Varicella complications requiring hospitalization in four hospitals in Santiago, Chile: clinical spectrum and estimation of direct costs

Katia Abarca V, Tamara Hirsch B, Marcela Potin S, Cecilia Perret P, Juana Zamorano R, Cecilia Gonzlez C, Pablo Vial C Background: The knowledge of varicella complications and their associated cost may help for a better evaluation of varicella immunization benefits.Aim: To determine frequency, type, outcome and affected population of varicella complications in children requiring hospitalization, and to estimate their direct costs. Material and methods: Retrospective analysis of medical records of children admitted to four hospitals in Santiago, Chile, due to varicella complications between January 1997 and February 1999. Calculation of direct costs of hospitalizations in a sample of 30 patients. Results: One hundred fifty four patients were identified, 74% were younger than 5 years old, only one was immunocompromised. Complications identified were skin and soft tissue infections in 63%, invasive infections in 25,3%, neurological in 7.1% and miscellaneous in 4,5%. Staphylococcus aureus and Group A -haemolytic Streptococcus (GABS) were predominantly isolated. S. aureus was the main agent identified in superficial infections and GABS in invasive infections (sterile sites). Two patients died due to invasive infections (streptococcal toxic shock and S. aureus septicaemia) and 11 required surgical procedures. The average cost per hospitalization was US$ 600 in public hospitals and US$ 1,800 in the private hospital. Conclusions: Varicella complications requiring hospitalization are due mainly to bacterial infections and they affect immunocompetent toddlers. These complications can be severe and even fatal. (Rev Md, Chile 2001; 129, 397-404) (Key-Words: Bacterial infections; Chicken pox; Cost of illness; Viral vaccines) Recibido el 30 de agosto, 2000. Aceptado en versin corregida el 6 de marzo, 2001. Trabajo financiado con apoyo de Laboratorio SmithKline Beecham Servicios de Pediatra Hospitales Clnico Universidad Catlica de Chile, Stero del Ro, Parroquial de San Bernardo, Roberto del Ro, Laboratorio SmithKline Beecham. La varicela ha sido tradicionalmente considerada una enfermedad benigna de la infancia, que puede producir complicaciones principalmente en adultos1-5, y en individuos inmunocomprometidos3,6. Los nios sanos tambin estn expuestos a desarrollar diversas complicaciones, desde infecciones bacterianas de piel a infecciones sistmicas de alta morbimortalidad1,7,9. Entre stas, las infecciones invasivas por Streptococcus hemoltico grupo A (SGA) han adquirido en los ltimos aos especial relevancia en diversas regiones del mundo1,2,7,17. En nuestro pas, se desconoce la real incidencia de varicela debido a una importante subnotificacin. Considerando que la infeccin es raramente subclnica y que la incidencia anual terica corresponde al 90% de una cohorte de recin nacidos, se puede estimar que en Chile con una cohorte anual de 270.000 recin nacidos en 1998,

