Aplicaciones industriales de la nanotecnologa

Proyecto NANO-SME

04. Industria mdica y farmacutica

n n n n n n n Nanodiagnstico mediante quantum dots Detectores de CO2 y sistemas de monitorizacin de funcin respiratoria Terapia mediante nanopartculas Liberacin controlada de frmacos Medicina regenerativa. Sustitutos seos Implantes de rodilla y cadera Modicacin de sueros en medicamentos

n Polmeros electroactivos para su uso como msculos articiales (I+D) n Sensores de ADN (I+D) n Sensores de antgenos (I+D)

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Nanodiagnstico mediante quantum dots

Los quantum dots o puntos cunticos son un tipo especial de semiconductor (por ejemplo, CdSe, PbS) caracterizados por su pequeo dimetro, entre 2nm y 10nm. En los semiconductores de tamao superior al radio del excitn de Bohr, la distancia entre la banda de conduccin y la banda de valencia determina la energa mnima que ha de tener un electrn para pasar a la banda de conduccin. Esta energa es ja para cada componente, debido a la continuidad entre los niveles de energa y al mayor nmero de tomos. Debido a esto, cuando un electrn, despus de haber pasado gracias a la aportacin de energa externa (luz, calor) a la banda de conduccin regresa a la banda de valencia emite radiacin en una longitud de onda caracterstica y ja. Sin embargo, reduciendo las dimensiones del cristal semiconductor hasta tamaos del orden del radio del excitn de Bohr de dicho compuesto, los niveles de energa pasan a ser discretos y nitos. Debido al menor nmero de tomos en los quantum dots, la distancia entre las bandas de conduccin y valencia es mayor que en el componente no nanoestructurado, lo que provoca que la radiacin emitida sea de un color ms azulado (ms energa). Adems, el tamao del cristal es tan pequeo que la adicin o sustraccin de tomos modica la distancia entre las bandas de conduccin y de valencia y con ello la energa asociada a la transicin de los electrones, pudindose de esta forma controlar el color de la luz emitida por el nanocristal. Una de las aplicaciones ms generalizadas de los quantum dots es la de marcadores de clulas dainas. Su emisin de uorescencia es tan brillante que es incluso posible detectar una clula que contenga tan slo una de estas nanopartculas. Los quantum dots comienzan hoy en da a ser comerciales y diversos grupos de investigacin han demostrado con xito su utilidad para la localizacin de tumores en los primeros estadios, por lo que se puede proceder a su extirpacin inmediata. Para conseguir esta localizacin, hay que recubrir la supercie del quantum dot con molculas biolgicas (biorreceptores) con anidad hacia un compuesto especco. Cierta protena o ciertas molculas que se encuentran en mayor proporcin en la supercie de las clulas cancerosas como los receptores de cido flico o la hormona luteinizante, asociado con un tipo de cncer en particular. Cuando los quantum dots se acercan a una muestra que contiene dicha protena, ambos se unen, pudindose detectar la interaccin mediante la iluminacin de los nanocristales con luz ultravioleta y observando su emisin caracterstica. La gura adjunta muestra un ejemplo de tal localizacin. Debido a la cantidad de colores en que pueden emitir, los puntos cunticos se pueden combinar para detectar diversas sustancias, clulas tumorales, antgenos, etc., de forma simultnea.

Clulas cancergenas identicadas mediante quantum dots. Fuente: www.gatech.edu/newsroom/release.php?id=665

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Referencias Nanoco: www.nanocotechnologies.com/index.htm Evident Technologies: www.evidenttech.com/qdot-denition/quantum-dot-introduction.php

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Detectores de CO2 y sistemas de monitorizacin de funcin respiratoria

