Revista Oficial de la Gonzlez Colombiana para posherptica. Diagnstico clnico y tratamiento 2 Nmero 2 Vol.

Juan Carlos AcevedoAsociacin & Cols.: Neuralgiael Estudio del Dolor 2007

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Neuralgia posherptica. Diagnstico clnico y tratamiento

Juan Carlos Acevedo Gonzlez*, Nathaly Coral Escobar**, Diana Mara Dussn Arango**, Christian Alejandro Coln P.**, Miguel Enrique Berbeo***, Oscar Feo Lee****, Roberto Daz Orduz****

Etimologa
El trmino herpes zoster, proviene del vocablo griego Herpes que significa reptante y que era la denominacin que se utilizaba en la medicina griega para referirse a las enfermedades cutneas crnicas. Zoster era el trmino utilizado para referirse al cinturn utilizado por los guerreros para asegurar su armadura. El nombre comn de herpes zoster en lengua inglesa (shingles) es un derivado antiguo del verbo latino cingere que significa ceir o circundar como en la palabra cngulo. El herpes zoster se trata de una erupcin en la cual aparece una vesiculizacin que adquiere un aspecto de diseminacin reptante, tendiendo a asumir una distribucin en forma de cinturn o banda.

En 1900 Head y Campbell mediante un importante estudio histopatolgico encuentran que la afeccin se limita a un ganglio. Y demostraron que las ramas oftlmica y torcica del trigmino se encontraban ms predispuestas. Observaron tambin que algunos pacientes mostraban las manifestaciones clnicas del zoster sin las vesculas. Y Weber le adjudico a este fenmeno el nombre de zoster sin herpes. Posteriormente, Parchen identific el virus del Herpes zoster por microscopa ptica. En 1962 Netter y Urbain demostraron la semejanza de los antgenos del Herpes zoster y la Varicela, sugiriendo que el primero se presentaba como una manifestacin de la recurrencia del mismo virus. Hacia 1965 Hope y Simpson sugieren la hiptesis que es conservada hasta la actualidad, de que el herpes zoster es producto de la reactivacin del virus de la varicela latente en los ganglios sensitivos, durante perodos de inmunosupresin.

Historia
En 1831 Bright sugiri el origen nervioso de la enfermedad, por la distribucin de la lesin cutnea que sugera afeccin segmentaria de nervios. En 1892 Von Bokay confirm que la varicela y el herpes zoster eran causados por un mismo agente. Von Baresprung identific el ganglio de la raz dorsal como el nivel que corresponda a las vesculas.
* Neurocirujano especialista en Neurociruga Funcional, Manejo de Dolor y Espasticidad. Jefe de la Unidad de Neurociruga, Hospital San Ignacio, Facultad de Medicina Pontificia Universidad Javeriana. ** Estudiantes de X semestre, Hospital San Ignacio, Facultad de Medicina Pontificia Universidad Javeriana. *** Neurocirujano, Jefe del Departamento de Neurociencias, Hospital San Ignacio, Facultad de Medicina Pontificia Universidad Javeriana. **** Neurocirujano, Hospital San Ignacio, Facultad de Medicina Pontificia Universidad Javeriana.

Epidemiologa
Aproximadamente el 90% de los adultos en Estados Unidos, tienen evidencia serolgica de infeccin por el virus de la varicela zoster y en esa medida se encuentran en riesgo de presentar herpes zoster. Sin embargo, la incidencia de herpes zoster vara de acuerdo a la edad y el estado inmunolgico. Diversos estudios reportan cifras de incidencia de herpes zoster sin variaciones muy grandes entre unos y otros, como se aprecia en la tabla 1. En general, la incidencia de herpes zoster en Estados Unidos en adultos, es de 131 casos/ 100.000 personas/ao. Aumenta con la edad. Observndose un incremento de hasta 10 veces en mayores de 75

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Tabla 1 Incidencia del herpes zoster (casos anuales por 1.000 habitantes).
Autor McGrenor
8 9 10

Aos 1948-1955 1947-1962 1945-1959 1967-1982 1969-1982 1990-1992

14

Lugar Hawick Cirencester Rochester (EUA) Moorfileds (Gran Bretaa) Dumfriesshire (Escocia) Boston (EUA) Islandia Francia Italia Madrid Espaa Getafe

No. de casos 81 192 590 1200 151 1075 8103 57 1528 106

Incidencia 4,8 3,39 1,31 3,5 1,7 2,15 2 4,8 4,1 3,09 1,24 5,28

Hope-simpson Wilson
11 12

Ragozino et al . Glynn et al. Donahue

13

Helgason et al. Chidiac et al. Luzio et al. Moya et al. Sanz et al.
16 6 7

1995 1997-1998 1999 1995 1997-1998 2000

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Picazo et al.

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aos. Segn lo reportado en algunos estudios, la incidencia anual de herpes zoster se encuentra en un rango desde 0,4-1,6 casos/1000 entre personas sanas menores de 20 aos hasta 4,5-11 casos /1000 en mayores de 80 aos. Hasta un 10% de los pacientes que consultan por herpes zoster, han tenido un cuadro previo. El riesgo de herpes zoster durante la vida, se estima en un 10-20%. No hay preferencias estacionales, ni por lugar de residencia ni gnero. En pacientes HIV positivos la incidencia de herpes zoster aumenta de forma importante. Un estudio longitudinal demostr una incidencia de 29,4 casos de herpes zoster por 1000 personas/ao entre individuos HIV seropositivos, comparado con 2,0 por 1000 personas/ao entre controles HIV negativos. En nios con leucemia la frecuencia de herpes zoster es 50 a 100 veces mayor que entre individuos sanos de la misma edad. Teniendo en cuenta lo anterior, es posible entender por qu algunos estudios postulan o determinan como Factores de Riesgo para herpes zoster los siguientes: Edad > 75 aos. Alteracin de la inmunidad celular.

- Pacientes en tratamiento con inmunosupresores. - Pacientes receptores de transplante. - Pacientes HIV positivos.