anualmente se presentaran alrededor de 250.000 casos de infecciones por virus varicela-zoster. De acuerdo con esto y segn cifras del MINSAL, slo seran notificados 20 a 35% de los casos reales. Existen indicadores que permiten establecer que 90% de la poblacin ha adquirido la infeccin antes de los 10 aos de edad 18. Las tasas de hospitalizacin por casos notificados fluctan entre 16,3 y 14,8/1.000 en 1990 y en 199319. El nmero de muertes asociadas a varicela vara entre 5 y 16 casos anuales, la mayora de las cuales ocurren en nios19. Debido a esta subnotificacin, y a que slo se notifica el nmero de casos sin especificar edad, no es posible obtener datos respecto a letalidad general ni por edad. En la actualidad no se dispone de informacin nacional respecto de las complicaciones de varicela ni de los costos derivados de la enfermedad. Una revisin de estos aspectos puede aportar informacin til para el anlisis de una eventual incorporacin de la vacuna en los programas regulares de inmunizacin infantil. El propsito del presente estudio fue conocer la frecuencia, tipo y evolucin de las complicaciones de varicela que motivan hospitalizacin, el tipo de poblacin afectada as como estimar los costos directos derivados de las hospitalizaciones. MATERIAL Y MTODO Se revisaron en forma retrospectiva los registros computacionales o escritos de todos los egresos hospitalarios de 4 centros peditricos de Santiago de Chile, pertenecientes a 3 hospitales que atienden preferentemente a beneficiarios del sistema pblico: Hospitales Dr. Roberto del Ro, Dr. Stero del Ro y Parroquial de San Bernardo y uno del sistema privado: Hospital Clnico de la Universidad Catlica de Chile, entre enero de 1997 y febrero de 1999 que incluyeran entre los diagnsticos de egreso el de varicela. Definiciones operacionales. Complicacin de varicela: cualquier condicin mdica secundaria a la infeccin por virus varicela zoster (VVZ). Inmunodeprimido: sujeto portador de inmunodeficiencia primaria o secundaria: infeccin por VIH, quimioterapia por cncer, terapia esteroidal prolongada u otros frmacos inmunodepresores. Muertes atribuibles a varicela: muertes causadas por complicacin de la infeccin por VVZ como causa primaria, en un individuo previamente sano. En inmunodeprimidos, muerte no anticipable por el estado de la enfermedad de base y no explicable por otras causas asociadas. Infeccin invasiva: infeccin de cualquier sistema que presente aislamiento de una bacteria de un sitio normalmente estril o infeccin profunda que clnicamente compromete ms all de piel y celular subcutneo. Costos directos de complicaciones de varicela: todo costo derivado del manejo intrahospitalario, incluyendo atencin mdica, exmenes de laboratorio, medicamentos, procedimientos invasivos y quirrgicos. Estudio de las complicaciones. Se revisaron las fichas clnicas y se registr en un formulario ad hoc la siguiente informacin: edad, sexo, antecedente de contacto con varicela, asistencia a sala cuna o jardn infantil, historia mdica previa, diagnsticos, fecha de comienzo de la/s complicacin/es, nmero de das de hospitalizacin en sala comn o de cuidados intensivos, procedimientos quirrgicos, medicamentos, evolucin y exmenes de laboratorio como hemograma, velocidad de eritrosedimentacin (VHS), protena C reactiva, aislamientos bacterianos de piel y de sitios normalmente estriles (hemocultivos, lquido pleural, articular, tejido muscular o fascia). Considerando que se trat de un estudio retrospectivo, se utilizaron los diagnsticos tal como aparecan registrados en las fichas clnicas. En los casos con ms de una complicacin, para

simplificar el anlisis, se consider el diagnstico de mayor gravedad para cada paciente. Las complicaciones principales se agruparon en cuatro grandes categoras: infecciones de piel y partes blandas, infecciones invasivas, complicaciones neurolgicas y miscelneas. Para el anlisis de factores de gravedad se definieron como graves la enfermedad invasiva bacteriana, necesidad de ciruga, secuelas al alta y muerte. Se analiz la relacin de estas variables con: edad, antecedente de contacto intradomiciliario, trombocitopenia (plaquetas<100.000/mm 3) y bacteremia al ingreso. Anlisis de costos. Luego de un anlisis preliminar de las complicaciones, para la estimacin de costos directos se seleccion una muestra de 30 pacientes, 21 atendidos en el sistema pblico de salud (Hospital Dr. Roberto del Ro) y 9 en el sistema privado (Hospital Clnico Universidad Catlica). Estos hospitales disponan de un mejor registro de esta informacin. La muestra se seleccion aleatoriamente manteniendo la proporcin de cada uno de las categoras diagnsticas. Se detallaron los costos de hospitalizacin a partir de las cuentas de cada paciente, en pesos chilenos equivalentes al mes de junio de 1999 (US$1 equivale a $500 chilenos). En el sistema pblico se aplic arancel Fonasa y en el privado, el arancel bsico de la institucin. Se calcul un valor promedio por categora de complicacin y un promedio para cada hospital. Anlisis estadstico. Se utiliz base de datos Excel. Para el anlisis se utiliz el programa estadstico SPSS 8.0 para Windows. Para la comparacin de porcentajes se utiliz la prueba de Chi cuadrado y prueba exacta de Fischer. RESULTADOS Poblacin. En el perodo estudiado se registraron 175 hospitalizaciones con varicela entre los diagnsticos de alta. De stas, 21 fueron excludas por no corresponder a complicaciones de varicela (hospitalizaciones por otra patologa con varicela concomitante, lactantes pequeos o inmunodeprimidos con varicela no complicada). La distribucin por hospital de los 154 pacientes con complicaciones de varicela fue: 72 en el Hospital Dr. Roberto del Ro, 55 en H. Dr. Stero del Ro, 15 en H. Clnico de la Universidad Catlica y 12 en H. Parroquial de San Bernardo, constituyendo entre el 0,3% y el 0,7% del total de egresos peditricos anuales de estos centros. La edad de los pacientes fluctu entre 28 das y 17 aos, con un promedio de 3,6 aos y una mediana de 3 aos (DS 3,4). El 75% de los nios tena menos de 5 aos y el 55% eran varones. No hubo diferencias significativas en las caractersticas demogrficas al comparar los 4 hospitales. Slo un paciente presentaba inmunodepresin (leucemia linftica aguda en quimioterapia de mantencin) y 27 pacientes tenan antecedentes de asma bronquial. El antecedente de contacto con varicela estaba registrado en la historia clnica de 88 nios (57%), en 68 de ellos (77%) el contacto fue intradomiciliario. Ochenta y cuatro pacientes (54,5%) tenan registrado haber recibido al menos un medicamento previo a la hospitalizacin: antibiticos (38), antihistamnicos (34), paracetamol (34), antiinflamatorios no esteroidales (21), medicamentos tpicos (14) y aciclovir (7).

