Facultad de Medicina Escuela de Medicina Microbiologa Mdica II

Micosis

Profesor: Dra. Liliana Berrocal

Mecanismos de patognesis fngica

Son ubicuos y existen como saprofitos Suelen residir en la superficie corporal como colonizadores ambientales temporales Se manifiestan:
Micotoxicosis: 1) Alcaloides ergotamnicos: i) inflamacin del tejido infectado ii) necrosis iii) gangrena 2) Agentes psicotrpicos Ej. LSD Enfermedad por hipersensibilidad: producida por las esporas Colonizacin y enfermedad: Micosis

Mecanismos de patognesis fngica Colonizacin y enfermedad

Son enfermedades moderadas y autolimitantes La piel y mucosas son la principal barrera de defensa Se manifiestan principalmente por: cambios en la flora normal (antibiticos) debilidad por tratamientos (radioterapia) alteraciones del sistema inmune (SIDA) Suelen clasificarse de acuerdo al tejido que se coloniza en primer lugar micosis superficiales, cutneas y subcutneas micosis sistmicas

Relacin hongo - hospedero

Pacientes

Edad Actividades laborales Enfermedades preexistentes Inmunosupresin Terapia con antibiticos Ciruga

Enfermedad Hongo
Mecanismos de patogenicidad 1. Intoxicaciones 2. Hipersensibilidad 3. Micosis Clima Humedad Contacto con fuentes de contaminacin

Ambiente

Mecanismos de patognesis fngica

Micotoxicosis Intoxicaciones Micetismo

Mecanismos de la patogenia fngica

Enfermedades por hipersensibilidad

Alergia

Micosis superficiales Micosis cutneas Micosis Micosis subcutneas Micosis sistmicas Incrementado por factores de virulencia Micosis oportunistas

Mecanismos de patognesis fngica Micosis superficiales, cutneas y subcutneas

Micosis superficiales
Suelen constituir slo un problema esttico que se diagnostica fcil y rpido. (Colonizacin de la piel)

Micosis cutneas
Micosis restringida a las capas queratinizadas de la piel, pelo y uas. Presenta propiedades invasivas. Dermatofitos

Micosis subcutneas
Amplio espectro de infecciones caracterizadas por el desarrollo de lesiones en lugares que han sufrido traumatismo. Invasin de los tejidos ms profundos.

MICOSIS SUPERFICIALES

SUPERFICIALES PROPIAMENTE TAL: Pitiriasis versicolor, Piedras, Tia negra. DERMATOFITOSIS: Tia de piel y cuero cabelludo, onicomicosis. CANDIDIASIS SUPERFICIAL: Algorra, intrtrigo, candidiasis del paal, vulvovaginitis, candidiasis mucocutnea.

CANDIDIASIS SUPERFICIAL

Infecciones producidas por Candida Candida: Levadura (hongo unicelular) comensal (parte de la flora normal de tubo digestivo y piel). Potencialmente patgeno (oportunista)

Existen ms de 200 especies descritas, siendo la ms frecuente C. albicans. Pertenecen al phylum Ascomycota. Otras especies relevantes en infecciones humanas: C. tropicalis, C. krusei, C. guilliermondii, C. parapsilosis, C. glabrata

Candidiasis (incidencia)

MANIFESTACIONES CLNICAS

Las Candidiasis se clasifican de acuerdo al rgano afectado en: SUPERFICIALES PROFUNDAS

Y las manifestaciones clnicas pueden ser de 3 tipos: Candidiasis mucocutneas Candidiasis cutneas Candidiasis sistmicas

MANIFESTACIONES CLNICAS

MICROBIOLOGA CLNICA Abarca, Garca, Vial Ediciones U. Catlica de Chile 2001

CANDIDIASIS SUPERFICIAL

Agente causal: Candida sp, C. albicans es la ms frecuente. Produce infecciones endgenas y exgenas.

Factores predisponentes: Recin nacido, diabetes, inmunosupresin, tratamiento antibitico, tratamiento corticoesteroidal prolongado, transplante de rganos, SIDA. Cuadro clnico: Algorra, Intrtrigo, Vaginitis, Onicomicosis.

Diagnstico de Candida

Levaduras polimrficas que pueden formar pseudohifas C. albicans produce hifas

verdaderas
* Se ven como Gram positivas * Pueden producir biofilms

Las infecciones por Candida se producen cuando el paciente tiene alteraciones en la respuesta inmune innata o adquirida y/o en la microbiota comensal.

