El Método Del Arbol de Síntesis

Lic. Qum.
Wilbert Rivera Muoz
El mtodo del rbol de Sntesis

MOb MOb
MP MP1 1
MP MP2 2
MP MP1111
MP MP MP1212 MP2121
MP MP2222
MP MP
MP MP MP MP MP MP MP MP MP MP MP MP
MP MP
MP MP
MP MP
MP MP
MP MP
MP MP
MP MP
Rivera
M
1999
Lic. Qum. Wilbert Rivera Muoz
El MTODO DEL ARBOL DE SNTESIS

Por: Wilbert Rivera Muoz La sntesis total de un compuesto orgnico requerira partir de los elementos que lo componen. Sin embargo a partir de ellos se puede obtener compuestos orgnicos simples como la rea, el metano, metanol, acetileno, cido actico, etanol y as siguiendo se puede ir construyendo estructuras cada vez ms complejas. No obstante esto no es prctico ni necesario ya que existen una gran cantidad de compuestos orgnicos que estn disponibles comercialmente o son asequibles econmicamente y se puede usar stos como materiales de partida. Estrictamente hablando todos ellos derivan de los elementos o pueden derivarse de ellos, as que cualquier sntesis que se encare a partir de esas materias primas es formalmente una sntesis total.
Metodologa de sntesis
La metodologa para encarar una sntesis exitosa ha ido cambiando con el transcurrir del tiempo y el desarrollo de la misma qumica como ciencia, de ah que se conocen, las siguientes: Metodologa de la asociacin directa Metodologa de la aproximacin intermedia Metodologa del anlisis lgico
La metodologa de la asociacin directa, fue la que llev en el siglo XIX y principios del XX a la obtencin de muchas molculas de inters, como el .terpineol (Perkin 1904), alcanfor (Komppa 1903 y Perkin 1904, tropinona ( Robinsn 1917). En esta metodologa, se reconoce directamente en la estructura de la molcula objetivo (MOb), una serie de subestructuras o unidades, que puedan ser colocados apropiadamente en la estructura de la molcula objetivo o precursora, empleando reacciones conocidas. Generalmente se tiende a que los grupos se inserten en un solo paso, lo que exige del qumico conocimientos bastos sobre reacciones orgnicas y ante todo mucha experiencia en sntesis, para poder asociar una reaccin especfica al objetivo de ubicar la subestructura en el lugar deseado. Entre 1920 y 1945 se lograron sntesis de molculas ms complejas que se basaron en el conocimiento de reacciones para formar molculas polciclicas y en un planteamiento detallado que permitiera aplicar esos mtodos. Despus de la 2da Guerra Mundial y hasta 1960 se pas a otro nivel de sofisticacin gracias a la formulacin de los mecanismos de las reacciones orgnicas, la introduccin del anlisis conformacional, el desarrollo de mtodos espectroscpicos, el uso de mtodos cromatogrficos de anlisis y separacin y el descubrimiento y aplicacin de nuevos reactivos selectivos. Muchas de estas sntesis que tenan 20 o ms pasos fueron posibles gracias a la evaluacin previa de cada paso basada en el conocimiento de mecanismos de reaccin, intermedios reactivos, efectos estricos y electrnicos en la reactividad, efectos conformacionales y estereoelectrnicos. A pesar de ello en esa poca cada problema sinttico se encaraba como un caso especial y con un anlisis individualizado. Se haca mucho uso de la intuicin y no se aplicaban tcnicas generales de solucin de problemas, se insista mucho que la sntesis qumica se asemejaba ms a un arte. Uno de los grandes representantes de esta corriente es el qumico y premio Nbel (1965) R.B. Hoodward, por su aporte a la sntesis orgnica, con la sntesis de molculas complejas como la quinina, el colesterol, etc.
Una estructura conocida, pero an no sintetizada es para el qumico lo que para otros hombres puede representar una montaa todava no escalada, un mar no surcado, un campo nunca cultivado o un planeta an no alcanzado. R.B. Hoodward.
En cambio la metodologa del Anlisis Lgico, tiene como uno de sus propulsores y defensores a otro qumico orgnico contemporneo. J.E. Corey, tambin premio Nbel por su aporte a la sntesis. La metodologa supone la eleccin y aplicacin de una determinada estrategia como el empleo tctico de los diferentes recursos
que la moderna qumica orgnica nos ofrece y constituye una metodologa limitada nicamente por las fronteras de la qumica y el poder creador de la inteligencia humana1 El punto central de esta metodologa es un anlisis racional y penetrante de la estructura molecular de la Molcula Objetivo (MOb) y de las molculas precursoras generadas en sentido antittico. La mejor aplicacin se ha encontrado en una serie de Software creados, para generar las diferentes rutas de sntesis.
El qumico sinttico es ms que un lgico y un estratega; es un explorador fuertemente inclinado a especular, imaginar e incluso crear. E.J. Corey.
El mtodo se conoce como el mtodo de las desconexiones o el mtodo del sintn y se basa en un nuevo paradigma de la qumica orgnica, conocida como la RETROSNTESIS. La mayora de los qumicos orgnicos, planean las sntesis, con un mnimo de anlisis lgico, haciendo uso simultneamente las metodologas de la asociacin directa y de anlisis lgico, lo que origina consiguientemente la metodologa de la aproximacin intermedia. Los mtodos que mejor se conocen dentro de esta metodologa y el paradigma retrosinttico, son: El rbol de sntesis y Las Hojas de sntesis
Por ser esta seccin slo una introduccin a la sntesis orgnica, limitaremos el estudio al mtodo del rbol de sntesis.
La Elaboracin de un Plan de Sntesis.

Un plan de sntesis para una molcula con cierta complejidad en su estructura, dentro el paradigma retrosinttico y cualquiera sea el mtodo empleado para su diseo, toma en cuenta los siguientes elementos generales: En principio, uno debe conocer y familiarizarse con todo los detalles estructurales de la molcula objetivo (MOb). Cuando se trata de una sustancia natural, es necesario disponer de toda la informacin posible, sobre los antecedentes qumicos de la molcula y en consecuencia deducir sus probables propiedades, como tambin es imprescindible conocer sus propiedades fsicas. La regla de oro para elaborar un plan de sntesis, es proceder en sentido inverso (antittico) al que en la prctica se seguir en el laboratorio qumico. Se empieza con la MOb y se hace una degradacin mental de su estructura, lo que genera una secuencia de molculas precursoras que tambin son sometidos a similar anlisis, hasta llegar a los materiales de partida, que a su vez deben ser simples y fcilmente asequibles.
MTODO DEL RBOL DE SNTESIS La elaboracin de un rbol de sntesis a base de generar molculas intermedias o precursoras, paso a paso en direccin antittica (retrosntesis), es decir a partir de la molcula objetivo, constituye un mtodo que puede comprenderse mejor al considerar los siguientes principios generales de dicho proceso. 1. Comenzar con la estructura final (MOb). Partiendo de la estructura final, la molcula objetivo, se trabaja hacia atrs (retrosntesis) hasta lograr materias primas fcilmente accesibles. Si la materia prima de partida est especificada en el problema de sntesis, esto tan slo limita el nmero de posibles rutas sintticas a ser encaradas. 2. Caracterizacin de la molcula objetivo (MOb). Al examinar la estructura de la molcula objetivo, es necesario responder las siguientes interrogantes: a. Qu tipo de compuesto es?
1 SERRATORA F. HEURISK. Introduccin a la Sntesis Orgnica. Pg. 37
b. c. d. e. f.
Qu grupo (s) funcional (es) contiene? Cul es la naturaleza del esqueleto carbonado? Tiene la molcula una cadena alqulica normal o con ramificaciones? Contiene anillos y son stos cicloalqulicos o aromticos?. La MOb tiene simetra real o potencial?
3. El Grupo Funcional. Sobre el particular ser tambin bueno responder a las siguientes interrogantes: a. Es conocida la reactividad, sensibilidad e inestabilidad de los grupos funcionales que posee la MOb? b. Qu mtodos generales se tiene disponibles para su preparacin? c. Cul de ellos es aplicable al grupo funcional especfico de la molcula problema? 4. Aspectos estereoqumicos. Se analizar en la MOb, preferentemente: a. Centros de quiralidad b. Conformacin y configuracin de anillos c. Efectos de proximidad entre grupos 5. El esqueleto carbonado. El principal problema en la mayora de las sntesis orgnicas es la construccin del esqueleto carbonado. El intercambio de grupos funcionales (IGFs) a menudo es simple de hacer, como por ejemplo, cetona a alcohol, aldehdo a cido alcohol a bromuro. Las preguntas que se hace con respecto a la construccin de enlaces C-C se relacionan con las que ya se han planteado a propsito del grupo funcional. a. Algunos de los mtodos disponibles para formar grupos funcionales, son aplicables para generar enlaces C-C?.. Si es as. b. Es compatible el mtodo con el esqueleto carbonado especfico de la molcula objetivo?. Si no lo es. c. Hay un procedimiento para formar una cadena carbonada que produzca una funcin convertible en la requerida? 6. Molculas Precursoras (MP) El anlisis de la estructura de la molcula problema y la consideracin de las preguntas planteadas en las etapas 1) a 5), dar origen a dos posibles tipos de molculas precursoras. Uno de ellos es un grupo funcional equivalente al de la estructura final. El otro es un conjunto de compuestos con menos tomos de carbono que la molcula objetivo. Cuando se juntan estos ltimos, se logra la cadena carbonada final. La generacin de cualquiera de estos tipos de molcula precursora, debe resultar una simplificacin del problema. En general, si una ruta proyectada conduce a precursores ms difciles de sintetizar que el problema mismo (objetivo) debe buscarse otro camino
MOb
MP
MP
MP
MP
MP
MP
MP
MP MP MP MP MP MP
MP
Materiales de partida asequibles
ARBOL DE SNTESIS Sintetizar el 2,3-dimetil-2-penteno (MOb 01), partiendo de materiales simples con no ms de dos tomos de carbono, como por ejemplo, haluro de alquilo, formaldehdo, cido actico, etc. Solucin Analizando en sentido retrosinttico, se concluye que la MOb.01, es un alqueno no simtrico.
Recurdese que los mejores sustratos o precursores de los alquenos son los alcoholes o haluros de alquilo, que por reacciones de eliminacin forman el alqueno correspondiente. Por lo tanto una buena molcula precursora (o mejor sustrato) de la MOb 01, ser el 2,3-dimetil-3-pentanol, que tratado con cido sulfrico concentrado, producir la MOb 01. Este alcohol puedo haber sido preparado a partir de otras molculas precursoras como son la 2-butanona y un reactivo de Grignard, bromuro de isopropil magnesio, que se obtiene a partir del bromuro de isopropilo con Mg metlico. El bromuro requerido, se prepara a partir del alcohol isoproplico y tribromuro de fsforo. La cetona a su vez, se prepara a partir de la oxidacin del precursor 2-butanol, el cual es tambin preparado a travs de una reaccin de Grignard bromuro de etil magnesio con el acetaldehdo. El Grignard es consecuencia de la reaccin del bromuro de etilo con Mg metlico en ter seco. Se llega al Grignard a travs del bromuro de etilo. Se ha recurrido a la reaccin de Grignard, por el nivel de conocimiento sobre las reacciones orgnicas, hasta el momento abarcado. Desde luego que existen otras rutas, en funcin de las reacciones a ser utilizadas.
H 3C
CH 3 (MOb 01 )
H 3C
CH 3 HO CH 3 CH 3
H 2 SO 4 80 % H3 C CH 3 2) H 3 O O H 3C
+
H 3C
H3 C Mg H3 C Br ter seco
H3 C OH H 3C 2) H 3 O CH 3 CH 2 MgBr ter seco Mg CH 3 CH 2 Br CH 3 MgBr

+
CrO 3 /H 2 SO 4
Mg
H 3C Br H 3C H 3C
CH 3 CHO H 3C
OH
PBr 3
2) H 3 O
CH 3 CHO
ter seco Mg CH 3 Br
EJEMPLOS DE SNTESIS.
Partiendo de materiales simples y los reactivos necesarios, proponer un plan de sntesis para las siguientes molculas: MOb02. N-Hexanol La MOb 02, es un alcohol primario, cuya cadena carbonada no presenta ramificaciones. Por lo tanto, la estrategia se reduce en buscar reacciones que permitan hacer crecer la cadena en un buen nmero de tomos de carbono. No es aconsejable que el crecimiento de la cadena sea de uno en uno, ya que dicho camino conducira a un plan de sntesis con muchas etapas, consiguientemente un bajo rendimiento. En tal virtud, la apertura de anillos epxido por un compuesto de Grignard se puede adecuar a este propsito; como tambin se puede combinar con la sntesis acetilnica (utilizacin de derivados del acetiluro de sodio y posterior saturacin del triple enlace). El epxido necesario para que se combine con el Grignard se prepara a partir de un alqueno y un cido percido. As, se llega a deducir el presente plan de sntesis, donde los materiales de partida pueden ser el acetileno y el etanol.
H3C 2) H 3 O O H 3C ter seco CH 2 =CH 2 MCPBA Mg H 3C Br
+
OH (MOb 02 )
Mg Br
H 2 /cat. Lindlar
HC
CH H3C OH 2) H 3 O O CH 3 CH 2 MgBr ter seco Mg CH 3 CH 2 Br

+
PBr 3
PBr 3
CH 3 CH 2 OH
MOb 03. 7-metil-3-penteno La MOb 03, es un alqueno no simtrico. La mejor opcin para generar una molcula precursora es recurrir a la sntesis acetilnica, es decir considerar al alqueno, como un producto de una hidrogenacin parcial del triple enlace del alquino, para ello la mejor opcin es la utilizacin del catalizador de Lindlar. Posteriormente se hace reaccionar los haluros de alquilo respectivos con los acetiluros de sodio que se forman con la sodamida. Nuevamente encontramos como molcula intermedia precursora un alcohol, que requiere ser preparado por apertura de epxido. Los materiales de partida son el acetileno y el acetaldehdo
H3C CH3 CH3 (MOb03) H3C H2/cat. Lindlar CH3 H3C CH CH2Br 3 CNa
H3C
H3C
HC
CNa Br
H3C
CH
NaNH 2
PBr 3 OH
H3C CH3
H3C
H3C CH3
2) H3O O H3C
Br Mg Br H3C CH3 ter seco CH3 Mg
PBr 3 OH H3C 2) H3O CH3

+
CH3CHO
CH MgBr 3
MOb 04. Hexanodial El Hexanodial, es una molcula simtrica y la extensin de la cadena, sugiere que la misma sea producto de la apertura de un anillo de seis miembros. Adicionalmente el grupo formilo del aldehdo es muy reactivo y tendr que haberse formado el mismo tambin de manera preferente en la ltima etapa de la ruta de sntesis. Estas consideraciones, permiten proponer como molcula precursora de la MOb. Un cicloalqueno, que por una ozonlisis reductiva, formar el hexanodial. El ciclohexeno, puede ser preparado por diferentes va, se indican dos alternativas. La alternativa que se reduce al etanal (acetaldehdo) como material de partida es la que se aproxima mejor a un material de partida simple y asequible.
O3/Zn, H2O OHC (MOb 04) Cl Cl2/hv CHO KOH/calor
hv H2C KOH/calor H3C H2C H3C Br Br
CH CH
H2SO4 concentrado CH3CHO H3C

