Beruflich Dokumente
Kultur Dokumente
Autor
Professions Sanitries
ndice
2012 Ferrer Internacional, S.A. Editado por EdikaMed, S.L. Josep Tarradellas, 52 - 08029 Barcelona ISBN: 978-84-7877-735-8 Impreso por: Agpograf Depsito legal: B-24.972-2012 Quedan rigurosamente prohibidas, sin la autorizacin escrita de los titulares del Copyright, la reproduccin (parcial o total), distribucin, comunicacin pblica o transformacin de esta obra, salvo excepcin prevista por la ley. Dirjase a EdikaMed, S.L. (www. edikamed.com; 93 454 96 00) o a CEDRO (Centro Espaol de Derechos Reprogrficos, www.conlicencia.com; 91 702 19 70/ 93 272 04 45) si necesita fotocopiar o escanear fragmentos de esta obra.
ndice
III
ndice
V 1
2 2 3
6
6 7
Tratamiento broncodilatador aconsejado por las guas Una nueva opcin teraputica: indacaterol y sus caractersticas
Indacaterol mejora la tecnologa LABA Lipofilia y duracin de la accin de los 2 Diseo de la molcula de indacaterol Inicio rpido de la accin de indacaterol Efectos farmacodinmicos de indacaterol Seguridad
12 14
14 16 16 17 17
Revisin de los ensayos clnicos ms relevantes Combinacin con otros broncodilatadores Resumen y conclusiones Bibliografa
21 25 26 27
ndice
Introduccin
a enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) se caracteriza esencialmente por una limitacin crnica al flujo areo poco reversible y asociada principalmente en nuestro medio al humo de tabaco. Es la patologa ms prevalente, la que ocasiona un mayor nmero de consultas a los neumlogos y tambin una de las que provoca mayor carga asistencial a los mdicos de Atencin Primaria. Adems, se trata de una enfermedad infradiagnosticada, con una elevada morbimortalidad, y supone un problema de salud pblica de gran magnitud. La EPOC es una enfermedad compleja y con una presentacin clnica muy heterognea. Dentro de lo que hoy denominamos EPOC, se pueden definir diversos fenotipos con repercusin clnica, pronstica y teraputica. El tratamiento de la EPOC en fase estable ha experimentado en los ltimos aos cambios importantes derivados de la introduccin de nuevos frmacos y de la publicacin de nuevos ensayos clnicos y metaanlisis. La base del tratamiento farmacolgico de la EPOC es la broncodilatacin, a la que se aaden diversos frmacos segn el fenotipo clnico y la gravedad. Por ello, en este curso de formacin de EPOC nos planteamos dedicar un mdulo exclusivamente a este tema, donde se presenta una profunda actualizacin en cuanto al estudio clnico y a las evidencias cientficas que tenemos hasta ahora sobre la broncodilatacin.
Este mdulo se divide en dos partes: En la primera parte se presenta una revisin general de los frmacos broncodilatadores, para despus presentar brevemente los nuevos conceptos de las dos guas bsicas en las que nos movemos en nuestro medio, como son la nueva revisin de GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) y la GesEPOC, gua espaola de la EPOC de reciente aparicin. Segn estas guas situamos el tratamiento broncodilatador de nuestros pacientes. Seguidamente se hace un repaso del indacaterol, nuevo broncodilatador de larga duracin, con una relacin de los ensayos clnicos ms relevantes y la combinacin de ste con otros broncodilatadores, con el fin de apoyar el concepto de la doble broncodilatacin en la mayora de estos pacientes con EPOC poco controlada con un solo broncodilatador. En la segunda parte, se realiza la evaluacin de los conocimientos adquiridos mediante un test con 10 preguntas.
ndice
Mdulo 2 Broncodilatadores en EPOC Una nueva opcin teraputica interaccionar con mltiples medicamentos que podran aumentar la teofilinemia, suponiendo un aumento en el riesgo de la toxicidad. La actividad farmacolgica de la teofilina y tambin sus efectos secundarios se basan en dos mecanismos principales: es un inhibidor no selectivo de las fosfodiesterasas (PDE) y tambin un antagonista de los receptores de la adenosina.
Tabla 1 Broncodilatadores
Teofilinas Agonistas 2: Corta duracin, como salbutamol, terbutalina Larga duracin, como salmeterol, formoterol o indacaterol Antimuscarnicos o anticolinrgicos Corta duracin, como bromuro de ipratropio Larga duracin, como tiotropio
Agonistas adrenrgicos 2
Son muchas las sustancias que, al menos in vitro, disminuyen el tono de la musculatura lisa de la va area. Sin embargo, a efectos prcticos, el listado se reduce a tres clases de frmacos: las teofilinas, los agonistas adrenrgicos 2, y los antimuscarnicos o anticolinrgicos (tabla 1). Los agonistas 2 actan estimulando los receptores adrenrgicos , que se expresan de forma elevada en la musculatura lisa de las vas areas, aunque tambin en otros tipos de clulas, como mastocitos, eosinfilos o clulas claras. Tienen un efecto mayor en las vas areas pequeas, donde no hay inervacin colinrgica. Antes, el prototipo clsico de frmaco -estimulante era la epinefrina, una catecolamina. Tena muchos efectos secundarios y una vida media muy corta, por lo que la bsqueda de agentes que ejercieran una accin ms duradera y con menos estimulacin cardiaca condujo a sustituir el grupo catecol por un anillo 3,5-hidroxibenceno o a modificarlo en la posicin 3-hidroxi. Metaproterenol, terbutalina y fenoterol son algunos de los resorcinoles sintetizados, mientras que salbutamol y carbuterol pertenecen al grupo de las saligeninas. Tanto unos como otros poseen una duracin de accin que oscila entre 3 y 6 horas, y en conjunto se conocen como agonistas adrenrgicos 2 de corta duracin. Aparecieron en el mercado en la dcada de 1990. Gracias a combinaciones en la formulacin que permitan a estos frmacos ser ms lipoflicos, su adhesin en los receptores y en las membranas es ms duradera; tanto salmeterol como formoterol han demostrado una broncodilatacin durante al menos 12 horas
Teofilinas
La teofilina, un frmaco antiguo y muy utilizado hasta hace unos aos como broncodilatador en el asma y en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC), ha quedado relegada a una tercera lnea en el tratamiento de stas debido principalmente a su menor efectividad con respecto a otros frmacos y a sus efectos secundarios. Influye en ello que estos ltimos aparezcan con frecuencia, incluso dentro de su estrecho rango teraputico, y, sobre todo, al sobrepasarlo (nivel plasmtico > 20 mg/l); los ms frecuentes son cefaleas, nuseas, vmitos, taquicardias, palpitaciones, malestar abdominal, pirosis, aumento de la diuresis, intranquilidad e insomnio. En algunas ocasiones aparecen efectos ms graves, como arritmias cardiacas y convulsiones (2). La prevencin de la toxicidad por teofilina hace aconsejable determinar las concentraciones plasmticas en cada paciente, sobre todo debido a que es un frmaco que puede