Los sensores para la deteccin de CO2 en vas respiratorias basados en nanotecnologas permiten unas mayores y mejores prestaciones que los sistemas actuales basados en tecnologa infrarroja no dispersiva o colorimetras, siendo estos sistemas ms costosos y con necesidades en consumos energticos ms amplios. Los sensores basados en nanotubos sobre microestructuras de slice permiten generar sistemas ultrasensibles de deteccin, con tamaos reducidos y bajos consumos, con unos precios competitivos. El sistema del sensor de CO2 se basa en una estructura de nanotubos depositada sobre una oblea de muy no espesor de slice. Sobre la supercie de nanotubos se incorporan los sistemas de deteccin selectivos para los distintos analitos biolgicos y qumicos. La interaccin analito con la supercie de nanotubos genera un cambio en las propiedades elctricas del sistema, permitiendo la identicacin de analitos. Los sistemas de generacin de supercies de nanotubos sobre la supercie de silicona se realizan mediante combinacin de procesos de fabricacin de semiconductores y de procesos de fabricacin patentados. Las aplicaciones ms inmediatas seran las propias del sector sanitario. Monitorizacin de calidad de aire en vas respiratorias de pacientes con patologas respiratorias. La posibilidad de disminuir el tamao del dispositivo, as como los bajos consumos energticos, permite disponer de sistemas de monitorizacin manejables y de uso desde situaciones de urgencia hasta seguimiento de pacientes a distancia.

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Referencias Nanomix: www.nano.com

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Terapia mediante nanopartculas

Las nanopartculas magnticas tienen en la terapia mdica un campo de aplicacin muy prometedor. As, se ha iniciado una lnea de investigacin en el tratamiento de afecciones tumorales por mtodos basados en nanopartculas ferromagnticas recubiertas que, conducidas por medio de campos magnticos externos, pueden adosarse a clulas cancergenas y atacarlas de forma selectiva. El pequeo tamao de estas partculas hace que puedan acercarse a las clulas e incluso interactuar con ellas. Una de las mayores limitaciones del uso de nanopartculas en biomedicina es la baja biocompatibilidad de los materiales ferromagnticos clsicos (hierro, cobalto, nquel). Por ello, el descubrimiento de magnetismo en los metales nobles que son altamente biocompatibles a escala nanomtrica supone un gran avance en el uso de estas nanopartculas para aplicaciones in vivo.
Calentamiento de nanopartculas. Fuente: http://www.thermo-healthcare.de/en/nano-cancer-therapy.html

El magnetismo de los materiales masivos esta basado en tres elementos: la existencia de momentos magnticos, la interaccin de canje entre estos momentos que tiende a mantenerlos paralelos entre si y la anisotropa que tiende a orientar los momentos en ciertas direcciones espaciales. Sin embargo, algunos experimentos han puesto de maniesto que en la nanoescala slo se requiere la existencia de momentos magnticos y la anisotropa, siendo esta ltima una caracterstica inherente a la nanoestructura como consecuencia de la falta de simetra. Este descubrimiento abre la puerta a que en sistemas nanomtricos fabricados en materiales no magnticos se observe un comportamiento tpico de los materiales ferromagnticos (histresis, coercitividad, remanencia). Uno de los mecanismos de tratamiento teraputico ms prometedor en la actualidad utilizando nanopartculas metlicas se basa precisamente en el fenmeno de histresis que presentan, mediante la cual, al aplicarse campos magnticos que varen rpidamente en el tiempo, las nanopartculas disipan calor. De este modo, se puede conseguir que estas nanopartculas sean transportadas mediante campos magnticos externos y queden adheridas de manera selectiva a las clulas dainas. La posterior aplicacin de campos magnticos alternos producira el calentamiento de las nanopartculas y, por tanto, de las clulas enfermas hasta conseguir la eliminacin de las mismas, sin daar las clulas sanas.