+
H3C
Br2/CCl4
2) H3O CH3CH2MgBr H3C
OH
H3C mayoritario
MOb 05. 4-metoxi-1, 2- pentanodiol La MOb 05. es polifuncional presenta un diol y un grupo ter, que tambin es portador de un grupo alcohol. No es posible pensar en formar el grupo ter selectivamente frente a los otros alcoholes. Pero si es posible formar un diol estando presente un grupo ter como protector de otro grupo OH en la MOb.
Por lo tanto es correcto proponer como molcula precursora el 4-metoxi-1penteno, que por hidroxilacin con tetrxido de osmio, seguido de acidificacin forma el diol correspondiente, sin afectar al grupo ter. Este grupo puede formarse estando presente un doble enlace, a travs de la metilacin con sulfato de dimetilo, como se seala en el rbol de sntesis .
CH3 HO OH OCH3
OsO4/NaHSO3 OCH3 H2C (Me)2SO4 HO
(MOb 05)
CH3 H2C
CH3 2) H3O
+
Mg/eter seco NBS H2C H2C CH3 Br H2C Mg
Br
CH3CHO
CH3CHO
Ph3P=CH2
SIMETRIA, SELECTIVIDAD Y CONTROL Adems de los principios generales anteriormente estudiados, son de extraordinaria importancia otros tres principios sintticos ms, que permiten tomar decisiones para seleccionar una u otra ruta de sntesis, principalmente cuando la molcula objetivo (MOb) presenta dos o ms grupos funcionales. Una sntesis racional y exitosa de un compuesto polifuncional debe emplear uno o ms de los principios de sntesis siguientes: simetra, selectividad y control. SIMETRA Cuando la molcula a sintetizarse presenta en su estructura una simetra real o potencial (ejes de simetra o planos de simetra), su sntesis se facilita, pues si se tiene por ejemplo grupos funcionales idnticos en posiciones simtricas en la estructura de la molcula, los mismos pueden ser generados simultneamente, es decir al mismo tiempo, a travs de una misma operacin o reaccin determinada. Ejemplo: MOb 06. Cmo se puede efectuar la transformacin siguiente?:
CH2=CH2 HOOCCH 2CH2COOH
Solucin: La MOb 06 es un cido dicarboxlico que presenta una simetra en la posicin de los dos grupos carboxlicos, por lo que ser necesario pensar en una operacin que genere simultneamente ambos grupos. SELECTIVIDAD La mayora de los compuestos orgnicos contienen ms de un grupo funcional y cada grupo funcional presenta una reactividad caracterstica. Por lo tanto, a veces hay que predecir qu grupo funcional va a reaccionar, dnde y cmo lo va a hacer. Conocer la respuesta a estas preguntas es lo que nos permitir conseguir selectividad en la sntesis. Hay diferentes tipos de selectividad, las ms frecuentes son: quimioselectividad, regioselectividad y estereoselectividad. Quimioselectividad: qu grupo funcional reacciona Regioselectividad: dnde reacciona Estereoselectividad: cmo reacciona (estereoqumica de los productos)
H 3O /calor HOOCCH2CH2COOH (MOb 06) NCCH2CH2CN BrCH2CH2Br 2NaCN Br 2/CCl4 CH2=CH 2
+
Ello se consigue por la hidrlisis del grupo CN.: Como se ilustra con la secuencia de reacciones en el rbol de sntesis descrito.
En general se debe planear la sntesis de una molcula de modo de evitar que se generen grupos de idntica reactividad que deban reaccionar en forma diferente en las etapas siguientes Quimioselectividad. Diferenciar entre grupos funcionales con reactividad qumica idntica o similar Se habla de quimioselectividad cuando en una reaccin un grupo funcional reacciona en presencia de otros grupos funcionales similares o iguales que se mantienen inalterados. En este caso se dice que la reaccin es quimioselectiva y el reactivo quimioselectivo. El borohidruro de sodio, es un reductor que no ataca a dobles o triples enlaces y tampoco lo hace con el grupo carbonilo derivado de cidos carboxlicos. En cambio s reacciona con el carbonilo de aldehdos y cetonas. Mientras que un reductor ms potente como el LiAlH4 reducira ambos grupos carbonlicos y no as el doble enlace
COOEt NaBH
4
COOEt
HO
Tambin, se puede aplicar el trmino quimioselectividad, cuando un grupo funcional en una molcula determinada reacciona de forma selectiva o diferente frente a distintos reactivos o condiciones de reaccin. Cuando dos dobles enlaces de un dieno difieren en su grado de sustitucin, el ms sustituido reaccionar mucho ms rpidamente con un peroxicido
H3C CH3 CH2 CH3 PhCOOOH H3C 1 equiv CH3 O CH2 CH3
Regioselectividad. Diferenciar entre posiciones o regiones de una molcula con reactividad similar que darn lugar a ismeros estructurales. Una reaccin que puede dar lugar a diversos productos que son ismeros estructurales (o regioisomeros) ser regioselectiva si da lugar casi exclusivamente a un nico producto. Una reaccin se dice que es regioespecfica cuando potencialmente puede dar lugar a dos o ms ismeros constitucionales pero da preferentemente uno. En general es un factor que puede controlarse por una eleccin cuidadosa de reactivos y condiciones. Para ilustrar esta definicin vase por ejemplo la bromacin de alcoholes arlicos. Cuando el 3-butenol se trata con cido bromhdrico conduce a una mezcla de bromuros en el que el mayoritario es el que resulta del ataque del in bromonio a la posicin menos impedida estricamente.
OH2 H3C HO HBr CH2 H3C CH2 H3C Br H3C Br 20% 80% CH2 H3C Br Br CH2
CH2
H3C
Estereoselectividad. Se refiere a la obtencin preponderante de un estereoismero frente a otro. Una reaccin estereoselectiva es aquella que pudiendo transcurrir a travs de diferentes mecanismos lo hace preferentemente a travs de uno de ellos obtenindose as, un estereoismero del producto de forma mayoritaria. La hidrogenacin de alquinos en presencia de un catalizador envenenado conduce nicamente al alqueno Z, mientras que la reduccin con metales en amonaco lquido conduce al alqueno E. en consecuencia ambos procesos son estereoselectivos.
H 3C O O OCH 3
H2
H3C OCH3 O H H O
Pd-BaSO 4/quinolina

H H 3C CH 3 Na NH 3 lquido H3C H C H3
Obsrvese en el primero de los ejemplos que adems, el proceso de reduccin del triple enlace es quimioselectivo respecto a la cetona, el ster y el doble enlace del producto final. Adems, el estereoismero que se obtiene depende de la estereoisomera del material de partida. Todas las reacciones estereoespecficas son estereoselectivas pero la inversa no es cierta. Una reaccin realizada sobre un compuesto que no tiene estereoismeros puede ser estereoselectiva pero NO estereoespecfica. Ejemplo:
H H2/cat.Lindlar H3C CH3 H3C CH3 H
Estereoselectiva pero NO estereoespecfica
Si los estereoismeros resultantes son diasteremeros se habla de diastereoselectividad y si son enantimeros de enantioselectividad Un ejemplo de reduccin enantioselectiva muy bien estudiado es la hidrogenacin en presencia de un catalizador quiral "La sntesis asimtrica del analgsico napoxeno implica una reduccin de un doble enlace en atmsfera de hidrgeno y en presencia de un catalizador quiral
CH 2 CH 3 MeO H2
2
H3C
H CH 3
((S)-BINAP)Ru(AcO)
MeO
CONTROL El contro| en sntesis orgnica es una operacin sinttica que puede englobar o considerar tambin a los aspectos de simetra y selectividad. Sin embargo este trmino se ha reducido en la qumica orgnica, ms a una serie de operaciones, que demandan del qumico, ciertas habilidades cognitivas y destrezas similares a las artsticas, para la construccin de las molculas orgnicas.
El constructor civil, hace de sus materiales de construccin edificaciones que maravillan a la humanidad. El qumico hace de las molculas y los tomos (materiales de partida), molculas (polmeros, frmacos, piezas para sustituir rganos en el cuerpo humanos, etc.) que tambin maravillan al mundo, W. Rivera
Esta serie de operaciones de control en sntesis, pueden clasificarse del siguiente modo: Proteccin y/o desproteccin Activacin y/o desactivacin molecular PROTECCIN En el diseo de una sntesis de una molcula con varios grupos funcionales, es muy comn que un reactivo que produce una transformacin sobre un grupo funcional afecte tambin a otro grupo en otra parte de la molcula. En los casos en que no se puede lograr una quimioselectividad adecuada, el grupo que debe permanecer inalterado se protege convirtindolo temporalmente en una funcionalidad inerte a las condiciones de la reaccin. La operacin de proteccin, requiere del siguiente procedimiento: Proteger el grupo o los grupos funcionales ms reactivos Efectuar la reaccin sobre el grupo funcional requerido Desproteger el grupo funcional, sometido a proteccin La reaccin debe se tener buen rendimiento y ser quimioselectiva
Esa proteccin debe satisfacer los siguientes requisitos bsicos:
El nuevo grupo funcional debe ser estable en las condiciones de la reaccin del grupo que reaccionar La funcionalidad introducida no debe agregar centros quirales a la molcula que puedan generar diastermeros El grupo funcional original debe poder regenerarse con buen rendimiento y sin afectar al resto de la molcula
No existe en la prctica un grupo protector ideal para cada funcionalidad, si existe una gran batera de protectores posibles cada uno de los cuales cumple las condiciones anteriores en determinadas circunstancias. Una lista muy breve se recoge en la siguiente tabla: Grupos Protectores ms comunes
Grupo Aldehdo Cetona cidos (Ar)RCOOH Forma de proteccin (GP) Acetal RCH(OR)2 steres (Ar)RCOOMe (AR)RCOOEt (Ar)RCOOBn (Ar)RCOOt-Bu Anin: (Ar)RCOOAcetales: THP teres: ROBn ROTr Sililteres: TES TBDMS TBDPS steres: RCOOR Dioles Tioles Aminas (Ar)RNH2 Acetales Tiosteres Amidas: RCONHR Uretanos: ROCONHR RCOCl, base ROCOCl, base H2O, OH H2O, H+
-
Operacin de sntesis ROH/H+ CH2N2 EtOH, H+ BnOH, H+ t-BuOH, H+ base DHP, H+
Eliminacin H2O, H+ H2O, OHH2, o HBr H+ H+ cido H2O, H+
El GP resiste a; Bases, nuclefilos Oxidantes, reductores cidos y bases dbiles Electrfilos
El GP reacciona con: Electrfilo, cidos Bases fuertes, nuclefilos, agentes reductores Electrfilos Electrfilos, cidos HX nuclefilo) cidos cidos cidos, bases y nuclefilos (X=
Nuclefilos Nuclefilos, bases, agentes reductores cidos y bases, oxidantes Reductores, nuclefilos, Electrfilos dbiles Bases, oxidantes, Nuclefilos Electrfilos, oxidantes agentes
Alcohol ROH
BnBr, NaH TrCl, base
H2 o HBr H2O, H+
TESCl TBDMSCl TBDPSCl RCOCl, piridina
F, o H2O, H+ H2O, H+ o H2O, OH-
Bases, nuclefilos Oxidantes, reductores Electrfilos o Electrfilos Electrfilos, oxidantes agentes Base, nuclefilos
Si R= Bn: H2, cat, o HBr Si R = t-Bu: H2O, H+
El uso de protectores debe reducirse al mnimo indispensable y su eleccin debe ser tal que no se requiera reemplazarlos a lo largo de la sntesis ya que los pasos de introduccin y remocin (desproteccin) suman costo y trabajo a la sntesis y disminuyen el rendimiento. Ejemplo.
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O O OH OH O 2 CH 3 MgBr O O O H 3O
+
COOMe
H3C COOMe HO CH3
H3C H3 C OH
Se ha protegido el grupo cetnico de la molcula transformndolo en un cetal cclico, con un etanodiol en medio ligeramente cido, posteriormente se ha hecho reaccionar esta molcula con dos moles del bromuro de fenil magnesio, que acta sobre el grupo ster, para transformarlo en alcohol. Finalmente se hidroliza el cetal cclico para regenerar la cetona. PROTECCIN DE ALDEHDOS Y CETONAS Una forma de proteccin de las cetonas y los aldehdos es su conversin en acetales. Los acetales se pueden desproteger en condiciones suaves O mediante reacciones de hidrlisis cida. En la reduccin de un + cetoster a cetoalcohol. R1 R2 La proteccin de la cetona en forma de acetal es muy conveniente porque el acetal resiste las condiciones reductoras en que se emplearn en la conversin del grupo ster en grupo hidroxilo.
H 2 R'OH
+
R'O R1
OR'
+
R2
H2O
acetal
En el siguiente esquema se da la secuencia de sntesis completa que permite conseguir la reduccin del ster sin afectar a la cetona:
O H3C COOEt H
+
OH OH H3C
O COOEt LiAlH 4/THF
O H3C CH2OH
H 3O
O H 3C
O CH2OH
En la primera etapa la cetona se convierte en un acetal cclico por reaccin con etilenglicol en presencia de un catalizador cido. En la segunda etapa se reduce el ster con LiAlH4. Este reactivo no ataca al acetal. Finalmente, en la tercera etapa el alcohol-acetal se trata en medio cido acuoso. En estas condiciones el acetal resulta hidrolizado regenerndose el grupo carbonilo cetnico. Cada una de las tres etapas es quimioselectiva puesto que en cada una de ellas se consigue la reaccin preferente de un grupo funcional en presencia de otro. PROTECCIN DE CIDOS CARBOXLICOS a) steres de etilo y metilo La forma de proteccin ms corriente de los cidos carboxlicos es su conversin en steres. Los steres ms empleados son los de etilo y metilo que pueden obtenerse fcilmente mediante la reaccin de esterificacin de Fischer.
O R1 OH H
+
O R1 ster OR'
R'OH
+ H2O
La desproteccin se lleva a cabo mediante la hidrlisis cida o bsica (saponificacin) del grupo ster.
O R ster OR'
H2 O, H
( H2O, OH-) R OH c. carboxlico
b) steres de bencilo La desproteccin de steres de etilo o metilo puede ser problemtica en sistemas polifuncionales debido a la elevada acidez o basicidad que se debe emplear en el proceso de hidrlisis. Por ello se emplean otro tipo de steres que permiten efectuar la etapa de desproteccin en condiciones neutras o de baja acidez.
11
Los steres de bencilo se pueden desproteger mediante hidrogenlisis (ruptura de enlaces por H2) del enlace C-O, a temperatura ambiente y en condiciones neutras. c) steres de t-butilo Los steres de t-butilo se pueden hidrolizar fcilmente a los correspondientes cidos carboxlicos, en condiciones suaves de acidez y temperatura ambiente, debido a la fcil formacin del carbocatin t-butilo. PROTECCIN DE ALCOHOLES a) como acetales El DHP (dihidropirano) se emplea para la conversin de alcoholes en acetales mixtos. Como el alcohol se convierte en acetal, la desproteccin se efecta mediante hidrlisis cida. b) como teres de bencilo
O R O
+ H2
Pd/C R
CH3
+
OH tolueno c. carboxlico
ster de bencilo
O R
H3C O
CH3
CH3 H
+
CH3
H2O R O
H3C CH3 t-butanol
OH
ster de t-butilo
c. carboxlico
OH
+
O RO O acetal dihidropirano (DHP)
RO
THP
alcohol
Puesto que los teres son uno de los grupos funcionales menos reactivos no es de extraar que muchos de ellos se empleen como grupos protectores. Sin embargo, la inercia qumica de los teres es un inconveniente a la hora de utilizarlos como grupos protectores porque la etapa de desproteccin obliga, en muchos casos a la utilizacin de condiciones de reaccin muy drsticas. Es por ello que, en la prctica, el nmero de tipos de ter que se emplean como protectores de alcoholes se ve notablemente reducido. Uno de los teres ms empleados en el proceso de proteccin de alcoholes es el bencil ter (ROBn). La etapa de proteccin se consigue por la ionizacin previa del alcohol, por ejemplo con NaH, seguida de ataque SN2 del alcxido generado sobre bromuro o Los bencil teres son muy populares entre los qumicos orgnicos de sntesis porque conjugan una gran facilidad de introduccin, una gran inercia qumica, y una gran quimioselectividad en la etapa de desproteccin. La desproteccin se efecta en condiciones neutras y a temperatura ambiente, c) como tritil teres Los tritil teres, o teres de trifenil metano, se emplean para la proteccin quimioselectiva de hidroxilos primarios. Los grupos hidroxilo secundario y terciario, al estar estricamente ms impedidos que los primarios, no forman teres de tritilo porque el cloruro de trifenilmetilo (cloruro de tritilo) es un reactivo muy voluminoso.
R OH
NaH
RO
Na
H2
Br RO Na
SN2 R O bencil ter (ROBn)
NaBr
cloruro de bencilo.
CH3
+
R O bencil ter (ROBn)
H2
Pd/C
OH
+
tolueno
alcohol
mediante una reaccin de hidrogenlisis.
12
Los teres de trifenilmetano (teres de tritilo) se obtienen mediante la reaccin de alcoholes primarios con el cloruro de tritilo en presencia de una base nitrogenada terciaria no nucleoflica, como la piridina. La misin de la base es neutralizar el HCl que se genera en la reaccin.
Ph R OH
Ph
N
Ph R O
Ph
Cl Ph
+
Ph
alcohol
Cl
cloruro de tritilo
tritil ter (ROTr)
La desproteccin de este tipo de teres se consigue mediante una hidrlisis cida suave. Los productos son dos alcoholes
Ph R O
Ph
Ph
Ph
H2O
OH
+
HO Ph
Ph tritil ter (ROTr)
alcohol
c) como silil teres Los silil teres se obtienen por reaccin de los alcoholes con cloruros de sililo. Como el cloruro de trietilsililo (Et3SiCl), el cloruro de t-butildimetilsililo (t-BuMe2SiCl) o el cloruro de t-butildifenilsililo (tBuPh2SiCl). La sntesis de estos teres se efecta en presencia de una base no nucleoflica para neutralizar el HCl que genera la reaccin
H3C H3C R OH alcohol
Et R OH alcohol
Et
N
Et R O Si
Et
Cl
Si Et
cloruro de trietilsililo
Et TES ter (ROTES)
N H
Cl
H3C H3C CH3

N
CH3 CH3
Cl
Si CH3
Si CH3
CH3
Cl
cloruro de t-butildimetilsililo
TBDMS ter (ROTBDMS)

