FARMACOS ANTIFUNGICOS primera parte

UPAGU FARMACIA Y BIOQUIMICA MG.Q.F. CARLA RODRIGUEZ ZEGARRA

CONCEPTOS ESPECIALES
HONGOS

Los hongos son miembros del reino de los organismos eucariticos que viven de forma saprofita o parasitaria. Existen pocas especies de hongos patgenos para la especie humana. INFECCIONES POR HONGOS Estas se denominan micosis y pueden ser SUPERFICIALES (afectan a piel, uas, cabello, membranas mucosas) y SISTEMICAS (afectan a tejidos profundos y rganos)

ANTIFNGICOS SEGN EL TIPO DE MICOSIS

I. SISTMICAS

- ANFOTERICINA B - AZOLES: Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Flucitosina

I. SUPERFICIALES

- TERBINAFINA - NISTATINA - GRISEOFULVINA - AZOLES: Clotrimazol, Miconazol, Tioconazol

CLASIFICACIN DE ANTIFNGICOS SEGN EL TIPO DE MICOSIS

CLASIFICACION DE LOS HONGOS

MICOSIS
CLASIFICACIN

MICOSIS SUPERFICIALES (TIAS)

MICOSIS SUBCUTNEAS

MICOSIS PROFUNDAS SISTMICAS

PIEL, PELO, UAS Y MUCOSAS

Principales hongos que producen enfermedades en la especie humana

La patogenicidad de los hongos es el resultado de la produccin de MICOTOXINAS, de la capacidad alergnica o de producir reacciones de inflamacin y de la invasividad hstica. Las infecciones Oportunistas son causas importantes de enfermedad en las personas inmunocomprometidas

HONGO
Mohos

FORMA
Micelos, filamentos ramificados

EJEMPLO
Dermatofitos p.e. Tinea spp Aspergillus fumigatus

ENFERMEDAD
Pie de atleta, tia y otras micosis su superficiales. Aspergilosis pulmonar o diseminada
Meningitis criptoccica e infecciones pulmonares en pacientes inmunocomprometidos Candidiasis oral y vaginal, endocarditis y septicemia

Levaduras verdaderas

Unicelulares (redondeadas u ovoides)

Cryptococcus neoformans

Hongos levaduriformes

Similares a levaduras pueden formar largos filamentos (no ramificados)

Candida albicans

FARMACOS ANTIFNGICOS
MACROLIDOS POLINICOS

ANTIFNGICOS IMIDAZLICOS

ANTIFNGICOS TRIAZLICOS

OTROS ANTIFNGICOS

CLASES DE ANTIFNGICOS
ANTIBIOTICOS
De Estructura polinica: VIA SISTMICA Y TOPICA: Anfotericina, Nistatina. TOPICO: Natamicina De Estructura no polinica: Griseofulvina (VIA ORAL)

AZOLES ALILAMINAS Y PIRIMIDINAS FLUORADAS

Imidazoles: Miconazol y Ketoconazol Triazoles: Itraconazol, Fluconazol, Saperconazol y Voriconazol USO EXCLUSIVAMENTE TPICO: Bifonazol, Butaconazol. Crolmidazol, Tioconazol y Terconazol

ALILAMINAS: Terbinafina y Naftifina PIRIMIDINAS FLOURADAS: Flucitosina

CLASES DE ANTIFNGICOS
CLIOQUINOL, TOLNAFTATO, ACIDO UNDEDILNICO, CICLOPIROX y HALOPROGINA, uso TOPICO YODURO DE POTASIO, uso SISTMICO

OTROS

EN INVESTIGACION

Inhibidores de la QUITIN-SINTETASA: Polioxinas y Nicomicinas Equinocandinas: Cilofungina Pradimicinas

Estructuras Qumicas

Estructuras Qumicas

LUGARES DE ACCIN DE LOS FARMACOS ANTIFNGICOS

MECANISMOS DE ACCIN A NIVEL MOLECULAR

Teraputica de las principales micosis profundas y diseminadas

INFECCION
Aspergilosis

HONGO

FORMA CLINICA

DE ELECCION

ALTERNATIVA

Aspergillus (A. Diseminada o fumigatus) pulmonar invasiva Pulmonar no invasiva

ANFOTERICINA B Itraconazol (oral) (IV) -------------

Blastomicosis

Blastomyves dermatitides

Diseminada o pulmonar invasiva Pulmonar no invasiva

Diseminada

ANFOTERICINA B Ketoconazol (oral) (IV) ------Itraconazol (oral)

