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Sndrome nefrtico idioptico

L. M. Calls

Introduccin
El trmino sndrome nefrtico (SN) es aplicable a cualquier situacin con proteinuria masiva, hipoproteinemia y edema, yendo acompaada generalmente de hiperlipemia e hipercolesterolemia. La Sociedad Espaola de Nefrologa Peditrica define el SN como un estado clnico caracterizado por la presencia de proteinuria igual o superior a 40 mg/m2/hora, proteinemia inferior a 6g/dl y albuminemia igual o inferior a 2,5g/dl En general cursa sin hematuria macroscpica, hipertensin o insuficiencia renal. Su aparicin est relacionada con una alteracin de la permeabilidad glomerular de carcter selectivo. La incidencia global del SN en pediatra es de 2 a 7 /100.000 en la poblacin general, y la prevalencia en nios menores de 16 aos de edad es de 15/100.000. Suele aparecer principalmente en nios de 2-8 aos, con una mxima incidencia de los 3 a los 5 aos de edad. Es poco frecuente por debajo de los 3 aos. En los nios aparece casi con el doble de frecuencia que en las nias (1,8 en nuestra experiencia). La incidencia familiar es del orden del 3,35%.

En pediatra, el sndrome nefrtico idioptico (SNI) corresponde al 72-85% del total de los SN, y de ellos los ms frecuentes son los que se manifiestan con anomalas morfolgicas glomerulares de grado mnimo (SNLM), consistentes bsicamente en la fusin difusa de los podocitos; no existe un aumento de las clulas del mesangio, ni engrosamiento mesangial, y la inmunofluorescencia es negativa (en nuestra experiencia representa el 70% de todos los SNI). Suele tener un curso evolutivo con ms de una recada y remisiones sucesivas, y raramente progresa a una insuficiencia renal; son sensibles a los corticoides, por lo que en el caso de buena respuesta teraputica no se realiza habitualmente biopsia renal, asumindose empricamente dicho diagnstico. Todos estos elementos suelen tener una estrecha relacin entre s, por lo que el trmino de "corticosensible" se utiliza como sinnimo de SNLM, pero este concepto no es correcto, ya que hay una pequeo grupo de SNLM que no responde a los corticoides, y un pequeo grupo de SNLM corticosensibles que presentan otra lesin distinta a la descrita. Algunos de los enfermos con SNLM presentan en el mesangio un aumento de las clulas T inmunorreactivas y de los monocitos y la presencia de depsitos de IgM mesangiales, su curso clnico suele ser igualmente benigno y la respuesta a los corticoides es variable. La otra lesin presente en el sndrome nefrtico idioptico es la hialinosis glomerular focal y segmentaria (HGFS), que se define

Lesiones anatomapatolgicas en el sndrome nefrtico idioptico

De los 18-20 meses a los 8 aos de edad, el 86% de los SN corresponden a lesiones mnimas.

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por una lesin histolgica caracterizada por una esclerosis o hialinosis, que afecta una parte (segmento) de algunos (focal) glomrulos, pudiendo aparecer al comienzo del curso clnico de un SNLM o en fases evolutivas posteriores. No est bien definido si ambas lesiones, SNLM y HGFS, representan dos entidades bien definidas, o dos situaciones terminales de una misma identidad. La opinin ms frecuente es considerar ambas lesiones dentro del grupo del SNI. La diferencia histolgica entre ambas entidades, SNLM y HGFS, puede ser difcil al comienzo clnico, ya que rara vez los fragmentos bipsicos obtenidos alcanzan la unin corticomedular, que es donde la lesin se manifiesta ms precozmente. Sin embargo, ambos cuadros difieren no slo por la histologa glomerular y la respuesta a los corticoides, sino adems, y esto es lo ms importante, porque la HGFS evoluciona en un alto porcentaje de casos hacia una insuficiencia renal, cosa que rara vez sucede en el SNLM. Adems, la lesin de HGFS puede ser encontrada en otras patologas, particularmente en aquellos casos caracterizados por una situacin de hiperfiltracin, en las fases evolutivas avanzadas de la nefropata de reflujo. Vamos a referirnos bsicamente al SNLM, y dentro de este grupo preferentemente a los pticamente normales, que comprenden el 70% del total de los SN del nio, y ms del 80% de los que aparecen entre los 18 meses y los 8 aos de edad. Es de gran inters prctico agrupar estas distintas etiologas con relacin a su edad de aparicin, ya que ello facilitar el diagnstico y la decisin teraputica: a) De los 0 a los 18 meses, aparece el llamado SN del primer ao de la vida (segn otros autores, SN congnito), que corres-

ponde al 6,3% del total de los SN, y que viene representado por el SN finlands o rin microqustico (20,65%), la esclerosis mesangial (13,7%) y el SNLM (65,5%), que comprende los pticamente normales (24,1%), y la hialinosis focal y segmentaria (41,3 %). b) De los 18-20 meses a los 8 aos de edad, el 86% de los SN corresponden a SNLM, y comprenden los SN pticamente normales (70,0%), la glomerulonefritis mesangial (13,0 %) y la HGFS (17,0%) c) Ms all de los 8 aos se producen el 22,1% de los SN, y es el momento en que aparece la gran variedad de lesiones glomerulares primarias (13,7%) y las glomerulonefritis secundarias (8,4%), formas de SN ms propias del adulto.