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Referencias Revista Madri+d: www.madrimasd.org/revista/revista34/tribuna/tribuna3.asp The Johns Hopkins University: www.jhu.edu/gazette/2006/07aug06/07lance.html Nanobiotix: www.nanobiotix.com

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Liberacin controlada de frmacos

Existen muchas desventajas asociadas al empleo de determinados frmacos. stos se distribuyen en el organismo segn sus propiedades fsicas, tales como la solubilidad, coeciente de particin y carga. En consecuencia, los frmacos pueden alcanzar gran variedad de rganos en los cuales puede que se encuentren fuera de su intervalo teraputico, que sean inactivos, o que su accin sea indeseada o nociva, y por tanto, con efectos secundarios negativos. La biotecnologa abre la posibilidad de suministrar dosis de medicamento ms bajas al paciente para conseguir los mismos efectos, al mejorarse la termoestabilidad, el tiempo de vida y la proteccin de estos medicamentos frente a los tradicionales. La formulacin de frmacos en forma nanoestructurada aumenta su solubilidad y ecacia, por lo que ya existen en el mercado ms de cien frmacos de este tipo y muchos otros estn en desarrollo. Adems, este tipo de formulacin permite utilizar rutas de administracin ms efectivas (oral, trascutnea y pulmonar) y alcanzar localizaciones en el cuerpo que tradicionalmente han sido difciles, tales como el cerebro. Pueden emplearse diversos tipos de nanoestructuras como vehculos para la administracin de frmacos, tanto oralmente como inyectados en sangre. Entre ellas, cabe destacar la utilizacin de nanopartculas de material cermico, nanocpsulas, dendrmeros, liposomas o micelas. Estos transportadores estn jugando un papel crucial en el desarrollo de tecnologas de liberacin de frmacos especcamente en el lugar daado o enfermo, permitiendo transportar frmacos, vacunas y ADN a las clulas y tejidos afectados, pero sin interferir negativamente en otras zonas del cuerpo. Por ejemplo, en el caso de los frmacos anticncer, el uso de nanoestructuras conduce a dosis suministradas menores que las tpicamente aplicadas en quimioterapia y, si la sustancia se dirige de modo directo al tumor, las cantidades efectivas all aplicadas pueden ser entre diez y mil veces mayores que las que llegan a destino por las vas habituales. Se evitan de este modo los efectos secundarios no deseados tpicos de la quimioterapia. Las nanopartculas que se utilizan para este propsito son sintetizadas a partir de materiales orgnicos (lpidos, polmeros, liposomas...), pero ya se estn desarrollando nano-transportadores inorgnicos (partculas magnticas, puntos cunticos de semiconductor, oro coloidal y nanopartculas de fosfato clcico). Por ejemplo, la tecnologa Nanocure de la empresa Avidimer Therapeuthics est basada en nanopartculas inorgnicas que transportan un frmaco anticncer a travs de la barrera sangre-cerebro. Novartis Pharma est investigando el uso de dendrmeros para prevenir la respuesta autoinmune durante el transplante de rganos.

Nanosistemas empleados para la liberacin controlada de medicamentos.

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Referencias Avidimer Therapeuthics: www.avidimer.com/index.html

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Medicina regenerativa. Sustitutos seos

