Estrutura da Imunoglobulina/Resposta Humoral & Funo/ Complemento

1. Consideraes gerais
Resposta Imune Humoral (RIH) mediada por anticorpos, que so protenas gamaglobulinas formadas por plasmcitos (linfcitos B). Plasmcito o linfcito B diferenciado e capaz de secretar anticorpos ativamente. Anticorpos so produzido com a funo principal de neutralizar e eliminar o antgeno que estimulou a sua produo. Esse processo de eliminao feito de diversas formas, atravs da fixao do complemento, opsionizao, reao anafiltica (desgranulao de mastcitos), neutralizao da substncia, aglutinao, etc. Anticorpos tambm podem ser chamados de gamaglobulinas ou imunoglobulinas (Ig). Quando nos referimos a imunoglobulinas, ns indicamos a letra correspondente ao seu isotipo, ou seja, a classe que pertence a imunoglobulina. Ex: IgG uma classe, IgM outra, IgD e assim por diante. Cada isotipo deste tem caractersticas especficas especiais que so vistas mais a frente. Os anticorpos so produzidos de forma especfica contra o antgeno que estimulou a sua produo. H regies na molcula de gamaglobulina que so extremamente variveis (regies hipervariveis e variveis) e d a ela uma caracterstica especfica contra o antgeno. Por exemplo, um antgeno X entra no organismo e apresentado ao sistema imune, se desenvolvendo uma resposta imune humoral. As IgMs produzidas contra o antgeno X tero a regio varivel da molcula especfica para o X e iro combat-lo.Se no organimo penetrar um antgeno Y, as IgMs com regio varivel X no iro atacar o antgeno Y e sim haver a produo de IgMs com regio varivel Y. A resposta imune primria se desenvolve quando o indivduo entra em contato com o antgeno pela primeira vez, havendo a produo de anticorpos e desenvolvendo clulas B de memria. Quando o indivduo entra em contato pela segundo vez, a produo de anticorpos ser muito mais rpida e eficiente, pois as clulas B de memria vo reconhecer o antgeno e produzir anticorpos ( resposta imune secundria, como nas vacinas). A Clula B ou linfcito B (LB) capaz de reconhecer o antgeno diretamente pela ligao com receptores de superfcie, como IgM

monomrica e IgD. Aps o reconhecimento, h uma seleo de imunoglobulinas. O eptopo ligado IgM monomrica forma um complexo, que ento fagocitado pelo LB. Este complexo dentro da clula vai at ao ncleo e ativa genes especficos para produzir endonucleases, que so enzimas que vo deletar (apagar) genes de diversas imunoglobulinas e deixar somente um isotipo especfico. Esse isotipo, como por exemplo a IgG, produzido pelo gene restado e lhe so acrescentados as caractersticas que a tornam especficas contra o antgeno. Aps isso, as imunoglobulina especficas so liberadas. A RIH no feita somente por clulas B, mas necessita da participao (cooperao) de linfcito T helpers que vo regular a atividade da resposta ( atravs das interleucinas), sendo os LT ento de extrema importncia. O SMF (fagcitos mononucleares) so importantes na apresentao do antgeno ao LTh, mas tambm as clulas B tem a capacidade de apresentar o antgeno ao LTh. Para saber mais sobre regulao do sistema imune, v no captulo referente ao assunto. Concluimos assim que, na RIH h participao e cooperao de LT, LB e fagcitos mononucleares.

2. Desenolvimento inicial da RIH

Para se desenvolver uma RIH, necessria apresentao do antgeno ao linfcito B. Isso feito de forma direta , ou seja, o LB entra em contato direto com o antgeno sem a necessidade de clula apresentadora de antgeno. Nesse contato, h interao do antgeno com o receptor de superfcie IgM. Como veremos adiante, essa interao antgeno-IgM participa da ativao para proliferao e sntese de imunoglobulinas pelos LB. Esse mecanismo bsico de RIH eficaz contra antgenos de natureza lipdica, polissacride ou glicdica. Quando o antgeno proteico, o mecanismo inicial para a ativao da RIH no apenas a interao LB-antgeno, mas tambm a extrema participao dos linfcitos T helpers. As CAA (clulas apresentadoras de antgenos) ou os LB vo apresentar o antgeno proteico aos LTh que vo se ativar, e produzir interleucinas. Essas interleucinas vo interagir com os LB e estimular o segundo sinal para ativar o LB. O primeiro sinal gerado na interao LB (IgM) com antgeno. As interleucinas mais importantes so : IL-4 e IL-2. A IL-4 a mais importante de todas e fundamental para o desenvolvimento dos linfcitos B, sendo produzidas pelos LTh2 (LThelpers-2). O antgeno proteico necessita da participao dos LTh. Se o paciente tiver deficincia de linfcitos T (sndrome de Di George) ou ausncia de timo, ter muita deficincia na resposta imune humoral ( e celular) contra antgenos proteicos. Por isso esses antgenos so denominados antgenos timo-dependentes. Os antgenos no-proteicos, que podem ser eliminados

