HISTORIA DE LA FARMACOLOGA

Historia de la Farmacologa

Teraputica: del griego therapea, que significa servicio o cuidado, que se presta a un enfermo

Frmaco: del griego Pharmakon, purgante o purificante, se referan a purificaciones religiosas. Los primeros medicamentos fueron purgantes

Historia de la Farmacologa

Culturas primitivas: Farmacoterapia emprica y mgica

Emprica: del griego empeiria, experiencia, es la forma mas primitiva de la medicina humana y debe haber existido desde los inicios de la humanidad.

Carcter mtico o mgico en la poca de los Neandertales, con ritos y cultos curativos.

Historia de la Farmacologa

Cultura Griega:

En Grecia se dio el nacimiento de la medicina cientfica

Los griegos interpretaban los fenmenos de la naturaleza, sin carcter sobrenatural

Episteme o ciencia, es un saber demostrable

Hipcrates
(ca. 460 370 AC)

Comenzaron a elaborar medicamentos o formulas magistrales

Historia de la Farmacologa

Entre siglos XVI y XVIII:

Era moderna de la Farmacologa como ciencia experimental Descubrimiento de Amrica: ampliacin de numero de plantas con poder curativo (ej. quina, digital)

Siglo XVIII: Primer Ensayo Clnico de la Historia: Tratamiento del escorbuto por James Lind
Era contempornea - Siglo XIX: Farmacologa experimental
James Lind (1716-1794)

Teraputica Experimental Siglo XX

Combina la Farmacologa del laboratorio con la clnica

Paul Ehrlich, el padre de la Teraputica Clnica, insista en atacar la causa de la enfermedad mas que el sntoma (Las balas magicas, el Salvarsan y la Sifilis)
Experimentacin clnica de frmacos en humanos, con limitaciones ticas, para comprobar los efectos teraputicos en pacientes El Ensayo Clinico, trmino usado a partir de 1931 para la investigacin en humanos, sirve de base para el estudio en humanos.

En 1974 y 1978, una Comisin Nacional en los Estados Unidos estable los principios fundamentales de tica que se usan actualmente.

Paul Ehrlich (1854 1915) Premio Novel de Medicina 1908

Teraputica Experimental Siglo XX

Aislamiento de productos qumicos purificados o producidos en el laboratorio (sintticos) Probados en animales de laboratorio o en rganos aislados para verificar si poseen propiedades farmacolgicas (efectos farmacolgicos) Toxicologa

Siglo XXI: nueva revolucin farmacolgica?

Conocimiento del genoma humano

Posibilidad de determinar variantes allicas de genes susceptibles Esto posibilita una terapia farmacolgica individualizada y segura

FARMACOLOGA - Definiciones

Farmacologa: parte de las ciencias

biomdicas que estudia las propiedades

de los frmacos y sus acciones sobre el

organismo.

Frmaco: es toda sustancia qumica que

al interactuar con un organismo vivo da

lugar a una respuesta beneficiosa o toxica.

Medicamento: Es un frmaco con fines

mdicos.

Droga: un frmaco o medicamento.

Tambin se refiere a drogas de abuso

Farmacocintica y Farmacodinmica

Farmacocintica:

Estudia el paso de los frmacos a travs del organismo en funcin del tiempo y de la dosis.

Relacin entre la dosis y la concentracin. Lo que el organismo hace sobre el frmaco

Farmacodinamia:

Estudia los efectos bioqumicos y fisiolgicos de los frmacos, sus mecanismos de accin y la relacin a la concentracin del frmaco y el efecto de ste sobre un organismo. Relacin entre la concentracin o dosis y el efecto. Lo que el frmaco hace en el organismo

Porqu la farmacocintica de un medicamento es importante ?

La accin de un frmaco requiere que haya una concentracin adecuada de ste en el medio que baa el rgano diana.

Para la mayora de los frmacos, el efecto se relaciona con el tiempo entre el aumento y la disminucin en la concentracin en el tejido diana.

Procesos Farmacocinticos Definiciones

Absorcin:
Movimiento de un frmaco desde el sitio de administracin hasta la circulacin sangunea.

Distribucin: Difusin o transporte del frmaco del espacio intravascular hasta los tejidos y clulas corporales. Metabolismo: Conversin qumica de frmacos o sustancias endgenas a compuestos ms fciles de eliminar.

Eliminacin:
Excrecin de un compuesto, metabolito o frmaco no cambiado del cuerpo, por un proceso renal, biliar o pulmonar.