Fisiopatologa del sndrome nefrtico

En el SNI existira: (1) una base gentica predisponente, (2) presencia de clulas T anmalas y formacin muy aumentada de IL-2 y de su receptor, que dara lugar (3) a una disminucin de la carga polianinica de la membrana glomerular, y aparicin de la proteinuria masiva. Dada la complejidad de la fisiopatologa, la expondremos en tres apartados: presencia de antgenos del grupo mayor de histocompatibilidad (MHC), inmunofisiopatologa y alteracin de la membrana basal glomerular (MBG). Antgenos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Se han descrito marcadores genticos del MHC en el cromosoma 6, para el SNLM

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tanto corticosensible como corticorresistente, con un aumento en la frecuencia de ciertos antgenos del MHC entre los enfermos con SNLM. Alelos clase I del MHC Se ha sealado una frecuencia significativamente alta del HLA-B12, de HLA-B8 y HLA-B27 en el sndrome nefrtico, pero ninguno de estos antgenos tiene un valor predictivo sobre la remisin del brote, o sobre la aparicin de nuevas recadas. Alelos clase II del MHC Tanto en Australia como en Francia se ha sealado por diversos autores una mayor frecuencia significativa del antgeno DR7, clase II del MHC en el 71% de los SNLM corticosensibles, independientemente de la presencia o no del marcador HLA-B12, as como de los alelos DR7 y DQw2. Igualmente se ha descrito una asociacin significativa entre el SNLM corticosensible y el HLA-DR7, con un ndice de riesgo (IR) entre 3,2 y 5,1. En los pacientes corticorresistentes, la nica asociacin significativa fue la combinacin DR3/DR7. Otros alelos clase II del MHC aparecen como protectores; as, la presencia de DR2 y el DR4 reducira el IR para desarrollar la enfermedad en 1/30 en los portadores de DR7+. En resumen, los datos actuales permiten definir a los haplotipos del MHC como una susceptibilidad gentica determinante para el SNLM, ms que como un alelo o locus especficos de la enfermedad. Inmunofisiopatologa Desde hace aos, se ha asociado la aparicin del SNLM con una ditesis atpica e intole-

rancias antignicas especficas. Los siguientes datos sugirieron la existencia de un mecanismo inmune en la patogenia del SNLM: a) situaciones de atopia (asma y eccema), tanto en el probando como en sus familiares (variacin estacional de las recadas, etc.); b) el SNLM suele remitir con el sarampin; c) estos enfermos son susceptibles a los contagios con neumococo; d) responden a los corticoides y a la ciclofosfamida; e) es frecuente su asociacin con la enfermedad de Hodking; f) la respuesta a la CyA, inmunosupresor selectivo para las clulas T y la IL-2, da tambin soporte a esta hiptesis. Sobre estos conceptos, Shaloub fue el primero en sugerir que el SNLM estaba causado por una linfoquina glomerulotxica circulante producida por reservorios de clulas T aberrantes. Las clulas T llevan a cabo su funcin, liberando linfoquinas que actan sobre otras clulas o unindose directamente a ellas, a fin de interactuar en su superficie y causar alteraciones en su funcin o provocar su muerte. Comparativamente con glomrulos normales, en los glomrulos del SNLM se observa un mayor nmero de clulas T. El significado de la infiltracin de clulas T en el glomrulo del SNLM no esta aclarado, pero parece ser que las clulas T, activadas en el intersticio glomerular, elaboran citoquinas (IL-1, IL-2), de las cuales, unas causaran un aumento de la permeabilidad vascular en el lecho capilar de otros rganos adems del rin, y otras aumentaran directamente la permeabilidad glomerular, dando origen a la aparicin de proteinuria. Tambin parece que las clulas T a travs de las IL-2 y de su receptor (IL-2R), as como de los monocitos activados, influiran sobre la incorporacin de sulfato a la membrana basal glomerular, afectando la sntesis glucoproteica y reflejando un mayor recambio metabli-

