Universidad Catlica los ngeles de Chimbote ESCUELA DE FARMACIA Y BIOQUMICA

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Dr. William A. Sagstegui Guarniz

Noviembre 2010

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Cuando

los efectos de un frmaco son modificados por: la presencia simultnea de otro u otros medicamentos, de un alimento, una bebida o alguna sustancia qumica ambiental.

CONSECUENCIAS DE LAS
INTERACCIONES
Int.

Benefiociosa: cuando se observa un incremento de la efectividad teraputica, Ejm: la combinacin de frmacos en tratamiento de:
cncer, hipertensin, angina,

Vasodilatadores ms -bloqueadores,

CONSECUENCIAS DE LAS INTERACCIONES

Interaccin adversa : cuando se disminuye la eficacia teraputica, o aumenta la toxicidad,

Ejm: disminuye la eficacia teraputica: Cuando se administra Quinidina y esta disminuye el efecto analgsico de la Codena,

inhibiendo el metabolismo de codena a morfina, aumenta la toxicidad, cuando se administra

etanol con depresores del SNC.
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EJEMPLO:

MAO

EFECTOS: Crisis hipertensivas aguda Mortal

INCIDENCIAS DE LAS INTERACCIONES

Cuanto ms frmacos tome un paciente, mayor probabilidad de interacciones y de reacciones adversas.

Cuando se administran dos frmacos: es posible que se produzca una interaccin medicamentosa;

Cuando se administran tres: es muy probable; Cuando se administran cuatro, difcil que no se produzca una interaccin medicamentosa.

Estudio en Hospitales: pacientes que toman mas de 5 frmacos, incidencia de RAM = 7 al 40 %

LUGAR DE LA INTERACCIN MEDICAMENTOSA

Interacciones externas: o incompatibilidades farmacuticas o fisicoqumicas que impiden mezclar 2 mas frmacos en la misma solucin para la administracin parenteral, por precipitacin o inactivacin.

Interacciones internas: Farmacolgicas, ocurren en el tracto (GI), en el hgado o en el sitio de accin de la droga.

LUGAR DE LA INTERACCIN MEDICAMENTOSA

Interacciones farmacuticas o externas: incompatibilidades fisicoqumicas que impiden mezclar 2 mas frmacos en la misma solucin para la administracin parenteral, por precipitacin o inactivacin.

Aminoglucsidos-lactato ringer

(precipitacin)

Cada ampolla contiene: Moroxidina 500 mg, Dipirona Sdica 500 mg, Clorfeniramina Maleato 4 mg, Fenilefrina 3 mg.
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INCOMPATIBILIDADES

Diclofenaco (Voltarem amp). Solucin inyectable no deber mezclarse con otras soluciones inyectables. Las soluciones para infusin de NaCl al 0.9% o glucosada al 5% sin NaHCO3 como aditivo tienen el riesgo de formacin de cristales o precipitados.

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Diclofenaco

INTERACCIONES
Interacciones internas: Farmacolgicas, ocurren en el tracto (GI), en el hgado o en el sitio de accin de la droga. Pueden ser: A) Interacciones Farmacocinticas: Se deben a modificaciones sobre los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin.

B) Interacciones Farmacodinmicas: Son las debidas a modificaciones en la respuesta del rgano efector originando fenmenos de sinergia, antagonismo y potenciacin.

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LUGAR DE LA INTERACCIN MEDICAMENTOSA

Administracin Oral
Absorcin

Sangre

Frmaco ligado
Excrecin

Intestino

Frmaco libre

Orina

Distribucin
Organo blanco Receptores Reservorio de los tejidos

Metabolitos

BIOTRANSFORMACION HEPATICA

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INTERACCIONES FARMACOCINTICAS
En procesos de absorcin: Cuando un frmaco disminuye la Biodisponibilidad del otro por interferir en su solubilidad en la luz gastrointestinal pueden ocurrir por:

interacciones fisicoqumicas, por alteracin de la motilidad gastrointestinal vaciamiento gstrico, por cambios en la flora intestinal o por dao de la mucosa y 13 a nivel tisular por asociacin con frmacos vasoconstrictoras.

A.1. INTERACCIONES FISICOQUMICAS

Por
-

cambios del pH: Anticidos interfieren con la absorcin de fcos solubles en medio cido, cambian el pH y esto afecta la ionizacin de otros frmacos. ranitidina, diazepam, AINES, sulfas, bisacodilo, antibiticos (norfloxacina, nitrofurantona), ketoconazol, itraconazol, espironolactona, atazanavir.14

A.1. INTERACCIONES FISICOQUMICAS

Los

iones calcio e hierro y los cationes metlicos presentes en los aminocidos son quelados por la tetraciclina.
2+ Ca 2+ Fe 2+ Mg
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INTERACCIN EN LA ABSORCIN DE
MEDICAMENTOS

Los anticidos de Mg+2, Al+3, o sales Fe+2 interfieren con: Antibiticos: azitromicina y eritromicina, isoniazida, norfloxacino y ciprofloxacina, con T4, propranolol, corticoides,
O
O H2N

H2N OH
OH

I
HO

HO

I
I

O I

Tetraiodotironina 2-amino-3-[4-(4-hydroxy-3,5-diiodophen oxy)-3,5-diiodophenyl]propanoic acid

