 250 e 214, respectivamente (OECD, 2005 apud ATS, 2008).
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Os testes genticos moleculares podem ser classificados de acordo com a finalidade de sua utilizao: (1) testes com finalidade diagnstica confirmatria, utilizados para confirmar ou excluir o diagnstico de uma doena gentica em um indivduo sintomtico; (2) testes com finalidade de triagem pr-natal, neonatal ou para identificao de portadores assintomticos de uma doena autossmica recessiva1 ou ligada ao cromossomo X, que no apresentam risco de desenvolver a doena, mas podem transmiti-la a sua descendncia; (3) testes preditivos, sejam testes pr-sintomticos que identificam indivduos saudveis que mais tarde apresentaro uma doena hereditria, sobretudo doenas autossmicas dominantes de incio tardio, ou testes de identificao de susceptibilidade gentica a doenas comuns multifatoriais ou complexas ou testes preditivos de resposta a medicamentos (CALDERN, DE LA BLANCA, 2005 apud ATS, 2008). Nos ltimos anos houve uma ampliao, sem precedentes, do conhecimento a respeito dos genes associados a doenas neurodegenerativas hereditrias (SAIFI, SZIGETI, SNIPES et al., 2003 apud ATS, 2008). Os resultados dos testes genticos moleculares tm sido integrados aos achados da histria clnica, incluindo o padro de herana, e dos estudos eletrofisiolgicos e histopatolgicos para estabelecer o diagnstico definitivo, com repercusses no aconselhamento gentico e nas informaes a respeito de prognstico (SZIGETI, NELIS, LUPSKI, 2006 apud ATS, 2008).
4.3.2 Creatinofosfatase A creatinofosfoquinase (CPK) pode estar normal ou reduzida em at cinco vezes. A dosagem srica da CPK pode diferenciar uma doena neurognica, como o
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caso da AME, de doenas miopticas, como as distrofias, nas quais as leses musculares fazem com que os nveis da CPK se elevem.
4.3.3 Eletromiografia Atravs da eletromiografia, pode-se distinguir se o acometimento do neurnio motor, de razes ou nervos perifricos, da juno mioneural ou da fibra muscular (REED, 2002 apud BAIONI e AMBIEL, 2010). A AME possui uma evidncia eletrofisiolgica de desnervao, com averiguao intacta de conduo dos nervos motor e sensorial (ARAJO, RAMOS e CABELLO, 2005, WIRTH, 2006 apud BAIONI e AMBIEL, 2010). So observados potenciais de fibrilao no repouso em casos de desnervao, seja ela localizada tanto no corno anterior quanto no nervo perifrico, bem como so ainda encontrados potenciais de unidade motora de durao e amplitude aumentadas e pode haver reduo da velocidade de conduo motora nas formas mais precoces da AME (ARAJO, RAMOS e CABELLO, 2005 apud BAIONI e AMBIEL, 2010).
4.3.4 Bipsia muscular Em pacientes com AME, podem ser encontradas diversas alteraes musculares. Algumas alteraes histopatologicas so caractersticas, como a presena de fibras musculares atrficas, tanto do tipo I quanto do tipo II, hipertrofia de fibras tipo I ou agrupamento de tipo de fibras (ARAJO, RAMOS e CABELLO, 2005; WIRTH, 2006 apud BAIONI e AMBIEL, 2010). Entretanto, essas alteraes podem tambm ser encontradas em outros casos de desnervao (PONS, et al., 1996 apud BAIONI e AMBIEL, 2010). Dessa forma, esse tipo de exame no pode ser confirmatrio para AME, e sim mais um dado clnico a ser considerado. Nas formas de evoluo mais
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lenta, a interposio de alteraes miopticas secundrias, como fibras angulares, ncleos centrais, fendas e desarranjo miofibrilar, aumenta com a evoluo da doena (MASTAGLIA, 1971 apud BAIONI e AMBIEL, 2010).
5 TRATAMENTO Por estarmos diante de uma patologia neurodegenerativa progressiva, a AME necessita de cuidados especiais, que podem estacionar o progresso da doena e prolongar a vida do indivduo. Tais cuidados abrangem principalmente a fisioterapia, j que infelizmente, ainda no h tratamento farmacolgico para a doena (AAME, 2010).
5.1 Perspectivas futuras para o diagnstico e tratamento da AME Existem ainda vrias incgnitas sobre a AME que precisam ser solucionadas (WANG, et al., 2007 apud BAIONI e AMBIEL, 2010), preconizam que, em vista dos avanos teraputicos recentes, possvel que no futuro a AME possa ser tratada mais eficientemente em pacientes pr-sintomticos, diagnosticados to brevemente quanto o incio do desenvolvimento da doena, bem como que a interrupo do progresso se inicie antes mesmo de a fraqueza se tornar aparente. Dados preliminares de estudos eletrofisiolgicos que incluem a estimao de unidades motoras em crianas com AME sugerem que a perda de motoneurnios mais significante no perodo ps-natal para a maioria dos pacientes (SWOBODA et al., 2007 apud BAIONI e AMBIEL, 2010). Por isso, seria necessrio o estabelecimento de exames para diagnstico neonatal, ou at mesmo para a deteco pr-natal da AME, a fim de se antecipar o acesso a cuidados mdicos especiais (WIRTH et al., 2006 apud BAIONI e AMBIEL, 2010), relatam que, em famlias com risco de ter uma criana com AME, poderia ser oferecido um diagnstico pr-natal atravs da anlise de amostras da vilosidade