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co del sulfato en la membrana basal glomerular. En este proceso tambin actuaran otros factores tales como: factor de permeabilidad vascular, el factor soluble supresor de la respuesta inmune (SIRS) y el factor de crecimiento del endotelio vascular, entre otros. En fase de recada del SNLM, las inmunoglobulinas presentan las siguientes alteraciones: descenso de la IgG y de la IgA, y elevacin de la IgM y de la IgE. El descenso de los niveles de IgG se explica en parte por las prdidas urinarias, y por alteraciones en la produccin y maduracin de las clulas B, frente a la regulacin alterada de las clulas T-CD4. Tanto la IgA como la IgM se normalizan durante la remisin del brote, mientras que los niveles bajos de IgG pueden permanecer descendidos durante aos. Patofisiologa glomerular carga selectiva de la barrera glomerular de filtracin Los modelos experimentales antiguos contemplaban la pared capilar glomerular como una superficie perforada por poros, con baja resistencia al flujo de agua y que permitan un paso restringido de macromolculas con relacin a su tamao molecular. En 1974, Robson observ que el aclaramiento de molculas de tamao similar al de la albmina, y sin carga aninica, estaba disminuido en el nio con SNLM en recada. Los datos experimentales sugieren que el defecto funcional de la barrera glomerular, causante de la proteinuria en el sndrome nefrtico corticosensible, est mediado por linfoquinas producidas por los linfocitos T activados a lo largo del desarrollo del brote (fundamentalmente la IL-2 y su receptor). Estas linfoquinas elaboradas por clulas mononucleares activadas digeriran el proteinglucano heparansulfato, que se acompa-

ara de una eliminacin aumentada de glucosa-aminoglucano y de heparansulfato, que se normaliza con la remisin del brote. En el SNLM hay una reduccin de la carga normal de la barrera aninica en un 50%, as como del contenido de cido silico glomerular. La deplecin de carga aninica de la barrera glomerular es la responsable de la retraccin de los pedicelos en el SNLM. Por otro lado, la barrera glomerular de carga aninica puede ser neutralizada por sustancias con alta carga catinica. Estas sustancias se han aislado del plasma y orina en el SNLM, sin llegar a un conocimiento exacto de las mismas. Otro hecho determinante de la proteinuria en el SNLM podra consistir en que la albmina plasmtica modificara su carga, con lo que la filtracin de otros radicales catinicos estara menos restringida. El segundo factor a considerar en la patogenia de la proteinuria del SNLM se basa en la variacin del tamao de los poros de la membrana basal glomerular. En los glomrulos procedentes de enfermos con SNLM en recada, si bien el radio y la densidad de los poros moleculares estn diminuidos, la capacidad (circulacin-paso) de los shunts de los poros est aumentada en comparacin con los normales. En resumen, la principal causa de la proteinuria en el SNLM sera la prdida de las cargas negativas de la membrana basal glomerular, junto con la distorsin del tamao de los poros de los capilares y un probable solapamiento de ambos mecanismos. Tendramos pues: 1. Una base gentica, que equivale a una situacin de predisposicin.

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2. Presencia de clulas T anmalas y formacin muy aumentada de IL-2 y de su receptor, que actuaran sobre la sulfatacin de la membrana basal glomerular, y en consecuencia sobre la carga polianinica, con lo que perdera su carcter de filtracin selectiva, y aparicin de la proteinuria masiva.

las prdidas urinarias y el aumento de su catabolismo. De acuerdo con el concepto tradicional de la formacin del edema, el descenso de la albuminemia produce una disminucin de la presin onctica plasmtica, y en consecuencia favorece el paso de lquido al espacio intersticial, dando lugar a una situacin de hipovolemia, lo que determina un aumento de la reabsorcin renal de sodio y agua (cuando la presin onctica es inferior a 8 mmHg [normal = 25 mmHg]). La disminucin de la volemia origina una reduccin de la presin hidrulica intraglomerular, con la consiguiente activacin de los mecanismos vasoconstrictores y subsiguiente vasoconstriccin de la arteriola eferente en un esfuerzo por mantener la filtracin glomerular. Hiptesis overflow, retencin renal primaria de sodio 1. La hipoalbuminemia per se no es estrictamente necesaria para que aparezca edema, ya que ste no aparece en la analbuminemia congnita, ni en todos los casos de SNLM en recada. 2. Hay escasa evidencia de la existencia de una alteracin de las fuerzas de Starling en el desarrollo del edema. 3. Algunos sndromes nefrticos tienen aumentada la volemia, sugiriendo que la retencin de sodio/agua no es secundaria a la deplecin intravascular, sino ms bien a una alteracin renal primaria, que dara lugar a una reabsorcin inadecuada de sodio/agua (hiptesis overflow), debida a alteraciones intrarrenales por factores hormonales circulantes, o por efectos nerviosos; pero los mecanismos y zonas tubulares afectadas estn an por determinar.