Etapa filamentosa (37 C)

Etapa de levadura (25 C)

CANDIDIASIS MUCOCUTNEAS
a) Cavidad oral b) Canal vaginal c) Tracto gastrointestinal

a) Candidiasis Oral
Conocida como muguet o algorra en recin nacido (RN) Es la manifestacin clnica ms frecuente de candidiasis Se observan manchas o placas blancas en la mucosa bucal y en la lengua Sujetos susceptibles: Recin nacidos y ancianos Prtesis orales Asmticos en tratamiento con corticoides inhalatorios Pacientes con SIDA (signo centinela)

CANDIDIASIS ORAL

C. ORAL Y SIDA

ALGORRA DEL RN

CANDIDIASIS MUCOCUTNEAS

b) Candidiasis Vaginal

Conocida como vulvovaginitis Es frecuente en mujeres en edad frtil Se observa abundante flujo blanquecino, prurito e irritacin intensa Sujetos susceptibles: Uso de antibiticos Embarazadas Uso de anticonceptivos orales Diabetes Pacientes con SIDA

Candidiasis congnita

Clasificacin candidiasis vulvovaginal

No complicada Espordica o infrecuente Cuadro leve a moderado Probablemente producida por C. albicans Hospedero normal, en mujeres no embarazadas Complicada Recurrente Severa Producida por especies de Candida no-albicans Hospedero con inmunosupresin) enfermedad de base (diabetes,

*Am. J. Obstet. Gynecol. 1998; 178: 203-211

CANDIDIASIS MUCOCUTNEAS

c) Candidiasis Gastrointestinal

Esofagitis, gastritis, enteritis, enfermedad perianal Se observan abundantes placas adherentes blanquecinas Sujetos susceptibles: Pacientes con SIDA Inmunodeprimidos Diabticos Uso de antibiticos

CANDIDIASIS CUTNEAS

a) Candidiasis de la piel
Se manifiesta como queilitis, candidiasis inguinal, candidiasis del paal, intrtrigo Ms frecuente en lactantes y favorecida por el uso de antibiticos, obesidad, diabetes

b) Onicomicosis
Se manifiesta como paroniquia (aguda o crnica) Se da en individuos que sumergen mucho las manos en agua (lavanderas, cocineras) Produce inflamacin con descarga de pus En pacientes con candidiasis mucocutnea el cuadro puede ser ms severo

Candidiasis de la piel

Onicomicosis

CRNICA

PARONIQUIA

CANDIDIASIS
Diagnstico: Examen directo Gram Cultivo (agar Sabouraud) Identificacin: pruebas morfolgicas y fisiolgicas (tubo germinativo, filamentacin, asimilacin de azcares) Tratamiento: 1. Tratamiento de la patologa de base (diabetes, SIDA) 2. Erradicar levaduras intestinales (nistatina oral, fluconazol) 3. Antifngicos tpicos.

Diagnstico

Tubo germinativo

Clamidosporas

Filamentacin

Diagnstico

AGARES CROMOGNICOS

Permiten identificar presuntivamente algunas especies de Candida, pero fundamentalmente identifican C. albicans

Diagnstico

ASIMILACIN DE AZCARES

API- Candida (Biomrieux)

MICOSIS SUPERFICIALES
Morfologa de colonia

Pitiriasis versicolor (tia versicolor)

Malassezia furfur (basidiomicota) Levadura lipoflica, comensal de la piel Patogenia Micosis crnica y usualmente asintomtica Sntomas: Cambios de pigmentacin tpicos Depende de factores del hospedero (dermatitis seborreica, malnutricin, embarazo, tratamientos inmunosupresores) y de las lipasas fngicas Epidemiologa: Afecta ms a hombres jvenes (mayor secrecin sebcea) Transmisin por contacto directo Ms frecuente en el trpico Tratamiento: Champ de sulfuro de selenio Azoles tpicos y orales (Kenoconazol, Itraconazol)

Micelio filamentoso

Levadura

Malassezia sp.

La pitiriasis versicolor se caracteriza clnicamente por mculas hipo o hiperpigmentadas descamativas que afectan principalmente al tronco

PITIRIASIS VERSICOLOR: Diagnstico

Luz de Wood : fluorescencia amarillenta KOH 30% con tinta parker: hifas cortas angulares con racimos de levaduras esfricas gemando de pared gruesa. Cultivo: medio con lpidos (aceite de oliva). No es de rutina.

MICOSIS SUPERFICIALES
Tia negra (pitiriasis negra)
Exophiala Hortaea werneckii (ascomicota) Morfologa de colonia Patogenia: Aparicin de una mancha oscura irregular en las palmas o plantas Sntomas leves Epidemiologa: Mayor en zonas tropicales y subtropicales Ms frecuente en mujeres Transmisin desconocida (presumiblemente contacto directo con vegetacin en descomposicin) La infeccin en s no es contagiosa Tratamiento: Tratamiento tpico (ungento de Whitfield: 6% cido saliclico, 12% cido benzoico) Cremas de azoles y terbinafina

Tia negra palmar

MICOSIS SUPERFICIALES
Micosis superficial: Piedra Negra
Piedraia hortae (ascomycota) Patogenia: Infeccin que afecta los vellos (cabello) y cuero cabelludo Presencia de pequeos ndulos oscuros que rodean el cabello. Ndulos duros en pelo de hombres y animales. Ndulos en la regin extrafolicular del pelo, duros, color negro a caf oscuro (1-5 mm). Enfermedad rara Asociada a la falta de higiene Tratamiento: Corte del cabello Lavado adecuado y regular del cabello

MICOSIS SUPERFICIALES
Piedra blanca
Trichosporon sp. (hongo imperfecto, Micosis superficial: Piedra blanca basidiomicota) T. cutaneum, T. mucoides, T. asahii, T. ovoides, T. inkin Forma parte de la flora habitual de la piel. Considerado patgeno sistmico oportunista (endocarditis, neumona, celulitis, glomerulonefritis, abcesos cerebrales). Patogenicidad: Factores del hospedero.
Transmisin: Contacto directo.