Absorcin
Movimiento de un frmaco desde el sitio de administracin hasta la circulacin sangunea

Mecanismos de absorcin de frmacos

Difusin pasiva / osmosis. Difusin facilitada. Transporte activo. Transporte facilitado. Endocitosis/Pinocitosis

Mecanismos de Absorcin
Transporte pasivo

Difusin pasiva no-inica

A favor de un gradiente de concentracin Sigue la Ley de Difusin (Ley de Fick) - 1855
Tasa de absorcin = ( C1 - C2 ) x Coeficiente de Permeabilidad x rea Grosor Factores determinantes de la difusin:

Diferencia de concentraciones del frmaco

rea de absorcin y grosor de la membrana

Coeficiente de Permeabilidad:

Tamao (peso molecular) del frmaco Liposolubilidad del frmaco

Coeficiente de particin lpido/agua Constante de difusin del frmaco en lpido Grado de ionizacin del frmaco

Adolf Eugen Fick (1829-1901)

Ionizacin de frmacos cidos y bsicos

HA
Droga cida

- + H+ A

Drogas cidas
Aspirina
Furosemida

Drogas Bsicas
Clordiazepxido
Diazepam

BH+
Droga bsica

B+

H+

Penicilina Fenitona Tolbutamida Warfarina

Lidocana Quinina Amitriptilina

Ionizacin de los frmacos

pH

HA
Droga cida

- + H+ A

Jugo Gstrico Duodeno Intestino delgado

1-3 5-6 8 8

BH+
Droga bsica

B + H+

Intestino grueso

Plasma
LCR

7.4 7.3 4-8

Orina

Ley de accin de masas

A + B
A + B

AB

AB

Ionizacin de frmacos cidos

Jugo Gstrico

pH 1-3
5-6

HA
Droga no ionizada predomina

A-

+ +H
pH cido

Duodeno

Intestino delgado Intestino grueso

8 8 7.4 7.3 4-8

HA

- + H+ A
Droga ionizada predomina pH bsico

Plasma
LCR Orina

DIFUSIN PASIVA en Estomago

Estomago pH = 2 (cido) Plasma pH = 7,4 (bsico)

(no ionizada)

HAsp

HAsp

Aspirina pKa = 3 (cido)

H+
+
Asp-

H+

(ionizada)

Asp-

Influye Ley de Accin de Masas pKa es el pH al cual la mitad de la droga cida esta ionizada

Ionizacin de frmacos bsicos

pH 1-3
5-6

Jugo Gstrico

+ BH
Droga ionizada predomina

+ B+H
pH cido

Duodeno

Intestino delgado Intestino grueso

8 8 7.4 7.3 4-8

+ BH

B+
Droga no ionizada predomina

H+
pH bsico

Plasma
LCR Orina

DIFUSIN PASIVA en Intestino

Intestino pH = 8 (bsico) Plasma pH = 7,4 (menos bsico)

(ionizada)

BH+

BH+

Anfetamina pKa = 7
(Bsica)

(no ionizada)

H+

+B

B + H+

Influye Ley de Accin de Masas pKa es el pH al cual la mitad de la droga bsica esta ionizada

La fraccin no ionizada o no protonada (absorbible) depende de la diferencia entre pKa del frmaco cido y el pH del medio

Ecuacin de Henderson y Hasselbalch

cido dbil:

HAsp

Asp- +

H+

pKa = 3 ; pH = 2

Log [ HA ] = Log [ forma protonada absorbible] = [ A- ] [H+ ] [forma no protonada no absorbible]

pKa pH

Log

[forma protonada absorbible]

[forma no protonada no absorbible]

= (3 2) = 1 .... Anti Log 1 = 10

[HAsp - forma protonada, no ionizada, absorbible]

[Asp forma no protonada, ionizada, no absorbible]

= 10 veces

Efecto del pH sobre la absorcin y eliminacin de frmacos

Frmaco & pH pH cido pH alcalino

Frmaco cido

Predomina la forma no ionizada (liposoluble) Facilita absorcin y dificulta eliminacin

Predomina la forma ionizada (hidrosoluble) Dificulta la absorcin y facilita eliminacin

Frmaco alcalino

Predomina la forma ionizada (hidrosoluble) Dificulta la absorcin y facilita eliminacin

Predomina la forma no ionizada (liposoluble) Predomina la absorcin y dificulta eliminacin

Difusin facilitada
Caractersticas:

Canales o proteinas transportadoras. Sin gasto de energa A favor de un gradiente de concentracin Ms rpida. Especifica. Inhibicin competitiva. Saturacin del transportador. Solutos polares o hidrofbicos:

Ejemplos: Glucosa. fexofenadina, fluoroquinolonas, AINEs, estatinas. dopamina, antiarrtmicos, antihistamnicos.