El virus
Virus de la varicela-zoster (VVZ)
Patogenicidad e inmunobiologa Es un alfa herpes virus con un genoma de 125.000 pares de bases. Estructuralmente constituido por una nucleocpside icosadrica rodeada por una envoltura lipdica. El ADN est localizado en el centro. El virus tiene aproximadamente de 150 a 200 nm de dimetro y un peso molecular de aproximadamente 80 millones. El ADN viral est organizado en un segmento largo y un segmento corto nicos; aunque cuatro formas isomricas se presentan, la mayor longitud del ADN viral consiste en dos formas principales. La secuencia lineal de los genes del VVZ es similar a la del herpes virus tipo I, el cual es el prototipo de los herpes virus alfa evidencindose que el VVZ es el ms pequeo de los herpes virus humanos. El VVZ genera seis glicoprotenas, que se expresan durante la replicacin viral. La glicoprotena E es producida en mayor cantidad en las clulas infectadas por el VVZ, se une por enlaces no covalentes a la glucoprotena I y es la que une la fraccin constante de la

- Pacientes con neoplasias linfoproliferativas.

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inmunoglobulin G. La glucoprotena B es el objetivo de los anticuerpos neutralizantes y participa en el ingreso del virus. La glucoprotena H participa en la fusin facilitando la diseminacin intercelular del virus, sta requiere la presencia de la glicoprotena L para su glicosilacin y trasporte a la superficie celular. La glicoprotena C no es esencial en la replicacin viral. La protena IE62 es el mayor activador para la replicacin, la timidina quinasa viral es generada por la mayora de cadenas del VVZ y es inhibida por el aciclovir pero su actividad no es esencial para la infecciosidad viral. La replicacin del VVZ depende de la asociacin con clulas, la replicacin est asociada a la expresin de protenas dentro de las 4-10 horas y la formacin de clulas multinucleares y otros cambios celulares dentro de los 2-7 das. El VVZ es altamente sensible a la temperatura, y no es infeccioso si la cubierta del virin es lesionada. Las epidemias de varicela no sugieren diferencias en la virulencia asociada a variantes en las cadenas del VVZ, sin presentar sus variantes diferencias importantes que alteren si virulencia. La infeccin primaria se asocia con una viremia celular y un rash cutneo difuso bajo la denominacin de varicela, el VVZ parece causar viremia por medio de la infeccin de los linfocitos. El VVZ tiene un periodo de latencia en los ganglios sensoriales y causa el herpes zoster con su reactivacin. El VVZ se asienta en la poblacin humana, siendo su nico reservorio, primariamente por contacto directo con virus infecciosos en lesiones de varicela o zoster o por secreciones respiratorias; investigaciones de los mecanismos moleculares de la patogenicidad han sido difciles por la infecciosidad restringida del VVZ y su actividad altamente intracelular en los modelos de investigacin Observaciones clnicas indican que la infeccin primaria por el VVZ inicia con la inoculacin mucosa, y que el rash caracterstico se desarrolla luego de un perodo de incubacin de 10 a 21 das. Se presume a partir de comparacin con la varicela en ratones, que el VVZ infecta la celularidad mononuclear en los ganglios linfticos regionales, generando una viremia primaria que dirige el virus a los rganos reticuloendoteliales, como el hgado, para una fase de amplificacin viral que es seguida por una viremia secundaria en el perodo de incubacin tardo que resulta en el trasporte del VVZ a la piel; otros modelos experimentales sugieren que los linfocitos T infectados tienen el

potencial de mediar la transferencia del virus de la VVZ a la piel inmediatamente despus de encontrarse en la circulacin durante la viremia primaria, sugiriendo que el intervalo prolongado entre la exposicin y la aparicin de las lesiones cutneas refleja el tiempo necesario para traspasar las barreras inmunolgicas innatas; las interacciones virus-husped que garantizan la formacin gradual de las lesiones con virus infecciosos cutneos impiden otras coinfecciones en el husped que limitara la transmisin del virus a otros individuos. Tropismo del virus varicela zoster Los VVZ infecciosos pueden recolectarse del grupo celular mononuclear inmediatamente antes y despus de que la aparicin del rash se ha establecido. Los linfocitos T parecen ser los infectados, lo cual a partir de investigaciones se ha verificado a partir del tropismo del VVZ por este grupo. En el husped humano, los rganos linfocitarios del tracto respiratorio superior contienen linfocitos B. Las superficies de estos rganos estn cubiertas con epitelio respiratorio que ingresa al tejido linfoide conformando criptas adyacentes a focos de linfocitos T migrantes. Por ello se plantea que el VVZ adquiere acceso por medio de los ndulos linfticos del tracto respiratorio superior a las clulas migratorias presentando mayor tropismo por los linfocitos T que por los linfocitos B, siendo el tropismo por los linfocitos T que facilita su trasporte a la superficie cutnea. Trasporte del VVZ La transferencia del VVZ a la piel por linfocitos T se asocia con la formacin de las lesiones caractersticas por la infeccin, generando engrosamiento gradual de la piel, proliferacin de clulas epidrmicas, destruccin de las membranas y degeneracin celular. Durante la formacin de las lesiones se van produciendo VVZ infecciosos. Modulacin de la replicacin del VVZ Por investigaciones se ha evidenciado que la replicacin del VVZ es modulada por mecanismos inmunolgicos innatos. Factores constitutivos de clulas no infectadas incluyen el interfern y la interleuquina 1 y entre los no constitutivos el factor de necrosis tumoral alfa; en clulas infectadas disminuye la expresin del interfern alfa, aumentando su expresin en las clulas no infectadas; la unin del

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interfern alfa a su receptor genera la fosforilacin de protenas que regulan a este. Por ello la expresin de protenas virales interfiere con la activacin de protenas celulares e inhiben la expresin del interfern alfa en clulas infectadas y con esto modulan su inmunidad antiviral. Modulacin del CMH I y II por el VVZ El VVZ interfiere con la expresin de protenas del complejo mayor de histocompatibilidad tipo I y II que se necesitan para el reconocimiento celular por los linfocitos, retardando su lisis durante la fase de viremia asociada a linfocitos T. El VVZ de igual forma interfiere con la expresin del CMH II necesario para la presentacin de protenas virales a los linfocitos B por medio de la regulacin del interfern gamma que interviene en la formacin de protenas del CMH II generando un intervalo que le permite la formacin inicial de las lesiones cutneas como ocurre en el husped con inmunidad por la primoinfeccin. Migracin de las clulas T infectadas Se necesitan das para la formacin de las lesiones cutneas desde los sitios de replicacin, por lo que el VVZ requiere de la migracin usual de los linfocitos T sin la activacin de una reaccin inmune temprana que inhibira la aparicin de las lesiones; simultneamente se necesitar la amplificacin de la viremia inicial de linfocitos T para permitir una suficiente cantidad de lesiones cutneas para la transmisin de la infeccin; la fase inicial de la replicacin trascurre sin reaccin inmune, siendo el trfico continuo de linfocitos T un medio mediante el cual el VVZ infecta una mayor cantidad de linfocitos, algunos de los cuales retornan a la circulacin y desencadenarn las manifestaciones posteriores de la infeccin. Simultneamente, la amplificacin viral puede ocurrir tambin en los rganos del sistema reticuloendotelial, contribuyendo de esta forma a la viremia linfocitaria, con transferencia del VVZ entre los linfocitos, siendo estos los nicos que permiten la replicacin viral. Los mecanismos mediante los cuales se presenta la trasmisin viral entre las clulas de la piel difieren de los necesarios para la trasmisin entre los linfocitos T; la transmisin entre estas se realiza generndose fusiones celulares y la transmisin de los viriones no requieren la formacin completa de los mismos, a diferencia de los linfocitos T en los que es necesaria la formacin completa de los viriones para una libera-