H3C Ph
Ph H3C R OH alcohol
CH3 CH3
Cl
Si Ph
CH3 CH3
Si Ph
N H
Cl
cloruro de t-butildifenilsililo
TBDPS ter (ROTBDPS)
Los silil teres se pueden desproteger de forma altamente quimioselectiva mediante la reaccin con sales que contengan el anin fluoruro. Esta desproteccin se basa en la fortaleza del enlace Si-F, uno de los enlaces covalentes ms fuertes que existen, que impulsa la reaccin hacia la formacin del correspondiente fluorosilano.
H3C Ph R O Si Ph
CH3 CH3
H3C Ph
CH3 CH3
F M
RO M alcxido
Si Ph
TBDPS ter (ROTBDPS)
RO M
H2O
OH
M OH
alcohol
El otro producto de esta reaccin es una sal del anin alcxido (RO-M+). Para obtener el alcohol se procede a efectuar una etapa de hidrlisis para provocar la protonacin del anin alcxido. El tamao de los tres reactivos de sililacin , aumenta en el siguiente orden: Et3SiCl < t-Bu(CH3)2SuCl < t-Bu(Ph2)SiCl Aumenta el tamao del reactivo de sililacin d) proteccin como steres Los alcoholes tambin se pueden proteger mediante su conversin en steres.
13
Uno de los steres ms comunes en la estrategia de proteccindesproteccin de alcoholes es el ster de cido actico (acetatos) PROTECCIN DE AMINAS
O R OH
O
N
O CH3 R O acetato CH3
alcohol
H3C
O anhidrido actico
NH2
CH 3COO
El par electrnico libre situado sobre el tomo de nitrgeno de las aminas es el responsable de la nucleofilia y de la basicidad de stas. La forma evidente de ocultar las propiedades bsicas y nucleoflicas de las aminas es su conversin en compuestos en os que el par electrnico del nitrgeno est conjugado con un grupo electrnatrayente. La conversin de aminas en amidas puede ser una buena solucin para la proteccin de los grupos amino porque la R NH2 Cl + deslocalizacin de la densidad amina electrnica asociada al tomo de nitrgeno disminuye la basicidad y la nucleofilia de este par electrnico.
O base R1 NH R O amida R1 R O H N
+
R1
Esta proteccin tiene un inconveniente: la etapa de desproteccin. Las amidas son poco reactivas y la hidrlisis del grupo amida hay que efectuarla en condiciones de alta basicidad (o acidez) y temperatura que puede afectar a otros grupos funcionales presentes en la estructura. Por ello, las aminas se suelen proteger en forma de uretanos y no de amidas. En los uretanos la densidad electrnica del tomo de nitrgeno tambin est disminuida por conjugacin con un grupo carbonilo. La ventaja de estos protectores es que pueden eliminarse en condiciones suaves y muy quimioselectivas. Uno de los reactivos empleados en la proteccin de aminas en forma de uretanos es el cloruro de tbutiloxicarbonilo. Los uretanos obtenidos con este reactivo se abrevian como RNHBoc
H O R NH2 H3C O CH3 CH3 NH base R O H3C O N R O H3C
+
+
Cl
CH3 CH3
CH3 CH3
amina
cloruro de t-butiloxicarbonilo
uretano (RNHBoc)
La reaccin de los RNHBoc con cidos acuosos, en condiciones suaves de acidez y temperatura, genera un cido carbmico que es inestable y se descarboxila in situ dando lugar a la amina libre. Otro tipo de uretanos empleados en la proteccin de aminas son los que se obtienen en la reaccin con cloruro de benciloxicarbonilo. Las aminas (RNH2) protegidas como uretanos de benciloxicarbonilo se abrevian como RNHCBz
O H3C amina NH2 O base Cl O Ph cloruro de benciloxicarbonilo R NH O uretano (RNHCBz) Ph
Estos uretanos se desprotegen en condiciones neutras mediante una reaccin de hidrogenlisis. Desproteccin de N-CBz derivados: 1. Generacin del cido carbmico por hidrogenlisis
O R NH O uretano (RNHCBz) H 2, Pd/C Ph R NH O cido carbmico O H
Ph
CH3
tolueno
14
2. Descarboxilacin espontnea del cido carbmico
O R NH O cido carbmico H
R N H amina H
+O
4.5. ACTIVACIN DESACTIVACIN Muchas veces es necesario activar una parte de una molcula para que la reaccin ocurra preferentemente en ese lugar o sencillamente es necesario desactivar un grupo activante, para disminuir la reactividad de la molcula. Esto puede observarse en los siguientes ejemplos. a) Cuando se pretende obtener la orto nitroanilina a partir de la anilina, una nitracin directa de la misma, proporcionara una mezcla de ismeros orto y para anilinas, debido a que el grupo NH2 es activante de la molcula de benceno para las sustituciones electroflicas. De manera que la estrategia debe contemplar una necesaria disminucin del poder activante del grupo amino, lo que se consigue transformndolo en un grupo amida, con la cido actico o anhdrido actico.. Se forma la acetanilida. El nuevo grupo sigue siendo orientador orto para, preferentemente para, debido a que por ser voluminoso el grupo amida, se origina un efecto estrico, que impide a que cualquier electrfilo pueda aproximarse exitosamente a la posicin orto del anillo bencnico, estando libre la posicin para. Esto se puede aprovechar para sulfonar la acetanilida, obtener el ismero mayoritario para-sulfoacetanilida, que luego es sometida a nitracin, que luego por hidrlisis cida del grupo amida y del grupo sulfnico, se libera la orto nitro anilina solicitada.
NH 2 CH 3 COOH glacial anilina acetanilida SO3 H mayoritario SO 3 H H 2SO 4 (1 : 1 ) NH2 NO 2 NHCOCH 3 H 2 SO 4 conc. NHCOCH 3 HNO 3 H 2 SO 4 NHCOCH 3 NO 2
o-nitroanilina
b) Frecuentemente se requiere que los carbono alfa de un compuesto carbonlico, por ejemplo una cetona, se transformen en buen nuclefilo, para participar de reacciones con altos rendimientos, esto se puede lograr de las dos maneras siguientes:
O
O N H N
OLi LDA
enolato
enamina
SNTESIS DE MOLCULAS POLIFUNCIONALES Para la sntesis de molculas polifuncionales, es necesario la aplicacin de los principios generales y fundamentalmente los tres principios que se acaban de explicar (simetra, selectividad y control), de acuerdo a las caractersticas la molcula objetivo que se desee sintetizar. MOb. 07. Proponer un plan de sntesis para el 2-metil-3-etil-2,6-hexanodiol.
H3C H3C OH CH3 (MOb 07)
OH
15
Solucin. LA MOb 7 es bifuncional y los grupos son hidroxlicos: uno terciario y otro primario. El esqueleto carbonado presenta dos ramificaciones: un metilo y un etilo. Puesto que la molcula posee poca simetra, es improbable que ambos grupos puedan introducirse simultneamente. Para empezar por el final, considrese cmo se podra intentar la introduccin de una funcin, en presencia de la otra. En forma arbitraria, intntese introducir un grupo oxhidrilo primario en una molcula precursora que tenga el OH terciario. Para esto se tiene dos posibilidades: Hidroboracin/oxidacin de una olefina terminal y adicin de un reactivo de Grignard al formaldehdo.
CH3 1) BH3 CH2 OH CH3 2) H2O 2/-OH H3C HO CH3 H3C Br H3C OH 1) Mg/ter 2) HCHO 3) H3O
+
H3C H3C
CH3 OH
Si se analiza con detenimiento, la segunda ruta es improbable, puesto que es imposible formar un compuesto de Grignard del mismo ya que el OH terciario es suficientemente cido como para descomponer el Grignard que estuviera formndose. La reaccin de hidroboracin/oxidacin del primer camino resulta ser un proceso selectivo: no afecta el grupo hidroxilo ya existente en una molcula.
Se debe considerar ahora cmo formar el alcohol olefnico terciario requerido para la reaccin de hidroboracin. Puesto que este alcohol tambin contiene dos funciones; nuevamente se debe considerar la introduccin de un grupo funcional en presencia de otro. Los alcoholes terciarios se forman comnmente por adicin de un reactivo de Grignard una cetona y el doble enlace no altera la reaccin, siendo por lo tanto tambin selectiva. De este modo, puede prepararse el alcohol partiendo de un precursor cetnico no saturado. Ahora se puede centrar la atencin en la construccin del esqueleto carbonado. Se puede recurrir para ello nuevamente a una sntesis de Grignard; sin embargo se puede observar que el ltimo precursor est estructuralmente relacionado con el ster acetoactico ya que la estructura tpicamente se puede obtener a partir del ster acetoactico o es una metil cetona o es un producto de transformacin de ella.
CH3 1) CH MgBr 3 H3C O CH2 2) H3O
+
CH3
H3C H3C
CH2 OH
CH3
1) BH3 2) H2O2/-OH CH3 1) CH3MgBr/THF 2) H3O

+
H3C H3C OH (MOb 07)
OH H3C H3C CH2 OH
CH3 H3C O 1) H3O

+
CH2
1) EtONa 1) EtONa 2) CH3CH2Br H3C CH3COCH2COOEt O 2) CH2=CHCH2Br CH3 COOEt H3C O
CH3 CH2 COOEt
2) calor/(-CO2)
En consecuencia, se puede obtener el compuesto intermedio por alquilizacin del acetoacetato de etilo: primero con bromuro de etilo y luego con bromuro de alilo, luego, se hidroliza y descarboxila el producto, para generar la MOb 7.
O CH2=CHCH3 NBS CH2=CHCH2Br NBS = NBr
El bromuro de alilo se prepara de la siguiente manera:
16

O MOb 08. Las feromonas, son agentes qumicos H H CH3 H3C que utilizan los insectos para sus comunicaciones. C C El atrayente sexual de la polilla tiene la siguiente H3C estructura: MOb08) Proponer un plan de sntesis para la misma Solucin: El grupo funcional de la molcula es un epxido, su a) O RCO 3 H esqueleto carbonado tiene una sola ramificacin: un H2C CH 2 grupo metilo. El epxido es un ismero geomtrico del tipo cis. Con estas consideraciones se puede mencionar a b) HO Br continuacin, que para la preparacin de un grupo O OH HOBr epxido se dispone de los mtodos de la reaccin de H2C CH2 un alqueno con un perecido y un alqueno con CH3 hipodromito seguido de la accin de una base hidrxilica . Por otra parte, el ismero geomtrico epxido tiene que obtenerse de su similar alqueno cis. Entonces el alqueno precursor debe ser:
H3C H C H3C C H CH3
La deshidratacin de un alcohol, normalmente genera el alqueno trans, por lo que el precursor no ser un alcohol y por lo tanto debe desecharse esta posibilidad, por tal razn el mtodo ms adecuado para la formacin del alqueno ser una reduccin parcial de un compuesto acetilnico sustituido, es decir, un acetileno interno. El plan de sntesis que se propone a continuacin se basa en las consideraciones anteriormente descritas. Los compuestos (A) y (B), deben ser todava sintetizados a partir de molculas ms simples. Las aplicaciones en los siguientes captulos estarn centradas en las interrogantes: cmo se justifica la siguiente transformacin?. Cmo se sintetiza la siguiente molcula?. En la solucin de ellos se irn ampliando ms aspectos de la sntesis orgnica.
H3 C
H C H3 C H
O C
CH 3
H C C
H3 C
(CH 2 )3
(CH 2 )7
CH3
C 6H 5COOOH
CH3 (CH 2)3 (CH 2) 7 CH3 CH 3
H 2/Pd-BaSO 4
H 3C
H3 C
(CH 2)3
CNa
CH 3 (CH 2)8 CH2 Br
CH3 H3 C (CH 2 )4 H3 C C CH (A) NaNH 2
HC
CNa
H3 C (CH 2 )4 H3 C Br (B)
MOb 09. (1E,4E)-hepta-1,4-dienilcyclopentano
17
Proponer un plan de sntesis, a partir de materiales simples y los reactivos necesarios, para la siguiente molcula: Solucin. Una adecuada combinacin de la sntesis acetilnica y de Grignard, permite elaborar un plan de sntesis factible a partir del ciclopentanol y el acetaldehdo. Es necesario hacer notar que a esta altura de los conocimientos de las reacciones, no permite an plantearse la preparacin del anillo de cinco miembros. Es necesario tener cuidado que el haluro que reacciona con el in acetiluro deba ser necesariamente primario, con los haluros secundarios y terciarios, la reaccin que predomina es la de eliminacin y no ocurre la sustitucin. Se aprovecha adecuadamente la bromacin del sistema allico que se forma con la succinimida, Los acetiluros tambin son nuclefilos que pueden atacar un epxido formando, luego de MOb. 10. Cmo se efecta la transformacin siguiente?. Utilice todos los reactivos necesarios con la finalidad de justificar la transformacin indicada. Solucin: La MOb 10, incrementa en un grupo metilo la cadena alqulica del compuesto aromtico. El punto de instauracin sugiere que el mismo puede prepararse a partir de la deshidratacin de un alcohol. Esto permite pensar que el grupo metilo proviene de un compuesto de Grignard, que a su vez forma simultneamente el alcohol. Esta reaccin slo podr ocurrir si la molcula precursora es un aldehdo, el cual a su vez es formado por la oxidacin de un alcohol, con PCC.
HC CNa
Li/NH 3 CH3 (MOb 09) CH 3
NaNH 2 CNa CH
CH 3 CH 2Br
NBS Br CH3
OH CH 3 CHO 2) H 3O
+
CH3
POCl 3
Mg/THF
Mg
Br
Br
1) HBr/reflujo HCHO PBr 3 OH 2) H 3O

+
2) Mg/ter seco MgBr OH
la hidrlisis cida un alcohol.
CH3 CH2
estireno
CH3
H2 SO4 conc. CH3 OH 2) H3O

+
1) CH3MgBr
CHO
(MOb 10)
CH2
OH
Py.CrO3.HCl
1) BH3 2) H2 O2, -OH
El alcohol requerido puede formarse por hidroboracin de la molcula de partida que es el estireno
Compuestos aromticos 18
7. PROBLEMAS RESUELTOS Proponer un plan de sntesis para las siguientes molculas, a partir del tolueno o xileno:
(MOb 12)
CH(CH3 )2 H3C
(MOb 13)
H3C CH3
(MOb 14)
H3C
(MOb 15)
H3C H3C CH3
CH(CH 3)2
1-isopropil-7-metilnaftaleno
2,7-dimetilnaftaleno
1-isopropil-6-metilnaftalen
OCH3
4-metox-1,2,7-trimetilnaftaleno
Solucin: (MOb 12). En la estrategia se toma en cuenta que

la ltima etapa tiene que ser un proceso de aromatizacion, por lo cual se propone que la molcula precursora presenta un anillo no aromtico, con un doble enlace sobre el carbono que contiene el doble enlace y al grupo alquilico. Esta estructura se puede conseguir por la accin del un Grignard sobre un carbonilo y la posterior deshidratacin del alcohol formado. La cetona se forma por la acilacin sobre el compuesto bencnico adecuado con el anhdrido succnico y sus posteriores cierres intramoleculares de acilacin de Friedel -Crafts.
H 3C
CH(CH3)2 H3C Pd/calor (-H ) 2 CH(CH3)2 H3C (MOb 12) H3C O O H3C O H3C H3C AlCl3 O Zn(Hg)/HCl HOOC HOOC 1) SOCl2 2) AlCl3 1) (CH3)2CHMgBr 2) H2SO4 conc. O
(MOb 13). Nuevamente la molcula precursora tiene que se aromatizada, la estrategia mas adecuada de entre otras se basa en la combinacin de acilacin con anhdrido succnico sustituido y la reduccin de Clemmensen. El carbonilo final se reduce a alcohol que ser deshidratado luego con hidrogeno molecular y un catalizador denominado cromilo de cobre.
CH 3
Pd/calor (-H 2 ) 1) H 2 , CuCrO 2 H3 C CH 3 2) H 2 SO 4 conc. O H 3C CH 3
(MOb 13)
O H3C O H 3C O H3C AlCl 3 O HOOC CH 3 1) Zn(Hg)/HCl 2) SOCl 2 3) AlCl 3
19
(MOb 14). La aromatizacin final se consigue, luego de reducir un grupo carbonlico a alcohol y luego deshidratarse el mismo. La molcula precursora de consigue con una acilacin con el anhdrido succnico. E l carbonilo que tiene que ser atacado por un Grinard para introducir el grupo alquilo y general el alcohol que ser deshidratado, es protegido temporalmente como un cetal cclico.
1) LiAlH4 H3C 2) H2SO4 conc. O H3C CH(CH )2 3 (MOb 14) H3C CH(CH )2 3 O O H3C O H3C H3C AlCl3 O 1) SOCl2 2) AlCl3
H 3C
1) (CH3)2CHMgBr 2) H2SO4 conc. 3) H2O O O
O HOOC O OH OH H
+
MOb 15. El anillo mas sustituido se considera que corresponde al anillo aromtico que por una acilacin adecuada con un derivado del anhdrido succnico, permitir el cierre de un anillo, con una combinacin inteligente de la acilacin y reduccin del carbonilo. El anillo bencnico con la funcionalidad requerida se prepara a partir del o-xileno, que es sulfonado y el grupo OH se protege eterificndolo hasta el final.
H 3C
CH 3
Se, calor CH 3 H 3C CH3
1) Zn(Hg)/HCl 2) SOCl 2 3) AlCl 3 4) Zn(Hg)/HCl CH 3
OCH 3 (MOb 15) OCH 3 H 3C HOOC
CH3
OCH 3 CH 3 H3C H3C CH 3 NaOH, (CH 3 ) 2SO 4 CH3 H 2 SO 4 conc. SO 3 H NaOH, fusin OH H 3C OCH 3 H 3C CH 3
O AlCl 3 O H3C O O
La acilacin del naftaleno est sujeta a un interesante efecto del disolvente. La reaccin en disulfuro de carbono o disolvente halogenados, produce un ataque predominantemente en la posicin , sin embargo, en solucin de nitrobenceno, el tamao del agente electroflico atacante se incrementa por solvatacin con el nitrobenceno, atacndose la posicin, que es menos impedida estricamente.
COCH 3 AlCl 3, CH 2Cl 2 CH 3COCl 0 C AlCl 3, C 6H 5 NO 2 45 C 93% COCH 3 COCH 3
+
trazas
90%
20
La succinoilacin del naftaleno en nitrobenceno produce una mezcla separable de ismeros y , los cuales se usan en la sntesis de derivados del fenantreno
O O O AlCl 3 , C 6 H 5 NO 2
CO(CH 2 )COOH
CO(CH 2 )COOH
El tetraln, se acila exclusivamente en la posicin, lo que demuestra la resistencia de los derivados 2-ftaloilo a ciclarse en la posicin 3 para dar productos condensados lineales.
O O AlCl 3
HOOC H3 PO 4 O O
O Zn, dest. Zn, dest. 300 500
Naftaceno
1, 2 - Benzantraceno
Ejemplo: Sintetizar el cido p-bromobenzoico a partir de benceno.