Broncodilatadores Un breve repaso de estos frmacos imprescindibles en pacientes con EPOC, aunque con un inicio significativamente ms rpido en el caso del segundo (3). El formoterol tiene una elevada eficacia intrnseca por ser un agonista prcticamente completo, mientras que el salmeterol la tiene mucho menor por ser un agonista parcial. Adems del efecto broncodilatador, tienen ciertas acciones antiinflamatorias que podran ser clnicamente relevantes, como disminucin de la activacin de los neutrfilos, inhibicin de la proliferacin de las clulas musculares lisas bronquiales e incremento del aclaramiento mucociliar (4). Uno de los problemas principales de los adrenrgicos 2 es la aparicin de la tolerancia, es decir, prdida de eficacia tras un uso continuado, debido a la disminucin del nmero de receptores. Los corticoides revierten en parte ese efecto. Aunque en general se muestran mejor que el placebo en ensayos controlados en funcin pulmonar, calidad de vida y uso de medicacin de rescate, hay cierta controversia sobre si pueden incrementar la mortalidad. En el estudio TORCH (Towards a Revolution in COPD Health), el grupo tratado con salmeterol mostr una mejora tanto en funcin pulmonar como en calidad de vida. Con los datos disponibles, parece recomendable que se utilicen asociados a corticoides, dado que el riesgo de mortalidad disminuye de forma notable (5). Un problema que surge con los broncodilatadores en la EPOC es la falta de correlacin entre la respuesta broncodilatadora aguda o rpida y a largo plazo, por lo que no se deben excluir del tratamiento en pacientes con reversibilidad escasa. No se ha podido demostrar una correlacin entre mejora de funcin pulmonar y parmetros de calidad de vida, ni tampoco disminucin de la prdida de funcin pulmonar. Es bien conocido el efecto de los 2 mimticos en el corazn, un incremento en la frecuencia cardiaca, pero en general
ambos frmacos son muy seguros en las dosis habitualmente utilizadas. Despus de muchos aos de esfuerzo en investigacin, ha aparecido recientemente en el mercado un broncodilatador de vida media ms larga, de 24 horas, el indacaterol, con reconocidas ventajas, mediante mltiples ensayos clnicos y que ser desarrollado con posterioridad aqu.
Anticolinrgicos
Los anticolinrgicos, o mejor llamados antimuscarnicos, son broncorrelajadores de accin indirecta. Se trata de un grupo de frmacos utilizado desde hace aos para el tratamiento de la obstruccin bronquial, sobre todo en pacientes diagnosticados de EPOC. Adems de reducir la hipersecrecin de moco inhiben la broncoconstriccin refleja colinrgica y atenan el tono vagal de la va area, que constituye el principal componente reversible de dicha enfermedad. La atropina fue el primero de estos agentes utilizados en clnica, pero sus efectos indeseables (fundamentalmente los cardiovasculares) y la aparicin de los primeros simpaticomimticos hicieron que pronto cayera en desuso. Aos despus, la introduccin de modificaciones en la atropina dio origen al desarrollo de los anticolinrgicos derivados del amonio cuaternario, como el bromuro de oxitropio, comercializado en Espaa como bromuro de ipratropio. Se trata de antagonistas no selectivos de tres de los cinco subtipos de receptores muscarnicos hoy conocidos (M1, M2, M3) y que desempean diversas funciones en el rbol respiratorio. Dado que bloquean al mismo tiempo las tres clases de receptores, la broncodilatacin provocada por el oxitropio y el tiotropio al antagonizar los M1 y M3 queda limitada por sus efectos simultneos sobre los M2. El bromuro de ipratropio posee una capacidad de fijacin a los receptores mayor que
Mdulo 2 Broncodilatadores en EPOC Una nueva opcin teraputica en general de pequea intensidad (en casos excepcionales, sequedad de boca o congestin prosttica). Los resultados del estudio UPLIFT (Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium) indican que la reduccin de la mortalidad en el grupo que haba recibido tiotropio estuvo en el lmite de la significacin estadstica (9). El estudio INSPIRE (Investigando Nuevos Estndares para la Profilaxis en la Reduccin de Exacerbaciones) mostr un efecto ligeramente superior de la combinacin fluticasona-salmeterol sobre tiotropio en cuanto a la disminucin de exacerbaciones de pacientes con EPOC, aunque, de forma inesperada, una reduccin muy importante en la mortalidad con la asociacin (10). Hubo cierta controversia respecto al posible incremento de mortalidad cardiovascular con la administracin de anticolinrgicos. El estudio realizado por Celli et al. (11) incluy a cerca de 20.000 pacientes tratados con tiotropio/placebo, encontrndose una incidencia de mortalidad cardiovascular de 0,91 por cada 100 pacientes/ao en el grupo tratado con tiotropio frente al 1,24 en el grupo placebo (RR 0,77). De igual manera, la mortalidad tambin result inferior en el grupo de tiotropio (11) por todas las causas en el estudio se inclua a los pacientes del ensayo UPLIFT. En resumen, no parece que los anticolinrgicos incrementen el riesgo de mortalidad, ya sea cardiovascular o por otras causas, sino ms bien todo lo contrario (12). En escasos meses se comercializar un nuevo anticolinrgico, el glicopirronio que, en algunos ensayos clnicos, ya ha demostrado su eficacia. Los sntomas ms importantes del paciente con EPOC son la tos, la expectoracin y, especialmente, la disnea; para el control de las primeras la intervencin bsica es la supresin del tabaco; para el de la disnea, la medida farmacolgica ms importante es el tratamiento broncodilatador.
la atropina y una accin entre un 30 y un 50% ms duradera. Se utiliza por va inhalada y la broncodilatacin aparece aproximadamente a los 5 minutos, con un valor mximo en 1 o 2 horas, mantenindose en rango de eficacia hasta 6 horas despus de la toma (6).