cin de los mismos y diseminacin a linfocitos no infectados. Es a partir de mutaciones genticas en el genoma viral que este retiene la capacidad de replicarse en piel en reactivaciones posteriores evadiendo la inmunidad generada por la infeccin. La infeccin primaria del VVZ genera anticuerpos tipo IgG, IgM, e IgA que se unen a la mayora de los tipos de protenas virales, incluyendo las glicoprotenas, protenas reguladoras y estructurales; la actividad neutralizante de los anticuerpos contra las protenas contra el VVZ se efecta en forma directa o por medio del complemento. La administracin de anticuerpos durante el perodo de incubacin limita la infecciosidad y la replicacin viral. La replicacin durante la incubacin viral de la infeccin primaria por VVZ no estimula la inmunidad humoral; la deteccin de anticuerpos usualmente se realiza dentro de los tres das despus del inicio de los sntomas. Sin embargo, la actividad de la inmunidad humoral en el control de la infeccin primaria por el VVZ parece ser limitada. La formacin de anticuerpos Ig G evita reinfecciones neutralizando los virus en los sitios de inoculacin.

Manifestaciones clnicas de la infeccin por el virus de la varicela zoster

El virus de la varicela zoster causa dos sndromes diferentes. En la primoinfeccin se desarrolla varicela y la reactivacin subsecuente del virus latente en los ganglios resulta en un sndrome cuya principal manifestacin es la erupcin vesicular cutnea dolorosa: el herpes zoster.

Primoinfeccin por el virus: varicela zoster

Enfermedad exantemtica contagiosa generalmente de curso benigno, precedida de un cuadro catarral que por lo general se presenta de forma epidmica afectando principalmente a la poblacin infantil susceptible. El virus entra al hospedero a travs de la va respiratoria o la conjuntiva, se replica en algn lugar no muy bien definido del tracto respiratorio (al parecer en la nasofaringe), infiltra el sistema reticuloendotelial y alcanza el torrente sanguneo, produciendo viremia primaria, luego de lo cual, se replica en el esfago, la trquea, los bronquios, el intestino, el bazo, el epitelio escamoso de la piel y se disemina nuevamente a la circulacin e invade la piel, primero la dermis, y luego

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la epidermis. El perodo de incubacin de la varicela es de 14 a 16 das. El nio es infectante desde cuatro das antes de iniciarse el brote, la posibilidad de contagio de la varicela desaparece una vez las lesiones cutneas han evolucionado a costras. Una vez el episodio de varicela se ha controlado, el virus permanece latente en los ganglios de la raz dorsal por meses o incluso aos hasta que algn episodio de disfuncin en la inmunidad celular facilita su reactivacin. El exantema se caracteriza por un brote vesicular que emerge en episodios por tres a seis das, centrpeto, principalmente en trax y abdomen. Se presentan de forma simultnea lesiones en diferentes estados de evolucin, como: mculas, ppulas, vesculas y costras. Se encuentra afeccin de la conjuntiva y la mucosa oral. Se pueden presentar complicaciones pero son raras en el nio sano; las principales son: encefalitis, polineuritis, meningoencefalitis, hepatitis. La varicela en adultos es ms severa que en el nio sano, sintomtica, fiebre, malestar general; en el 14% de los casos se presenta neumonitis y principalmente en mujeres embarazadas y fumadores con consecuencias fatales.

Figura 1. Reactivacin del Virus de la Varicela zoster (VVZ)

Reactivacin del virus: Herpes zoster

Se ha planteado que el virus tiene acceso al sistema nervioso, al penetrar durante la primoinfeccin a travs de los nervios sensoriales en la piel desde donde migra hasta llegar a las neuronas del ganglio de la raz dorsal, all permanece inactivo. La inmunidad celular usualmente previene la re-expresin clnica del virus de la varicela zoster por un mecanismo an no discernido. En momentos de declinacin de la actividad inmune celular (secundario al envejecimiento, enfermedades o medicamentos inmunosupresores), reaparece la infeccin en las neuronas y en clulas satlites a los nervios, generando necrosis en el ganglio de la raz dorsal, del asta dorsal de la mdula espinal y de los nervios perifricos. Entonces, el virus es transportado retrgradamente a travs de los axones sensoriales hasta la piel con posterior aparicin de las vesculas. Como se ilustra en la figura 1. Histopatologa A nivel cutneo se encuentra: formacin de vesculas con inflamacin de la dermis, dege-

neracin balonizante de las clulas epidrmicas, cuerpos de inclusin intranucleares (tpicos de los virus herpes) y formacin de clulas gigantes multinucleadas debidas a la divisin nuclear amittica. Puede haber necrosis y edema asociado a vesculas invadidas por clulas inflamatorias. A nivel del nervio perifrico se encuentra: desmielinizacin del nervio perifrico, con fibrosis e infiltracin celular. El proceso inflamatorio en los nervios perifricos puede persistir por semanas o meses, y usualmente, hay esclerosis y degeneracin, con reemplazo del tejido nervioso por tejido cicatrizal. En el sistema nervioso central tambin se presentan cambios durante el proceso agudo del herpes zoster: se puede encontrar mielitis, leptomeningitis, y alteraciones en la medula espinal en los segmentos correspondientes con los niveles de la piel afectada (dermatomas). En los ganglios de la raz dorsal: necrosis de coagulacin y hemorragia, cuerpos de inclusin intra-