Micelio filamentoso

Levadura

Cuadro clnico: Infeccin crnica que afecta pelos de la barba y bigote, axila e ingle (pubis). Puede afectar cuero cabelludo (raro). Dimorfismo Presencia de artrosporas

Hifas y artrosporas de Trichosporon

MICOSIS CUTNEAS. DERMATOFITOSIS

MICOSIS CUTNEAS. DERMATOFITOSIS Las manifestaciones clnicas de estas enfermedades reciben el nombre comn de Tia (Tinea). El trmino modificador indica la localizacin anatmica implicada: Microsporum Trichophyton Epidermophyton
Tinea pedis pies Tinea capitis cuero cabelludo Tinea manus manos Tinea unguium uas Tinea corporis cuerpo

Dermatofitos antropoflicos Dermatofitos zooflicos

Microsporum audouinii Microsporum canis Trichophyton rubrum Trichophyton equinum Epidermophyton floccosum Microsporum gallinae

Dermatofitos geoflicos
Microsporum cookei Trichophyton gypseum Microsporum fulvum

MICOSIS CUTNEAS. DERMATOFITOSIS

Dermatofitos antropoflicos Dermatofitos zooflicos

Dermatofitos geoflicos

Trichophyton gypseum Epidermophyton floccosum Microsporum canis

Dermatofitos: Gneros
Se diferencian por el tipo de conidios. ESPECIE MACROCONIDIOS

MICROCONIDIOS

Microsporum

Numerosos Pared gruesa, rugosa Escasos Pared delgada, lisa Numerosos Paredes delgadas y gruesas, lisas

Presentes habitualmente Numerosos

Trichophyton

Epidermophyton

Ausentes

TIAS POR DERMATOFITOS Tinea unguium Tinea capitis

Microsporum canis

Trichophytom rubrum Epidermophyton floccosum

Tinea pedis

Tia de la cabeza

Tia de la barba

Tia de la ingle o crural

Tia del cuerpo

Tia de las uas

Tia de los pies

TRATAMIENTO DE LAS TIAS

Medidas generales: vestuario y calzado adecuados. Evitar la humedad. Antifngicos tpicos: clotrimazol, terbinafina. Antifngicos sistmicos: griseofulvina, imidazlicos, terbinafina. Cuero cabelludo: 4-8 semanas Tinea corporis-inguinal: 4 semanas Tinea pedis: 4-8 semanas Tinea unguium: 3-6 meses Agentes queratolticos: c. saliclico.

MICOSIS SUBCUTNEAS
Enfermedades poco frecuentes y catalogadas de exticas. Se producen por implantacin del hongo a travs de una herida. Estas infecciones se encuentran principalmente en climas tropicales y subtropicales.

Esporotricosis cutnea Cromoblastomicosis Micetoma eumictico Feohifomicosis

MICOSIS SUBCUTNEAS
CUADRO CLINICO Micetoma (Eumicetoma)
* Pueden ser causados por bacterias (Actimomyces, Nocardia)

AGENTE Madurella mycetomatis Madurella grisea Psedosporium apiospermum Fusarium sp. Acremonium sp. Sporothrix schenckii Fonseacea pedrosoi Phialophora verrucosa Bipolaris sp

Esporotricosis Cromoblastomicosis Feohifomicosis

Micosis subcutneas: Esporotricosis

Morfologa de colonia

Sporothrix schenckii (ascomycota) Epidemiologa: Suelo, plantas en descomposicin, vegetales Los gatos son reservorios Transmisin: contacto directo (herida) Sntomas: Lesin ulcerosa acompaada por lesiones secundarias 25C Tratamiento: Yoduro de potasio (nuseas, hipertrofia de las glndulas salivales) Azoles (itraconazol) Aplicacin local de calor

Dimorfismo

37C Sporothrix schenckii

Face micelial de Sporothrix schenckii

Forma de levadura de Sporothrix schenckii (muestra de paciente)

Micosis subcutneas: Esporotricosis

Traumatismos: - pinchazos con espinas - con plantas secas - picaduras de insectos - mordedura por roedores

Lesin caracterstica Nodulares, verrugosas o ulceradas

Micosis subcutneas: Esporotricosis

S. schenkii causa infeccin zoontica en gatos domsticos

Puede ser causa de transmisin al ser humano

Micosis subcutneas: Esporotricosis

Diagnstico: cuadro clnico, intradermorreaccin (esporotricina). Estudio micolgico: examen directo no es prctico. Cuerpos asteroides. Cultivo a 2 temperaturas (26 y 37C)

Complicaciones: en formas verrucosas, linfostasis, cronicidad.