El hueso es el nico tejido del organismo que, al ser daado, es capaz de regenerarse por medio de la creacin de un tejido exactamente igual al original. Habitualmente, la dinmica del hueso es suciente para reconstruir los defectos comunes. No obstante, en las prdidas mayores de masa tisular, por ejemplo tras un accidente, se hace necesario recurrir al aporte de sustitutivos seos para obtener la reparacin. En la actualidad, para realizar una sustitucin sea predomina la utilizacin de tejido donante, tanto de aloinjertos como de autoinjertos, si bien est aumentando el porcentaje relativo de materiales articiales. Los tejidos donantes, frente a su buena biocompatibilidad, tienen una serie de claras desventajas, ya que son costosos, escasos y presentan riesgo de transmisin de enfermedades, frente a los materiales sintticos, que previsiblemente, a la larga, acabarn por conquistar una parte importante de este mercado. Los principales criterios de calidad que debe poseer un biomaterial para optar a la condicin de sustitutivo seo son una correcta biocompatibilidad con el tejido seo receptor, una accin biolgica promotora de una rpida neoformacin sea, es decir, el material ha de ser bioactivo, y propiedades biomecnicas ptimas. De estos requisitos es el tercero el que presenta mayores dicultades, especialmente cuando se requiere la implantacin de los sustitutivos seos en localizaciones sometidos a requerimientos mecnicos importantes. Desde el punto de vista estructural, resulta particularmente importante el nivel de porosidad del material, el tamao de los poros y el tamao de las interconexiones entre los poros. Los sustitutos seos actualmente disponibles poseen bajos niveles de porosidad, inapropiados tamaos o distribucin de los poros e insuciente conectividad entre los mismos, lo cual diculta la vascularizacin del implante y por lo tanto no soporta adecuadamente el crecimiento del hueso. Existe una gran diversidad de materiales en investigacin o ensayados y disponibles a la fecha. Sin embargo, los que han resultado ms prometedores como potenciales sustitutivos seos continan siendo los biomateriales cermicos y, dentro de estos, la hidroxiapatita por ser el compuesto ms parecido al componente mineral de los huesos, la hidroxiapatita carbonatada. Una lnea de investigacin actual es el desarrollo de sustitutivos seos basados en nanohidroxiapatita con un gradiente de porosidad en funcin de la porcin de hueso que ha de ser sustituida de forma que se alcancen altos rendimientos mecnicos (baja porosidad) y se una buena regeneracin sea. Para conseguir buenos comportamientos mecnicos es posible recubrir los poros y las interconexiones mediante paredes nanoestructuradas densas. Referencias Berkeley Advanced Biomaterials: www.hydroxyapatite.com Etex Corporation: www.etexcorp.com/

Hidroxiapatita. Fuente: Lawrence Berkeley Nacional Laboratory.

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Implantes de rodilla y cadera

Un implante es una estructura articial cuyo propsito es reemplazar o estabilizar funciones daadas del cuerpo. El problema con las articulaciones se centra en que los humanos estn preparados biolgicamente para vivir 50-60 aos y con los avances mdicos hemos superado este tiempo, lo que supone mayores posibilidades de padecer problemas. Requisitos: n Biocompatibilidad. n Resistencia a la corrosin. n Resistencia a la fatiga. n Tenacidad (resistencia a la fractura).
Prtesis de rodilla unicondilar minimamente invasiva. Fuente: Cermica Industrial Montgatina.

El requisito de biocompatibilidad que han de cumplir los materiales candidatos a ser utilizados como implantes hace que menos de una veintena de materiales hayan sido exitosamente incorporados en este tipo de dispositivos, siendo el titanio, las aleaciones Cr-Co, los polmeros y los biocermicos los materiales ms empleados en la actualidad. Junto con la biocompatibilidad de los materiales, el principal problema que presentan los implantes actuales es su corta vida, de 10 aos en el caso de los implantes de cadera. Esta corta vida media es debida al alto desgaste sufrido por las uniones metal-metal, metal-polmero o cermica-metal debido al cual se generan partculas sub-micrmtricas (Metalosis). Los xidos cermicos se han utilizado ampliamente dentro del campo ortopdico, sin embargo su uso se ha visto tradicionalmente limitado por las decientes propiedades mecnicas que presentaban. Las prtesis de rodilla y de cadera que se estn investigando en la actualidad se basan en compuestos cermicos de almina-circona con microestructuras de tipo micro-nano es decir, una matriz de almina en el rango micromtrico y nanopartculas de circona, o de tipo nano-nano. Estos nuevos materiales poseen valores de resistencia a la fractura nunca antes alcanzados por ningn xido cermico, mejoran la osteointegracin de las prtesis, ya que la estructura cristalina de los huesos est formada por cristales nanomtricos (longitud media de 50nm y anchura de 25nm) y favorecen la adhesin de las clulas seas. Todas estas cualidades hacen que la vida til de estas prtesis pueda llegar a superar la esperanza de vida del paciente.