En el campo de los broncodilatadores en general, y en el de los antimuscarnicos en particular, existe un nuevo derivado de amonio cuaternario estructuralmente relacionado con el ipratropio: el bromuro de tiotropio. Este anticolinrgico, que acta en el mismo nivel que los anteriores, posee una potencia 10 veces superior y una selectividad cintica nica: su disociacin de los receptores M1 y M3 resulta muy lenta en comparacin con el ipratropio, y su disociacin de los M2 es notoriamente ms rpida, lo que supone una indudable mejora, ya que, de este modo, se supera el problema que, como hemos visto antes, conlleva el bloqueo de los receptores muscarnicos M2. Adems, y dada esta lenta disociacin de los M3 asentados sobre la musculatura lisa bronquial, el tiotropio mantiene la broncodilatacin durante 24 horas (7). Los ensayos clnicos a largo plazo han confirmado que la administracin por va inhalatoria de tiotropio 1 vez al da resulta segura y aporta a los pacientes con EPOC una broncodilatacin ms sostenida, un menor nmero de exacerbaciones y una mejora de la disnea y de la calidad de vida, efectos todos ellos superiores a los obtenidos con el bromuro de ipratropio tomado 4 veces al da (6-8). Los anticolinrgicos han sido quizs el tratamiento de primera eleccin en la EPOC cuando slo se dispona de frmacos de accin corta. Con la llegada de los 2 mimticos de accin prolongada, cambi un poco la estrategia teraputica. Hay que reconocer que el tiotropio es un frmaco cmodo en cuanto a su posologa, y sus efectos secundarios son
Broncodilatadores Un breve repaso de estos frmacos imprescindibles Habitualmente se acepta que estos frmacos actan reduciendo la obstruccin bronquial revirtiendo la contraccin del msculo liso. Sin embargo, es necesario tener en cuenta que puede haber respuestas clnicamente relevantes en pacientes con prueba broncodilatadora negativa, relacionadas con una mejora en el grado del atrapamiento areo. Por este motivo, para la eleccin de algunos de los broncodilatadores antes mencionados, es necesario valorar no slo el grado de reversibilidad en una prueba broncodilatadora
estndar, sino tambin el alivio sintomtico que el frmaco produce en el paciente, lo cual puede evaluarse de forma individualizada con una prueba teraputica que analice los cambios del volumen espiratorio mximo por segundo (VEMS o FEV1), adems de los sntomas y la tolerancia al esfuerzo. Con esta premisa se debera iniciar el tratamiento con el frmaco que presente una mayor eficacia, la posologa ms conveniente y una menor incidencia de efectos secundarios.
medades, detectar bullas, valorar los cambios en los vasos pulmonares y los signos de hiperinsuflacin pulmonar.
En formas de EPOC moderadas y graves pueden existir alteraciones significativas del intercambio de gases. Aunque la determinacin de la saturacin de oxgeno mediante oximetra es orientativa, debe realizarse una gasometra arterial. Sus valores determinarn la existencia, el grado y el tipo de insuficiencia respiratoria y nos alertarn sobre la necesidad de oxigenoterapia. Aunque no est expresado con rotundidad en los recientes consensos, las pruebas de ejercicio deben incorporarse a la evaluacin de estos pacientes. La prueba de marcha de 6 minutos, por su sencillez, estandarizacin, reproducibilidad y bajo riesgo, es la prueba de eleccin (13). La determinacin de los volmenes pulmonares estticos capacidad pulmonar total (TLC), capacidad residual funcional (FRC) y volumen residual (RV) es til para la seleccin de los pacientes con enfisema pulmonar y para determinar la hiperinsuflacin. La capacidad de difusin del monxido de carbono (DLCO) tiene en la actualidad un uso muy reducido en la EPOC. La tomografa computarizada de alta resonancia (TCAR) debe emplearse en pacientes que van a someterse a tratamientos quirrgicos, como la reseccin de bullas o el trasplante pulmonar. Dentro de los estudios analticos, el hemograma es til para detectar anemia o poliglobulia; la medicin de los niveles de a-1 antitripsina debe realizarse en pacientes que presentan EPOC
Diagnstico
La presencia de un cuadro clnico compatible con sntomas tan frecuentes como la tos diaria y la expectoracin, junto a lo que ms angustia a los pacientes, que es la disnea, hace sospechar, frente a alguien que refiere un hbito del tabaco importante, que estamos delante de una probable EPOC. Por ello, debe realizarse una prueba tan sencilla como la espirometra y, al detectar una limitacin crnica al flujo areo, esto define la enfermedad. Aunque un cociente VEMS/FVC (capacidad vital forzada) < 70% constituye el umbral diagnstico, el VEMS posbroncodilatador es la variable espiromtrica utilizada en la mayor parte de las guas para definir la gravedad de la EPOC. Adems de la espirometra, en todos los pacientes debe realizarse la radiografa de trax, aunque es una prueba de baja sensibilidad diagnstica, para excluir otras enfer-
Diagnstico y fenotipos de la EPOC en la cuarta o quinta dcada y en los que existe una fuerte historia familiar. Al igual que en otras enfermedades crnicas, en los ltimos aos se ha introducido el concepto de calidad de vida en la EPOC como una nueva dimensin que permite mejorar su tratamiento. Existen mltiples cuestionarios, aunque fundamentalmente se utilizan dos, especficos para la EPOC, con versin validada en castellano, que son el Chronic Respiratory Questionnaire (CRQ) y el St. George Respiratory Questionnaire (SGRQ), sin existir diferencias relevantes entre ellos.
7 nas que la padecen no se pueden describir utilizando slo la gravedad de la limitacin al flujo areo. Por tanto, se han identificado muchos otros factores predictivos independientes, como empeoramiento de la disnea, frecuencia y gravedad de las exacerbaciones, desnutricin, depresin y deterioro de la calidad de vida (15). Adems, los ensayos clnicos demuestran que los tratamientos actuales mejoran algunos de los resultados clnicos de forma dispar segn los individuos; una explicacin podra ser que los pacientes con EPOC son heterogneos y que no todos ellos se pueden beneficiar del mismo tratamiento. La identificacin de fenotipos clnicos de EPOC ya se describi hace ms de 60 aos, cuando Dornhorst (16) propuso la distincin entre sopladores rosados y congestivos azules, aunque esta descripcin se basaba ms en una evaluacin clnica subjetiva de los sujetos. La caracterizacin fenotpica de los pacientes con EPOC (fig. 1) puede basarse tanto en las manifestaciones clnicas como en la
Fenotipos de la EPOC
La EPOC es una causa importante de mortalidad y de discapacidad en todo el mundo; se caracteriza por una obstruccin al flujo areo no del todo reversible y su clasificacin se basa en la gravedad de la obstruccin medida con el VEMS (14). En los ltimos aos se ha demostrado que la EPOC es una enfermedad compleja con mltiples manifestaciones clnicas y que las perso-
Mdulo 2 Broncodilatadores en EPOC Una nueva opcin teraputica rmetros que tienen significado clnico (sntomas, agudizaciones, respuesta al tratamiento, velocidad de progresin de la enfermedad, o muerte). Por tanto, el fenotipo debera ser capaz de clasificar a los pacientes en subgrupos con valor pronstico, que permitan determinar la terapia ms adecuada para lograr mejores resultados clnicos. La gua GesEPOC propone 4 fenotipos que determinan un tratamiento diferenciado: No agudizador, con enfisema o bronquitis crnica. Mixto EPOC-asma. Agudizador con enfisema. Agudizador con bronquitis crnica. A continuacin se exponen de forma muy sucinta las caractersticas y algunos rasgos de la definicin de los fenotipos bsicos, que, en el caso de los agudizadores, se combinan con la bronquitis crnica o el enfisema para establecer el fenotipo definitivo (GesEPOC). El fenotipo agudizador se define como paciente con EPOC que presente 2 o ms agudizaciones moderadas o graves al ao, definidas como aquellas que precisan al menos tratamiento con corticosteroides sistmicos y/o antibiticos (13). Estas exacerbaciones han de estar separadas al menos 4 semanas desde la resolucin de la exacerbacin previa o 6 semanas desde el inicio de sta en los casos que no han recibido tratamiento, para diferenciar el nuevo episodio de un fracaso teraputico previo (14). El fenotipo mixto EPOC-asma se define como una obstruccin no completamente reversible al flujo areo acompaada de sntomas o signos de una reversibilidad aumentada de la obstruccin (16, 17). En otras normativas se les conoce como pacientes con EPOC con componente asmtico prominente (18) o como asma que complica la EPOC (19); para clasificarlos en este grupo deben cumplir unos criterios bien definidos.