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nucleares en clulas satlite y ganglionares. En microscopa electrnica se han identificado viriones del virus del Herpes. Manifestaciones clnicas En el prodromo del herpes zoster, los pacientes pueden referir cefalea, fotofobia, malestar y raramente presentan fiebre; luego aparecen las caractersticas manifestaciones cutneas. 1. Historia natural Se presenta inicialmente dolor intenso (se puede encontrar variabilidad en la intensidad del dolor entre los pacientes, pero en la mayora de los casos es intenso) de caractersticas neuropticas, punzante o lancinante asociado a parestesias y disestesias en el dermatoma o dermatomas afectados. Sin embargo, antes de la aparicin del dolor, las primeras manifestaciones pueden ser: sensaciones anormales en la piel, que van desde prurito hasta sensaciones de zumbidos referidas por los pacientes, y que preceden las lesiones cutneas en uno a cinco das. El prurito aparece aproximadamente en el 58% de los pacientes. Das despus (aproximadamente luego de cinco a siete das de dolor) aparece un rash maculopapular eritematoso, que progresivamente da paso a ppulas agrupadas que se convierten en vesculas en el dermatoma correspondiente al ganglio de la raz dorsal donde se ha reactivado el virus; las vesculas se caracterizan por ser tensas, mltiples, organizadas en pequeos grupos sobre un rea eritematosa o normal y se disponen en banda siguiendo la trayectoria del nervio o la raz afectada. La erupcin vesicular cutnea es unilateral, no cruza la lnea media. El compromiso no contiguo de mltiples dermatomas casi nunca ocurre en pacientes inmunocompetentes, aunque las lesiones se sobreponen en dermatomas adyacentes hasta en el 20% de los casos. Se puede encontrar escasas lesiones alejadas del dermatoma primario, sin que esto indique atipicidad del cuadro ni inminencia de una infeccin sistmica. Las vesculas continan formndose por tres a cinco das ms y se pustulizan e incluso pueden

generar lceras. Las lesiones se encostran hacia la semana y desaparecen en un transcurso de dos a cuatro semanas; pueden sobreinfectarse apareciendo reas de necrosis y hemorragia. Al sanar aparecen costras y al final del proceso de cicatrizacin pueden quedar zonas de hipopigmentacin o cicatrices importantes. Un 5% de los pacientes pueden cursar con fiebre, cefalea, nuseas, adenopatas, rigidez nucal; sin que esto tenga relacin alguna con la probabilidad de complicaciones. El herpes zoster que afecta la primera rama del nervio trigmino, particularmente el nervio nasociliar, puede manifestarse con: conjuntivitis, queratitis, iridociclitis. Muy rara vez las lesiones cutneas no aparecen, constituyendo entonces el cuadro de zoster sin herpes o herpes sine herpete lo que dificulta el diagnstico y a veces hace necesario recurrir a PCR (reaccin en cadena de la polimerasa) para realizar un diagnstico adecuado. 2. Distribucin del herpes zoster La localizacin ms frecuente es la correspondiente a una raz torcica, pero puede presentarse en otras reas del cuerpo por compromiso de diferentes races. La distribucin del Herpes zoster en las diferentes regiones corporales, se ha estimado de la siguiente forma:
Craneal Cervical Torcica Afeccin de races lumbares Sacro Diseminado Visceral 15% (trigeminal 14%, facial 2%) 12% 46% - 55% 14- 20% 3% - 5% 0,4% -1% 0,1%

Hay localizaciones de inters especial, por la frecuencia de complicaciones asociadas: La afectacin del conducto auditivo externo (CAE) se debe a la reactivacin del virus acantonado en el ganglio geniculado. En el 10-20% de los casos pueden afectarse los nervios facial y auditivo, apareciendo diferentes complicaciones como son acfenos, hipoacusia, hiperacusia, sordera, vrtigo, disgeusia y disminucin del gusto. Los pares craneales V, IX y X tambin

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pueden afectarse. El sndrome de Ramsay-Hunt consiste en la aparicin de parlisis facial, dolor y vesculas en CAE y prdida del gusto en los 2/3 anteriores de la lengua, a lo que pueden aadirse cualquiera de las complicaciones indicadas anteriormente. La rama oftlmica del trigmino inerva al ojo y tambin a la piel de la frente, paladar y punta de la nariz, por lo que la aparicin de dolor y vesculas en alguna de estas zonas debe poner en guardia ante la posible aparicin de herpes zoster ocular y sus complicaciones, lo que ocurre en el 50-72% de los casos. Diagnstico La apariencia del herpes zoster aporta en la mayora de las veces, los elementos suficientes para realizar un diagnstico bastante acertado. Sin embargo, la localizacin o apariencia de algunas lesiones puede ser atpica (especialmente en pacientes inmunocomprometidos), requiriendo confirmacin diagnstica por estudios de laboratorio. El cultivo viral es una opcin, con la limitacin de que el virus de la varicela zoster es lbil y la obtencin de las muestras adecuadas para tal fin a partir de las lesiones cutneas es difcil. La inmunofluorescencia directa es ms sensible que el cultivo viral, y ofrece ventajas adicionales como su menor costo y tiempo de resultados. Permite diferenciar las infecciones por virus del Herpes simple, de las producidas por virus de la varicela zoster. La reaccin en cadena de la polimerasa es til para identificar el DNA del virus de la varicela zoster en los tejidos y fluidos corporales. Los estudios serolgicos solo son tiles para hacer un diagnstico a posteriori, si hay seroconversin. Complicaciones Las complicaciones del herpes zoster son raras, salvo la neuralgia posherptica. Aparecen con ms frecuencia en inmunodeprimidos. Las complicaciones del herpes zoster en pacientes inmunocompetentes, incluyen: encefalitis, mielitis, parlisis de nervios craneales y perifricos, y un sndrome de hemiparesia contralateral tarda. Las ms

frecuentes, excluyendo la neuralgia posherptica, son la diseminacin y sobreinfeccin bacteriana de las lesiones. Antes del advenimiento de la terapia antiviral la diseminacin cutnea del virus de la varicela zoster se reportaba en un 6-26% de los pacientes especialmente en inmunocomprometidos. La diseminacin del virus generalmente se limitaba a la piel; sin embargo, hasta en un 10 a 50% de los casos se encontraba compromiso visceral: neumonitis, encefalitis y/o hepatitis con una mortalidad considerable. Incluso con

F i g u r a 2 . R M N . Mielitis por virus de la varicela zoster en un paciente inmunocompetente.

