INMUNIDAD

El sistema inmunitario del organismo se ordena de tal manera, que plantea distintas lneas de defensa contra los diferentes agentes nocivos. Estas lneas de defensa se han organizado en dos tipos de respuesta, la respuesta congnita y la respuesta adquirida. La respuesta congnita tambin se ha denominado respuesta inespecfica, y constituye la primera lnea de defensa del organismo contra la agresin por parte de agentes extraos, ante los que acta de manera inespecfica, es decir, sin discriminar los diferentes tipos de agentes. La respuesta congnita comprende mecanismos como: impermeabilidad y pH cido de la piel, barreras epiteliales, secrecin acida del estmago, fagocitosis, reacciones inflamatorias, clulas asesinas naturales o natural killers, interferones, sistema del complemento y fiebre. En captulos anteriores hemos analizado algunos componentes de este tipo de inmunidad, como los tejidos epiteliales, la membrana basal, clulas del tejido conectivo como macrfagos, neutrfilos, mastocitos, neutrfilos, eosinfilos y basfilos. El tipo de respuesta dada por estos mecanismos no vara de acuerdo con el nmero de exposiciones a un antgeno. El segundo tipo de respuesta es la respuesta adquirida o especfica, que reside en los linfocitos, clulas que una vez activadas, gracias a su interaccin contra un agresor especfico previamente reconocido, lo neutralizan y lo eliminan. Estas clulas tienen la particularidad de poder guardar memoria sobre la naturaleza del agente agresor. Teniendo en cuenta que es el linfocito el protagonista en este tipo de respuesta, es precisamente a ella a la que dedicaremos principalmente el estudio de este captulo. Sin embargo, es importante resaltar que la respuesta congnita y la adquirida se encuentran ntimamente relacionadas, con el fin de crear una reaccin armnica en los mecanismos de defensa del organismo. La respuesta adquirida tiene cuatro propiedades: la especificidad, diversidad, memoria y reconocimiento de lo propio y extrao. La especificidad es la capacidad que poseen los linfocitos para reaccionar de manera especfica contra macromolculas extraas al organismo, es decir, contra antgenos especficos. Los antgenos son molculas grandes, extraas al organismo, capaces de inducir una respuesta inmunitaria. Un eptope o determinante antignico es la porcin del antgeno con actividad inmunolgica, es decir, la que es reconocida por los linfocitos. Si son linfocitos B, el reconocimiento

es efectuado por las inmunoglobulinas (Ig) de membrana; si son linfocitos T, por sus receptores (RCT). Gracias a esta propiedad, los linfocitos solamente pueden reconocer antgenos especficos. Esto significa que las inmunoglobulinas de membrana de un linfocito B determinado, slo pueden reconocer un antgeno especfico, mientras que los RCT de un linfocito T determinado, slo pueden reconocer una sola clase de antgeno La diversidad se refiere a la propiedad de los linfocitos de reconocer cualquier tipo de antgeno, gracias a que se encuentran agrupados en clonas de clulas genticamente idnticas. Esto quiere decir, que habr tantas clonas de linfocitos como antgenos existan en el universo, lo que hace que no se quede ningn antgeno sin la posibilidad de ser reconocido. En el organismo existen aproximadamente entre 1012 y 1020 clonas de linfocitos, cada una de las cuales se encuentra programada contra un antgeno diferente. La memoria se refiere a la propiedad que presentan los linfocitos de guardar informacin sobre el antgeno contra el que reaccionaron. Esto se debe a que durante la respuesta inmune se originan clulas de memoria, recirculantes y de larga vida, que al interactuar de nuevo con el mismo antgeno que desencaden la respuesta inmune inicial, proliferan y se diferencian rpida y efectivamente, para dar lugar a una respuesta inmune de ms larga duracin y mayor intensidad que la primera. Por ltimo, el reconocimiento de lo propio y extrao hace alusin al hecho de que los linfocitos toleran las clulas y tejidos propios del organismo, mientras que reaccionan contra lo que es ajeno. Esto se debe a que durante la vida prenatal, en los rganos linfoides primarios -timo y mdula sea- los linfocitos T y B respectivamente, que tienen la capacidad de reaccionar contra antgenos propios son eliminados mediante apoptosis.

