UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE NICARAGUA FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS ESCUELA DE FARMACIA

RELAJANTES MUSCULARES

MsC. Gloria Mara Herrera

Septiembre, 2010

MsC. Gloria Mara Herrera 2 Relajantes Musculares

Las drogas que causan depresin de la funcin motora, que conduce a la relajacin de los msculos voluntarios son conocidas como relajantes musculares. El msculo esqueltico puede ser relajados por dos grupos diferentes de drogas: en primer lugar, por aquellos que ejercen una accin sobre el sistema nervioso central (SNC) y que se utiliza principalmente para el alivio de los espasmos musculares dolorosos que tienen lugar tanto en los trastornos neuromusculares o musculoesquelticos; en segundo lugar, los que afectan a la transmisin neuromuscular y que se utilizan como adyuvantes en anestesia con el fin de modificar la capacidad de relajacin muscular. CLASIFICACION En general, las drogas relajantes musculares pueden ser clasificados como: Segn su mecanismo de accin y estructura qumica 1. Frmacos bloqueantes neuromusculares, a. Frmacos despolarizantes b. Frmacos no despolarizantes 2. Relajantes musculares de accin central. Frmacos bloqueantes neuromusculares: Impiden la transmisin del impulso nervioso a los msculos voluntarios a nivel de la unin neuromuscular. El mediador qumico de la transmisin es la acetilcolina (Ach), que se libera en las terminaciones nerviosas pre sinpticas como resultado de la despolarizacin y acta sobre los receptores nicotnicos en el terminal postsinptico a. Bloqueadores Neuromusculares despolarizantes: Actan como agonistas parciales, efectuando inicialmente una apertura de los canales inicos similar a la Ach, pero su persistencia en el sarcolema o su transporte al interior de la clula desensibiliza a los receptores produciendo el bloqueo de la transmisin neuromuscular. Aqu tenemos a la succinilcolina. b. Bloqueadores Neuromusculares no despolarizantes Inhibicin competitiva de receptores nicotnicos de Ach en la membrana postsinptica de la placa motora. Aqu encontramos a drogas tipo Curare que contiene esencialmente una estructura voluminosa junto con un grupo de amonio cuaternario como mnimo, con el que se evita que la acetilcolina tenga libre acceso a los receptores colinrgicos. Aminas cuaternarias: Galamina Benzilisoquinolinas: Tubocurarina, Atacurio, Cisatracurio y Mivacurio.

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Aminoesteroides: Pancuronio, Vecuronio y Rocuronio

a. Bloqueadores Neuromusculares despolarizantes: Su mecanismo de accin es competir activamente con la Ach por los receptores de la unin neuromuscular imitando el efecto de la Ach y de este modo reproduciendo una despolarizacin normal. Actan especialmente sobre los receptores nicotnicos colinrgicos postsinpticos de la placa motora, pero tambin a nivel muscarnico, lo que se traduce en una serie de efectos secundarios. Succinilcolina o Suxametonio: Es un bloqueante muscular despolarizante, produce parlisis del msculo esqueltico por bloqueo de la transmisin nerviosa en la unin neuromuscular. Ejerce su accin compitiendo con la acetilcolina para ocupar los receptores colinrgicos de la placa motora, con los que se combina para producir la despolarizacin. Debido a su alta afinidad por esos receptores y su resistencia a la acetilcolinesterasa produce una despolarizacin ms prolongada que la acetilcolina. Inicialmente produce contracciones musculares transitorias seguidas por la inhibicin de la transmisin neuromuscular. Por lo general se administra por va intravenosa, pero se puede administrar por va intramuscular si es necesario. Es metabolizada en plasma por la seudocolinesterasa, que la hidroliza con rapidez a monosuccinilcolina, bloqueante neuromuscular no despolarizante dbil, veinte veces menos potente que la succinilcolina y luego, ms lentamente, a cido succnico y colina. Aproximadamente 10% se excreta por rin en forma inalterada.
CH3 H3C N
+

O (CH2)2 O C (CH2)2

O C O (CH2)2

CH3 N
+

CH3

CH3
ESTRUCTURA QUIMICA DE LA SUCCINILCOLINA

CH3

Qumicamente la succinilcolina corresponde a 2 molculas de Ach unidas por sus radicales cuaternarios: succinilcolina. Es fuertemente soluble en agua y se degrada por el calor de la luz y el pH alcalino, por lo que debe conservarse entre 4 y 10 C. Sus dos grupos de amonio cuaternario, responsable de su alto grado de ionizacin a pH fisiolgico, se encuentra a una distancia de 14
b. Bloqueadores Neuromusculares no despolarizantes (BNMND)

