TRA SFERE CIA PLACE TARIA DE FRMACOS

Dr. Manuel Granell Gil

* Jefe de Seccin de Anestesiologa, Reanimacin y Terapia del Dolor (Consorcio Hospital General Universitario de Valencia) ** Profesor Asociado Asistencial Anestesiologa (Universitat de Valncia. Facultat de Medicina)

 DICE 1. I TRODUCCI 1.1. A ATOMA DE LA PLACE TA. 1.2. CIRCULACI PLACE TARIA. 1.3. FU CIO ES FISIOLGICAS DE LA PLACE TA.
1.3.1. I TERCAMBIO DE SUBSTA CIAS. 1.3.1.1. TRA 1.3.1.2. TRA 1.3.1.3. TRA 1.3.1.4. TRA 1.3.1.5. TRA 1.3.1.6 TRA SFERE SFERE SFERE SFERE SFERE SFERE CIA DE GASES. CIA DE GLCIDOS. CIA DE AMI OCIDOS. CIA DE LPIDOS. CIA DE PROTEI AS. CIA DE VITAMI AS.

1.3.2. FU CI HORMO AL. 1.3.3. FU CI I MU OLGICA.

2. TRA SFERE CIA PLACE TARIA DE FRMACOS.

2.1. FACTORES DETERMI A TES DE LA TRA SFERE CIA: A) PROPIEDADES FSICO-QUMICAS DE LOS FRMACOS B) FACTORES MATER OS. C) FACTORES PLACE TARIOS. D) FACTORES FETALES. 2.2. PASO PLACE TARIO DE FRMACOS Y SUS EFECTOS SOBRE EL FETO/RECI ACIDO. a) Opiceos y antagonistas. b) Sedantes y anticonvulsivantes. c) Agentes de induccin intravenosa. d) Agentes anestsicos inhalatorios. e) Los relajantes musculares. f) Anestsicos locales. g) Otros frmacos de inters para el anestesilogo. 2.3. ACCI PLACE TARIA DE FRMACOS. ESTUDIOS I DE VIABILIDAD CELULAR PLACE TARIA. VITRO

3. TERATOG ESIS.
A) ETIOPATOGE IA.

B) FRMACOS. 4. BIBLIOGRAFA

1. I TRODUCCI
La placenta tiene unas funciones fisiolgicas bsicas en la madre y sobre todo en el feto de los mamferos, ya que durante la gestacin la placenta acta como sustituto de muchos rganos, realizando funciones respiratorias, nutritivas, renales, hepticas, inmunolgicas y endocrinas, para el feto o embrin, durante su desarrollo intrauterino. La placenta necesita llevar a cabo una intensa actividad metablica, como requisito para poder realizar estas funciones. La importancia de las funciones placentarias justifica el inters en el estudio de la toxicidad sobre la placenta de los frmacos empleados en Anestesiologa, adems de constituir un buen modelo celular de experimentacin, con el fin de estudiar los mecanismos fisiolgicos comunes a otros tejidos y rganos.

1.1.A ATOMA DE LA PLACE TA.

La placenta normal a trmino, es un rgano carnoso de color rojo azulado, redondeado, aplanado, de 15 a 20 cm. de dimetro y de 2 a 4 cm. de espesor. Su peso es de 400 a 600 gramos, o el equivalente aproximadamente a la sexta parte del peso del neonato. El cordn umbilical se puede originar a partir de cualquier punto de la superficie fetal de la placenta. Las membranas fetales surgen a nivel de los bordes de la placenta. La placenta se origina a partir de tejidos maternos y fetales, de tal forma que la placenta a trmino procede en sus cuatro quintas partes de tejidos fetales.

La porcin materna est constituida por lminas comprimidas de decidua basal, residuos de vasos sanguneos, y, a nivel del borde, por decidua esponjosa. Est dividida en cotiledones por surcos irregulares. Se desprende por desgarramiento de la pared uterina tras el alumbramiento, por lo cual es roja, spera y esponjosa. La porcin fetal est compuesta por numerosas vellosidades, las cuales contienen terminaciones ramificadas de la circulacin fetal. La superficie vellosa expuesta a la sangre materna puede ser de hasta 12 m2 . El sistema capilar fetal existente dentro de las vellosidades, alcanza casi 50 Km. Aunque la mayora de las vellosidades estn libres, algunas se encuentran ancladas a la decidua basal. La superficie fetal de la placenta est cubierta por la membrana amnitica, siendo lisa y resplandeciente. Los vasos del cordn umbilical se pueden ver a su travs, de forma que discurren por la superficie fetal antes de introducirse en la placenta. En un corte transversal de la placenta, se encuentran desde la cara fetal a la materna, las siguientes capas: amnios, vasos umbilicales, placa corinica, corion, vellosidades, espacio intervelloso, tabiques, placa basal y restos de endometrio. La maduracin placentaria que ocurre a lo largo de la gestacin, consta de una serie de cambios que suponen la mejora en el intercambio materno-fetal de substancias. Estos cambios van a consistir en la reduccin de la distancia entre la circulacin materna y fetal reduccin del grosor del tejido conectivo del estroma, incremento de la superficie de contacto entre ambas, disminucin de los citotrofoblastos, aumento del nmero de vellosidades y disminucin de su dimetro, incremento del nmero de capilares fetales perfundidos, con desplazamiento excntrico de los mismos.

1.2. CIRCULACI PLACE TARIA.

El flujo sanguneo uterino total cerca del trmino es de 500 a 700 ml/min., del cual el 85% se dirige hacia los cotiledones; por tanto el flujo sanguneo placentario es de 400 a 500 ml/min, cuando la mujer se encuentra recostada sobre un lado, sin estar en trabajo de parto. Las arteriolas espirales son las que abocan al espacio intervelloso, y proceden a su vez de las arterias arqueadas. En la placenta a trmino, se producen algunas trombosis, las cuales reducen el nmero de afluencias arteriales. La presin arterial de la sangre materna que llega a la placenta (60-70 mmHg), la hace pulsar hacia la placa corinica a travs del espacio intervelloso, en el cual existe una baja presin (20 mmHg). Despus la sangre venosa tiende a fluir a travs de la placa basal hacia el exterior, por medio de las vnula, directamente hacia las venas maternas. Por otra parte, la presin en los capilares fetales de las vellosidades es de 20 a 40 mmHg, con lo cual se crea un gradiente de presin materno-fetal, que favorece el intercambio. La presin dentro del espacio intervelloso puede cambiar segn la postura que adopta la mujer, de forma que cuando se encuentra recostada es de casi 10 mmHg, mientras que tras unos cuantos minutos de estar de pie la presin excede de 30 mmHg. El feto a trmino, tiene un flujo umbilical de 350 a 400 ml/min., por lo cual ambos flujos materno y fetal son equiparables. El flujo sanguneo placentario se puede alterar en diversas circunstancias. As sucede cuando se produce un descenso rpido de la presin arterial materna. El aumento de la

frecuencia de las contracciones uterinas rtmicas (contracciones de Braxton Hicks) es benfico. Sin embargo, las contracciones tetnicas durante el trabajo de parto son perjudiciales para esta circulacin, pudiendo provocar hipoxia fetal. La compresin aorto-cava tambin es una causa comn de alteracin del flujo uterino.

1.3. FU CIO ES FISIOLGICAS DE LA PLACE TA.

La placenta sirve como rgano de transporte de oxgeno y nutrientes hacia el feto, y el transporte inverso de CO2, urea y otros catabolitos hacia la madre. Adems, es un rgano complejo de secrecin interna, que libera numerosas hormonas y enzimas a la circulacin. La nutricin de la placenta depende casi por completo de la irrigacin sangunea materna.

1.3.1. I TERCAMBIO DE SUBSTA CIAS.

1.3.1.1. TRA SFERE CIA DE GASES. Tanto la transferencia de oxigeno (O2) como la de anhdrido carbnico (CO2), se realiza por difusin simple, por lo cual no requiere del consumo de energa. Los factores que modulan esta transferencia son el flujo sanguneo uteroplacentario y fetoplacentario, la capacidad y afinidad por sus transportadores, y la presin parcial sangunea materna y fetal de ambos gases. A) Oxgeno. La transferencia de oxgeno a travs de la placenta se realiza por la diferencia de presin parcial. Pero adems, est aumentada por la mayor afinidad y capacidad por el O2 que diferencia a la sangre fetal con respecto a la materna. La curva de disociacin de la Hb fetal est ms a la izquierda que la de la Hb materna, lo cual explica la mayor afinidad por el O2.

Adems, en el espacio intervelloso la sangre materna tiene un pH menor, por el paso de metabolitos transferidos por el feto, con lo cual la curva de disociacin de la Hb se desplaza a la derecha (efecto Bohr), favorecindose la liberacin de O2. En la sangre fetal ocurre lo contrario, ya que al eliminarse metabolitos cidos, se eleva relativamente el pH, favorecindose la afinidad por el oxigeno. La hipoxia aguda o crnica induce una serie de cambios adaptativos en la placenta; as por ejemplo, provoca un incrernento en el flujo sanguneo placentario y tambin se reduce en un 25% el grosor de las membranas de difusin. De todo el oxgeno que se oferta, la placenta utiliza para su propio consumo el 10-30% del mismo, lo cual equivale aproximadamente a 21mmol/minlKg. La placenta disminuye su consumo de oxgeno durante la ltima etapa de la gestacin, lo cual puede deberse a un mecanismo de adaptacin con el fin de aumentar la cantidad de oxgeno disponible para satisfacer las crecientes necesidades metablicas del feto; tambin es probable que se deba a la menor necesidad metablica de la placenta, al disminuir su tasa de crecimiento con respecto a las primeras etapas.

B) Anhdrido carbnico. El transporte sanguneo del CO2 se realiza en varias formas: disuelto en plasma, como bicarbonato sdico, y como carboxihemoglobina. La presin parcial de CO2 en el feto es de 10 a 15 mmHg mayor que en la madre, por lo cual difundir hacia la sangre materna. El transporte de CO2 es dependiente de la transferencia de O2; esto es debido a que al ceder la hemoglobina materna el O2, se convierte en Hb reducida, la cual posee una mayor afinidad por el CO2, conocindose este fenmeno como efecto Haldane. 1.3.1.2. TRA SFERE CIA DE GLCIDOS. El principal substrato usado por el FETO para su metabolismo oxidativo es la Glucosa, al igual que para la sntesis y almacenamiento de Glucgeno y lpidos. La placenta por su parte tambin necesita Glucosa para sus actividades metablicas. El gradiente matemo-fetal de Glucosa va a depender del estado metablico en que se encuentre el feto, de la perfusin de la placenta y de las caractersticas morfolgicas de la placenta. El feto debe producir la insulina que necesita para su metabolismo de la Glucosa, ya que la insulina no atraviesa la placenta, y es una hormona importante que regula el crecimiento del feto; esto explica el modo por el cual algunos lactantes de madres diabticas alcanzan un tamao excesivo y/o ponen de manifiesto pruebas de hiperinsulinismo inmediatamente despus de nacer. Su transferencia placentaria se realiza por difusin facilitada, por medio de una protena transportadora, por lo que ocurre con gran rapidez. Esta protena transportadora es comn para los glcidos, pero tiene mayor afinidad por las aldohexosas (Manosa, Galactosa) que por las cetohexosas (Fructosa). La transferencia de Glucosa es directamente proporcional al gradiente materno-fetal, al menos hasta 160 mg/dl, y la saturacin de la misma es improbable, excepto a altsimas concentraciones. La insulina no provoca cambios en la transferencia placentaria, mientras que la epinefrina si que la incrementa.

La placenta utiliza parte de la Glucosa para satisfacer sus propias necesidades metablicas, consumiendo al final de la gestacin 21mglKg/min, cuando la concentracin plasmtica materna es de alrededor de 150 mg/dl. Durante las primeras etapas de la gestacin, la placenta usa la va de la glicolisis aerbica en un 73% y la va de las Pentosas fosfato en un 10%. A trmino, la va de la glicolisis aerbica abarca el 90% del metabolismo de la Glucosa. La hipoxia de la placenta provoca un incremento en su Glucogenolsis y en la captacin de Glucosa en un 24%. La placenta tambin produce lactato, como producto final de la va de Embden-Meyerhoff, el cual puede pasar fcilmente a la madre, aunque tambin puede emplearse para producir aminocidos en la placenta o sintetizar protenas por el feto. 1.3.1.3. TRA SFERE CIA DE AMI OCIDOS. Los aminocidos son usados por la placenta y por el feto, para la produccin de energa y la sntesis de proteinas, esencialmente. Los niveles plasmticos fetales de Aa son de 1,1a 4,3 veces superiores a las maternas, excepto para la citrullina; esta diferencia puede incrementarse a lo largo de la gestacin. Algunas experiencias en animales demuestran que la placenta posee mayor capacidad que el hgado, para la captacin de Aa. La transferencia de Aa se realiza por transporte activo, no dependiendo del metabolismo aerbico. De esta forma, los Aa son captados por la placenta, concentrados en el interior celular, y posteriormente liberados en la circulacin fetal. Prcticamente todas las necesidades fetales de compuestos nitrogenados son aportados a travs de transferencia materno-fetal. Los transportadores de Aa de la placenta son similares a los de otros tipos de membranas; estos poseen esteroespecificidad, de forma que las formas L-aminocido son ms rpidamente transportadas que las D-aminocido, establecindose una competencia.

Al parecer existen 3 sistemas de transporte de Aa: 1) Sistema "A" o transportador de alanina, el cual transporta preferentemente Aa cidos (p.e. asprtico, cido Glutmico) y Aa neutros de cadena lineal (p.e. glicina, alanina). 2) Sistema "L" o transportador preferente de leucina, el cual transporta Aa bsicos y Aa neutros de cadena ramificada. 3) Sistema "ASC" o transportador de alanina y serina. Aunque estos sistemas actuan de forma preferente, no son sistemas cerrados, por lo cual garantizan el suministro de Aa al feto. En caso de descenso del flujo sanguneo placentario se produce un fallo en el aporte de Aa bsicos y Aa neutros de cadena ramificada, pero no se afectan los otros dos grupos de Aa . 1.3.1.4. TRA SFERE CIA DE LPIDOS. Los lpidos son muy importantes para el feto, ya que sirven como substrato energtico. En el feto a trmino, el tejido adiposo constituye el 12 a 16% del peso corporal.