Transporte activo
Caractersticas: Proteina transportadora. Gasto de energia. Contra-gradiente de concentracin. Contra potencial electroqumico. Saturacin. Especificidad. Inhibicin competitiva.
Ejemplos:

Drogas anti-neoplsicas

Familias de Protenas Transportadores

Transportadores acarreadores de solutos SLC SGLT OAT OCT Difusin Facilitada (ej: glucosa SLC 2-5) Transporte Activo Secundario Simporte (ej: glucosa SGLT 1-2) Antiporte (ej. bomba Na+ / K+)

Transportadores enlazadores de ATP ABC - ATP-Binding Cassette Transporters Transportadores resistencia a drogas anti-neoplasicas MDR Transporte Activo Primario

Transportadores acarreadores de solutos (SLC)

Fuente de energa: Gradiente inico Substratos endgenos:

Neurotransmisores, iones, cationes y aniones orgnicos, aminocidos, glucosa, cidos grasos, nucleosidos, vitaminas, metales, sales biliares.

ion
sustrato

sustrato

ion

Sustratos farmacolgicos:
antibiticos, antiplaquetarios, estatinas, benzodiacepinas, hipoglicemiantes orales, diurticos, antineoplsicos

Ejemplo: Transporte activo secundario antiporte

K+

Extracelular

Na+

Intracelular

Transportadores enlazadores de ATP (ABC) Transportadores resistencia a drogas anti-neoplasicas (MDR)

Fuente de energa: Hidrlisis de ATP Substratos endgenos:

Leucotrienos, glucoronidos de bilirrubina, glutation reducido (GSH), fosfolipidos, fitoesteroles, sales biliares

Sustratos farmacolgicos:
Rifampicina, drogas antineoplasicas, antivirales, anticonceptivos (derivados de estrogenos y progesterona)

Transporte activo Bidireccional y Vectorial

Transportador enlazador de ATP: ABC-MDR Vectorial Luminal - en tejidos excretores (Ej: Rin) Anti-luminal - en tejidos barreras (Ej: SNC)

Transportadores acarreadores de solutos: SLC-OAT-OCT

Bidireccional
Predominan en el lado basal celular (sanguineo)

Endocitosis

Inclusin en vesculas Transporte de: Grasas Glicerina Vitaminas A, B12, D, E y K Ferritina Insulina

Vas de administracin de frmacos

Oral Intramuscular Intravenosa Subcutnea Intratecal Sublingual Rectal Tpica: Cutnea Transcutnea Corneal - Drenaje Nasolagrimal Nasal Vaginal
Inhalatoria - Pulmonar

Absorcin por VA ORAL

Factores determinantes
Factores galnicos (forma farmacutica) preparaciones, micronizacin, tamao de la partcula, ionizacin, rea o superficie, concentracin. Motilidad gastrointestinal Factores qumicos Interacciones medicamentosas

Flujo esplcnico
Presencia de comida Flora bacteriana: metabolismo circulacion entero-hepatica

Fenmeno de primer paso

El efecto de la comida sobre la absorcin por VA ORAL

Generalmente disminuye la velocidad de absorcin o la cantidad total absorbida (biodisponibilidad) Inhibicin de la absorcin del frmaco por competir con los nutrientes por el transportador intestinal Algunos medicamentos necesitan el pH de la fase de digestin para absorberse bien, griseofulvina, saquinavir, ....

VA ORAL

Efecto de 1er paso heptico

Los frmacos que se absorben en el intestino pueden ser biotransformados por enzimas en la pared intestinal y en el hgado antes de llegar a la circulacin general
Muchos frmacos son convertidos a metabolitos inactivos durante el fenmeno del primer paso, disminuyendo la biodisponibilidad

Mabel Valsecia- Farmacologia

Vas de administracin de frmacos Evitan metabolismo heptico de primer paso

Intravenosa Intratecal Sublingual Rectal Tpica:

Cutnea Transcutnea: Condiciones de
la piel

Cornea: Drenaje Nasolagrimal Nasal Vaginal

Inhalatoria:
Gases (anestsicos) Aerosol

ABSORCIN INTRAMUSCULAR

Flujo regional:

Ejercicio Masaje Calor tpico Msculo:

Deltoide/Vasto lateral vs. Glteo

Tejido adiposo:

Genero: femenino masculino Obesidad

Vehculo oleosos:

absorcin lenta pero controlada

Vas de administracin de frmacos

Biodisponibilidad

Es la cantidad relativa que alcanza sin cambios la circulacin sistmica, y est por tanto disponible para hacer efecto.
La biodisponibilidad de una droga administrada por va oral depende del hgado, donde sta puede sufrir destruccin o metabolismo presistmico o de primer paso. Se representa con la letra F y se expresa en porcentaje o con una fraccin de 0 a 1.
Ejemplo: F= 0,6 60%.