Su mecanismo de accin es ocupar pasivamente los receptores postsinpticos y presinpticos de la unin neuromuscular, y de este modo bloquear la accin despolarizadora normal de la Ach. El primer principio activo que tuvo esta accin

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fue el Curare, ha sido costumbre llamar a todos los BNMND como curares, a su efecto bloqueador como curarizacin y a su antagonizacin farmacolgica como descurarizacin y a la reaparicin del bloqueo despus del antagonismo como recurarizacin. Una gran cantidad de relajantes musculares se desarrollaron entre el perodo de 1942 1980 muchos de ellos tuvieron una vida efmera, e incluso en muchos pases no se conocieron, se comercializaron 13 BNMND, 8 de los cuales provenientes de tan solo 3 molculas diferente. En forma cronolgica: 1942: d-tubocurarina 1946: Cloruro de d-Tubocurarina 1947: Mefenesina 1950: Metocurina 1950: Galamina 1951: Benzoquinonio 1952: Laudexio 1955: Hexafluorenio 1959: Bromuro de Hexametileno Carbaminoicolin 1961: C-toxiferina I 1962: Dialil-Nor-Toxiferina 1967: Bromuro de Pancuronio 1972: Fazadinio En el perodo comprendido entre 1980 y 2000, se produjo un gran desarrollo en la investigacin de BNMND de sntesis provenientes de la substitucin de diferentes radicales, en slo dos grupos qumicos: las bencilisoquinolinas, que haban tenido su precursor en el Benzoquinio y los esteroides, que haban debutado con el Pancuronio. En estos 20 aos de investigacin, se puso a disposicin una serie de relajantes musculares que poseen una accin mucho ms selectiva, menos efectos colaterales y gran versatilidad de indicaciones. En forma cronolgica: 1980: Pancuronio. 1994: Mivacuronio. 1984: Atracuronio. 1995: Rocuronio. 1984: Vecuronio. 1996: Cisatracuronio. 1988: Doxacuronio. 1999: Rapacuronio Pancuronio: El bromuro de Pancuronio es un BNMND sinttico de larga duracin, sintetizado de un alcaloide esteroidal, este frmaco proporcion un mejor perfil de efectos secundarios cardiovasculares y autonmicos. La molcula de este frmaco fue diseada uniendo dos fragmentos similares a la Ach a un anillo esteroide rgido de adrostano de 17 atomos de carbono, para conseguir la accin especifica de bloqueo neuromuscular. A partir del anillo bsico, mediante una serie de substituciones, especialmente a nivel de los tomos de carbono 2,3 y 16, 17 se sintetizaron todos los otros compuestos de

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estructura similar (vecuronio, pipecuronio, rocuronio y rapacuronio). Tiene dos tomos de Nitrgeno cuaternario.
O OC
17

CH3
16

CH3
2

C A B

CH3

2Br

H3C

C CH2

ATRACURONIO El dibesilato de atracurio es un bloqueador neuromuscular no despolarizante de sntesis, del grupo de las bencilisoquinolinas desarrollado por Stelanke1, en forma casi paralela a su eterno competidor, el bromuro de vecuronio. Se trata de un relajante muscular de duracin intermedia, cuyo principal atractivo ha sido su original va de eliminacin. Stelanke observ que un lejano derivado del curare sufra una fcil e inesperada reaccin qumica en un medio levemente alcalino, por un antiguo proceso que haba sido denominado por los qumicos Eliminacin de Hofmann. A.W. Hofmann descubri en 1851 que a 100C, las sales de amonio cuaternario pueden descomponerse en un medio fuertemente alcalino para formar una base terciaria. La carga positiva del nitrgeno cuaternario, produce la prdida de un protn y el rompimiento del enlace entre el carbono y el nitrgeno. Se vislumbr as la posibilidad de sintetizar un relajante muscular que pudiera ser autodestruido en el organismo, activado por el leve medio alcalino del pH fisiolgico, y sin la intervencin de mecanismos hepticos o renales, y obtener as una droga de menor duracin que los relajantes usados entonces, la d-tubocurarina y el pancuronio. Se lleg as a una droga ms predecible en cuanto a potencia y duracin del bloqueo y sin efectos acumulativos. El dibesilato de atracurio es una molcula compleja de frmula molecular C65H82N2O18S2 y de peso molecular 1.243,4. Tiene dos grupos amonio cuaternario unidos por una cadena de 14 tomos de carbono. Se presenta en forma de sal (dibesilato), para obtener una mejor solubilidad en agua. El nombre besilato es el acortamiento de benzensulfonato.