evaluacin de los resultados de los pacientes mediante cuestionarios validados, medidas biolgicas como biomarcadores relacionados con la gravedad o el pronstico de los sujetos o mediante los diagnsticos por la imagen. Por ello, parece que se hace necesario identificar a grupos de pacientes con caractersticas clnicas y biolgicas comunes que puedan compartir pronstico y tratamiento (fenotipos). Un fenotipo es cualquier caracterstica o rasgo observable de un organismo, como su morfologa, desarrollo, propiedades bioqumicas, fisiologa y comportamiento. Los fenotipos resultan de la expresin de los genes de un organismo, junto con la influencia de los factores ambientales y las posibles interacciones entre ambos (17). El artculo publicado por Hersh en la revista Pharmacogenomics (18) indica la relacin de genes asociados con diferentes fenotipos en la EPOC, tal como muestra la tabla 2. En la actualidad hay muchas propuestas de clasificacin segn diferentes fenotipos, como la de Burgel et al. (19), que proponen 4 fenotipos: a) el joven/intenso; b) mayor/ leve; c) joven/moderado, y d) el mayor/intenso. O la de Cho et al. (20), en la que incluyen tanto variables fenotpicas como genotpicas de 308 sujetos, identificando tambin 4 fenotipos: a) enfisematoso; b) moderado con respuesta broncodilatadora; c) discordante entre funcin pulmonar/TC e intensidad de la obstruccin, y d) predominio de la alteracin de la va area. Sabemos que la EPOC es una enfermedad muy heterognea y, por ello, no es posible categorizarla utilizando nicamente un valor como el FEV1. La denominacin de fenotipo se utiliza para referirse a formas clnicas de los pacientes con EPOC. En la gua GesEPOC se ha definido fenotipo de la EPOC como aquellos atributos de la enfermedad que solos o combinados describen las diferencias entre individuos con EPOC en relacin con pa-
Los diferentes fenotipos pueden tener distinta contribucin gentica, por lo que los diferentes estudios deben considerar esta heterogeneidad
SERPINA1* EPHX1 IL1B, IL1RN+ GSTP1, GSTT1, GSTM1+ MMP1 IL4RA ADRB2 GC HMOX1 IL6 CDC6 LEPR SERPINA1* MBL2 CCL1 SFTPB SOD3 EPHX1 LTBP4 SFTPB TGFB1 GC MMP9 EPHX1 GSTP1 ADRB2 TGFBR3
Capacidad de ejercicio
Puede existir una variabilidad interindividual en respuesta al tratamiento con diferentes frmacos
* Estudios de portadores de heterocigotos a-1-antitripsina (PI MZ). + Combinacin de variantes en mltiples genes asociada con disminucin de la funcin pulmonar, pero no cada gen individualmente.
El fenotipo enfisema incluye a aquellos pacientes con EPOC con diagnstico clnico/radiolgico/funcional de enfisema que
presentan disnea e intolerancia al ejercicio como sntomas predominantes. Los pacientes con fenotipo enfisema presentan una
10
Mdulo 2 Broncodilatadores en EPOC Una nueva opcin teraputica diagnstico se basa en las manifestaciones clnicas predominantes y el cumplimiento de los criterios diagnsticos. El fenotipo agudizador coexiste con los 3 fenotipos anteriores formando 4 combinaciones fenotpicas con tratamiento diferenciado (fig. 2). Estas combinaciones fenotpicas propuestas por GesEPOC son (26-28): Tipo A: EPOC no agudizadora con enfisema o bronquitis crnica. Tipo B: EPOC mixta con asma, tenga o no agudizaciones frecuentes. Tipo C: EPOC agudizadora con enfisema. Tipo D: EPOC agudizadora con bronquitis crnica.
tendencia a un ndice de masa corporal reducido. Y el ltimo, fenotipo bronquitis crnica se defini en el Simposio Ciba en 1958 ratificado por la OMS en 1961 y por la American Thoracic Society (ATS) un ao despus como la presencia de tos productiva o expectoracin durante ms de 3 meses al ao y durante ms de 2 aos consecutivos (21). El fenotipo bronquitis crnica identifica al paciente con EPOC en el cual la bronquitis crnica es el sndrome predominante. La hipersecrecin bronquial en la EPOC se ha asociado a una mayor inflamacin en la va area y mayor riesgo de infeccin respiratoria (22), lo que puede explicar que los pacientes con bronquitis crnica tengan una mayor frecuencia de agudizaciones que los pacientes sin expectoracin crnica (23-25). Con estos 4 fenotipos se puede caracterizar la EPOC ya que los fenotipos mixto, enfisema y bronquitis crnica son excluyentes, y el
La propuesta del Dr. Marc Miravitlles (2930) et al. para la Gua espaola de la EPOC, plantea clasificar a los pacientes segn la identificacin y descripcin de algunos fenotipos comentados, no slo a nivel biolgico o epidemiolgico sino tambin a nivel
(C)
(D) (B)
(A)
Fenotipo enfisema
* Las agudizaciones debern precisar como mnimo antibiticos o corticoides orales, y adems debern estar separadas entre s un mnimo de 4 semanas.
Diagnstico y fenotipos de la EPOC de pronstico y sobre todo teraputico. De estos anlisis de los estudios existentes se sugiri la idea de definir estos 4 fenotipos distintos con repercusin clnica, pronstica y teraputica. Sobre la gua que se sigue a escala mundial como es la GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease), en una reunin de expertos en Shanghai (noviembre de 2011) presentaron un documento de modificacin en la clasificacin de la GOLD denominado Summary handout, donde se haca la propuesta de dividir a los pacientes EPOC en 4 niveles, no nicamente segn el FEV1, sino que sera una mezcla entre funcin pulmonar medida por el FEV1 ms el nmero de exacerbaciones al ao y los sntomas medidos por el nivel de disnea (segn el ndice MMRC [Modified Medical Re-
11 search Council] o la puntuacin CAT [COPD Assessment Test]). As, se clasificaran, de mejor a peor, como sigue: Grupo A, de bajo riesgo con pocos sntomas, ya que presentaran mejor FEV1, con una o ninguna exacerbacin en el ltimo ao y bajo nivel de disnea. Grupo B, de bajo riesgo con ms sntomas, similares a los anteriores pero con un nivel de disnea superior (mMRC 2). Grupo C, de alto riesgo, bajo en sntomas; son pacientes EPOC con empeoramiento del FEV1 (< 50%), con dos o ms exacerbaciones al ao pero con un nivel de disnea bajo (mMRC 2) y, por ltimo, por gravedad. Grupo D, de alto riesgo, con muchos sntomas; presenta un FEV1 muy bajo, con dos o ms exacerbaciones al ao y un alto nivel de disnea.