Liotironina o Triiodotironina 2-amino-3-[4-(4-hydroxy-3-iodophenoxy)3,5-diiodophenyl]propanoic acid

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CH3 HN N N
Cl

CH3 N

O F

Norfloxacino Pka: 9.59

OH

Diazepam pka: 3.62

Cl HN O Na
+

Diclofenaco pka: 4.296

Cl

CH3 OH
N

Bisacodilo pka: 5.248

H3C O

O
CH3 CH3

Naproxeno pka: 4.296

N O O N H3C N O H O Cl Cl

Ketoconazol pka: 7.01

H3C NH2 O S H2N O O N S NH O O

NH2

Sulfanilamida pKa: 10.1

Sulfametoxazol pka: 5.7

Sangre pH = 7.4

O H2N S O O NH NH2

pH = 1 - 3 pH = 6 pH = 8

Sulfacarbamida pKa: 5.4

A.1. INTERACCIONES FISICOQUMICAS

Pueden formarse complejos que imposibilitan la absorcin: La colestiramina:

Adsorcin: colestiramina adsorbe a digoxina, warfarina, fenitona, estatinas, tiazidas, corticoides, estrgenos cido flico,
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A.1. INTERACCIONES FISICOQUMICAS

Pueden formarse complejos que imposibilitan la absorcin: La colestiramina:

Colestiramina adsorbe o forma complejos con: AINEs: Diclofenaco, Ibuprofeno, Piroxicam, Paracetamol, Meloxicam, Tenoxicam, Sulindac, Fenilbutazona Amiodarona. Antibiticos: Metronidazol, Cefalosporinas orales,

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INTERACCIN EN LA ABSORCIN DE
MEDICAMENTOS

La colestiramina: Anticoagulantes: Dicumarol, Warfarina Antidepresivos: Doxepina, Imipramina. Antidiabticos orales sulfonilureas: (clorpropamida, glibenclamida, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisentida) Candasertam Cloroquina. Digoxina y Digitoxina
Corticoides orales: hidrocortisona

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SE IMPOSIBILITAN LA ABSORCIN: LA COLESTIRAMINA:

O

CH3

OH

CH3 O CH3 OH

OH

CH
O

Etinil Estradiol HO

Cortisona (Glucocorticoide)

O O
NH H3C O S O Cl NH O

NH S

O S O H3C

NH

NH

CH3

NH

Tolbutamida

NH

Clorpropamida

Glibenclamida

Cl O CH3 O

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INTERACCIN EN LA ABSORCIN DE
MEDICAMENTOS

Diurticos: Furosemida, Hidroclorotiazida Fenobarbital. Sales de Hierro Hipolipemiantes: Atorvastatina, Fluvastatina, Pravastatina, Lovastatina, Simvastatina Bezafibrato, Fenofibrato, Gemfibrozilo, Metotrexato:. Propranolol: Tiroideos: Levotiroxina, liotironina: Vitaminas liposolubles: Vit A, Vit E, Vit D Warfarina:

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CH3

OH

Warfarina pka: 5.5

O CH3 CH3 CH3

OH

CH3 O
O O

Vitamina K

H3C

CH3

CH3

Ac. Acetilsaliclico (Aspirina)

Propanolol

INTERACCIN EN LA ABSORCIN DE
MEDICAMENTOS

Puede tambin ocurrir adsorcin: como sucede con el carbn activado que adsorbe muchas drogas: cloruro de mercurio, imipramina, nitrato de estricnina, fenobarbital, clorpromacina, nicotina, aspirina

Esto puede usarse desde el punto de vista teraputico en el tratamiento de envenenamientos.

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EL CARBN ACTIVADO
Es utilizado como agente adsorbente para tratar envenenamientos y sobredosis por ingestin oral. Previene la absorcin del veneno en el estmago. La dosificacin: adulto es de 1 g/kg en la primera hora de la intoxicacin y despus 0,5 g/kg cada 4 h. Las dosis peditricas son 12-25 g. El uso incorrecto puede producir broncoaspiracin (ingreso a los pulmones), que puede ser fatal si no es controlado. Para el uso fuera del hospital, se presenta en comprimidos de 1 g, o en tubos o botellas plsticas, de 12,5 25 g, premezclados con agua.

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INTERACCIONES FARMACOCINTICAS
Por alteracin de la motilidad GI y el vaciamiento gstrico: Pueden afectar la velocidad de absorcin como la cantidad de droga absorbida;

Proquinticos (acelera la absorcin de ciertos medicamentos) interfieren con digital, BZD. La metoclopramida aumenta la motilidad y el vaciamiento gstrico y esto puede favorecer concentraciones altas y tempranas de drogas rpidamente absorbibles por el intestino alto - Anticolinrgicos disminuyen la motilidad demoran abs de medicamentos: levodopa 29 - Laxantes reducen la absorcin de frmacos
-

INTERACCIONES FRMACO-ALIMENTO
Los alimentos reducen la absorcin por formacin de complejos de: Sales de Fe, T4, digoxina, Quinolonas, tetraciclinas, macrlidos

Las comidas grasas aumentan la absorcin de: griseofulvina, albendazol, vit. D

El alimento reduce el metabolismo de 1er paso de: propranolol, metoprolol y sinvastatina Y aumenta el metabolismo de: teofilina
30

Digoxina pka: 15.152

CH3 HO O O HO O CH3 HO O H HO O O H CH3 CH3

OH CH3 H

Metoclopramida pka: 16.41

OH

NH H3C N

O CH3 O

CH3

Cl

H3C HO CH3 H N H

CH3
HN N N

NH2

OH

NH2
O

OH OH O OH O O

F O OH

Tetraciclina pka: 14.108

Ciprofloxacino pka: 9.595

IMS: A NIVEL DE LA ABSORCION

Efecto de los antibiticos sobre la absorcin de medicamentos:

*

Neomicina, sulfazalasina x Abs. Digoxina (30%).