(MOb 16). Es necesario preguntarse
Cul es un precursor inmediato del cido p-bromobenzoico? El anlisis sinttico hacia atrs (retrosinttico) de la Mob 16, revela dos rutas vlidas que van del benceno al cido p-bromobenzoico.
Br
COOH
21

Br2 FeBr3 Br CH3 Cl AlCl3 CH3 KMnO4 CO2 H
Benceno
CH3 CH3 Cl AlCl3 Br2 FeBr3
Br
Br
Un segundo ejemplo de inters, es la sntesis del 4-cloro-1-nitro-2-propilbenceno (Mob. 17) a partir de benceno, en principio hay tres posibles precursores disustituidos, pero slo uno de ellos es el adecuado.
p-Cloronitrobenceno m-Cloropropilbenceno o-Nitropropilbenceno
Cl NO 2
Este anillo se encuentra desactivado y no experimenta la alquilacin de Friedel-Crafts.
Cl NO 2 HNO 3 H2 SO 4 Cl NO 2
Esta molcula no forma el ismero deseado por la reaccin de cloracin.
La sntesis final de la MOb 17, se puede encarar por medio de una ruta de cuatro pasos a partir del benceno: Primero se acila el benceno con un cloruro de propanoilo catalizado por un acido de Lewis. El anillo acilado luego de clora con cloro molecular. El orientador cetnico dirige a un posterior electrfilo Cl+ hacia la posicin meta requerida
O C H3C H2C C l A lC l3
O C l2 F e C l3 Cl
H 2 , P d /C E ta no l Cl NO2 HNO3 H2S O4 Cl
14. PROBLEMAS RESUELTOS Preguntas: Cules son las reacciones que justifican las siguientes transformaciones?.
CH
CH3
Br
CH3
MOb. 20
MOb. 24 22

CH=CH2
OH OH
NO2
MOb. 21
CH3
t-Bu
MOb. 25
PhCH 2-CH2Ph
CH2
MOb, 22
CH3
MOb 26
CH3 Br
O 2N
Cl
MOb 23 Soluciones:
MOb. 20. No existe la posibilidad de que el ion acetiluro acte directamente sobre el benceno, por consiguiente el triple enlace se obtiene a partir de un grupo alquilico vec-dibromado, que se obtiene por Bromacin del estireno, obtenido previamente por una deshidrobromacion de un haluro de bencilo formado por una Bromacin por el mecanismo de radicales libres sobre el etilbenceno. MOb. 21 . El para nitroestireno, no es posible obtener por nitracin directa del estireno, debido a que el grupo etenilo unido al anillo es inestable en las condiciones de la nitracin. En tal virtud la molcula precursora tendr un grupo que sea fcil de deshidrobromar. Este precursor se obtiene por Bromacin de radicales del grupo etilo ligado al anillo bencnico, que previamente fue nitrado mayoritariamente en la posicin para.
CH KOH/etanol Br CH 2 Br CH2 KOH/Etanol Br 2 /CCl 4
MOb. 27
Br CH 3
CH 2 =CH 2 HF
calor CH3 Br 2
CH=CH 2 KOH/etanol Br CH3 NO 2 O 2N O 2N CH 3 CH 3 calor Br 2 HNO 3 /H 2 SO 4
HF
CH 2=CH 2
23
MOb. 22. La simetra de la molcula permite pensar en una estrategia que tome en cuenta la reaccin de Corey-House. Tambin es una buena ruta si se utiliza el PhCH2CH2Cl, sobre el benceno o se toma en cuenta una acilacin con PhCH2COCl y posterior reduccin del grupo carbonilo por la reduccin de Clemmensen.
PhCH 3
PhCH 2 -CH 2 Ph
PhCH 2 Br
(PhCH 2 )2 CuLi
Br 2 calor
CuI
PhCH 2 Li
Li
PhCH 2 Br
PhCH 3
Br 2 /calor
MOb 23. La molcula precursora puede ser una cetona, cuyo grupo carbonilo es reducido a metileno por el reductor de Wolf-Kischner. De este modo se evita la presencia del Zn en medio acido que afectara al grupo nitro. Otra molcula precursora puede ser, el haluro siguiente: O2NPhCH2Cl que acte sobre una molcula de benceno,
NH 2 NH 2 /KOH O O2N O 2N AlCl 3 COCl
CH 3 ismero mayoritario CH 3
O 2N
COOH O 2N HNO 3 /H 2 SO 4 KMnO 4 O 2N
SOCl 2
MOb. 24. La posicin del bromo en la molcula precursora, es la tpica posicin allica, la que se obtiene por Bromacin de radicales del esqueleto carbonado correspondiente. El grupo alquilico, sobre el anillo bencnico no se puede obtener del haluro correspondiente, por que se presentara transposicin. Entonces se recurre a la acilacin y posterior reduccin del grupo carbonilo, con amalgama de cinc en medio acido (reduccin de Clemmensen
CH3
Br 2/hv CH3 Zn(Hg)/HCl
Br
CH 3
CH 3
CH 3 O
CrO 3/H 2SO 4 H3 C CH 2OH H3 C
H3 C
CH3 AlCl 3
O H3 C O
H3 C
OH SOCl 2 H3 C
Cl
24

OH KMnO4 dil. OH CH2 CH3 CH3 EtOH AlCl3 KOH/etanol, calor Br NBS
MOb. 25. El diol de esta molcula puede obtener por un hidroxilacin selectiva del estireno, como molcula precursora. El estireno se forma a partir de la deshidrobromacion, como en anteriores casos.
MOb. 26. La molcula precursora, seala que una posible ruta toma en cuenta la formacin del grupo etenilo a partir de un halogenuro y se aprovecha el grupo voluminoso del t-Butil, para introducir en la posicin para el grupo acilo portador del grupo etilo.
t-Bu
KOH/etanol t-Bu Br 2 ( 1 mol)/hv t-Bu Zn(Hg)/HCl t-Bu
CH 2
Br CH 3 CH3 CH 3 O AlCl 3 t-Bu CH 3 COCl
AlCl 3
t-BuOH
CH 3
MOb. 27. La estrategia pasa por definir la inclusin del bromuro en una molcula precursora que no permita la formacin de ningn ismero. El alqueno menos sustituido es el que obligatoriamente se forma por una deshidrohalogenacion, de un grupo formado por Halogenacin de radicales.
HBr/ROOR Br Cl Cl
CH 3 CH 2
EtONa/etanol CH 3 CH 3 Cl Cl CH3 Cl 2 /hv CH 3 Cl CH 3 Cl 2 /AlCl 3
PCl 3 OH H3C CH 3 H3C
Cl CH 3 AlCl 3 CH 3
15. PROBLEMAS PROPUESTOS: A partir de materiales simples y asequibles como materiales de partida, proponer un plan de sntesis para la preparacin en el laboratorio de las siguientes molculas:
OH
H3C H3C
CH3
Cl
NH2
CH3 CH3 HO
CH3
Br
NO2
COCH3
25

COOH
Br CH3
NO2 CH3
COOH
Br Cl
Br
O 2N
Br
NO2
NO 2
F Br
CH3
O 2N
COOH
Br
Cl
Br
Br
Br N H CH3
Br
OH
CH3 H3C CH3
COCH3
H3 CO
COCH3
Br Br
OCH3
SNTESIS DE ALCOHOLES
10. PROBLEMAS RESUELTOS Proponer un plan de sntesis, para las molculas objetivo sealadas a partir de molculas simples que se indican (MOb 26 -38). Para ello utilice los reactivos y condiciones de reaccin que crea necesarios:
Estrategia: La molcula de
partida (MOb 28) ha sido deshidratada y en la posicin allica referida al doble enlace se ha sustituido un hidrgeno por el grupo ciano o nitrilo. Esta ltima reaccin ocurre slo si la molcula precursora es un haluro de allico, razn por la cual se propone como precursora de la MOb 28 una sustancia con esta estructura. El Br se introduce en la posicin deseada con el NBS y el alqueno es producto de la deshidratacin de la molcula de partida.
HO H3C CH3 H3C CH3 NC MOB. 28
CH3
H3C
H2SO4 conc., calor NBS, hv H3C CH3 CH3 H3C Br CH3 CH3 NaCN, DMF
26
Estrategia: Se trata de un to ter,

la molcula precursora necesaria ser un haluro del 1,3ciclopentadieno. Este haluro se prepara por la accin del NBS, sobre el cicloalqueno dienico, el cual a su vez es preparado por la deshidrobromacin de la molcula precursora, al que se llega por la accin del NBS sobre el cicloalqueno formado previamente por deshidrohalogenacin de la molcula de partida bromada por radicales
SCH 3
MOb. 29
NBS, hv Br NaSCH 3 Br
t-BuOK, calor
NBS, hv
NBS, hv
Br
t-BuOK, calor
Estrategia: Es similar a la
utilizada en la obtencin de la MOb 28
Ph HO Ph C H3 NC Ph MOb 30 Ph
H 2 SO 4 conc, calor
CH 3 Ph CH 3 C H3 NBS, hv Br Ph
NaCN, acetona
Estrategia: La MOb 31 tiene

un incremento de dos grupos alquilo (metilo y etilo) en relacin a la molcula de partida, los cuales se introducen en diferentes etapas, por lo cual se propone como precursora una cetona, portadora del grupo etilo, que es introducido en el aldehdo obtenido del alcohol de partida.
H3C OH H3C
H3C CH3 MOb 31 OH
PCC
H3C
1) CH 3MgBr CHO 2) H3O

+
H3C O
CH3
1) CH 3CH 2CH 2MgBr 2) H3O

+
H3C OH
CH 3 PCC
27
Estrategia: La MOb 32, muestra que un

grupo etilo inicial fue transformado en aldehdo, que obviamente se formar a partir de un alcohol, y este ultimo por hidratacin de un alqueno, al que se llega por deshidrobromacin de una molcula bromada por radicales, del material de partida
H3C H3C H Br2, hv CH3
H3C H3C
CHO MOb 32 H
H3C H3C
CH3
H3C H3C
CH2OH
PCC
Br
H3C CH2
NaOH alc.
H3C
1) BH3/THF 2) H2O2/OH-
Estrategia: Se propone como molcula

precursora un alqueno, que es bromado en condiciones antimarkovnikov. El alqueno se prepar por deshidratacin del alcohol formado, por la accin de un Grignard sobre una cetona, que es preparada por oxidacin del ciclohexanol.
OH CH3 MOb 33 Br PCC HBr/ROOR O 1) CH3MgBr 2) H3O
+
OH CH3 H2SO 4 conc.
CH3
Estrategia: La MOb, tiene el

doble de tomos de C, que el de partida. Entonces se propone un alcohol como precursor, el mismo que ser preparada entre un Grignard y un aldehdo formados de la misma molcula de partida
H3C OH PBr3 H3C Mg Br THF H3C H3C
O CH3 MOb 34 OH PCC CH3 2) H3O

+
PCC H3C H3C CHO
MgBr
28
Estrategia: La cetona metlica de la MOb 35, puede prepararse por

oxidacin de un grupo acetiluro con sales de Hg (II) en medio cido, el alcohol no es afectado por este reactivo. El alcohol se form por la accin del acetiluro de sodio sobre una cetona derivada del alcohol de partida por oxidacin.
OH
O HO CH 3 MOb 35
CrO 3 /H 2 SO 4 O HO CH HgSO 4 /H 2 SO 4
1) H C 2) H 3 O
+
CNa
Estrategia: El material de
partida se oxida a aldehdo con disiamilborano, que atacado por un Grignard adecuado para formar la MOb 36
H3C CH 1) (Sia) 2 BH, THF 2) H 2O 2/OHH3C CHO H 3C
OH CH3 1) EtMgBr 2) H 3O
+
MOb 36
Estrategia: Como la MOB 37 es un aldehdo, se

propone un alcohol como la molcula precursora, que a su vez, es preparado por apertura de un epxido con un Grignard formado a partir del bromuro de la molcula de partida. sta es bromada por radicales, para tener el compuesto necesario.
CHO MOb 37 Br2, hv O 1) Br 2) H3O

+
PCC
OH
MgBr Mg/THF
Estrategia: Los haluro se obtiene a partir de alquenos o alcoholes,

este ltimo es la mejor opcin, debido a que la accin del grupo de un Grignard que contenga el grupo fenilo, permite formar el alcohol requerido como molcula precursora.
PCC
OH
Cl Ph MOb 38
OH Ph
HCl
1) PhMgBr 2) H 3 O
+
29
11. PROBLEMAS PROPUESTOS 1. Qu reactivo de Grignard y que compuesto carbonlico utilizara como materia prima para preparar los siguientes alcoholes?
OH
OH
OH
CH3 CH3
H3C
CH 2Br
CH2CH3
CH3 H2C
CH2CH2CH2OH
OH CH3
CH2 OH
H3C
H3C
2. La testosterona2 es una de las hormonas esteroidales masculinas ms importantes. Cuando se deshidrata tratndola con acido, se efecta una transposicin para dar el producto que se muestra. Proponga un mecanismo para explicar dicha reaccin.
CH3 CH3 H O Testosterona OH H H H H3 O
+
CH3
CH3 H O
H H
3. A partir de la testosterona (problema 2), Cmo preparara las sustancias siguientes?

CH3 O
H 3C CH3 O
CH3 OH
CH3 H3C
OH
H3C
H3C
HO
HO
4. Partiendo de materiales simples y asequibles, proponer una ruta de sntesis, para cada una de las siguientes molculas:
CH3 H3C OH CH3
CH3 OH CH3
OH Ph
H3C
CH3 CH3 OH
CH3
OH
H3C OH
OH CH3 CH3
CH3
H3C
CH3
CH3 H3C OH CH3
COH 3
OH
Ph HO COOEt
2 MCMURRY J. Qumica Orgnica. Sexta Edicin
Mxico. 2004
30

O CH3
OH
O
OH COOH HOOC
CH3
OH
CH3
H3C O O
O O
CH3
C 6H 5
OH C6 H5
5. Proponer las reacciones qumicas que respalden la transformacin que se indica, pueden hacerse en varios pasos y con los reactivos que crea ms necesarios.
COOH
a) 3-metil-2-2-pentanol b) 3-metil-3-pentanol A partir del alcohol sec-butlico

CH3
C2 H5
O H3C C2 H5 H3C H3C H3C
CH3 H H NC
OH
H HO H
C2H5
n-Pr O O O
OH CH 3 O
CH3
OH
OH CH
OH
OH H H OH OH
Alcoholes y teres
5.5. PROBLEMAS RESUELTOS 1. Cmo preparara los teres indicados (MOb 39 al 44)?
Estrategia: La naturaleza de los sustituyentes en torno al tomo de oxigeno en el ter (MOb 39), sealan que la nica posibilidad es que se haya formado a partir de precursores, como un haluro de propilo y un fenxido metlico, lo contrario es imposible, pues un halobenceno no participa de la sntesis de Williamson
1) H 2SO 4/SO 3 OH ONa 2) KOH/fusin
O CH 2CH2CH3 CH 3CH2CH2Br NaH/reflujo. HBr/calor (MOb. 39)
31
Estrategia: El sustituyente alquilico en torno al oxigeno del ter, debera proporcionar el haluro de alquilo correspondiente, pero al ser el mismo secundario, el rendimiento seria demasiado bajo, ya que es siempre preferible (S. W,) un haluro primario. Por lo tanto se recurre a la alcoximercuracin desmercuracin, en base al propeno, como se indica en el esquema Estrategia, La molcula precursora de un epxido trans, debe ser un alqueno tambin trans, el mismo que se puede obtener por un hidrogenacin parcial de un acetiluro correspondiente
HO H3 C H3 C CH2 CH3 H 2 SO 4 conc.
CH 3CHO 1) CH 3 MgBr/ter 2) H 3O
+
CH3
1) Hg(CF 3 COO) 2 CH 3 2) NaBH 4 (MOb. 40) OH
1) H 2SO 4 /SO 3 2) NaOH/fusin
O H3C (MOb 41) CH3
MCPBA H3C H Li/NH 3 CH3 Br H CH3 H3C NaNH 2 HC CH CH HC CNa
Estrategia: La naturaleza de os sustituyentes, nuevamente, nos induce a pensar en la alcoximercuracin desmercuracin de un ciclopentenilo, para formar el ter requerido.
2) H 3 O H3C HO O CH 3 CH 3 1) Hg(CF 3 COO) 2 2) NaBH 4 H3 C (MOb. 42) CH 3 CH 3
CH 3 COOMe
2 mol CH 3 MgBr
1) Cl 2 /calor 2) NaOH/calor
Estrategia; El dieter trans, requiere de

un diol trans como molcula precursora, la misma se obtiene por apertura acida de un epxido, el cual es obtenido por la oxidacin del cicloalqueno con MCPBA. El ciclohexeno se forma por deshidrocloracin del derivado clorado del ciclohexano.
H OCH3 2 CH3Br
CH3OH PBr3
H H OCH3 (MOb 43) OH H 3O