12
Las diferencias entre las recomendaciones de la SEPAR (Sociedad Espaola de Neumologa y Ciruga Torcica) y las de GOLD
13
en cuanto al tratamiento farmacolgico son escasas. En ambas normativas se establece que los broncodilatadores constituyen la piedra angular en el tratamiento de la EPOC y recomiendan anticolinrgicos y agonistas 2 inhalados de larga duracin, primero solos y despus asociados si es necesario. Los broncodilatadores de accin prolongada son ms efectivos y convenientes en el tratamiento de mantenimiento de la EPOC que los de accin corta, que deben reservarse para ser utilizados como medicacin de rescate o en el grupo del estadio I de la GOLD, es decir, en casos que presenten sntomas con escasa o nula alteracin de su FEV1.
Como resumen, la base del tratamiento de la EPOC estable son los broncodilatadores de larga duracin (BDLD). Los frmacos que se deben aadir a los BDLD dependern del fenotipo del paciente y, segn la reciente gua GesEPOC, el tratamiento del fenotipo no agudizador, sea enfisema o bronquitis crnica, se basa en el uso de los BDLD en combinacin. Los corticoides inhalados (CI) en combinacin con un BDLD se deben utilizar nicamente en el fenotipo mixto y en el tratamiento del fenotipo agudizador con enfisema, en el que tambin, como alternativa, estara indicada la combinacin de BDLD ms CI.
14 14
15
Bifase acuosa
Salbutamol
Hidrfilo (hidrosoluble) No es retenido por la parte lipfila de la membrana celular Rpida eliminacin mediante difusin
Formoterol
Parcialmente hidrfilo, parcialmente lipfilo Alguno queda retenido en la parte lipfila de la membrana celular Lenta liberacin de la membrana celular
Salmeterol
Lipfilo (soluble en grasas) Retenido en la membrana lipdica Lenta liberacin de la membrana celular Duracin de accin de 12 horas
De Anderson GP. Life Sci. 1993.
Indacaterol
Lipfilo (soluble en grasas) Retenido en el dominio de balsa de la membrana lipdica Liberacin ultralenta de la membrana celular Duracin de accin de 24 horas
16
Mdulo 2 Broncodilatadores en EPOC Una nueva opcin teraputica de modo que indacaterol est constituido slo por el enantimero R activo.
Las propiedades lipoflicas de salmeterol y formoterol parecen conducir a una duracin de la accin de 12 horas. Sin embargo, la industria farmacutica se plantea como objetivo de investigacin identificar un LABA nuevo con una duracin de accin de 24 horas.
Salmeterol
Indacaterol
O HN HO H N Enantimero simple R-enantimero OH
(R)-5-[2-(5,6-Diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hidroxy-1H-quinolin-2-one maleate.
17
Seguridad
En el desarrollo clnico del indacaterol se realizaron mltiples estudios controlados. En las dos grficas de la figura 6 puede compararse la eficacia broncoprotectora de una dosis de indacaterol, formoterol, salmeterol y salbutamol (grfica de la izquierda) frente al cambio en frecuencia cardiaca provocado por la misma dosis de frmaco. Esta dosis de indacaterol proporcion la mayor broncoproteccin y, aun as, tuvo el menor efecto sobre la frecuencia cardiaca (que fue similar al vehculo en todos los tiempos salvo en el primero). La conclusin que puede alcanzarse a partir de estos datos preclnicos es que el indacaterol proporcion una broncoproteccin eficaz con un bajo potencial para los efectos sistmicos (indeseados) sobre la frecuencia cardiaca, lo que sugiere que puede tener un mejor perfil de seguridad cardiovascular frente a los otros productos comercializados (24). En un ensayo clnico en fase II diseado para valorar la seguridad en pacientes con EPOC, en el que se compar una dosis de indaca-
120 100 80 60 40 20 0 20 40 0 5 Tiempo (minutos) 10 + * Compuesto a DE50 Salbutamol Formoterol Indacaterol Salmeterol Inicio de accin (minutos) Cortes de pulmn 1,6 2,0 3,0 6,6* Bronquio 11 5,8 9,2 18*
* p < 0,05 frente a salbutamol, formoterol e indacaterol. + p < 0,05 frente a salbutamol, formoterol.
18
Mdulo 2 Broncodilatadores en EPOC Una nueva opcin teraputica En el estudio INHANCE (Indacaterol vs Tiotropium to Help Achieve New COPD Treatment Excellence), que es un ensayo clnico fase III, doble ciego, de 26 semanas de duracin, para valorar la eficacia y la seguridad de indacaterol, donde se compararon 2 dosis de 150 g/da (n = 420) y 300 g/da (n = 418) frente a placebo (n = 425) y tiotropio 18 g/ da (n = 420), en pacientes con EPOC, se demostr que no hubo diferencias clnicamente relevantes en el desarrollo de acontecimientos arritmognicos durante el seguimiento de 24 horas al inicio del ensayo y hasta 3 veces durante el periodo de tratamiento de 26 semanas entre los pacientes que recibieron las 2 dosis de indacaterol frente a placebo o tiotropio (35). En otro gran ensayo clnico de similares caractersticas, denominado INVOLVE (INdacaterol: Value in COPD: Longer Term Validation of Efficacy and Safety), con un seguimiento de 52 semanas de pacientes con EPOC (tabla 3),
terol de 400 g (n = 68) y 800 g (n = 67) 1 vez al da frente a placebo (n = 28), y en el que se hicieron mltiples determinaciones en plasma de potasio y glucosa, durante 28 das, no se observaron cambios clnicamente relevantes (33). En otro ensayo clnico doble ciego, controlado con placebo y frmaco activo (moxifloxacino) de 2 semanas de duracin en 404 voluntarios sanos, que recibieron dosis mltiples de indacaterol con 150, 300 y 600 g, la prolongacin media mxima observada (intervalo de confianza del 90%) del intervalo QTc, en milisegundos, fue de 2,66, 2,98 y 3,34, respectivamente. Ello demuestra que, en las dosis teraputicas recomendadas o en el doble de la mxima recomendada, el indacaterol no tiene potencial arritmognico relacionado con la prolongacin del intervalo QT. No hubo evidencia de una relacin entre la concentracin y el QTc delta en el intervalo de dosis estudiado (34).
