SISTEMAS DISPERSOS

COLOIDES GELES

Farmacutica Alicia B. Jabalera Jefa de trabajos prcticos Ctedra de Farmacotecnia I Departamento de Tecnologa Farmacutica Facultad de Farmacia y Bioqumica Universidad de Buenos Aires

Sistemas Dispersos

En la forma farmacutica solucin, el o los principios activos se hallan en un grado de divisin mximo (molecular o inico), disueltos en un vehculo adecuado que puede ser por ej. acuoso o hidroalcohlico.

Desde el punto de vista biofarmacutico la disolucin de los principios activos en los fluidos biolgicos es un factor indispensable para poder atravesar las membranas biolgicas y absorberse.
El empleo de la forma farmacutica solucin facilita ese proceso.

Sistemas Dispersos
Muchas veces, la forma farmacutica solucin resulta galnicamente irrealizable:

Por problemas de estabilidad de los principios activos que pueden alterarse en solucin;

porque el principio activo es poco soluble a la concentracin que se utiliza para preparar el medicamento;
porque interesa acelerar, disminuir o prolongar la accin del medicamento. Se recurre entonces al empleo de Sistemas Dispersos.

Sistemas Dispersos

Son aquellos sistemas constituidos por dos fases o ms no miscibles entre s. Una de las fases est uniformemente distribuida en forma de partculas o gotas finamente divididas en el seno de otra fase que las engloba o encierra. La fase subdividida: FASE INTERNA DISPERSA DISCONTINUA (es la fase que conforma las partculas o gotitas) La fase que engloba o encierra las partculas o gotas: FASE EXTERNADISPERSANTE CONTINUA (es el medio en que las partculas se encuentran dispersas)

Sistemas Dispersos

Desde el punto de vista fisicoqumico estos sistemas son termodinmicamente inestable. Las caractersticas ms representativas de estos sistemas son: La existencia de una superficie de separacin entre la dos fases llamada interfase La superficie de contacto entre las partculas y el medio de dispersin (rea interfasial) es muy elevada. En esta interfase se concentra la mayor cantidad de energa del sistema. Gran inestabilidad El exceso de energa libre, asociada a la gran superficie existente entre las partculas y el medio, da lugar a que las partculas tiendan a aglomerarse, para reducir su energa libre interna.

Clasificacin de los Sistemas Dispersos

De acuerdo al estado fsico de la materia.

Desde el punto de vista estructural.

De acuerdo al tamao de las partculas.

De acuerdo al estado fsico de la materia

Pueden existir sistemas dispersos de:

Lquido en gas: aerosoles lquidos, nebulizaciones, niebla. Slido en gas: aerosoles slidos, humos. Gas en lquidos: espuma. Slido en lquidos: dispersiones coloidales, suspensiones. Lquido en lquido: emulsiones. Gas en slido: lava, piedra pmez. Slido en slido: oro coloidal. Cristales lquidos: estado intermedio entre slido cristalino y lquido.

Desde el punto de vista estructural

Sistemas incoherentes Sistemas coherentes

Sistemas incoherentes: formados por dos fases bien definidas. La fase dispersa se puede encontrar en forma de partculas slidas (dispersiones coloidales y suspensiones) o en forma de gotitas (emulsiones). Sistemas coherentes: formados por dos fases entremezcladas. Las partculas dispersas se contactan entre s formando una estructura tridimensional en las que ambas fases se interpenetran, dando al sistema propiedades fisicoqumicas y reolgicas especficas. Ej: geles.

De acuerdo al tamao de las partculas (segn Staudinger)

Dispersiones groseras: mayor de 1 micrn, se pueden ver a simple vista o con microscopio ptico.
Dispersiones coloidales: partculas que tienen un tamao entre 1 micrn -1 nm, visibles al ultramicroscopio y al microscopio electrnico.

Soluciones: menor a 1 nm.

Estabilidad de los sistemas dispersos

Es necesario formularlos adecuadamente para obtener preparados estables. Factores de los que depende la estabilidad de los sistemas dispersos:

Grado de dispersin de la fase interna.

Viscosidad. Carga elctrica de las partculas dispersas. Temperatura.

Estabilidad de los sistemas dispersos

Grado de dispersin de la fase interna:
Si el grado de dispersin de la fase interna es elevado y homogneo, aumenta la estabilidad del sistema.

Viscosidad:
El agregado de sustancias con propiedades reolgicas a un sistema disperso favorece la estabilidad. Al aumentar la viscosidad del medio dificulta la movilidad de las partculas impidiendo que se aproximen.

Estabilidad de los sistemas dispersos

Carga elctrica de las partculas dispersas:

Las partculas dispersas en un medio lquido tienden a cargarse elctricamente por adsorcin de iones del medio o por prdida de iones de la partcula. Se forma una doble capa elctrica que origina fuerzas de repulsin entre partculas de cargas elctricas similares (evitando su acercamiento).

Temperatura:
El aumento de la temperatura reduce la estabilidad de los sistemas dispersos al disminuir la viscosidad y aumentar la movilidad de las partculas o gotitas dispersas.

Dispersiones Coloidales

En 1850, el qumico ingls Thomas Graham aplic el trmino coloides (de la palabra griega que significa goma o cola) a polipptidos (albmina, gelatina), a gomas vegetales (acacia, almidn, dextrinas), y a compuestos inorgnicos como hidrxidos metlicos gelatinosos. Estos compuestos no cristalizaban y se difundan lentamente cuando se dispersaban en agua.
La qumica coloidal se transform en ciencia alrededor de 1906. Se comenz a considerar a los sistemas coloidales, como un estado de la materia que tiene fase dispersa de tamao intermedio entre las molculas pequeas o los iones en solucin y grandes partculas.

Dispersiones Coloidales

Estos sistemas coloidales estn constituidos por dos fases, y para cada partcula existe una superficie de separacin entre ella y el medio. En esta interfase se manifiestan las propiedades caractersticas de los sistemas coloidales.

FASES

Fase interna, dispersa o discontinua. Fase externa, dispersante o continua.

Clasificacin de las Dispersiones Coloidales

Se clasifican en funcin del grado de atraccin entre la fase dispersa y el medio dispersante. Si el medio dispersante es un lquido, estos sistemas coloidales se llaman soles.