+
1) Cl 2/hv H OH 2) KOH/calor O MCPBA
Estrategia: La estructura simple del ter, permite su preparacin a

partir del acetileno, con etanol en medio bsico y aplicacin de calentamiento y presin al sistema de reaccin
H2C
O (MOb 44)
CH3
calor presin
CH3CH 2OH/KOH
HC
CH
2. Justifique con las reacciones necesarias las siguientes transformaciones.(MOb. 45 al 50 )
32
Estrategia: La sntesis de teres de Williamson es

inaplicable para la MOb 46, por lo que se recurre al mtodo de alcoximercuracin-desmercuracin. Se podra pensar que el alqueno necesario sea el ciclohexeno, pero es incorrecto ya que de todas maneras el alcohol secundario, debera ser preparado previamente. El diseo propuesto es mas consistente y produce mayores rendimientos de la reaccin
H2SO4 dil. OH H3C
O CH3 CH3 (MOb 45)
1) Hg(CF 3COO) 2 2) NABH4 CH3CHO CH3 Ph3P=CHCH 3
Estrategia. Una reaccin directa del ter de partida con HBr, no

produce el haluro con la estequiometra indicada, entonces primero se hace reaccionar con HBr y el alcohol formado (mas el bromuro de metilo como subproducto), es sometido a la accin del tribromuro de fsforo, para llegar a la MOb. 46
Br H OCH3 H3C H HBr PBr3 H OH H3C H H3C H H (MOb 46)
Estrategia: La apertura del epxido que se forma a partir del

alqueno en medio acido, permite obtener el dios trans e isomeriza el hidrgeno unido al grupo isobutilo.
CH3 H CH3 CH3 HO H MCPBA CH3
CH3 OH H CH3 CH3 (MOb 47)
H 3O
CH3 O CH3
Estrategia: Es posible en esta MOb 48 utilizar la sntesis de Williamson, para lo cual se generan el haluro de alquilo primario y el alcxido metlico correspondiente. El haluro se obtiene por adicin de HBr por radicales sobre la molcula de partida previamente hidrogenada parcialmente hasta el alqueno respectivo.
CH H3C Pd/Lindlar CH3ONa H3C (MOb 48) OCH3
H3C
CH2 HBr/hv
H3C
Br
33
Estrategia: El ter no simtrico se

puede obtener por la alcoximercuracin - desmercuracin en metanol, sobre el alqueno formado por una saturacin parcial de la molcula de partida.
H3C
OCH 3 CH H3C H2/Lindlar 1) Hg(CF 3 COO) 2 /CH3OH 2) NaBH4 H3C CH2

O CH 3 OH 1) CH 3 MgBr OH 2) H 3 O OH CH 3 O POCl 3 CH 3 MCPBA
+
(MOb 49) CH3
Estrategia: El diol trans, se prepara por apertura cido del

epxido correspondiente y este ltimo se prepara por accin del percido MCPBA sobre un alqueno. El alqueno es producto de la deshidratacin de un alcohol formado por la accin de un reactivo de Grignard sobre la ciclohexanona de partida.
(MOb 50 )
H H3O
+
1.
El safrol, una sustancia aislada del aceite de sasafrs, se utiliza en perfumera. Proponga una sntesis del safrol (MOb 51) a partir del catecol (1, 2-bencenodiol)
O CH 2 CH=CH 2 Ph 3 P=CH 2 O CH 2 Cl HCHO/H
+
O Safrol (MOb 51)
CH 2 CHO
O HO CH 2 Cl H 2 O/OHHO
CH 3 Cl/AlCl 3
HO
CH 3 Cl 2 /hv
HO
HO
HO
5.6. PROBLEMAS PROPUESTOS 1. Partiendo de materiales simples y asequibles, proponer una ruta de sntesis factibles, para cada una de las siguientes molculas:
CH3 H 3C H 3C O
O
OH H CH3
Cl CH3
H3C
34

CH3
C 2H 5 HO
Ph H
CH3 NO 2
CH3 HO O C2H5 H
OH
2. Proponer las reacciones que ocurren en las transformaciones que se indican, puede ocurrir la misma en varias etapas.
OH O
OH Ciclohexeno OCH 3
OCH3 Benceno Br
OH
CH2 OH OCH3
CH2 OCH3 OH
OC6H5
SNTESIS DE AMINAS
PROBLEMAS RESUELTOS 1. En relacin con el estudio de anticoagulantes3, se prepar la MOb 52, cuya estructura sugera una actividad potencial. Proponga un plan probable de sntesis para esta molcula. Solucin:
N (CH 2) 5 H2 N MOb 52 (CH 2) 4 NC N LiALH 4
La estrategia, pasa por analizar las reacciones que puede efectuarse para formar el tomo mas sustituido, que en este caso es el nitrgeno. Las cadena larga induce a pensar en el grupo (CN),l para formar la amina e incrementar la cadena en un grupo -CH2. Posteriormente la amina se formara por la reduccin de una imina que se forma entre una amina bencilica y el benzaldehido, catalizado por medio acido. El compuesto halonitrilo, se forma por la sustitucin parcial de una dihaluro por NaCN. El butadieno necesario se obtiene a partir del ciclohexano por la reaccin de eliminacin de Hofmann
NH
ClCH 2(CH 2) 3CN
H 2, Pd N 1 Equiv. NaCN ClCH 2(CH 2 )2CH 2 Cl
NH2
CHO
CH 2
1) Cl 2 2) H 2/Pd
CH 2
2. La Efedrina (MOb 53), es un aminoalcohol muy utilizado en el tratamiento del asma bronquial. Proponga un plan de sntesis para este frmaco, a partir de materias primas simples. Solucin:
3 ALCUDIA F. Y OTROS. Problemas en Sntesis Orgnica. Edit. Alambra. 1978
35

HCHO
La MOb 53, es un aminoalcohol, los cuales generalmente se forman por apertura de un grupo epxido adecuado por la accin de un nuclefilo como la metilamina. La molcula precursora es un epxido que por accin de una amina, abre su anillo y forma la funcin alcohol requerida. La amina es preparada a partir del formaldehdo y amoniaco por Aminacin reductiva y el epxido se forma a partir del benzaldehido con un reactivo de Wittig. El benzaldehido puede formarse por la clsica reaccin de formilacion de Gattermann Koch
OH 2) H3O
+
HCH=NH CH3NH2 O CH3 MCPBA CH3 CH3 Ph3P=CHCH3 NH3 NaBH3CN
CHNHCH3
MOb. 53
CHO
Gattermann Koch
3. La ciclopentamina (MOb 54), es un estimulante del sistema nervioso central, semejante a la anfetamina. Proponga una sntesis de la MOB 54 a partir de materias primas de cinco carbonos o menos. Solucin:
La MOb 54, es una amina secundaria, que por su estructura, permite proponer como molcula precursora una imina, que tiene que ser reducida, esto conduce a otra molcula precursora, que es una cetona no simtrica, pero que es del tipo metilica, que puede formarse por la oxidacin de un alquilo terminal. El alquilo terminal se prepara por la sntesis acetilnica, y las molculas precursoras que se van generando empiezan en el ciclohexano.
H3C CHNHCH 3 NaBH 3CN H 3C NCH3 (MOb. 54) CH3NH 2 H3C O HgSO 4/H 2SO4 CH
PBr 3 MgBr 2) H 3O 1) Br 2 /hv 2)Mg/eter HCHO

+
HC CH2OH Br
CNa
4. La tetracaina (MOb 55) es una sustancia usada en medicina como anestsico espinal en punciones lumbares. Proponga un plan de sntesis razonable. Solucin:
36
L a MOb 55 tiene el grupo funcional amino en dos posiciones diferentes y adems es un ster aromtico. El grupo ster protege un grupo carboxlico que provendr de un grupo metilo sobre el anillo bencnico. Y en la posicin, para (p), est una mina que se puede formar a partir de una acetanilida, para evitar reacciones secundarias. De este modo los materiales de partida simples son el benceno, la dietil amina y un etxido.
O COOCH2CH2N(CH3)2 NH2NH2/KOH COOCH2CH2N(CH3)2 CH 3CH2CH2COCl NHCH2CH2CH2CH3 MOb. 55 NHCOCH2CH 2CH3 COOCH2CH2N(CH3)2 H2N COOCH2CH2N(CH3)2 2) SOCl2 CH3CH2MgBr 2) H3O
+
CH3CH2CH2CH2OH
+
1) KMnO4/H
Sn/HCl 1) KMnO4/H 2)SOCl2

+
NO 2 COCl
O 2N 1) CH3Cl/AlCl3 2) HNO3/H2SO4 conc. O
CH3 NO2 2) H3O (CH 3)2NH

+
(CH3)2NCH2CH2ONa
(CH3)2NCH2CH2OH
NaOH
5. Cmo sintetizara el estimulante cardiaco propanolol (MOb. 56) a partir de 1-hidroxinaftaleno y cualquier otro reactivo que sea necesario?. Solucin:
La MOb 56. Es un amino alcohol con una funcin ter, y el OH se halla a dos tomos de carbono del grupo amino,. Entonces, la molcula precursora puede ser un epxido que es atacado por el ncleo isopropil amina, el epxido tiene un precursor que debe ser un alqueno. ste ltimo se obtiene del grupo allico, que reaccionado con NBS, proporciona el haluro correspondiente para formar el ter con el naftoxido de sodio correspondiente.
(CH3) 2C=O OH O CH2 NHCH(CH3)2
+
(CH3) 2C=NH (CH3) 2CHNH2 NaBH3CN 2) H3 O O O MCPBA O CH2 NH3
(MOb. 56
OH ONa Br NBS
CH2 NaOH
H3C
CH2
PROBLEMAS PROPUESTOS: 37
6. El prontosil es un colorante azoico antibacteriano que alguna vez se utilizo para el tratamiento de infecciones del tracto urinario. Cmo lo preparara a partir del benceno?
H2N
N=N
NH2 Prontosil
SO2NH2
7. La mefenesina es un frmaco que se utiliza como relajante muscular y como sedante. Proponga una sntesis de esta molcula a partir del benceno y cualquier otro reactivo que sea necesario. 8. Proponer una sntesis para el sulfatiazol a partir del benceno y de cualquier amina que sea necesaria.
CH3
OCH2CH(OH)CH2OH Mefenesina
O H2N S O N NH S
9. Proponer un plan de sntesis para las siguientes molculas:

CH2NHCH 2CH3
CH3
NHCH 2(CH 2)4CH3

NH2
CH3(CH2 )3CH2NH2
CH3 N
COOH
NH2 NH2
CH3 NH2
CH3
NH2
NH2
COOEt
OCH 3
NH2 NH2
NH2
CH2CH 2NH2
HO
NH2
COCH 3
NH2
10. Justificar las siguientes transformaciones qumicas:

NH2 H 3 CO
CH 3 H 3 CO NH2
CH 2 N(CH 3 )3 ClH 3C
CH 2NH 2
38
Aldehidps y cetonas
PROBLEMAS PROPUESTOS I. Proponer rutas de sntesis factibles para las siguientes molculas:
CHO
Br OH
O CH 3
C 2H 5
O2N
H3C
CH3
CH 3
Cl
5. PROBLEMAS RESUELTOS 1. Como efectuara las siguientes transformaciones qumicas?

Estrategia: La MOb 57, es una cetona
metlica asimtrica, siendo uno de los sustituyentes el grupo n-butilo, que puede prepararse a partir del alquino de partida, por reduccin parcial y halogenacin posterior del alqueno resultante. La cetona metlica se obtiene a partir de la introduccin del grupo acetiluro, en el derivado halogenado de la molcula inicial, por la accin de la sal mercrica.
HC 1-Butino H2/Lindlar HgSO4 H2SO4 1-Buteno CH3 HC 1-Hexino CH3 CH3 H3C 2-Hexanona O CH3 (MOb 57)
H2C
HBr/H2O2 Br CH3 1-Bromobutano

CH3 H3C H3C H Br2/hv H3C
HC
CNa
Estrategia: Comparando la estructura del

aldehdo MOb 58, con el isobutano como material de partida, se puede concluir que es necesario transformar un grupo metilo del isobutano en un grupo funcional para que se constituya en un precursor adecuado del aldehdo final. Ello ocurre si la molcula precursora se trata de un alcohol, que puede ser oxidado por el reactivo de Collins. El alcohol puede tener como precursor a un alqueno, que requiere ser hidratado en condiciones antimarkovnikov, esto se da con la hidroboracin oxidacin. El alqueno requerido es resultado de la deshidrohalogenacin de un derivado halogenado del material de partida.
CH3 (MOb 58)
H CHO 2-metilpropanal PCC
H3C H3C
CH3
H3C H
CH3
Br 2-bromo-2-methylpropane NaOH/alc
CH 2OH H3C CH2 H3C 2-metil- 1-propeno 1) BH 3, THF 2) -OH, H 2O 2
39
Estrategia: L MOb 60, es un ceto alcohol, con dos tomos de C ms en una de sus cadenas, referida a la molcula de partida. Esto conduce a generar dicho alcohol por la apertura de un epxido de etilo, con un nuclefilo, El nuclefilo lo provee, el Grignard que se forma a partir del material de partida, previa proteccin del grupo cetnico como acetal cclico con etanodiol en medio cido leve.
O O OH H3C 5-bromo-2-pentanona H
+
Br
H3C 7-hidroxi-2-heptanona 1) 2) H3O O
(MOb 60)
OH OH O O H3C O Br H3C O MgBr
Mg, THF
Estrategia: Si bien la MOB 59, una

cetona metlica puede obtenerse a partir de un acetileno, el hecho de que el mismo tenga el doble de tomos de C del alcohol inicial, hace pensar que de ste se puede obtener el nuclefilo va formacin de un Grignard y el aldehdo necesarios, para preparar el alcohol precursor de la molcula final, que se desea sintetizar.
O H3C OH H3C CH3 (MOb 59) PCC PCC PBr3 H3C

+
OH CH3 H3O
Br H3C H3C CHO
Mg THF
MgBr H3C
Estrategia: El grupo funcional aldehdo de la MOB 61, se

obtiene a partir de la oxidacin de un alcohol primario como molcula precursora. El alcohol se prepara por la hidroboracin oxidacin de un alqueno formado previamente por la deshidrohalogenacin de la molcula de partida en medio bsico.
CH3 Br 1-bromo-1-metilciclopentano
CHO (MOb 61) ciclopentanocarbaldehido
t-BuOK CH2OH
PCC CH2
metilenciclopentano 1) BH 3,THF 2) -OH/H 2O 2
ciclopentilmetanol
Estrategia: La ciclohexanona, MOb 62, se obtiene por oxidacin de un

alcohol secundario, que tiene como molcula precursora un alqueno que fue hidratado por el mtodo de oximercuracin desmercuracin.
NBS, hv
O (MOb 62)
PCC OH
A su vez el alqueno se forma por deshidrohalogenacin del derivado halogenado (bromado) del ciclopentano, material de partida.
Br
1) Hg(AcO)2/H2O 2) NaBH4/EtOH t-BuOK
2. Proponer un plan de sntesis para las molculas objetivo (63 70), a partir de materias primas simples.
40
Estrategia: El acido insaturado MOb

63, puede prepararse por la hidrlisis acida de un nitrilo tambin insaturado. El nitrilo tiene como molcula precursora una cianohidrina, que es deshidratada por la accin del POCl3. La cianohidrina se prepara por accin del HCN sobre un aldehdo que es obtenido por oxidacin del alcohol primario 2-metilpropanol. El alcohol primario se prepara por hidroboracin de un alqueno formado entre la cetona y un trifenil fosforano metlico, mediante la reaccin de Wittig.
CH3 (MOb 63) H3C COOH
H3 O H3C
CN
POCl3 H3C CN HCN H3C H3C OH 2-hidroxi-3-metilbutanonitrilo CHO H3C 2-metilpropanal
ac. 3-metil-2-butenoico H3C 3-metil-2-butenonitrilo H3C O H3C H3C Ph3P=CH2 1) BH3 , THF 2) -OH/H2O 2 H3C CH2
H3C CH2OH H3C PCC
Estrategia: Para preparar la funcin cetona de la