Figura 6 Indacaterol tiene un perfil de seguridad cardiovascular favorable, a la vez que proporciona una broncoproteccin superior en modelos animales
Indacaterol 12,5 g/kg Salmeterol 5,5 g/kg Formoterol 1,2 g/kg Salbutamol 27 g/kg
100
25 20 15 10 5 0
80 * * 60 * 40 20 0 -20 5
* *
* * * *
* * * * * * * * * * *
* * *
95
155
215
275
90
150
210
270
Una nueva opcin teraputica: indacaterol y sus caractersticas comparando 2 dosis de indacaterol 300 (n = 473) y 600 g al da (n = 425) frente a placebo (n = 432) y formoterol 12 g 2 dosis al da (n = 434), tampoco hubo diferencias significativas con respecto a temblores o taquicardias, ni tampoco en lo que se refiere a otros efectos adversos como faringitis, o descompensaciones de la EPOC (34). Se analizaron los intervalos de QTc > 500 ms, de QTc 30-60 ms y de QTc > 60 ms, as como la frecuencia cardiaca y la presin arterial, sin hallar diferencias entre el indacaterol y sus comparadores, por lo que se poda afirmar que no presenta efectos cardiovasculares a las 52 semanas (36). Todo ello nos indica que el nivel de seguridad de este broncodilatador de vida media ultralarga es muy seguro, sin haberse demostrado a las dosis recomendadas, e incluso superiores, efectos txicos, ni en el nivel plasmtico ni en el arritmognico. Si revisamos todos los ensayos clnicos realizados, las reacciones adversas ms frecuentes con las dosis recomendadas consistieron en rinofaringitis (9%), tos (6,8%), infeccin de vas areas altas (6,2%) y cefalea (4,8%). La gran mayora fue de carcter leve y su frecuencia disminuy al continuar
19
el tratamiento, similar a lo que ocurre con los grupos placebo. Tal vez merece especial atencin el captulo de la tos, ya que hasta el 17% de los pacientes experimentan tos espordica a los 15 segundos tras la inhalacin de indacaterol, aunque es una tos muy corta, de 5 segundos (10 en fumadores), y ms frecuente en el gnero femenino y en los fumadores; slo el 6,8% de los pacientes refieren tos como efecto adverso en los ensayos clnicos, aunque generalmente es bien tolerada. Sabemos que esta tos no hace suspender el tratamiento en los ensayos clnicos y no hay evidencia de asociacin con broncoespasmo o exacerbaciones. Con el objetivo de valorar la seguridad cardiaca y cerebrovascular, ha aparecido recientemente el resultado de un estudio que ha revisado varios ensayos clnicos con un total de 4.635 pacientes, diagnosticados de EPOC moderada-severa incluidos en estudios de ms de 6 meses de duracin; en l se comparan diferentes dosis de indacaterol (150, 300 y 600 g) frente a formoterol, salmeterol, tiotropio y placebo (tabla 4), no observndose diferencias significativas de indacaterol respecto a placebo, tanto en alteraciones cardiacas como cerebrovasculares (37).
20
Tabla 4 La tasa de episodios adversos CCV fue similar en todas las ramas del tratamiento
Indacaterol 150 g N CCV EAs*, n (%) Arritmia SMQ Insuficiencia cardiaca SMQ Isquemia cardiaca SMQ Enfermedad cerebrovascular CCV SAEs*, n (%) Arritmias SMQ Insuficiencia cardiaca SMQ Isquemia cardiaca SMQ Enfermedad cerebrovascular SMQ 5 (0,7) 0 7 (0,9) 3 (0,4) 1 (0,1) 2 (0,2) 6 (0,7) 3 (0,4) 2 (0,4) 1 (0,2) 5 (0,9) 0 1 (0,2) 1 (0,2) 1 (0,2) 0 2 (0,6) 0 4 (1,2) 0 4 (1,0) 0 4 (1,0) 1 (0,2) 4 (0,3) 2 (0,2) 5 (0,4) 4 (0,3) 22 (2,9) 3 (0,4) 10 (1,3) 4 (0,5) 24 (2,8) 4 (0,5) 12 (1,4) 3 (0,4) 12 (2,2) 3 (0,5) 5 (0,9) 0 11 (2,0) 7 (1,3) 4 (0,7) 1 (0,2) 9 (2,7) 2 (0,6) 6 (1,8) 0 17 (4,1) 2 (0,5) 7 (1,7) 2 (0,5) 26 (2,2) 4 (0,3) 6 (0,5) 7 (0,6) 746 Indacaterol 300 g 853 Indacaterol 600 g 547 Formoterol 12 g 556 Salmeterol 50 g 333
Open-label Tiotropium 18 g
415
Placebo 1.185
* Los pacientes se pueden contar ms de una vez a travs de diferentes agrupaciones SMQ (Standardised MedDRA Query). N.B.: las dosis de indacaterol registradas son 150 y 300 g. La dosis de 600 g no est registrada. Adaptada de Whort et al. Respir Med. 2010;104:1450-9.
21
Otro gran estudio realizado en 52 semanas, con 1.728 pacientes con EPOC de las mismas caractersticas, es el estudio INVOLVE (36), en el que se comparan 2 dosis de indacaterol, una de 300 g y otra de alta dosis de 600 g, 1 vez al da, frente a placebo y
22
* Estudios pivotales. + Extensin del INHANCE. o.d.: 1 vez al da. b.i.d.: 2 veces al da.
Figura 7 INHANCE: indacaterol mejora de forma significativa el FEV1 a las 26 semanas, respecto a placebo y tiotropio
Placebo Tiotropio Indacaterol 150 g o.d. Indacaterol 300 g o.d.
1,50 1,45 1,40 FEV1 (l) 1,35 1,30 1,25 1,20 1,15 n= 1,34
***+ 1,44
1,28
1,26
Los datos son medias de mnimos cuadrados. Diferencias de tratamiento: ***p < 0,001 frente a placebo; +p < 0,05, ++p < 0,01, +++p < 0,001 frente a tiotropio. N.B.: los datos indicados para indacaterol fueron 150 y 300 g va SDDPI. Am J Resp Crit Care Med. 2010;182:155-62.
Revisin de los ensayos clnicos ms relevantes a un competidor directo como 2, que es el formoterol en dosis de 12 g 2 veces al da, tambin para valorar la eficacia y seguridad de estos frmacos mediante estos cuatro brazos. En este estudio se demostr que: El indacaterol mejora significativamente la funcin pulmonar, medida por el FEV1 a las 52 semanas respecto a placebo y formoterol ya desde el da 2, como a la semana 12 y al final en la semana 52 (fig. 8). Mejora de forma significativa la disnea (TDI) a las 52 semanas. Indacaterol incrementa el porcentaje de das sin medicacin de rescate, a las 52 semanas, comparado con placebo y formoterol. Mejora la calidad de vida (SGRQ Total Score) comparado con placebo y disminuye la frecuencia de exacerbaciones a los 12 meses con respecto al placebo. En este estudio se analizaron criterios de seguridad y se demostr tambin que las dos dosis de indacaterol de 300 y 600 g eran bien toleradas comparadas con for-
23 moterol y placebo, sin mostrar efectos secundarios como temblores, taquicardias, problemas farngeos o empeoramiento de la disnea. El indacaterol, a estas dosis, no mostraba efectos cardiovasculares, medicin mediante frecuencia cardiaca, electrocardiograma y mediciones del QT y QTc.