COMPONENTES DEL SISTEMA INMUNE

Como lo hemos mencionado anteriormente, adems de los diferentes tipos celulares involucrados en la respuesta inmune, existe gran cantidad de molculas producidas por las diferentes clulas del organismo, molculas como las inmunoglobulinas o el RCT. En esta seccin del captulo analizaremos las caractersticas de los principales tipos de clulas de defensa, las clulas presentadoras de antgeno y los linfocitos, y a su vez las principales molculas y procesos en los que ellas participan para orquestar la respuesta inmune.

Clulas Presentadoras de Antgenos (CPA)

Como su nombre lo indica, estas clulas procesan antgenos exgenos y los presentan a un tipo de linfocitos denominados linfocitos LTh. Este tipo de clulas se refiere a una gran familia de clulas localizadas en los diversos tejidos y rganos, donde se encuentran estratgicamente ubicadas, para interceptar el antgeno, procesarlo y presentarlo. Son ejemplos de clulas presentadoras de antgenos los macrfagos tisulares, los propios linfocitos B, los monocitos, las clulas de Langerhans en la piel, las clulas reticulares dendrticas y las clulas de microgla. Para que se d el proceso de presentacin antignica, las clulas de todo el organismo disponen de un complejo de genes denominado el complejo mayor de histo-compatibilidad. Este complejo de genes se localiza en el cromosoma 6, y est encargado de codificar la expresin de ciertas glicoprotenas de membrana celular que se conocen con el nombre de molculas de histocompatibilidad mayor. A estas glicoprotenas se les llama tambin antgenos de trasplante, pues inducen respuesta inmunitaria en individuos receptores de trasplantes. El nombre mayor se refiere al grado de rechazo que generan en el receptor. Las molculas de histocompatibilidad mayor tambin denominadas HMC o HLA se relacionan con la respuesta inmune, y se han clasificado en dos grandes grupos, las molculas clase I o HMCI y las molculas clase II o HMCII. Las molculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase I se encuentran presentes en todas las clulas nucleadas, con excepcin de las clulas nerviosas y de las plaquetas. Este tipo de molcula contiene una hendidura en cuyo fondo son presentadas copias de los pptidos propios de las clulas. Estos pptidos propios no generan rechazo, en caso de ser interceptados por linfocitos del mismo individuo. Pero si las molculas de HMCI en lugar de un pptido propio contienen un pptido extrao, por ejemplo un pptido viral o tumoral, entonces los linfocitos lo reconocen como extrao y reaccionan en su contra. Este hecho ocurre en clulas propias infectadas con virus, en clulas tumorales y en clulas de trasplantes, motivo por el cual a estas clulas se les conoce con el nombre de clulas blanco, mientras que a los pptidos se les llama antgenos endgenos. La misma situacin se presenta dentro de las clulas propias infectadas con bacterias de ciclo intracelular o con protozoos de la misma clase.