Biodisponibilidad segn las vas de administracin

VIA BIODISPONIBILIDAD (%) CARACTERISTICAS

Intravenosa Intramuscular

100 (por definicin) 75 a < 100

De inicio ms rpido A menudo son posible volmenes grandes; puede ser dolorosa Volmenes menores que en la IM; puede ser dolorosa La ms conveniente; el efecto de primer paso puede ser significativo Menos efecto de primer paso que en la oral A menudo de inicio muy rpido Por lo general, absorcin muy lenta; usada por carecer de efecto de `primer paso, tiempo de accin prolongado

Subcutnea

75 a < 100

Oral

5 a <100

Rectal Inhalacin Transdrmica

30 a < 100 5 a < 100 80 a < 100

Cambios en la concentracin plasmtica segn va de administracin del frmaco

Distribucin

Definicin: Proceso por el que un frmaco difunde o es transportado desde el espacio intravascular hasta los tejidos y clulas corporales.

Velocidad de distribucin de un frmaco

Tasas de flujo sanguneo tisular Gasto Cardiaco rgano
Piel
Msculo Hgado Tasa de flujo
(ml/min/mg de tejido)

% gasto cardiaco

Flujo sanguneo regional

Permeabilidad capilar

0.024
0.025 0.8

6
15 27

Volumen del tejido

Riones

22

Corazn
Grasa Cerebro Hueso

0.6
0.03 0.5 0.02

4
4 14 5

Transporte plasmtico de frmacos

Protenas plasmticas transportadoras de frmacos:

Albmina carga positiva ( drogas cidas) Glicoprotena cida alfa-1 carga negativa (drogas bsicas)

Factores que determinan cantidad de droga unida a protenas plasmticas:

Ley de Accin de Masas Concentracin de la droga (altas concentraciones) Afinidad de los sitios de unin (baja concentraciones) Numero de sitios de unin (bajas y altas concentraciones)

Caractersticas de la unin droga-protena plasmtica:

Unin no selectiva pero competitiva Saturacin

Distribucin de frmacos: Transporte plasmtico

Caractersticas farmacodinmicas y farmacocinticas

Fraccin libre - actividad farmacolgica Fraccin unida - no se filtra por glomrulo renal Estados patolgicos:
Hipoalbuminemia:

Incrementa fraccin libre de drogas cidas

Glicoprotena

cida alfa-1 elevada:

Reduce fraccin libre de drogas bsicas

Interacciones competitivas entre frmacos

Variabilidad en la unin de los frmacos a las protenas del plasma

Atenolol, Litio Gentamicina Digoxina Penicilina G Teofilina, Fenobarbital Quinidina Fenitoina Propranolol Nifedipino Amiodarona Clorpromazina Diazepam Warfarina Naproxeno 0 20 30 52 60 80 90 93 96 97 98 99 99,5 99,8

Frmacos cidos que se unen a Albmina: Interacciones - Unin No Selectiva pero Competitiva

Barbituratos Benzodiazepinas Bilirubina Digitoxina Warfarina Penicilinas Fenitoina Fenilbutazona

Probenecid Estreptomicina Sulfonamidas Tetraciclina Tolbutamida Acido valproico Naproxeno

Relevancia clnica de estas interacciones a nivel de protenas plasmticas: 1. SI para drogas de ndice teraputico bajo o estrecho 2. NO para drogas de ndice teraputico alto o amplio

Factores que determinan la captacin de los frmacos por los tejidos

pH

tisular pKa del farmaco:

Trampa inica: escasa influencia Causa: Pequea diferencia entre pH plasmtico (7,4) y pH tisular (7)
Liposolubilidad

Unin

intracelular (mayor relevancia)

Unin intracelular de los frmacos en los tejidos

Frmacos

se fijan a protenas, fosfolpidos y cidos nucleicos tisular del frmaco:

Acumulacin

Reservorio que prolonga efecto farmacolgico localmente o a distancia

Efectos txicos: Antibiticos aminoglicsidos

Reservorios tisulares de frmacos

Tejido adiposo:

Frmacos liposolubles: barbitricos, bloqueadores beta adrenergicos Reservorio estable: bajo flujo sanguneo Obesidad

Huesos:

Acumula antibiticos (tetraciclinas) y metales Efecto toxico: Dao de medula sea Reduccin de circulacin Aislamiento de la circulacin general Prolonga efecto de reservorio Uso teraputico: Incorporacin a matriz cristalina: Fosfonatos - Osteoporosis