La distribucin temporal de los casos se presenta en la Figura 1. Destaca que el 55% de los casos se present entre los meses de noviembre de 1998 y febrero de 1999, coincidiendo con un aumento de los casos notificados a nivel nacional.

Figura 1. Nmero de casos notificados de varicela por ao (Chile) y nmero de casos hospitalizados por complicaciones de varicela en 4 Servicios Peditricos de Santiago. Complicaciones. Las complicaciones observadas se describen en la Tabla 1. Las ms frecuentes fueron las infecciones bacterianas (88%) de piel y partes blandas 63% e invasivas 25%. Entre las infecciones de piel y partes blandas destacaron por su frecuencia celulitis (n=28), escarlatina (n=26) y piodermitis (n=24), todas las cuales recibieron terapia antimicrobiana parenteral.

En el grupo de las infecciones invasivas destacan las complicaciones pleuropulmonares (n=19) y los sindromes de shock y/o sepsis (n=13). Las complicaciones neurolgicas fueron poco frecuentes, predominando las meningoencefaltis sobre la clsicamente descrita cerebelitis. El tiempo transcurrido entre el inicio de la varicela y la complicacin, excluyendo los pacientes con herpes zoster, fue en promedio 8,3 das, variando segn el tipo de complicacin: 3,6 das en las infecciones bacterianas invasivas, 4,9 das en las neurolgicas y 6,8 das en las infecciones de piel y partes blandas (diferencias no significativas). Agentes aislados. Se realizaron 59 cultivos de piel, aislndose algn patgeno en 41 (70%), en 5 de estos casos se aisl ms de un patgeno. Los agentes aislados en piel con mayor frecuencia fueron Staphylococcus aureus(S.aureus) (n=30) y Streptococcus hemolticus grupo A (SGA) (n=14). Se tomaron 102 hemocultivos, resultando positivos 7 de ellos (6,8%), que correspondieron tres a SGA, 3 a S. aureus y uno a otra bacteria. Adems destaca el aislamiento de patgenos en liquido pleural en tres de las cuatro pleuroneumonias; 2 SGA y 1 Streptococcus neumoniae. Ninguna de ellas tuvo hemocultivos positivos.

Al revisar los agentes aislados de las infecciones catalogadas como invasoras se observa que predomina como agente SGA (8/12). (Tabla 2)

Manejo y evolucin. La duracin de la hospitalizacin fue en promedio de 4,9 das (rango 1 a 54). Veintin pacientes (14,2%) requirieron hospitalizacin en unidades de cuidados intensivos,en promedio 2,75 das (rango 1 a 41). El tiempo de hospitalizacin fue significativamente mayor para las infecciones invasivas (9,3 das) en relacin a las otras complicaciones (3,5 das infecciones piel y partes blandas, 3,6 das neurolgicas y 4,1 das miscelneas) p=0,001. Se utiliz terapia antibitica en 124 pacientes (80,5%), aciclovir en 17 (11%) y drogas vasoactivas en 10 (6,5%). La evolucin clnica fue desfavorable en 26 nios (17%): 11 requirieron ciruga, 13 presentaron alguna secuela al momento del alta (7 secuela esttica, 5 neurolgica y 1 ortopdica). Dos pacientes fallecieron, ambos de sexo masculino, uno de 15 meses de edad con flegmn de cuello y shock txico por SGA y otro de 9 aos con shock sptico por S. aureus. En ambos casos el agente fue aislado de hemocultivos, ambos ingresaron en shock y fallecieron en las primeras 24 h de hospitalizacin. La letalidad de la serie completa es 1,2% y la de las infecciones invasivas, de 5,3%. El 18,4% de los pacientes con infecciones invasivas requiri ciruga a diferencia del 4,1% de los pacientes con infecciones de partes blandas (p= 0,0063). En el anlisis de factores de gravedad se encontr asociacin significativa con antecedente de contacto intradomiciliario (p= 0,014), trombocitopenia (p= 0,017) y bacteremia al ingreso (p= 0,016). Costos. Los costos directos derivados de hospitalizacin en un centro pblico y otro privado, por tipo de complicacin se presentan en la Tabla 3. El costo promedio por paciente hospitalizado en el sistema pblico fue de US$ 600 y de US$ 1.875 en el sistema privado. Al analizarlo por categora diagnstica se observa que las infecciones bacterianas invasivas producen el mayor costo en ambos sistemas. Se observ una