Los antgenos presentados de esta manera son reconocidos por los linfocitos CTL o citotxicos. Las molculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase II se encuentran presentes exclusivamente en las clulas presentadoras de antgeno. As pues, estas clulas exhiben en sus membranas tanto HMCII como HMCI. En el fondo de la hendidura, las molculas de HMCII presentan antgenos exgenos, por ejemplo antgenos de bacterias que han sido fagocitadas y procesadas por las diferentes clulas presentadoras de antgenos. El antgeno forma un complejo con molculas de histocompatibilidad tipo II, y es presentado de esta manera a un tipo especial de linfocitos T llamados linfocitos T helpers o ayudadores. Los mecanismos para la presentacin de antgenos exgenos, son diferentes de los destinados a la presentacin de antgenos endgenos. Para presentar los antgenos exgenos la CPA reconoce al agresor y lo incluye en un fagosoma o en una vescula endocittica, por medio de fagocitosis o de pinocitosis si es un macrfago, o por endocitosis mediada por receptor, si es un linfocito B. Muy pronto, los lisosomas vierten sus enzimas dentro de la vescula as formada para dar origen a un lisosoma secundario. Como resultado se forman fragmentos peptdicos que contienen el antgeno del agresor. A este tipo de lisosoma se le conoce tambin con el nombre de endosoma tardo. Al mismo tiempo, en el retculo endoplasmtico rugoso se sintetizan molculas de HMCII, que son transportadas al endosoma tardo, donde se encuentra el antgeno. El antgeno se une entonces al fondo de la hendidura de la molcula de HMCII, y el complejo AgHMCII as formado es transportado hacia la membrana plasmtica, donde el antgeno queda situado en una posicin accesible para los linfocitos Th. Por otra parte, los antgenos endgenos son molculas que se originan o procesan en el interior celular, por ejemplo, partculas virales formadas en el interior de las clulas infectadas con virus, o pptidos tumorales, pptidos de clulas trasplantadas, antgenos de bacterias de ciclo intracelular o de protozoos, tambin de ciclo intracelular. Los pptidos son incluidos en proteasomas y escindidos en fragmentos que contienen el antgeno. Posteriormente, son llevados a la luz del retculo rugoso donde simultneamente se sintetiza HMCI, de modo que el antgeno se une a esta HMC1 en el sitio de su hendidura. El complejo Ag-HMCI es entonces transportado, primero al complejo de Golgi y, posteriormente mediante vesculas, a la membrana plasmtica. Una vez en la membrana, el complejo queda expuesto al reconocimiento por parte de los linfocitos T citotxicos.

Linfocitos T

Este tipo de linfocitos recibe su nombre debido a que adquieren su competencia inmunolgica en el timo, rgano linfoide localizado en el mediastino superior. Se han descrito tres tipos principales de linfocitos T: los linfocitos T citotxicos, los linfocitos T ayudadores y los linfocitos T supresores. Los linfocitos T citotxicos o CTL reconocen antgenos endgenos presentados por HMCI de las clulas blanco. El antgeno unido a HMCI interacta con el receptor del linfocito T o RCT de este tipo de linfocito. Cuando esto ocurre, el linfocito se activa, prolifera, se diferencia y da lugar a la formacin de linfocitos efectores y de linfocitos de memoria. Los CTL efectores buscan a otras clulas blanco que expresen el mismo antgeno unido a sus HMCI; se unen a ellas por medio de sus RCT, y comienzan a secretar una serie de molculas del tipo perforina y fragmentina. La perforina es una protena que permite la formacin de poros a travs de la membrana de la clula blanco, mientras que las fragmentinas activan el programa de apoptosis de las clulas blanco. Este mecanismo de inmunidad celular es el que se activa cuando en el organismo aparecen clulas propias infectadas por virus, clulas tumorales o trasplantadas, o clulas propias infectadas con bacterias de ciclo intracelular, o con protozoos como el Toxoplasma gondii, tambin de ciclo intracelular. Los linfocitos T ayudadores, helpers o LTh reconocen antgenos exgenos unidos a HMCII en la membrana de las clulas presentadoras de antgenos, de manera que se forman complejos RCT-Ag-HMCII. Se considera que los LTh activan e incrementan la respuesta inmune en general, y por este motivo se denominan "ayudadores". Los linfocitos Th se activan, proliferan y se diferencian para dar origen a una subpoblacin de LTh efectores y a una subpoblacin de LTh de memoria. Los linfocitos T ayudadores efectores son de dos clases, LThl y LTh2. Los LThl secretan interleuquinas 2, que estimulan a los linfocitos T citotxicos y a los mismos LThl. Los LTh2, por su parte secretan interleuquinas de tipo 2, 3 y 4, que actan sobre las clulas plasmticas o plasmocitos, para incrementar de esta manera la respuesta inmune mediada por ellos o respuesta inmune humoral. Los linfocitos T supresores o LTs disminuyen la respuesta inmune en general, pues inhiben la accin de LTh y de los plasmocitos.

