Abstract:

Zuknftige Aspekte in der Membranfiltration

Maik W. Jornitz, Sartorius Group, Gttingen, Germany Einleitung Die Membranfiltration mit Flachfilterscheiben und Filterkerzen wird seit Jahrzehnten in der pharmazeutischen Industrie angewendet, um Lsungen steril bzw. vorzufiltrieren. Gleiches gilt fr Applikationen in der Filtration von Luft und Gasen. Trotz des hohen Erfahrungsschatzes im Bereich der Filtrationen, entwickelt sich gerade diese Technologie rapide weiter. Dieses liegt vor allem an neuen Industrien, Anforderungen der Behrden, aber auch Mikrobiologie und Erkenntnissen. Sterilfiltration von Flssigkeiten Membranfilter die als Sterilfilter bezeichnet werden, mssen nach dem Standard ASTM F 838-83 ein steriles Filtrat erzeugen, wenn der Filter mit 107 Brevundimonas diminuta pro cm belastet werden. Dieser Standard wird von Filterhersteller benutzt, um deren Sterilfilter zu prfen. In der Vergangenheit hat die pharmazeutische Industrie die Daten, die die Filterhersteller in deren Validierungsunterlagen angegeben haben, angenommen und auf die Filtration des individuellen Produktes bertragen. Obwohl die FDA Guideline von 1987 auf Bacteria Challenge Tests mit dem jeweiligen Produkt eingeht wurde hufig eine einfache Datenbernahme und teilweise sogar Zertifizierung durch Filterhersteller akzeptiert. Seit dem PDA/FDA Meeting von Juni 1995 kam es hier zu einer drastischen Vernderung im Bewusstsein und Verhalten in der Industrie und bei Filterherstellern. Seit diesem Zeitpunkt besteht die Industrie auf Bacteria Challenge Tests mit dem individuellen Produkten unter den Prozessparametern der jeweiligen Produktion. Dieses hat den Vorteil, dass nicht nur der Einfluss des Produktes auf das Filter berprft wird, aber vor allem der Einfluss auf die Mikroorganismen. Vor jedem Bacteria Challenge Test werden sogenannte Viability Tests gemacht, um zu sehen ob

der Challenge Organismus berlebensfhig ist. Falls das nicht der Fall ist mssen zustzlichen Schritte vorgenommen werden, um dafr zu sorgen, dass ein Challenge Test im vernnftigen Rahmen ablaufen kann und daher aussagekrftige Resultate hervorbringt. Heutzutage werden mehr und mehr Rufe laut, dass in Zukunft mit dem jeweiligen Bioburden, d.h. dem eigentlich, im Produkt, gefundenen Organismus ein Bacteria Challenge Test durchgefhrt werden muss. Dieser Aspekt hat selbstverstndlich seine Grenzen, da teilweise der Beaufschlagungslevel von 107 nicht erreicht werden kann oder die Mikroorganismen weit grer sind als B. diminuta. In diesen Fllen muss man immer bercksichtigen, dass die Gre des Challenge Organismus und die Dichte von hherer Wichtigkeit sind als die eigentliche Spezies. All diese Faktoren und Aspekte wurden bis jetzt nur verbalisiert, haben aber jetzt mit dem PDA Technical Report 26 eine schriftliche Grundlage gefunden. Dieser Technical Report wurde zusammen mit der pharmazeutischen Industrie, der FDA und Filterherstellern erarbeitet. Technical Report 26 beschreibt nicht nur den Produkt Bacteria Challenge Test, sondern auch, unter anderen, extrahierbare Bestandteile, die individuellen Integrittstests und daraus geleitete Manahmen. Mit diesem Dokument und einer mglichen berarbeitung der FDA Guideline von 1987, kann die Industrie sich neuen Gegebenheiten und Anforderungen in der Sterilfiltration anpassen.

Luftfiltration Sehr oft vernachlssigt, trotzdem von uerster Wichtigkeit ist die sterile Luftfiltration. In der Filtration hat die Luftfiltration mit Membranfiltern eine Stiefmtterchenrolle gehabt. Dieses hat sich seit erhhten Anforderungen der FDA gendert. Wenn in der Vergangenheit ein Fermenterzuluft/abluft Filtersystem oder ein Belftungsfilter auf einen Wassertank nur alle halbe Jahr getestet oder sogar nur regelmig ausgetauscht wurde, verlangt die FDA nun das derartige Filter regelmig auf deren Integritt berprft werden. Das damalige Problem lag nicht in dem Verhalten der Industrie, aber in der