Redistribucin

Terminacin

del efecto inicial del frmaco en un rgano (Ej. cerebro) muy perfundido por desplazamiento a otro rgano relativamente menos perfundido (Ej. grasa, msculo) caso del anestsico tiopental

El

Distribucin: Sistema nervioso central

Barrera hemato-enceflica: Uniones estrechas (Zonula occludens) en endotelio capilar y epitelio de plexos coroideos

Penetracin transcelular (en vez de paracelular):

Difusin: frmacos liposolubles Transporte activo: farmacos hidrosolubles ionizados

Uso: Diseo de frmacos sin accin central Extractores de frmacos: (transportadores de exportacin)

Glicoproteina P (P-gp o MDR1) Polipptido transportador de aniones orgnicos (OAPT)

Inflamacin meningial y enceflica: aumenta permeabilidad

Agua corporal
75 % en el recin nacido Promedio

40 litros

60 % peso corporal en Hombres

55 % peso corporal en Mujeres

en persona de 70 Kg

Intracelular (2/3 del agua corporal) = 25 L Extracelular (1/3 del agua corporal) = 15 L

Plasma (1/5 del agua extracelular) = 3 L Intersticial (4/5 del agua extracelular) = 12 L Transcelular (tercer compartimiento)

Fluidos en cavidades: gastrointestinal, cebroespinal, ocular, peritoneal, articular, etc

Volumen de distribucin
Definicin: Volumen terico de agua corporal en el que se disuelve el frmaco. El volumen de distribucin (Vd ) relaciona la cantidad de frmaco presente en el cuerpo o dosis (Q) con su concentracin en plasma (Cp). Vd = Dosis de droga en el cuerpo = Q Concentracin plasmtica Cp

Farmacocintica:

volumen de distribucin

Calculo del Volumen de Distribucin

Se administra DOSIS de:

500 mg i.v.

Se mide la CONCENTRACIN PLASMTICA DE LA DROGA: Cpo = 5 mg/L

Se divide DOSIS entre Cp0: Vd = 100 L

Dosis Vd= Cp0 =

500 mg 5 mg/L =100 L

Volumen de Distribucin: Interpretacin

Frmaco
Manitol

VD
3L

Comentarios
Representa una distribucin confinada al volumen del plasma Refleja una molcula de gran tamao molecular

Warfarina

8L

Representa una distribucin mayor que el plasma (3L) pero menor que el agua extracelular (15 L) Refleja un alto grado de unin a protenas plasmticas

Teofilina

30 L

Representa una distribucin mayor que el agua extracelular (15 L) pero menor que volumen de toda el agua corporal (40 L) Refleja un alto grado de unin a protenas tisulares

Cloroquina

15.000 L

Representa una distribucin varias veces el volumen de toda el agua corporal (40 L)

Muestra molculas altamente lipoflicas que son secuestradas en la grasa corporal total

Volumen de Distribucin: Correccin al peso corporal

Frmaco Vd
(sujeto de 70 Kg)

Vd

Manitol

3L

0,04 L / Kg

Vd en LITROS se corrige por Kg de peso corporal Unidades de Vd: L / Kg

Warfarina

8L

0,1 L / Kg

Teofilina Cloroquina

30 L 15.000 L

0,4 L / Kg 500 L / Kg

Clearance o Depuracin (CL)

Volumen de plasma que es eliminado de la droga por minuto.

No indica la cantidad de droga que se elimina minuto.

Relaciona la velocidad de eliminacin del frmaco con su concentracin plasmtica. Es limitada por el flujo sanguneo del rgano que elimina el frmaco

Velocidad de eliminacin

1.200 g/min
= = 400 ml/min

CL =
Concentracin plasmtica

3 g/ml

Tipos de Clearance o Depuracin

Clearance sistmico o total: Es el ndice o depuracin de una droga por unidad de tiempo, por todas la vas.

CL sistmico = CL renal + CL heptico + otros CL

Clearance renal:
Se realiza por filtracin glomerular y secrecin activa

Reducido por la reabsorcin

Clearance heptico: Eliminacin por biotransformacin metablica y/o eliminacin biliar. Reducido por la circulacin entero-heptica

Mecanismos de clearence o depuracin renal

Transportadores enlazadores de ATP (MDR1)

Filtracin sangre Secrecin Reabsorcin orina

Excrecin renal

Transportadores acarreadores de solutos (OCT)

Tbulo Proximal: Secrecin

120 g / min

Mecanismos de Clearence Renal:

Un cido dbil, Penicilina G

1080 g / min < 1,20 g / min

1200 g / min

Velocidad de eliminacin renal =

[Tasa filtracin] + [Tasa secrecin] [Tasa reabsorcin] = 1200 g / min
120 g/min + 1080 g/min (< 1g/min)
=

Clearence Renal: Un cido dbil, Penicilina G

Clearance renal (CL) =
120 g / min 1080 g / min < 1,20 g / min [Velocidad de eliminacin renal ] =

[Conc. Plasm. Droga]

1200 g/min =

400 ml/min o 24 L/h

3 g/ml
1200 g / min

Clearance renal (CL) = 400 ml / min

CLEARENCE HEPTICO:

METABOLISMO de los Frmacos

Es la biotransformacin de las drogas en metabolitos hidroflicos para terminar su actividad biolgica y eliminarlas del cuerpo. Aunque ocurren mayormente en el hgado ocurre tambin en otros rganos: cerebro, pulmones, etc. En algunos frmacos, la biotransformacin origina metabolitos con mayor eficacia o potencia que el compuesto original considerndose al frmaco original una PRODROGA.

Fases del metabolismo

Reacciones de Fase I:

Introducen o exponen un grupo funcional en el compuesto original Generalmente resulta en la prdida de la actividad farmacolgica
Las principales reacciones llevadas a cabo en esta fase son:

Zona III centro-lobular

Oxidacin-Reduccin (citocromo P450) Hidrlisis Zona I periportal

Fases del metabolismo

Reacciones de Fase II o Conjugacin
Fase I u Oxido-Reduccin Fase II o Conjugacin: Formacin de un anillo covalente entre un grupo funcional en el compuesto padre con: cido glucurnico sulfato glutatin aminocidos (ej. glicina) acetato

Circulacin Entero-Heptica de Frmacos: accin de la flora intestinal

Los frmacos conjugados (hidrofilicos) pasan a la circulacin para excrecin renal o a las vas biliares para su excrecin fecal. Los frmacos conjugadas son desconjugadas por betaglucoronidasa microbiana a nivel intestinal y reabsorbidos de nuevo (circulacin enteroheptica).

Secrecin directa al intestino por transportadores de los enterocitos.

Enzimas metabolizadoras de frmacos

Oxigenasas de la Fase 1: Citocromo P450 (P450 o CYP)
Monooxigenasas

Reacciones:
Oxidacin
Oxidacin

de C y O, desalquilacin

con flavina (FMO) Hidrolasas de epoxido (mEH, sEH)

de N, S y P Hidrlisis de epxidos

Transferasas de la Fase 2:
Glucuronosil-transferasas UDP (UGT) S-transferasas
Sulfotransferasas

Reacciones:
Adicin

de glutation (GST)

de cido glucurnico Adicin de glutatin

Adicin

(SULF) N-acetil-transferasas (NAT) Metil-transferasas

de sulfato Adicin de un grupo acetilo Adicin de un grupo metilo

Otras enzimas:
Deshidrogenasas

Reacciones:
Reduccin

de alcohol Oxidorreductasas de NADPH-quinina

de alcoholes y aldehdos Reduccin de glutatin

Fraccin de medicamentos metabolizados por las fases I y II

Citocromo oxidasa P450

FASE I

Glutation transferasa - GST FASE II

Glucuronosil transferasa - UGT

Cintica del Metabolismo

De Primer Orden: la tasa de eliminacin es proporcional a la concentracin plasmtica del farmaco.
LINEAL= Se elimina una fraccin constante por unidad de tiempo. De Orden Cero: la tasa eliminacin es constante, independientemente de la concentracin en plasma.

Velocidad del Metabolismo

Cero orden
Primer orden

Concentracin plasmtica del frmaco

Factores que afectan el metabolismo de las drogas

Induccin enzimtica
Inhibicin enzimtica

Polimorfismo gentico

Induccin del metabolismo de los frmacos: Mecanismos nucleares

CITOCROMO

Factores de trascripcin Receptores Nucleares

CYP1A1 CYP3A4 CYP2B6/C9

CYP3A4

Tipo 2
CYP4

Induccin del metabolismo de un frmaco por la transduccin de seales mediadas por un receptor nuclear
Receptor de Pregnano X

Receptor de Retinoide X

Citocromo P450

Frmaco

Regin del Promotor

Regin codificadora del gen CYP (P450)

VIDA MEDIA

Vida media plasmtica (o vida media de eliminacin): Tiempo necesario para eliminar el 50% del frmaco administrado del organismo. Tambin puede definirse como el tiempo que tarda la concentracin plasmtica en reducirse a la mitad.

t= 0,693 x Vd
CL
0,693: Logaritmo natural de 2 Vd: Volumen de Distribucin CL: Clearance o Depuracin