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5
MeO N
+

Me CH2 CH2 CO.O(CH 2)5.O.CO CH2

OMe Me N CH2
+

MeO

OMe

OMe OMe

MeO OMe

Estructura qumica del dibesilato de atracurio: Anillo bencilisoquinolnico que confiere efecto bloqueador neuromuscular despolarizante; la mayor o menor propiedad liberadora de histamina est asociada al tipo de substitucin del anillo y a la estereoisomera del enlace 1-2. Anillo de substitucin metoxi, que confiere potencia adicional. Enlace ster que facilita la eliminacin de Hofmann en el carbono y permite la hidrlisis ster. Grupos metilo (n=5) en el centro de la cadena, que ajustan la potencia. Grupos metilo (n=2) al final de la cadena, que ajustan la velocidad de la eliminacin de Hofmann.

Relacin estructura-actividad. Su estructura qumica con enlace ster, garantiza la ausencia total de efectos autonmicos, tales como bloqueo vagal (taquicardia) o ganglionar (hipotensin), propios de algunos relajantes musculares de estructura esteroidal. Igual que en el caso de los relajantes del grupo esteroidal, los grupos metilo son responsable de las propiedades bloqueadoras neuromusculares del atracurio, as como de su falta de efectos cardiovasculares significativos. La estructura anterior resume las principales caractersticas de la relacin estructura-actividad del atracurio. Los grupos steres se presentan en dos configuraciones estricas: los steres verdaderos y los steres invertidos. En los steres verdaderos, el tomo de oxgeno est ubicado entre el tomo de nitrgeno y el grupo carbonilo, mientras que en los steres invertidos est ubicado al otro lado del grupo carbonilo. Los steres verdaderos como la succinilcolina y el mivacurio son hidrolizados por la colinesterasa plasmtica (butirilcolinesterasa), aunque a velocidades diferentes. La degradacin ms rpida de la succinilcolina es responsable de su rpido inicio y corta duracin comparada con el mivacurio. Tanto el atracurio como el cisatracurio en cambio, son steres invertidos, susceptibles de ser desactivados por eliminacin de Hofmann o hidrlisis en que no participa la butirilcolinesterasa

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VECURONIO El bromuro de vecuronio es un bloqueador neuromuscular no despolarizante de sntesis, del grupo de los aminoesteroides desarrollado por Savage, en forma casi paralela a su eterno competidor, el dibesilato de atracurio. Se trata de un relajante muscular de duracin intermedia, cuyo principal atractivo ha sido su absoluta estabilidad hemodinmica. Algunas modificaciones de la molcula de pancuronio, lograron que perdiera totalmente su efecto vagoltico. Se trata de un bloqueador no despolarizante de estructura esteroidal, con un radical similar a la acetilcolina incorporado en el anillo D de su molcula, y slo uno de los amonios en forma cuaternaria. Su peso molecular es de 638 Dalton.

Relacin estructura actividad El vecuronio deriva del pancuronio por supresin del grupo metilo en posicin 2 N-piperidino de la molcula de esteroide. Su estructura esteroidal garantiza la ausencia de liberacin de histamina que caracteriza a los frmacos de este grupo. La presencia de slo un nitrgeno cuaternario y el otro terciario, deja en claro que no es imprescindible la presencia de 2 nitrgenos cuaternarios para obtener relajacin muscular, pero s la presencia del segundo nitrgeno es esencial para su actividad relajante. El efecto vagoltico derivado del bloqueo muscarnico, tan pronunciado en drogas como la galamina, por tener tres nitrgenos cuaternarios, y en los agentes esteroidales como el pancuronio, ha sido prcticamente suprimido en el vecuronio, por la eliminacin del grupo metilo cuaternario de la posicin 2, lo que elimina la carga positiva y disminuye su parecido con la acetilcolina. Se ha sugerido que el fragmento similar a la acetilcolina del anillo cuaternario D, presente tanto en la molcula de pancuronio como de vecuronio, es intrnsecamente ajustable a los receptores nicotnicos del msculo esqueltico, y relativamente no ajustable a los receptores muscarnicos del corazn.

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La supresin del grupo metilo del pancuronio hace aumentar levemente la potencia del vecuronio. Sin embargo, la eliminacin de los dos grupos acetoxi del vecuronio disminuye notablemente su potencia. Segn Bowman, los relajantes musculares esteroidales de baja potencia, tienen un inicio de accin ms rpido, lo que ha sido comprobado con la sntesis del Rocuronio.