diferencia significativa en todas las categoras diagnsticas entre los costos del sistema privado y pblico que va desde el doble en las infecciones invasivas hasta nueve veces ms en las complicaciones neurolgicas. El costo total terico estimado para la muestra de los 154 pacientes hospitalizados en 4 centros de Santiago corresponde a US$ 89.510 (MN$ 44.755.000) El costo anual estimado a nivel nacional asumiendo un total de 739 hospitalizaciones por complicaciones de varicela reportadas en el pas en 1993 y calculando 10% de stas en el sistema privado es de US$ 536000 (MN$ 268.000.000.)

DISCUSIN En esta serie, las complicaciones de varicela que requieren hospitalizacin ocurren principalmente en nios previamente sanos, sin antecedentes de inmunodepresin o enfermedades crnicas. Esta observacin concuerda con lo comunicado en diversas publicaciones1,2,8,15,17. El grupo etario mayoritariamente afectado por complicaciones de varicela fue el de pre-escolares (75% de la serie son < 5 aos); contrastando con la mayor incidencia de varicela entre los 5 y 9 aos de edad observada en distintas series1,17,18. Esta mayor tasa de complicaciones en nios pequeos puede estar en relacin a que los segundos casos intradomiciliarios tienden a concentrarse en este grupo etario22, quienes pueden adquirir la varicela de sus hermanos mayores que han sido contagiados principalmente en la escuela. Diversos estudios han mostrado que las complicaciones ms frecuentes de varicela corresponden a infecciones bacterianas secundarias con puerta de entrada cutnea1,2,8,9, siendo nuestros hallazgos concordantes con esto. Tal como se encontr en el estudio de Aebi en Texas, USA8, aproximadamente dos tercios de las complicaciones bacterianas en nios de este estudio corresponden a piel y partes blandas y un tercio a infecciones invasivas o profundas.

Los principales agentes responsables de las complicaciones bacterianas de varicela fueron S. aureus y SGA, aislndose cada uno de ellos en las dos muertes ocurridas en esta serie. Mientras que S. aureus fue el principal agente encontrado en los cultivos de piel, SGA fue la bacteria ms frecuentemente aislada de sitios estriles y la principal causa de infecciones invasivas. Esto es coincidente con el aumento del nmero de casos de infecciones invasivas por SGA y su asociacin con varicela en nios observado en todo el mundo8,10,14 y recientemente en Chile entre los meses de diciembre 1998 y febrero 199923. Las razones para esta asociacin no estn claras, se ha postulado que la alteracin de la integridad de piel y mucosas durante la varicela favorecera el ingreso de bacterias y toxinas, situacin facilitada por el grataje. Otra hipotesis es que el ambiente dentro de la vescula varicelatosa inducira la produccin de superantgenos por SGA y por ende la asociacin con shock txico por este agente24. Predisposicin a las infecciones debida a depresin inmunolgica durante la varicela no ha sido comprobada. Llama la atencin la baja frecuencia de aislamiento de agentes bacterianos de las infecciones invasivas (30,7%), esto puede tener su explicacin en el alto nmero de neumonas dentro de este grupo (15/39), en las cuales es conocido el bajo rendimiento de los hemocultivos. Por tratarse de un estudio retrospectivo sin grupo control de nios con varicela no complicada, no es posible obtener conclusiones definitivas respecto a factores de riesgo para el desarrollo de complicaciones. Destaca el hecho que el 45% de los pacientes y el 78% de quienes tenan el antecedente consignado en la ficha adquirieron la infeccin por contacto intradomiciliario. Hace ya casi dos dcadas se observ que el segundo caso dentro de una familia con frecuencia evolucionaba en forma ms severa que la infeccin en el caso ndice25. Esto podra estar relacionado a una mayor carga de virus infectante al momento de contagio25. En esta situacin el uso de profilaxis o terapia con antivirales podra disminuir la morbilidad en los segundos casos. Se ha sugerido como otro factor asociado al desarrollo de complicaciones graves por SGA el uso de antiinflamatorios no esteroidales24,26, en esta serie no se pudo establecer relacin con su uso, debido a que no se contaba con el antecedente en los registros. Se han informado resultados contradictorios respecto al uso de broncodilatadores y corticoides en nios asmticos y riesgo de complicacin cuando presentan varicela1,16,27. En esta serie, el antecedente de asma bronquial fue de 18%, cifra que no difiere significativamente de la frecuencia en la poblacin escolar de Santiago (Snchez I, comunicacin personal). Otros factores de riesgo encontrados en el presente estudio para el desarrollo de infecciones invasivas o evolucin desfavorable fueron la presencia de trombocitopenia y bacteremia al ingreso, coincide con lo reportado por otros autores8. Se requieren estudios prospectivos de casos y controles, para obtener conclusiones definitivas Costos. Este estudio aporta datos preliminares para un conocimiento de los costos que genera la varicela en nuestro pas, puesto que se trata de un estudio retrospectivo y slo se analizaron los costos directos generados por la hospitalizacin de los casos complicados. Un anlisis completo debe considerar la totalidad de los costos directos as como los indirectos. Los costos directos deben incluir los casos de varicela no complicada, grupo mayoritario, casos de varicela complicada no hospitalizados, as como los costos de las terapias instauradas para evitar la infeccin o sus complicaciones en sujetos de alto riesgo. Asimismo el clculo del costo para la