Estos soles se clasifican:

LIFOBOS O DISPERSIONES COLOIDALES LIFOBAS: (del griego: aversin al lquido). Poca atraccin entre la fase dispersa y el medio dispersante. Son los coloides verdaderos. LIFILOS O DISPERSIONES COLOIDALES LIFILAS : (del griego: aficin al lquido). Gran atraccin entre la fase dispersa y el medio dispersante.

Dispersiones Coloidales
Si el medio dispersante es agua:

HIDRFOBOS: (aversin al agua) HIDRFILOS: (aficin al agua, es decir solvatacin)

Propiedades de los sistemas coloidales

La fase interna por su tamao le confiere al sistema propiedades caractersticas: cinticas, pticas y elctricas.

Propiedades pticas: - Dispersin de la luz (Efecto Tyndall) Propiedades cinticas: - Movimiento Browniano Propiedades elctricas: - Las partculas coloidales estn cargadas elctricamente con respecto al medio dispersante.

Coloides hidrfobos (Caractersticas)

No modifican la viscosidad, ni la tensin superficial del medio dispersante. Alta sensibilidad a los electrolitos que influyen sobre la carga elctrica que circunda a la partcula. Inestabilidad por efecto de la dilisis (eliminacin total de electrolitos hace al sol inestable). Pequeas cantidades de electrolitos estabilizan un coloide hidrfobo. Presentan efecto Tyndall debido a la diferencia en el ndice de refraccin de las fases dispersa y dispersante. Las partculas coloidales por su tamao pequeo reflejan la luz produciendo este efecto (fcilmente detectadas con el ultramicroscopio). Forman por separacin slidos que son difciles de resuspender en agua (coloides irreversibles). No pasan nuevamente a soles por agregado del dispersante. Presentan una gran superficie al medio de dispersin, lo que determina una conducta especial de estas partculas (se distribuyen por todo el medio de dispersin).

Coloides hidrfobos (Caractersticas)

No atraviesan membranas de dilisis. La dilisis prolongada separa iones, las partculas coloidales quedan desprovistas de sus cargas protectoras y coagulan. No se ven al microscopio ordinario, s al electrnico. Partculas generalmente inorgnicas. No se forman espontneamente. Presentan movimiento Browniano (movimiento errtico de las partculas). Consiste en un movimiento desordenado continuo con trayectorias de zigzag (mantiene a las partculas dispersas).

Mtodos de obtencin de coloides hidrfobos

MTODO DE CONDENSACIN :

REDUCCIN OXIDACIN HIDRLISIS

MTODO POR DISPERSIN :

PEPTIZACIN DISPERSIN MECNICA DESINTEGRACIN ELCTRICA

Mtodo de condensacin
Se parte de una solucin verdadera (partculas inferiores al tamao coloidal) y por reaccin qumica se obtienen partculas insolubles de tamao coloidal.

Reduccin: se obtienen soles de metales por reduccin de soluciones de sus sales solubles u xidos. Por Ej.: con monxido de carbono, hidrgeno, formaldehdo. Se obtienen soles de plata, oro y platino. Oxidacin: una solucin acuosa de hidrgeno sulfurado se puede oxidar con oxgeno o anhdrido sulfuroso y se obtiene un sol de azufre. Hidrlisis: se obtienen soles de xidos e hidrxido de metales dbilmente electropositivos. Por ej: de hierro, aluminio, estao, por hidrlisis de sus sales en solucin acuosa.

Mtodo por reaccin qumica entre dos sales: nitrato de plata, ioduro de potasio.
NO3Ag + IK--------- NO3K + IAg Si una solucin diluida de una sal de plata se agrega a un pequeo exceso de solucin diluida de ioduro de potasio, se obtiene un sol de ioduro de plata que es un coloide hidrfobo con carga negativa. En cambio, si la solucin diluida de ioduro se agrega al exceso de nitrato de plata dar un sol de ioduro de plata con carga positiva. NO3Ag + IK (exceso)------------- IAg con carga negativa NO3Ag (exceso) + IK ------------- IAg con carga positiva

Mtodo de dispersin
Se parte de partculas con un tamao mayor que el coloidal: Peptizacin - Dispersin mecnica - Desintegracin elctrica 1. Peptizacin: se agrega una sustancia peptizante que produce dispersin de partculas. Por Ej.: soles hidrfilos (gelatina, almidn). El agua de estos soles es el agente dispersante. 2. Dispersin mecnica: se realiza en el molino coloidal. Es un molino que tiene discos concntricos, situados a pequea distancia que giran a gran velocidad en sentido opuesto. El medio dispersante y la sustancia a dispersar se pasan a travs del molino y se obtiene la dispersin coloidal.

Mtodo de dispersin
3. Desintegracin elctrica: se realiza por dos mtodos: Dispersin y condensacin: Se hace pasar un arco de corriente continua entre electrodos formados por filamentos de oro, plata o platino introducidos en agua (obteniendo un sol del metal). El arco produce una temperatura elevada; el metal se vaporiza. El vapor se condensa en el agua obtenindose oro, plata y platino en estado coloidal. Modificando el mtodo elctrico para la preparacin de soles, de modo que se puede emplear para metales y no metales. Se utilizan electrodos de hierro o aluminio, que no se desintegran, y la sustancia que se quiere dispersar se suspende en forma de grnulos u hojuelas en el lquido y se hace pasar una corriente continua. Se han preparado soles en medio dispersantes orgnicos.

Purificacin de las dispersiones coloidales hidrfobas

Separar las sustancias en solucin verdadera de las dispersiones coloidales. Los mtodos son: Dilisis: es el pasaje a travs de una membrana. Las partculas coloidales quedan retenidas en la membrana y pasa la solucin verdadera. Se utiliz primero pergamino, luego celofn, y actualmente nitrato y acetato de celulosa. Electrodilisis: La dispersin coloidal (conteniendo electrolitos para eliminar) se coloca entre dos membranas. A los costados de las membranas hay un compartimiento con agua. Se coloca un electrodo en cada compartimiento, al aplicar una FEM hay migracin de iones de la dispersin coloidal hacia el agua. La dispersin coloidal queda privada de la solucin verdadera. Ultrafiltracin: el sol hidrfobo se coloca en un compartimiento cerrado de dilisis y se aplica presin, el lquido y las molculas de soluto deben atravesar la membrana que retiene las partculas coloidales. Se aplica presin del lado del sol y vaco del lado del filtrado.