Fisiopatologa del edema

Lo ms probable es que en la fisiopatologa del edema de la gran mayora de los sndromes nefrticos intervengan simultneamente los mecanismos de underfill y de overflow. Se define el edema como la existencia anmala de lquido en el tejido intersticial. Lo que vamos a discutir es el mecanismo que determina su aparicin en el SNLM. En ste aparece edema cuando la concentracin de albmina srica es inferior a 2g/dl, y tanto la ascitis como el derrame pleural aparecen cuando la albuminemia es inferior a 1,5g/dl. Existen dos mecanismos fundamentales en la formacin del edema en el SNLM: a) Alteracin del equilibrio de Starling a nivel de los capilares perifricos: "hiptesis underfill". b) Retencin renal primaria de sodio: "hiptesis overflow". a) Hiptesis underfill, o alteracin del equilibrio de Starling. En el SNLM hay un aumento de las prdidas urinarias de albmina y el porcentaje del catabolismo renal de albmina est muy elevado. Si bien en circunstancias normales el hgado es capaz de aumentar la sntesis de albmina en un 300%, en el SNLM en situacin de brote no llega a poder contrarrestar

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En resumen: 1. Ambos factores, la hipovolemia y la reabsorcin primaria de sodio, se solapan en el desarrollo del edema. 2. La importancia de la proteinuria tiene una mayor correlacin con el grado de retencin de cloruro sdico que con el grado del volumen intravascular, o con el mismo nivel de la hipoalbuminemia. 3. La medicin del volumen intravascular no presenta una clara correlacin con la actividad de la renina. 4. No es posible demostrar de forma feaciente una mayor actividad del eje R-AGALD o un descenso de la accin del factor atrial natriurtico o una activacin del sistema nervioso simptico que puedan explicar las alteraciones del transporte sdico en el sndrome nefrtico. 5. Parece ser que el aumento de la reabsorcin de cloruro sdico tiene lugar en el tbulo proximal y en el tbulo colector. Lo ms probable es que en la gran mayora de sndromes nefrticos intervengan ambos mecanismos, la hipovolemia (underfill) y la reabsorcin primaria de sodio (overflow).

que progresa el edema, son frecuentes la anorexia, la astenia y la irritabilidad; a nivel del aparato digestivo, los edemas son responsables de abdominalgias, que llegan a simular cuadros apendiculares y diarrea. Tambin se producen edemas en los genitales, a nivel escrotal y peneano. Es casi constante la palidez, producida por la retencin de agua en la piel, por la anemia y por la vasoconstriccin refleja. La oliguria es variable, sin llegar a producirse anuria, y sobreviniendo la reanudacin de la diuresis al cabo de 2 3 semanas, con la prdida de peso correspondiente y la desaparicin de los edemas. La hipertensin arterial es poco frecuente (24% en nuestra experiencia), pudiendo presentarse en la fase aguda de la enfermedad independientemente del tratamiento esteroideo, y desaparece al ceder los edemas y la oliguria. Por esto, una hipertensin arterial persistente no suele presentarse en el SNLM, y su presencia debe orientar hacia otros tipos histolgicos distintos al SNLM. En caso de aparecer fiebre, es sugestiva de procesos infecciosos intercurrentes (infeccin urinaria, neumonas, peritonitis, etc.).

Cuadro clnico
Pocas afecciones hay en la infancia que causen edemas tan intensos como el sndrome nefrtico infantil Los edemas en el sndrome nefrtico infantil son blandos y predominan en las partes ms laxas (prpados, cara, genitales y dorso de las manos), dejan fvea al deprimirse y si la enfermedad sigue un curso evolutivo progresivo acaban por provocar la aparicin de edemas en cavidades (hidrotrax, ascitis), y si se generalizan, dan lugar a anasarca. A medida

Cuadro analtico
El sndrome nefrtico viene definido por una proteinuria masiva, hipoproteinemia igual o inferior a 5 g/dl, y una seroalbmina inferior o igual a 2,5g/dl. La anemia es frecuente pero moderada, a menudo normocrmica y normoctica, relacionada con la carencia proteica y con un defecto de absorcin de hierro; a pesar de ello, el hematcrito puede ser normal o incluso estar elevado, debido a la reduccin del volumen plasmtico. La velocidad de sedimenta-

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cin globular est muy acelerada debido a la gran hipodisproteinemia y a la anemia concomitante. Las protenas totales estn disminuidas (<6g/dl) y en el proteinograma es caracterstica la disminucin de la seroalbmina (<2,5g/dl) y de la gammaglobulina, con aumento importante de la fraccin globulinas alfa-2 y beta, dando un cociente serinas/globulinas inferior a 1. Existe de forma constante un aumento de los lpidos, con elevacin de la fraccin alfa-2-lipoprotenas. Es prcticamente constante la hipercolesterinemia con cifras superiores a 400 mg/dl, siendo la ltima constante que retorna a la normalidad una vez conseguida la remisin completa del brote, pudiendo permanecer elevada durante meses. El ionograma plasmtico suele ser normal. La disminucin o desaparicin de la natriuria es caracterstica de la fase inicial del brote nefrtico o de las fases de agravacin. Tiene especial inters el control de la excrecin urinaria de sodio, ya que su aumento progresivo nos avisar con mucha antelacin de la proximidad de la crisis diurtica. La hipocalcemia, frecuente en estos enfermos, es debida a un descenso de la fraccin clcica ligada a las protenas sricas, con mantenimiento de la fraccin del calcio inico, por lo que son prcticamente inexistentes las crisis de tetania. La fraccin C3 del complemento es normal (=/>90 mg/dl); la presencia de hipocomplementemia en un enfermo con SNLM es sugestiva de la presencia de una lesin tipo mesangiocapilar o membranoproliferativa, o de una glomerulopata secundaria a una enfermedad sistmica. La funcin renal es generalmente normal, pudiendo existir una elevacin de la creatininemia o de la urea en sangre de forma transi-