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Referencias Wright Medical Italy: www.wmt-emea.com/International/Europe/italy.asp Istituti Ortopedici Rizzoli: www.ior.it/Sito/intro.html Instituto Nacional del Carbn: www.incar.csic.es Cermica Industrial Montgatina: www.cim-montgatina.com/ Proyecto Europeo IP Nanoker: www.nanoker-society.org

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Modicacin de sueros en medicamentos

Uno de los aspectos en los que la nanotecnologa est aportando un importante empuje comercial es en la modicacin de las propiedades fsicas del agua mediante el dopaje con nanopartculas. A modo de ejemplo, la compaa Neowater anuncia un tipo de agua mineral tratada cuya principales propiedades son la de tener un pH ligeramente alcalino, acorde con el pH de la sangre y mdicamente recomendable, una mayor acumulacin de oxgeno, y una estructura molecular del agua que permite su ms fcil asimilacin. Como es bien conocido, el agua est formada por molculas de H2O que interaccionan entre s formando grupos de molculas o clusters. El tamao de stos no debe ser superior a la agrupacin de ms de unas 8 molculas para que sea adecuadamente asimilada por las clulas. El tratamiento del agua anunciada por esta compaa, basada en la nanotecnologa, garantiza todas estas propiedades. La compaa Neowater trata de reproducir las propiedades fsicas del agua en el interior de las clulas utilizando la disolucin de nanopartculas inorgnicas que cambian las propiedades fsicas de agua que las rodea. Por ejemplo, pueden darse propiedades hidrlas o hidrfobas a esta agua. Una de sus principales propiedades es la de actuar como solvente de sustancias que son insolubles en agua. El campo de aplicacin en el que se prev un mayor volumen de negocio es en el de los productos cosmticos. Adems, Neowater se utiliza ya como agente biocatalizador, surfactante, y medio soporte para el crecimiento de clulas. Reemplaza al alcohol en muchas aplicaciones ya que aumenta la solubilidad de compuestos hidrofbicos, o permite su mayor dispersin. Puede adems modicar el entorno fsico de reacciones qumicas, aumentar la viscosidad de la solucin o favorecer el movimiento molecular. Permite realizar reacciones en volmenes ms pequeos que en el caso de agua normal ya que puede tener una presin de vapor ms baja. Todas estas propiedades la hacen muy atractiva para su uso en medicina, biologa y en la industria farmacutica.

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Productos comercializados por la empresa Neowater.

Referencias Neowater: www.docoop.com

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Polmeros electroactivos para su uso como msculos articiales

En los ltimos diez aos se han desarrollado nuevos polmeros, denominados polmeros electroactivos (EAP) que responden a un estmulo elctrico con un cambio signicativo en su forma o tamao. Esta particularidad ha atrado el inters de ingenieros y cientcos de muy diferentes disciplinas ya que su comportamiento es similar al de los msculos biolgicos. Los polmeros electroactivos se pueden dividir en dos grupos: electrnicos (el mecanismo obedece a campos elctricos o fuerzas de Coulomb) e inicos (debido a la movilidad o difusin de iones). Los polmeros electrnicos pueden ser utilizados para conseguir un desplazamiento mediante la aplicacin de una corriente continua, por lo que un campo de aplicacin evidente es la robtica. Como cualquier polmero, los EAPs pueden ser conformados fcilmente y sus propiedades pueden ser ajustadas para ser integrados en MEMS (microsistemas electromecnicos) y sensores, con objeto de obtener actuadores inteligentes. La propiedad ms atractiva de estos materiales es su habilidad para emular msculos biolgicos. Sin embargo, como tecnologa emergente, se deben mejorar todava algunos aspectos tcnicos como son la intensidad de las fuerzas que desarrollan, su baja eciencia, y la no disponibilidad de material suciente a nivel comercial. El desarrollo de tcnicas de escala micro y nanomtricas abre un campo muy esperanzador de nuevas aplicaciones insospechadas hoy en da.

a)

Pinza abierta b) Pinza cerrada al cambiar la polaridad c) y d) elevacin de objetos.