Anfotericina B Flucitosina Ketoconazol Anfotericina B (Intratetcal + IV) Anfotericina B (IV) -------Fluconazol

Candidiasis

C. albicans C. parapsilosis C.tropicalis Coccidioides

Mucocutnea crnica
Meningea Diseminada o crnica Pulmonar aguda

Anfotericina B Fluconazol

Coccidiodomicosis

Ketoconazol ------

INFECCION
Criptococosis

HONGO
Cryptococcus neoformans

FORMA CLINICA
Diseminada o menngea
Localizada

DE ELECCION
Flucitocina (oral) + Anfotericina B (IV) Anfotericina B
Flucitocina + Anfotericina B

ALTERNATIVA
Anfotericna B (IV) Fluconazol Itraconazol Ketoconazol
Ketoconazol Itraconazol

Cromomicosis

Fonsecaea pedrosoi. F. compactum F. dermatitidis Cladosporium carrioni Phialophora verrucosa

Subcutnea

Esporotricosis

Sporothrix schenckii
Histoplasma capsulatum

Diseminada o extracutnea Cutneolinftica

Diseminada o crnica cavitaria Pulmonar aguda

Anfotericina B
Yoduro de Potasio Anfotericina B --------

Ketoconazol
Itraconazol Ketoconazol Itraconazol ------

Histoplasmosis

 ANFOTERICINA B
Mecanismo de accin: Se une al ergosterol de las membrana

celular, originando poros que permean componentes intracelulares esenciales (p.e, iones potasio, aminocidos). La base de su toxicidad selectiva radica en la mayor afinidad del antibitico por el ergosterol (el principal esterol de la membrana fngica) frente al colesterol (el principal esterol de las clulas eucariotas de mamferos). La resistencia a la anfotericina B se produce cuando el hongo es capaz de alterar el ergosterol de su membrana.

 Farmacocintica:

La forma farmacutica convencional (complejo anfotericina B-desoxicolato) no se absorbe por va oral, por lo que para el tratamiento de micosis sistmicas se utiliza la va endo venosa lenta (HOSPITALIZACION). Se distribuye bien, pero no penetra barrera hematoenceflica y se excreta por va renal muy lentamente. Efectos adversos: Insuficiencia renal leve que suele ser reversible, escalofros, fiebre, cefalea y vmitos. Mucho ms raramente puede aparecer anemia, lesin heptica, trombocitopenia o reacciones anafilcticas. Usos clnicos: Efectivo frente a la mayora de las infecciones fngicas sistmicas. De hecho, hasta la reciente incorporacin de los modernos azoles era el nico tratamiento disponible para este tipo de micosis. Nuevas formulaciones lipdicas de anfotericina B: ventajas (incremento de la difusin tisular y de la eficacia del antibitico, disminucin de la toxicidad) e inconvenientes (elevadsimo precio)

 AZOLES Antifngicos sintticos caracterizados por la presencia en su

estructura de un anillo azlico de 5 atmos, unido a otros anillos aromticos. De todos ellos, solo tres se pueden utilizar en micosis sistmicas (ketoconazol, fluconazol e itraconazol). El primero en utilizarse fue el ketoconazol, pero ha sido sustituido por el fluconazol que posee una serie de ventajas relacionadas con su espectro de accin, su farmacocintica y toxicidad. Por ltimo, se ha incorporado recientemente a la teraputica el itraconazol, con unas caracteristicas a caballo entre los otros dos antifngicos. De forma general, podemos decir que estos derivados azlicos (particularmente fluconazol) son considerados frmacos de segunda eleccin en el tratamiento de las infecciones sistmicas producidas por diversos hongos, tras la anfotericina B.

Azoles: mecanismos de accin

Mecanismo de accin: Interfieren con la sntesis de

ergosterol, al inhibir la C14-alfadesmetilasa, una enzima acoplada al citocromo P-450 y que transforma lanosterol en ergosterol. Esta inhibicin altera la fluidez de la membrana, aumentado la permeabilidad y produciendo una inhibicin del crecimiento celular y de la replicacin. Esta inhibicin del citocromo P-450 es responsable de los efectos adversos que los azoles pueden causar en humanos.