Estabilizacin de coloides hidrfobos

1. Con una pequea cantidad de electrolitos. Se forma una doble capa elctrica sobre la superficie de las partculas. Las partculas se cargan todas iguales, se repelen, evitando la coagulacin (aumenta el potencial zeta). 2. Con coloides protectores: son coloides hidroflicos que forman alrededor de cada partcula un retculo altamente hidroflico (pelcula protectora), que evita el choque de partculas. 3. Tensioactivos inicos: se comportan igual que los electrolitos. 4. Tensioactivos no inicos: tipo Tween. Forman una barrera estrica que impide el acercamiento de las partculas y por lo tanto la coagulacin.

Estabilizacin con electrolitos

Los coloides hidrfobos son inestables; la presencia en el medio de una pequea cantidad de electrolitos (iones peptizantes) crea alrededor de las partculas una doble capa elctrica que les permite permanecer separadas entre s y dispersarse sin sedimentar (estabilizando el sistema). Todo slido sumergido en un lquido tiende a cargarse elctricamente en su superficie:
1- Por adsorcin de iones del medio.

2- Por ionizacin de grupos funcionales en su superficie (en este caso, el pH del medio juega un papel importante).

Doble capa elctrica

POTENCIAL Z

Representacin de la Doble Capa Elctrica

////////////////// Slido //////////////////

////////////////// Slido //////////////////

Capa fijada Capa difusa (mvil)

Doble capa elctrica de una partcula

Partcula cargada positivamente: S, capa de Stern; G, capa de Gouy-Chapman; N, zona de electroneutralidad.

La partcula positiva atrae iones negativos. Slo una parte de estos iones de signo opuesto a la partcula quedan firmemente adheridos a su superficie formando una capa monomolecular de contraiones llamada Capa de Stern o Capa fija.

Los dems iones se distribuyen en distintos niveles de acuerdo a la carga de la partcula formando la Capa difusa o de Gouy-Chapman.

Hay un punto de la capa difusa donde la carga de la partcula no se hace sentir ms; se lo denomina punto de neutralidad.

La resultante de la capa difusa es de la misma magnitud pero de signo contrario a la capa fuertemente adherida o fija. Como no se puede medir la carga de la partcula, se mide la diferencia de potencial que hay entre la zona de separacin de la capa fija y de la capa difusa, y el punto de neutralidad. A ese potencial se lo denomina potencial Z, y es la verdadera estimacin de la carga de la partcula.

El potencial Z se determina por varios mtodos entre ellos por electroforesis.

Segn la concentracin de electrolitos que se agregue a un coloide stos pueden actuar: Como peptizantes : cantidades pequeas de electrolitos (dispersan las partculas coloidales).

Como coagulantes: cantidades grandes de electrolitos producen coagulacin. El potencial Z disminuye, tiende a 0, y se rompe el equilibrio del sistema.
La coagulacin de los coloides hidrfobos se efecta, por iones de signo opuesto al de la partcula coloidal. Este fenmeno est contemplado por la regla de Hardy-Schultze (H. Schultze, 1882; W. Hardy,1900) que dice: "La precipitacin de los coloides hidrfobos se efecta, por iones de signo opuesto al de las partculas coloidales, y el efecto precipitante aumenta notablemente al aumentar la valencia del in". Mg2+ > Ca2+ > Ba2+ > Li+ > Na+ > K+.

Concentraciones precipitantes mnimas de electrolitos

Determinacin del potencial Z

Se puede determinar en base al fenmeno de electroforesis.

Se determina movilidad electrofortica de las partculas en un campo elctrico. 4 V Z = --------------D = viscosidad del medio dispersante D = cte dielctrica del medio dispersante V = movilidad electrofortica de las partculas

La mayora de las partculas coloidales tienen movilidades electroforticas de 2 a 4 x 10-6 cm/seg., los potenciales Z correspondientes se encuentra entre 0,03 y 0,06 volt, cuando el medio dispersante es agua.

Determinacin del potencial Z

La electroforesis es probablemente el mtodo de ms amplia aplicacin para la determinacin del potencia Z. Consiste en el paso de una corriente elctrica a travs de la dispersin, puesta en una clula adecuada, como la que se seala en la figura (clula Burton). Las partculas cargadas emigran al electrodo de carga opuesto y, de acuerdo con la direccin y velocidad de migracin, puede determinarse el signo y la magnitud del potencial zeta.

Estabilizacin con coloides protectores

El agregado de coloides hidroflicos, llamados coloides protectores, aumentan la estabilidad de los coloides hidrfobos. Forman alrededor del coloide hidrfobo un retculo hidroflico que lo recubre y protege, y tambin aumentan la viscosidad del medio, disminuyendo la velocidad de sedimentacin y la coagulacin de partculas. El coloide protector impide el acercamiento de partculas entre s, y retarda el fenmeno de coagulacin. El coloide hidrfobo protegido se vuelve menos sensible al efecto precipitante de los electrolitos. La accin protectora de diversas sustancias se puede expresar en forma cuantitativa en funcin del nmero de oro.

Nmero de Oro (R. Zsigmondy, 1901)

Se define como el peso seco en miligramos de sustancia protectora que agregada a 10 ml de un sol de oro rojo patrn evita el cambio de color de rojo al azul (coagulacin) por adicin de 1 ml de una solucin al 10 % de cloruro de sodio. El cambio de color se debe a la coagulacin de las partculas, por lo tanto, el nmero de oro es una medida de la cantidad justa de coloide protector que impide la accin coagulante del electrolito (cloruro de sodio). Cuanto menor es el nmero de oro, menor es la cantidad de coloide hidroflico utilizado para estabilizar el coloide hidrfobo, tanto mayor es la accin protectora del coloide hidroflico.

Nmero de oro de algunos coloides hidroflicos

Gelatina------------------------------0,005 Goma arbiga-----------------------0,150 Dextrina------------------------------0,200 Almidn de papa--------------------25 Oleato de sodio--------------------- 2
La gelatina es un coloide protector muy eficaz, mientras que el almidn de papa tiene una accin protectora muy dbil.