MOb 64, se oxida un alcohol como precursor, protegiendo previamente el grupo funcional CHO, con un diol. El alcohol se forma a partir de la reaccin de un Grignard, formado de un haluro vinculado a la estructura de la molcula inicial y el acetaldehdo. El haluro requerido se forma a partir de la halogenacin del 4-metilbenzaldehido por NBS. El aldehdo se prepara a partir de la formilacin del tolueno de partida por el mtodo de Gattermann -Koch
(MOb 64 ) CH 3 O OHC 4-( 2-oxopropil)benzaldehido
1) CH 2 OHCH 2 OH/H 2) KMnO 4 /neutro 2) H 2 SO 4 dil./calor
CH 3
CH 3 CHO
+
OH OHC 4-( 2-hidroxipropil)benzaldehido
2) H 3 O
MgBr
OHC CH 3 Br CH3 tolueno OHC 4-metilbenzaldehido CO 2 , HCl/Cu NBS/THF OHC 4-(bromometil)benzaldehido
Estrategia: La estructura heterocclica de

la MOb 65, un derivado del hidropyrazol, muestra la presencia de dos tomo de nitrgeno ligaos entre si, lo que hace pensar que la hidracina (NH2NH2), participa en dicha conformacin. Con este propsito se requiere de un compuesto dicetnico para formar las iminas correspondientes
CH3 (MOb 65) NH N H3C 3, 5-dimetil- 1H-pirazol H3C H3C O H3C HC CH N t-BuOK CH3 OH NH O NH2 N t-BuOK CH3 H2N NH2 CH3
2
O
HgSO 4 H2 SO 4
2 HC
CNa CH2Cl 2
41
Estrategia: El doble enlace de la MOb 66, puede

formarse por deshidratacin de un alcohol o la reaccin regioespecfica de Wiitig, que es lo que se asume. Esta estrategia genera dos molculas precursoras, (por lo tanto una sntesis convergente) fciles de preparar por medio del uso adecuado de la acilacin de Friedel- Crafts. Como se puede ver en el diseo propuesto. Los materiales de partida son el benceno y tolueno.
CH3 (MOb 66) O Ph 3P CH3
CH3
AlCl3 1) LiAlH4 2) PBr 3 3) Ph 3PLi
CH3CH2COCl
CH3 AlCl3 OCH2CH2N(CH3)2 COCl
1) KMnO4/OH-, calor 2) SOCl2
Estrategia: De la estructura de
la MOb 67, se puede vislumbrar que el mejor precursor de la misma es una cetona, que forma el alqueno por una reaccin de Wittig, a su vez la cetona es parte de una amida, por lo que se prepara la misma por reaccin entre el haluro de benzoilo y la pirrolidina. Ello significa que el material de partida puede ser el tolueno
N (MOb 67) CH2 CH3 N 1-( 1-fenilvinil)pirrolidina O N H COCl Ph3 P=CH2
1-benzoilpirrolidina
1) KMnO4 /OH, calor 2) SOCl2
Estrategia: La molcula
precursora el prolintano, MOb 68, es una enamina que ha sido reducida a la amina. La cetona requerida se forma entre el bromuro de propil magnesio y el benzonitrilo, lo que orienta que los materiales de partida sern el tolueno y el npropanol.
CH3 H N 1)PBr3 2) Mg/THF
CH3CH2CH2OH
N (MOb 68) Prolintano 1-fenil- 2-pentanona O 1) NBS 2) NaCN CH3 CH3 2)H3O
+
CH3CH2CH2MgBr
CH2CN
fenilacetonitrilo
42
Estrategia: La metanfetamina (MOb 69),

tiene como precursora un amino alcohol, que por deshidratacin y reduccin cataltica, origina la misma. La molcula precursora a su vez se prepara del compuesto cetnico correspondiente, que ha sido aminado por una reaccin bsica entre un haluro y una amina. Esta ruta conduce al benceno como material de partida
CH3 HO CH3 (MOb 69) NH CH3 NH CH3 O
CH3 CH3 NH
1) Br 2/H
2) CH 3NH2 CH3 O
2-(metilamino)- 1-fenil- 1-propano NaBH 4 1) HF seco 2)H2/Pd-C Metanfetamina AlCl 3 CH3 CH3COCl
Es importante recordar, que los diseos de sntesis propuestos hasta el momento, estn concebidos en base a las reacciones hasta el momento estudiadas, razn por la cual es necesario destacar que es posible proponer otras rutas en base a otras reacciones que se irn estudiando. Estrategia: La molcula objetivo 70, es un buen ejemplo, que muestra como se hacen uso de reacciones bsicas y simples para poder construir dicha molcula. Sin embargo existen otras reacciones que podran disminuir el nmero de etapas de la sntesis de manera considerable.
NH2 Cl CH3 H3 C CH3 CH 3 Cl 1) NBS 2) NaBH 4 Cl Br OH O Cl Cl CH3 Zn/KOH Cl Cl CH2 Br 2 /CCl 4 Br 1- cloro- 2-etiinilbenceno CH Cl CH 3 HgSO 4 H 2 SO 4
NH (MOb 70) OH 1- ( 2-clorofenil)- 2-(isopropil)etanol
1) H 2 SO 4 ( 1: 1) 2) NaOH, alc.
SO 3 H Cl CH 3 1) H 2 SO 4 conc Cl 2 /AlCl 3 2) Cl 2 /hv CH 3
Br
CH 3 CH 2 Cl SO 3 H AlCl 3
6. PROBLEMAS PROPUESTOS II 1. Complete las reacciones que se indican. Si no ocurre reaccin escriba N.R. a.
OH CH3 CH CH3 Na2Cr2O7 H+ / H2O / cool
43
b. c. d.
benzoic acid
SOCl2 reflux
LiAl(O-t-Bu) H 3
CH3 CH CH CH3
PBr3
O3
Zn / H O 2
SOCl2
CH3 CH2 OH
KCN
H+ H2O
i-Bu2AlH
H+ / H2O
CH2CH2CH2OH
e. f.
CH 3 CH2 C CH
CrO3
SOCl2 reflux
(CH3CH2-)2CuLi
H+ / H2O
Hg+2 / H+ / H2O reflux
g.
CH3 CH2 CH2 Br

O
NaOH(aq)
PCC
h.
Cl AlCl3
CH 2 CH 2 Br
i.
S H
S H
ButLi
H3O + HgCl 2
j.
benzoic acid
2 CH2CH3-Li
H3O+
2. Partiendo de materiales simples y asequibles, proponer un plan de sntesis para las molculas que se indican:
O NO2 H3C
OH
CH3
O O
H3CO
OCH3
N CH3
O O
3. Proponer las reacciones que justiquen la transformacin que se indica. Pueden ser en varios pasos y podr utilizar los reactivos que sean necesarios:
44

O O
O O
CH2OH
CHO
CH2 OH
OH
OH
CHO
CHO
OH
OH
OH
CHO
CH2OH
OH OH
COCH3 CH3 CO(CH2 )4COCH3

CH
CHO
CH(OH)COOH
CH3
CH3
COC 2H 5
C 2 H5
H3C CH2
H3C O
CH3 CH2CHO CH3
CHO
CH2
CO2C2H5
CH2OH
OH COOC2H5
O CO2C2H5 O
CH3
OH CH3
4. Justificar la siguiente transformacin qumica.

O CH3 O N t-Bu
SUSTITUTCINEN CARBONOS ALFA BETA INSATURADOS 6. PROBLEMAS RESUELTOS 1. Prepare cada uno de los siguientes compuestos a partir de los materiales de partida dados:
45
MOb 107
(CH3 )3 C O CH2 2-methyloxirane
Br 2 /HAc (CH 3 ) 3 C
O (CH 3 ) 3 C CH 3 O (MOb 107) CH 2 EtONa, calor OH (CH 3 ) 3 C CH 2 Br
O (CH 3 ) 3C CH 2 Br NaBH 4
CHO
MOb 108
CHO
CHO (MOb 108 )
cyclohex-1-ene-1-carbaldehyde
Br 2 /HAc
CHO Br
EtONa/calor
HAc, cido actico MOb 109

CHO cyclopent-1-ene-1-carbaldehyde
OH CHO CHO O CHO (MOb 109 )
NaBH 4
EtONa/ etanol
1) O 3 H 2 SO 4 conc. 2) Zn, CH 3 COOH
MOb 110
CH3 H3C COCH3 1-(4-isopropylcyclopent-1-en-1-yl)ethanone
H 3C C H3 H 3C
CH 3
COCH 3 (MOb 110 )
EtONa 1) CH 3 MgBr/THF 2) H 3 O
+
HO
CH 3
CH 3 H 3C COCH 3 CH 3 CHO
H 3C
CH 3 1) O 3 HF, seco H 3C CH 3 2) Zn, HAc
46
MOb 111
O
H3 C O H3C O
(MOb 111) CH3 H3 C EtONa O CH3
CH3 H3C 3-isopropylcyclopent-2-en-1-one
CH3
benceno
P(Ph) 3
O CH3 O CH3 H3C CH3 1) BH 3 2) H 2O 2, H 2O H3 C CH3 OH
O CH3 H3 C
NaCr 2O 7/H
MOb 112
H3C CH H3C H3C
H3C CH H3C CH2OH H3C
H3C CH
H3C
(MOb 112) CH2OH
OH
CH3
CH3 OH 2,2,4-trimethylpentane-1,3-diol
CH2OH
PCC H3C CH H3C CHO 1) EtONa 2) H3C H3C CHO H3C H3C CH OH CH3 H3C
NaBH 4
CHO
MOb 113
CH2 OH H3C (2E)-2-methyl-3-phenylprop-2-en-1-ol
CH 2OH
CH 2OH (MOb 113) H3C
PCC
1) LiALH 4 2) H 2O CHO COOEt EtONa H 3C
COOEt
H3 C
47
MOb 114
CH3
CH 2 OH
C H3 (MOb 114 )
H3C
Ph
Ph
PCC
O Hv
O [6-(4-methylphenyl)cyclohex-3-en-1-yl](phenyl)methanone
CHO
CH 3 EtONa
CH 3
H3C H3C Ph Ph
CH 3
MOb 115
O
O (MOb 115 )
H N 1) H 3O
spiro[4.5]decan-6-one
N N
+
2 ) i-PrOK, benceno Br
Br
Br
MOb 116
H3C O
CH3 CH3
H3C
O (MOb 116)
OH POCl 3 CH3 CH3 H3C O CH3 CHO 1) O 3 2) Zn, HAc NaOH, CH 3 OH, H 2 O
6-methylcyclohex-2-en-1-one
2. Muestre una sntesis eficaz para cada uno de los siguientes compuestos 48
MOb 117
Ph Ph
2 PhCHO
NaCN
Ph HO
Ph O
Ph O
Ph
Ph Ph Ph
Ph O
Ph O
Ph O CrO3 / H 2 SO 4
2,3,4,5-tetraphenylcyclopenta-2,4-dien-1-one
Ph O (MOb 117)
Ph Ph O KOH, etanol
Ph HgCl2/H 3 O Ph O S PhCH2 S CH2 Ph Ph

+
SH
SH HCHO
S 1) BuLi
2) 2 mol PhCH 2Br
MOb 118
O O
O OEt EtONa EtOH (MOb 118 ) O CH3
1) CH 3Cl/AlCl 3 2) KMnO 4 , 3) SOCl 2 4) EtONa
1,3-diphenylpropane-1,3-dione
CH 3COCl/AlCl
49
MOB 119
O CH3 O CH3
CH3
O CH3 (MOb 119 )
2) H 3O
2-(1-methyl-3-oxobutyl)-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one
N
CH3
O CH3 EtONa H 3C O CH3
H N
CH 3 CHO
HOOC
O O
3
1 ) Zn(Hg)/HCl 2 ) HF seco O
AlCl
MOb 120
OH
HO (MOb 120)
OH
1) DDQ 2) a) Br3 B, b) H2O OMe
MeO
1) Zn(Hg)/HCl 2) HF, seco OMe OMe
HO
COOH MeO HOOC CH3 COCl/AlCl3 MeO O H2 Ni Raney OMe COOMe COOMe OMe COOH
EtONa Diglima MeO COOH HOOC
OMe O MeO COCl AlCl 3
H3C
50
MOb 121
Ph Ph
Ph CH 3 ONa/CH 3 OH Ph Ph Ph O (MOb 121 ) Ph O CH 3 O Ph MeONa Ph O H 2C O Ph
COCl AlCl 3 Ph Ph O HCHO

+
Ph O
CH3
Ph
2-methyl-3,4,6-triphenylcyclohex-2-en-1-one
MeOH CH 3
CH 3
HgCl 2 /H 3 O
S Et
S CH 2 Ph
MOb 122
El aldehdo saliclico se prepara por la reaccin de Reimer Tiemann, que forma exclusivamente el CHO en la posicin orto a un grupo fenlico.
CH3COONa CH3COONa O (MOb 122) O HO OH
H3C O H3C O
calor
CH3COOH CH3COOH
CHO O OH
O 2H-chromen-2-one
CHCl3, NaOH ac. 70 C OH 1) H2SO 4, SO 3 2) KOh, 500 C
Cumarina
MOb 123
OMe
1) H 2 SO 4 conc. 2) KOH/ fusin 3) Me 2 SO 4 OMe OMe

O
MeO 1,2-bis(4-methoxyphenyl)ethanone
AlCl 3 1) NBS, hv Cl O MeO CH 3 Cl/AlCl 2) NaCN, H 2 O 3) HO- /H 3 O 4) SOCl 2 CH 3

3 +
O MeO (MOb 126)
MeO OMe
51
MOb 124
CH3 O
CH3 O EtONa CH2
HCHO CH3 NaH O CH3 CH3 CH3 O CH3 CH3 CH3 O MeOOC O CH3COOMe CH3 CH3 EtONa CH3 EtONa O CH3 CH3 CH3 MeOOC EtONa CH3 CH3 CH3 O O CH3 1) EtONa 2) CH3Br CH3 CH3 O
CH3 O CH3 CH3
CH3 O CH3 (MOb 123) CH3
CH2
CH3 O
CH3
MOb 125 La reaccin de Dieckmann

O COOCH CH3 2
O COOCH 2 CH 3
O OCH 2CH 3 1 COOCH 2 CH 3 6
1) 2 mol SOCl
2) 2 mol EtONa O OH 1 O 6 OH
EtONa/EtOH
ethyl 2-oxocyclopentanecarboxylate
(MOb 124 ) 1 6 1) Br 2 , hv 2) KOH, calor 1) O 3 + 2) H 2 O 2 , H 3 O
52
MOb 126
OEt
1) O
2 ) H 2 O 2 /H 3 O 3 ) 2 mol EtOH/H
O OEt O ethyl 2-oxoindane-1-carboxylate
O OEt O (MOb 125 ) EtONa O
O OEt
Zn(Hg)/HCl 1 ) Zn(Hg)/HCl 2 ) HF, seco O
HOOC AlCl O O O
3
7. PROBLEMAS PROPUESTOS: 1. Escribir la estructura del producto o productos formados en cada caso. a)
COCH2 CH3 Cl Cl 2 CH2Cl 2
f)
O H3C C(CH3) 2 PhCH2 SH dietil ter
?
g)
?
?
b)
O Ph Ph Br2 dietil ter
O Ph Cl CHO
?
NaOH agua
KOH etanol
Ph
c)
O
+ CHO
H3C CH3
h)
O CH3 1) dietil ter 2) H3O

+
+
H3C CH3
O
LiCu(CH3)2
d)
O CHO NaOH etanol-agua
i)
+
e)
?
O
KOH CH 2 =CHCH 2 Br
1) C2H5NH2 2) LiAlH4 in ether 3) H3O(+)
j)
1) NaOC2H5; luego C2H5-I 2) H3O(+) , calor 3) C6H5CHO , NaOH; calor
2. Proponer una ruta de sntesis factible, para cada una de as siguientes molculas:
53

O CH3 CH3
O CH2 CH2
OH
O
Br
H3C
CH3
O CHO
CH3
Br
CH3 CH3
CH3 CHO
CHO
H3C O Cl CH3
O
CH2
O COOH OCH2CH 3
Br Br COCH3
OCH 2CH3
CN
Ph
O CH3
CH3 CH3
O CH 3 O
CH3
H O
CH3
OH
3. Proponer las reacciones, que justifiquen adecuadamente las transformaciones que se indican a continuacin:
CH3
CHO
CH3
CHO
Br C H3 Br COCH
3
O H3C CH3 H3 C
O Ph
HC 3 O H
H3C
CHO C3 H
HO
HO
O CH2
O HO
O
CH3
cidos carboxlicos 54
7. PROBLEMAS RESUELTOS: 1. Justificar las siguientes transformaciones qumicas que se sealan:

Estrategia: El acido carboxlico (MOb 71), presenta dos
sustituciones en el carbono alfa, el ciclo formado hace pensar en una sntesis malnica, a partir de un dihaluro adecuado En efecto, puede verse que los pasos tpicos de la sntesis malnica, son suficientes para obtener la molcula objetivo.
Br Br EtONa exceso COOEt COOEt COOEt COOEt H 1) H 3O
+
COOH ( MOb 71 )
2) Calor (-CO 2)
Estrategia: La (MOb 72), un cetoacido, tiene como molcula

precursora a un nitrilo, que se puede formar a partir de un haluro correspondiente. El haluro es resultado de una adicin del HBr, en presencia de perxido, sobre la funcin alqueno de la molcula de partida
CH2
COOH ( MOb 72)
HBr ROOR
+
H 3O O Br O CN
HCN
Estrategia: La MOb 73 es un ster, de formacin sencilla a

partir del benceno, la mejor opcin es el de oxidar un grupo alqulico, lateral del anillo bencnico y el acido formado se transforma en un cloruro de acilo, que con el etxido de sodio forma el ster requerido
O
O OEt (MOb 73)
CH 3 COCl/AlCl
EtONa
COCl CH 3 Zn(Hg)/HCl
CH3
COOH SOCl 2
KMnO 4 /OH-, calor
55
Estrategia: La MOb 74 es un acido carboxlico

aromtico. El grupo carboxi, es un sustituyente, que puede formarse a partir de hidrlisis acida de un grupo nitrilo o por la carbonatacion de un compuesto de Grignard. Se toma este ultima reaccin para generar el precursor necesario, que ser formado a partir del haluro correspondiente. El haluro se puede formar por la bromacin con NBS de un grupo etilo que se introdujo previamente en el benceno a travs de una acilacion d e Friedel Crafts.
COOH
CH 3 ( MOb 74) CH 3 COCl/AlCl 3 O CH 3 CO 2 CH 3 CH 3 Br CH 3 2) H 3 O

+
MgBr
Zn(Hg)/HCl Mg/THF NBS/hv
Estrategia: La ceto amida MOb 75, tiene

como molculas precursoras, a un haluro del cetoacido correspondiente y la dietil amina. El cloruro de acilo se forma a partir de un grupo carboxilo, que se ha formado por hidrlisis de un nitrilo, introducido por la sustitucin del bromo de la molcula de partida. Para evitar la accin del gruido ciano sobre el carbonilo de la cetona, se lo protege como un cetal cclico, con el etanodiol,
H 3C
CH 3 O Br H 3C ( MOb 75) O O N CH 3
OH
OH H3 C
NHEt 2 COCl
O Br O O NaCN H 3C H3 O
+
H 3C
SOCl 2
O CN
H3 C
COOH
56

O
Estrategia: La amida formada en la

MOb 76, requiere de los grupos funcionales carboxlico y amina, el grupo carboxlico se forma por oxidacin del metilo de la molcula de partida, y la amina se forma por nitracin del anillo bencnico menos desactivado por los sustituyentes. Se separan los ismeros y se contina con el que es necesario para llegar al producto final.
CH 3
H N
( MOb 76 ) 1) KMnO 4 /OH-, calor 2) H 3 O COOH

+
piridina
COCl NH 2
COOH NO 2 HNO 3 /H 2 SO 4
COOH NH 2 SOCl 2
se separa el isomero requerido H 2 /Pd-C
Estrategia: La MOb 77, es un ester aromtico.