Micosis subcutneas: Cromoblastomicosis

Fonsecaea, Cladosporium, Exophiala, Cladophialophora, Phialophora Caractersticas de los hongos: Hongos miceliales dematiceos Viven preferentemente en zonas tropicales Sntomas: Presencia de lesiones verruciformes en las extremidades inferiores principalmente Indolente Crnica Diagnstico: Clnica, presencia de clula muriforme Tratamiento: Con frecuencia, los antifngicos son ineficaces Azoles (itraconazol) Terbinafina Aplicacin de fro-calor en las lesiones antes de la aplicacin del antifngico Ciruga no recomendada

Fonsecaea

Cladosporium

Exophiala

Cromoblastomicosis (clulas muriformes)

Tambin llamados cuerpos de Medlar

Micosis subcutneas: Micetoma eumictico

Acremonium, Fusarium, Madurella, Exophiala, Scedosporium Caractersticas de los hongos: Hongos miceliales dematiceos Viven preferentemente en zonas tropicales

Acremonium

Sntomas: Presencia de numerosos granulomas y abscesos Granos negros o hialinos Hifas distorsionadas Diagnstico: Clnica, grnulo de micetoma, material de Splendore-Hoeppli

Fusarium

Tratamiento: Con frecuencia, los antifngicos son ineficaces Polienos (Antotericina B) Terbinafina Azoles (itraconazol) Imidazol (ketoconazol) Ciruga no recomendada Amputacin

Madurella

Micosis subcutneas: Feohifomicosis

Nombre genrico de micosis con hifas irregulares pigmentadas Etiologa: Hongos dematiceos de hifas irregulares (variados tipos) Exophiala jeanselmei Wangiella dermatitidis
Exophiala jeanselmei

Caractersticas de los hongos: Se desarrollan en el suelo y en vegetales en descomposicin Sntomas: Quiste feohifomictico o micetomas Diagnstico: Anlisis de quiste extrado
Wangiella dermatitidis

Tratamiento: Escisin quirrgica del quiste Azoles (Itraconazol)

Bipolaris

Corte histolgico de los quistes

MICOSIS SISTMICAS

El foco primario de la infeccin en las micosis sistmicas es el pulmn En la mayora de los casos la infeccin es asintomtica y de muy corta duracin La diseminacin a un rgano secundario es lo que generalmente lleva al paciente a buscar asistencia mdica La gravedad de la infeccin va a estar dada por el agente etiolgico y el estado inmunitario del hospedero

MICOSIS SISTMICAS
Se producen por inhalacin de conidios de hongos patgenos dimrficos o por hongos oportunistas

POR HONGOS DIMRFICOS

Histoplasmosis (Histoplasma capsulatum)

Blastomicosis (Blastomyces dermatitidis) Paracoccidioidomicosis (Paracoccidioides brasiliensis) Coccidioidomicosis (Coccidioides immitis)

Micelio 25C

Levadura 37C

Micosis sistmicas: Histoplasmosis

Ascomycota: Histoplasma capsulatum Fase saprfita: Micelio microconidias y macroconidias circulares Fase parasitaria: Considerado patgeno primario Levadura de gemacin pequea e intracelular Patogenia: Inhalacin de conidiosporas Conidias fagocitadas sobreviven y quedan latentes Algunas conidias germinan y liberan la progenie Tratamiento: Recuperacin espontnea (algunos pacientes) Azoles (Itraconazol) Polieno (Anfotericina B) seguida de azoles (itraconazol) Formas clnicas: 1)Infeccin pulmonar inicial asintomtica 2)Histoplasmosis pulmonar aguda 3)Mediastinitis y pericarditis 4)Histoplasmosis pulmonar crnica a) Mucocutnea b) Diseminada

25C dimorfismo

37C

Micosis sistmicas: Histoplasmosis

Manifestaciones de la histoplasmosis

Micosis sistmicas: Blastomicosis

Ascomycota: Blastomyces dermatitidis Fase saprfita: Micelio tabicado y conidias Fase parasitaria: Considerado patgeno primario Levadura de gemacin de base ancha Levadura de gran tamao Patogenia: Inhalacin de coniosporas Inflamacin localizada Diseminacin por la sangre Tratamiento: Depende del cuadro Polienos (Anfotericina B) [cuadro menngeo] Azoles (itraconazol) [leve moderada] HIV disminuye la expectativa al 50% Formas clnicas: 1)Blastomicosis pulmonar primaria 2)Blastomicosis pulmonar crnica 3)Blastomicosis diseminada a) Cutnea b) Hueso, aparato genitourinario c) Cerebro

Micosis sistmicas: Blastomicosis

Blastomycosis (afeccin ganglionar) Blastomycosis (afeccin labial)

Blastomycosis (afeccin cutnea)

Micosis sistmicas: Paracoccidioidomicosis

Ascomycota: Paracoccidioides brasiliensis Fase saprfita: Micelio tabicado, conidias Fase parasitaria: Considerado patgeno primario Levaduras multiyemadas Patogenia: Inhalacin de conidiosporas Germinan y se transforman en grandes levaduras Son fagocitadas y permanecen latentes (40 aos) Diseminacin por lesiones mucosales
dimorfismo