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corinica (10 e 12 semana de gestao) ou do fluido amnitico (14 e 16 semana de gestao). No Brasil, o Centro de Estudos do Genoma Humano, na Universidade de So Paulo (CEGH-USP, apud ATS, 2008), oferece um diagnstico pr-natal a casais que j tiveram um filho com AME, j que estes correm uns riscos de 25% em cada gestao de ter outro filho com a mesma doena. No se deve interpretar um diagnstico de doena gentica positivo como fator determinante para se interromper a gestao, e sim apenas como chave para a introduo de uma teraputica antes mesmo que o beb desenvolva sintomas relacionados com a enfermidade. Assim, tambm vale comentar que de nada adianta um diagnstico pr-natal se no houver uma teraputica adequada, que tenha uma resposta positiva sem provocar efeitos colaterais deletrios tanto para a gestante como para o seu filho. No entanto, isto ser possvel apenas a partir do momento em que houver um projeto universal para recm-nascidos, infra-estrutura necessria para inclu-los em ensaios clnicos, alm da regulamentao tica aprovada para tratamento dessas crianas pr-sintomticas (OSKOUI, et al., 2008 apud BAIONI e AMBIEL, 2010). Da mesma forma, a utilizao das clulas-tronco vem sendo estudada como fonte celular promissora para o tratamento de desordens relacionadas com a perda dessas clulas exclusivas, como o caso da AME (LEE, et al., 2007 apud BAIONI e AMBIEL, 2010). importante destacar que existem vrios obstculos que os pesquisadores devem superar a fim de comprovarem a utilizao eficaz das clulastronco. Dentre eles, podemos citar: a produo de uma grande quantidade de motoneurnios diferenciados obtidos das clulas-tronco (NAYAK, et al., 2006 apud BAIONI e AMBIEL, 2010); a permanncia de clulas parcialmente diferenciadas no sistema nervoso aps seu implante; as clulas tm que ter a capacidade de estender seus axnios e criar sinapses; e, por ltimo, todas elas devem resultar em uma recuperao
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funcional significativa (OSKOUI., KAUFMANN, 2008 apud BAIONI e AMBIEL, 2010). Assim, num futuro no to prximo, as clulas-tronco podero ser utilizadas na recuperao de desordens neuromusculares. Finalmente, substncias com ao neuroprotetora (como a cardiotrofina-1) (LESBORDES, et al., 2003 apud BAIONI e AMBIEL, 2010), bem como a converso gentica do gene SMN2 em SMN1 (DIMATTEO, et al., 2008 apud BAIONI; AMBIEL, 2010), tambm so propostas teraputicas em estudo.
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6 CONSIDERAES FINAIS O presente estudo caracteriza a importncia do diagnstico preciso sobre os diferentes tipos de AME, viabilizando o acesso de informaes importantes literatura utilizadas pelos profissionais da sade, embasado na dificuldade frente aos sintomas nas doenas neuromusculares, especialmente, a AME. Em sntese, a AME apresenta uma progresso rpida nos tipos I e II, acelerando o bito dos indivduos acometidos, o que, provavelmente associa a falta de diagnsticos precisos brevidade vital. No entanto, felizmente, ocorrem excees, como foi explicitado no decorrer desde trabalho, atravs das pesquisas e estudos realizados em pacientes com AME tipo II. A fase inicial de progresso da doena ocorre aos 6 meses de vida e, evolui at os 6 anos, podendo estender-se at os 15 anos, com comprometimentos fsicos importantes, devido hipotonia, por exemplo, dos msculos respiratrios e esfncter retal e urinrio. Levando o indivduo a necessidade de respirador mecnico e, descontroles eliminatrios, favorecendo a incidncia de infeces que aceleram o bito. A AME tipo III inicia-se, geralmente aos 15 anos de idade com progresso rpida entre 5 e 10 anos do inicio. Nessa, o paciente perde a capacidade de deambular em aproximadamente 12 meses. Diferente da AME tipo IV, que ocorre aps os 35 de idade, de modo que, anteriormente, o indivduo no apresenta nenhuma evidencia da doena, mas que possui progresso rpida, evoluindo ao bito entre 5 e 6 anos. Vale ressaltar que existem as excees, especialmente, para pacientes com AME tipo II, capazes de contradizer a padronizao dos sinais da evoluo dessa doena. Baseado nas revises literria encontrou-se uma famlia de 7 filhos (6 homens e 1 mulher), no qual os rapazes foram diagnosticados positivamente para a AME II, dos quais 3 j ultrapassaram a expectativas de 15 anos e, atingiram os 29 anos, 26 anos e, 24
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anos, com total comprometimento. A mulher dessa prole, com 25 anos, at o momento no apresentou evidencias de que possa manifestar a doena. Tambm foi citado uma paciente que, atualmente conta com 31 anos, apresentando apenas escoliose e leve hipotonia, sem nenhum comprometimento grave, com a evoluo da doena estacionada desde os 14 anos. Finalmente, embora a AME, seja uma doena progressiva grave, no Canad, est sendo testado um novo tratamento com cido valprico, cujo estudo, representa para muitos acometidos, a esperana de uma melhor qualidade de vida e, o prolongamento do tempo vital.
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ATROFIA MUSCULAR ESPINHAL - AME: CONSIDERAES MOLECULARES E DIFICULDADES DIAGNSTICAS