Frmula qumica comparativa del pancuronio y del vecuronio. La nica diferencia es la eliminacin del grupo metilo en posicin 2 N-piperidino, transformando el nitrgeno cuaternario en terciario. Mivacuronio: El dicloruro de Mivacuronio es un BNMND de sntesis del grupo de las bencilisoquinolinas; su mayor atractivo es ser suceptible de sufrir hidrlisis por la colinesterasa plasmtica humana a una velocidad suficiente para constituirse en el relajante de menor duracin de todos los BNMND. Es un derivado Bencilisoquinolenico, con un enlace ester y dos fragmentos similares a la colina. El Mivacuronio es una mezcla de 3 estereoisomeros: uno con una configuracin cis-trans (57%), otro trans-trans (37%) y otro cis-cis (6%) todos los cuales son metabolizados por la colinesterasa plasmtica. Los dos primeros son 10 a 15

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veces ms potentes que el tercero y son los responsables de la corta vida media de la droga. El ismero cis-cis, en cambio, es eliminado con una velocidad cercana a la de los BNMND de duracin intermedia, pero su baja potencia y baja participacin no logran modificar la rpida cintica de la mezcla racmica.
H3CO N CH2
+

OCH 3 CH3 O O H3C O N

+

H3CO

(CH2) 3 O

C (CH2) 2 CH (CH2) 2 C

(CH2)3

OCH 3 CH2

+
H3CO OCH 3 OCH 3 H3CO OCH 3 OCH 3

2Cl -

Estructura qumica del Mivacuronio, derivado bencilisoquinolenico, con un enlace ster y dos fragmentos similares a la colina. ROCURONIO El bromuro de rocuronio es un bloqueador no despolarizante de estructura esteroidal, relacionado con el vecuronio y el pancuronio, que ha demostrado ser fcilmente reversible, con una duracin de accin similar al vecuronio, pero un tiempo de inicio de accin significativamente ms corto que el resto de lo relajantes musculares de duracin intermedia. Es uno de los ms nuevos relajantes musculares no despolarizantes incorporados al arsenal anestesiolgico.
OAc O N N
+

CH2 CH CH2 H

HO

Br

Rocuronio Qumica y Relacin Estructura-Actividad. La meta de los ltimos aos ha sido producir compuestos con rpido inicio de accin y corta duracin. En la bsqueda de este tipo de compuestos, se han hecho varias modificaciones qumicas a la molcula de vecuronio, llegndose al bromuro de rocuronio, que difiere estructuralmente del vecuronio en 4 posiciones del ncleo esteroidal: tiene un grupo 2b-morfolino, un grupo 3a-hidroxi y una funcin 16-pirrolidino unida a un grupo 16-N-alilo1. Se obtiene as una droga con

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una disminucin real del tiempo de inicio de accin, incluso sin priming, pero con una duracin similar al vecuronio. El efecto vagoltico derivado del bloqueo muscarnico, tan evidente en el pancuronio, fue eliminado completamente en el vecuronio por la eliminacin del grupo metilo cuaternario de la posicin 2, lo que elimina la carga positiva y disminuye su parecido con la acetilcolina. Tampoco este grupo est presente en el rocuronio, aunque con dosis altas puede aparecer efecto vagoltico. Una caracterstica que diferencia al rocuronio de sus antecesores es la ausencia del radical similar a la acetilcolina que se encuentra en el anillo A del ncleo esteroidal del pancuronio y del vecuronio. El reemplazo de este grupo acetato del anillo A, por un grupo hidroxi, ha hecho posible que el rocuronio pueda ser presentado en forma de solucin acuosa estable, a diferencia del vecuronio. La molcula conserva el mismo radical similar a la acetilcolina en el anillo D, que est presente en los tres relajantes del grupo esteroidal, y se piensa que est especialmente dispuesto para combinarse con los receptores de la unin neuromuscular, lo que le conferira la potencia. Aunque este fragmento est presente en el rocuronio, el reemplazo del grupo metilo unido al nitrgeno cuaternario del vecuronio y el pancuronio, por un grupo alilo, y la ausencia del fragmento del anillo A ya descrito, pueden ser en parte responsable de la disminucin de la potencia del rocuronio.
OAc O N N
+ +