toria en la fase aguda de la enfermedad, debido a la situacin de hemoconcentracin en que viven estos enfermos; simultneamente, el clculo del aclaramiento de la creatinina endgena suele ser normal. La persistencia de la insuficiencia renal sugiere la existencia de una lesin glomerular de cariz evolutivo, no identificable con SNLM. Existe una intensa proteinuria superior a 40 mg/hora/m 2 (50 mg/kg/da), de carcter fuertemente selectivo, que se caracteriza por la presencia casi exclusiva de albmina (ms del 85%) y dbiles trazas de globulinas beta, alfa-1 y alfa-2 (en general molculas de peso molecular inferior a 90.000). El sedimento urinario ofrece las siguientes peculiaridades: la hematuria en el SNLM suele ser microscpica (en nuestra experiencia alcanza el 27%) y muy rara vez es macroscpica.

Tratamiento
El control de los edemas supone vigilar la ingesta de sodio y agua. La corticoterapia debe administrarse a dosis altas y prolongadas, ya que tratamientos cortos y dosis bajas predisponen a corticodependencias y corticorresistencias. De entrada dividiremos el tratamiento del SNLM en: a) medidas generales que hacen referencia a la actividad fsica, vigilancia del paciente y control de los edemas, y b) tratamiento especfico dirigido a lograr la desaparicin del brote. Medidas generales Hacen referencia al control de la actividad fsica, de la dieta alimentaria, de los edemas y de las infecciones. El reposo est indicado en la fase inicial; dado el malestar general presente durante la situa-

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cin de edemas, el nio disminuye su actividad de forma espontnea, y una vez comienza la crisis diurtica ir reanudando espontneamente su actividad fsica normal. Para combatir la inapetencia que padecen estos nios durante el perodo de edemas, la mejor medida es una dieta variada y normal en lo posible, salvo en lo que se refiera a la ingesta de sodio, que se mantendr nicamente mientras duren los edemas, reiniciando la alimentacin normal una vez que stos hayan desaparecido. No es aconsejable ni til mantener una antibioterapia preventiva en estos nios, pero ya que presentan una predisposicin a las infecciones por su hipogammaglobulinemia y por el tratamiento inmunosupresor que reciben, todo cuadro infeccioso que se presente deber ser tratado con energa. Principalmente deber evitarse el riesgo de contagio de varicela y de herpes zoster. El control de los edemas supone en primer lugar vigilar la ingesta de sodio y de agua. La restriccin de agua se ajustar a: diuresis del da anterior ms las prdidas insensibles; si la restriccin sdica es correcta, la ingesta hdrica diaria espontnea suele ser inferior a la programada. En caso de que los edemas sean importantes, o las cifras de albuminemia muy bajas, estar indicada la perfusin de seroalbmina (0.5-1 g/kg/24 horas), junto con furosemida (0,3 mg/kg/da) y antialdosternicos (0,5-1 mg/kg/da); la dosis de estos dos frmacos se aumentar en los das sucesivos segn la respuesta que se obtenga (1, 21, 27, 28, 29, 30). Tratamiento especfico. corticoterapia El efecto beneficioso de los corticosteroides en el SNLM es indudable. Su accin se sita a dos niveles diferentes: por una parte produciendo una supresin adrenal y disminucin