Coloides hidrfobos protegidos

Vitelinato de plata: Sinonimia: Argirol (NR), proteinato de plata dbil. Es plata en estado coloidal debido a la presencia de una protena (vitelina). Contiene no menos de 20 ni ms de 25 % de plata. La vitelina acta como coloide protector y confiere sus propiedades a la plata coloidal. Es un coloide hidrfobo protegido que se transforma en hidrfilo (no es un hidrfilo puro). Proteinato de plata: Sinonimia: Protargol (NR), proteinato de plata fuerte. Contiene no menos de 7,5 ni ms de 8,5 % de plata. Tiene menos concentracin de plata que el Argirol, pero mayor cantidad de plata inica; posee mayor poder germicida y es mucho ms irritante. Plata coloidal: Sinonimia: Colargol. Es una preparacin de plata estabilizada con productos de desnaturalizacin de la albmina y tiene 70 % de plata. Muy irritante y prcticamente no se usa. Los dos primeros estn codificados en FNA VI Ed.y el tercero en FNA V Ed.

Coloides hidrfobos protegidos

Las dispersiones de plata deben estar recientemente preparadas y envasadas en frascos color caramelo para evitar que la luz reduzca la plata.

Las dispersiones de plata se utilizan como antispticas de mucosas en conjuntivitis, gonorrea.

Ejemplos de soles lifobos:

Soles de plata, platino y oro, soles de azufre, soles de xidos e hidrxidos de metales, por ejemplo: de hierro, aluminio, estao. etc., y sulfuros y haluros de plata.

Estabilidad de las Dispersiones Coloidales

Las partculas coloidales estn sometidas a fuerzas de atraccin y repulsin. Existe un balance entre dichas fuerzas. El movimiento browniano produce colisin entre partculas:

Si predominan las fuerzas de repulsin: Las partculas permanecen

separadas despus de la colisin. Las fuerzas de repulsin provienen de las cargas elctricas que se encuentran en la superficie de las partculas. Fuerzas electrostticas.

Si predominan las fuerzas de atraccin: Las partculas se aglomeran

despus de la colisin. Las fuerzas de atraccin son las fuerzas de Van der Waals.

TEORA de DLVO (DERYAGUIN-LANDAU-VERWEYOBERBEEK)

La teora general de DLVO puede utilizarse para describir las interacciones entre las partculas coloidales. Esta teora considera dos tipos de fuerzas: Repulsin y Atraccin. ENERGA POTENCIAL DE REPULSIN = VR ENERGA POTENCIAL DE ATRACCIN = VA LA ENERGA VR Y VA EST EN FUNCIN DE LA DISTANCIA ENTRE PARTCULAS. LA ENERGA TOTAL ENTRE PARTCULAS COLOIDALES = VT VT = VR + VA

TEORA de DLVO

En la figura se representan la energa de atraccin VA y de repulsin VR en funcin de la distancia entre partculas cargadas.

VT = VR + VA (CURVA CONTINUA)

TEORA de DLVO

Si una partcula se aproxima de la distancia e hasta b, debe superar un mximo de repulsin Vm antes de alcanzar el mnimo primario de atraccin VP donde la coagulacin es irreversible. Vm = mximo de repulsin de partculas y corresponde a un potencial Z aproximado de 50 mV (alto potencial Z). Vp = mnimo primario de atraccin de partculas, el proceso es irreversible se produce coagulacin. Vs = mnimo secundario de atraccin: es dbil y reversible. La enega trmica de partculas es muy pequea, el movimiento browniano es suficiente para desagregar las partculas y la coagulacin es reversible.

Coloides hidroflicos

Existe otro tipo de preparaciones farmacuticas constituidas por una dispersin de macromolculas fuertemente hidroflicas debido a la presencia de grupos polares.
Estos sistemas adquieren consistencia espesa cuando la concentracin de la fase dispersa tiene determinado valor (diferente en cada caso), y se los llama Muclagos o Coloides Hidroflicos. Las sustancias capaces de formar dispersiones acuosas homogneas altamente hidroflicas pertenecen a distintas especies qumicas y suelen conocerse como agentes espesantes.

Agentes espesantes
Exudados Goma arbiga Goma tragacanto Goma Karaya Goma guar Almidn Pectina Alginato Agar Carragenatos

Extractos vegetales De origen vegetal Extrado de algas

Gelatina De origen Animal Casena Metil (de empleo frecuente) Carboximetil Etil

Derivados de la celulosa modificada

Hidroxietil-Hidroxipropil

Agentes espesantes
Bentonita: Silicato hidratado de aluminio con trazas de xido de hierro. De origen mineral Silicatos de aluminio y magnesio Veegum: Silicato magnsico alumnico coloidal. Carbomer (carboxipolimetileno, polmero carboxivinlico, cido poliacrlico) De origen sinttico Anhdrido silcico coloidal (Aerosil) Alcohol Polivinlico P.V.P

Agentes espesantes
Las molculas de los agentes espesantes, una vez dispersas, generalmente en agua, son capaces de formar iones de gran tamao (macroiones) que pueden ser :
Catinicos o aninicos.

No inicos.

Anfteros.

Agentes Espesantes

Muchas de estas sustancias espesantes son solubles en agua en pequeas proporciones y forman soluciones verdaderas debido a la gran hidrofilia de sus molculas. Al aumentar la concentracin, cambian las propiedades fisicoqumicas del sistema (viscosidad, conductividad elctrica). A una determinada concentracin las partculas de estas sustancias se atraen, se renen y forman agregados moleculares, que a su vez forman aglomerados hidroflicos, con estructuras de retculo tridimensional, capaces de retener agua, aumentado la viscosidad del medio. Los coloides hidroflcos se utilizan mucho como soportes en suspensiones: son los llamados vehculos estructurados.

Caractersticas de los coloides hidroflicos

Viscosidad superior a la del medio dispersante. Molculas fuertemente hidratadas que aumentan la viscosidad del medio. Tensin superficial un tanto menor que la del medio dispersante. Poca sensibilidad frente a los electrolitos (no modifican mayormente su aspecto por el agregado de sales). Ms estables con el tiempo (por su gran hidroflia y carga elctrica); no separan la fase dispersa. Salvo si someten a cambios bruscos de temperaturas y de pH. Presentan efecto Tyndall dbil (no es fcil detectarlo con el ultramicroscopio). Por prdida de agua pueden formar geles, pero son fcilmente redispersables (coloides reversibles o emulsoides). Sol a Gel y de Gel a Sol. No presentan movimiento browniano notable, las molculas estn inmovilizadas por el manto de hidratacin. Poca resistencia frente a bacterias y hongos (es necesario agregar un conservador).