sociedad de los casos fallecidos por esta enfermedad es importante y no ha sido estimado en esta serie. Estudios econmicos realizados en pases desarrollados han mostrado que los mayores costos generados por la enfermedad derivan de los casos de varicela no complicada que constituyen la gran mayora28,29 y que los costos indirectos: prdida de vidas humanas, ausentismo escolar y/o laboral superan en hasta diez veces los directos22,30,31. Destacan las marcadas diferencias de valores obtenidos en el sistema pblico y el privado, diferencias menos notorias en los casos de infecciones invasivas probablemente por una estimacin ms real de este tipo de gastos en unidades de cuidados intensivos. Asimismo se observa una gran diferencia de los costos obtenidos en nuestro estudio (US $ 600-1.800) respecto a los obtenidos en estudios realizados en pases desarrollados US$ 4.700-8.000, por cada caso hospitalizado29,30,32. Es probable que el cobro de prestaciones en nuestro pas y en especial en el sistema pblico est subvalorado, siendo ms real y ms cercano al de estudios extranjeros el del sistema privado. A pesar de estas limitaciones, es clara la importancia de las infecciones invasivas en trminos de costos directos, sin considerar todas las otras implicancias que tiene una enfermedad grave, potencialmente mortal en un nio previamente sano. Para un anlisis costo beneficio de la incorporacin de la vacunacin en nuestro medio se requieren estudios que contemplen la totalidad de los gastos que genera la enfermedad. Estudios de este tipo realizados en EEUU y Canad han concluido que la vacunacin contra la varicela es costo-efectiva con un ahorro de US$ 66 por individuo vacunado30 y de US$ 5 por cada dlar invertido en vacuna32. Para un pas como Chile, con un ingresoper capita y un gasto en salud notoriamente menores que los pases mencionados, probablemente la introduccin de la vacunacin universal anti-varicela podr ser costo beneficio cuando se disponga de formulaciones ms baratas. El desarrollo de vacunas combinadas que incorporen varicela a otras vacunas ya en uso en el calendario de inmunizacin universal, como es el caso de una combinacin con vacuna tresvrica, podra ofrecer una alternativa. Correspondencia a: Dra. Katia Abarca V. Centro de Investigaciones Mdicas Facultad de Medicina Pontificia Universidad Catlica de Chile. Marcoleta 391, 4 piso. Santiago, Chile. Fax 56-2-638 7457. E-mail: katia@med-puc.cl Agradecimientos: Expresamos nuestros sinceros agradecimientos a Elizardo Muoz y Soledad Riveros por su participacin en el anlisis de costos, a Luis Villarroel por su ayuda en el anlisis estadstico de los datos y a las Dras. Constanza Glenz y Adriana Wegner por su colaboracin en la recoleccin de informacin desde las fichas clnicas.