* * *

Ampicilina x Abs. y efecto farm. Atenolol (40%).

Rifampicina efecto farmacolgico de anticonceptivos. Antibiticos flora bacteriana intestinal
32

O H NH NH2 O O HO N H S CH3 CH3

Ampicilina pka: 12.9

NH2 CH3 O H3C NH OH O

Atenolol pka: 16.6

IMS: A NIVEL DE LA ABSORCION Por cambios en la flora intestinal: La flora intestinal, importante para sintetizar vitamina K y tambin puede reactivar Metabolitos inactivos conjugados excretados por la bilis desconjugndolos, de manera que la administracin crnica de antibiticos modifica o elimina la flora intestinal y por lo tanto evita la reactivacin de estos metabolitos y que no se prolongue el efecto de la droga. La administracin de antibiticos como eritromicina y tetraciclina destruye la flora intestinal y la absorcin 34 del medicamento aumenta, pudiendo aumentar la toxicidad.

INTERACCIONES FARMACOCINTICAS

A nivel tisular por asociacin con drogas Vasoconstrictoras: Cambios en el flujo sanguneo: adrenalina-lidocana:

Epinefrina + anestsicos locales, disminuye absorcin del anestsico y se localiza al medicamento en el sitio deseado,

disminuye la toxicidad sistmica y prolonga e intensifica los efectos del anestsico.

Producto de esta interaccin pueden producirse efectos adversos como taquicardia, inquietud y palpitaciones si 35 se absorbe el vasoconstrictor.

INTERACCIONES EN LA ABSORCIN DE
ALGUNOS FRMACOS

Frmaco blanco
Digoxina

Frmaco precipitante
Metoclopramida Propantelina

Efecto de la interaccin
Menor absorcin de digoxina Mayor absorcin de digoxina (cambios en motilidad intestinal)
Menor absorcin por formacin de complejos

Digoxina Levotiroxina Warfarina Ketoconazol

Colestiramina

Anticidos Antagonistas H2

Menor absorcin de ketoconazol por 36 menor disolucin

INTERACCIONES EN LA ABSORCIN DE
ALGUNOS FRMACOS

Frmaco blanco
Quinolonas

Frmaco precipitante

Efecto de la interaccin

Anticidos con Al3+, Formacin de complejos con escasa Mg2+, leche, Zn2+, absorcin Fe2+. Anticidos con Al3+, Formacin de quelatos con escasa Mg2+, Ca2+, leche, absorcin. Zn2+, Fe2+, Bi2+.
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Tetraciclinas

OTRAS INTERACCIONES FRMACOALIMENTO

Las comidas aumentan la absorcin de:

Amitriptilina (antidepresivo, inhibe la recaptacin de

serotonina y de norepinefrina), carbamazepina (grasas), ciclosporina (naranjas, leche

o chocolate), claritromicina, cloroquina, gabapentina

(protenas), itraconazol, tramadol, nitrofurantona, vit. A, B y D Los fitoesteroles de la soja: antagonizan a tamoxifeno (antiestrgeno) Reducen metabolismo de clozapina (antipsictico), celecoxib

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OTRAS INTERACCIONES FRMACOALIMENTO

Los

alimentos reducen la irritacin de:

AINES, dexametasona, corticoides,

dipiridamol, ergotamina, espironolactona, etambutol,

hidroclorotiazida, imipramina, metformina, metronidazol (<abs), nitrofurantona, tioridazina, azatioprina, baclofeno, bromocriptina

Evitar porque aumenta el metabolismo: Coles, palta o vegetales c/ vit. K (reduce [warfarina y acenocumarol])

39

INTERACCIONES
Por

FARMACOCINTICAS

distribucin: Este tipo de interacciones se puede producir por: A. alteraciones del flujo sanguneo, B. por alteracin en la captacin, extraccin y unin tisular, C. por desplazamiento de la unin a protenas plasmticas, D. por alteracin del transporte activo en el sitio de accin y E. por modificaciones del pH sanguneo.

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INTERACCIONES
Por

FARMACOCINTICAS

Por competencia con la unin a albmina plasmticas: AINES, sulfas, BZD potencian los efectos de

distribucin:

sulfonilureas, metotrexato, acenocumarol, warfarina,

cilostazol, valproico, fenitona, barbitricos, ciclosporina . Albmina: en sangre humana oscila entre 3,5 y 5,0 g/dL, y supone un 54,31% de la protena plasmtica. Tiene carga elctrica negativa, Posee un pK de 8.5 Tiene un peso molecular de 69.000, Transporte de muchos frmacos y drogas cidas

41

INTERACCIONES
Por

FARMACOCINTICAS

Por competencia con unin a glicoproteina: carbamacepina y propranolol se potencian entre s. Fcos bsicos

distribucin:

Por competencia en unin a tejidos: quinidina o diltiazem potencian el efecto de digital

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POR DESPLAZAMIENTO DE LA UNIN A PROTENAS PLASMTICAS (PP)

El desplazamiento de los frmacos de su unin a la albmina depende del Volumen de distribucin (Vd) y del ndice Teraputico (IT).
Si el Vd es grande el frmaco desplazado de la albmina se mueve hacia la periferia, donde no es alcanzada por los rganos de eliminacin y el tiempo de vida media se prolonga. Si el Vd es pequeo el frmaco no se mueve tanto hacia la periferia y la fraccin libre en plasma aumenta.