25C

Tratamiento: Anfotericina B seguida de flucitosina Se suele agregar itraconazol Formas clnicas: 1)Variadas manifestaciones clnicas 2)Afectacin crnica de un nico rgano 3)Afectacin crnica de varios rganos (pulmones, boca, nariz) 4)Enfermedad progresiva juvenil (afectacin de rganos linfticos, piel y vsceras)
37C

Micosis sistmicas: Paracoccidioidomicosis

Glndulas suprarrenales hipertrofiadas

Micosis sistmicas: Coccidioidomicosis

Ascomycota: Coccidioides immitis Fase saprfita: Micelio tabicado y artrosporas Fase parasitaria: Considerado patgeno primario Esfrulas con endosporas Patogenia: Inhalacin de artrosporas Inoculacin percutnea (poco frecuente) Artrosporas esfrulas Esfrulas endosporas Endosporas son fagocitadas Sobreviven a la fagocitosis y se diseminan Tratamiento: Polieno(anfotericina B) A veces de refuerza con un azol (fluconazol o itraconazol) Tratamiento largo (1 ao) Formas clnicas: 1)Infeccin pulmonar inicial 2)Coccidioidomicosis pulmonar crnica 3)Coccidioidomicosis pulmonar diseminada a) Meninges, tejido seo, articulaciones b) Aparato genitourinario c) Cutnea, oftlmica

Morfologa de colonia

Artrosporas Esfrulas

Micosis sistmicas: Coccidioidomicosis

MICOSIS SISTMICAS

POR HONGOS OPORTUNISTAS

Candidiasis (Candida sp.) Cryptocococis (Cryptococcus neoformans) Aspergilosis (Aspergillus sp.) Zigomicosis (Rhizopus, Mucor, Absidia) Neumona (Pneumocystis jiroveci) Penicilosis (Penicillium sp.)

FORMAS CLNICAS

MICROBIOLOGA CLNICA Abarca, Garca, Vial Ediciones U. Catlica de Chile 2001

CANDIDIASIS SISTMICA

Candida sp. Se asocia en un 80% a infecciones fngicas intrahospitalarias. Constituye la cuarta causa de infecciones del torrente sanguneo (ITS). En USA es el agente responsable del 8% de todas las ITS por catter. Actualmente las especies no-albicans constituyen un 50% de las infecciones invasivas por Candida. Mortalidad cruda por candidemia: 40-60% .

Microorganismos aislados de catteres

Microorganismos aislados de ITU

CANDIDIASIS SISTMICA
FACTORES PREDISPONENTES: Antibioterapia de amplio espectro, Inmunosupresin (quimioterapia, tratamiento corticoesteroidal), Catteres vasculares CUADRO CLNICO: Compromiso multisistmico. Dao: Heptico Renal SNC Cardaco otros

ADHERENCIA (BIOFILM)

Contacto con material inerte.

Resistencia a drogas antifngicas

in vitro

C. albicans y S. epidermidis en catter.

CANDIDIASIS INVASORA
DIAGNSTICO: Examen directo Cultivo (hemocultivos, tejidos) Identificacin: pruebas morfolgicas (microcultivo) y fisiolgicas (tubo germinativo, asimilacin de azcares) Antifungigrama: recomendable Antgeno Candida (proteico-mananos) Histopatologa (biopsia)

CANDIDIASIS SISTMICA
TRATAMIENTO: Medidas de sostn (manejo hemodinmico) Antimicticos va parenteral

Micosis sistmicas: Cryptocococis

Cryptococcus neoformans var. neoformans var. gatti

Cryptococcus neoformans es una levadura esfrica con cpsula Factores predisponentes: Inmunosupresin (SIDA principalmente)

Micosis sistmicas: Cryptocococis

Cuadro clnico: Compromiso pulmonar (inicialmente) criptococosis pulmonar Diseminacin hematgena SNC (empeora pronstico) criptococosis menngea Diagnstico: Examen directo: Gram, Tinta china (cpsula) Cultivo (LBA, hemocultivos, LCR).Pruebas bioqumicas (ureasa), caractersticas de la colonia (mucosa, pigmento ocre) Antgeno Cryptococcus (ltex): til para suero y LCR Tratamiento: Tratamiento oportuno (cuadro pulmonar) Antimicticos va parenteral (Anfotericina B, Fluconazol o Itraconazol)

Antifungigrama: disponible

Micosis sistmicas: Aspergilosis

Micosis sistmicas: Aspergilosis

AGENTE: Aspergillus, A. fumigatus es el ms frecuente HBITAT: Ambientales (construccin, tierra maceteros). Inhalacin de conidios. CUADROS CLNICOS: Aspergilosis broncopulmonar alrgica, aspergiloma, aspergilosis invasora (Mortalidad 95%), otitis, sinusitis, queratitis, infeccin de heridas etc. Producen micotoxinas: aflatoxinas, ocratoxinas, etc. DIAGNSTICO: Examen directo (LBA, hifas hialinas septadas). Cultivo (LBA, hemocultivos), aspecto de la colonia, microscopa. Determinacin de antgenos y anticuerpos. Histopatologa (biopsia). TRATAMIENTO: Ciruga si corresponde Antimicticos va parenteral (Caspofungina)

Micosis sistmicas: Zigomicosis

Mucor Rhizopus Absidia

Mucormicosis rinoorbitaria

Mucor spp.