por tanto de los niveles de aldosterona (aumento de la diuresis), y por otra, actuando sobre la membrana basal glomerular e inhibiendo la supuesta reaccin antgeno-anticuerpo, normalizacin de la carga polianinica de la membrana basal glomerular y desaparicin de la proteinuria, con lo que buscamos la correccin de la hipoproteinemia y de la hiperlipidemia la negativizacin de la proteinuria y la desaparicin de los edemas, al suprimir el mecanismo subyacente, procurando la mnima toxicidad y evitando la aparicin de efectos secundarios. Durante mucho tiempo se ha discutido la pauta ms indicada para su aplicacin, pero en el momento actual hay acuerdo en dos puntos fundamentales: una fase inicial de tratamiento de ataque intenso, de 4 semanas de duracin, y una segunda fase de mantenimiento, prolongada y discontinua. Aunque aparezca a los pocos das una remisin clnica e incluso bioqumica, es preciso mantener este tratamiento durante 4, 5 meses. El acortamiento de la corticoterapia conducir a una mayor frecuencia de las recadas y finalmente al riesgo de aparicin de corticorresistencia. Hoy en da, en la fase de tratamiento discontinuo se aconseja administrar los corticoides a das alternos, ms que 4 das seguidos a la semana, tal y como se ha venido haciendo durante aos, ya que los efectos colaterales son mucho menores. Desde hace unos 20 aos, la pauta de corticoterapia ms generalizada en el SNLM es la recomendada por el ISKDC, consistente en la administracin de 60 mg/m2/da de prednisona (mximo 80 mg/da), dividida en varias dosis, durante 4 semanas, seguido de 40 mg/m2/ da de prednisona, tambin fraccionada, durante 3 das consecutivos de cada 7, durante otras 4 semanas ms, para ir reduciendo a continuacin durante los 2 meses siguientes hasta su total supresin. La pauta que nosotros venimos siguiendo desde hace

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ms de 30 aos es la que se basa en la propuesta por Royer; es un mes ms larga que la del ISKDC, y la dosis total de corticoides es superior, pero la duracin del perodo de remisin es mayor y el nmero de recadas, inferior. Las posibles respuestas a la son: corticoterapia

a) Corticosensibilidad total: remisin clnica y bioqumica con desaparicin de la proteinuria. b) Corticorresistencia parcial o total: desaparicin de la proteinuria con o sin remisin clnica y bioqumica. c) Recada: reaparicin de la proteinuria por encima de los 8-10 mg/hora/m2, de manera persistente tras 15 das de supresin de la corticoterapia. d) Corticodependencia: presencia de recada coincidiendo bien con la disminucin de los corticoides, o bien antes de 15 das de haberla suprimido totalmente. e) Recadas frecuentes; presencia de 2-3 recadas al ao, comenzando la recada despus de 15 das de la supresin de los corticoides nosotros consideramos este ltimo aspecto como una variante de la corticodependencia. Despus del primer brote, los nios deben ser controlados en su domicilio con las tiras reactivas, una dos veces por semana, durante los 23 primeros meses, a fin de detectar de una forma precoz una posible recada. El 40-90% de los nios que responden a los corticoides tienen nuevas recadas. La aparicin de una nueva recada supondr la instauracin de una nueva pauta de corticoides de la misma duracin y dosis, ya que intentar controlar estas recadas con tratamientos de corta duracin predispone a recadas ms frecuentes y finalmente a la aparicin de corticorresistencia.

En aquellos nios con corticorresistencia inicial, puede plantearse la prctica de una biopsia renal previamente a cualquier nuevo tratamiento; pero considerando que hay un porcentaje de casos con SNLM pticamente normales con corticorresistencia precoz y que responden a los inmunosupresores, puede posponerse el examen bipsico renal e iniciar directamente el tratamiento inmunosupresor, practicando la biopsia renal nicamente en caso de resistencia al tratamiento con inmunosupresores. Frente a una situacin de corticodependencia, la pauta habitual de tratamiento consiste en la administracin de corticoides, a das alternos, a la dosis mnima necesaria, "dosis mnima efectiva" (0,25-0,5 mg/kg/da), para mantener una remisin prolongada. Cuando esta "dosis mnima efectiva" es muy elevada y aparecen signos de toxicidad por los esteroides (cuadro cushingoide muy importante, paro del crecimiento, cataratas, etc.), aconsejamos el empleo de clorambucil, cuya ventaja es que, en caso de nueva recada, dicho inmunosupresor hace desaparecer la corticodependencia existente. La frecuencia de la corticorresistencia precoz es independiente del tratamiento empleado y viene a ser idntica en todas las grandes series de SNLM. La aparicin de la corticorresistencia tarda parece estar influida por el nmero de brotes. La indicacin de biopsia renal viene determinada bsicamente por la aparicin de corticorresistencia. El empleo de los inmunosupresores vendr determinado por la falta de respuesta a los corticoides.