Muclagos

Desde el punto de vista fisicoqumico:

Los muclagos son coloides macromoleculares hidroflicos laminares o ramificados que, dispersos en agua, dan un lquido ms o menos viscosos.

Desde el punto de vista farmacotcnico:

Son formas farmacuticas lquidas, semilquidas, viscosas, adherentes, que se obtienen por disolucin, dispersin o simplemente hinchado de gomas naturales y sintticas en un vehculo acuoso.

Muclagos

Los muclagos sirven como: 1- Vehculos de suspensiones 2- Emulgentes de accin mecnica. 3- Soportes de sistemas dispersos en general.

Ejemplos de muclago oficiales: Muclago de goma arbiga (FNA, VI ed.) Muclago de goma tragacanto (FNA, VI ed.)

Estabilidad de los muclagos

Los muclagos tienen poca resistencia frente a bacterias y hongos; nunca se deben preparar en grandes cantidades y son de preparacin extempornea.

Se pueden estabilizar por agregado de conservadores.

Son incompatibles con 30 % de alcohol.

Coacervado

Si se mezcla un coloide hidroflico de carga negativa (aninico) con otro de carga positiva (catinico), se produce una neutralizacin de cargas y se separa del agua un aglomerado que se llama coacervado. El fenmeno se llama coacervacin y es la base de uno de los mtodos del proceso de microencapsulacin utilizado en la industria farmacutica, alimenticia y otras. As por ejemplo: el caso de la gelatina y la goma arbiga es ilustrativo. La gelatina por su naturaleza proteica es anftera, pero a pH menor de 5 se comporta coma catinica. La goma arbiga forma macromolculas aninicas, de modo que si se mezclan se forma un coacervado.

Dispersiones lifilas con solventes no acuosos

Se pueden formar dispersiones liflas con solventes no acuosos y macromolculas con afinidad hacia ellos..
Por ejemplo: glicerolado de almidn, descrito en la FNA VI ed., no es un glicerolado (la terminacin ado indica solucin) es un glicerito. La barra desodorante, tambin es una dispersin coloidal de estearato de sodio en solucin alcohlica. Los supositorios de glicerina son una dispersin coloidal de estearato de sodio en glicerina.

Propiedades de los soles lifilos

Viscosidad: esta caracterstica de los soles lifilos se debe a la gran hidratacin de las partculas.

Electroforesis: las partculas lifilas presentan el fenmeno de migracin electrofortica en un campo elctrico. El sentido del movimiento es muy sensible a la variacin de la concentracin de iones hidrgeno del medio.

Estabilidad de los soles lifilos

Los electrolitos en pequeas cantidades no tienen efecto coagulante sobre estos soles.

El agregado de grandes cantidades de electrolitos a soles lifilos provoca la precipitacin de la sustancia dispersa.

El efecto es debido a la deshidratacin del coloide hidroflico, por los iones de la sal agregada. (Salificacin o salting out)

Estabilidad de los soles lifilos

El efecto coagulante de una sal depende de la naturaleza de sus iones. Por Ej: las sales de un metal se pueden ordenar segn su capacidad decreciente de producir la precipitacin de sustancia lifilas de una dispersin coloidal.
La disposicin de los iones en forma efectiva para la precipitacin de un coloide hidroflico se conoce como Serie de Hofmeister, o Serie liotrpica ( F. Hofmeister, 1891); el orden de aniones , para un catin dado, es: Citrato > sulfato > acetato > cloruro > nitrato > bromuro > ioduro.

Estabilidad de los soles lifilos

El alcohol y la acetona tienden a deshidratar el coloide hidroflico eliminando la capa estabilizante de molculas de agua haciendo a la dispersin ms sensibles a la coagulacin por electrolitos.
En la estabilidad de los soles lifilos interviene otro factor, adems de la carga elctrica. Este factor es la gran hidratacin de las partculas (causante de la elevada viscosidad de los soles lifilos). La capa de hidratacin que rodea las partculas dispersas, forma una barrera que impide que estas partculas se aproximen.

Coloides de asociacin

El diagrama ternario obtenido por mezcla de agua, aceite y tensioactivo muestra que para cierta proporcin de estos tres elementos se obtienen soluciones micelares. Son dispersiones lmpidas y termodinmicamente estables. En esta zona del diagrama ternario la proporcin de agua es elevada, baja la de aceite y adecuada la de tensioactivo.

Se forman micelas de tensiaoctivo, en el agua, de tamao coloidal.

Diagrama ternario

TENSIOACTIVOS

Dibujo realizado por el Ing. Dr Ricardo Pasquali Farmacotecnia I

TENSIOACTIVOS
Los tensioactivos tienden a concentrarse en la interfase alterando la energa libre de la superficie, reduciendo la tensin superficial del sistema. Son molculas que tienen una parte polar (cabeza hidroflica) y otra no polar (cola hidrfoba). Para que una molcula sea tensioactiva su afinidad por la interfase es mayor que por cada una de las fases.

Coloides de asociacin

Cuando se preparan dispersiones de concentracin creciente de un tensioactivo de predominio hidroflico (HLB elevado), a partir de cierta concentracin llamada CMC (concentracin micelar crtica) las molculas de tensioactivo se agrupan en forma de micelas.

Se producen cambios en las propiedades fsicas del sistema, que indican que se ha alcanzado la CMC.

Coloides de asociacin

Los tensioactivos se agregan a partir de una determinada concentracin llamada concentracin micelar crtica (CMC), dando lugar a partculas de tamao coloidal, con dimetro equivalente en los lmites de 30-100 o sea de dimensiones coloidales, por eso se los denomina coloides de asociacin o asociaciones coloidales.

Coloides de asociacin

La figura muestra la accin de un tensioactivo sobre la tensin superficial (). Al aumentar la cc. de tensioactivo en agua, la tensin superficial disminuye (lnea ab) debido a que las molculas se adsorben en la superficie del agua. Al agregar ms tensioactivo se alcanza el punto (b) donde las molculas estn empaquetadas por completo en la superficie. La parte hidroflica hacia el agua y la lipoflica hacia el aire. Si se continua agregando tensioactivo, no caben ms molculas en la superficie y se agregan en micelas. La tensin superficial no disminuye ms y permanece cte. La cc. en la que comienza la micelacin se llama CMC.