El mecanismo de transferencia parece que se realiza al disolverse los cidos grasos libres en la parte lipfila de la membrana o por picnocitosis. El colesterol necesario para la sntesis de esteroides, se transfiere as tambin . Debido a la poca solubilidad, los lpidos son transportados en plasma unidos a la albmina o a las lipoproteinas. Casi todas estas fracciones estn ms elevadas en el plasma de la madre que en el del feto. Se ha demostrado que es importante la conversin en la placenta de los triglicridos en cidos grasos libres, para poder realizarse la transferencia placentaria; esta vara segn la concentracin de cidos grasos libres presentes en el plasma matermo, su unin a proteinas y la longitud de su cadenas 1.3.1.5. TRA SFERE CIA DE PROTEI AS. La placenta sintetiza gran cantidad de proteinas (7,5 g./da a trmino), de las cuales transfiere algunas al feto y a la madre. Las proteinas que son transferidas en mayor cantidad son las inmunoglogulinas, ya que ni la placenta ni el feto son capaces de sintetizarlas. Se transfieren de forma selectiva, ya que mientras las IgG son transportadas libremente, otras no atraviesan la placenta . 1.3.1.6. TRA SFERE CIA DE VITAMI AS. Las vitaminas hidrosolubles (p.e. Bl, B6, Bl2, C y cido flico) se transportan por un mecanismo activo, de tal forma que las concentraciones plasmticas fetales son mayores que en la madre. Sin embargo, las vitaminas liposolubles (p.e. A, D, E y K), se encuentran en el feto en menor o igual proporcin que en la madre, y se supone que su mecanismo de transferencia es similar al de los lpidos. Algunas vitaminas liposolubles, como ocurre con la vitamina A, pueden acumularse en el feto provocndole lesiones.

1.3.2. FU CI HORMO AL. La placenta produce una gran variedad de hormonas, las cuales las podemos CLASIFICAR de la siguiente forma: A) Hormonas esteroideas, bsicamente estrgenos (estradiol, estriol y estrona) y progesterona. B) Hormonas peptdicas y polipeptdicas similares a las sintetizadas en la hipfisis e hipotlamo: Lactgeno placentario (hPL), Gonadotrofina corinica (hCG), Pptidos derivados de una molcula similar a propiomelanocortina (ACTH, bEndorfina, bLipotropina, a-MSH), Hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH), Factor similar a TRH, Factor similar a Somatostatina, Factor liberador de Corticotropina, Relaxina. C) Otras: sPl (glicoprotena b1especifica del embarazo), PP 5, PP 10, PP 12, PLAP (fosfatasa alcalina placentaria). Al principio de la gestacin es el cuerpo lteo el que sintetiza los esteroides necesarios para mantener el embarazo, pero a partir de la octava semana ser la placenta la

que realizar esta funcin. Se supone que los esteroides de origen trofoblstico, estn implicados ya en el proceso de implantacin y desarrollo embrionario. Sin embargo, la placenta es un rgano endocrino incompleto en cuanto a la sntesis de esteroides, ya que no puede sintetizarlos a partir de acetato, como lo hacen las gnadas o la corteza adrenal; esto es debido a que carece o contiene niveles nfimos de la enzima hidroxiMetil Glutaril coenzima A reductasa, la cual cataliza la etapa limitante de la sntesis del colesterol.

1.3.3. FU CI I MU OLGICA. La aceptacin de la placenta por el organismo materno es un requisito imprescindible de los mamiferos, conocido desde hace mucho tiempo. La base del mecanismo de aceptacin parece ser la ausencia de los antgenos HLA en el trofoblasto (antgenos de leucocitos humanos). Aparte de este mecanismo principal existen adems los siguientes: presencia en decidua de clulas T supresoras, existencia de antgenos TLX (antgenos de reactividad cruzada con trofoblasto y linfocitos) y efecto inmunosupresor de las hormonas placentarias.

2. TRA SFERE CIA PLACE TARIA DE FRMACOS.

Virtualmente, cualquier frmaco transportado en la sangre materna, que llega a la placenta, puede pasar al feto. En otros trminos, la placenta raramente es una barrera absoluta. Sin embargo, en la prctica se hacen distinciones, segn la cantidad de substancia que se transfiere al feto, tras la administracin a la madre, y desde este punto de vista los frmacos se dividen, de paso fcil, aquellos que cruzan en pequeas cantidades y los que lo hacen en cuanta insignificante. Las substancias son transmitidas a travs de la placenta por uno o ms de los cinco mecanismos generales siguientes: transporte activo y difusin facilitada; estos dos primeros procesos requieren energa y no son de notable importancia en el paso de frmacos. Paso a travs de los poros de las membranas, es probable que este mecanismo solamente permita la transferencia de substancias, con un peso molecular menor de 100; la pinocitosis probablemente sea la forma por la cual las protenas y otras macromolculas realizan el paso entre madre y feto, y finalmente, la simple difusin segn los gradientes de concentracin y presin, siendo sta la forma ms importante de transporte de frmacos. Los factores ms importantes que determinan el paso placentario de frmacos son las propiedades fisico-quimicas de los mismos, factores maternales, placentarios y fetales.

2.1. FACTORES DETERMI A TES DE LA TRA SFERE CIA: A) PROPIEDADES FSICO-QUMICAS DE LOS FRMACOS Los frmacos de peso molecular de 100 a 600 daltons atraviesan en funcin de su tamao. Entre 600 y 1000 daltons interviene la liposolubilidad y el grado de ionizacin. Por encima de 1000 daltons atraviesan por transporte activo. Las frmacos administrados a la madre alcanzan la circulacin fetal principalmente por difusin pasiva La ley de Fick de la difusin determina la velocidad de transporte a travs de la placenta. Esta se representa del siguiente modo: Q/t = K x A (Cm - Cf) / D donde: Q/t = velocidad de difusin. K = constante de difusin del frmaco. A = rea de la superficie de la membrana. Cm = concentracin materna del frmaco. Cf = concentracin fetal del frmaco. D = grosor de la membrana.

Entre los factores que producen un valor alto de K (es decir una difusin rpida) destacan: peso molecular bajo (<500 daltons), liposolubilidad alta, bajo grado de ionizacin y

baja unin a protenas. Casi todos los frmacos utilizados para producir anestesia, analgesia o sedacin reunen estas caractersticas. Tambin es determinante el flujo sanguneo uterino y umbilical. Las leyes fsicas que gobiernan el transporte de frmacos desde la madre al feto son las mismas que se aplican a la transmisin de substancias a travs de cualquier membrana biolgica, que fueron claramente identificadas, por primera vez, por Brodie. Dos factores son de importancia bsica para determinar si una substancia pasa o no la barrera placentaria en respuesta a un gradiente de concentracin, su liposolubilidad y su grado de ionizacin en la sangre. La membrana placentaria, est compuesta en gran parte de lipoprotenas y as las drogas que son altamente liposolubles la atraviesan fcilmente, mientras que los frmacos hidrfilos la cruzan con dificultad. La membrana posee una carga de superficie y por ello las partculas ionizadas del frmaco son o bien repelidas, o bien mantenidas unidas a la membrana. La cuanta y forma del paso depende pues, en gran parte, de la relacin entre las concentraciones de partculas no ionizadas del frmaco, a cada lado de la membrana. Debe recordarse que una vez que el frmaco no ionizado alcanza la sangre fetal pasa, en parte, a ionizado. La cuanta de la ionizacin est determinada por el pKa del frmaco, o por cada pKa si hay ms de uno, y por el pH del medio ambiente. Si el pKa es cercano al pH fisiolgico de la sangre, cualquier pequeo cambio en el valor de este ltimo fcilmente originar una marcada diferencia en las concentraciones de frmaco ionizado y no ionizado. Este punto es de alguna importancia en la transmisin placentaria. El pH de la sangre fetal es apreciablemente mas bajo que el de la sangre materna y el equilibrio de las concentraciones del frmaco no ionizado a ambos lados de la membrana placentaria, no es, respecto a este factor considerado aisladamente, acompaado necesariamente de una similitud de las concentraciones de frmaco ionizado. Debido a que el pH fetal es menor que el materno (0,1-0,2 unidades), tienden a acumularse en l las drogas bsicas. En los casos de sufrimiento fetal (asfixia fetal) pueden alcanzar niveles plasmticos ms altos que los maternos debido al atrapamiento inico de drogas bsicas en la sangre acidtica fetal. Esto sucede as por ejemplo, con los anestsicos locales, barbitricos y narcticos.

B) FACTORES MATER OS. De estos, los que ms influyen en el paso placentario son la farmacocintica del medicamento, el flujo sanguneo uterino-placentario, la concentracin plasmtica del frmaco, el metabolismo y las interacciones medicamentosas. El metabolismo y la excrecin del frmaco por la madre se relaciona a otro aspecto de la cintica de la transmisin placentaria, el ritmo de la administracin del frmaco. Si un frmaco se administra intravenoso en forma muy concentrada, la concentracin a la que alcanza la placenta ser tambin alta y una cantidad relativamente grande se transferir, en respuesta al brusco gradiente de concentracin. Si se administra como un bolus, o inyeccin rpida, es probable su presentacin en la placenta durante 3 4 circulaciones antes del reparto uniforme del frmaco en la sangre. La distribucin en el feto de cada una de estas quantas de frmaco hace improbable que se produzca una concentracin sangunea fetal, retornando a la placenta en cantidad suficiente para contrarrestar el proceso. Si la misma dosis se administra a la madre por perfusin intravenosa, intramuscularmente o por boca, el acm de concentracin en la placenta ser inicialmente mucho ms bajo, aunque el descenso en el nivel sea mucho ms gradual. Si la madre ni excretara ni metabolizara el frmaco, la eventual distribucin entre madre y feto no seria influida por la va y modo de administracin. Sin embargo, como contina el metabolismo y la excrecin, hay menos frmaco disponible en la madre, empleando el mtodo de administracin menos forzado, en cuanto a la cantidad transferida, que cuando se realiza un aporte muy rpido de la medicacin. As que la eleccin de esta ltima forma de aportacin no solamente asegura un mayor transporte inicial de frmaco al feto, sino tambin un paso total de mayor cuanta. Sin embargo, esto puede ser anulado por una circunstancia, cuando el flujo sanguneo a la placenta se reduzca en el momento de la inyeccin. Ha sido sealado que si se realiza la inyeccin en el momento, en que la contraccin uterina est a punto de empezar, la inyeccin intravenosa rpida puede derivarse de la circulacin placentaria en forma de cortocircuito durante su primer y posiblemente segundo paso por el tero. Bajo tales circunstancias la cantidad que llega al feto podra ser menor que la resultante de la eleccin de otro mtodo de administracin. Posiblemente, la compresin de la vena cava, por razones similares, disminuye la cantidad transmitida. En resumen, los factores maternos que favorecen el paso de un frmaco hacia el feto son: alta liposolubilidad, poco grado de ionizacin, poca capacidad de unin a las protenas, el pH de la sangre materna y la rpida administracin intravenosa en solucin concentrada, con tal de que no exista interferencia concomitante en la perfusin placentaria, en el lado materno. Los factores que favorecen la acogida del frmaco por el lado fetal incluyen: perfusin eficaz de la placenta por sangre fetal, un alto grado de ionizacin, una cuanta importante de unin a las protenas, el pH de la sangre fetal, una distribucin rpida del frmaco, y la aceptacin de la misma por los vasos fetales. En la cesrea, la cantidad de anestsico que penetra en el feto depende de la duracin de la exposicin, es decir del intervalo entre induccin y clampaje del cordn. C) FACTORES PLACE TARIOS. La placenta difiere poco de otras membranas biolgicas, respecto al paso de substancias por simple difusin, en esto se asemeja a la barrera hematoenceflica. Una regla prctica, que puede servir de gua para el anestesilogo es que todo frmaco que acta directamente sobre el sistema nervioso central, fcilmente pasa desde la madre al feto, y que la velocidad de comienzo de la accin del frmaco sobre la madre podra bien representar la

rapidez con la que se realiza el paso hacia el feto. El principal fallo de esta "regla es el de los frmacos, que se destruyen por enzimas placentarias, siendo los ejemplos ms importantes los de la Procana y catecolaminas. Los factores de mayor importancia en el paso placentario de frmacos son los siguientes: el flujo sanguneo uterino, la superficie de difusin, las propiedades fisicoquimicas del frmaco, las contracciones y tono uterino, las modificaciones patolgicas (diabetes, toxemia gravdica), y la fijacin y el metabolismo placentario. La placenta posee un equipamiento enzimtico rico, pero la capacidad para metabolizar anestsicos es muy modesta. La combinacin de una barrera hematoenceflica poco desarrollada, una dbil actividad metabolizadora de drogas y unos mecanismos de excrecin inmaduros, hacen al feto y al recin nacido muy sensibles a los efectos txicos de las drogas. La sangre materna y fetal estn separadas por cuatro capas: sincitiotrofoblasto, citotrofoblasto, conjuntivo de la vellosidad y endotelio capilar fetal. La distancia de esta barrera es de 2,5 micras, contrastando con la barrera alveolo-capilar que es de 0,5 micras. Segn avanza la gestacin la placenta madura, disminuye progresivamente el grosor de la capa trofoblstica epitelial, llegando a reducirse hasta 10 veces la distancia que separa el compartimiento fetal del materno (pasando de 25 micras en la gestacin temprana hasta 2 micras a trmino); estos cambios hacen que en el embarazo a trmino los medicamentos atraviesen ms fcilmente esta barrera.

Barrera placentaria en el primer trimestre, observndose las dos capas trofoblsticas.

Barrera placentaria en el tercer trimestre, adelgazada por desaparicin de la capa interna del citotrofoblasto.

1.-Sincitiotrofoblasto. 2.-Citotrofoblasto. 3.-Tejido conectivo de la vellosidad corial. 4.-Endotelio del capilar fetal. 5.-Sangre fetal. 6.-Sangre materna. 7.-Arteria espiral.