pelas RIH sem o auxlio dos LTh so denominados antgenos timoindependentes, de natureza lipdica, polissacride ou glicdica. Desordens da funo imunolgica so causas de muitas doenas.A unidade bsica de todas as imunoglobulinas consistem de 4 cadeias de polipeptdeos ligados por pontes dissulfeto. So duas cadeias pesadas (55.000-70.000 daltons) idnticas e duas cadeias leves (23.000 daltons )idnticas. Tanto as pesadas quanto as leves tem na regio carboxi-terminal uma regio constante e na extreminade amino-terminal, um regio varivel. Na regio varivel de todas as cadeias de todas as imunoglobulinas possui uma regio hipervarivel, que juntamente com sua conformao tridimensional, responsvel pela interao com o antgeno ( especificidade). Anticorpos possuem uma das 5 classes de cadeias pesadas (,,,, ) e um dos 2 tipos das cadeias leves e .

Acha-se que existam aproximadamente 10 milhes de anticorpos especficos diferentes num dado indivduo.

3. Classes de Imunoglobulinas
IgM - Perfaz aproximandamente 10% do conjunto de imunoglobulinas. Sua estrutura pentamrica, sendo que as cadeias pesadas individuais tm um peso molecular de aprox. 65.000 daltons e a molcula completa tem peso de 970.000!.As 5 cadeias so ligadas entre si por pontes dissulfeto e por uma cadeia polipeptdica inferior chamada de cadeia J. A IgM encontrada principalmente no intravascular, sendo uma classe de anticorpos "precoces" (so produzidas agudamente nas fases agudas iniciais das doenas que desencadeiam resposta humoral). uma protena que no atravessa a placenta ( por ser grande). encontrada tambm na superfcie dos linfcitos B de

forma monomrica, realizando a funo de receptor de antgenos.

IgA - Representa 15-20% da simunoglobulinas do soro humano. No homem, mais de 80% da IgA ocorre sob a forma monomrica e est presente sangue nesta forma. A IgA a imunoglobulina predominante em secrees: saliva, lgrima, leite, mucosas do trato gastrointestinal, trato respiratrio e genitourinrio. Nestas secrees ela se uni a um componente secretor (70.000 daltons), e forma a IgA secretora. Esta composta por 2 unidades ( dimrica) ligadas a uma cadeia J unida na sua poro FC no componete secretor. A funo desse componente proteger a molcula das enzimas hidrolticas (destrutivas). O principal papel da IgA proteger o organismo de invaso viral ou bacteriana atravs das mucosa.

IgG - uma imunoglobulina monomrica simples de 150.000 daltons, cadeias pesadas tipo , que perfaz 80% das

imunoglobulinas do organismo. Esta igualmente distribuda nos compartimentos extracelulares e a nica que normalmente atravessa a placenta. o anticorpo principal nas resposta imunes secundrias e a nica classe antitoxinas. A regio FC realiza ativao de complemento ( quando unida ao antgeno) e auxilia a fagocitose por se ligar a macrfagos. Com a ativao do complemento, h gerao de quimiotaxia de neutrfilos, aumento da permeabilidade vascular e amplificao da resposta inflamatria. IgE - Est presente no soro em baixas concentraes. encontrada na membrana de superfcie de basfilos e mastcitos em todos os indivduos. Tem um papel importante na imunidade ativa contra parasitas helmintos, atraindo os eosinfilos. Cinqenta porcento dos pacientes com doenas alrgicas tem altos nveis de IgE. A especfica interao entre o antgeno e a IgE ligada no mastcito resulta em liberao de histamina, leucotrienos, proteases, fatores quimiotxicos e citocinas. Esses mediadores podem produzir broncoespasmo, vasodilatao, aumento da permeabilidade vascular, contrao de msculo liso e quimioatrao de outras clulas inflamatrias ( eosinfilos p. exemplo). IgD - IgD est presente no soro em concentraes muito baixas. encontrada na superfcie de muitos linfcitos assim como IgM, onde provavelmente serve como receptor de antgeno. A funo dela no est muito bem definida.