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ATROFIA MUSCULAR ESPINHAL - AME: CONSIDERAES MOLECULARES E DIFICULDADES DIAGNSTICAS

REJANE ROSA DA SILVA

Parecer do Presidente da banca:

Data de aprovao: ____/____/____

DURANTE ESTE TRABALHO...

Saint Exupry O Pequeno Prncipe:

Aos tcnicos dos laboratrios Leandro e Ricardo.

LISTA DE TABELA Tabela 1 Principais diferena entre AME e DM.........................................................48

5 TRATAMENTO.........................................................................................................56 5.1 Perspectivas futuras para o diagnstico e tratamento da AME............................56

Figura 4 Fotomicrografia das meninges no SNC. Fonte: JUNQUEIRA e CARNEIRO (2008).

Figura 5 - Localizao anatmica de cerebelo no SNC. Fonte: HEIDEGGER, (1974) modificado.

3 BASES GENTICAS E MOLECULARES DA AME

Aspectos Clnicos Sintomas Sinais

Complicaes mais Comuns Evolues Naturais da Doena

http://www.atrofiaespinhal.org/. Acesso em: 28/09/2010.

BURT, A. M. Neuroanatomia. Rio de Janeiro, Editora Guanabara Koogan, S.A.,1995.

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FARAH, S. B. DNA Segredos e Mistrios. Ed, Sarvier. Vol, 1. 2000.

HEIDEGGER, G.W. Anatomia Humana. Ed,Guanabara Koogan. Ed, 2. 1974

JUNQUEIRA, L. U. C., CARNEIRO, J. Koogan. Ed. 11. 2008.

Histologia Bsica. Editora Guanabara

LENT, R. Cem bilhes de neurnios: conceitos fundamentais. Atheneu: So Paulo, 2002.

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