Micelas

Las micelas pueden estar integradas por un nmero grande de molculas de tensioactivo, el tamao es variable y depende de la naturaleza del tensioactivo, de la concentracin, de la temperatura y de iones presentes. El nmero de agregacin n es el nmero de molculas de tensioactivo (monmero) presentes en una micela.

Insercin en las micelas

Insercin a nivel profundo : hidrocarburos (A). Insercin menos profundo: alcoholes y cidos grasos (B y C). Insercin en superficie: por ejemplo, ftalato de metilo (D). Insercin en cadenas de xido de etileno: cuando se trata de tensioactivos polioxietilenados (E).

Micelas inica y no inicas

Los tensioactivos inicos se disocian en solucin acuosa y forman micelas inicas, cuyas cabezas hidroflicas (orientadas al agua) poseen una carga neta negativa o positiva. Los tensioactivos no inicos forman micelas ms grandes con un amplio manto de hidratacin. Las micelas no inicas estn formadas por una parte central donde se sitan las cadenas de hidrocarburos no polares, y una capa formada por cadenas de polioxietileno largas y flexibles.

Micelas invertidas

En lquidos no polares, los tensioactivos pueden formar micelas invertidas, donde las cabezas polares se dirigen hacia el centro y la parte no polar hacia el medio dispersante. Como ejemplo podemos citar: dioctilsulfosuccinato de sodio y los monosteres del sorbitano, cuando se dispersan en aceites u otros lquidos no polares.

Micelas

La facilidad de formar micelas depende del tensioactivo y decrece en el siguiente orden: no inico > anftero > inico.

Las micelas no son agrupados estticos, se disocian, se reagrupan, se disocian nuevamente con gran rapidez.

Micelas

Las micelas formadas en soluciones diluidas de tensioactivo son aproximadamente esfricas.

Al aumentar la concentracin las micelas aumentan de tamao. Siendo demasiado grandes para conservar la forma esfrica, adoptan estructura elipsoidal, cilndricas y finalmente laminares. Estas fases afectan: la viscosidad, la reologa de la formulacin y la solubilidad del principio activo.

Micelas

Micelas: (a) esfricas, (b) elipsoidal, (c) cilndricas, (d) vermiforme.

Dibujo cedido por el Ing. Dr. Ricardo Pasquali. Farmacotecnia I

La solubilizacin micelar se emplea en Farmacia:

As, se llevan a cabo solubilizaciones acuosas de iodo, antispticos fenlicos, hormonas esteroides, vitaminas liposolubles, antibiticos, sulfamidas, barbitricos, aceites y esencias.

Ecuacin de Gibbs

La cantidad de tensioactivo que se adsorbe en la interfase es fundamental para la estabilidad de los sistemas dispersos y se calcula mediante la ecuacin de Gibbs: = concentracin de tensioactivo adsorbido en la interfase (moles /cm ) en exceso respecto de la que existe en el lquido. R = constante de los gases. T = temperatura absoluta. = tensin superficial. Ln c = logaritmo natural de la concentracin de tensioactivo. La ecuacin sirve para deducir si un compuesto es tensioactivo. Si el valor de es positivo las molculas tienden a acumularse en la superficie y el compuesto es tensioactivo. Para que sea positivo, el signo de la pendiente de la ecuacin de Gibbs (d /dlnc) debe ser negativo. Si el signo de la pendiente es 0 o positivo, sera negativo, o sea que las molculas no son tensioactivas, su afinidad es mayor por el lquido que por la superficie.

Temperatura de Krafft

Hay ciertos principios activos que son: anfiflicos, poseen en su molcula una porcin hidrfila y otra hidrfoba, tienen propiedades tensioactivas, se agregan formando micelas.
En muchos casos la micelacin depende de la temperatura. Algunos principios activos anfiflicos son poco solubles en agua a temperatura ambiente y a cierta temperatura comienzan a micelarse. A esa temperatura se la denomina temperatura de Krafft. La micelacin de estos principios activos es de importancia en la formulacin de formas farmacuticas lquidas, va seguida de un aumento importante en la solubilidad del frmaco.

Temperatura de Krafft

Si representamos grficamente la solubilidad en funcin de la temperatura podemos determinar la temperatura de Krafft. En la figura se puede observar que la solubilidad del clorhidrato de lincomicina-2 palmitato se incrementa lentamente al aumentar la temperatura. Brusco cambio en la pendiente a 43C, ste es el punto de Krafft o temperatura de Krafft. El incremento de la solubilidad se debe a que pasando esta temperatura el frmaco se agrega en micelas.

Punto de enturbiamiento y separacin de fases

Cuando se calienta una dispersin de un tensioactivo no inico, se enturbia a determinada temperatura, llamada punto de enturbiamiento o cloud point. Por encima de esta temperatura la dispersin se separa en 2 fases. El punto de enturbiamiento se define como la temperatura por encima de la cual el tensioactivo precipita. Esto se debe a la deshidratacin de las cabezas polares del tensioactivo, disminuyendo su hidroflia y su HLB.

El tensioactivo es cada vez ms lipoflico, aumentando la tendencia a la agregacin y precipitacin.

Punto de enturbiamiento y separacin de fases

El punto de enturbiamiento de los tensioactivos es muy importante en: Formulacin de suspensiones y emulsiones; solubilizacin de principios activos.
El punto de enturbiamiento debe ser alto para evitar la precipitacin del tensioactivo a la temperatura en que se prepara la dispersin. La presencia de principios activos, aditivos y electrlitos puede disminuir el punto de enturbiamiento. Por ejemplo: el sorbitol al 25 % reduce el punto de enturbiamiento del tween 80 de 83 C a 64 C.

Tabla comparativa de coloides hidrfobos, hidrfilos y de

asociacin
Coloides lifobos Coloides lifilos Coloides de asociacin

Partculas

Molculas inorgnicas

Mayoritariamente molculas orgnicas

Micelas de tamao coloidal

Solvatacin

Poco o nada solvatados

Solvatados

Correspondiendo a una porcin solvatable Espontnea A partir de la CMC Reduccin de la CMC

Formacin Efectos de los electrolitos

No espontnea Inestables en presencia de electrolitos, pero una pequea cantidad los estabiliza

Espontnea Estables en presencia de electrolitos

GELES

Se denominan geles a coloides transparentes; sistema de dos componentes, rico en lquido, de naturaleza semislida. La caracterstica comn es la presencia de un tipo de estructura continua que les proporciona las propiedades de los semislidos. Son sistemas coherentes desde el punto de vista estructural. Todo mecanismo que tiende a reducir la hidratacin de las partculas coloidales hidroflicas induce a la coagulacin (fenmeno de inestabilidad).