Efectos secundarios de la corticoterapia

Junto a su eficacia hay que conocer los efectos secundarios del tratamiento corticoideo. En

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la fase de tratamiento inicial las complicaciones son: crisis de deplecin con alcalosis hipoclormica, tetania, hipocalcemia e hipertensin arterial. En cuanto a los efectos secundarios en la fase de tratamiento prolongado, sealamos la aparicin de un cuadro cushingoide muy variable de un enfermo a otro, y el bloqueo del crecimiento que va seguido de una recuperacin de la velocidad de crecimiento (catch-up) al detener la corticoterapia. La frecuencia de aparicin de cataratas es muy baja (5-8%), no suelen ser limitantes y en general desaparecen tras la supresin de la corticoterapia. Una ltima complicacin, muy rara, es la necrosis asptica de la cabeza femoral, cuya aparicin es imprevisible.

to ms prologado puede provocar en el varn una azospermia irreversible; la otra complicacin del clorambucil, comn a todos los inmunosupresores, es la leucopenia, motivo por el que deber practicarse un recuento leucocitario cada 8-10 das. Muchos centros propugnan el empleo de la ciclofosfamida a dosis de 3 mg/kg/da igualmente durante 8 semanas. Durante la administracin de la ciclofosfamida se vigilar adems, la aparicin de alopecia, leucopenia y hematuria; a fin de evitar la aparicin de cistitis hemorrgica se procurar mantener una diuresis elevada, forzando la ingesta diaria de agua. Nuestra preferencia por el clorambucil se basa en el hecho de que en conjunto provoca menos efectos secundarios, siendo as de ms fcil manejo. En las recidivas de un SNLM aparecidas tras tratamiento con inmunosupresor, se administrarn nuevamente los corticoides, y tan slo se repetir el inmunosupresor en caso de que persista la toxicidad esteroidea o la resistencia a los corticoides, ya que en general tras la administracin de un inmunosupresor se modifica la respuesta o sensibilidad del enfermo a los corticoides. Recordemos adems, que los inmunosupresores tienen un efecto acumulativo, que puede persistir ms de 2 aos. Desde hace aproximadamente unos 6 aos, se emplea la ciclosporina-A en los casos de SNLM con corticodependencia y corticorresistencia o con signos de toxicidad corticoidea, y en los que se ha comprobado resistencia a los inmunosupresores habituales. La respuesta frente a la ciclosporina A suele aparecer preferentemente en los casos con corticodependencia, pero estos enfermos suelen recaer inmediatamente tras la supresin del tratamiento con ciclosporina A. La dosis inicial es de 5 mg/kg/da repartida en dos dosis cada 12 horas, va oral, junto con corticotera-

Inmusupresores
La administracin de inmunosupresores ser considerada tras la falta de respuesta a la corticoterapia, no requiriendo la prctica previa de una biopsia renal. La aparicin de una nueva recada supondr una nueva administracin de corticoides. Los inmunosupresores son el recurso teraputico a considerar despus de los corticoides, pero su aplicacin supone una mayor vigilancia dados los riesgos, tanto inmediatos (depresin medular, infecciones graves, cistitis hemorrgica, alopecia) como tardos (mutaciones genticas, esterilidad por azospermia etc.) que pueden aparecer. Su indicacin se centra en las formas corticorresistentes, corticodependientes (tratamiento esteroideo muy prolongado con todos sus inconvenientes) y en aquellos en lo que exista una contraindicacin para el tratamiento inicial con corticoides. El frmaco que recomendamos por tener menos efectos secundarios es el clorambucil a dosis de 0,2 mg/kg/da, durante un perodo no superior a las 8 semanas, ya que un tratamien-

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pia mnima de 0,5 mg/kg/da. Conviene durante su uso un control peridico del hemograma, as como de urea, creatinina y niveles de ciclosporina A en sangre, dada su conocida nefrotoxicidad. Otra posibilidad teraputica, reservada para los casos de gran resistencia a todo tipo de tratamiento, es la administracin de 4 a 6 bolus diarios de 6metilprednisolona por va intravenosa. El levamisol, factor estimulante inespecfico de las clulas T, ha sido empleado en el tratamiento del SNLM por algunos grupos. si bien con resultados muy desiguales y de difcil valoracin, es un tratamiento que no est exento de riesgos.

lo largo de los 10 aos siguientes al diagnstico. Se considera que al llegar a la adolescencia se produce una casi completa desaparicin de las recadas, si bien se han comunicado brotes de aparicin tarda en la edad adulta. En nuestra experiencia, podemos considerar una remisin definitiva cuando el perodo libre de brotes es igual o superior a los 7 aos. El pronstico del SNI vendr determinado bsicamente por la corticosensibilidad, que es equiparable a "pticamente normal". Sealamos de nuevo que la presencia de insuficiencia renal, hipertensin arterial o hematuria en el primer brote de la enfermedad no permite descartar que se trate simplemente de un SNLM corticosensible, y en consecuencia con un buen pronstico. Igualmente la presencia de corticorresistencia precoz no descarta una remisin ulterior del brote tras la administracin de un inmunosupresor, y que se trate en consecuencia de un SNLM pticamente normal. Como vemos, el pronstico del SNLM viene dado por la igualdad: pticamente normal = corticosensibilidad + buen pronstico, o aun mejor: corticosensibilidad = buen pronstico, considerando siempre que el buen pronstico viene dado por la posibilidad de alcanzar un buen da una remisin definitiva del proceso. El ingreso hospitalario de un nio afecto de SNLM est justificado en las siguientes situaciones: 1. En el primer brote, a fin de proceder a su estudio, diagnstico y exacta clasificacin, ya que esto ser lo que nos dar el pronstico definitivo del enfermo. 2. En caso de edemas muy importantes ya que puede ser necesario un tratamiento enrgico antiedema; adems, durante la