Fuente: Polymer and Separations Research Laboratory, University of California, Los Angeles.

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Referencias MST News: http://ndeaa.jpl.nasa.gov/nasa-nde/lommas/Newsletter-EAP-review-2001.pdf TeCC: www.teccenter.org/electroactive_polymers/index.html Universidad de California-Los Angeles: www.polysep.ucla.edu/Research%20Advances/EAP/electroactive_polymers_as_arti.htm

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Sensores de ADN

La reciente aparicin en el mercado de nanotubos de carbono ampla considerablemente la posibilidad de la nanoestructuracin de supercies por si microestructuradas, como es el caso de los electrodos serigraados de oro o grato. Los nanotubos de carbono aportan desde el punto de vista supercial, nuevas propiedades relacionadas con la capacidad de adsorcin, aumento del rea supercial y transferencia electrnica. Estas propiedades, darn lugar al desarrollo de transductores que podran ser aplicados en la construccin de sensores de ADN de elevada sensibilidad Habra que tener en cuenta varios aspectos fundamentales: (a) Encontrar una nanoestructura con nanotubos de carbono sobre supercies serigraadas que sea estable y reproducible. (b) Ordenar adecuadamente las hebras sonda de ADN, para lo cual, se emplearan hebras biotiniladas en un extremo y se hara interaccionar con estreptavidina inmovilizada sobre los nanotubos. (c) Acoplar un sistema de revelado de la seal que utilice, como marca, un enzima para sensibilizar la metodologa de cuanticacin. Las aplicaciones ms inmediatas de este tipo de sensor sera en sectores sanitario, agroalimentario, medioambiental o cualquier otro que tenga necesidades de identicacin y cuanticacin de ADN. Con frecuencia, la cantidad de muestra para este tipo de identicaciones es escasa y se requiere la utilizacin de una etapa para la amplicacin de la muestra, como puede ser la Reaccin en Cadena de la Polimerasa (PCR). En este caso, el desarrollo de sensores altamente sensibles podra suponer la eliminacin de la etapa previa de amplicacin de la muestra. La instrumentacin sera porttil, del tamao de un mvil.

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Referencias Universidad de Oviedo, Dpto. de Qumica-Fsica y Analtica: www.uniovi.es/QFAnalitica/

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Sensores para antgenos

La tecnologa de serigraado, conocida como de capa gruesa (aproximadamente 10m se espesor), nos facilita la posibilidad de utilizar circuitos electrnicos como transductores de inmunosensores. Si la tinta de serigraado es de polvo de grato, con un tamao de partcula de unas 5m de dimetro promedio, podramos conseguir una supercie microestructurada con un gran poder adsorbente para cualquier material proteico y disponer de una herramienta para fabricar inmunosensores especcos de cualquier antgeno y con elevada sensibilidad. Habra que tener en cuenta varios aspectos fundamentales: (a) Encontrar un buen tratamiento electroqumico que conera a las micropartculas de grato propiedades adsorbentes adecuadas. (b) Inmovilizar avidina, o alguno otro de sus derivados, sobre esta supercie. (c) Orientar anticuerpos monoclonales, marcados con biotina, especcos de un eptopo del anticuerpo. (d) Poner a punto un sistema enzimtico que genere un producto electroactivo que pueda ser oxidado o reducido sobre la misma supercie microestructurada. Las aplicaciones ms inmediatas de este tipo de sensor seran en el sector sanitario. Una aplicacin concreta e interesante sera el desarrollo de un sensor para la cuanticacin de PSA. Un logro importante sera conseguir un sensor bioanaltico que, utilizando una sola gota de suero sanguneo, nos diera la relacin de PSA libre/ PSA total, ya que hoy da este es el parmetro ms importante para el diagnstico de cncer de prstata. La instrumentacin sera porttil, del tamao de un mvil.

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Referencias Universidad de Oviedo, Dpto. de Qumica-Fsica y Analtica: www.uniovi.es/QFAnalitica/