Mtodos de Coagulacin de un Sol

Enfriamiento Evaporacin Agregado de solventes Por accin de grandes cantidades de electrolitos (salazn o salting-out)

Por distintos mtodos es posible coagular un sol, especialmente un sol lifilo, obteniendo una masa semirrgida gelatinosa que incluye todo el lquido del sol lifilo, este producto obtenido se llama Gel.

Coagulacin de un Sol

Por enfriamiento: es el caso tpico de la gelatina, se obtiene por enfriamiento del sol lifilo. Por evaporacin: al reducirse la vaina de hidratacin de las cadenas polimricas se produce la gelificacin. Por agregado de solventes: el alcohol o acetona eliminan la capa estabilizante de molculas de agua de un coloide hidroflico. El sistema se hace sensible a los electrolitos del medio. La estabilidad de las partculas no hidratadas desnudas depende del potencial Z, los electrolitos pueden efectuar la coagulacin. Por electrolitos: el agregado de grandes cantidades de electrolitos a coloides hidroflicos provoca la coagulacin o precipitacin. Esta coagulacin se debe a la deshidratacin de las cadenas polimricas.

Proceso de formacin de un Gel a partir de un Sol

Las cadenas polimricas de un coloide hidroflico estn protegidas por vainas de molculas de agua, que solvatan sus grupos funcionales.
Las molculas de agua se unen por puente de hidrgeno a los grupos funcionales del polmero. La cubierta de agua de hidratacin impide que los segmentos de las cadenas polimricas se toquen.

Los factores que disminuyen la hidratacin de las molculas reducen la vaina de hidratacin que separan las cadenas polimricas.

Proceso de formacin de un Gel a partir de un Sol

Cuando la hidratacin es poca, las cadenas polimricas tienden a atraerse mutuamente por fuerzas de van der Waals.
Las cadenas se acortas, se vuelven filamentosas, se entrecruzan, entrelazan, (proceso dinmico), aumenta la viscosidad del sistema. Se llega a un estado semislido, semirrgido gelatinoso. El medio dispersante en su mayor parte es retenido entre los filamentos por capilaridad, y se obtiene de esta forma un Gel a partir de un Sol.

Gelificacin
La gelificacin depende: De la temperatura

De la concentracin de la sustancia gelificante

Del peso molecular de la sustancia gelificante

Geles y Jaleas
GELES: definicin farmacotcnica Los geles son formas farmacuticas de consistencia semirrgida destinados a aplicarse sobre las membranas mucosas y piel. No tienen poder de penetracin, por eso se utilizan para ejercer accin tpica (de superficie). JALEAS: Son una clase de geles cuya matriz coherente estructural mantiene una gran proporcin de lquido, por lo general agua. Las jaleas son geles pero ms fluidos. Usos de las jaleas: se utilizan como lubricantes para guantes quirrgicos, catteres, termmetros rectales, etc.

Diferencia con los muclagos: Los geles y jaleas difieren de los muclagos en su consistencia gelatinosa. Los muclagos son semilquidos y viscosos.

Mecanismo de formacin de un Gel

Los productos gelificantes se pueden agrupar del siguiente modo:

Polmeros que dan lugar a un gel dependiendo del pH del medio. Polmeros que dan lugar a un gel por s mismos.

Polmeros que dan lugar a un gel dependiendo del pH del medio

MECANISMO DE FORMACIN Ej: Carbomer (polmero carboxivinlico- Carbopol ) La dispersin del polmero en agua tiene un pH cido. A valores bajos de pH se disocia una pequea proporcin de grupos carboxlicos del polmero, formado una espiral flexible. La adicin de una base produce la ionizacin de los grupos carboxlicos, creando repulsin electrosttica entre las regiones cargadas, expandindose la molcula, haciendo ms rgido el sistema, gelificndolo. Se pasa de una estructura espiralada a una estructura extendida.

Polmeros que dan lugar a un gel dependiendo del pH del medio

Dibujo realizado por la Farmacutica Roxana Gerardi. Farmacotecnia I

Polmeros que dan lugar a un gel dependiendo del pH del medio

Dibujo realizado por la Farmacutica Roxana Gerardi. Farmacotecnia I

Polmeros que dan lugar a un gel dependiendo del pH del medio

Si se agrega un exceso de base a la estructura gelificada de Carbomer puede producir una prdida de viscosidad al neutralizarse los grupos carboxlicos, con la desaparicin de las cargas electrostticas.
El agregado de electrolitos a estos geles, por ej: cloruro de sodio, disminuye la viscosidad. Los grupos carboxlicos cargados se rodean de cationes metlicos, producindose una neutralizacin de cargas que impiden la formacin de una matriz rgida.

Polmeros que dan lugar a un gel por s mismos

No precisan ser neutralizados para la formacin del gel; gelifican por s mismos, forman puentes de hidrgeno entre el solvente y los grupos funcionales del polmero.

Clasificacin de los Geles

Comportamiento frente al agua Por su Viscosidad Por el nmero de fases Por su estructura Segn su estructura qumica (caractersticas electroqumicas, reolgicas, solubilidad, viscosidad. Ver Gua de Sistemas Dispersos)

Comportamiento frente al agua

1. Geles hidrfilos o hidrogeles 2. Geles hidrfobos (lipogeles u oleogeles)
1. Geles hidrfilos o hidrogeles:

Constituidos por agua, glicerina, propilenglicol u otros lquidos hidroflicos. Gelificados por sustancias de tipo polimricas (goma tragacanto, almidn, derivados de la celulosa, polmero carboxlicos, silicatos de aluminio y magnesio).

Comportamiento frente al agua

2. Geles hidrfobos (lipogeles u oleogeles):

Constituidos por parafina lquida adicionada de polietileno o por aceites grasos gelificados por anhdrido silcico coloidal o por jabones de aluminio y zinc. Los lipogeles son vehculos oleosos oclusivo (dermatosis crnica). Por su inercia qumica tambin se utilizan en preparados oftalmolgicos. Plastibases (N.R.): vehculos de consistencia de gel y reologa plstica. Obtenidos por fusin a elevada temperatura de parafina lquida y polietileno, seguido de un enfriamiento rpido. Presentan caractersticas muy aceptables de extensibilidad y adherencia a la piel.