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la disponibilidad de la terapia antiviral intravenosa, la mortalidad en casos de compromiso visceral es de un 5 a 15% principalmente por neumonitis. La necrosis retinal aguda causada por el virus de la varicela zoster ocasionalmente ocurre en pacientes inmunocopetentes. Los cambios visuales empiezan semanas o meses despus de la resolucin del herpes zoster. A la fundoscopia se encuentra: lesiones granulares, amarillentas no hemorrgicas. En pacientes HIV positivos, las lesiones son rpidamente coalescentes, tienen mala respuesta a la terapia antiviral y casi inevitablemente causan ceguera en el ojo afectado. En pacientes inmunocompetentes la retinitis es menos agresiva y puede ser efectivamente tratada con la terapia antiviral. La localizacin en conducto auditivo externo y primera rama del trigmino son especialmente peligrosas por la posibilidad de que aparezcan complicaciones ticas u oculares.

La neuralgia posherptica es la complicacin ms temida y frecuente en pacientes inmunocompetentes, por su tendencia a la cronicidad y difcil manejo. Las caractersticas, fisiopatologa y manejo de esta entidad sern discutidos ms adelante. Otras complicaciones neurolgicas dependen del estado inmunolgico del paciente, siendo ms frecuente en pacientes inmunocomprometidos la presencia de encefalitis y en pacientes inmunocompetentes, la arteritis granulomatosa de grandes vasos. La mielitis es una afeccin comn en los dos grupos de pacientes.

Neuralgia herptica
La neuralgia herptica aguda, que es el dolor que inicia en los das previos a la aparicin de erupcin vesicular y persiste durante el tiempo de evolucin del cuadro, se caracteriza por una sensacin dolorosa quemante, como un dolor de un choque elctrico, o lancinante, intermitente o constante, puede tener

Primoinfeccin VVZ

Perodo de latencia

Reactivacin viral

Zoster sine herpete

Zoster (shingles)

Pacientes inmunocompetentes

Pacientes inmunocomprometidos

Mielitis

Arteritis granulomatosa

Neuralgia posherptica

Mielitis

Encefalitis

Figura 3. Complicaciones neurolgicas por la reactivacin del virus de la varicela zoster .

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disparadores. Se asocia a disestesias, parestesias, hiperalgesia, hiperestesia y alodinia, prurito constante. No es muy frecuente encontrar los sntomas correspondientes con neuralgia sin la erupcin vesicular (zoster sin herpes), pero es importante tenerlo en cuenta para evitar el subdiagnstico de estos pacientes y retardar el inicio de tratamiento. La fisiopatologa y la posibilidad de persistencia en forma de neuralgia posherptica ser discutida ms adelante.

los eferentes inhibitorios modulan la transmisin y la percepcin del dolor. Los cambios desencadenados por el virus pueden afectar en cualquier parte la va del dolor desde el nervio perifrico a la mdula. La presencia de mltiples lesiones en diferentes proporciones generan los diferentes fenmenos de la neuralgia posherptica. La neuralgia posherptica puede ser mejor descrita en trminos de nociceptores afectados y sensibilizacin central. La injuria nerviosa genera atrofia de las fibras C y las fibras A se riegan en el cuerno dorsal superficial, cuando esto se presenta la estimulacin de los mecano-receptores por estmulos no nocivos activar zonas del cuerno dorsal que desencadenan impulsos dolorosos que se transmitirn por la va del dolor y sern percibidos. La sensibilizacin central presenta alteraciones en los canales de sodio y calcio asociados con receptores dentro de la unidad aferente primaria y desencadenarn la generacin de dolor. La perturbacin nerviosa por el virus est involucrada en el mecanismo del dolor en la neuralgia posherptica. Investigaciones en ganglios de pacientes con neuralgia posherptica revelan infiltrados inflamatorios uno a dos aos despus de haber presentado el herpes zoster agudo. Frecuentemente despus de la resolucin del herpes zoster agudo, el VVZ regresa a su estado inactivo; en pacientes inmunocompetentes con herpes zoster que no presentan neuralgia posherptica, el ADN del VVZ puede detectarse en muestras de sangre ms de seis semanas despus del desarrollo del rash, coincidiendo con el perodo de dolor. La deteccin del virus en clulas mononucleares refleja la anidacin viral en los ganglios; en pacientes con neuralgia posherptica el virus podra persistir en los ganglios en un nivel mayor que durante el perodo de latencia, lo cual se fundamenta en la evidencia de ADN viral en clulas mononucleares de algunos pacientes con neuralgia posherptica y su ausencia en pacientes con herpes zoster sin neuralgia. En pacientes que han tenido herpes zoster, la atrofia del cuerno dorsal es un hallazgo de autopsia de los que presentaron neuralgia posherptica estando ausente en aquellos que no la presentaron. La funcin sensorial normal es igualmente alterada en pacientes con neuralgia posherptica; en una investigacin todos los pacientes presentaron reas

Neuralgia posherptica
Definicin
La definicin ms comn es la presencia de dolor ms de un mes despus de instaurado. De igual forma se ha planteado como la persistencia de dolor despus de la formacin de costra en las lesiones en un intervalo de seis semanas o seis meses. La mayora de los pacientes tienen dolor asociado al herpes zoster agudo, presentando de un 10 a un 70% neuralgia posherptica. Siendo requisito un intervalo libre de dolor para considerar que la est presentando. El riesgo de neuralgia posherptica aumenta con la edad. Dolor que dura ms de un ao ha sido reportado en un 4% en menores de 20 aos, en un 22% en mayores de 50 aos, y en un 48% en mayores de 70 aos. La incidencia de neuralgia posherptica es mayor en pacientes con herpes zoster oftlmico y es mayor en mujeres en comparacin con los hombres. Pacientes inmunocomprometidos no evidencian un incremento del riesgo de neuralgia posherptica. La tasa actual de estos pacientes es difcil de determinar por la tendencia a la recurrencia y de presentar herpes zoster crnico con frecuente terapia. Los costos en trmino de afeccin del paciente en conjunto con el impacto de la neuralgia posherptica en el personal de salud son considerables.