Dosis Oral nica: Concentraciones plasmaticas

Cpo

Dosis Similares y Repetidas: Concentraciones Plasmticas

Un frmaco se acumula si el intervalo entre la administracin de dosis es menor que su vida media (T )

El efecto farmacolgico depende si el frmaco alcanza y mantiene una concentracin adecuada en el sitio de accin.
Esto depende de: Parmetros farmacocinticos: T Vd CL Frecuencia de administracin Dosis

Dosis de Carga

Dosis de carga= Cp x Volumen de Distribucin F

Cp
Dosis de carga inicial

Dosis de manteniendo

Dosis o serie de dosis que pueden ser dadas al comienzo de la terapia con el objetivo de alcanzar la concentracin adecuada requerida rpidamente.

Tiempo (minutos)

Dosis de Mantenimiento DOSIS DE MANTENIMIENTO

Dosis de Mantenimiento: Cp x Clearance F Cp
Dosis de carga inicial
En la mayora de las situaciones clnicas las drogas son administradas en una serie de dosis repetitivas o como una infusin continua para mantener una concentracin en estado de equilibrio en un rango teraputico deseado.

Dosis de manteniendo

Tiempo (minutos)

Ejemplo de dosis de carga y mantenimiento: El caso de la digoxina (Digitalizacin)

Cp = 0,002 mg/L ( = 2 g/L = 0,002 g/ml Vd = 237 L CL renal = 30 ml/min en un paciente con Insuficiencia Cardiaca Congestiva F = 1 (va I.V.) 0,95 (va oral) T = 36 h Un da = 24 h = 1.440 min

Dosis de Carga = 0,474 mg IV (lenta) - con monitoreo E.C.G. Dosis de Mantenimiento = 0,06 g/min IV 91 g/da VO = 0,091 mg/da VO

FARMACODINMICA
Balas magicas - 1822

Receptor de Acetilcolina

(visto sagitalmente)

Paul Ehrlich, 1915

(Wellcome Trust Photographic Library)

Receptor GABA-A
(visto desde el lado extracelular)

Receptor farmacolgico
Molcula, generalmente proteica, ubicada en la clula, estructuralmente especfica para una sustancia endgena o un frmaco cuya estructura qumica sea similar al mismo.

frmaco intersticial

absorcin afinidad

distribucin espacio molculas receptoras

COMPLEJO FRMACO-RECEPTOR Uniones qumicas generalmente lbiles y reversibles:

fuerzas de Van der Waals puentes H+ Interacciones hidrfobas uniones covalentes (raro)

Receptor farmacolgico

Mecanismos de accin de frmacos sobre enzimas

EFECTOS INHIBITORIOS SOBRE ENZIMAS Enzima
Acetilcolinesterasa Transpeptidasa bacteriana

Frmaco
Fisostigmina Neostigmina Penicilinas Cefalosporinas Analgsicos antiinflamatorios AINES

Cicloxigenasa

Mecanismos de accin de frmacos no mediados por receptores

Dependientes de las propiedades Fsico-Qumicas del frmaco:

Propiedades osmticas:

Manitol ( Diurtico osmtico, expansor plasmtico)

Radioistopos y material radiopaco Agentes quelantes: fuertes uniones con cationes metlicos.

ej: BAL o dimercaprol se une al mercurio o al plomo, quelacin

-Efectos de tipo indirecto:

Tiramina, Efedrina, Anfetamina: desplazamiento del pool mvil de

catecolaminas del axoplasma al espacio sinptico

Tipos de frmacos segn su mecanismo farmacodinmico

AGONISTA:

Es un frmaco que al unirse al receptor farmacolgico activa los mecanismo de transduccin celular y produce un efecto terapeutico.

ANTAGONISTA:

Es un frmaco que al unirse al receptor farmacolgico NO activa los mecanismo de transduccin celular.

Tambin produce efecto teraputico ya que se une al receptor y por lo tanto es capaz de reducir o abolir el efecto de los agonistas.