43

como:

POR DESPLAZAMIENTO DE LA UNIN A PROTENAS PLASMTICAS (PP)

Si el IT es pequeo, el aumento de las

concentraciones libres en plasma podran tener significacin clnica.

Un medicamento desplazar a otro cuando su pKa

(afinidad de la protena) sea > que la del

medicamento desplazado o > concentracin molar.

44

IMS: A NIVEL DE LA DISTRIBUCION

*

La albmina es el principal ligando de medicamentos cidos y se han identificado 5 sitios de fijacin :

- Sitio I : Ac. grasos, bilirrubina, dicumarol, fenitoina.
- Sitio II :BZD, dicloxacilina, dicumarol, ibuprofeno,
indometacina, metotrexate, naproxeno. - Sitio III : Digoxina, digitoxina. - Sitio IV : Acidos grasos.
-

Sitio V : Bilirrubina.
Albmina srica humana HSA (PDB 1BM0), dominios I, II y III en morado, verde y azul
45

ASP - ALA - HIS - LIS - S ER - GLU - VAL - ALA - HIS - ARG - FEN - LIS - ASP - LEU - GLI GLU - GLU - A SN - FEN - LIS - ALA - LEU - VAL - LEU - ILE - A LA - FEN - ALA - GLN - TIR LEU - GLN - GLN - CIS - PRO - FEN - GLU - ASP - HIS - VAL - LIS - LEU - VAL - ASN - GLU VAL - TRE - GLU - FEN - ALA - LIS - TRE - CIS - VAL - ALA - ASP - GLU - S ER - ALA - GLU ASN - CIS - A SP - LIS - S ER - LEU - HIS - TRE - LEU - FEN - GLI - ASP - LIS - LEU - C IS TRE - VAL - ALA - TRE - LEU - ARG - GLU - TRE - TIR - GLI - GLU - MET - ALA - ASP - CIS CIS - ALA - LIS - GLN - GLU - PRO - GLU - ARG - ASN - GLU - C IS - FEN - LEU - GLN - HIS LIS - ASP - ASP - ASN - PRO - ASN - LEU - PRO - ARG - LEU - VAL - ARG - PRO - GLU - VAL ASP - VAL - MET - CIS - TRE - ALA - FEN - HIS - ASP - ASN - GLU - GLU - TRE - FEN - LEU LIS - LIS - TIR - LEU - TIR - GLU - ILE - ALA - ARG - ARG - HIS - PRO - TIR - FEN - TIR ALA - PRO - GLU - LEU - LEU - FEN - FEN - ALA - LIS - ARG - TIR - LIS - ALA - ALA - FEN TRE - GLU - C IS - CIS - GLN - ALA - A LA - ASP - LIS - ALA - A LA - CIS - LEU - LEU - PRO LIS - LEU - ASP - GLU - LEU - ARG - ASP - GLU - GLI - LIS - ALA - S ER - S ER - ALA - LIS GLN - ARG - LEU - LIS - CIS - ALA - S ER - LEU - GLN - LIS - FEN - GLI - GLU - ARG - ALA FEN - LIS - A LA - TRP - ALA - VAL - ALA - ARG - LEU - S ER - GLN - ARG - FEN - PRO - LIS ALA - GLU - FEN - ALA - GLU - VAL - S ER - LIS - LEU - VAL - TIR - ASP - LEU - TIR - LIS VAL - HIS - TRE - GLU - CIS - CIS - HIS - GLI - ASP - LEU - LEU - GLU - CIS - ALA - A SP ASP - ARG - ALA - ASP - LEU - ALA - LIS - TIR - ILE - CIS - GLU - ASN - GLN - ASP - S ER ILE - S ER - S ER - LIS - LEU - LIS - GLU - CIS - CIS - GLU - LIS - PRO - LEU - LEU - GLU LIS - S ER - HIS - C IS - ILE - ALA - GLU - V AL - GLU - ASN - ASP - GLU - MET - PRO - A LA ASP - LEU - PRO - S ER - LEU - ALA - ALA - ASP - FEN - VAL - GLU - S ER - LIS - ASP - VAL CIS - LIS - ASN - TIR - ALA - GLU - A LA - LIS - ASP - VAL - FEN - LEU - GLI - MET - FEN LEU - TIR - GLU - TIR - ALA - ARG - ARG - HIS - PRO - ASP - TIR - S ER - VAL - VAL - LEU LEU - LEU - A RG - LEU - ALA - LIS - TRE - TIR - GLU - TRE - TRE - LEU - GLU - LIS - C IS CIS - ALA - A LA - ALA - ASP - PRO - HIS - GLU - CIS - TIR - A LA - LIS - VAL - FEN - A SP GLU - FEN - LIS - PRO - LEU - VAL - GLU - GLU - PRO - GLN - ASN - LEU - ILE - LIS - GLN ASN - CIS - GLU - LEU - FEN - GLU - GLN - LEU - GLI - GLU - TIR - LIS - FEN - GLN - A SN ALA - LEU - LEU - VAL - ARG - TIR - TRE - LIS - LIS - VAL - PRO - GLN - VAL - S ER - TRE PRO - TRE - LEU - VAL - GLU - V AL - S ER - ARG - ASN - LEU - GLI - LIS - VAL - GLI - S ER LIS - CIS - CIS - LIS - HIS - PRO - GLU - A LA - LIS - ARG - MET - PRO - CIS - ALA - GLU ASP - TRE - LEU - S ER - VAL - VAL - LEU - ASN - GLN - LEU - CIS - VAL - LEU - HIS - GLU LIS - TRE - PRO - VAL - S ER - ASP - A RG - VAL - TRE - LIS - C IS - CIS - TRE - GLU - S ER LEU - VAL - ASN - ARG - ARG - PRO - CIS - FEN - S ER - ALA - LEU - GLU - VAL - ASP - GLU - TRE TIR - VAL - PRO - LIS - GLU - FEN - A SN - ALA - GLU - TRE - FEN - TRE - FEN - HIS - A LA ASP - ILE - C IS - TRE - LEU - S ER - GLU - LIS - GLU - ARG - GLN - ILE - LIS - LIS - GLN TRE - ALA - LEU - VAL - GLU - LEU - VAL - LIS - HIS - LIS - PRO - LIS - ALA - TRE - LIS GLU - GLN - LEU - LIS - ALA - VAL - MET - ASP - ASP - FEN - ALA - ALA - FEN - VAL - GLU LIS - CIS - CIS - LIS - ALA - ASP - ASP - LIS - GLU - TRE - CIS - FEN - ALA - GLU GLU - GLI - LIS - LIS - LEU - VAL - A LA - ALA - S ER - GLN - ALA - ALA - LEU - GLI - LEU.