Otro aspecto de importancia en la cuanta del paso placentario de frmacos es la unin con las protenas. Casi todos los frmacos utilizados en anestesia y analgesia estn en gran parte unidos a las protenas plasmticas durante su transporte en la sangre, y respecto a aquellas drogas con un alto grado de unin, un pequeo cambio de esta ltima cualidad, que puede ser reflejo de una ligera alteracin del pH ambiente, puede llevar a un cambio considerable en el patrn de distribucin del frmaco. El principal transportador proteico es la seroalbmina, pero las fracciones globulnicas tambin estn involucradas. Solamente la porcin libre del frmaco est disponible en el momento para la transmisin a travs de la membrana. El gradiente al cual responde el mecanismo de la difusin simple est formado por las concentraciones de frmaco libre en las sangres materna y fetal respectivamente. La cuanta de la transmisin total es as, en parte determinada por las concentraciones relativas de la protena plasmtica en cuestin. Cuanto mayor sea la concentracin de protena, menor ser la cantidad y concentracin de droga libre, aunque la relacin no sea lineal, pues un incremento en la concentracin de las protenas va unida a una disminucin en su capacidad de unin a los frmacos. Hay que sealar que la concentracin de seroalbmina; materna plasmtica puede reducirse significativamente en la toxemia preeclmptica, mientras que al mismo tiempo la concentracin de seroalbmina plasmtica fetal tiende a aumentar. Bajo esta circunstancia, la cantidad de frmaco transportado para conseguir un equilibrio de la forma libre, a travs de la placenta, ser considerablemente mayor que la que sera necesario en el caso de que la misma dosis se administrase a una paciente sin toxemia. La cantidad de frmaco unido a la protena est considerablemente influida por los cambios del pH del medio ambiente. Si la relacin entre la cuanta de la unin y el pH se, representa grficamente, y la forma de la curva obtenida est inclinada de forma razonable, en la escala fisiolgica del pH, podramos sacar la consecuencia lgica de que los cambios en el pH materno y fetal, ya que de hecho normalmente hay una diferencia entre los dos, influenciaran la cuanta de la masa transportada requerida para conseguir una igualdad en la concentracin de frmaco libre. Finalmente, en relacin a la cuestin de la unin con las protenas, debe recordarse que la cuanta de frmaco que se une puede reducirse por la introduccin en la sangre de un agente de unin competitivo, este agente desplazar en parte al frmaco original de los lugares especficos de unin de la molcula proteica. Los agentes inhalatorios se transportan a travs de la placenta en respuesta al gradiente de presin parcial en el lugar del intercambio. Otras veces, sin embargo, la forma de transporte del frmaco dentro de la corriente sangunea es un factor determinante importante de la cantidad de substancia transferida. En el caso de muchos de estos agentes, si no de todos, el coeficiente de particin glbulo rojo/plasma no es uno a uno, y as, aun cuando el coeficiente de particin fuera el mismo para las sangres materna y fetal, la diferencia en la cifra de hematocrito entre los dos sistemas determinara, a pesar del equilibrio de la presin parcial a los lados de la barrera placentaria, que las concentraciones no fuesen congruentes. El coeficiente de solubilidad de varios de estos agentes, se ha visto que no es el mismo para la sangre fetal que para la sangre materna.

Se ha dicho que los agentes ms liposolubles, como el Halotano, Cloroformo y Tri Cloroetileno, alcanzan el feto ms fcilmente que aquellos, que como el Protxido de Nitrgeno tienen un grado ms bajo de liposolubilidad. Adems, en la actualidad se van conociendo nuevos transportadores de frmacos en la placenta (a veces dependientes de ATP), principalmente en el sincitiotrofoblasto (cara materna) y citotrofoblastos pero algunos presentes tambin en el endotelio fetal, muchos de los cuales tienen un efecto protector para el feto y placenta, tales como la ABCC2/breast cancer resstanse protein (BCRP), ABCB1/P-glycoprotein (P-gp MDR1) y ABCC2 (MRP2), entre otros.

D) FACTORES FETALES. De ellos, los ms importantes son el flujo sanguneo umbilical, metabolismo, excrecin renal y particularidades de la circulacin fetal sobre todo el flujo heptico y por el

canal de Arancio. La circulacin fetal modifica de forma importante la distribucin de los frmacos. El retorno de sangre venosa umbilical procedente de la placenta puede irrigar el hgado o fluir a travs del conducto venoso. La actividad enzimtica del hgado suele ser menor en el feto que en el adulto. Sin embargo, los microsomas hepticos del feto humano presentan niveles significativos de citocromo P 450 y de fosfato dinucletido de nicotinamidaadenina (NADPH) citocromo C reductasa ya en la 14 semana del embarazo. Hay muchos frmacos que pueden ejercer una influencia teratognica si alcanzan al embrin en un estadio critico de su desarrollo. Sin duda hay otros, incluyendo aquellos que a lo largo de milenios se han usado como abortivos, que administrados en cantidad suficiente causarn la muerte del embrin. En conjunto esta cuestin cae fuera del campo de inters del anestesilogo obsttrico. A pesar de la reciente preocupacin sobre la ''polucin'' en los quirfanos y otras zonas de ambiente clnico, no existe una evidencia clara de que los agentes anestsicos administrados en apropiadas dosis clnicas y durante el breve perodo habitual tengan la capacidad especifica de provocar mal formaciones en el producto de la concepcin. La actividad de ciertas enzimas incriminadas en el metabolismo y detoxicacin de muchos frmacos comnmente empleados, es ms baja en el feto que en la adulta no embarazada. Las enzimas oxidativas y la enzima conjugante, Glucoronil-transferasa, son de importancia desde este punto de vista, y su baja concentracin en el hgado fetal ha sido demostrada. El hecho de que el feto tenga relativamente poca capacidad para metabolizar ciertos frmacos, sugiere que tales agentes, cuando entran en el feto, permanezcan en los tejidos fetales como substancias activas durante ms tiempo, ejerciendo un efecto mayor, que lo que seria de esperar, sobre la dosis por kilogramo, comparando con el adulto. Por otro lado, los metabolitos primarios de algunos frmacos son considerablemente menos liposolubles que los compuestos originales, y se ha dicho que la eliminacin de una substancia extraa por la placenta seria dificultada si la detoxicacin por el feto aumentara. La comparativamente baja actividad de las enzimas fetales se ha considerado reflejo de inmadurez del sistema enzimtico fetal; como generalizacin esta consideracin es desacertada, pues esta opinin se ha basado en la comparacin de la actividad enzimtica fetal con la de la persona adulta normal no gestante. Sin embargo, se ha visto, que la capacidad de detoxificar ciertos frmacos est reducida en la gestante humana y tambin en personas que toman un contraceptivo oral. Parece razonable pensar que los estrgenos y la progesterona, y quizs ambos, acten en la produccin de estas ltimas respuestas y que las mismas hormonas o sus derivados sean responsables de la depresin de la actividad enzimtica fetal. En contraste parece ser que ciertos frmacos, principalmente la Fenobarbital, estimulan la actividad enzimtica del feto, provocando un estado en el que el feto o el recin nacido pueden detoxificar los frmacos con una eficacia comparable al adulto normal. Tambin se ha demostrado que el hgado fetal es considerablemente ms resistente a ciertos agentes hepatotxicos que el del adulto. Las peculiaridades de la circulacin fetal imponen otra diferencia ms, sobre la forma en la que responde el feto a la administracin de frmacos. Una proporcin de la sangre que retorna desde la placenta, salva el hgado y fluye directamente a la circulacin cerebral fetal, sin hallar una red capilar intermediaria. As pues, no es difcil que la concentracin a la que una droga alcanza el cerebro fetal, especialmente cuando se administra a la madre en inyeccin rpida, sea al menos tan alta como la que llega al cerebro del adulto, a continuacin de una dosis comparable por va intravenosa. Adems, existen indicios que hacen pensar que, debido a una relativa deficiente inclinacin, las vainas nerviosas fetales son ms fcilmente

atravesadas por los frmacos que las vainas maduras de los nios mayores y de los adultos, y esta diferencia es mayor todava en el feto menos maduro. Ya ha sido sealado que las particularidades del pH sanguneo fetal, la concentracin de protenas plasmticas y el hematocrito juegan un papel importante, determinando la cuanta de la transmisin placentaria de frmacos. Los mismos factores influenciarn de manera caracterstica la distribucin del frmaco entre los tejidos fetales, como asimismo lo harn la composicin, cantidad y distribucin del tejido graso fetal. Estos aspectos del problema general estn poco estudiados con respecto al feto humano, y en los estudios realizados en animales slo unos pocos frmacos han sido investigados.

2.2. PASO PLACE TARIO DE FRMACOS Y SUS EFECTOS SOBRE EL FETO/RECI ACIDO. Frecuentemente se confunden los efectos de los frmacos sobre el feto con los efectos de otras circunstancias que concurran, especialmente la asfixia intrauterina. En los casos en que hay una gran posibilidad que el feto se encuentre hipxico o metablicamente acidtico, como por ejemplo en relacin con cualquier tipo de patologa obsttrica que se asocie con disfuncin placentaria o cuando pueda suceder en el curso del parto vaginal, una asfixia superpuesta, como por ejemplo, una vuelta del cordn en nuca y la extraccin dificultosa con frceps, no podemos conocer en absoluto la contribucin que esta patologa juega sobre la acidosis comprobada en la sangre del cordn o sobre la depresin neonatal determinada clnicamente. Por esta razn, si se desea realizar un estudio serio de los posibles efectos que un frmaco administrado a la madre tiene sobre el nio, no se justifica la inclusin de este tipo de casos entre las series bajo revisin. Cuando se investigan los efectos de ciertas teraputicas sobre el resultado en patologa obsttrica, entonces debemos aceptar que la disfuncin placentaria forma parte del terreno. a) Opiceos y antagonistas. Los opiceos atraviesan la barrera placentaria con bastante rapidez. Sin embargo, las diferencias considerables en la liposolubilidad de stos as como cambios en el pH materno/fetal influyen notablemente en su distribucin, ocurriendo incluso transmisin inversa desde el feto a la madre. La Morfina fue uno de los opiceos que se utiliz inicialmente en analgesia-anestesia obsttrica pasa rpidamente y de forma intensa al feto, el cual lo elimina por metabolizacin heptica y se detecta en las heces del neonato varios das despus del nacimiento, cuando la bilis apareca en las heces. El nio recin nacido es susceptible a la accin depresora respiratoria del frmaco administrado previamente al parto-cesrea a la madre, lo cual se observa especialmente cuando se administra la madre en el intervalo de las 2 horas y media previo al parto, mientras que no parece tener ese efecto cuando hace ms de 6 horas antes del nacimiento. Estas cifras son solamente aproximadas, y seguramente la va de administracin y el estado cido-bsico del feto, son factores importantes que influyen sobre las variaciones observadas. Por otra parte, la depresin general del sistema nervioso central fetal provocada por morfina no se revierte adecuadamente con los antagonistas.

La transmisin transplacentaria de la Petidina (Meperidina) en el ser humano ha sido demostrada repetidamente. El paso se da sin tardanza, y dos minutos despus de una inyeccin intravenosa de Petidina a la madre, la concentracin en la sangre del cordn es solamente algo menor que en la sangre materna, las dos concentraciones, a continuacin, descienden exponencialmente y en paralelo. Algunos autores han defendido que la concentracin fetal, en ocasiones, supera a la materna. El neonato y probablemente el feto predominantemente elimina la Petidina, en su forma original, a travs de los riones. Probablemente, como casi todos los depresores del sistema nervioso central, la Petidina, administrada durante el parto, se asocia con una reduccin de la variabilidad de la lnea basal de la frecuencia cardaca fetal. El efecto ms manifiesto sobre el neonato es la depresin respiratoria, y su consecuencia la acidosis respiratoria, la cual se ha demostrado que persiste mas de 5 horas despus del nacimiento, en los nios cuyas madres solamente han recibido una dosis de 100 mg. de Petidina; aunque esta afirmacin ha sido rechazada por un grupo de investigadores, la retencin de anhdrido carbnico registrada en el estudio referido no se acompaaba de hipoxemia. La incidencia en la depresin respiratoria mxima provocada por Petidina sucede en los recin nacidos cuyas madres recibieron intramuscularmente el frmaco entre las 2 horas y media y 3 horas y media antes del nacimiento y existe una incidencia relativamente baja entre los casos en que el intervalo entre administracin y nacimiento era menos de una hora. Si desde la ltima administracin, antes del nacimiento, han transcurrido ms de seis horas, la depresin inducida por la Petidina es una consecuencia improbable. La Petidina y los analgsicos narcticos, administrados durante el parto en dosis habituales en la prctica clnica, se ha demostrado que se asocian con una capacidad de respuesta disminuida, formas de conducta anormal y signos encefalogrficos de funcin cerebral disminuida en los nios, que persiste varios das despus del parto. El Fentanilo y Alfentanilo son opiceos muy potentes utilizados en anestesia obsttrica, pero su efecto depresor sobre el feto y su transferencia placentaria rpida (cociente plasmticas feto/maternal 0,3) hacen que se recomiende su administracin intravenosa despus del clampaje del cordn umbilical. El Remifentanilo se ha utilizado en analgesia del parto con resultados interesantes (bolo inicial PCA de 40 g, dosis bolo de 40 g e intervalo de cierre de 2 minutos, dosis mxima hora de 1.200 g) con una transferencia placentaria comprobada en la vena umbilical pero mucho menor en arteria umbilical, debiendo ajustarse adecuadamente la dosificacin materna en general y evitarlo en casos de dficit conocidos de colinesterasas plasmticas en la gestante. Sin embargo, requiere una vigilancia estrecha por el peligro de sedacin y el inconveniente del prurito que puede acontecer en la gestante. Existe evidencia en el ser humano de la transmisin placentaria de Otros Opiceos, entre los cuales se encuentran la Dihidrocodena, Alfa prodina, Fenazocina, Herona, Anileridina y Dipipanona. La transmisin placentaria de Oxicodena tambin se ha presumido sobre la base de la observacin clnica, los nios en estas series presentaban un grado marcado de depresin y haba varios casos inexplicados de recin nacidos muertos, llevando el autor del estudio a recomendar que este frmaco no se use en el parto. La transmisin de Pentazocina y de Metadona se ha demostrado con anlisis apropiados de laboratorio y se ha visto en estos frmacos que la concentracin en la sangre del cordn era ms baja que en la sangre materna (proporcin 0,6) al momento del nacimiento. Este ltimo contrasta con la Petidina, cuya proporcin de las concentraciones materno/fetal se aproxima a la unidad. La

diferencia refleja probablemente la influencia del pH sanguneo fetal, sobre la ionizacin o la unin a las protenas de los frmacos respectivos. Finalmente debemos referirnos en esta seccin al hecho de que nios nacidos de madres adictas a narcticos, pueden presentar graves sntomas de abstinencia a las drogas a lo largo de un perodo de tiempo considerable despus del nacimiento.