OAc

N
CH3 N

CH2 CH CH2 H

H3C

HO

Br

AcO H

2Br Pancuronio

Rocuronio
OAc
+

N
N

H3C

Br
AcO H

Vecoronio

MsC. Gloria Mara Herrera 11 Relajantes Musculares El Rocuronio difiere estructuralmente del Vecuronio en 4 posiciones del ncleo esteroide: un grupo 2-morfolino, un grupo 3-hidroxi y una funcin 16-pirrolidino unida aun grupo 16-N-alilo
Cisatracuronio:

El atracurio tiene dos desventajas, que aunque son ms bien acadmicas Leve liberacin de histamina lo que limita su administracin rpida en bolo y su uso en dosis mayores. Produccin de concentraciones potencialmente peligrosas del metabolito laudanosino, que limitara tericamente su uso en infusin durante perodos largos Estas dos desventajas han sido abolidas o disminuidas al mximo con el cisatracurio. El hecho de que la droga sea ms potente que el atracurio, hace que el efecto liberador de histamina no ocurra hasta en dosis mayores, no utilizadas en clnica. Tambin su mayor potencia, hace que menos masa de droga cumpla la accin farmacolgica de bloqueo neuromuscular, y de este modo, produzca concentraciones significativamente menores de laudanosino que el atracurio. El cisatracurio fue incorporado por la FDA en los Estados Unidos en 1996
H3CO N CH2
+

CH3 O O CH 2CH 2 CO(CH 2)5 O CCH 2 O O H3CO OCH 3 S

-

H3C N CH2 CH2 O OCH 3 OCH 3

+

OCH 3

H3CO

OCH 3

2 Cistracuronio

Estructura qumica del besilato de cisatracurio con sus 4 centros isomricos

Relacin Estructura-Actividad. Su estructura qumica con enlace ster, garantiza la ausencia total de efectos autonmicos, tales como bloqueo vagal (taquicardia) o ganglionar (hipotensin), propios de algunos relajantes musculares de estructura esteroidal. Los grupos steres se presentan en dos configuraciones estricas: los steres verdaderos y los steres invertidos. En los steres verdaderos, el tomo de oxgeno est ubicado entre el tomo de nitrgeno y el grupo carbonilo, mientras que en los steres invertidos est ubicado al otro lado del grupo carbonilo. Los

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steres verdaderos como la succinilcolina y el mivacurio son hidrolizados por la colinesterasa plasmtica (butirilcolinesterasa), aunque a velocidades diferentes. La degradacin ms rpida de la succinilcolina es responsable de su rpido inicio y corta duracin comparada con el mivacurio. El cisatracurio en cambio, un ster invertido, es preferentemente degradado y desactivado por un proceso conocido como eliminacin de Hofmann, aunque en un segundo paso, uno de los productos de la degradacin, el monoster acrilato, es hidrolizado por una esterasa no especfica.

BENZODIACEPINAS

Las benzodiazepinas (BZD) son medicamentos psicotrpicos que actan sobre el SNC, con efectos sedantes e hipnticos, ansiolticos, anticonvulsivos, amnsicos y miorrelajantes (relajantes musculares). Es por ello que las benzodiazepinas son usados en medicina para la terapia de la ansiedad, insomnia y otros estados afectivos, as como las epilepsias, abstinencia alcohlica y espasmos musculares. Son tambin usados en ciertos procedimientos invasivos como la endoscopa o dentales cuando el paciente presenta ansiedad o para inducir sedacin y anestesia. Los individuos que abusan de drogas estimulantes con frecuencia se administran benzodiazepinas para calmar su estado anmico. A menudo se usan benzodiazepinas para tratar los estados de pnico causados en las intoxicaciones por alucingenos. La denominacin de estos compuestos, suele peculiarizarse por la terminacin -lam o -lan (triazolam, bentazepam, oxazolam, estazolam) y por la terminacin pam y pan (diazepam, lorazepam, lormetazepam, flurazepam, flunitrazepam, clonazepam). No obstante, hay excepciones como el clorazepato dipotsico (Tranxilium) o el clordiazepxido (Librium). El trmino benzodiazepina se refiere a la porcin en la estructura qumica de estos medicamentos compuestos por el anillo de benceno unido a otro anillo de siete miembros heterocclicos llamado diazepina. A pesar de que en el uso clnico las benzodiazepinas ejercen efectos cualitativos muy similares uno del otro, existen importantes diferencias cuantitativas en sus propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas, las cuales han sido la base de sus variados patrones de aplicacin teraputica. Las benzodiacepinas pueden causar dependencia, no presisamente se refiere a una adiccion, sino a que solamente controlan pero no curan la enfermedad o la ansiedad.

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