Linfocitos B

Este tipo de linfocitos recibe su nombre, debido a que en algunas especies como las aves existe un rgano llamado la bolsa de Fabricio donde proliferan, el cual aunque no existe en los mamferos es representado por la mdula sea, considerada un rgano bursoequivalente. Los linfocitos B competentes inmunolgicamente expresan sobre su membrana dos tipos de inmunoglobulinas o anticuerpos: las inmunoglobulinas M o I g M y las inmunoglobulinas D o IgD, que les permiten ligar antgenos. Debido a que los linfocitos B tambin expresan HMCII son consideradas clulas presentadoras de antgenos. De manera que el antgeno puede estar sobre la superficie del linfocito B de dos maneras: ligado a las inmunoglobulinas de membrana o ligado a HMCII. Cuando se efecta la unin entre HMCII y el antgeno, el complejo formado interacta con los RCT de los linfocitos T ayudadores, de modo que se genera un proceso de coactivacin, mediante el cual se estimulan simultneamente los linfocitos T y B involucrados. Los linfocitos B activados dan origen a plasmocitos productores de inmunoglobulinas y a clulas de memoria, mientras que los LTh se diferencian en LTh efectores y en LTh de memoria, para ese antgeno especfico. En la respuesta inmune primaria, es decir, la respuesta inmune que se da ante la primera exposicin ante un determinado antgeno, los plasmocitos liberan hacia la circulacin slo inmunoglobulina M. Mientras que durante la respuesta inmune secundaria, es decir la que se desencadena ante reingresos de un determinando agente, los anticuerpos o inmunoglobulinas secretadas son de tipo G, A o E , en un proceso que se denomina cambio de clase. Una vez secretados, los anticuerpos se fijan al antgeno para formar complejos antigeno-anticuerpo. Los complejos Ag-Ac son eliminados, bien sea mediante fagocitosis efectuada por macrfagos, neutrfilos o eosinfilos, o bien mediante la activacin del sistema del complemento, que conduce a la lisis y posterior destruccin del microorganismo con el antgeno reconocido. Las inmunoglobulinas o Ig son molculas de vital importancia en la respuesta inmune; tambin llamadas anticuerpos, son glicoprotenas producidas por los plasmocitos que pueden encontrarse localizadas en la membrana plasmtica de dichas clulas, o bien, pueden ser liberadas al medio extracelular y viajar a travs de la circulacin. Estas molculas tienen forma de Y, y estn constituidas por dos cadenas pesadas y dos cadenas livianas, unidas entre s mediante puentes disulfuro. El tallo de la Y est formado por una parte de las cadenas pesadas, y se denomina fragmento Fe. Aunque la secuencia de aminocidos del fragmento Fe es idntica en todas las molculas de inmunoglobulinas de una misma clase, vara

entre molculas de diferente clase de inmunoglobulina. Este fragmento es inespecfico, pues tiene la capacidad de unirse a receptores de varios tipos diferentes de clulas. Los brazos divergentes o fragmentos Fab estn constituidos por una cadena liviana y, por una parte de la cadena pesada del mismo brazo. Contienen regiones variables, donde cambia la secuencia de aminocidos entre las diferentes molculas de una misma clase de inmunoglobulina. Por este motivo, los fragmentos Fab son altamente especficos contra determinados antgenos.