b) Sedantes y Anticonvulsivantes. No existe duda de que cada uno de los muchos frmacos tranquilizantes existentes pueden llegar al feto a travs de la placenta. Anlisis bioqumicos de la sangre del cordn y de la orina neonatal han sustentado esta creencia respecto a varios de los frmacos. Entre los derivados de la Fenotiacina, los compuestos terciarios cruzan con facilidad, mientras los cuaternarios, usados principalmente por su efecto antihistamnico, lo hacen con dificultad, una distincin que refleja la cuanta de la ionizacin en la sangre de los miembros de los dos grupos. Se ha sealado que la Prometacina, administrada durante el parto, podra ser responsable de una prdida de la variabilidad de la lnea basal de la frecuencia cardaca fetal, pero las pruebas que apoyan esta afirmacin no son muy convincentes. Sin embargo se ha demostrado el paso de este frmaco casi como el de la Clorpromacina y la Promacina, y los estudios indican que aunque el frmaco aparece en la sangre del cordn a los pocos minutos de su administracin a la madre, la cantidad total que pasa al feto es una pequea proporcin de la total administrada. Los datos, obtenidos de estudios muy bien controlados, indican que la Promacina administrada previamente al nacimiento podra ser responsable de un ligero, pero no significativo, incremento de la incidencia de depresin neonatal y de una prdida ligera del tono muscular del neonato. Contrariamente a lo que afirmaban ciertos autores ahora no se considera responsable de ictericia neonatal a los derivados de la Fenotiacina administrados durante el parto. Algunos autores sealan que al administrar Prometacina durante el parto, se inhibe la liberacin de difosfato de Adenosina a partir de las plaquetas del neonato, permaneciendo sin afectarse las plaquetas maternas, con una disminucin de la capacidad de agregacin plaquetaria. La posibilidad de que la Clorpromacina administrada a la madre durante el embarazo pueda originar retinopata fetal, ha sido muy discutida. Las Benzodiacepinas actualmente son muy utilizadas en obstetricia, para proporcionar descanso nocturno o en el tratamiento de la preeclampsia para reducir la ansiedad antes de la cesrea programada. Ciertas generalidades se pueden aplicar a todos los miembros de este grupo. Todo tienden a atravesar la placenta y se unen ms a la protena plasmtica fetal que a la materna, con lo que la concentracin del frmaco e superior en la sangre fetal que en la materna, esto ha sido evidenciado con el Clordiacepxido y el Diazepan. El Diazepan. ha sido identificado en la sangre capilar del cuero cabelludo fetal 1 minuto despus de la administracin intravenosa del frmaco a la madre, en las muestras de sangre del cordn despus de un lapso similar tiempo. La prdida de la variabilidad de la lnea basal de la frecuencia cardaca fetal actualmente se reconoce como una consecuencia de teraputica con benzodiacepinas; la frecuencia y la gravedad dependen probablemente de la dosis, siendo debido el efecto, lo mas probable a una accin depresora central de los frmacos sobre los centros cardacos del cerebro fetal. El cambio en la frecuencia cardaca fetal comienza de 1a 5 minutos despus de la inyeccin intravenosa 20 mg. de Diazepan a la madre, y persiste por trmino medio ms de una hora.

El neonato tiene una capacidad relativamente pobre para metabolizar y excretar los frmacos de este grupo. Posiblemente esto en parte indica el alto nivel de unin a las protenas, previamente referido, la vida media del Clordiacepxido en el nio excede a la existente en el sujeto adulto no gestante en un 20% y trazas de Diazepan y de su principal metabolito, el DiMetildiazepan, se han encontrado en el plasma, neonato, durante ms de 8 das despus del nacimiento. Los efectos sobre el nio, clnicamente manifiestos, dependen de la dosis, y su intensidad variar indudablemente tambin segn el frmaco involucrado. La mayora de los trabajos refieren al Diazepan, pero sin duda el Clordiacepxido y el Nitracepan, si se administran dosis suficientemente grandes, provocarn unas respuestas similares. El efecto ms comnmente observado es la hipotona; esta situacin puede persistir ms de 48 horas despus del nacimiento aunque normalmente no es de gravedad, se puede asociar con capacidad disminuida para mamar y ello puede alarmar a los miembros del equipo de mdicos y enfermeras que desconocen su causa. Un efecto potencialmente ms daino es la depresin del sistema de regulacin la temperatura del neonato, que se observa especialmente en el nio inmaduro, el cual an sin medicacin es poco capaz de mantener su temperatura corporal. Si la madre ha recibido derivados benzodiacepnicos, durante uno o dos das previos al parto deben intensificarse las precauciones habituales, empleadas para evitar la prdida calrica por el nio. El peligro de hipotermia debe considerarse directamente relacionado con la cantidad de frmaco administrada. No obstante, se puede utilizar como ansiolticos la noche anterior a la ciruga 15 mg de midazolam u otros fmacos como el loracepam, oxacepam y temazepam. La depresin de la respiracin neonatal, al nacer el nio, probablemente es poco frecuente con estos frmacos, a no ser que las dosis administradas a la madre durante las ltimas 24 horas sean verdadera mente grandes, pero episodios de apnea del neonato se han atribuido a la administracin a la madre de ms de 30 mg. de Diazepan durante las 15 horas previas al nacimiento. Se ha demostrado analticamente la presencia de Clorometiazol en la sangre del cordn y en la orina del neonato, tras la administracin del frmaco a la madre durante el parto. Esta substancia puede despertar las mismas cuatro respuestas que las benzodiacepinas, prdida de la variabilidad de la lnea de base, hipotona neonatal, inestabilidad de la temperatura y por ltimo depresin respiratoria estando estas respuestas en relacin con las dosis y la edad de la gestacin. El Midazolan es ms hidrosoluble, inicio ms rpido, duracin de accin ms corta y tiene la posibilidad de administracin i.m. e i.v.. Se ha propuesto como coadyuvante de la anestesia loco-regional para la cesrea, pero administrndose tras la extraccin fetal, para que la madre pueda tener esa agradable vivencia. El medicamento Dexmedetomidine atraviesa tambin la barrera placentaria, habindose utilizado para intubaciones con fibroscopio de gestantes despiertas, con resultados aceptables sobre la madre y el recin nacido, si bien faltan ms estudios que lo corroboren. La transmisin placentaria de Sulfato de Magnesio se ha demostrado, por el aumento de concentracin del Magnesio, en el plasma de la sangre del cordn, que siempre era ms bajo que en el plasma materno. Este frmaco principalmente se usa como anticonvulsivante, pero como su uso se reserva a las pacientes con preeclampsia, es difcil distinguir, cuanto contribuye a la depresin neonatal.

La Hioscina fue uno de los primeros frmacos de los que se conoci su transmisin placentaria, demostrada por el anlisis de orina del nio. Aunque se ha dicho que el neonato es ms sensible que el adulto a la accin depresora central del frmaco y a pesar de haberse afirmado que esta substancia puede causar depresin respiratoria neonatal, si se administra a la madre en las dos horas previas al nacimiento, hay pocas pruebas concluyentes que justifiquen estas conclusiones. La Hioscina raras veces, se administra antes del nacimiento como medicamento nico y as la identificacin de cualquier contribucin que pudiera tener en la depresin neonatal, podra ser poco menos que imposible en situaciones clnicas. Debemos sealar que otros Anticonvulsivantes, utilizadas en el tratamiento de la madre epilptica, pueden daar gravemente al nio. La Primidona, la cual se metaboliza parcialmente a Fenobarbital, y la Fenitona sdica, administradas al final del embarazo, pueden originar un cuadro que semeja al dficit de vitamina K del neonato. Hay muchas posibilidades de que la ingestin de Fenitona, Epanutina o DifenilHidantona, durante el primer trimestre, se asocie con un incremento en la frecuencia de labios leporinos y hendiduras de paladar, como se sospecha respecto al Diazepan . Durante las ltimas dcadas, otros muchos frmacos se han utilizado como tranquilizantes o anticonvulsivantes en medicina obsttrica. Algunos, como el Paraldehido, el alcohol tribromoetlico (Avertina) han sido de utilidad durante aos, pero han sido superados por agentes menos txicos y menos peligrosos. Otros han tenido una popularidad efmera. Entre estos frmacos encontramos el Meprobamato, Glutetimida, Haloperidol, Hidroxicina, Metilpentinol y el 4-hidroxibutirato de Sodio (Gamma-OH) . De todos ellos, slo han sido de investigacin en laboratorio los pasos placentarios del Metilpentinol y del Gamma-OH. El primero no puede ser identificado en la sangre del cordn, mientras el ltimo agente s lo ha sido, como lo fue el hidrato de Cloral. Casi todos estos agentes, en el momento de mxima popularidad, se consideraron sin efecto perceptible sobre el recin nacido, cuando se administraban en dosis apropiadas a la madre. La excepcin fue el GammaOH, los nios nacidos de madres que reciban este frmaco antes del nacimiento se dijo que estaban dormidos, pero sin depresin respiratoria. c) Agentes de induccin intravenosa.

La transmisin placentaria de algunos de los BARBITRICOS se ha demostrado analticamente y la de otros ha sido confirmada por la observacin clnica de los nios. En el primer grupo se incluyen: Barbital sdica, Pentobarbital, Secobarbital, Amilobarbital, Fenobarbital y Barbital. El Tiopental sdico atraviesa muy rpido la barrera placentaria; con una dosis intravenosa materna de 4 mg/Kg en bolo, se obtiene la concentracin pico en la sangre de vena umbilical en 1 minuto y en arteria umbilical en 2-3 minutos, siendo el cociente feto/maternal de 0,7-1, aproximadamente. A los 10 minutos ha descendido a la mitad de la concentracin pico. A sta dosis no suele asociarse con depresin respiratoria del recin nacido, mientras que a grandes dosis (>8 mg/kg) si que se presenta sta, con hipotona, somnolencia y respuesta pobre a los estmulos. En algunos de estos estudios se administr el barbitrico antes de la interrupcin teraputica del embarazo a las 16-18 semanas de gestacin, y se demostr la presencia del frmaco en la sangre neonatal, dos das despus de su administracin. En el hgado fetal el mayor acmulo fue a las 48 horas, en cuyo momento se identifican concentraciones

importantes en la placenta y en el tejido cerebral fetal. Administrado el frmaco en cuestin por va intravenosa, se demostr un paso rpido al feto, con un perodo prolongado de concentracin identificable en la sangre del nio. Cuando estos agentes se administran por va oral o intramuscular a la madre el ritmo de paso es sin duda ms lento y el lapso de tiempo transcurrido es mayor, antes de conseguir una igualdad en la concentracin de la substancia en la sangre materna y fetal. Las enzimas de la conjugacin, necesarias para metabolizar los barbitricos, estn deprimidas o deficientes en el hgado del feto y del recin nacido. Mientras contina la vida intrauterina, el nio puede lentamente excretar el agente a travs de la placenta. Despus del nacimiento el ritmo de eliminacin es muy lento y as tiende a prolongarse el cuadro clnico debido al efecto depresor del frmaco. Los experimentos realizados en monos Rhesus muestran que el tratamiento previo del feto, va placentaria, con Pentobarbitona disminuye la frecuencia y gravedad del dao cerebral debido a un episodio provocado de asfixia durante el parto, por lo que algunos autores han aconsejado la administracin de un barbitrico durante el parto en los casos en que se sospeche o est confirmada la asfixia fetal. La tendencia de los barbitricos a aumentar la actividad enzimtica heptica ha llevado a aconsejar que se administren a las madres cuyos hijos estn en riesgo del desarrollo de un Kernicterus despus del parto, con lo que se estimula la conjugacin Glucurnica de la Bilirrubina en el nio, durante su existencia intrauterina y se reduce la cantidad de Bilirrubina no conjugada en el neonato y su cerebro. La popularidad alcanzada por la exanguinotransfusin postnatal, ha desplazado en parte esta medida, pero en cualquier caso. La Bilirrubina conjugada se transmite poco por la placenta, as que exista e riesgo aadido de que el nio naciera con una concentracin verdadera mente alta de Bilirrubina . La Ketamina tambin atraviesa rpidamente la placenta, de forma que dosis >2 mg/Kg se asocian con depresin neonatal, Apgar bajos e hipertonicidad, especialmente con rigidez torcica. Aumenta la presin intrauterina tras administrar 2 mg/Kg, en el 100% de las gestantes (1 trimestre), en el 40% (2 trimestre), y con menos frecuencia durante el 3 trimestre. Tras la induccin provoca un incremento en la tasa de catecolaminas, que condiciona una disminucin en el flujo sanguneo uterino y sufrimiento fetal, debiendo evitarse su uso, especialmente al principio del embarazo. Adems puede provocar espasticidad en el neonato, comprometiendo su ventilacin. Por otra parte, la gestante metaboliza ms lentamente la ketamina que la mujer no gestante. Finalmente, el inters de la ketamina puede estar en situaciones de hipovolemia o alergias a diferentes anestsicos en la gestante. . El Propofol atraviesa la barrera rpido con un cociente feto/maternal de 0,7, siendo el metabolismo fetal ms lento que el materno, siendo la concentracin plasmtica dos horas despus de su administracin mayor en el feto que en la madre; no obstante, dosis de 2,5 mg/Kg i.v. se consideran seguras para el feto y la madre y consigue un resultado ptimo comparable a la anestesia locoregional en la cesrea. El Etomidato atraviesa rpidamente la barrera placentaria con un cociente de concentracin plasmtica feto/maternal de 0,58, si bien una hora despus del nacimiento ya no se encuentra en la sangre del neonato; parecera interesante para situaciones de insuficiencia cardiaca y/o hipovolemia materna, pero tiene el inconveniente sobre el feto-recin nacido de

inhibir la secrecin de cortisol. Los resultados neurosensoriales sobre el recin nacido son ptimos pero tiene efectos secundarios maternos como mioclonias, dolor a la inyeccin y naseas-vmitos. La Propanidida se identificado en la sangre del cordn, pero solamente en las muestras obtenidas a los cuatro minutos de la administracin a la madre de una dosis clnicamente apropiada. Parece ser que la concentracin en la sangre del cordn, cuando se administraba una dosis habitual, variaba directamente con el nivel de actividad de la colinesterasa plasmtica materna.

e) Agentes anestsicos inhalatorios. Los agentes inhalatorios llegan muy rpidamente al feto despus de comenzar su administracin a la madre. El factor principal que gobierna el paso en cualquier direccin de la barrera placentaria es el gradiente de presin parcial, aunque indudablemente, como con los frmacos ya vistos. otros factores juegan un papel determinante en la cintica del transporte.

TABLA I Proporcin entre los coeficientes de particin sangre-gas fetales y maternos a 37C para cada uno de los agentes anestsicos detallados (Datos extrados de Gibbs, Munson y Tham).

