MODIFICACION QUIMICA DE ERITROMICINAS XII.

UNA SNTESIS FACIL DE CLARITROMICINA (6-0 - METILERITROMICINA A) VIA 2SILILTERES DE LA ERITROMICINA A DERIVADOS Como se inform en nuestro anterior paperX), claritromicina (1, 6-0-metileritromicina A) era eficientemente sintetizada a partir de 2'-O, 3'-NBIS ( benciloxicarbonil)-Ndemethylerythromycin Un a travs de su derivado 9-oxima (2). En esta ruta sinttica, cada intermedio tiene buenas propiedades cristalinas y 1 se podra obtener en una alta pureza. Sin embargo, una gran cantidad de cloroformiato de bencilo es difcil de manejar en la etapa en la que el benciloxicarbonilo (Cbz) grupos se introducen debido a un irritante severo accin y una toxicidad de cloroformiato de bencilo. Adems, el grupo 3'-dimetilamino necesita ser regenerado por N-metilacin despus de la eliminacin de Cbz grupos. Con respecto a la proteccin de la 3/-dimethylamino grupo en contra de yoduro de metilo, que la intencin de emplear un ammoniumsalt cuaternario de eritromicina A 9-oxima, 2'-O-bencil-3'-[bencil- (dimetil) amonio]-3'-de (dimetilamino) eritromicina A bromuro de 9 - [O-(2-clorobencil) oxima] (3) 2), como material de partida. La metilacin de 3 procedi selectivamente en el grupo 6hidroxilo, pero eliminacin de todos los grupos bencilo por hidrogenacin. Como Reto mejorar el mtodo sinttico para 1, nuestro la atencin se centr en la proteccin efectiva de el grupo 3'-dimetilamino mediante la introduccin de un nuevo grupo protector en el vecino 2'- hidroxilo grupo. Se encontr que un grupo sililo tal como el trimetilsililo (TMS) grupo es adecuado para nuestro propsito, y, adems, que la selectividad para De 6-O-metilacin fue superior al 90%. Se presenta aqu en la eficacia de la sililo grupo y la sntesis de la claritromicina mediante este grupo. De acuerdo con un informe sobre la sililacin de derivatives3 eritromicina), tratamos erythrornycin A 9 - [0 - (2-clorobencil) oxirne] (5) 4) con clorotrimetilsilano (TMSC1) en el AT, JV-dimetilformamida en presencia de trietilamina para dar el correspondiente 2'-OTMS derivado en 40% de rendimiento. Debido a la presencia de los cinco grupos hidroxilo, los selectividad de sililacin era baja, y el bis-TMS y tris-TMS derivados se formaron. Al seguir investigacin, hemos encontrado las condiciones ptimas de reaccin para la obtencin de la 2 ', 4 "-0-bisTMS derivado selectivamente. As, cuando compound5 se dej reaccionar con una mezcla de TMS-C1 y l-(trimetilsilil) - imidazol (TMS-Im) (cada 2 equiv) en acetato de etilo a temperatura ambiente, 2 ', 4 "-O-bis (trimetilsilil) - eritromicina A 9 - [O-(2clorobencil) oxima] (6) se obtuvo en 96% de rendimiento. Compuesto 6 era tambin obtenido con un rendimiento elevado mediante tratamiento de 5 con 1,1,1,3,3,3hexametildisilazano (HMDS) en metileno cloruro en presencia de clorhidrato de piridina o cloruro de amonio. Comparamos la eficacia de la TMSgroup como el grupo protector con la del grupo Cbz contra cuaternarizacin por yoduro de metilo empleando 2/-O-benzyloxycarbonylerythromycin A 9 - [O- (2-clorobencil) oxima] (4) 2) y el compuesto 6 (Tabla 1). Cada compuesto se deja reaccionar con yoduro de metilo en una mezcla de dimetilsulfxido (DMSO) y tetrahidrofurano (THF) (1: 1) en la habitacin temperatura y la reaccin se control por HPLC. Despus de 30 minutos, 4 dio 22% de la ammoniumsalt correspondiente cuaternario, pero 6 dio slo 7%. La