Mecanismos
La percepcin del dolor requiere de la estimulacin de los nociceptores por estmulos nocivos mecnicos, trmicos, o por susstancias, y la transmisin a travs del cuerno dorsal, en donde los estmulos aferentes y

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de cicatrizacin insensibles al dolor, con percepcin anormal del tacto superficial y de la temperatura en el dermatoma afectado. El dolor precipitado por el movimiento (alodinia mecnica) o por los cambios en la temperatura (alodinia al calor y al fro) caracteriza la reactivacin. Estas anormalidades se pueden extender ms all de los mrgenes de la erupcin inicial. En otra investigacin, el grado de dficit sensitivo se correlacion con la severidad del dolor. Los pacientes con neuralgia posherptica tienden a manifestar ms cambios sensitivos que aquellos con herpes zoster que no presentaron neuralgia. Se plantea que la actividad perifrica excesiva desencadena una hiperexcitabilidad del cuerno dorsal, generando una reaccin exagerada del SNC ante los estmulos. Estos cambios pueden ser tan complejos que ninguna aproximacin teraputica reducir todas las anormalidades. Prevencin de la neuralgia posherptica Los factores predictores que denotan el riesgo de neuralgia posherptica pueden ser detectados con las manifestaciones iniciales del herpes zoster por lo que medidas preventivas deberan aplicarse en este momento en cualquier paciente con factores predictores adversos. Entre los factores positivos se encuentran la edad avanzada, los prodromos de dolor prolongados, dolor moderado a severo, y un rash severo. El riesgo de neuralgia posherptica es mayor en pacientes mayores de 50 aos. Aquellos que viven solos y muestran un aumento en la ansiedad presentan un mayor riesgo de neuralgia posherptica persistente. La disminucin en la inmunidad celular contra el VVZ con la edad parece ser el mayor contribuyente a que el herpes zoster se presente en los adultos mayores. Los mecanismos mediante los cuales un prodromo ms severo, un dolor agudo o un rash severo predisponen a un dolor ms prolongado posterior al herpes zoster no han sido evidenciados aunque es reportado el concepto de una reactivacin extensa del VVZ en los ganglios sensitivos que genera una mayor cantidad de virus en los nervios sensoriales y en la piel incrementara la lesin durante la fase aguda que desencadenara un mayor riesgo de generar los diferentes eventos que provocan la complicacin.

Tratamiento de la neuralgia posherptica

Reportes anecdticos han descrito el uso de muchos agentes para tratar la neuralgia posherptica, que van desde vitamina B hasta el uso de veneno de serpientes16-18. Existe limitacin en la interpretacin de datos, en los ensayos clnicos de tratamiento y prevencin, ya sea por descripciones inadecuadas de factores (edad de pacientes, duracin y severidad del dolor), muestras pequeas o seguimiento inadecuado. Slo recientemente en los estudios se han incluido las valoraciones de severidad de dolor con mtodos estandarizados, como la escala visual anloga.

Intervenciones farmacolgicas
Analgsico y anestsicos La aspirina y otros analgsicos normalmente son usados en los pacientes con neuralgia posherptica, pero su valor est limitado. El ibuprofeno es ineficaz. El dolor neuroptico generalmente es menos sensible a los narcticos que el dolor no neuroptico, aunque algunos pacientes se benefician con estas drogas20-22. Frmulas tpicas de aspirina con ter, indometacina con ter, lidocana y lidocana con prilocana han demostrado ser tiles en muchos estudios controlados. Un estudio controlado doble-ciego demostr el beneficio a corto plazo de la lidocana tpica en el manejo de la neuralgia posherptica. Capsaicina La capsaicina en altas concentraciones depleta la sustancia P, un principal pptido neurotransmisor, causando inicialmente una sensacin quemante y posterior anestesia. La capsaicina en crema es el nico medicamento aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) para la neuralgia posherptica,. El ensayo clnico controlado ms grande involucr 143 pacientes con neuralgia posherptica de por lo menos seis meses de duracin. Despus de cuatro semanas de tratamiento, 21% de reduccin en la escala de dolor en el grupo de pacientes del grupo de capsaicina, controlado con un 6% de reduccin en el grupo control (P=0,05). A pesar de este hallazgo, muchos investigadores permanecen escpticos sobre el beneficio de capsaicina, porque la sensacin quemante durante su aplicacin es intolerable para un tercio de los pacientes y hacer estudios ciegos es imposible.

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Agentes neuroactivos Los antidepresivos tricclicos son el componente ms importante de la terapia de la neuralgia posherptica. Tienen la habilidad de bloquear la recaptacin de norepinefrina y serotonina, as disminuyen el dolor aumentando la inhibicin de neuronas espinales involucradas en la percepcin de dolor. Cinco ensayos clnicos evaluaron el uso de antidepresivos tricclicos para manejo de neuralgia posherptica, cuatro usaron amitriptilina, 46 a 67% de los pacientes informaron un alivio del dolor entre moderado a excelente,. En un ensayo clnico con desipramina, el dolor tambin reduca significativamente en tres y seis semanas, comparado con el placebo, pero este medicamento no ha sido comparado con la amitriptilina. Maprotilina, otro antidepresivo tricclico norepinefrina-selectivo, se ha visto que es menos til que la amitriptilina. Los medicamentos serotoninaselectivos son de pequeo valor en el tratamiento de neuralgia del posherptica. Las reacciones adversas de los antidepresivos tricclicos incluyen confusin, retencin urinaria, hipotensin postural, arritmias, lo que limita su uso en pacientes mayores. El lorazepam (agonista del cido gaba-aminobutrico) fue postulado como inhibidos de la neurotransmisin en el cordn espinal y tallo cerebral, pero un ensayo controlado demostr que era inferior a la amitriptilina. Las fenotiazinas como el clorprotixeno no demostraron ningn valor en estudios controlados; cuando se combinaron otras fenotiazidas con antidepresivos triciclitos demostraron producir un alivio parcial del dolor,. Medicamentos anticonvulsantes pueden reducir el componente quemante del dolor neuroptico. Estudios no controlados han demostrado que la mayora de pacientes tratados con fenitona o valproato sdico disminuyen agudamente el dolor. Un estudio doble ciego controlado demostr que la carbamazepina disminua el dolor quemante pero result ineficaz para el dolor continuo. La combinacin de clomipramina y carbamazepina solo logr un alivio parcial en un ensayo controlado; combinaciones de otros antidepresivos con anticonvulsivantes tenan algunos beneficios en estudios no controlados.