ORIGEN, DIFERENCIACIN Y PROLIFERACIN DE LOS LINFOCITOS

Durante la vida embrionaria y la vida fetal temprana, en el saco vitelino, el hgado y el bazo, aparecen clulas madre pluripotenciales CD36+, que ms adelante, durante la vida fetal tarda y la vida postnatal, son confinadas a la mdula sea. Estas clulas, bajo una estimulacin hormonal especfica, se diferencian en clulas madre linfocticas. Un grupo de estas clulas, las CD7+ CD45+ emigran hacia el timo, mientras que otro grupo, las AA4.1, BB220, CD43+, Ikaros y Ailos permanecen en la mdula sea. Las que emigran hacia el timo son los protimocitos, y las que quedan en la mdula sea son los pro linfocitos B. Hasta este momento todos los tipos celulares enumerados son incompetentes inmunolgicamente, pues son incapaces de reconocer antgenos, ya que no poseen receptores ni inmunoglobulinas o anticuerpos de membrana que les permitan hacerlo. Sin embargo, en el timo, los protimocitos adquieren competencia inmunolgica, pues comienzan a expresar molculas receptoras o RCT sobre su membrana plasmtica. Los RCT tienen la capacidad de identificar antgenos, as como ciertas molculas de adhesin o CD (Clusters of dijferentiatiori) que facilitan la interaccin con la CPA o con la clula blanco que present al antgeno. De igual manera, los prolinfocitos B adquieren competencia inmunolgica, en la mdula sea, pues expresan sobre su membrana inmunoglobulinas de clase M o de clase D, capaces de reconocer antgenos. La adquisicin de competencia inmunolgica de los linfocitos T se lleva a cabo en el timo, mientras que la de los linfocitos B ocurre en la mdula sea. Es un proceso totalmente ajeno a la presencia de antgenos. Por eso, el timo y la mdula sea son llamados rganos linfoides primarios. Tanto en el timo como en la mdula sea, aparecen clonas de linfocitos genticamente diferentes entre ellas. Mientras que dentro de cada clona los linfocitos

son idnticos, entre clonas diferentes ellos difieren. Esto se debe a que en el cromosoma 14 hay un grupo de genes que codifica para la expresin de RCT en los linfocitos T, as como para las inmunoglobulinas de membrana en los linfocitos B. Ahora bien, en el cromosoma 14 ocurre un rearreglo gentico o de redistribucin de DNA, de manera que en un proceso aleatorio ciertos genes sufren delecin, lo que determina que, en cada clona de linfocitos no slo se expresen genes diferentes, sino tambin RCT o inmunoglobulinas de membrana diferentes. Esta es la razn que explica la propiedad que se refiere a la diversidad de la respuesta inmune. En el timo se originan tres poblaciones diferentes de linfocitos T: los citotxicos o CTL CD8+CD28+, los ayudadores o Th CD4+ y los supresores Ts CD8+. Los linfocitos T as formados se denominan linfocitos T vrgenes o ingenuos, pues aunque tienen la capacidad de reconocer antgenos, hasta este momento no lo han hecho. En ese mismo orden de ideas, los linfocitos B recin salidos de la mdula sea son tambin linfocitos vrgenes o ingenuos. Ellos expresan IgM e IgD sobre su membrana. Los linfocitos T y B inmunocompetentes emigran desde los rganos linfoides primarios, a travs del torrente circulatorio hacia los rganos linfoides secundarios, ganglios y bazo, y hacia el tejido linfoide asociado a mucosas, tambin conocido como MALT. En estos rganos, los linfocitos quedan estratgicamente localizados, para reconocer e interceptar a los antgenos. Cuando los linfocitos reconocen un antgeno, inmediatamente interactan con l y se activan, de modo que pueden iniciar un proceso de diferenciacin y de proliferacin, y como resultado, se originan subpoblaciones de clulas efectoras y de clulas de memoria. Cuando una CPA presenta un antgeno a un linfocito Th, ste se activa, y mediante diferenciacin y mitosis da origen a linfocitos Th efectores y a linfocitos Th de memoria. Por su parte, cuando un linfocito CTL identifica un antgeno endgeno unido a HMCI en la superficie de una clula blanco, el linfocito CTL se activa, prolifera y se diferencia en una subpoblacin de clulas efectoras y en una subpoblacin de clulas de memoria. En ambos casos, las clulas de memoria guardan informacin sobre el antgeno que reconocieron; en posteriores exposiciones al mismo, proliferan y se diferencian ms rpida y efectivamente. Las clulas de memoria son recirculantes y adems, de larga vida. La respuesta inmune ante una primera exposicin al antgeno es la respuesta primaria. Ante posteriores exposiciones, la respuesta