En rojo: Aminocidos cidos (Glutamato y Aspartato). Total: 98. En morado: Aminocidos Bsicos (Afue) (Lisina, Arginina e Histidina). Total 98

INTERACCIONES FARMACOCINTICAS
2.

Interaccin por desplazamiento de frmacos (unin a protenas) Unin reversible, hay equilibrio entre las molculas unidas y sin unir. Se afectan los frmacos con Vd bajo: Tolbutamida (96% unida,) Ejm:

piroxicam (99% unida): puede incrementar 3-4 veces la concentracin plasmtica: de sulfamidas

libre en plasma, o de anticoagulantes orales,

hipoglucemiantes orales, metotrexato, antidepresivos tricclicos y fenitona.
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DESPLAZAMIENTO DE LOS SITIOS DE UNIN DE

LA PROTENA PLASMTICA

48

IMS. DISTRIBUCIN: OCURRIDAS EN EL HOMBRE POR

DESPLAZAMIENTO DE MEDICAMENTOS DE LA ALBMINA PLASMTICA

Medicamento desplazado : * Acetaminofen * Benzodiazepinas * Glibenclamida * Bilirrubina * Digoxina * Metotrexate * Fenitoina * Propanolol * Sulfonamidas * Warfarina

Agente desplazante : * Fenitoina, salicilatos * Heparina * AINEs: salicilatos, sulfonamidas * Quinidina * Salicilatos, sulfonamidas * Amiodarona, heparina * Heparina * warfarina * Ketoprofeno, naproxeno
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IMS: A NIVEL DE LA DISTRIBUCION

Por modificaciones del pH sanguneo:

Las modificaciones del pH de la sangre cambian el

grado de ionizacin de algunos frmacos y por tanto la

facilidad de su paso a travs de la barrera

hemaotenceflica (penetran los no ionizados y

liposolubles).

Ejemplos: penicilinas, cefalosporinas 3ra. generacin,

imipenem, ciprofloxacino, metronidazol, sulfaprim,

rifampicina
50

IF. POR CAMBIOS EN EL METABOLISMO

Dependen de las enzimas del citocromo P450, formado por un grupo de isoenzimas que se localiza en las

membranas del retculo endoplsmico liso,

Es el sistema de metabolismo de frmacos ms utilizado, tanto por la variedad de reacciones oxidativas como por el nmero de frmacos que la utilizan. Las isoformas del citocromo P450 son:

CYP 1 A2 (12%), CYP 2 A6 (4%), CYP 2 C9 (20%), CYP 2 C19, CYP 2 D6 (4%), CYP 2 E1 (6%), CYP 3 A4 (28%), CYP 3 A5, CYP 4 A11, CYP 4 A7.

En orden decreciente las familias que ms metabolizan son: 3 A, 2 D6 y 2 C;

51

Figura: Mecanismo de la hidroxilacion aromtica .

52

Figura 2: Ejemplos de glucurnidos.