technischen Umsetzung hydrophobe Membranfilter im Bereich Luft und Gase ohne Zusatz von Lsungsmittel/Wasser Gemischen zu testen. Diese Aufgabe haben die Filterhersteller angenommen und haben mit optimierten PTFE Membranfilterkerzen und dem sogenannten Wasser Intrusions oder auch Wasserflu Integrittstest, das Problem der regelmigen Integrittstestung bewltigt. Dieses Problem gemeistert, steht die neue Herausforderung an, die da heit einen Challenge Standard fr Viren/Phagen zu finden. Es gibt genug Publikationen Aussage und Testresultate werden in in diesem Oft Bereich, leider wurden dann sind die Testparameter und -aufbauten so unterschiedlich, dass keine eindeutige getroffen aber kann. gesehen, wurden positive doch Testergebnisse, einigen Praxisfllen

Kontaminationen mit Bakteriophagen gefunden. Es ist nun an der Zeit, dass sich eine Expertenrunde findet und wie damals zur Erstellung des HIMA Dokumentes, Einigung erzeugt. Auch hier wurde eine Arbeitsgruppe von der PDA iniziert die sich dieses Themas annimmt und wiederum einen Technical Report erarbeiten wird. Virusretentive Flssigkeitsfilter Viren oder Phagen, Luft oder Flssigkeiten, dieses Thema ist eines der aktuellsten und am hufigst diskutierten Themen. Das liegt sicherlich auch an den Medien und dramatischen Fllen der HIV Infektionen von z.B. Blutern und auch das BSE Thema, wobei es sich hier um ein PRION handelt. Egal was es ist, man muss dafr sorgen, dass diese Materialien nicht im Produkt vorhanden sind. Daher wurden Schritte zur Beseitigung eingeleitet, bekannt unter Virusinaktivierung und Virusseparation. Zur Inaktivierung werden Wrmezufhrung, chemische Inaktivierungsschritte oder auch UV Bestrahlung eingesetzt. Diese Schritte erreichen hufig eine Reduktion von 103 - 106. In der Virusseparation werden vor allem Membranfiltersysteme eingesetzt. Auch kann die Separation mit Chromatografiekolonen erfolgen, unglcklicher Weise wird diese Art der Separation wird aber im Moment von den Regularien nicht anerkannt. In der Membranfiltration gibt es verschiedene Filtersysteme die unterschiedliche Aufbauten, aber auch Flieparameter haben und zwar

der Tangentialfluss und der Normalfluss, d.h. die normale Durchstrmung einer Membrane. Welche der beiden Flusskonfigurationen die Bessere ist hngt sicherlich von der einzelnen Applikation ab, es kann aber sicherlich nicht gesagt werden, die eine oder andere ist die beste Methode. Wichtig ist, dass die Separation sich auf den Viruspartikel beschrnkt und nicht wichtige Inhaltsstoffe mit separiert. Zudem muss das ganze System in einem wirtschaftlichen Rahmen bleiben, d.h. die Durchflussrate und Standzeit des Filters muss dessen Kosten oder des Wertes des zu filtrierenden Produktes gerecht werden. Zudem muss der Prozess der Separation des Virus validierbar sein. Es reicht nicht aus, die Titerreduktion (log reduction value) des Filters fr den individuellen Virus zu ermitteln, das Virus muss auch in dem Filtermedium gefunden werden, um darzustellen, dass es zu einer Separation kam. Daten ber die Separationseffektivitt verschiedenster Filtermedien und konfigurationen wurden in groer Vielfalt verffentlicht, von Wichtigkeit ist aber hier das jeder einzelne Prozess einzeln validiert werden muss, um eine eindeutige Aussage zu erhalten. Es reicht auch hier nicht aus, sich auf die Ergebnisse und Daten der Filterhersteller zu verlassen, der Benutzer der Filtereinheiten hat die Verantwortung eigene Daten zu ermitteln und sicherzustellen, dass sein Prozess den Anforderungen entspricht. Zusammenfassung Die Membranfiltrationstechnologie ist nicht unbedingt die Neuste, diese trifft aber auch immer wieder auf neue Anforderungen, ob nun technischer oder regulatorischer Natur. Immer wieder kommt es zu Anpassungsprozessen die fr die Filterhersteller, aber vor allem der pharmazeutischen Industrie Herausforderungen darstellen. Es ist von Wichtigkeit, dass beide Hand in Hand arbeiten und agieren um diese Herausforderungen zu hndeln. Diese Prsentation stellte nur drei Herausforderungen in der Membranfiltertechnolgie dar. Es wird aber deutlich, dass die Zusammenarbeit zwischen der Industrie, der Filterhersteller und den behrdlich, rechtlichen Gremien von hchster Wichtigkeit ist, aber auch, dass dieses Ziel erreichbar ist und erreicht wird.