secundaria es de mayor efectividad y duracin que la primera, lo que se convierte en la base fisiolgica de la utilizacin de las vacunas. Los linfocitos B pueden interactuar directamente con el antgeno sin la intermediacin de las CPA, en cuyo caso, una vez activados, proliferan y se diferencian para dar origen a una subpoblacin de clulas efectoras o plasmocitos, productores de inmunoglobulinas o anticuerpos, y a una subpoblacin de clulas de memoria, responsables de la gnesis de la respuesta inmune secundaria. A este proceso, a todas luces dependiente de la presencia de antgenos, se le conoce con el nombre de expansin clonal, pues se incrementa el tamao de la clona original de los linfocitos involucrados en la respuesta inmune.

RESPUESTA INMUNE
Cuando estos tipos celulares reconocen un antgeno determinado, comienzan a secretar molculas de sealamiento o citoquinas, que permiten la comunicacin intercelular y, por tanto, dan origen a una respuesta inmune. La respuesta inmune puede ser humoral o celular, segn la clase de linfocito que participe. As, en la respuesta inmune humoral, los linfocitos B producen anticuerpos o inmunoglobulinas que interactan con el antgeno reconocido, especialmente si se trata de antgenos de virus y bacterias. En la respuesta celular, los linfocitos T por su parte y mediante sus receptores de membrana RCT interactan con antgenos, especialmente de hongos, parsitos, clulas extraas como las infectadas con virus, clulas tumorales o clulas de trasplantes y con sustancias txicas.

7. ORGANIZACIN DEL TEJIDO LINFOIDE

El tejido linfoide se encuentra distribuido a lo largo y ancho de todo el organismo, en dos disposiciones, la disposicin difusa y la disposicin nodular. En su forma difusa, las clulas de tejido linfoide no presentan una organizacin espacial definida, si no ms bien se hallan dispersas. En su forma nodular, el tejido linfoide forma estructuras redondeadas con bordes muy definidos, llamados ndulos o folculos linfoides, dnde proliferan y se diferencian los linfocitos B. En los ndulos linfoides se reconoce una arquitectura claramente establecida, que vara segn si las clulas que lo componen se encuentran activas o no. Cuando un ndulo se encuentra inactivo, es decir, sus clulas no han sido

estimuladas, se describe como un ndulo primario; mientras que si las clulas de ndulo se activan constituyen un ndulo secundario. Otra forma de clasificar al tejido linfoide toma en cuenta la presencia de una cpsula de tejido conectivo. Cuando el tejido linfoide tiene una cpsula que lo rodea se denomina tejido linfoide capsulado, refirindose al tejido linfoide encontrado en los ganglios linfticos, el timo, el bazo y la medula sea. Si el tejido linfoide no posee dicha cpsula, se denomina tejido linfoide no encapsulado, encontrndose relacionado con las diferentes superficies corporales a travs de sus mucosas, por lo que recibe el nombre de tejido linfoide asociado a mucosas o MALT presente en los rganos que forman parte de los aparatos respiratorio (BALT), digestivo (GALT), urinario y reproductor, as como en los tegumentos (SALT). Existe adems una disposicin especial denominada disposicin lobulillar; en esta disposicin encontramos una serie de lobulillos separados entre s por medio de tabiques de tejido conectivo. Cada lobulillo consiste en tejido linfoide difuso, que se organiza en dos regiones, una regin perifrica denominada corteza y una regin central llamada mdula.