Proporcin Feto/maternal Plasma Clulas rojas Sangre total

Halotano 2% Isoflurano 2% Eter dietlico 2% N2O (100%) Metoxiflurano 2% Fluroxeno 2% Ciclopropano 10%

0,72 0,91 0,95 1,03 1,08 1,08

0,76 0,91 0,98 0,97 1,03 1,05

0,76 0,89 0,94 0,995 1,07 1,10 1,20

La cantidad de Protxido de itrgeno en la sangre del cordn, se ha visto invariablemente menor que en la sangre arterial materna, en el momento del nacimiento. La proporcin encontrada vara ampliamente y depende en cierta cuanta de la duracin de la administracin antes del nacimiento. Las relaciones entre las concentraciones en muestras sanguneas de la arteria materna (A.M.), vena materna (V.M.), arteria umbilical (A.U.) y vena umbilical (V.U.) son las siguientes: V.U. / A.M. 0,48 V.U. / A.M. 0,55 - 0,91(media 0,79) A.U. / A.M. 0,35 A.U. / A.M. 0,23 - 0,78 A.U. / V.U. 0,34 - 0,90 Sangre mixta del cordn/V.M. 0,57

Marx y cols. vieron que la proporcin de N2O entre los niveles en A.U. y V.U. aumentaba progresivamente a medida que pasaba el tiempo de administracin, alcanzando 0,87 de 17 a 19 minutos, lo que confirmaba hallazgos previos. Los anestsicos halogenados a bajas concentraciones (0,5-1,0 MAC) disminuyen la tasa de catecolaminas circulantes, promueven la relajacin uterina y la vasodilatacin uterina sin alterar el flujo sanguneo uterino. A concentraciones superiores (>2 MAC) si que existe una reduccin del flujo sanguneo uterino, con asfixia fetal. A bajas concentraciones no suprimen la respuesta uterina a la Oxitocina, sin que aumente el sangrado tras el nacimiento. El N2O no afecta el tono uterino directamente; durante la anestesia con Pentotal sdico y 02N2O los estmulos nociceptivos desencadenan una descarga de catecolaminas, las cuales pueden provocar una disminucin del flujo sanguneo uterino hasta del 30%; la asociacin de un anestsico halogenado, antes de la incisin del tero, reduce esta descarga y estabiliza la anestesia. Se ha demostrado analticamente el paso placentario de Halotano, apareciendo en la sangre del cordn a los 30 segundos de comenzar la administracin a la madre. En una pequea serie de casos en los que el intervalo entre la induccin y nacimiento vari entre 3 y 23 minutos, durante cuyo tiempo las madres recibieron 0,5% de Halotano, se detect el frmaco, en la sangre de la V.U. en una concentracin menor que en la muestra respectiva de V.M., pero no exista una correlacin aparente . La cantidad de Halotano administrada que fcilmente deprima al nio est ineludiblemente relacionada con la duracin del intervalo entre la induccin y nacimiento y con la concentracin de Halotano en la mezcla inspirada.

El paso placentario del Metoxiflurano en el ser humano ha sido demostrado por varios grupos de investigadores. El agente alcanza al feto a los 2 minutos de su administracin . La concentracin sangunea en A.M. es siempre superior a la de la V.U., pero Latto y Wainwright han hallado una relacin directa significativa entre la proporcin entre V.U./A.M. y el intervalo de tiempo transcurrido entre la induccin y el nacimiento. Al igual que con todos los agentes voltiles, la frecuencia y grado de la depresin neonatal esta relacionada directamente con la cantidad de frmaco transmitida. La concentracin plasmtica de Flor inorgnico estaba elevada sobre las cifras normales tanto en la madre como en el nio durante 48 horas como mnimo despus del nacimiento, cuando se administraba Metoxiflurano al 0,3% para el alivio del dolor del parto y en el momento del nacimiento la concentracin sangunea en V.U.

era aproximadamente la mitad que en V.M. Las concentraciones no alcanzaban las cifras txicas y los nios parecan disponer de buena funcin para eliminar los fluoruros en la orina . El fluoroxeno se transmite al feto rpidamente despus de comenzar su administracin a la madre, la proporcin de las concentraciones entre V.U. y M.A. aumenta de 0,3 a los 4 minutos a aproximadamente 0,8 a los 14 minutos. Se ha demostrado que el Ciclopropano cruza la placenta humana, la transmisin comienza a los dos minutos de su administracin. Las proporciones en las concentraciones normalmente obtenidas son: V.U./A.M., 0,8 y A.U./A.M. 0,7 y parece probable que estas cifras permanezcan constantes despus de los minutos iniciales. Aunque se ha detectado la presencia de ter en el cordn umbilical, los resultados recogidos no se consideran fiables actualmente para que sea til su empleo en analgesiaanestesia obsttrica. El Sevofluorano tiene una transferencia importante pero ligeramente menor a otros halogenados, siendo su cociente plasmtico feto/materna 0,38 frente a enfluorano (0,49), halotano (0,4) y otros, siendo su resultado general sobre la madre y el recin nacido adecuados. Finalmente, el Desfluorano tambin ha evidenciado ser un anestsico muy interesante en Obstetricia por su rpida recuperacin.

f) Los relajantes musculares. El paso placentario de estos agentes no debe producirse, dado que son poco liposolubles y estn muy ionizados en el plasma. No obstante, no debemos considerar que la placenta sea una barrera absoluta al paso de estos frmacos de la madre al feto, sino ms bien que administrados a dosis clnicas a la madre, la proporcin que recibe el feto sera casi insignificante. Cuando se administra d-Tubocurarina (15-60 mg.) a la madre, se aprecian vestigios en la sangre del cordn de 2-78 minutos ms tarde. La administracin de una dosis relativamente masiva (245 mg. en menos de 10 horas), para controlar las convulsiones de una embarazada epilptica, se acompa del paso de suficiente relajante para paralizar al nio; esta respuesta fue facilitada posiblemente por la mayor sensibilidad del neonato a este frmaco que la que presenta el adulto. Despus de la administracin de dosis clnicas de trietioduro de gallamina a la madre se han identificado bajas concentraciones del mismo en la sangre del cordn de los 3-9 minutos. A pesar de esto, y aunque el neonato es relativamente ms susceptible a la accin de la Gallamina que el adulto. La presencia de Bromuro de Pancuronio se detect en la sangre venosa materna, en el momento del nacimiento realizado por cesrea, en 19 madres que recibieron este relajante, pero un anlisis similar realizado en la sangre del cordn, slo permiti encontrar el relajante en 2 casos, y aun en stos la concentracin era extremadamente baja. En otros dos estudios se demostr la presencia del relajante en la orina de algunos neonatos, cuya madre recibi el frmaco antes del nacimiento. Cuando se administra Alcuronio, en dosis clnicas (10-15 mg.) a la madre, en inyeccin intravenosa rpida, se le puede identificar en la sangre del cordn a una concentracin baja. En este estudio, se encontr el agente en concentracin de 0,2 - 0,4 mcg. por ml. en 10 de 12 casos, oscilando el tiempo transcurrido entre la inyeccin y el nacimiento

de 3 a 21minutos. La concentracin en la sangre materna era de 0,3-3 mcg. por ml. y, en contraste con la del cordn umbilical, poda relacionarse con el tiempo transcurrido desde la inyeccin. No se encontr nada de Alcuronio en la sangre del cordn, en 5 de 7 casos, en los que se administr por inyeccin intravenosa lenta de 10 a 15 mg. de este relajante. Aunque no se observaron efectos clnicamente apreciables en los nios nacidos de 500 cesreas,realizadas con Alcuronio, parece aconsejable ser prudentes, con el uso de este relajante en obstetricia, ya que el margen entre su uso clnico y efecto nocivo parece ser ms bien estrecho. El Suxametonio-Succinilcolina solamente lo podemos encontrar en condiciones normales, en la sangre del cordn, administrando intravenosamente dosis enormes (al menos 300 mg.) a la madre en inyeccin rpida en los 2-4 minutos previos. Si bien, cabe evitarlo en casos de dficit de colinesterasas materno. En resumen los relajantes musculares despolarizantes y no despolarizantes, no atraviesan la barrera placentaria en la medida que lo hacen los anestsicos intravenosos. La Succinilcolina tiene un alto grado de ionizacin que se lo impide. Atracurio y Vecuronio, son molculas grandes y poco liposolubles, por lo cual cuando se usan dosis habituales, tan slo atraviesa una cantidad insignificante de los mismos. La proporcin de la concentracin plasmtica de diversos relajantes neuromusculares entre la vena umbilical del feto (VU) y las venas de la madre (VM), es decir VU/VM, es del 22% para Pancuronio, 16% para rocuronio, 12% para Tubocurarina, 11% para vecuronio, 8,8% para rapacuronio y 7% para atracurio y cisatracurio. Aunque se ha descrito en un estudio que, en 1de 8 nios, se detect una concentracin de Atracurio en sangre igual a la mitad de la que produce relajacin en el adulto. Por otra parte, existe un reversor de algunos relajantes neuromusculares denominado Sugammadex, el cual puede tener un papel en anestersia obsttrica en el futuro, si bien en la actualidad solo se utilizado en casos aislados y falta experiencia para su aplicacin en clnica. g) Anestsicos locales (AL). Los AL tipo ster (p.e. Procana y la Clorprocana) no cruzan la barrera placentaria de forma significativa, pues se metabolizan en cantidad importante por esterasas en la sangre y probablemente en la placenta, por lo que llegan al feto en cantidades despreciables; as pues, tras la administracin a la madre de grandes dosis intravenosas de procana, la concentracin del frmaco fetal (V.U.) era el 40-60% del hallado en la madre (A.M.). En el caso de los anestsicos aminosteres debido a que se hidrolizan rpidamente por las pseudocolinesterasas maternas, pasan la barrera una insignificante cantidad, excepto cuando hay un dficit mayor de estas enzimas. Sin embargo, la familia de los A.L. amidas s que atraviesan la placenta de forma significativa, si bien el grado de unin a las protenas y de ionizacin influyen sobre la dinmica de la transmisin placentaria. Aquellos frmacos que se unen relativamente poco a las protenas del plasma, alcanzan ms rpidamente tejidos maternos y fetales, por lo que se puede considerar como el factor determinante principal; por tanto, a mayor unin a protenas menor ser la relacin de las concentraciones feto/maternal (V.U./A.M.); las caractersticas diferentes de las protenas plasmticas fetales y maternas, puede influir en la proporcin del frmaco a ambos lados de la placenta, mientras que algunos frmacos como la Bupivacana tiene mayor afinidad por las protenas maternas que por las fetales; por otra parte, la Bupivacana unida a las protenas maternas puede ser desplazada por diferentes substancias como la Petidina, Diacepam, Quinidina, DifenilHidantona y Desipramine.

La pKa o constante de disociacin de un frmaco se define como el pH al cual el frmaco esta ionizado en un 50% y no ionizado el otro 50%. Los A.L. que tienen un pKa ms prximo al fisiolgico son los de ms rpido inicio de accin sobre la membrana nerviosa pero tambin atraviesan la placenta en mayor medida, por lo que la transferencia placentaria es inversamente proporcional a su pKa. As pues, en relacin con el pKa de los A.L., la mepivacana (pKa 7,6) tiene un paso placentario rpido, menor sera el de etidocana (pKa 7,7), lidocana y prilocana (pKa 7,9) y todava menor sera el de BupivacanaLevobupivacana-Ropivacana (pKa 8,1). El pKa de los anestsicos locales comnmente utilizados, es cercano al pH habitual de la sangre materna, as que un aumento del pH materno (p.e. alcalosis por hiperventilacin) podra influir sobre el grado de disociacin del frmaco y su transmisin al feto. La distribucin del frmaco entre el plasma y los hemates es probable que influya en la proporcin entre V.U./A.M., viendo el alto hematocrito caracterstico del feto y el algo bajo materno. TABLA II Caractersticas fsico-qumicas de los anestsicos locales (Adaptado de la informacin presentada por Denson y Mazoit). AGE TE Peso molecular pKa Coeficiente particin * (liposolubilidad) Fijacin a Protenas Potencia

STERES Procana 236 8,9 0,02 Cloroprocana 271 8,7 0,14 Tetracana 264 8,5 4,1 AMIDAS Lidocana 234 7,9 2,9 Prilocana 220 7,9 0,9 Mepivacana 246 7,6 0,8 Bupivacana 288 8,1 27,5 Levobupivacana 288 8,1 27,5 Ropivacana 274 8,1 6,1 Etidocana 276 7,7 141 * Coeficiente de particin n-Heptano/amortiguador de pH 7,40.

6% 80% 65% 55% 75% 95% 95% 94% 95%

0,5 1 4 1 1 1 4 4 3,3 4

Los datos contenidos en la Tabla II pueden servir de gua til, sobre lo que podemos esperar de los anlisis de sangre materna y del cordn respecto al paso placentario de estos agentes. Debemos recordar que el trmino ''sangre materna" se refiere a sangre arterial de la madre. La concentracin de un anestsico local en la sangre arterial, es significativamente ms alto que en la venosa durante la primera hora que sigue a su administracin. La farmacocintica de la Bupivacana ha sido muy estudiada en los ltimos aos; todos los trabajos afirman que la concentracin en la sangre de cordn es invariablemente bastante menor que en las muestras de sangre materna tomadas en el momento del

nacimiento. La proporcin entre l; sangre de V.U. y la de V.M., o de la sangre mezclada del cordn a la V.M., normalmente es aproximadamente de 0,25, existe la misma proporcin, a los 30 minutos de la administracin, que se mantiene posteriormente, entre la sangre capilar del cuero cabelludo fetal y la de la V.M.. Cuando transcurre el tiempo necesario para un distribucin apropiada no hay diferencias en la proporcin sea cual sea la va ni la forma de administracin, por ejemplo: bloqueo pudendo bloqueo epidural, con o sin adrenalina, en forma carbonada o no carbonada. Se ha demostrado, como es lgico, que la concentracin en la sangre de A.U. es siempre menor que en la de V.U.. La Bupivacana, como todos los agentes reseados, se metaboliza preferentemente en el hgado, as que posiblemente el feto tenga una menor capacidad para distribuir esta substancia, en comparacin a la mujer adulta no gestante. A causa de que en la sangre fetal transporta ms anestsico local en la forma libre, que en el adulto, hay mayor cantidad disponible para distribuir a los tejidos y como el feto tiene pocos depsitos de grasa, comparado con el adulto, el agente es en gran medida captado por los lpidos de los tejidos no adiposos, y a causa de su alta liposolubilidad penetra libremente la barrera hematoenceflica fetal. Los anestsicos locales con gran afinidad de unin a las protenas tambin suelen ser muy liposolubles por lo que la toxicidad fetal potencial debe ser similar para todos, a pesar de que la cantidad transferida a travs de placenta difiera marcadamente dentro del grupo. No hay comunicaciones fiables que indiquen que la bupivacana, cuando atraviesa la placenta, tras la administracin a la madre de una dosis adecuada clnicamente, origine cambios en patrn de frecuencia cardaca fetal.