Los sustituyentes en el carbono alfa del ester, sugieren que este ultimo se forma a partir de un acido carboxlico, formado por carbonatacion de un compuesto de Grignard, formado a partir del derivado bromado de la molcula de partida. Esta ultima bromacin se lo hace por radicales, razn por la cual se forma el haluro mas sustituido.
CH3
CH3 O (MOb 77)
CH3 Br 2, hv H3C Br EtOH
CH3 OEt
H 3C
COCl
CH3
CH3
Mg/THF
H 3C
MgBr H 3C CH3 2) H 3 O 1) CO 2
+
COOH
SOCl 2
CH3
57
Estrategia: La MOb 78, presenta los

grupos funcionales alcohol y ester y tomando en cuenta la estructura de la molcula de partida, se puede iniciar la transformacin, hidroborando la misma, lo que origina los alcoholes que por oxidacin proporcionan la cetona y el acido carboxlico requerido, para generar la molcula, que puede conducir fcilmente a la molcula objetivo.
CH2
HO
COOMe (MOb 78)
H3C
1)BH3 /THF 2) -OH/H2 O2
H3C
NaBH4 /EtOH
O HO CH2OH H3C H3C O Na2Cr2O 7 H2 SO4 H3C SOCl 2 H3C COOH O COCl EtOH
COOMe
Estrategia: La amida, MOb 79, se forma a partir

de un haluro de acido y una amina. La amina, se puede formar a partir de la reduccin del nitrilo, que se forma por una sustitucin previa del bromo en la molcula de partida.
NaCN CN NH2 Br
O CH3 NH ( MOb 79)
CH3COCl
H 2/Pd-C
Estrategia: Es
suficiente recordar que la MOb 80, al ser un anhdrido, requiere como molculas precursoras a un acido y un haluro de acido. El haluro de acido se forma a partir de la hidrlisis de un nitrilo, como se vio en anteriores ejemplos
H3C
CH3
H3C ( MOb 80) O
O O
Ph
NBs, hv H3C Br H3C H2 /Pd/C SOCl 2 H3C H3C
PhCOOH COCl
Br
H3C
CN
+
COOH
NaCN
H3 O
58
2. Proponer un plan de sntesis para las siguientes molculas:

Estrategia:
La MOb 81, presenta dos tomos de nitrgeno unidos, lo que requiere de una fenilhidrazina, y el compuesto dicarbonilo necesarios para su formacin.
H3C Me2SO4 N N Ph ( MOb 81) HN N Ph EtONa/EtOH CH3COCH2COOEt CH3COOEt
CH3
H3C
H3C
H3C
H3C HN NH O Ph Ph COOEt N NH COOEt
PhNHNH 2
Estrategia: La MOb 82 es un acido carboxlico, que es muy usado como antiinflamatorio (Fenclorac), cuyo grupo carboxlico, se prepara por la hidrlisis de un grupo ciano, El resto de molculas precursoras, son fciles de deducir, y formar con alto rendimiento prctico. El material de partida puede ser un benceno.
1) KOH, H 2O 2) HCl,H2O CH3
Cl Fenclorac ( MOb 82) Cl COOH CH3Cl/AlCl 3 CN CH3
CH3CH2Cl/AlCl 3 Br NBS, hv
CH3 Cl 1) NaCN 2) Cl , AlCl 3
CN
Cl2/ROOR
Estrategia: La MOb 83 es
una cetona, que puede ser formada a partir de un grupo nitrilo y un alquillitio, ello conduce a la utilizacin de la ciclohexanona como material de partida.
O n-BuLi/Et 2O Li HBr/hv Br 1) PhCN 2) H3 O ( MOb 83)

+
CH2 Ph 3P=CH 2 O
59
Estrategia: La MOb 84 es una amida, que se

forma a partir de una amina y un acido o haluro de acido.
O NH (MOb 84)
La longitud de la cadena del acido aromtico, permite su preparacin a partir del uso del anhdrido succnico. Por otro lado la amina aromtica, puede ser preparado por reduccin de un grupo nitrilo, el cual se introduce en el anillo bencnico por la reaccin de Sandmeyer
B(OH)3/tolueno, reflujo
COOH
H2N
Zn(Hg)/HCl COOH
LiAlH4 NC
AlCl3 O CuCN O O 1) HNO 3/H2SO 4 2) Sn/HCl 3) NaNO 2/HCl N 2 Cl+
Estrategia: El acido carboxlico MOb

85, se prepara a travs de la hidrlisis acida de un nitrilo, que se prepara a partir de un haluro.
( MOb 85)
CH3
1) KOH, H 2O 2) HCl, H2O COOH
CH3
CH3
NaCN CH3 CN NBS, hv Br CH3 CH3 H
CH3
O H3C CH3 H3C 1) NaBH 4 2) KOH, alcohol CH2 AlCl 3
CH3
60
Estrategia: La MOb 86 es un agente

antiinflamatorio denominado comercialmente como ibuprofeno, es un cabido carboxlico, cuya molcula precursora es un nitrilo, que por hidrlisis genera el grupo carboxlico. El nitrilo se prepara a partir de un derivado halogenado y este ultimo a partir de un alquilbenceno. As, los materiales de partida sern el benceno y la acetona
H3C O CH 3 H 3C
CH 3
1) KOH/H 2 O COOH 2) H 3 O
+
CH3 CH 3
H 3C Ibuprofeno ( MOb 86)
CN NaCN
Zn(Hg)/HCl CH 3 CH3 Br H 3C
CH 3 CH 3 Br
CH 3 H3 C COCl
AlCl 3
CH 3 NBS, hv Br CH 3
1) NBS, hv H3 C CH3 2) NaCN 3) KOH 4) HCl, H 2 O 5) SOCl 2 CH 3 CH 2 Cl/AlCl 3
Estrategia: La molcula
altamente condensada, MOb 87, se puede preparar a partir de una molcula precursora, que tiene algunos anillos alifticos, que son aromatizados por l diclorodicianoquinona (DDQ). Estos anillos alifticos unidos a los bencnicos se preparan por las reacciones de acilacion de Friedel Crafts.
OH
1) DDQ 2) a) BBr 3 , b) H 2 O OMe
HO ( MOb 87 ) MeO OMe OMe 1) Zn(Hg)/HCl 2) HF, seco
COOH MeO HOOC CH 3 COCl/AlCl 3 MeO O H2 Ni Raney OMe COOMe COOMe OMe COOH
EtONa Diglima MeO COOH HOOC
OMe O MeO COCl AlCl 3
H3C
61
Estrategia: La MOb 88, tiene una forma particular, como para pensar en una sntesis malonica de la misma, con la doble Alquilacin del malonato de dietilo. El bromuro de butili, se prepara por apertura del anillo epxido, por un Grignard de etilo.
H3C
COOH
H3C
COOH COOH H3C H3C
H3 O
COOEt COOEt
H3C ( MOb 88) COOEt EtOOC CH3CH2Br COOEt EtONa H3C H3C COOEt 2) H3O
+
H3C EtONa
H3C
Br
PBr 3 OH
CH3CH2MgBr/THF
Estrategia: La MOB 89, podra tambin

ser preparado por la sntesis malonica, sin embargo es preferible pensar en un nitrilo como molcula precursora, lo que conduce a una serie de reacciones bsicas, ya estudiadas muy bien hasta el momento.
H3C H3C CH2Ph ( MOb 89) COOH
1) KOH, reflujo etilenglicol 2) HCl H3C H3C CH2Ph NaCN CN H3C H3C CH2Ph H3C H3C CH2Ph n-BuLi PhCH3 PhCH2Br NBS H3C Ph 3P=CH 2 H3C O H3C CH3 CH2 MCPBA H3C PhCH2Li H3C 2) H 2O O OH Br PBr 3
Estrategia: La MOb
90 es un amida y un acido, la amida se forma a partir de una amina y un haluro de acilo. El amino acido por la longitud de su cadena se obtiene de la apertura de una lactama, que se forma a partir de una
Ph
O NH ( MOb 90) COOH
PhCOCl NaOH/H2O H2N-(CH2)5-COOH H2SO4, calor O
NH
NH2OH
NOH
62
ciclohexanona
8. PROBLEMAS PROPUESTOS 1. a. Complete las reacciones que se sealan en los siguientes incisos. Si la reaccin no ocurre escriba N.R.
O 2N CH 3 KMnO
4
H 2O, 95C
b.
CH 3(CH 2)7CH=CH(CH 2)7COOH
KMnO 4 H 3O +
c. . d
CH 3(CH 2)8CH 2 OH
CrO 3 H3O +
O
CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH
Ag2O NH 4OH
e .
NaCN O CHCH 3 Br
OH-/H2O
H3O +
hydrolysis of nitrile
Br
f.
H3C
CH3
Mg Ether
1. CO2, Ether 2. H3O+
CH3
g...
CHO OHCannizarro
CHO
h.
H2C
O +
OHCannizarro
i.
O CH3 CH2 CH2 CH2 C OH

COOH
OH
j.
CH3MgBr
COOH
k.
H2N Think Acid-Base
l.
COOH
CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 -Li
63
m. n.
O2N
COOH 1. LiAlH 4
COOH
2. H3O+ Jones Reagent
o.
CH 3
(CH 2)7 CH CH
COOH
(CH 2)7 C OH
1. BH 3, THF 2. H3O +
SOCl2
p. 2. Proponga un diseo de sntesis factible para las siguientes molculas:

OH
Br
COOH
H3C
COOH
H3C
COOH
HOOC
COOH
H2C
COOH
CH3
HO Ph
CH2Ph
COOH
Ph
NH2
OH COOMe
(CH3)3CO
NHCOCH3
COOPh
H3C
CON(Et)2
H2N
OH
HOOC
COOH
CH3 Ph O Br
H2N
BIBLIOGRAFA
9.5. PROBLEMAS RESUELTOS 1. Justificar las siguientes transformaciones qumicas. Puede hacer uso de los reactivos orgnicos e inorgnicos necesarios, para dicha finalidad.
Transformaciones qumicas Respuestas
64
Transformaciones qumicas MOb 91

CN H COOH H3 C H 2 NCH 2 H
Respuestas
CN H COOH H 3C H 2 NCH 2 H H 2 /Pt, presin KMnO 4 CN CH 2 NH 2
HOOC
HOOC
LiAlH 4
MOb 92
CH3 CH3
CH3
CH3
N(CH2 CH3)2
N(CH 2CH 3)2 Br O
Br O CH3 Mg/THF CH3 HN(CH2CH3) 2
MgBr
CH3
COCl
1) CO 2, ter 2) H2O COOH
SOCl 2
MOb 93
CN H3C H3C CH3 H3C H3C H3C H3C N CH3 O CH3
CN H3C H3C CH3
H3C H3C H3C H3C
O CH3 N CH3 piridina
H 3O
COOH H3C H3C CH3 SOCl 2 H3C H3C
COCl CH 3NHCH(CH3) 2 CH3
65
MOb 94
O OH H3C O
OH H3C O (CH3) 2N Cl
O O H3C (CH3)2N Cl
H3C
SOCl 2
Cl H3C
HO (CH3) 2N
NH(CH 3) 2
MOb 95
CH3 N CH3 (CH 3)2N N(CH 3)2 O
CH3 O N CH3
(CH3)2N AlCl3 Cl O Cl Cl O CH3 N CH3
N(CH3)2
AlCl3
CH3 N CH3
MOb 96
CH3 CHO
CH 3
CHO
KMnO 4
COOH
COCl
H 2 , 60 C Pd/BaSO 4 , quinoleina
SOCl 2
MOb 97
O CHO N(CH3) 2 S S
O CHO N(CH3) 2 S Al(C 4H 9) 2 H 2O N(CH3) 2 S S
O DIBAH/tolueno, - 78
2. Predecir el producto (o los productos) de las siguientes reacciones No. Reacciones Respuestas
66
No. a)
Reacciones
COOCH 2CH 3 1) 2 EtMgBr/ter 2) H 3O
+
Respuestas
CH3
HO
CH3
b)
COCl 1) 2 CH 3 CH 2 Br, ter 2) H 3 O

+
CH3
?
OH CH3
c)
H3C
COOMe 1) DIBAH CH3 2) H3O

+
H3C
?
H3C
CHO
d)
COOH H CH 3 H CH 3 CH 2 OH H 2 SO 4
COOEt
?
H
H2C
H CH3
e)
H2C COOEt 1) LiAlH 4 CH3 2) H3O

+
?
CH3 O
CH 2OH
f)
OH CH3CO-O-COCH3 piridina
CH3 O
g)
CONH2 1) LiAlH 4 CH3 2) H2O
CH 2NH 2
?
CH3
h)
Br
O
COOH C 2O 2Cl 2
?
Br
Cl
3.- proponer un plan de sntesis factible, para las siguientes molculas: Estructura Solucin: rbol de Sntesis
67
Estructura MOb 98
NHCOCH 3
Solucin: rbol de Sntesis

NHCOCH
3
H 3C O NH 2
H 3C O
O H 3C O H 3C O H3C O
Fe/HCl NO 2
2 CH 3 COOH
calor
H3C O
HNO 3 /H 2 SO 4 H 3C O 1) H 2 SO 4 /SO 3 2) KOH, 500 3) Me 2 SO 4
MOb 99
COOH
COOH H 3C
O O
O CH 3
COOH
OCOCH3
OCOCH
CO 2 / 1502 , presin OH COONa (Kolbe-Schmidt)
OH ONa
NaH
1) H 2 SO 4 /SO 3 2 ) KOH/
500
OH
68
MOb. 100
H3C NH2 OH
NCAl(CH 2 CH 3 ) 2 H 3C H 3C NH2 OH 1) LiAlH 4 /ter 2) H 3 O

+
CN O H 3C CH 2 O EtONa/EtOH H 3C O CH 3 HCHO
MOb 101
O CH3O O
H 2C CH3
CH 2 I 2 /Zn(Cu) Br H 2C NBS Br
Mg/THF
MgBr
O CH CH 3 O O O CH 3 O O CH 3 O H 2C CH3 EtONa CH 3 O O CH 3 O O O CH 3 O CH3 EtONa CH 3 O O O

2
2 Cd
CdCl
1 ) 1 eq. H 2 ) SOCl
2
3O
Cl HCHO
MOb. 102
Ph Ph N H EtONa Ph O NH 2 Ph Ph
2H 2 /Ni/ 50 psi, 80
1) PBr 3 Ph CN O Ph OH O Ph 2) NaCN
Ph N H
Ph
Ph O H 3C
MeONa PhCHO
69
MOb 1103.
O OCH 3 Ph
Ph H 2O O OCH
3
NMgBr OCH Ph
3
PhMgBr ter
H 3 CO
NaCN
C N H 3 C-O-CH
2 Br
CH 3 OH CH 3 ONa NaH BrCH 2 Br
MOb 104
O
O Br
O
O
OH
+
Br 2 /FeBr 3 1) Mg/ter
H3C
CH3
H 3C
OH CH 3 H 3C CH 3 2) H 3O
+
2) CO 2 CH 3CHO
1) PBr 3 2) Mg/ter
CH 3 MgBr CH 3OH
MOb 105
O NH2 CH 3
NH 2
NH 3
Ph
CH3
HN N
(PHCO) 2 O
NH 3 Ph CH3 Ph O NO 2 NH2 HNO 3/H 2SO 4 H 2SO 4/SO 3 CH3 O HO 3S CH 3 O HO 3S NO 2 Fe/HCl CH 3 O CH 3 O H 2SO ( 1 : 1 )
Ph
N
CH 3COCl/AlCl 3
70
MOb 106
Cl H 3C O
CH 3 COOH
SOCl
1 ) Li, metlico 2 ) CuI
H3C
O
H 3C O CH
2
CuLi CH 2 Br 2
Ph 3 P=CH
CH2 CHO HBr, perxido
Gattermann-Koch
9.6. PROBLEMAS PROPUESTOS 1. Justificar las siguientes transformaciones qumicas:
a)
Br
CHO
e)
H3C
H3C COOH H3C CH3 OH
b)
O CH3 O
f)
CH3
NO 2
NH
O H
H3C
OH O
c)
g)
O O
O H3C
d)
O O O OCH3
h)
Oxalato de dimetilo
H N
N H
2.- Predecir el o los productos que se forman en las siguientes reacciones qumicas: a)
CH3
e)
+
CH3 NH 2
c. fenil actico
SOCl2
PhCH2OH
1 b)
1) CH3CH2MgBr PhCOCl 2) H3O