Otro estudio de grupos paralelos, doble ciego, de reciente publicacin, es el INLIGHT-2 (INdacaterol efficacy evaLuation usInG 150-g doses witH COPD paTients), que valor la eficacia y seguridad en pacientes con EPOC de las mismas caractersticas de los anteriores estudios; compar salmeterol 50 g 2 veces al da frente a indacaterol 150 g y un grupo placebo, con 330 pacientes por grupo durante 26 semanas (39). Se demostr que: Desde el da 2, as como en la semana 12 y al final del estudio, el indacaterol mejoraba significativamente el FEV1 durante estas 26 semanas de tratamiento, es decir, con una mejora significativa en la broncodilatacin.
Figura 8 INVOLVE: indacaterol mejora significativamente el FEV1 a las 52 semanas respecto a placebo y formoterol
Placebo (n = 399) Formoterol (n = 400) Indacaterol 300 g o.d. (n = 405) Indacaterol 600 g o.d. (n = 396)
1,55 1,50 1,45 1,40 FEV1 (l) 1,35 1,30 1,25 1,20 1,15 Da 2 1,31 *** *** 1,45 1,43
+
+++
+++
+++
+++
+++
Semana 12
Semana 52
Media de valores entre 23 h 10 min y 23 h 45 min tras la dosis. Los datos son medias de mnimos cuadrados. Las dosis de indacaterol registradas son 150 y 300 g va SDDPI. *p < 0,05. ** p < 0,001 frente a placebo. + p < 0,05. +++ p < 0,001 frente a formoterol. N.B.: los datos indicados para indacaterol fueron 150 y 300 g va SDDPI. De Dahl et al. Thorax. 2010;65:473-9.
24
Mdulo 2 Broncodilatadores en EPOC Una nueva opcin teraputica tador inferior a 70% y FEV1 posbroncodilatador entre el 80 y el 30% del valor terico, donde se valoraba la disnea medida con el test TDI, la calidad de vida y el control de la enfermedad mediante la utilizacin de medicacin de rescate. Este estudio demostr que: Indacaterol mejora significativamente la puntuacin de disnea, en comparacin con tiotropio, a las 12 semanas. Indacaterol proporciona mejoras significativas de la calidad de vida en comparacin con tiotropio, medida segn la puntuacin del Cuestionario SGQR. Indacaterol produce una reduccin significativa de la administracin de medicacin de rescate en comparacin con tiotropio.
Consegua una reduccin de la medicacin de rescate tambin de forma significativa. Vale la pena destacar tambin el estudio INTENSITY (A Study to Compare the Lung Effect of Indacaterol and Tiotropium in Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD) (40), de 12 semanas de duracin, multicntrico, aleatorio, de grupos paralelos, doble ciego y con doble enmascaramiento, donde se comparaba el indacaterol 150 g 1 vez al da junto a placebo va HandiHaler (n = 794), frente a tiotropium 18 g va HandiHaler y placebo por va inhalada (n = 799). Todos eran pacientes mayores de 40 aos, con EPOC de moderada a grave, con antecedentes de tabaquismo de ms de 10 paquetes/ao y con FEV1/FVC posbroncodila-
ndice
25
Destaco tambin otro estudio de Noord (QVA149) (42), con un nuevo frmaco antimuscarnico (NVA237) ms indacaterol 300 frente a LAMA solo en 135 pacientes por brazo, en EPOC moderada-severa. Demostr que la doble broncodilatacin proporciona una mejora significativa, midiendo la funcin pulmonar (FEV1) y la calidad de vida, superior a indacaterol 300 g solo, y que incluso doblando la dosis de indacaterol a 600 g. No presentaba diferencias en la frecuencia cardiaca ni otros efectos adversos en pacientes. Este estudio mostr cifras de broncodilatacin mayores a las registradas hasta ahora con cualquier otro broncodilatador u otra combinacin.
26
Resumen y conclusiones
Las conclusiones de los mltiples ensayos clnicos sobre el indacaterol son las siguientes: La EPOC es una patologa crnica, muy prevalente y que va en aumento, probablemente porque se alarga ms la vida media de los pacientes y porque se estn incorporando las mujeres, que empezaron a fumar hace ms de 20 aos. En la EPOC, debido a la gran variabilidad gentica, se detectan diferentes fenotipos que en los prximos aos se irn definiendo mejor. La medicacin indicada desde el inicio de los sntomas o en la prdida de funcin pulmonar son los broncodilatadores, solos o asociados con la llamada doble broncodilatacin. Indacaterol es un broncodilatador eficaz durante 24 horas. Este efecto de 24 horas de duracin demostr mejoras significativas en el FEV1 comparado con placebo, tiotropio y formoterol.
La eficacia del indacaterol se mantiene como mnimo durante 52 semanas. Indacaterol es efectivo para el control de sntomas, porque: Reduce el porcentaje de das de mal control de los casos de EPOC. Reduce de forma significativa la disnea comparado con placebo y con importante mejora con respecto a formoterol y tiotropio. Reduce la necesidad de medicacin de rescate comparado con formoterol y tiotropio. Indacaterol mejora de forma significativa la calidad de vida y reduce las exacerbaciones, comparado con placebo. Indacaterol es muy seguro y es bien tolerado, sin efectos sobre el potasio, la glucosa o episodios cardiacos. Indacaterol tiene un rpido inicio de accin.