La neuralgia posherptica es de difcil tratamiento y la terapia debe individualizarse. Los pacientes mayores tienen incrementado el riesgo de sufrir dolor prolongado, adems generalmente en estos pacientes coexisten condiciones mdicas que predisponen a la polifarmacia y mayor riesgo de interacciones medicamentosas, para este tipo de pacientes se debe tener dentro del esquema teraputico un plan de calidad de vida. Es importante introducir y modificar las intervenciones secuencialmente, para poder desechar las terapias ineficaces o mal toleradas por el paciente. Como terapia inicial se puede emplear crema de lidocanaprilocana o lidocana gel al 5%. En la publicacin presentada por Kathleen Hempenstall,Turo J. Nurmikko, Robert W. Johnson, Roger P. AHern y Andrew S.C. Rice en Analgesic Therapy in Postherpetic Neuralgia: A Quantitative Systematic Review, en julio 26 de 2005 en PLoS MEDICINE, un metaanlisis revela evidencia para apoyar el uso de los siguientes medicamentos oralmente: antidepresivos tricclicos, opioides, tramadol y pregabalina. Terapias tpicas como: parche de lidocana al 5% y capsaicina. Finalmente, un solo estudio de administracin de lidocana y prednisona intratecal demostr eficacia, aunque faltan estudios al respecto. Tambin sugieren que las siguientes terapias no se han asociado con eficacia en la neuralgia posherptica: medicamentos antagonistas de los receptores NMDA (memantina oral, dextrometorfano oral o IV, ketamina) codena, ibuprofeno, lorazepam, ciertos agosnistas del receptor 5 HT1. La administracin tpica de benzidamina, diclofenaco, vincristina no han demostrado eficacia, al igual que la administracin intratecal de lidocana o administracin epidural de lidocana con metilprednisolona, terapia intravenosa con lidocana, inyeccin subcutnea de cronassial y acupuntura. En el artculo especial de la American Academy of Neurology publicado en NEUROLOGY en el 2004, Practice Parameter: Treatment of postherpetic neuralgia. An evidence-based report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology de R.M. Dubinsky, MD, MPH; H. Kabbani, MD; Z. ElChami, MD; C. Boutwell, MD; y H. Ali, MD realizan una revisin sistemtica de la literatura sobre neuralgia posherptica. Los autores identificaron los estudios usando base de datos como la Biblioteca Nacional de Medicina Medline y Biblioteca Cochrane. Determina-

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ron la proporcin de la reduccin absoluta, el nmero necesario a tratar (NNT), con un IC 95% y el nmero necesario a perjudicar (NNH) para las terapias exitosas de neuralgia posherptica. Encontrando como eficaces para reducir el dolor en la neuralgia posherptica los antidepresivos tricclicos, gabapentin, pregabalina, opioides, y parches de lidocana. De esta forma sugieren: Antidepresivos tricclicos: amitriptilina, nortiptilina, maprotilina y desipramina son eficaces disminuyendo el dolor de la neuralgia posherptica. Anticonvulsivantes: gabapentin y pregabalina demostraron reducir el dolor de la neuralgia posherptica. Para la carbamazepina los datos son insuficientes para determinar conclusiones sobre su uso. Opioides: el tramadol proporciona alivio del dolor de la neuralgia posherptica. Agentes tpicos e intradrmicos: la lidocana tpica es eficaz para reducir el dolor de la neuralgia posherptica. Probablemente el ungento o crema de aspirina sea eficaz para reducir el dolor de la neuralgia posherptica, pero la magnitud del beneficio tanto de la aspirina como la capsaicina est por debajo del nivel que es considerado importante clnicamente en el tratamiento del dolor crnico. Antagonistas NMDA: la evidencia demuestra baja eficacia de los antagonistas NMDA como el dextrometorfano y memantina en el tratamiento de la neuralgia posherptica. Otras modalidades de tratamiento: la metilprednisolona es eficaz en la reduccin de dolor causado por la neuralgia posherptica. Debido a la naturaleza invasiva de este tratamiento, riesgo potencial de aracnoiditis y dificultad para obtener metilprednisolona libre de preservantes, esta terapia debe ser considerada slo despus de utilizar los otros agentes y notar falla de estos. La iontoforesis de vincristina tiene efectos mayores y beneficio mnimo, por lo tanto no se considera en la terapia. Establecen las siguientes recomendaciones: 1. Los antidepresivos triciclitos (amitriptilina, nortriptilina, desipramina y maprotilina) gabapetin,

pregabalina, opiodes y parche de lidocana tpica son eficaces y deben usarse en el tratamiento de neuralgia posherptica. Hay evidencia limitada para apoyar la nortriptilina por encima de la amitriptilina y hay datos insuficientes para recomendar un opioide por encima de otro. Al comparar la amitriptilina con nortriptilina y desipramina tiene mayor efecto cardiaco en los ancianos. 2. La crema de aspirina es posiblemente eficaz en el alivio de dolor de los pacientes con neuralgia posherptica, pero la magnitud del beneficio es baja; as como se ve con la capsaicina. 3. En los pases donde se encuentra disponible la metilprednisolona libre de preservantes para aplicacin intratecal, puede ser considerado en el tratamiento de la neuralgia posherptica. 4. La acupuntura, crema de benzidamina, dextrometorfano, indometacina, metilprednisolona epidural, sulfato de morfina epidural, iontoforesis de vincristina, loracepam, vitamina E, zimalidina, no son beneficiosos. 5. La efectividad de carbamazepina, nicardipino, biperideno, clorprotixano, triamcinolona, ketamina, irradiacin lser He:Ne, tiemci noleno intralesional, criocauterio, piroxicam tpico, extracto de Ganoderma Lucidum, bloqueo de ganglio estrellado y raz dorsal no ha sido probada para el tratamiento de la neuralgia posherptica. 6. Hay evidencia insuficiente en este momento para hacer recomendaciones de los efectos a largo plazo de estos tratamientos.

Intervenciones no farmacolgicas
Los procedimientos de neurociruga son tratamientos a los que se recurre en ltima instancia, cuando el manejo de dolor es definitivamente muy difcil. Existen pequeos estudios de electroestimulacin al tlamo y cordotoma anterolateral para interrumpir el tracto espinotalamico, con lo que se proporciona alivio en pacientes con neuralgia posherptica ,. Se ha intentado tambin electrocoagulacin de reas definidas de la raz dorsal, pero es un procedimiento con riesgo sustancial de hemiparesia prolongada y dficit sensoriales; actualmente no est autorizado su uso.