metilacin del 6 se llev a cabo utilizando metil yoduro (1,3 equiv) e hidrxido de potasio (1,1 equiv) en una mezcla ofDMSO-THF (1: 1) para dar el derivado de 6-0metil (7) en 83% yeild. HPLC anlisis mostr 7% de reaccionar 6, 85% de 7 y 5% de la 6, ll-di-O-metil compuesto. La selectividad de 6-O-metilacin fue por lo tanto 94%. Eliminacin de los grupos de 2-clorobencilo y sililo se obtuvo al mismo tiempo por transferencia cataltica hidrogenacin usando paladio al 10% sobre carbn (0,16% w / w), cido frmico y ammoniumformate (Cada 1,8 equiv) en metanol para producir 6-0 - metileritromicina A 9-oxima (8) X). Desoximacin de 8 con bisulfito de sodio se llev a cabo en suavemente etanol a reflujo para dar 1 (57% a partir de 7). Por esta va sinttica tambin podra preparar claritromicina en 48% de rendimiento a partir de eritromicina A 9-oxima sin purificacin intermedia de cada uno excepto para la 6-O-metileritromicina 9 - [O-(2clorobencil) oxima]. EXPERIMENTAL Los puntos de fusin se determinaron en un Yanagimoto aparato de micro punto de fusin y estn sin corregir. NMRspectra se registraron en un JEOL JNMGX400 spectrometer con tetrametilsilano como estndar interno. Los espectros de masas se midieron con un JEOL JMS-SX espectrmetro de masas 102. HPLC era llevado a cabo en un 3,9 x 150mmcolumn de las Aguas / a BONDA-SPHERE 5 / x C18-100A con MeOHH2O = 85: 15-98:2 (que contiene 0,04% de etanolamina) a un caudal de 1 ml / minuto a 40 C. la reaccin se monitoriz por absorcin UV a 220 nm. La eritromicina A 9 - [O-(2-clorobencil) oxima] (5) A una solucin de eritromicina A 9-oxima (90 g, 0,12 mol) en DMF (500 ml) se aadieron 2 - cloruro de clorobencilo (23,6 g, 0.144mol) y 85% KOHpowder (9,7 g, 0.144mol), y la mezcla se se agit con enfriamiento con hielo durante 30 minutos. la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y la capa orgnica se lav con agua y fue salmuera saturada y se sec (MgSOJ. El disolvente Se evapor en vaco y el residuo cristalizado se de rc-hexano para dar 98 g (93%) de 5: MP 114 ~ 117 C; XH RMN (cdc13) <52,29 [6H, s, 3'-H (CH3) 2], 3,31 (3H, s, 3 "-OCH3), 5,17 (2H, = NOCH2); 13C RMN (cdc13) 40,3 [3'-N (CH3) 2], 49,5 (3 "-OCH3), 73,1 (= NOCH2), 172,6 (C-9), 175,3 (C-l). 2 ^ 4 "-O-bis (trimetilsilil) eritromicina A 9 - [0 - (2-Chlorobenzyl) oxima] (6) (Mtodo A) Una mezcla de clorotrimetilsilano (2,53 ml, 20 mmol) y 1trimetilsililimidazol (2,8 g, 20 mmol) en EtOAc (10 ml) se aadi a una solucin de 5 (8,7 g, lOmmol) en EtOAc (80 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agit durante una hora, y despus se diluy con n-hexano. La n-hexano capa se lav con agua y se satura salmuera y se sec (MgSO4). El disolvente fue se evapor a vaco para dar 9.78g (96%) de 6 como un slido vtreo, que se cristaliz a partir de

heptano: MP 148 ~ 149 C; XH RMN (cdc13) SOA [9H, s, 2'-OSi (CH3) 3], 0,15 [9H, s, 4 "-OSi (CH3) 3], 2,23 [6H, s, 3'-N (CH3) 2], 3,30 (3H, s, 3 "-OCH3); 13C RMN (cdc13) <50,9 [4 "-OSi (CH3) 3], 1,0 [2'- OSi (CH3) 3], 41,0 [3 "-N (CH3) 2], 49,7 (3"-OCH3), 172,1 (C-9), 175,9 (C-l); FAB-RSU / z 1.016 (M +). (Mtodo B) Una mezcla de 5 (15.27g, 17,5 mmol), HMDS (7.8ml, 37.4mmol) y clorhidrato de piridina (2,6 g, 22.5mmol) en DMF (150 ml) fue se agit durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccin se verti en agua y se se extrajo con EtOAc. La capa orgnica se lav con agua y salmuera saturada y se sec (MgSO4). El disolvente se epavorated a vaco para dar 14,5 g (81%) de6. 2 ', 4 "-O-bis (trimetilsilil)-6-O-metileritromicina A 9 - [O-(2-clorobencil) oxima] (7) A una solucin de6 (5,09 g, 5 mmol) en 100 ml de una mezcla de DMSOand THF (1: 1) se aadieron yoduro de metilo (0.41ml, 6,5 mmol) y luego 85% KOHpowder (360 mg, 5,5 mmol), y la resultante mezcla se agit con enfriamiento con hielo durante 1,5 horas. El cincuenta por ciento solucin acuosa de dimetilamina (2 ml) Se aadi a la mezcla, y se continu la agitacin fue durante otros 30 minutos. La mezcla resultante fue diluy con w-hexano, y la capa orgnica fue se lav con agua y salmuera saturada. El disolvente se evapor a vaco para dar 4,3 g (83%) como of 7 una espuma incolora: XH RMN (cdc13) 50,1 [9H, s, 2'-OSi (CH3) 3], 0,15 [9H, s, 4 "-OSi (CH3) 3], 2,22 [6H, s, 3'-N (CH3) 2], 3,06 (3H, s, 6-OCH3), 3,32 (3H, s, 3'-OCH3); 13C RMN (cdc13) (30,9 [4 "-OSi (CH3) 3], 1,1 [2'-OSi (CH3) 3], 40,4 [3'- N (CH3) 2], 49,5 (3 "OCH3), 50,8 (6-OCH3), 171,1 (C-9), 175,6 (C-l); EI-MS m / z 1.030 (M +). Claritromicina (1) El diez por ciento de paladio sobre carbono (450 mg), cido frmico cido (1,8 ml, 4,8 mmol) y formiato de amonio (300 mg, 4,8 mmol) se aadieron a una solucin de 7 (2,8 g, 2,7 mmol) en metanol (30 ml), y el mezcla se agit a 60 C durante 2 horas. El catalizador se separ por filtracin, y el filtrado, despus de la adicin de agua (200 ml), se hizo bsica con 2N NaOH. The precipitado se recogi por filtracin y se lav con agua para dar 1,7 g OF8. El compuesto 8 (1,7 g, 2,2 mmol), bisulfito de sodio (0,93 g, 9 mmol) y 99% de cido frmico (0,2 ml, 5,3 mmol) en una mezcla de etanol (8 ml) y agua (8 ml) se calent a reflujo suave durante 1,5 horas y despus se diluy con agua (16 ml). despus de ajustar la pH of la solucin a ms de 10 con solucin saturada solucin de NaHCO3 acuoso, se obtuvo 1,17 g (57% a partir de 7) de1 que se cristaliz etanol: MP 223 ~ 225 C (ref 5, MP 222 ~ 225 C). Preparacin de claritromicina (1) por un suplente Procedimiento A una mezcla de 9-oxima de la eritromicina (50 g, 66.8mmol) y cloruro de 2clorobencilo (12.36g, 76,8 mmol) en DMF (150 ml) se aadi 65% de sodio hidruro

de dispersin (3,07 g, 76.8mmol) con buena agitar a 0 ~ 5 C. Despus de 30 minutos HMDS (28.17ml, 133.6mmol) y cloruro de amonio (5,36 g, 100.2mmol) se aadieron a la mezcla. La mezcla resultante se agit durante 2 horas a 35 ~ 40 C, se enfri a temperatura ambiente y se diluy con heptano (350 ml). La capa orgnica se lav con agua y se sec (MgSO4). El disolvente fue se evapor a vaco para dar 72,35 g de6 como una espuma. A una solucin de 6 (72.35g, 70.8mmol) en DMSO-THF (150 ml: 150 ml) se aadi metil yoduro (5,4 ml, 92 mmol) y luego 85% KOH poder (5.73g, 92mmol) a 0 ~ 5 C, y la mezcla fue se agit durante 30 minutos. El cincuenta por ciento acuosa dimetilamina solucin (25 ml) se aadi a la mezcla para inactivar la reaccin, y la resultante mezcla se verti en una mezcla de heptano (400 ml) y agua (200 ml). La capa orgnica fue se lav con agua y se sec (MgSO4). El disolvente se evapor a vaco para proporcionar 68.2g (93%) de 7 como una espuma. Una mezcla of7 (68,2 g, 65,9 mmol) y cido frmico (10 ml, 263,6 mmol) en metanol (200 ml) se agit durante 3 horas a temperatura ambiente. Para la reaccin mezcla se le aadi NaOH 1 N (800 ml) con agitacin. El precipitado resultante se recogi por filtracin y se cristaliz en metanol para proporcionar 38.8g (66%) de 6-0-metileritromicina A 9 [O-(2 - clorobencil) oxima]: MP 141 ~ 143 C; 13C RMN (Cdc13) S 40,3 [3'-N (CH3) 2], 49,5 (3 "-OCH3), 50,8 (6-OCH3), 72,7 (= NOCH2), 171,1 (C-9), 175,6 (Cl). Una mezcla de 6-O-metileritromicina A 9 - [0 - (2 - clorobencil) oxima] (19.38g, 21.8mmol), actico cido (6.25ml, 109mmol) y 10% de paladio sobre carbono (1,94 g) en etanol se agit vigorosamente bajo hidrgeno a presin atmosfrica y habitacin temperatura durante 22 horas. El catalizador se filtr off, rido el filtrado se aadi a una mezcla de sodio bisulfito (36,36 g, 350 mmol) y agua (100 ml). La mezcla se calent a reflujo suave durante 4 horas, verti en agua (200 ml) y se hizo bsica con NaOH 2 N (100 ml). El precipitado resultante se recogi por filtracin, se lav con agua y se cristaliz a partir de etanol dio 1 a 1,86 g (73%) de 1 en forma de agujas incoloras. Formacin de la Ammonium Salt Cuaternario con yoduro de metilo Solucin de yoduro de metilo se prepar por adicin de yoduro de metilo (0,51 g) a una mezcla de DMSO-THF (1: 1) (3 ml). Se aadi trietilamina solucin Tambin se prepar mediante la mezcla de trietilamina (5,4 g) y metanol (3 ml). A una solucin agitada de substrato 4 o 6 (O.lmmol) en una mezcla de DMSO-THF (1: 1) (LML) se aadi el metil yoduro de solucin (0,1 ml, 1,2 equiv) en habitacin temperatura. Despus de 0 minutos, 10, 30 y 60, 0,1-ml porciones de la mezcla de reaccin se retiraron y se verti en 0. De 1-ml porciones de la trietilamina solucin. Esta solucin se analiz por HPLC.