4. Funes dos anticorpos

Anticorpo de Membrana como receptor de linfcito B - Linfcitos B maduros expressam IgG e IgM na superfcie. O encontro do antgeno com esses receptores desencadeia uma reao dentro de linfcito, ativando protenas citoplasmticas que ativam a resposta imune, multiplicao e diferenciao em plasmcitos para produzir mais anticorpos. Neutralizao do antgeno pelo anticorpo secretado. - Toxinas bacterianas, drogas, agentes virais e outros parasitas, iniciam a leso celular pela ligao a receptores especficos da superfcie celular. Os anticorpos podem impedir esta interao, neutralizando o processo txico ou infeccioso. Ativao do complemento por IgG ou IgM - O sistema complemento consiste numa famlia de protenas sricas ( produzidas pelo fgado) que podem ser ativadas por uma cascata proteoltica, para a gerao de molculas efetoras. A ativao da cascata pela via clssica inicia pela ligao do componente C1q do complemento com a regio CH2 ( na regio FC) do anticorpo. O C1q faz parte de um complexo C1 que dependente de Clcio ionizado ( Ca++).Com a interao com a frao FC do anticorpo, h uma ativao deste complexo C1 , que vai ento clivar o componete C4

do complemento em C4a e C4b. O C4b vai se ligar ao componente C2. Surge assim o complexo C4bC2, chamada de enzima convertase. Esta vai clivar o C3 em C3a e C3b. O C3a tem vrias funes como p.exemplo ativar a degranulao de mastcitos e realizar quimiotaxia. O C3b um dos componentes que mais tem funo no complemento. Ele se liga aos C4bC2 e forma C4bC2C3b. Esta a via clssica , que vai ento, converter o C5 na superfce na bactria ou qualquer que seja o corpo estranho ( antgeno). Por isso, o C4bC2C3b chamada de C5 convertase. Comea agora a via ltica, uma seqncia de ativao de componentes do complemento ( C5 ativa C6, que ativa C7, que ativa C8, que ativa C9) que vai literalemente "rasgar" a bactria. Vai arrebentar a membrana da clula alvo, fazendo com que entre gua dentro do citoplasma , e saia substncias vitais.Isso tudo mata bactria, e ocorre em questo de segundos. Opsionizao do complemento - Os anticorpos envolvem a bactria ou vrus em questo, e se ligam a receptores de frao FC dos macrfagos. Isso melhora a eficincia da fagocitose. O macrfago injere bem mais rpido se o antgeno estiver envolvido por anticorpos. Citotoxidade mediado por clulas dependente de anticorpos IgG, IgE e IgAVrias clulas como neutrfilos, eosinfilos, SMF, linfcitos NK especialmente, em determinadas ocasies, matam o micrbio se ele estiver revestido por anticorpos. um processo chamado de citotoxidade mediada por clulas dependente de anticorpo. O linfcito NK (natural killer) mata logo que encontra uma clula revestida por IgG, reconhecendo-a na hora. O receptor de FCIII no Linf.NK ao se ligar a IgG comea a liberar o fator de necrose tumoral ( TNF) e o interferon-gama. Essas citocinas so muito importantes na resposta imune celular. J os eosinfilos atacam vermes helmintos e outros parasitas revestidos por IgE, sendo que os neutrfilos no reconhecem. A IgE vai promover identificao e ativao dos eosinfilos, que vo liberar a protena bsica principal, que vai matar o parasita. IgA neutraliza agentes lesivos nas mucosas dos organismo.

Funes avanadas dos componentes C3b e C4b : 1. Facilitam a ligao de micrbios a neutrlifos e macrfagos 2. Facilitam a endocitose e ativam a fagocitose nos macrfagos 3. Facilitam a fagocitose pela opsionizao 4. Auxilia ativao de linfcitos
5. Facilita captura de complexos imunes por eritrcitos e

plaquetas.