El paso placentario de Lidocana se ha demostrado por muchos investigadores. Despus de la inyeccin intravenosa a la madre, el frmaco aparece en la sangre de V.U. a los 2-3 minutos; en la de A.U. en 5 minutos, y se llega al mximo de concentracin en ambas, a los 5-7 minutos de administrarla. La rapidez con la que la substancia llega al feto depende de los, ahora bien conocidos, factores siguientes: la forma de administracin, la vascularizacin del sitio de administracin, si se aade o no vasoconstrictor a la solucin de anestsico local, etc. Cantidades apreciables se han encontrado en la sangre de V.U. analizada a los 12-15 minutos de comenzar un bloqueo epidural lumbar. Parece ser que la proporcin estable ente V.M. y V.U. sea de 0,6 aproximadamente, un valor menor indicara una dbil unin de las protenas a la lidocana. En cuanto al uso de la Lidocana en el bloqueo epidural lumbar continuo, la concentracin hallada en la sangre fetal era, casi invariablemente, menor que la txica, aunque se piensa que existe acmulo en el feto y que en casos de parto prolongado hay posibilidad de producir depresin neonatal por el frmaco y, adems, se ha visto una prdida de la variabilidad en la lnea basal de la frecuencia cardaca, atribuida a la lidocana inyectada dentro del espacio epidural lumbar materno y tambin se ha considerado como probable causa de depresin de las respuestas neurolgicas del neonato.

La Prilocana, diez minutos de su inyeccin en el espacio epidural, ha sido detectada en la sangre del cordn. Aunque algunos autores afirman que la relacin de las concentraciones entre la sangre de V.M y la sangre mezclada del cordn casi 1, hecho que ellos atribuan a que la prilocana era retenida en valores considerablemente ms bajos. La accin txica ms importante de la prilocana sobre el feto es la produccin de metahemoglobinemia, que ha sido sealada por varios autores. La frecuencia de su aparicin se relaciona directamente con la dosis total de prilocana administrada a la madre; se ha

observado a partir de la administracin de 200 mg. de frmaco. Bajo ciertas circunstancias, como la anemia materna o la asfixia fetal, la reduccin de la capacidad transportadora de oxgeno de la sangre fetal, que resulta de la formacin de metahemoglobinemia, podra ser un insulto importante para el nio. Si diagnosticamos metahemoglobinemia materna, la madre debe recibir oxgeno suplementario, una perfusin rpida de dextrosa al 5 %, con objeto de proporcionar reductasas de la metahemoglobinemia , y una inyeccin intravenosa de azul de Metileno (2 mg. por kg. de peso), que como atraviesa la placenta, teir de azul la orina del nio. La Mepivacana ha sido hallada en las muestras de sangre de V.U. a los 10 minutos de su administracin para bloqueo epidural. Se ha dicho que la concentracin alcanzaba su mximo a los 30-45 minutos y caa posteriormente, siendo la proporcin entre las concentraciones en V.M. y V.U. de 0,6-0,7. Sin embargo, estos ltimos valores no reflejan una situacin estable. Meffin y cols. obtienen, en 8 casos estudiados, un cociente de 0,26 a 0,60 entre V.M. y V.U., y Clark y cols. encuentran una proporcin de 0,75 cuando usan mepivacana al 2% y de 0,46, si es al 1%, este contraste probablemente nos indica la lenta excrecin del frmaco por el feto. La distribucin de la Mepivacana en la sangre total predomina en los hemates. El neonato, a diferencia de la mujer adulta no embarazada, no metaboliza el frmaco, sino ms bien lo elimina por la orina, de forma inalterada, aproximadamente el 90% de la mepivacaina recibida a travs de la placenta se elimina por la orina del nio, en las primeras 24 horas despus del nacimiento. Aunque un grupo de investigadores no encontraron pruebas de depresin provocada por la mepivacana, otros han defendido que existe una incidencia de depresin, directamente relacionada con la concentracin del agente, en la sangre del cordn, y otro grupo ha considerado a la Mepivacana, administrada para bloqueo epidural, como causa depresora de la capacidad de respuesta neurolgica del neonato. El aclaramiento heptico de la mepivacana est considerablemente reducido en el recin nacido. Todos estos datos parecen favorecer el uso de otros frmacos como bupivacana, levobupivacana, ropivacana o cloroprocana . Finalmente, cabe mencionar dos frmacos ms recientes como la Levobupivacana (S-enantimero) y la Ropivacana, que por su perfil de seguridad cardiolgico y neurolgica, se estn utilizando en mayor medida actualmente, especialmente por tener un bajo cociente plasmtico feto/maternal (0,3 y 0,28, respectivamente), y una gran unin a protenas (98% y 94%, respectivamente).

h) Otros frmacos de inters para el anestesilogo. El paso placentario de Atropina es rpido e intenso, por lo que su administracin a la gestante materna va seguida de taquicardia fetal. En cierta poca, la velocidad de la respuesta de la frecuencia cardaca a la inyeccin intravenosa de una dosis de atropina, se consideraba como un test til de la funcin placentaria; esta idea fue abandonada, a la luz de los resultados desfavorables en la clnica, aunque se ha defendido una modificacin, administrando la atropina en perfusin. El Glicopirrolato no atraviesa con facilidad por estar muy ionizado, no alterando la frecuencia cardiaca fetal. La Neostigmina y el Edrofonio es difcil que se transmitan a travs de la placenta, ya que contienen un amonio cuaternario; la fisostigmina, que no contiene este grupo, probablemente se transmitir, pero no se han comunicado estudios analticos que lo confirmen. El sugammadex debe ser estudiado mejor antes de su utilizacin general en la gestante. La mayora de los frmacos que tienen una accin directa sobre el sistema cardiovascular atraviesan la placenta, pero en el caso de muchos de ellos el efecto directo sobre el feto difcilmente se diferencia del efecto del frmaco sobre los vasos maternos. La Noradrenalina puede atravesar la placenta, pero slo si se administra a la madre intravenosamente una dosis enorme, este agente se metaboliza en considerable cuanta en la placenta y se ha pensado que si la madre padece una feocromocitoma la noradrenalina producida puede llegar al feto. Se pretende que la administracin crnica del Propanolol durante el embarazo tiene efectos adversos sobre el nio, como retraso intrauterino del crecimiento, depresin neonatal, bradicardia e hipoglucemia; en el caso revisado la frecuencia cardaca del nio no alcanz el nivel normal hasta el cuarto da siguiente al parto. El Diazxido, administrado a la madre, ha sido encontrado en la sangre del cordn, a una concentracin ms baja que en la sangre V.M. al momento del nacimiento o, en el liquido amnitico y en la orina del neonato, al parecer no provocaba efectos nocivos en el feto, salvo alguna interferencia con el crecimiento del cabello y del hueso. El paso a travs de la placenta de Reserpina existe, pues el nio responde de forma caracterstica, con letargo, baja frecuencia cardaca, mal control de la temperatura, y un grado importante de congestin nasal, este ltimo efecto es importante, pues el recin nacido obligatoriamente debe respirar por la nariz. A pesar de estar altamente ionizado en la sangre materna, el Hexametonio atraviesa la barrera placentaria y no existe explicacin para este hecho anmalo. En el ser humano est demostrado el paso placentario de Digoxina, y aunque, en casos de aborto teraputico, el acmulo de frmaco en el corazn fetal tiene una concentracin diez veces mayor que en el corazn materno, nada indica que la digital administrada a la madre dae al feto. Varios agentes anticoagulantes pueden, en potencia, transmitirse por la placenta al feto. Tanto la Warfarina como el Dicumarol, pueden alcanzar al feto en cantidad peligrosa, cuando se administran a la madre a la dosis clnicas habituales.

Por otro lado, si la Heparina cruza la barrera placentaria humana, lo hace en cantidades tan pequeas, que se considera que su administracin a la gestante no representa un peligro directo para el feto . La transmisin placentaria de Salicilatos se ha demostrado analticamente, y la concentracin en la sangre del cordn puede sobrepasar la concentracin analgsica del adulto. Se ha dicho que la disminucin de la agregacin plaquetaria, que origina la aspirina, es mayor en la sangre fetal que materna , y su ingestin crnica, a lo largo del embarazo, se asocia causalmente con una frecuencia mayor de nios que nacen muertos y con retraso de crecimiento intratero, pero no con teratognesis . El paso placentario de Dextrano, si existe, es muy lento y los de bajo peso molecular (Dextrano 40) no han podido ser identificados en la sangre del cordn, en tres casos en que se administraron 400-500 ml. durante los 30-40 minutos previos al nacimiento, aunque su presencia se puede detectar en la sangre materna . No hay razones para dudar de que los diurticos, ms recientemente introducidos en uso, puedan cruzar la placenta, aunque no existan estudios analticos que lo confirmen. Los nios de las madres que han recibido durante la ltima parte del embarazo un diurtico tiazidico presentan una ligera deplecin de agua, de Potasio y de Cloro, cuando se comparan con controles y el gradiente transplacentario de la concentracin de Sodio era mayor en el grupo tratado. Cuando se comparaba con un grupo control, el volumen de orina emitido en la primeras 24 horas, de los nios cuyas madres se les haba administrado furosemida intravenosamente 15-60 minutos antes de nacimiento, los nios eliminaban ms volumen de agua, y una significativamente mayor cantidad de Sodio y Potasio. Se ha publicado una asociacin entre las Tiazidas administradas a la madre y la trombocitopenia neonatal. La Cortisona y la Hidrocortisona pasan ambas con facilidad de la madre al feto. La prednisona marcada radioactivamente se ha administrado a las madres que deban ser sometidas a operacin cesrea y su presencia, as como la de su derivado metablico la prednisolona, ha sido detectada en la sangre fetal. La concentracin de prednisona en sangre fetal y sangre materna eran similares, pero la concentracin materna de predni solona era 8-10 veces mayor que la fetal. El efecto de los corticosteroides sobre el feto depende considerablemente de la poca del embarazo en la que se administren; su aporte en fases tempranas del embarazo puede conducir al desarrollo de anormalidades, incluyendo la fisura del paladar. La administracin crnica de prednisolona durante el embarazo, se ha dicho que lleva a un envejecimiento placentario ms rpido y consecuentemente se asocia a una frecuencia mayor de nios muertos, inadecuado bajo peso al nacer y depresin neonatal. Cuando se da a chupar Dexametasona o Cortisol a ratas, en dosis nica, se ve una reduccin comparativa del ritmo de crecimiento corporal total, del cerebro y del timo. Aunque la Insulina no cruza la placenta, los hipoglucemiantes orales de uso corriente, la Tolbutamida y Clorpropamida, se ha demostrado que lo hacen. La administracin transplacentaria de Clorpropamida provoca una disminucin de la concentracin de la Glucosa sangunea en el nio tras el nacimiento. La vida media de la Tolbutamida en los nios, que han recibido el frmaco por va intravenosa o por boca, durante los dos primeros das de vida extrauterina, est considerablemente prolongada, comparando con el adulto . La posible teratognesis de estos agentes es sujeto de especulacin.

Todos los frmacos antibacterianos, tan profundamente estudiados, cruzan la placenta en mayor o menor cuanta, y no hay razones para incluir aqu todas las citas bibliogrficas. Es importante sealar algunos efectos indeseables que estos agentes pueden tener sobre el feto. Las Tetraciclinas pueden ser responsables de anormalidades de crecimiento esqueltico y de la denticin primaria. El Cloramfenicol, que se detoxica muy lentamente por el neonato, puede producir, especialmente en el nio inmaduro, el sindrome gris", que se caracteriza por hipotona, hipotermia, hipoventilacin, cianosis de color gris ceniza y un rechazo de la alimentacin, que puede preceder a la muerte neonatal. La Estreptomicina, administrada en dosis clnicas durante el embarazo, puede perjudicar la audicin del nio. La Lincomicina, adquirida transplacentariamente, puede ser causa de disminucin del tono muscular en el neonato. Las Sulfonamidas desplazan a la Bilirrubina de los lugares de unin en la albmina plasmtica, con lo que su presencia en la sangre neonatal puede aumentar la concentracin de Bilirrubina libre, con el peligro de provocar un Kernicterus, especialmente en el nio inmaduro. Aunque la Quinina administrada a la madre parece no representar un peligro para el feto, la primaguina puede originar una hemlisis intravascular grave en el feto con deficiencia de G-6- D P. La Cimetidina atraviesa rpidamente la barrera placentaria, produciendo una elevacin de transaminasas hepticas fetales e inhibicin del metabolismo oxidativo.

2.3. ACCI PLACE TARIA DE FRMACOS. ESTUDIOS I VITRO DE VIABILIDAD CELULAR PLACE TARIA. En un trabajo de GRANELL in vitro, se ha empezado el estudio a partir de la concentracin de atracurio 2,5 mMolar, que corresponde aproximadamente a la que se alcanza inicialmente durante el transcurso del acto anestsico. A esta concentracin, se ha observado una discreta disminucin de la viabilidad celular, utilizando para ello la tcnica de inclusin del colorante vital azul tripano. Estos resultados, durante los intervalos de tiempo estudiados, no muestran significacin estadstica con respecto al control. Adems, al determinar el contenido de GSH presente a los 60 minutos, se observ una ligersima disminucin del mismo, respecto al control aunque no es significativa la diferencia entre ambos; as pues, esto nos induce a pensar que no se produce efecto txico, a esta concentracin, debido a que se conserva integra la competencia del Glutatin, que es uno de los sistemas detoxicantes ms importantes. En el mismo estudio, en el cual, adems estudia la accin del Etanol, tanto de manera aislada como combinado con atracurio, sobre la viabilidad de las clulas placentarias en suspensin , as como la posible accin protectora del Epoprostenol, saca las siguientes conclusiones: 1.- Concentraciones de ATRACURIO superiores a 10 mM, producen disminucin de la viabilidad celular. 2.- Concentraciones de ATRACURIO superiores a 100 mM, producen importante disminucin de la viabilidad celular y de la concentracin de GSH.