Por su viscosidad

Geles fluidos Geles semislidos Geles slidos ( formulacin de los sticks desodorantes y colonias slidas)

Por el nmero de fases

Geles monofsicos: el medio lquido formado por una sola fase o lquidos miscibles: agua, alcohol, solucin hidroalcohlica, aceite, etc.

Geles bifsicos: dos fases lquidas inmiscibles, formando una estructura transparente con propiedades de semislido.

Por el nmero de fases

Geles bifsicos Se subdividen en dos grupos:

Tow geles: el lpido se incorpora a la micela que forma el emulgente. Son geles bifsicos micelares o/w que se presentan en forma de cristales lquidos, transparentes y viscosos. Son sonoros o vibrantes a la percusin, tambin se los conoce como ringing gels. A estos geles se les puede incorporar sustancias tanto lipo como hidrosolubles. Tas geles: son geles transparentes basados en emulsiones de siliconas w/s ( agua /siliconas). Se consideran como una crema transparente de agua en siliconas, de gran aplicacin en cosmtica. Modus operandi: Agregar la fase oleosa sobre acuosa y agitar. Se preparan en fro. Se utilizan cuando hay que formular geles hidrorrepelentes.

Por su estructura

Geles elsticos

Geles no elsticos

Por su estructura

Geles elsticos: Gel tpico elstico es la gelatina, obtenida por enfriamiento del sol lifilo que resulta cuando se calienta con agua. Otros sustancias dan geles elsticos siempre que no sean muy diluidas. Ej. Agar, almidn, pectina, etc. Cuando un gel elstico ha tomado mucho lquido, por Ej: de la fase vapor, puede todava absorber cantidades considerables cuando se lo coloca en el lquido. Aumentando notablemente el volumen del gel (fenmeno de imbibicin o hinchamiento o sweeling). El pasaje de GEL a SOL y de SOL a GEL es gradual para los geles elsticos.

Geles elsticos
Propiedades de los geles elsticos:
Imbibicin: es la capacidad de absorber lquido. El solvente penetra en la matriz del gel aumentando su volumen. Sinresis: el lquido intersticial es expulsado, queda en la superficie del gel y el sistema se contrae. No se vuelve a regenerar el gel.

Por su estructura

Geles no elsticos:

El gel no elstico ms conocido es el del cido silcico o gel de slice. Se obtiene mezclando soluciones de silicato de sodio con cido clorhdrico en concentraciones apropiadas. Los geles no elsticos no tienen imbibicin o hinchamiento (pueden incorporar lquido sin cambio de volumen).

Elaboracin de Geles

No implica dificultad tcnica. Segn el dispositivo empleado, pueden incorporar aire por agitacin perdiendo una de sus principales caractersticas la transparencia. Los geles preparados en la oficina de farmacia requieren tiempo para la imbibicin del polmero. Si se trabaja con un turbo agitador este tiempo es breve y la incorporacin de aire mnima.

En la industria se trabaja en recipientes al vaco o mediante desaireacin posterior.

Formulacin de Geles
Lquido a gelificar
Polmero gelificante Base neutralizante o acidificante en el caso de que la gelificacin dependa del pH

Incorporacin del principio activo

Por lo general, se efecta por disolucin del principio activo en el medio lquido, previamente a la incorporacin de la base gelificante.

Si las caractersticas del principio activo no permiten incorporarlo inicialmente, se aade sobre el gel, una vez obtenido, mediante agitacin.

Incorporacin del principio activo

Incorporacin de principios activos insolubles en agua: Por ej. solubles en alcohol
Disolver en un medio hidroalcohlico y posteriormente gelificar. Elaborar el gel en agua y aadir el principio activo disuelto en alcohol, considerar el grado alcohlico final para evitar la coagulacin del polmero.

Incorporacin del principio activo

Todas las sustancias que pueden alterarse a pH cido deben ser incorporadas una vez neutralizado el gel.
Las sustancias cidas para ser incorporadas a un gel de carbomer sin que pierda su viscosidad debern ser neutralizadas previamente. Las sustancias cidas pueden ser incorporadas a geles obtenidos con derivados de guar (Jaguar HP8) que gelifican en medio cido.

Incorporacin del principio activo

Incorporacin de principios activos solubles en aceite:

Se solubiliza el principio activo en aceite y se aade al gel. Los geles acuosos, de elevada viscosidad lo admiten a concentraciones moderadas, dispersndose en el gel, dando lugar a emulsiones libres o privadas de emulgente, donde el polmero gelificante acta como coloide protector.

Estabilidad de Geles

Los factores desencadenantes de la inestabilidad de un gel son: Temperatura Cambios de pH Agitacin violenta Electrolitos Los geles con el tiempo pierden su condicin de tal y su estructura puede llegar a romperse. La estabilidad de un gel depende de su correcta formulacin.

Bibliografa

Remington The Science and Practice of Pharmacy 20 th Edition, United States of America (2000) Remington, Farmacia, Tomo I, 19 ed. Editorial Mdica Panamericana, Buenos Aires; 1998. Vila Jato, J.L,. "Tecnologa Farmacutica", Vol. I y II, Ed. Sntesis, Madrid (1997). Le Hir, A. Farmacia Galnica. Masson, S.A, Barcelona; 1995. Roig, A. Geles hidratados. En Faul i Trillo C. Tratado de Farmacia Galnica. Editorial- Luzn 5. S. A.de Ediciones, Madrid; 1993. Faul i Trillo C. Tratado de Farmacia Galnica. Luzn 5. S. A. de Ediciones, Madrid; 1993. Farmacopea Nacional Argentina VI Ed., Buenos Aires; 1978. Glasstone, Samuel. Elementos de Fisicoqumica. Editorial Mdico Quirrgica Buenos Aires; 1952. Gagliado, S; Jabalera, A; Necich, D. Aspectos generales de las dispersiones coloidales. PROEF, Tercer ciclo Mdulo 3 -Parte I. Editorial Panamericana, Argentina; 2001. Gagliado, S; Jabalera, A; Necich, D. Dispersiones coloidales. Geles. PROEF, Tercer ciclo Mdulo4- Parte II. Editorial Panamericana, Argentina; 2001.

.Muchas Gracias!