Rhizopus spp.

Absidia spp.

Micosis sistmicas: Zigomicosis

Factores predisponentes: Diabetes descompensada, neutropenia, terapia corticoesteroidal Cuadros Clnicos: Zigomicosis rinocerebral, zigomicosis pulmonar, enfermedad diseminada. Mortalidad alta. Sntomas: Cefalea, dolor retroorbital unilateral, fiebre. Enfermedad invasora en acidosis diabtica. Invasin cerebral. Cornetes nasales negruzcos o lcera necrtica del paladar.

Diagnstico: Examen directo (hifas aseptadas). Cultivo (tejidos), microscopa (hifas aseptadas), Colonias algodonosas, muy invasivas y de rpido crecimiento. Histoplatologa (biopsia). TRATAMIENTO: Quirrgico fundamentalmente Antimicticos va parenteral (Anfotericina B)

Micosis sistmicas: Neumona Pneumocystis jiroveci

Es una levadura que afecta a pacientes con SIDA principalmente Las vas respiratorias representan la principal va de entrada Tasa de mortalidad alta en ausencia de tratamiento causada por insuficiencia respiratoria Tratamiento: Trimetroprim Sulfametoxazol (como profilaxis y tratamiento)

AGENTES ANTIFNGICOS
Agentes antifngicos y principales localizaciones para su actividad
Polienos (anfotericina B, nistatina) Derivados azlicos (miconazol, ketoconazol, fluconazol, itraconazol) Anlogos de los nuclesidos (5fluorocitosina) Grisanos (griseofulvina) Alilaminas (naftifina, terbinafina) Tiocarbamatos (tolnaftano, tolciclato) Morfolinas (amorolfina) Yoduro de Potasio (solucin saturada) Esteroles de la membrana (se unen al ergosterol) Biosntesis de ergosterol (inhibe enzimas que dependen del citocromo P450) Inhibe la sntesis de DNA y RNA Inhibe la funcin microtubular Escualeno epoxidasa Escualeno epoxidasa Biosntesis de ergosterol (inhibe la 14 reductasa y la 7-8-isomerasa) Desconocida (posiblemente active enzimas lisosmicas y degrade granulomas

Blancos de antifngicos

AGENTES ANTIFNGICOS Polienos

Son metabolitos secundarios de especies de Streptomyces. Se trata de lactonas cclicas que contienen un nmero variable de hidroxilos y de dos a siete enlaces dobles conjugados
Anfotericina B

Nistatina

Aumenta la permeabilidad favoreciendo la salida de iones

POLIENOS
AGENTES Anfotericina B (va intravenosa) y nistatina (va tpica) MECANISMO DE ACCIN unin con diversos compuestos de la membrana plasmtica (ergosterol) Rotura de la membrana (prdida de iones y azcares) La unin es irreversible a conc: drogas fungicidas. ESPECIFICIDAD Las bacterias carecen de ergosterol, por lo tanto son insensibles a estos compuestos.

POLIENOS
AFINIDAD POR LPIDOS DE MB: Cada antifngico presenta diferente afinidad: Anf-B: >af por ergosterol. Filipina: >af por colesterol (txico para clulas humanas). EFECTOS ADVERSOS: Anf-B es muy txica -Reacciones febriles -Reacciones gastrointestinales (nuseas, vmitos, diarrea) -azotemia (nefrotoxicidad) -anemia normoctica normocrmica

POLIENOS
Para disminuir los efectos adversos, se han creado formulaciones liposomales o emulsiones lipdicas (anf-B es insoluble en agua), que permiten disminuir las dosis. ESPECTRO DE ACTIVIDAD La mayora de los hongos patgenos oportunistas son inhibidos in vitro por concentraciones de Anf-B de 1 ug/mL (conc alcanzada en la sangre). Excepciones: Trichosporon, Sedosporium, algunos hongos dematiceos (feohifomicosis) R INTRNSECA.

AGENTES ANTIFNGICOS Anlogos de nuclesidos

Se utilizan para tratar, por va oral, infecciones sistmicas por hongos especficos, principalmente del gnero Candida, Cryptococcus y Aspergillus

Acta como inhibidor competitivo durante la sntesis de nucletidos y por la misma razn inhiben la replicacin y transcripcin del DNA

5-FLUOROCITOSINA
ESPECTRO DE ACTIVIDAD Y R INTRNSECA Absorcin: V.O. Niveles plasmticos recomendados: 40-60 ug/mL para evitar toxicidad. Buena correlacin estudios in vitro-in vivo CMI >32 ug/mL= R. En la actualidad y debido a la aparicin de R2ia se recomienda su uso combinado con otros antifngicos. Especies sensibles: Candida, Cryptococcus y algunos hongos dematiceos.