Bibliografa
27
Bibliografa
1. Perpi Tordera M, Lloris Bayo A. Los broncodilatadores, esos frmacos maravillosos. Arch Bronconeumol. 2004;40 Supl 1:16-22. 2. Sanjus C. Tolerabilidad y seguridad de los broncodilatadores en la EPOC. Arch Bronconeumol. 2009;45 Supl 5:21-6. 3. Celik G, Kayacan O, Beder S, Durmaz G. Formoterol and salmeterol in partially reversible chronic obstructive pulmonary disease: a crossover, placebo-controlled comparison of onset and duration of action. Respiration. 1999;66:434-9. 4. Johnson M, Rennard S. Alternative mechanism for long-acting 2-adrenergic agonist in COPD. Chest. 2001; 120:258-70. 5. Kiber A, Lynd LD, Sin DD. The effects of long-acting bronchodilatadors on total mortality in patients whit stable chronic obstructive pulmonary disease. Respi Res. 2010; 11:56. 6. Costello R. Pharmacology. En: Carverley PMA, MacNee W, Rennard SI, eds. Chronic obstructive pulmonary disease. 2.a ed. London: Arnold; 2003. p. 341-56. 7. Barnes PJ. The pharmacological properties of tiotropium. Chest. 2000;117:S63-6. 8. Perpi M. Broncodilatadores. Medicina respiratoria. 2.a ed. 2006. p. 291-305. 9. Taskin DP, Celli B, Senn S, Bukhart D, Kester S, Mejoge S, et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2008;359:1543-54. 10. Wedzicha JA, Calverley PM, Seemungal TA, Hagan G, Ansari Z, Stockley RA. The prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbation by salmeterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177:19-26. 11. Celli B, Decramer M, Leimer I, Vogel U, Kesten S, Tashkin DP. Cardiovascular safety of tiotropium in patients with COPD. Chest. 2010;137;20-30. 12. Baloira A. Triple terapia en el tratamiento de la EPOC. Arch Bronconeumol. 2010;46 Supl 8:25-30. 13. Casanovas C. Enfermedad pulmonar obstructiva crnica. Manifestaciones clnicas. Medicina respiratoria. 2. ed. 2006. p. 741-53. 14. Rabe KF, Hurd S, Anzueto A, Barnes PJ, Buist SA, Calverley P, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176:532-55. 15. Celli BR, Cote CG, Lareau SC, Meek PM. Predictors of survival in COPD: more than just the FEV1. Respir Med. 2008;102 Suppl 1:S27-35. 16. Dornhorst AC. Respiratory insufficiency (Frederick Price Memorial Lecture). Lancet. 1955;1:1185-7. 17. Rice JP. Saccone NL, Rasmussen E. Definition of the phenotype. Adv Genet. 2001;42:69-76. 18. Hersh CP. Pharmacogenomics. 2010;11(2):237-47. 19. Burgel PR, Paillasseur JL, Caillaud D, Tillie-Leblond I, Chanez P, Escamilla R, et al. Clinical COPD phenotypes: a novel approach using principal component and cluster analyses. Eur Resp J. 2010;36(3):531-9. 20. Cho MH, Washko GR, Hoffman TJ, Criner GJ, Hoffman EA, Martnez FJ, et al. Cluster analysis in severe emphysema subjects using phenotype and genotype data: an exploratory investigation. Respir Res. 2010;11:30. 21. Celli BR. Chronic obstructive pulmonary disease: from unjustified nihilism to evidence-based optimism. Proc Am Thorac Soc. 2006;3:58-65. 22. Johansson G, Lindberg A, Romberg K, Nordstrom L, Gerken F, Roquet A. Bronchodilatator efficacy of tiotropium in patient with mild to moderate COPD. Prim Care Resp J. 2008;17:169-75. 23. Anderson GP. Formoterol pharmacology, molecular basis of agonism, and mechanism of long duration of a highly potent and selective 2-adrenoceptor agonist bronchodilatador. Live Sci. 1993;52:2145-60. 24. Battram C, Charlton SJ, Cuenoud B, Dowling MR, Fairhurst RA, Farr D, et al. In vitro and in vivo pharmacological characterization of 5-(R)-2- (5,6-diethyl-indian2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl-8-hydroxy-1H-quinolin-2-one (indacaterol), a novel inhaled beta (2) adrenoceptor agonist with a 24 h duration of action. J Pharmacol Exp Ther. 2006;317:762-70. 25. Sturton RG, Trifilieff A, Nicholson AG, Barnes PJ. Pharmacological characterization of indacaterol, a novel once daily inhaled 2 adrenoceptor agonist, on small airwaiys in human and rat precision cut lung slices. J Pharmacol Exp Ther. 2008;324(1):270-5. 26. GesEPOC. Gua espaola de EPOC. www.gesepoc.com 27. Grupo de trabajo de GesEPOC. Hacia un nuevo enfoque en el tratamiento de la EPOC. Gua Espaola de la EPOC (GesEPOC). Arch Bronconeumol. 2011;47: 379-81. 28. Soler-Catalua JJ, Coso B, Izquierdo JL, Lpez-Campos JL, Marn JM, Agero R, et al. Documento de consenso sobre el fenotipo mixto EPOC-asma en la EPOC. Arch Bronconeumol. 2012, febrero (en prensa). 29. Miravitlles M. Tratamiento individualizado de la EPOC: una propuesta de cambio. Arch Bronconeumol. 2009; 45 Suppl 5:27-34.
28 28
Mdulo 2 Mdulo 2 Broncodilatadores en EPOC Una nueva opcin teraputica Broncodilatadores en EPOC Una nueva opcin teraputica
37. Worth H, Chung KF, Felser JM, Hu H, Rueegg P. Cardio and cerebrovascular safety of indacaterol vs formoterol, salmeterol, tiotropio and placebo in COPD. Respir Med. 2011;105(4):571-9. 38. Feldman G, Siler T, Prasad N, Jack D, Piggott S, Owen R, et al.; the INLIGHT-1 Study Group. Efficacy and safety of indacaterol 150 g once-daily in COPD: a double-blind, randomised, 12-week study. BMC Pulm Med. 2010; 10:11. 39. Kornmann O, Dahl R, Centanni S, Dogra A, Owen R, Lassen C, Kramer B; the INLIGHT-2 Study Investigators. Once-daily indacaterol versus twice-daily salmeterol for COPD: a placebo-controlled comparison. Eur Respir J. 2011;37(2):273-9. 40. Buhl R, Dunn LJ, Disdier C, Lassen C, Amos C, Henley M, Kramer B; the INTENSITY Study Investigators. Blinded 12-week comparison of once-daily indacaterol and tiotropium in COPD. Eur Respir J. 2011;38(4):797-803. 41. Mahler DA, DUrzo A, Bateman ED, Ozkan SA, White T, Peckitt C, et al.; on behalf of the INTRUST-1 and INTRUST-2 study investigators. Concurrent use of indacaterol plus tiotropium in patients with COPD provides superior bronchodilatation compared with tiotropium alone: a randomized, double-blind comparison. Thorax. 2012 Apr 27. doi:10.1136/thoraxjnl-2011-201140 42. Van Noord JA, Buhl R, Laforce C, Martin C, Jones F, Dolker M, Overend T. QVA149 demonstrates superior bronchodilation compared with indacaterol or placebo in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2010;65:1086-91. doi:10.1136/thx: 2010.139113
30. Miravitlles M, Calle M, Soler-Catalua JJ. Clinical phenotypes of COPD: identification, definition and implications for guidelines. Arch Bronconeumol. 2012;48(3):86-98. 31. Global initiative for chronic obstructive lung disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. 2009 update.www.goldcopd.com. Acceso: diciembre 2009. 32. Celli BR, MacNee W; ATS/ERS Task Force. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J. 2004;23:932-46. 33. Beier J, Chanez P, Martinot JB, Schreurs AJ, Tkcov R, Bao W, et al. Safety, tolerability and efficacy of indacaterol, a novel once-daily 2 agonist, in patients with COPD: a 28-day randomised placebo controlled clinical trial. Pulm Pharm Ther. 2007;20:740-9. 34. Khindri S, Sabo R, Harris S, Woessner R, Jennings S, Drollmann AF. Cardiac safety of indacaterol in healthy subjects: a randomized, multidose, placebo- and positive controlled, parallel-group thorough QT study. BMC Pulm Med. 2011;11:31. 35. Donohue JF, Fogarty C, Ltvall J, Mahler DA, Worth H, Yorgancioglu A, et al.; the INHANCE Study Investigators. Once-daily bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease: indacaterol versus tiotropium. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182:155-62. 36. Dahl R, Chung KF, Buhl R, Magnnussen H, Nonikov V, Jack D, et al.; the INVOLVE Study Investigators. Efficacy of a new once-daily, long-acting inhaled 2-agonist indacaterol versus twice-daily formoterol in COPD. Thorax. 2010;65;473-9.