53

Antidepresivo: Inhibidor de la recaptacin de Nad

METABOLISMO: BIOACTIVACIN

54

Metabolismo del Propanolol: Fase I y Fase II

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Induccin enzimtica

La induccin del metabolismo: Los mayores inductores son: fenobarbital, rifampicina, constituyentes del humo del tabaco y el alcohol de forma crnica. aumenta el grado de biotransformacin heptica, aumenta el ndice de produccin de metabolitos, disminuye el tiempo de vida media, Aumenta el aclaramiento heptico, disminuye la concentracin srica total y de droga libre y Disminuye los efectos farmacolgicos si los metabolitos son inactivos:

56

INTERACCIONES FARMACOCINTICAS
Por

metabolismo:

Por induccin del citocromo P450 3A4, 2C9, 2D6:

fenobarbital, carbamazepina, fenitona, primidona, rifampicina, griseofulvina, hiprico, dexametasona,

prednisona, alcohol crnico, tabaco

Reducen el efecto de: estrgenos, ACO, digital,,

BZD, propranolol, corticoides, teofilina, vit.D,

AINES, sulfonilureas, anticoag. orales, propoxifeno,, losartn, amiodarona, ciclosporina, tamoxifeno
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INDUCTORES ENZIMTICOS
Alcohol Barbituricos Carbamazepina Dicloralfenazona Fenazona Fenitona

Glutetimida Humo del tabaco Primidona Rifampicina

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INTERACCIONES POR INDUCCIN ENZIMTICA

Frmaco Blanco Anticoagulantes (orales) Frmaco Precipitante Barbituricos Carbamazepina Fenazona Rifampicina Efecto de la interaccin Disminucin de los efectos anticoagulantes

Anticonceptivos (orales) Barbituricos Carbamazepina Fenitona Primidona Rifampicina

Disminucin de los efectos anticonceptivos. Hemorragia por interrupcin, fallos en la anticoncepcin.

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INTERACCIONES POR INDUCCIN

ENZIMTICA
Frmaco Blanco Corticosteroides Frmaco Precipitante Barbituricos Carbamazepina Fenitona Primidona Rifampicina Rifampicina Efecto de la interaccin Disminucin de los efectos de los corticosteroides.

Fenitona

Disminucin de los efectos de la fenitona. Mayor riesgo de convulsiones. Disminucin de los efectos del haloperidol
60

Haloperidol

Humo de tabaco

IF: INHIBIDOR ENZIMTICO

Inhibidor Enzimtico: En la inhibicin del metabolismo se producen efectos opuestos a los inductores;

Incrementa su vida media y su nivel estable, aumenta la intensidad de su efecto y la probabilidad de que produzca toxicidad. Ocurre en el plazo de 2 a 3 das a diferencia de la induccin que tarda varios das o incluso semanas.

Inhibidores de importancia clnica: la exposicin aguda al alcohol, el cloramfenicol, la cimetidina, el disulfiram y el propoxifeno

61

INHIBIDORES ENZIMTICOS
Alopurinol Cimetidina Ciprofloxacino Cloranfenicol Disulfiram Eritromicina Fenilbutazona Fluconazol

Fluoxetina Grepafloxacino Isoniazida Ketoconazol Metronidazol Omeprazol Sulfinpirazona Verapamilo cido valproico

Fluoxetina: (antidepresivo) Inhibidor Selectivo de la Recaptacin de Serotonina (ISRS),

62

INTERACCIONES POR INHIBICIN

ENZIMTICA
Frmaco Blanco Anticoagulantes orales Frmaco Precipitante Efecto de la interaccin Fenilbutazona Metronidazol Sulfinpirazona Eritromicina Aumento de los efectos anticoagulantes. Posibles hemorragias. Aumento de los efectos de los corticosteroides. Posible toxicidad. Posible intoxicacin con fenitona.

Corticosteroides

Fenitona

Cloranfenicol e isoniazida Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)

Alimentos que contienen tiramina

Crisis hipertensivas inducidas por 63 tiramina (intervienen tambin otros mecanismos)

INTERACCIONES FARMACOCINTICAS
Por metabolismo: Inhibidores del citocromo P450 3A4: 30%

metabolismo Hepat. y 60% intest:

ketoconazol, fluconazol, itraconazol, eritromicina y claritromicina, norfloxacina y ciprofloxacina, jugo de pomelo, cloranfenicol, estrgenos, sulfas, EtOH agudo, SAQ, RIT, gestodeno, fluvoxamina, nefazodona, fluoxetina, sertralina, verapamil, diltiazem

potencian el efecto de: anticoag. orales, BZD,

fenitona, ciclosporina, verapamil, cisaprida, olanzapina, antiH1, estatinas (excepto pravastatina y fluvastatina), tamoxifeno
64

INTERACCIONES FARMACOCINTICAS

Por inhibicin del citocromo P450 2D6 (2% metab): Fluoxetina, sertralina, Dbiles: mirtazapina, amiodarona, sulfas, fluvastatina, tioridazina, haloperidol, celecoxib potencian el efecto de: antidepresivos tricclicos, antipsicticos, opioides, antiarrtmicos

Fluconazol inhibe la formacin del metabolito activo de losartn por CYP2C9 (< actividad)
65

INTERACCIONES FARMACOCINTICAS

Por inhibicin del citocromo P450 1A2 (10% metab): Fluvoxamina, ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina , claritromicina

Potencian el efecto de: clozapina, teofilina, cafena antidepresivos tricclicos, antipsicticos, paracetamol, propranolol, verapamil

Fluconazol inhibe la formacin del metabolito activo de losartn por CYP2C9 (< actividad)
66

INTERACCIONES FARMACOCINTICAS

Inhibidores del citocromo P450 2C19 (20% metab): Fluoxetina, paroxetina, ticlopidina, sertralina, omeprazol potencian el efecto de: antidepresivos tricclicos, propranolol, sulfonilureas

Inhibidores del citocromo P450 2C9 (20% metab): Fluvoxamina, amiodarona, fluconazol Potencian el efecto de: anticoagulantes orales, diltiazem, sulfonilureas

Por inhibicin de xantino-oxidasa: Alopurinol: potencia el efecto de azatioprina

67

INTERACCIONES FARMACOCINTICAS
4.