5-FLUOROCITOSINA
La mayora de las especies de Candida son sensibles a 5FC (CMI: 0,12-2 ug/mL). Excepcin: C. krusei (CMIs> 8 ug/mL). Esta droga presenta SINERGISMO con Anf-B, ketoconazol y fluconazol. MECANISMOS DE RESISTENCIA Se han detectado diferentes mecanismos: deficiencia o carencia de una de las enzimas implicadas en su accin: citosina permeasa/ uridina monofosfato pirofosforilasa.

5-FLUOROCITOSINA
IMPORTANCIA CLNICA DE LA RESISTENCIA Cualquier especie S puede desarrollar R, originando un fracaso del tratamiento. El riesgo de R depende de: -duracin del tratamiento -n de clulas fngicas en el lugar de la infeccin -cepa y especie involucrada -concentraciones sricas de 5-FC -situacin inmunolgica del paciente

AGENTES ANTIFNGICOS Inhibidores de la sntesis de ergosterol

Biosntesis de ergosterol

AZOLES
Los antifngicos sistmicos derivados del imidazol y el triazol constituyen el avance ms importante en los ltimos aos en el tratamiento de las micosis sistmicas oportunistas. AGENTES Imidazoles y triazoles comparten mecanismos de accin y de resistencia. IMIDAZOLES Miconazol Ketoconazol, Clotrimazol TRIAZOLES Fluconazol Itraconazol

AZOLES
Imidazoles: clotrimazol, miconazol, ketoconazol Ms txicos que los triazoles

Triazoles 1a generacin: fluconazol, itraconazol

Triazoles de 2a generacin: voriconazol, posaconazol, ravuconazol

Activos contra Candida sp. y Aspergillus spp.

AZOLES
Se utilizan por va oral o por va parenteral. Tambin localmente (tpica). MECANISMOS DE ACCIN Inhiben la biosntesis de ergosterol paso de desmetilacin del lanosterol en el carbono 14. Diana: Lanosterol-14-alfa-desmetilasa (es una de las especies del citocromo p450 localizado en el retculo endoplasmtico). de ergosterol + acumulacin de esteroles metilados = alteracin de la mb celular (ms permeable y vulnerable a daos)

AZOLES
Se ven afectados diversos sistemas enzimticos unidos a la mb transporte de nutrientes, sntesis de quitina. Inhibicin del crecimiento Imidazoles y triazoles tienen un efecto primariamente fungisttico (efecto limitado, desarrollo de resistencia) Fluconazol e itraconazol se usan con frecuencia en el tratamiento de las micosis sistmicas, incluso en pacientes inmunosuprimidos.

AZOLES
EFECTOS ADVERSOS: Ketoconazol es el ms txico. -Nuseas, vmitos dosis dependiente -Anormalidades endocrinolgicas (irregularidad menstrual, ginecomastia en hombres, etc) -Alteracin en las pruebas hepticas (hepatitis fatal en algunas ocasiones). Actualmente se recomienda la utilizacin de azoles menos txicos (triazoles).

AZOLES
ESPECTRO DE ACTIVIDAD Y R INTRNSECA Imidazoles y triazoles: Antifngicos de amplio espectro. Activos in vitro contra: levaduras, dermatofitos, Aspergillus y otros hongos filamentosos. Excepcin: Fluconazol carece de actividad sobre algunas levaduras (C. krusei ) y sobre Aspergillus, Sporotrix, Rhizopus y otros hongos filamentosos. R INTRNSECA: in vitro e in vivo. Scedosporium prolificans.

BOMBAS DE EFLUJO

AZOLES
IMPORTANCIA CLNICA DE LA R A LOS AZOLES Candidiasis vaginales: Aparicin de especies cada vez menos sensibles (C. tropicalis, C. glabrata). Uso profilctico de fluconazol en neutropnicos: Aumento notable de infecciones por C. krusei que no responden a tratamiento. Candidiasis superficiales en IS: Tratamientos prolongados permiten desarrollo de R de C. albicans.

GRISEOFULVINA
MECANISMO DE ACCIN Inhibe la mitosis de los hongos, produciendo clulas multinucleadas interrumpe el huso mittico interactuando con los microtbulos polimerizados. ACTIVIDAD ANTIMICTICA Es fungisttica in vitro para varias especies de dermatofitos. No tiene efecto sobre bacterias ni sobre otros hongos, levaduras, Actinomyces o Nocardia.

ALILAMINAS
AGENTE: Terbinafina MECANISMO DE ACCIN Inhibe la escualeno epoxidasa en la mb celular mictica Altera biosntesis de esteroles dficit de ergosterol + acumulacin de escualeno muerte celular mictica ACTIVIDAD ANTIMICTICA A bajas concentraciones es fungicida contra dermatofitos, mohos y algunos hongos dimrficos. Levaduras: fungicida o fungisttica (segn especie). Especialmente til en onicomicosis.