+
f) g)
PhCOOCH 3
1) NaBH 4 2) H 3 O
+
?
+
c)
COOH
CH2N2
1) CH 3CH2MgBr Anh. Benzoico 2) H 3O
?
71
d)
H3C
O Cl
h)
LiAl(O-t-C 4H9 )3 THF/ -78 C
O H3C OCH2CH3
NH2OH
calor
CH3
3.- Proponer un plan de sntesis convincente, a partir de materias primas simples y asequibles, para las siguientes molculas
a)
H3C
b)
N(Et) 2 O
CH3
c)
NC
d)
Et NH
e)
O OCH(CH 3) 2
f)
N
g)
CH2CH2NH2
h)
CH3O
CONH2
COOH
CH3O OCH3
OCH3
i)
O
O NH CH3
j)
H3C H3C CH3 O
Cl O
k)
NH OEt O
l)
CH3
COOMe
BIBLIOGRAFA
INTERACCION DE GRUPOS FUNCIONALES
PROBLEMAS RESUELTOS: 1. Indicar los reactivos y condiciones que podran usarse para efectuar la preparacin a partir de las molculas sealadas. transformaciones indicadas. MOb 127
OHC CHO
HIO4, EtOH, H2O CrO 3/H2SO4 O OH O OH SeO 2 O 2 NaBH4 OH OHC CHO (MOb 127)
hexanedial
72
MOb. 128
O CH3(CH2 )2 O (CH2 )2CH3
CH3
O (CH2)2CH3 CH3(CH2)2
O (CH2) 2CH3 (MOb 128)
ter NaNH2
+
O Na CH2 (CH2)2CH3 EtO
O (CH2) 2CH3
heptane-2,4-dione
MOb. 129
H3C CH2COOH
H3C CHCOOEt H3C
H3C
CH2COOH (MOb. 129) CH2COOH
H3C EtONa, EtOH
H3C
CH2COOH
CH2(COOEt)2
3,3-dimethylpentanedioic acid
Calor (-CO 2) H3C H3C CH2COOEt CH(COOEt)2 H3 O

+
CH2COOH CH(COOH)2
H3C
H3C
MOb. 130
O NH
O NH
(MOb 130 ) OH N H 2 SO 4 /calor
N-phenylbenzamide
NH 2OH/H
MOb. 131
CH2COOH
CH 2COOH (MOb. 131) CHO CH 2COCH 3 Calor (-CO 2) CH3COOEt/EtONa CH2COOH COOH CH2COOEt COCH 3 EtONa CH2(COOEt) 2 H 3COC COOEt
CH2COCH3
5-oxo-3-phenylhexanoic acid
CH=CHCOOEt
H3 O
73
MOb. 132
O O OEt O ethyl oxo(2-oxocyclohexyl)acetate
O OEt O (MOb. 132)
O EtOOC EtONa Na
+
COOEt
MOb. 133
O
O HO H3C
O cyclohexane-1,3-dione
(CH2) 4COOEt O O H3C (CH2)4COOEt 1) EtONa 2) H

+
(MOb. 133)
CrO3/H 2SO 4
MOb. 134
CH3 Br
H3C CH3
CH3 Br (MOb. 134)
O H3C CH3 1) NaBH 4, 2) H3 O

+
CH3
CH3 1-bromo-1,2-dimethylcyclohexane
HBr, reflujo OH
MOb. 135
H3C H3C CH3 O
HO
CH3 O CH3 H3C H3C
H3C
CH3
O CH3
H3C
CH3 O 4-methoxy-4-methylpentan-2-one
(MOb 135) O CH3 EtOH/NaOH, H 2O
POCl3 H3C
MOb. 136
O COOMe
O COOMe HCHO CH3COOCH3

N
(MOb. 136) N CH3
EtONa
CH2 =CHCOOCH3
CH3 methyl 1-methyl-4-oxopiperidine-3-carboxylate
CH3NH2
CH3N(CH2CH2 COOEt)2
EtONa
74
MOb. 137
HO CH2OH HO MeO Piridina, calor CH=CHCOOH (MOb. 137) MeO
HO
CH=CHCOOH
MeO (2E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acrylic acid
HO PCC MeO
CHO
COOH COOH c. malnico
2.- Proponer un plan de sntesis aceptable para las molculas objetivo que se indican a continuacin: MOb. 138
O
O COOEt N
+
H /H 2 O O
COOH
COOH
3-(2-oxocyclohexyl)propanoic acid
(MOb. 138)
H 3O
O COOEt
NH H
N H 2C
O COOEt EtONa HCHO CH 3 COOEt
MOb. 139
H3C OH
1) HC 2) H3O
+
CLi
H3C
OH
H3C OH CH H3C CH3 H3C H2/Cat. Lindlar O O CH3
CH3
CH2 H3C CH3 3,7-dimethylocta-1,6-dien-3-ol

H3C CH3 Linalool (MOb. 139)
CH2
1) H 3O CH3 EtONa H3C CH3 CH3 COOEt
2) Calor (-CO
CH2
COOEt CH2Br
H3C
CH2 HBr H3C CH3
75
MOb. 140
O
O CH3 Br 2 /H
+
O O CH3 1-phenylpentane-1,4-dione O O CH3 O CH3 (MOb, 140) 1) H 3 O

+
O CH2 Br EtONa COOEt CH2 O CH3 COOEt
2) Calor (-CO 2 ) EtONa 2 CH3 COOEt
MOb. 141
CH2COOEt O
CH2COOEt O
COOEt Br COOEt
CH3COOEt Br 2/P 4
N
+
H3 O (Mob. 141)
H O
H N
MOb. 142
O
O Ph
O NaH O CHO Ph COOEt Ph COOH (MOb. 142) O H3C CH3 NaH COOEt Ph Ph H 3O
+
H3C
Ph
Ph COOH
Ph
Ph COOEt
Ph O H3C
PhCHO
EtONa COOEt
Ph
CH3COOEt
76
MOb. 143
CH3 O
CH3 O CH3 O
CH3 O EtONa
COOMe EtONa 1) H3 O 2 CH3Br

+
CH3 O OMe COOMe
CH3 CH3
CH3 CH3 (MOb 143)
2) Calor (-CO 2)
CH3 O COOH COOMe CH3 1) O 3 2) H2O 2 /H2 O
2 MeOH/H
calor CH2 CH2
CH3
MOb. 144
O COOEt
O COOEt EtO O
O OEt
EtONa/EtOH
O NaH CH3 H3C H3C CHO
H3C
(MOb. 144) H3C
H2 , Pd/C H3C EtONa/EtOH O CH3 H3C 1) CH3MBr/THF 2) H3 O 3) PCC HCHO CH3COCH3

+
CHO O
CH2 EtONa
77
MOb. 145
O (CH2) 5COOH NH
NH O (CH 2)5COOH
O Cl
PhCOOH
SOCl 2
NaOH/H 2O H2N-(CH 2)5-COOH O NH H2SO 4, calor O N OH
(MOb. 145)
NH 2OH/H
MOb. 146
O CH3
CH3 OTMS CH3
OTMS
LDA, TMSCl O
COOMe
COOMe CH 3 Br
COOMe
(MOb. 146 )
H2O
COOMe
CH 3
Br 2 /P 4
MeOOC
MOb. 147
Cl N HO
HO (MOb. 147) CH3 Cl O
S S N HO S ZnCl2/THF Cl N HO 1) Br2, ACOH 2) NH2OH, HCl etanol, H2O Br OEt KS OEt
S
Cl S N
Cl S
78
10. PROBLEMAS PROPUESTOS: 1.- Justificar las siguientes transformaciones qumicas: a)

O OCOCH3 O
b)
CH3 CH3 O O O H3C CH3
H3C CH3
c)
OH
d)
O CH3 NH2
CH3 CH2=CHCOOCH 2 CH3 CH3
e)
O Br COOCH3
f)
CH2=CHCHO O CHO
g)
O COCH 3
h)
O O H3C
N
OEt OEt H3C O
i)
O Ph OEt Ph CHO O OEt
j)
O O CH3 CH3 O
2.- Proponer un plan de sntesis factibles, para las siguientes molculas: a) b)

O CHO
c)
d)
COOH
79

O CH3 CH3 EtO O
O CHO
e)
O COCH 3
f)
O CO(CH2 ) 4CH3
g)
O CH2COCH3
h)
O CH2 CH=CHCH3
i)
O CH3
j)
O OEt O O Ph
k)
H3C CH3 O OH
l)
COOEt O CH3 CH3 O COOEt
CH3
BIBLIOGRAFA
4. PROBLEMAS RESUELTOS: 1. Justificar las siguientes transformaciones qumicas: MOb. 148

OH O
CH3 O CrO3..(C6H5N) 2 calor H2C OH O
CH3
CH2 CL2
H2C
CH3
MOb. 149
O HN
O HN
Br 2/CCl 4
Br
HN
Br
Br O
MCPBA
Br
Zn/NaOH
80
MOb. 150
O
O
O
O
O
DDQ
MOb. 151
CH2OH
CH2OH
calor CH2 CHO NaBH4, CsCl3
CHO
MOb. 152
CH2
CH2
CH2 CH2
CH2 calor
CH2
S
Br
Br2 /CCl4
Br Zn/NaOH
MOb. 153
H N NH MeOOC COOMe
H N NH MeOOC Br2 /CCl 4 Br NH Br NH COOMe Zn/NaOH COOMe
COOMe
2. Cuales son las estructuras de los dienos y dienofilos para las siguiente molculas? MOb. 154
Cl Cl Cl Cl Cl Cl dieno dienofilo Cl Cl
?
dieno
?
+
dienofilo
Cl Cl Cl Cl
81
MOb. 155
?
dieno
?
+
dienofilo
H3 C
CH3
O CH3
H3C
CH2
CH3
O CH3
H3C
CH3
O CH3
+
H3C dieno CH2 CH2 H3C dienofilo
H3 C
MOb. 156
CH2
?
dieno
?
+
dienofilo
O O O
O O O
+
dieno
O O dienofilo
MOb. 157
COOCH3
?
dieno
?
+
dienofilo
O OCH3
CH2
OCH3 CH3
+
CH2 dieno CH3 dienofilo
CH3
3. Cules son las estructuras de los aductos que se forman en las reacciones que a continuacin se indican? MOb. 158
O CH2
O CH2
O O
O O O O
MOb. 159
O CH2 H3C H2C O OCH 3 OCH 3 CH2
O H3C H2C O
OCH 3
H3C COOMe
+
COOMe
OCH 3
MOb. 160
O H H2C H
O
H
?
O
+
H2C
MOb. 161
CH2 CH2
+
CH2 O
+
CH2 O
O
82
MOb. 162
H3C CH2 CH2
H3C
CH2
CH2
H3C CN
+
H3C CH2 NC CN
+
H3C CH2 NC CN
H3C
CN
MOB. 163
O
O
O
O O
O
O O
O O
MOb. 164
COOEt
N N COOEt
COOEt
N N COOEt
N
O
N
OEt O EtO
4.- proponer un plan de sntesis razonable para las siguientes molculas MOb. 165
H3C COOEt
Br Br COOEt OHCCOOEt COOEt EtONa COOEt Br 2/HBr
CH3COOEt
COOEt
COOEt
H3 C COOEt
COOEt Zn/NaOH
diethyl 4-methylcyclohexa-1,4-diene-1,2-dicarboxylate
COOEt
COOEt
H3C
CH2
Zn/NaOH Br 2/CCl 4 H3 C CH3 Br Br CH3 O H3C CH3 Ph3 P=CHCH3 CH3 EtONa H3 C CH3
CH2
MOb. 166
H H3C CH3 CHO
H H3C CH3 CHO

CH2 CHO HCHO H3C Cl CH2 CH3 CH2 CH3 EtONa CH3CHO CH2
Cl H3C
CH2 KOH, calor Li/NH3
83
MOb. 167
O
H2C COOH
O O O
COOH
O
H2C O O O
CH3 COOH
O HO HO O H /calor O EtO
+
COOH H3O O EtO EtO O O OEt
CH3
CH3
COOEt
NaH CH3COOEt
MOb. 168
CH3
CH3 CH3CH2CHO
CH3 O CH3 CH3 H O CH3

H O CH3 CH3 O CH3 CH3 H3C
CH3 H H
Br Br
CH3 Ph3P=CHCH 3 CH3 Br2/CCl 4
CH2 O
NaOH, calor OH H3C CH3 CH3 OH CrO 3/H

+
CH3CHClCH 3/AlCl 3
OH H3C
CH3
CH3
OH
OH
CH3Cl/AlCl 3
OH
MOb. 169
O 2N
O2N
Br2/CCl 4 Br Br
NaOH, calor O2N CH2 CH3NO2 HCHO

Ph3P
EtONa
MOb. 170
CN
CN
CN
CN
CN
(2Z)-but-2-enedinitrile
Li/NH3
CN bicyclo[2.2.2]oct-5-ene-2,3-dicarbonitrile
84
5. PROBLEMAS PROPUESTOS 1.- Cual es la estructura del dieno y dienofilo que proporcionan los siguientes aductos? a)
N
b)
O
?
dieno
?
dienofilo N
?
dieno
?
dienofilo
c)
O
d)
COOEt
?
dieno
?
dienofilo CH3
O O
?
dieno
?
dienofilo
e)
?
dieno
?
dienofilo
COOEt N CH2 O CH2
2. Justificar las siguientes transformaciones qumicas: a)

Br
b)
O O
COOMe COOMe
c)
NH NH
d)
HN NH COOPh
O O O NH O
e)
CH2 COOPh
CH2
COOPh
3. Cuales son las estructuras de los aductos que se forman en las siguientes reacciones? a)
OCH3
+
(CH3) 2SiO
MeOOC
COOMe
?
85
b)
(CH3) 2SiO
OCOCH3 CH2 =CHCOOCH3
+
OCOCH3
c)
O
CH2=CHCOOCH 3
2,3-dimetil-1,3-butadieno + d)
O
CH2=CHNO2
?
?
CH2
e)
CH2 OCH3
CH2=CHCOOCH 3
4. Proponer un plan de sntesis factible para las siguientes molculas

O
Ph
COOMe
O O
Ph
H3C
O
COCH3
COOMe
O O O O O O
O
COOMe
O
O
H Ph
H Ph
CH3
O O O
O O O
COOEt
COOEt
CH3
BIBLIOGRAFA
Wilbert Rivera Muoz

Licenciado en Ciencias Qumicas Especialista en Didctica de la Qumica Mster en Educacin Superior Docente Titular de Qumica Orgnica en la Carrera de Ciencias Qumicas de la Universidad Autnoma Toms Fras de la Ciudad de Potos (BOLIVIA)
86
wlbrtrivera@gmail.com
87

El Método Del Arbol de Síntesis

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Lic. Qum.

Wilbert Rivera Muoz

El mtodo del rbol de Sntesis

Lic. Qum. Wilbert Rivera Muoz

El MTODO DEL ARBOL DE SNTESIS

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La Elaboracin de un Plan de Sntesis.

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Materiales de partida asequibles

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H3 C OH H 3C 2) H 3 O CH 3 CH 2 MgBr ter seco Mg CH 3 CH 2 Br CH 3 MgBr

CH H3C OH 2) H 3 O O CH 3 CH 2 MgBr ter seco Mg CH 3 CH 2 Br

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Br Mg Br H3C CH3 ter seco CH3 Mg

PBr 3 OH H3C 2) H3O CH3

hv H2C KOH/calor H3C H2C H3C Br Br

H2SO4 concentrado CH3CHO H3C

2) H3O CH3CH2MgBr H3C

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OsO4/NaHSO3 OCH3 H2C (Me)2SO4 HO

Mg/eter seco NBS H2C H2C CH3 Br H2C Mg

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Estereoselectiva pero NO estereoespecfica

Esa proteccin debe satisfacer los siguientes requisitos bsicos:

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Operacin de sntesis ROH/H+ CH2N2 EtOH, H+ BnOH, H+ t-BuOH, H+ base DHP, H+

Eliminacin H2O, H+ H2O, OHH2, o HBr H+ H+ cido H2O, H+

El GP resiste a; Bases, nuclefilos Oxidantes, reductores cidos y bases dbiles Electrfilos

BnBr, NaH TrCl, base

TESCl TBDMSCl TBDPSCl RCOCl, piridina

F, o H2O, H+ H2O, H+ o H2O, OH-

Si R= Bn: H2, cat, o HBr Si R = t-Bu: H2O, H+

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H3C COOMe HO CH3

O COOEt LiAlH 4/THF

( H2O, OH-) R OH c. carboxlico

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H3C CH3 t-butanol

SN2 R O bencil ter (ROBn)

mediante una reaccin de hidrogenlisis.

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tritil ter (ROTr)

Ph tritil ter (ROTr)

Et TES ter (ROTES)

H3C H3C CH3

TBDMS ter (ROTBDMS)

TBDPS ter (ROTBDPS)

TBDPS ter (ROTBDPS)

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O CH3 R O acetato CH3

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2. Descarboxilacin espontnea del cido carbmico

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1) BH3 2) H2O2/-OH CH3 1) CH3MgBr/THF 2) H3O

H3C H3C OH (MOb 07)

OH H3C H3C CH2 OH

CH3 H3C O 1) H3O

1) EtONa 1) EtONa 2) CH3CH2Br H3C CH3COCH2COOEt O 2) CH2=CHCH2Br CH3 COOEt H3C O

CH3 CH2 COOEt

El bromuro de alilo se prepara de la siguiente manera:

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CH3 (CH 2)3 (CH 2) 7 CH3 CH 3