Interacciones causadas por cambios en la excrecin:

Cambios en el pH urinario. Cambios en la excrecin tubular activa renal:

probencecid reduce la excrecin de penicilinas

(compiten por el transporte)

Cambios en el flujo sanguneo renal: AINEs

disminuyen excrecin de litio.

Excrecin biliar y ciclo enterohpatico: fallo de los

anticonceptivos administrados con tetraciclinas o penicilinas.68

INTERACCIONES POR CAMBIO EN LA EXCRECIN RENAL

Frmaco Blanco c. Nalidixico, cefalosporinas, Diazepam, Indometacina, Penicilinas, PAS. Metotrexato Frmaco Precipitante Probenecid Efecto de la interaccin Aumento de las concentraciones sricas, posible toxicidad con algunos frmacos.

Salicilatos y otros AINEs

Aumento de las concentraciones sricas, posible toxicidad con metotrexato. Efectos hipoglucemiantes aumentados y prolongados por menor excrecin renal.

Acetohexamina Glibenclamida

Fenilbutazona

69

70

INTERACCIONES FARMACOCINTICAS

Por excrecin:

En filtracin glomerular:

- Teofilina aumenta la FG de Litio, disminuyendo su Eficacia

- los vasodilatadores aumentan la FG de

fluconazol, y las tiazidas la disminuyen.

71

INTERACCIONES FARMACOCINTICAS

Por excrecin:
En secrecin tubular: metotrexato, alopurinol, uricosricos compiten entre s por el transportador A- potenciando sus Efectos

- AINES, antibiticos, sulfonilureas, glucurnidos de Fcos ,

- los diurticos compiten por A- disminuyendo su Efecto

los salicilatos y AINES potencian el efecto de metotrexato Metformina compite con trimetoprima
72

INTERACCIONES FARMACOCINTICAS

Por excrecin: En reabsorcin tubular:

Los acidificadores urinarios (vit.C, PO4-3) aumentan la reabsorcin de salicilatos (potencian Efecto)

Los alcalinizadores urinarios (bicarbonato) potencian los efectos de anfetaminas, atropina, anti arrtmicos

En solubilidad urinaria:

- los alcalinizadores urinarios (bicarbonato) reducen la solubilidad de norfloxacina (cristaluria)

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INTERACCIONES FARMACOCINTICAS

En ciclo entero-heptico:

los antibiticos reducen la hidrlisis del conjugado de estrgeno, impidiendo la reabsorcin en el ciclo EH y reducen la efectividad de ACO

Inhiben la excrecin de frmacos a travs de la glicoprotena P (PGP): - verapamil disminuye secrecin de digoxina (potencia efectos o riesgos) - espironolactona disminuye secrecin de digoxina (potencia efectos o riesgos) - verapamil reduce la excrecin de ciclosporina (potencia toxicidad)

74

INTERACCIONES

FARMACODINMICAS

Se producen cuando hay una interferencia entre los mecanismos de accin de los frmacos.

Los frmacos pueden comportarse como: - Antagonistas si sus mecanismos llevan a efectos opuestos. Los antagonismos pueden ser de diversas clases

- Sinergistas si sus mecanismos se suman o potencian en el efecto final

75

INTERACCIONES FARMACODINAMICAS

Interacciones

aditivas, sinrgicas o de

suma
Interacciones Interacciones

opuestas o antagnicas

por trastornos en el equilibrio hidroelectroltico.

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INTERACCIONES ADITIVAS, SINRGICAS O DE SUMA

Frmaco Antihipertensivos + frmacos vasodilatadores, antianginosos, fenotiazinas Depresores del SNC + (alcohol, antihistaminicos, hipnosedantes, etc) Amiodarona + Disopiramida Resultado de la interaccin Aumento de sus efectos antihipertensores. Ortostasis.

Transtornos de la capacidad psicomotora, somnolencia, estupor, depresin respiratorio, coma, muerte.

Prolongacin aditiva del intervalo QT,
77

INTERACCIONES ADITIVAS, SINRGICAS O DE SUMA

Frmaco
Metotrexate + cotrimoxazol (SMT+TMP)

Resultado de la interaccin
Megaloblastosis medular por antagonismo del cido flico.

bloqueantes neuromusculares Aumento del bloqueo + antibacterianos neuromuscular, recuperacin aminoglucosidos tarda, apnea prolongada. Suplementos de potasio + diurticos ahorradores de potasio

Hiperpotasemia.
78

INTERACCIONES ANTAGNICAS NO COMPETITIVAS Frmaco afectado Frmaco que interaccionan Resultado de la interaccin

Diurticos (Furosemida)
Antihipertensivos

AINEs

Disminuyen efecto diurtico.