3.- Concentraciones de Etanol superiores a 0,01mM, producen importante disminucin de la viabilidad celular. 4.- Concentraciones de Etanol a partir de 1mM, producen importante disminucin de la viabilidad celular y de la concentracin de GSH. 5.- El EPOPROSTENOL, a concentraciones de 10-l2 M, 10-1l M y 10-10 M, no produce variaciones en la viabilidad celular. 6.-El EPOPROSTENOL, a concentraciones de 10-l2 M, produce escassima disminucin en la concentracin de GSH. 7.- La asociacin de ATRACURIO 400 mM con EPOPROSTENOL 10-l2M, produce disminucin progresiva, en el tiempo, de la viabilidad celular y concentracin de GSH; aunque stas son menos marcadas que las obtenidas con Atracurio 400 mM solo. 8.- La asociacin de Etanol 0,1mM y EPOPROSTENOL l0-l2M produce disminucin progresiva, en el tiempo, de la viabilidad celular; aunque sta es menor que la obtenida con Etanol a la misma concentracin. 9.- La asociacin de Etanol 0,1mM y ATRACURIO a diferentes concentraciones (2,5 mM, 25mM y 250mM), produce disminucin progresiva, en fimcin de la concentracin de ste ltimo, de la viabilidad celular y concentracin de GSH.

3. TERATOG ESIS.
A) ETIOPATOGE IA. El concepto teratognesis hace referencia a los efectos adversos sobre los sistemas biolgicos en desarrollo, principalmente sobre las clulas germinales, los embriones, los fetos y los recin nacidos inmaduros, pudindose detectar la alteracin por un aborto, deteccin intrauterina, al nacimiento o ms adelante. Estas alteraciones pueden ser de tipo morfolgico, bioqumico o del comportamiento. Los factores etiolgicos son muchos, siendo la mayora de ellos desconocidos (6570%), mientras que slo en el 1% es debido a frmacos, substancias qumicas, irradiacin o hipertermia . Los factores principales que determinan el grado de teratogenicidad de un frmaco o droga son los siguientes: Momento de exposicin al frmaco. La blastognesis es el perodo de mxima toxicidad, causando casi siempre la muerte del embrin y casi nunca malformaciones. Durante la embriognesis (a partir del 7 da) se producen una serie de transformaciones rpidas e importantes en el embrin, siendo el periodo de mxima vulnerabilidad, y se pueden producir malformaciones especficas segn el momento en que acte el

agente. La fetognesis se inicia al final de la 8 semana, no producindose malformaciones mayores, aunque se pueden alterar el desarrollo del sistema nervioso y de los genitales externos. Especificidad de la sustancia, la cual puede ser teratgena segn la especie animal a la que se expone dicha droga Dosis del frmaco que llegue hasta el feto o unidad fetoplacentaria Duracin de la exposicin Estado fisiolgico o patolgico de la madre

La FDA ha clasificado los frmacos a emplear en la gestante segn la seguridad y/o riesgo de teratognesis en varias categoras: Clase A (Los estudios controlados en mujeres no han demostrado riesgos para el feto ni en el primer trimestre ni en los trimestres posteriores. La posibilidad de lesin fetal parece remota) Clase B (Los estudios controlados en animales no indican riesgo para el feto, pero no existen estudios controlados en la mujer) Clase C (Los estudios controlados en animales evidencian riesgo para el feto, pero no existen estudios controlados en la mujer. Los frmacos slo deben ser administrados si el beneficio supera el potencial riesgo para el feto) Clase D (Existe evidencia de riesgo para el feto en humanos, pero se cree que el beneficio del frmaco supera los riesgos en casos de enfermedad materna grave y/o riego vital de sta) Clase X (Los posibles riesgos fetales comprobados superan claramente los posibles beneficios. Contraindicado absolutamente durante el embarazo). Los mecanismos implicados en estas alteraciones son la mutacin, la interferencia en la divisin celular, la alteracin de la funcin del cido nucleico, el dficit de substratos y precursores, la falta de energa, la inhibicin enzimtica y alteraciones de las caractersticas de la membrana celular. Tras administrar una anestesia, aumenta claramente el riesgo de aborto inesperado o de parto prematuro. No est totalmente aclarado si la causa precipitante de ello radica en la anestesia, la ciruga, la enfermedad de la paciente o en la combinacin de estos factores. Hubo un aumento en la incidencia de aborto espontneo en las esposas de personas expuestas a gases anestsicos residuales a las cuales se les administr anestesia durante el primer trimestre (5,1-8,0%) o durante el segundo trimestre (1,4-6%), no encontrndose sin embargo incremento en el nmero de alteraciones congnitas.

B) FRMACOS.
El uso de OXIDO ITROSO ( 20) no est recomendado durante los dos primeros trimestres de gestacin. Es el nico anestsico inhalatorio comprobado, de forma convincente, que produce teratogenicidad directa en los animales de laboratorio; tras la administracin a ratas a concentraciones altas (50-75%) durante perodos de 24 horas en la fase de organognesis y a concentraciones bajas (0,1%) durante toda la gestacin, se observ un aumento de la incidencia de muertes fetales y de alteraciones esquelticas y viscerales. El mecanismo de produccin de la teratognesis parece ser la supresin de la sntesis de DNA, ya que inactiva la vitamina Bl2, inhibe la sntesis y actividad de la enzima Metionina-sintetasa, reduce las reservas tisulares de folatos y disminuye la Metionina y

timidina necesarias para la sntesis de DNA; en el ser humano estos efectos descritos se producen a partir de las 1,25 a 2,75 horas de exposicin a concentraciones de 50-70%. Se ha comprobado en experiencias con animales que los suplementos de cido flico reducen la incidencia de teratognesis y protege de la mielosupresin, presumiblemente al aumentar la sntesis de DNA por una va alternativa. En humanos solamente el N20 puede causar un leve incremento en el nmero de abortos espontneos en gestantes sanas expuestas crnicamente a los gases anestsicos en el lugar de trabajo, pero no es estadsticarmente significativo. Algunas autoridades recomiendan que las embarazadas que trabajan en reas quirrgicas sin evacuacin de gases no deben estar expuestas a concentraciones de halogenados mayores a 1ppm o de N20 mayor a 25-60 ppm, especialmente durante el primer trimestre. A ESTESICOS HALOGE ADOS. El Halotano (Clase C) no parecen tener efectos teratgenos en la especie humana aunque existen estudios en animales que mostraron efectos teratgenos; sin embargo, en una experiencia con ratas, Mazze et al., observaron que la teratognesis del N20 disminuy al aadir a la mezcla Halotano al 0,27%, sugiriendo que este efecto protector seria debido a que el Halotano contribuye a mantener el flujo sanguneo uterino, al reducir el tono adrenrgico, o a que previene la inhibicin de la Metioninasintetasa por el N20. La exposicin crnica al Halotano de ratas, desde el momento de su concepcin hasta los 60 das de vida, produce trastornos del comportamiento que coinciden con lesiones en el S.N.C., tales como malformaciones sinpticas, rotura de la cubierta nuclear y muerte celular; esto podra ser debido a alteraciones durante la fase de mielinizacin, que en el caso de la especie humana abarca desde el 4 mes de vida intrauterina hasta los dos aos. Isofluorano (Clase B) tiene estudios epidemiolgicos concluyentes, de forma que en humanos y en animales los resultados son contradictorios. El Sevofluorano y Desfluorano (Clase B) se pueden utilizar en la cesrea pero no existen suficientes estudios sobre teratogenicidad en humanos. A ESTESICOS I TRAVE OSOS. Los Barbitricos han sido ampliamente utilizados, entre los que destacan el metohexital (Clase B) y tiopental (Clase C), sin evidencia de complicaciones teratognicas en mujeres sometidas a anestesia general, si bien parece que su uso muy prolongado pudiera tener efectos parecidos al fenobarbital (disminucin de niveles del cido flico) con la aparicin del sndrome fetal anticonvulsivante, El Propofol (Clase B) no ha mostrado efectos teratgenos en mujeres, no se acumula en el feto y se elimina de forma rpida de la circulacin fetal. El Etomidato (Clase C) ha producido muertes embrionarias en ratas a dosis elevadas, aunque no hay estudios epidemiolgicos en mujeres. La Ketamina (Clase C) no producen teratognesis en ratas, aunque no hay estudios epidemiolgicos en mujeres. A dosis elevadas puede provocar vasoconstriccin e hipoxia fetal. A ESTESICOS LOCALES La Lidocana y la Mepivacana pertenecen a las categoras A-B. La Bupivacana pertenece a la categora C. La Procana y la Tetracana han sido estudiados, no siendo teratgenos en humanos, pero sin haber sido estudiados en animales. No es recomendable usar la mepivacana en el periodo temprano del embarazo, debido a que produjeron algunas anomalas congnitas en humanos referidas en

un estudio, aunque no se han repetido resultados similares en otros estudios posteriores. La prilocana puede provocar metahemoglobinemia fetal, siendo los hemates fetales ms sensibles. La cocana puede provocar lesiones fetales por vasoconstriccin uterina e hipoxia fetal. Faltan estudios adecuados con otros anestsicos locales.

BE ZODIACEPI AS. Atraviesan muy rpidamente la barrera placentaria y no se aconseja su uso durante el primer trimestre por el alto riesgo de malformaciones fetales entre la semana segunda y octava de la gestacin. Adems, su uso crnico puede desencadenar sndrome de abstinencia en el recin nacido. El Diazepan (Clase D) se ha asociado con la aparicin de labio leporino y el paladar hendido, por lo que no se aconseja en el embarazo. El Midazolam (Clase D) se ha relacionado con malformaciones fetales aunque no ha sido contrastado en estudios clnicos, pero no se aconseja su uso en las primeras fases del embarazo. Clonacepam (Clase D) se ha relacionado con malformaciones fetales por lo que no se aconseja su uso en las primeras fases del embarazo. El Flumazenil (Clase C) no tiene efectos teratgenos evidentes en el embarazo, si bien puede desencadenar efectos indeseables del comportamiento en animales. RELAJA TES EUROMUSCULARES. Los relajantes neuromusculares no despolarizantes (Clase C) atraviesan muy poco la barrera placentaria a dosis habituales por lo que son seguros; sin embargo, se han descrito casos de artrogriposis asociada al uso prolongado de atracurio en cuidados crticos sin conclusiones claras sobre su causa. Los relajantes neuromusculares despolarizantes-Suxametonio (Clase D) atraviesan muy poco la barrera placentaria a dosis habituales por lo que son seguros para intervenciones quirrgicas al final del embarazo (p.e. cesrea). Se han detectado niveles importantes fetales cuando se administran dosis superiores a 300 mg/kg y cuando existe un defecto hereditario de dficit de colinesterasas plasmticas.

OPICEOS Los opiceos atraviesan rpidamente la barrera placentaria y provocan cambios en la frecuencia cardiaca fetal y en su variabilidad, pudiendo asociarse con depresin respiratoria del recin nacido. Su uso crnico puede desencadenar sndrome de abstinencia en los recin nacidos. Se clasifican de la siguiente forma: Morfina (Clase B) Fentanilo (Clase C) Remifentanilo (Clase C) Naloxona (Clase B) A TII FLAMATORIOS O ESTEROIDEOS (AI Es) Existen algunos casos descritos de malformaciones fetales y bajo peso al nacer ligados a la administracin de AINEs, si bien otros estudios no han podido concluir dicha asociacin.

Por otra parte, se ha relacionado con el cierre prematuro del conducto arterioso y se han referido casos de aumento de la incidencia de abortos con su empleo. Paracetamol (Clase B). Parece un frmaco seguro durante el embarazo, por lo que se considera de primera eleccin el la gestante, si bien algn estudio lo relaciona con un incremento del asma en el recin nacido. Ibuprofeno, indometacina, naproxeno (Clase B) Acido Acetilsaliclico (Clase C). Se ha relacionado con aumento del riesgo de gastrosquisis. Celecoxib, ketorolaco (Clase C) Metamizol. No administrar durante el 1er y 3er Trimestre, y valorar el beneficio/riesgo durante el 2 Trimestre (Ha sido excluido por la FDA) CORTICOIDES (Clase C). Producen fisura palatina en el ratn, aunque en el hombre lo que puede producir es un retraso en el crecimiento intrauterino cuando se toma de forma crnica dosis diarias de 10 mg de prednisona. Se han empleado para acelerar la maduracin pulmonar fetal los corticoides que atraviesan en mayor medida la placenta (dexametasona y betametasona), mientras que otros no la atraviesan al ser metabolizados en la placenta por la enzima 11 -hidroxiesteroide deshidrogenada (hidrocortisona y cortisona). A TIHISTAM ICOS. En los antihistamnicos H1 no se han descartado posibles efectos teratgenos, aunque planea la duda de su relacin con la fisura palatina; es sabido adems que la histamina abunda en los tejidos en proliferacin como el embrin. No se debe utilizar en el ltimo trimestre y en los primero y segundo trimestre solamente si es estrictamente necesario. Los antihistaminicos H2, tales como cimetidina o ranitidina, deben ser usados con precaucin durante la organognesis hasta realizar ms investigaciones. Solo deben utilizarse si es estrictamente necesario. ETA OL. El etanol cuando es consumido de forma crnica por la mujer embarazada, va a producir una serie de alteraciones en el feto, cuyo mximo exponente es el sndrome alcohlico fetal (S.A.F.), el cual se caracteriza por retraso del crecimiento intrauterino y postnatal, retraso psicomotor, deficiencia mental grave, disfuncin cerebelosa, depresin neonatal y malformaciones cardacas, faciales y palatinas. El Etanol parece ser la causa ms frecuente de deficiencia mental de induccin teratgena que se conoce en el mundo occidental. La mayor parte de estudios sobre este sndrome implican al Etanol como causante del mismo, aunque tambin podra estar implicado el acetaldehido. Ni el hgado fetal ni la placenta poseen prcticamente enzimas capaces de metabolizar el alcohol, actuando como reservorio el propio lquido amnitico. El feto es vulnerable al efecto del alcohol durante toda su evolucin, aunque es ms susceptible durante el perodo de la organognesis, producindose graves malformaciones. El sndrome de alcoholismo fetal tiene una incidencia entre 1:1500 y 1:600 nacidos vivos, dependiendo de la costumbre de beber alcohol. El S.A.F. tiene una incidencia en mujeres alcohlicas del 40-50%; se ha visto que a dosis bajas (menos de 15 g/da) no se encuentran efectos sobre el feto, pero con tan slo 25 ml/da de Etanol absoluto aparecen en el 10%. Tanto el Etanol como el acetaldehdo son embriotxicos sobre el embrin de ratn en cultivo, aunque el segundo es 10.000 veces ms potente, y su mecanismo parece ser diferente. Tambin se ha visto en ratas que el Etanol disminuye el transporte de aminocidos en la