Pronstico del sndrome nefrtico infantil

El pronstico del SNLM viene dado por la corticosensibilidad inicial. Tras 7 aos de remisin, podemos considerar en la prctica la ausencia definitiva de nuevos brotes. El pronstico del SNLM en pediatra ha ido mejorando en el transcurso de los aos, desde la introduccin de los antibiticos y quimioterpicos, y ms an tras la introduccin de los corticoides. Previamente a la introduccin de las sulfonamidas, la mortalidad del SNLM se cifraba en un 88%, descendiendo al 35% con el uso de estos frmacos y antes de la introduccin de los corticoides. En la actualidad, la mortalidad del SNLM se sita en el 2,6%, relacionada generalmente con procesos infecciosos de diversa ndole. Con respecto a los brotes se han descrito casos de remisin espontnea, o tras la aparicin de sarampin. La frecuencia de las recadas se relaciona con la edad de inicio y con la duracin del tratamiento corticodeo. Una edad de comienzo inferior a los 5 aos suele sugerir un mayor nmero de recadas a

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Protocolos diagnsticos y teraputicos en pediatra

resolucin de los edemas puede aparecer bien una situacin de hipovolemia grave y cuadro de shock, o bien hipertensin arterial o edema agudo de pulmn. 3. Ante cualquier proceso febril no catalogado, y sobre todo ante una infeccin varicelosa o por herpes zoster.

Bibliografa
1. Arneil GC. Children with nephrosis. Lancet 1961;2:1103-1110. Es un artculo muy interesante pues revisa casos de SN de la poca presulfamdica y precorticoidea, comentando los casos de remisin espontnea, as como los diferentes pronsticos en diversas pocas. 2. Barrat TM, Clark G. Minimal Change Nephrotic Syndrome and Focal Segmental Glomerulosclerosis. En: Pediatric Nephrology MA Hollyday, TM Barrat, ED Avner, editores Williams & Willkins, Baltimore, Philadelphia 3rd ed., 1994, 767-787. Excelente captulo sobre las distintas manifestaciones del SN, as como los comentarios sobre la fisiopatologa del SN. 3. Calls LM, Vila A. El sndrome nefrtico idioptico. En: Tratado de Nefrologa. M Martnez-Maldonado y JL Rodicio. Ed Salvat, Barcelona, 1982, 1240-1266. Consideraciones sobre las distintas pautas teraputicas, as como los resultados de la numerosa experiencia de los autores. 4. Calls LM, Garca-Garca L, Martin-Govantes J. Sndrome Nefrtico. Informe oficial de la Seccin de Nefrologa Peditrica. An Esp Pediatr 1982; 17: 354-358. Exposicin de los criterios, consensuados, de los distintos grupos de la Sociedad Espaola de Nefrologa Peditrica sobre el diagnstico, pronstico y tratamiento del SN infantil. 5. Cambon H, Thomson A, Bouissou F, Abdal M et al. HLA et BF dans le syndrome nephrotique idiopatihque de l'enfant: differences entre les formes corticosensibles et corticoresistantes. Pathol Biol 1986; 34: 725-730. Amplia revisin de las anomalas halladas del HLA en el SN infantil. 6. Churg J, Habib R, White RHR. Pathology of the nephrotic syndrome in children. A report for the International Study of Kidney Diseases in Children, Lancet 1970;1:1299-1302. Exposicin de los datos anatomopatolgicos del SN infantil segn el estudio del ISKDC. Se nota la falta de la presencia del grupo de Habib.

Resumen
1. Ante toda situacin de edemas o aumento de peso no justificado: practicar investigacin de proteinuria, y si se confirma, cuantificarla. 2. La coincidencia de proteinuria y edemas obliga a investigar si nos hallamos ante un SN. 3. La confirmacin de la existencia de un SN requiere proceder a su catalogacin. 4. El grupo ms importante en pediatra es el de SNLM. 5. El diagnstico de SNLM equivale a corticosensibilidad y a buen pronstico. 6. La duda puede aparecer ante signos de enfermedad sistmica, hipocomplementemia, hipertensin arterial mantenida e insuficiencia renal importante. 7. Ante el diagnstico de SNLM, el tratamiento de entrada ser la corticoterapia, a dosis alta y duracin prolongada. 8. Los tratamientos cortos y dosis bajas condicionan a la larga la corticorresistencia. 9. Los inmunosupresores se administrarn tan slo en caso de corticorresistencia. 10. La corticorresistencia, por ella sola, puede justificar la prctica de una biopsia renal.

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Nefrologa/Urologa

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NOTAS

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