Disminuyen efecto antihipertensivo. Oposicin al efecto hipoglucemiante

AINEs

Frmacos hipoglucemiantes
Hipnticos

Glucocorticoides

Cafena

Oposicin a la hipnosis

79

Hormona: de accin contraria a la

de la insulina en sangre. Acta sobre el metabolismo intermedio de CORTISOL grasas y protenas

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INTERACCIONES ANTAGNICAS COMPETITIVO

Diazepam es agonista del receptor BZ, el flumazenil es el antagonista del mismo receptor. Acetilcolina (agonista del receptor muscarnico) Atropina (antagonista del mismo receptor)
Morfina, fentanilo, meperidina (agonistas opiodes), Naloxona, naltrexona (antagonistas opioides).

Histamina y Antihistaminicos H1 (clorfenamina, loratadina, cetiricina, etc)

81

INTERACCIONES POR TRASTORNOS EN EL EQUILIBRIO

HIDROELECTROLTICO
Frmaco afectado Digital (digoxina) Frmaco que interaccionan Diurticos no ahorradores de potasio Resultado de la interaccin Toxicidad digitalica por cambio en el equilibrio inico en el miocardio. Incremento en las concentraciones sricas de litio, posible intoxicacin. Disminucin en las 82 concentraciones sricas de litio

Litio

Diurticos tiazidicos y afines y disminucin de sal en la dieta.

Litio

Aumento de sal en la dieta

EJEMPLOS DE INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS

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De
-

antihipertensivos:

Potenciacin del efecto antihipertensivo por mirtazapina,

fenotiazinas, BZD, fenobarbital, diurticos, hierbas

medicinales diurticas
-

Disminucin del efecto antihipertensivo por

descongestivos, anfetaminas, efedrina, IMAOs,

ergotamina, estrgenos
-

Riesgo de pico hipertensivo por altas dosis o

superposicin del uso de propranolol con metildopa o
84

clonidina

 De

frmacos cardacos:

- Riesgo de taquicardia por asociacin de 2 o

ms de los sgtes fcos: descongestivos,

anfetaminas, efedrina, teofilina, ADT,

fenotiazinas, homatropina,

Potenciacin de bradicardia por asociacin de

dos o ms de los sgtes: beta-bloqueantes,

diltiazem, verapamil, amiodarona, digoxina,

clonidina.
85

De frmacos cardacos:

- Riesgo de arritmias por prolongacin del intervalo QT:

astemizol, terfenadina, cisaprida, olanzapina, pimozida, tioridazina, clorpromazina, haloperidol, droperidol, eritromicina Potenciados por inhibidores del metabolismo: macrlidos, quinolonas, etc.

Arritmias por prdida de K+: digoxina, con diurticos tiazidas o del asa.
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INTERACCIONES DE DIGOXINA

Menor absorcin por colestiramina, carbn, fibras laxantes o sulfas, anticidos y sucralfato (alejar las tomas)

Aumento de Conc plasmtica por: amiodarona, verapamil y

diltiazem, espironolactona (inhiben a la PGP), propafenona

Posible aumento de C plasmtica por: antibiticos

(eritromicina, neomicina) por < Eubacterium lentum inactiva

Riesgo de toxicidad por: diurticos, indometacina, corticoides, agonistas beta-2

Riesgo de bloqueo cardaco por: beta-bloqueantes, A-Ca, sales de Mg parenterales

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De anticolinrgicos:

Visin borrosa, constipacin, sedacin por asociacin de: ADT, fenotiazinas, haloperidol, clozapina,

IMAOs, ciclopentolato, homatropina, hioscina, hierbas antiespasmdicas, anti-H1, escopolamina,

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INTERACCIONES FARMACODINMICAS DE HIPOGLUCEMIANTES

a- Potenciacin de hipoglucemia por:

etanol

salicilatos y aspirina
-bloqueantes andrgenos o anablicos

b-Antagonismo de la hipoglucemia por:

glucocorticoides, estrgenos, diurticos, bloqueantes clcicos, fenitona, T4, anfetaminas, baclofeno,

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isoniazida, tabaquismo, clonidina/metildopa

INTERACCIONES FARMACOCINTICAS HIPOGLUCEMIANTES

DE

a- Potenciacin de hipoglucemia por frmacos que desplazan a

sulfonilureas de albmina:

salicilatos, AINES, anticoagulantes, sulfamidas, cloranfenicol, clofibrato

b- Potenciacin de hipoglucemia por frmacos que inhiben el metabolismo heptico de sulfonilureas y rosiglitazona:
antifngicos (ketoconazol, fluconazol, etc.), cloranfenicol, cimetidina o

ranitidina, ciclosporina, ciprofloxacina c- Inhibicin del efecto hipoglucemiante por frmacos que inducen el metabolismo heptico de sulfonilureas:

rifampicina, carbamazepina, fenitona, tabaquismo

f- Potenciacin de hipoglucemia por disminucin de excrecin renal de metformina por:

amilorida, nifedipina, ranitidina, triamtireno, trimetoprima, vancomicina

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INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE ANTICOAGULANTES ORALES

Farmacodinmicas: Potenciacin por cefalosporinas, antibiticos (>cloranfenicol, aminoglucosidos), metotrexato, antineoplsicos, corticoides, T4, vit E

Antagonismo por vitamina K (crucferas o coles), estrgenos o ACO

Farmacocinticas: Menor absorcin por colestiramina

> Conc pl por AINES, valproico, hipoglucemiantes (*U

albumina)
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MUCHAS GRACIAS......

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