placenta hacia el feto, aunque no afecta esto el desarrollo fetal. En muchos estudios se da un incremento del riesgo de aborto entre 1,5 a 4 veces mayor durante las primeras 28 semanas de gestacin en mujeres alcohlicas. La malnutricin materna que se asocia con el alcoholismo, ya sea esencial o secundaria, es un factor que puede potenciar el efecto del Etanol sobre el retraso del crecimiento de los tejidos fetales. A TICO VULSIVA TES. Se relacionan claramente con la aparicin de malformaciones fetales graves que se denomina sndrome fetal anticonvulsivante (SFAC) que incluye cardiopata congnita, paladar hendido, defectos del neuroeje, malformaciones urolgicas, microcefalia, retraso del crecimiento intrauterino, trastornos cognitivos y aumento de mortalidad infantil. Las mujeres epilpticas tratadas tienen una incidencia 2 a 3 veces mayor que la poblacin general y que las epilpticas no tratadas. No obstante, el tratamiento con anticonvulsivantes suele ser necesario para evitar convulsiones que , a su vez, pueden ser causa de hemorragia cerebral fetal, bradicardia fetal mantenida durante 20 minutos, retraso del crecimiento intrauterino y muerte fetal. Fenitona (Clase D). Se asocia con malformaciones graves; se recomiendan dar suplementos de cido flico para contrarrestar el efecto antagonista de este frmaco y monitorizar los niveles plasmticos de la fenitona. Valproato (Clase D). No se recomienda su uso en el embarazo pues se asocia con graves malformaciones. Tambin pueden ser teratgenos la trimetadiona y fenobarbital (Clase D). El Litio (Clase D) tambin puede ser causante de anomalas congnitas. Gabapentina (Clase C). Se ha evidenciado malformaciones fetales en animales, pero no existen estudios suficientes en la mujer. Levetiracetam (Clase C). Atraviesa la placenta y se elimina lentamente por ste. Se ha evidenciado malformaciones fetales en animales. No existen estudios suficientes en humanos. Carbamacepina y Lamotrigina (Clase C). FE OTIACI AS Y BUTIROFE O AS. Pueden ser peligrosas durante el embarazo por menor metabolizacin de estos frmacos por el feto. A TICOLI RGICOS. La ATROPI A (Clase C) no presenta evidencia de asociacin con teratognesis, pero si efectos sobre el sistema autnomo fetal por la rpida transferencia placentaria del mismo, a diferencia del GLICOPIRROLATO (Clase A-B). SULFATO DE MAG ESIO Es un frmaco muy utilizado en la eclampsia o preeclampsia y no tiene efectos teratgenos en humanos (Clase A). A TICOAGULA TES. Los anticoagulantes orales (dicumarnicos) pueden ser causantes de graves alteraciones neonatales (Clase D), estando contraindicado en el embarazo, por lo que debiera ser intercambiado por heparina, ya que sta no atraviesa la barrera placentaria, aunque deben ser administrados con precaucin durante el tercer trimestre y postparto. A TIHIPERTE SIVOS

Los betabloqueantes como el propanolol no deben emplearse en el embarazo pues se han relacionado con retrasos en el crecimiento fetal. Los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECAs) estn contraindicados en el embarazo e incluidos en la Clase D por haber generado teratognesis en humanos (oligohidramnios, anuria neonatal, hidroplasia pulmonar, retraso crecimiento intrauterino e inclusive muerte fetal). Los diurticos se pueden utilizar generalmente en la gestante (Clase C). La hidralacina (Clase C) si que parece bastante segura en la gestante, aunque se han descrito algunos efectos sobre la frecuencia cardiaca fetal y menor Apgar al nacer. Los antagonistas del calcio (p.e. verapamil, nifedipino) se han mostrado seguros en el embarazo. A TIARRITMICOS. La mayora son seguros y pertenecen a la Clase C. Pero existen dos que estn incluidas en la Clase D (Atenolol y amiodarona). La amiodarona se asocia con hipotiroidismo fetal. Por otra parte, la digoxina (Clase C) se utiliza con bastante frecuencia y parece segura para el feto. A TIBITICOS. Los antibiticos suelen atravesar la placenta generalmente y son bastante seguros si bien algunos se han asociado con algunas malformaciones fetales en humanos: Doxiciclina (Clase D). No efecto teratognico pero si tincin dentales. Metronidazol (Clase D-X) Tetraciclina (Clase D-X) Penicilinas (Clase B). No se han relacionado con malformaciones fetales humanas, si bien se ha descrito casos de enterocolitis necrotizante fetal durante el tercer trimestre. Aminoglucsidos (Clase C). No se han relacionado con malformaciones fetales humanas ni ototoxicidad o nefrotoxicidad humanas, pero si que se han producido estas alteraciones en animales. Quinolonas (Clase C). Riesgo de malformacin fetal y/o aborto cuando se administran durante el primer trimestre. Clindamicina (Clase C). Riesgo de malformacin fetal cuando se administran durante el primer trimestre. Rifampicina (Clase C). Existen estudios que evidencian malformaciones fetales y otros no lo hacen. Vancomicina (Clase B). No riesgo de teratognesis pero si que puede general a veces nefrotoxicidad y/o ototoxicidad.

El DIETILETILBESTROL produce cncer vaginal que aparece durante la pubertad, adems de otras alteraciones en el aparato genital. De la VITAMI A A es muy conocido su efecto teratgeno. Hay OTROS muchos frmacos que se han relacionado con efectos teratgenos como son por ejemplo la Talidomida, los antimitticos, las hormonas sexuales, los aminoglucsidos, las Tetraciclinas, Cloranfenicol, antituberculosos, antipaldicos de sntesis, etc. As pues como CO CLUSIO , se deben seguir haciendo estudios de teratognesis en animales, aunque tengan poco valor predictivo para los fetos de la especie humana; se deben usar los frmacos necesarios con los cuales se tenga una ms dilatada experiencia en el tiempo; tambin se deben hacer los estudios epidemiolgicos en los seres humanos, sabiendo

adems que hay una gran variabilidad dentro de los mismos en parte debido a el polimorfismo gentico.

FARMACOS TERATOGNICOS A EVITAR EN LA GESTANTE HUMANA (Resumen) FARMACOS IECAs (inhibidores de enzima renina angiotensina) Antidepresivos (Paroxetina, Litio) Antiepilpticos (Acido valproico, carbamazepina, fenitona) Ansiolticos (Diazepam) Agentes Alquilantes (Ciclofosfamida) Andrgenos (Danazol) Antimetabolitos (Methotrexate) Carbimazol Anticoagulantes dicumarnicos (Warfarina) Estrgenos ((Diethylstibestrol) Fluconazol Misosprostol Anticonceptivos orales Penicilamina Retinoides Yodo radioactivo Thalidomida FDA (Categora) C (Primer trimestre) D (Segundo y tercer trimestre) D D D D X D, X D X X C X X D X X X

4. BIBLIOGRAFA
ABOULEISH EI, ABBOUD TK, BIKHAZI G et al. Rapacuronium for modified rapid sequence induction in elective caesarean section: neuromuscular blocking effects and safety compared with succinylcholine, and placental transfer. Br J Anaesth 1999; 83(6): 862-7. BOURGET P; Roulot C; Fernandez H. Models for placental transfer studies of drugs. Clin Pharmacokinet. 1995 Feb. 28(2). P 161-80. BOYER, C.S.; PETERSEN, D.R (1990). Potentiation of cocaine-mediated hepatotoxicity by acute and chronic ethanol. Alcoholism: Clin. Exp. Res., 14, p.28-31. BRIDENBAUGH, P.O. (1991). Complicaciones del bloqueo nervioso con anestsicos locales. En: M.J. Cousins et al., Blogueos nerviosos en anestesia clinica y tratamie-52 del dolor, 1ed., Barcelona, Ed. Doyma, p.711-733. BROSSET, A.; NOUAILLE, Y.; MERLE, L. (1991). Danger des mdicaments et vaccins au cours de la grossesse. En: Encycl. Md. Chir., Obsttrique, Paris-France, Ed. Techniques, Vol. m, 5048 Ml, 7 p. BROWNRIDGE, P.; COHEN, S.E. (1991). Bloqueo nervioso para ciruga obsttrica y ginecologa En: M.J. Cousins et al., Blo-ueos nerviosos en anestesia clnica y tratamiento del dolor, 1ed., Barcelona, Ed. Doyma, p.601-643. CUNNINGHAN, C.C.; COLEMAN, W.B.; SPACH, P.I. (1990). The effects of chronic ethanol consumpffon on hepatic mitochondrial energy metabolism. Alcohol and Alcoholis- 25, p.l27-136. DENSON DD, MAZOIT JX. Physiology and pharmacology of local anesthetics. In: Sinatra RS editor. Acute pain mechanisms and management. St Louis: CV Mosby; 1992: p. 124-39. DIAZ, J.H. (1991) Are Anestheffcs Teratogens? En: James H. Diaz, Perinatal Anesthesia and Crjlical Care, Philadelphia, Ed. W.B. Saunders Company, p.l-23. DIAZ, J.H. (1991). The physiologic changes of pregnancy have anesthetic implications for both mother and fetus. En: James H. Diaz, Perinatal Anesthesia and Cdtical Care, Philadelphia, Ed. W.B. Saunders Company, p.24-49. DIAZ J.H. (1991). Anesthetic management of the pregnant patient undergoing nonobstetric surgery. En: James H. Diaz, Perinatal Anesthesia and Cdtical Care, Philadelphia, Ed. W.B. Saunders Company, p.51-67. FISHER, D.M.; CANFELL, C.; MILLER, RD. (1984). Stability of atracurium administered by infusion. Anesthesioloy, 61, p.347-348. FISHER, D.M. et al. (1990). Phalmacokinetics and pharcodynamics of atracurium in infants and children. Anesthesiolo-y. 73, p.33-37.

FLOREZ, J.; ARMIJO, J.A.; MEDIAVILLA, A. (1989). En: Farmacologa Humana 1 reimpresin, Pamplona, Ed. Universidad de Navarra S.A., Vol. I. FLOREZ, J.; ARMIJO, J.A.; MEDIA -VILLA, A. (1989). En: Farmacologia humana- 1 reimpresin, Pamplona, Ed. Universidad de Navarra S.A., Vol. II. FODALE V, SANTAMARIA LB. Laudanosine, an atracurium and cisatracurium metabolite. Eur J Anaesthesiol 2002; 19: 466-73. GRANELL M. (1993) Efectos del Atracurio, Etanol y Epoprostenol, solos y en asociacin, sobre la competencia metablica y viabilidad de clulas placentarias en suspensin. TESIS DOCTORAL. Valencia. HABERER J.P., DIEMUNSCH P. Anestesia Obsttrica. Encicl. Md. Chir. (AnesthsieRanimation). 36-595-C-10. Elsevier, Paris-France. 1992. 22p. HE YL, SENO H, TSUJIMOTO S, TASHIRO C. 2001. The effects of uterine and umbilical blood flows on the transference of propofol across the human placenta during in vitro perfusion. Anesth Analg, 93 (1), p. 151-6. KRANTZ, K.E. (1989). Anatoma del aparato reproductor femenino. En: Pernoll, M.L.; Benson, RC. eds., Diagnstico v Tratamiento Ginecoobsttricos, 5 ed., Mxico, El Manual Moderno S.A., p.l-46. LONGAKER, M.T.; ADZICK, N.S.; HARRISON, M.R (1991). Perioperative Management of the Fetus Undergoing Surgery in Utero. En: James H. Diaz, Perinatal Anesthesia and Critical Care. Pbiladelphia, Ed. W.B. SaundNs Company, p.83-97. LOPEZ, A. (1989). Kinetic analysis of human placental, ovarian and adrenal 31hydroxysteroid dehydrogenase inhibition by epostane in vitro. J. Steroid Biochem., 33, p.483-485. MASTRONARDI P, CAFIERO T, DE CILLIS P. Remifentanil in anestesia and intensive care. Minerva Anestesiol 2000; 66 (5): 417-23. NEWMANN NM, et al. Dexmedetomidine for awake fiberoptic intubation in a parturien with spinal muscular atrophy type III for cesarean delivery. Int J Obstet Anesth 2009; 18: 403-7. NIGROVIC, V.; BANOUB, M. (1992). Pharmacokinetic modelling of a parent droug and its metabolite. Atracurium and Laudanosine. Clin. Pharmacokinet., 22(5), p.396-408. NORDMANN, R; RIBIERE, C.; ROUACH, H. (1992). Implication of free radical mechanisms in ethanol-induced cellular injury. Free Radical Biology & Medicine, Vol.12, p.219-240. PACIFICI GM, NOTTOLI R. 1995. Placental transfer of drugs administered to the mother. Clin Pharmacokinet, 28 (3), p. 325-69.

SHEARER, E.S. et al. (1991). Transplacental distribution of atracurium, laudanosine and monoquaternary alcohol during elective caesarean section. Br. J. Anaesth., 66, p.551-556. SALWIN J. (1979) La placenta, medicacin y el feto. En: Salwin J. Principios y prctica de la anestesia obsttrica. Ed.Cinentfico mdica. Barcelona. P 160 - 204. Traduccin de Lpez F. SANTOS AC, KARPEL B, NOBLE G. The placental transfer and fetal effects of levobupivacaine, racemic bupivacaine and ropivacaine. Anesthesiology 1999; 90: 1698703. SYME MR, PAXTON JW, KEELAN JA. 2004 . Drug transfer and metabolism by the human placenta. Clin Pharmacokinet, 43 (8), p. 487-514. SHNIDER, S.M.; LEVINSON, G. (1988) Anestesia obsttrica. En: Ronald D. Miller, Anestesia, 2 ed., Barcelona, Ed. Doyma, Vol. m, p.l559-1602. TUCKER, G.T.; MATHER, L.E. (1991). Propiedades, absorcin y biodisponibilidad de los anestsicos locales. En: M.J. Cousins et al., Bloqueos nerviosos en anestesia clnica y tratamiento del dolor, 1ed., Barcelona, Ed. Doyma, p.47-109. VHAKANGAS K, MYLLYNEN P. Drug transporters in the human blood-placental barrier. Br Pharmacol 2009; 158: 665-78. VANRELL, J.A.; PLANELLA, V.L.; TAURA, P. (1985). Analgesia-anestesia obsttrica. En: J. Gonzalez Merlo et al., Obstetricia, 2 ed., Barcelona, Ed. Salvat, p.263 271. Weeks J. et al. Reversal of prolonged rocuronium neuromuscular blockade with sugammadex in an obstetric patient with transverse myelitis. Int J Obstet Anesth 2010; 19:333-36. WINGTIN, L.N. et al. (1991). Anesthsie lors de 1' accouchement. En: Encycl. Md. Chir. Obsttrique, Paris-France, Ed. Techniques, Vol. m, 5017 Fl, 14 p.