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La informacin del fenmeno conocido como conteo de irritacin o counterirritation es relevante para reintroducir la inhibicin normal de pequeas fibras del cordn espinal en la neuralgia posherptica. Datos de pequeos estudios sugieren que el spray de cloruro de etilo (de evaporacin rpida) causa sensacin de enfriamiento que genera en algunos pacientes alivio del dolor de forma parcial o completa, al igual que el estmulo elctrico nervioso transcutneo. Un ensayo clnico de acupuntura comparado con estmulo nervioso transcutneo, no demostr ningn beneficio.

Prevencin farmacolgica de neuralgia posherptica

En ausencia de una terapia predecible para la neuralgia posherptica, se estableci un enfoque dirigido a la prevencin de esta neuralgia.

da por el virus de varicela zoster y prevenir la lesin siguiente. Los medicamentos resultaron benficos en dos de los ensayos y no benficos otros dos,.. El quinto ensayo involucr a 208 pacientes adultos (50 aos o mayores de 50 aos) con zoster localizado, quienes reciban placebo, altas dosis de prednisona, aciclovir, aciclovir ms prednisona durante 21 das. La neuritis aguda se resolvi significativamente antes en el grupo de prednisona que en los otros grupos, con un perodo ms corto de tratamiento analgsico requerido, temprana reincorporacin a las actividades y recuperacin del adecuado patrn de sueo. Sin embargo en la neuralgia posherptica la prednisona no tiene ningn efecto.

Bloqueo nervioso
Existen reportes anecdticos sobre la efectividad de infiltracin de piel, nervios perifricos, o paravertebral, o espacio epidural con anestsicos locales en pacientes con zoster. Estos procedimientos han generado alivio al dolor agudo, pero no es posible extrapolar a la prevencin de la neuralgia posherptica. Un estudio retrospectivo sugiri que el beneficio de bloquear el nervio somtico se logra solo durante los
Grupo 3 Evidencia no muestra eficacia con respecto a placebo. - Acupuntura - Crema benzidamina - Dextrometorpano - Indometacina - Lorazepam - Metilprednisolona epidural - Iontoforesis de vincristina - Vitamina E - Zimelidina Grupo 4 Reportes de beneficio limitado. - Biperidina - Carbamazepina - Clorprotixeno - Criocauterio - Extracto de Ganoderma lucidum - Irradiacin lser con He:Ne - Ketamina - Metilprednisolona - Sulfato de morfina epidural - Nicardipino - Piroxicam tpico - Bloqueo de ganglio estrellado - Triamcinolona intralesional

Corticoesteroides
Cinco ensayos controlados han evaluado el uso de corticoesteroides para disminuir la inflamacin causa-

Grupo 1 Eficacia media - alta, evidencia adecuada y bajos efectos secundarios. - Gabapentin - Parches de lidocana - Oxicodona o sulfato de morfina - Pregabalina - Antidepresivos triciclitos

Grupo 2 Eficacia baja, limitada evidencia, los efectos causan preocupacin. - Crema de aspirina - Capsaicina tpica - Metilprednisolona intratecal

Categoras de tratamiento para neuralgia posherptica. Modificado Practice Parameter: Treatment of postherpetic neuralgia: An evidence-based report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology

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dos primeros meses, conclusin apoyada por resultados obtenidos en otro estudio controlado donde se realizaba bloqueo simptico directo, aunque en otros estudios result este procedimiento inefectivo. El bloqueo nervioso es eficaz para el alivio inmediato y a corto plazo del dolor agudo causado por zoster. Actualmente no se tienen estudios bien diseados y controlados para evaluar la eficacia del bloqueo nervioso para prevencin de la neuralgia posherptica.

Medicamentos antivirales
Algunos anlogos de nucleosidos afectan tempranamente los eventos virales y sanan la infeccin aguda por zoster. La habilidad de cualquiera de estos medicamentos para prevenir la neuralgia posherptica es menos cierta, ya que pocos estudios se han diseado para obtener datos sobre dolor prolongado. Entre siete ensayos doble-ciegos, placebo-controlados, con dosis adecuada de aciclovir oral en pacientes con varicela zoster de menos de 72 horas de evolucin, se encontr que tres informaban una reduccin significante de dolor en algn momento despus del ataque por zoster, pero la reduccin es variable a corto plazo. El resultado era mejor en pacientes con zoster oftlmico. En un estudio controlado de placebo frente a aciclovir, se encontr que el aciclovir reduca el dolor agudo pero no en la neuralgia posherptica. Cuatro estudios mostraron una reduccin en el dolor temprano sin un efecto duradero en neuralgia posherptica. Un metanlisis de cuatro ensayos clnicos, que comparaba aciclovir contra placebo, demostr reduccin de la probabilidad de contraer neuralgia posherptica en un 42%. Los resultados inconclusos en estos ensayos de aciclovir, generan un debate sobre dos problemas: cmo los efectos de una intervencin temprana en la neuralgia posherptica deben ser determinantes y si la neuralgia posherptica es una finalidad apropiada.

con prednisolona (40mg/da, por un perodo de 21 das) en pacientes con dolor moderado. La proporcin de pacientes en quienes el dolor agudo era reducido significativamente, era ms grande en el grupo tratado con prednisolona ms aciclovir que en el grupo tratado exclusivamente con aciclovir. Sin embargo, a seis meses no haba ninguna diferencia significativa en los dos grupos con respecto a la neuralgia posherptica. En el estudio de 208 pacientes tratados durante 21 das con placebo, prednisolona, aciclovir y aciclovir ms pednisolona, los pacientes con terapia combinada requirieron un perodo ms corto de terapia con analgsico, tenan un retorno ms temprano a las actividades normales y reestablecimiento del patrn de sueo ms pronto que cualquiera de los otros pacientes que reciban terapia no combinada. Sin embargo, a seis meses los pacientes con neuralgia posherptica no diferan entre los grupos de tratamiento.

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2. 3.

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Terapia combinada
La evidencia sobre prevencin de neuralgia posherptica con corticoesteroides no es suficiente, llegndose a pensar que el tratamiento podra ser deletreo. La terapia combinada de corticosteroide y medicamento antiviral en pacientes con zoster ha sido evaluada en dos ensayos. En un estudio, el aciclovir se administr por 7 o 21 das slo o en combinacin

9. 10. 11.

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