EQUINOCANDINAS
AGENTES Caspofungina, anidulafungina, micafungina MECANISMO DE ACCIN: Inhiben la sntesis de glucanos (- (1-3) D glucano), componentes integrales de la pared celular fngica. Estos componente no estn presentes en clulas humanas. INDICACIN DE USO: Aspergilosis invasora.

Nuevos AF

Principales antifngicos
Antifngico Alilaminas Naftifina Terbinafina Antimetabolitos Flucitosina Va Tpica Oral, Tpica Oral Mecanismo de accin Inhibicin de escualeno epoxidasa Inhibe la sntesis de DNA y RNA Comentarios
Terbinafina posee un espectro muy amplio y acta de forma sinrigca con otros antifngicos Se emplea en combinacin con anfotericina B y fluconazol; su toxicidad y la resistencia secundaria son problemticas Ketoconazol tiene un espectro relativamente amplio y se asocia a problemas de toxicidad.

Imidazoles Ketoconazol, bofonazol, clotrimazol, econazol, miconazol, oxiconazol, sulconazol, terconazol, tioconazol Triazoles Fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ravuconazol

Oral, Tpica

Inhibe enzimas lanosterol 14--desmetilasa dependientes de citocromo P-450

Oral, intravenoso

Idntico a imidazoles, aunque con mayor especificidad de unin a enzima blanco

Espectro limitado de actividad (levaduras), buena penetracin del SNC. Candida krusei y Candida glabrata presentan resistencia. Menor toxicidad que imidazoles til para candidiasis invasiva y aspergilosis invasiva.

Equinocandinas Caspofungina, anidulafungina, micafungina

Intravenoso

Inhibicin de la sntesis de glucanos de la pared celular del hongo

Principales antifngicos
Antifngico Polienos Anfotericina B Formulaciones lipdicas (anfotericina B incluida en un complejo lipdico o dispersin coloidal, anfotericina B liposomal) Nistatina Va Intravenosa, Tpica Mecanismo de accin Se une a ergosterol y provoca dao oxidativo directo en la membrana Idntico a anfotericina B Comentarios Frmaco conocido, amplio espectro, muy txico Amplio espectro; menor toxicidad; caro

Intravenosa

Oral, tpica

Idntico a anfotericina B

Formulacin liposomal intravenosa en fase de investigacin Frmaco en fase de investigacin clnica. Es posible que sea til en combinacin con otros antifngicos Frmaco en fase de investigacin. Ha presentado un amplio espectro de accin

Inhibidor de la sntesis de quitina Nikomizina Z

Intravenosa

Inhibicin de la sntesis de quitina de la pared celular del hongo

Derivados de sordarina y azasordarina

Inhibicin de la sntesis de protenas

Otros Amorolfina, butenafina HC, Ciclo piroxolamina, griseofulvina, haloprogina, tolnaftato, undecilenato

Tpica (salvo griseofulvina que es oral)

Variados (griseofulvina inhibe la funcin de los microtbulos)

Espectro y actividad relativa de antifngicos sistmicos

Microorganismo Candida C. albicans C. glabrata C. parapsilosis C. tropicalis C. krusei Cryptococcus neoformans Aspergillus Fusarium Zigomycota (cigomicetos) Blastomyces dermatitidis Coccidioides immitis Histoplasma capsulatum Penicillium marneffei Sporothrix schenckii Anfotericina B ++++ +++ ++++ +++ ++ ++++ ++++ +++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ Flucitosina Ketoconazol Itraconazol Fluconazol Voriconazol Caspofungina

++++ ++++ ++++ ++++ + +++ 0 0 0 0 0 0 0 0

+++ ++ +++ +++ + + 0 0 0 ++ ++ ++ ++ ++

++++ ++ ++++ +++ ++ ++ +++ + 0 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++

++++ ++ ++++ ++++ 0 +++ 0 0 0 + ++++ ++ ++ ++

++++ +++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ +++ 0 ++++ ++++ ++++ ++++

++++ ++++ +++ ++++ ++++ 0 +++ 0 + ++ ++ ++

Mecanismos de resistencia a antifngicos

Microorganismo Aspergillus fumigatus Anfotericina B Flucitosina Ketoconazol Itraconazol Alteracin enzima diana (14-desmetilasa) Disminucin de la acumulacin de azoles Disminucin del ergosterol Sustitucin de esteroles de unin a polienos Enmascaramiento de ergosterol Prdida de actividad permeasa Desaparicin de actividad citosina desminasa Prdida de actividad uracil-fosforibosil transferada Desaparicin de la actividad permeasa Sobreexpresin o mutacin de 14-desmetilasa Sobreexpresin de bombas de expulsin Mutacin del gen FKS1 Fluconazol Caspofungina

Candida albicans

Candida glabrata

Alteracin o disminucin de contenido de ergosterol Alteracin o disminucin de contenido de ergosterol

Sobreexpresin de bombas de expulsin Sobreexpresin o mutacin de 14-desmetilasa Sobreexpresin de bombas de expulsin Mutacin del gen FKS1

Candida krusei

Candida lusitaniae

Alteracin o disminucin de contenido de ergosterol Produccin de esteroles modificados

Trichosporon

Algunos hongos tienen resistencia intrnseca