ALGUNOS AZOLES
Ketoconazol: Se administra va oral, absorbindose mejor en medio cido. Se distribuye bien, salvo en SNC y se elimina por va heptica con una vida media de 8 horas. A dosis elevada pueden inhibir la sntesis de testosterona y esteroides corticales por lo que a veces produce ginecomastia en varones. El efecto adverso ms grave es la aparicin de hepatotoxicidad que puede ser fatal. Interacciona con un gran nmero de frmacos que utilizan el sistema del citocromo P450 para su metabolismo (ciclosporina, antidiabticos orales, etc). Fluconazol: Se puede administrar por va oral y parenteral. Penetra bien en SNC y globo ocular. Tiene una vida de 22 horas y se elimina por va renal, principalmente sin metabolizar. Produce efectos adversos con menor frecuencia que ketoconazol (2%) y son menos graves. El fluconazol puede ser una buena alternativa a la anfotericina B en las candidiasis por Candida albicans, especialmente en pacientes inmunodeprimidos (p.e enfermos con SIDA). Itraconazol: Slo se puede adminitrar por va oral. Vida media larga. No penetra bien en SNC, aunque puede ser til asociado a flucitosina en el tratamiento de meningitis. Parece que tiene pocos efectos adversos y que no afecta al citocromo P-450. Otros azoles: clotrimazol, miconazol, tioconazol, son azoles de administracin tpica usados exclusivamente para el tratamiento de micosis superficiales (p.e. candidiasis mucosas vaginales, etc)

FLUCITOSINA
Mecanismo de accin: la flucitosina, un derivado fluorado de la

citosina, se transforma en el organismo en 5-fluorouracilo (5-FU), un inhibidor no competitivo de la timidilato sintetasa y de la sntesis de DNA. No debe utilizarse en monoterapia pues los hongos pueden mutar y hacerse resistentes de forma rpida. Farmacocintica: Se absorbe bien por va oral, distribuyndose de forma amplia y alcanzando concentraciones eficaces en LCR. El 85% del frmaco se elimina sin metabolizar por va renal. La vida media es de 3-5 horas. Efectos secundarios: Son poco frecuentes y estn relacionados con el 5-FU formado; se han descrito alteraciones gastrointestinales, neutropenia, alopecia, etc. Suelen ser reversibles. Usos clnicos: Suele utilizarse en combinacin con anfotericina B, para tratar candidiasis sistmica y criptococosis.

TERBINAFINA
Mecanismo de accin: interfiere con las primeras etapas de la

sntesis del ergosterol, concretamente inhibiendo la enzima escualeno epoxidasa que realiza la epoxidacin del escualeno, por lo que ste no se transforma en lanosterol sino que se acumula en la clula, lo que conlleva a la ruptura de la membrana y a la muerte de la clula fngica. Va de administracin: va oral o tpica. Por va oral presenta buena absorcin, es muy lipoflica por lo que se distribuye muy bin en todos los tejidos, acumulndose en tejido graso y fijndose de forma importante al estrato crneo de piel, pelo y uas. Se metaboliza en hgado, y los metabolitos inactivos se eliminan por rin. En el caso de la administracin tpica, su absorcin es mucho menor. Efectos secundarios: Escasa toxicidad. Los efectos adversos ms frecuentes son de tipo digestivo. Usos clnicos: Es uno de los mayores avances en el tratamiento de las infecciones por dermatofitos (tias, principalmente la ungueal, pero tambin la corporal, pies)

NISTATINA
Es otro antibitico polinico de estructura y mecanismo de

accin similar a anfotericina B. Casi no se absorbe por va oral. Su uso queda restringido al tratamiento de infecciones por candida superficiales o del tracto digestivo

GRISEOFULVINA
Es un antibitico natural producido por varias especies de Penicillium, especialmente P. Griseofulvum. Su espectro est restringido a dermatofitosis, careciendo de actividad frente a otros hongos patgenos.
Mecanismo de accin: Se une a los microtbulos celulares,

interfiriendo con la mitosis. Farmacocintica: Contrariamente a lo que podra parecer, la accin drmica de griseofulvina no se manifiesta por va tpica sino tras su administracin oral, tras la absorcin y llegada del antibitico a sangre, ya que tiene especial afinidad por las clulas que contienen queratina, a la que se fija intensamente. La Griseofulvina se incorpora con gran afinidad a las clulas profundas de la piel recin formadas, donde permanece largo tiempo. De aqu que los tratamientos hayan de ser prolongados. Se metaboliza en el hgado con una vida media de 24-36 horas.

GRISEOFULVINA
Efectos secundarios: poco frecuentes: cefalea, fotosensibilidad, molestias gastrointestinales y ocasionalmente reacciones alrgicas. Usos clnicos: tratamiento de diversos tipos de tias producidas por dermatofitos.