Relacin entre la estructura qumica y el efecto de un frmaco

100
3 4 2 1 CH2

N
H

50
E F E C T O

Relacin estructura-actividad

0
Sin OH 3-OH 4-OH 3,4-OH

Cambios en el anillo aromtico

Relacin entre la estructura qumica y el efecto de un frmaco

100
4

OH
3 2 1 CH2

N
H

50 E F E C T O

0
Sin OH 3-OH 4-OH 3,4-OH

Cambios en el anillo aromtico

Relacin entre la estructura qumica y el efecto de un frmaco

100
3 4 2 6 1 CH2

E F E C T O

OH

N
H

50

0
Sin OH 3-OH 5-OH 3,5-OH

Cambios en el anillo aromtico

Relacin entre la estructura qumica y el efecto de un frmaco

E F E C T O 100
4

OH
3 5 2 6 1 CH2

OH

N
H

50

0
Sin OH 3-OH 5-OH 3,5-OH

Cambios en el anillo aromtico

Efecto selectivo del frmaco

Frmaco no selectivo Frmaco selectivo

Isoproterenol

Salbutamol

Txico Taquicardia

Benfico Broncodilatacin

Txico Taquicardia

Benfico Broncodilatacin

Relacin entre Estructura Qumica Actividad - Selectividad

Pequeos cambios en la estructura qumica de las drogas producen grandes cambios en el efecto de la droga sobre el organismo.
Las drogas se fijan preferentemente a un tipo de receptor, es decir tienen selectividad.

La selectividad depende de:

Estructura qumica Rango de dosis

Interaccin Droga-Receptor: Teora de Ocupacin

(A.J. Clark 1930)

k1

Droga [D]

Receptor [R]
k2

Complejo Droga-Receptor [ DR ]

Si una molcula de la droga se combina con un solo receptor. Si todos los receptores son igualmente accesibles a la droga. Si la concentracin efectiva de la droga no cambia durante la reaccin con el receptor. Entonces la magnitud de la respuesta a la droga es proporcional al nmero de receptores ocupados. EFECTO ( E ) = ESTIMULO ( S ) = [ DR ] [ R ]total = [D] [ D ] + Kd

Actividad intrnseca ( ) de un frmaco

(E.J. Arins 1954)

Hay frmacos que ocupan un receptor pero no lo activan

EFECTO ( E ) = ( S ) = [ DR ] [ R ]total = [D] [ D ] + Kd

Donde, para:

Agonista fuerte (completo) Antagonista Agonista dbil (parcial)

=1 =0 = entre 0 y 1.

Receptores de Reserva y Eficacia intrnseca

(R.P. Stephenson 1954 y R.F. Furchgott - 1955)

Una droga puede producir un efecto mximo ocupando solamente una pequea porcin de los receptores (receptores de reserva).
La respuesta a una droga no es linealmente proporcional al nmero de receptores ocupados. Eficacia intrnseca es la capacidad para producir una respuesta (de excitar un receptor).

Un antagonista puro tendra una eficacia intrnseca igual a cero.

AGONISTAS

Es una droga que produce efectos farmacolgicos cuando se combina con el receptor, estos pueden ser clasificados como:

Agonistas Completos: los que producen la mxima respuesta posible. Agonistas Parciales: son los agonistas que no logran alcanzar el Emax de los agonistas completos. Agonistas Inversos: los que logran efectos opuestos a los producidos por los agonistas

Escala Logartmica
0,03 0,3 3 30 300 3000

0,01

0, 1

10

100

1000

10000

Escala Aritmtica
1 2 3 4 5 6 7

10

15

20

25

30

35

Curva dosis-respuesta
Hiperblica
Frecuencia cardiaca Emax = ? 80 80 Frecuencia cardiaca

Sigmoidal

Emax = 90

60

Eficacia
60

40
DE50 1

40

Potencia
DE50 = 1

20
0 0 1 2 3 4

20

0,01

0,1

10

100

1000

Isoproterenol (concentracin)

Isoproterenol (concentracin)

Curva dosis-respuesta
Emax - norepinefrina Emax - fenilefrina

Efecto del frmaco

DE50 = 0.1 uM

DE50 = 20 uM

0.001

0.01

0.1

10

100

[microM]

Eficacia
En un sistema in vitro, la eficacia se refiere a la respuesta mxima que las drogas pueden lograr. En teraputica, la eficacia se refiere al efecto teraputico mximo que es posible lograr en el paciente sin efectos txicos serios.
Isoproterenol Pirbuterol Prenalterol

Emax - Iso Emax - Pir Emax - Pre

Respuesta

Dosis
EFICACIA de Agonistas -adrenrgicos: Isoproterenol > Pirbuterol > Prenalterol

Eficacia

La eficacia es independiente de la pendiente o la posicin de la curva dosis-respuesta. Drogas con efectos farmacolgicos similares pueden tener diferentes niveles de eficacia

La eficacia de una droga es crucial para tomar decisiones teraputicas.

La eficacia de una droga est limitada desde el punto de vista teraputico por la tendencia a producir efectos txicos a altas dosis.

Potencia
Dosis a las cuales hay que administrar un grupo de drogas para producir un efecto magnitud similar a travs de un mismo mecanismo de accin
Angiotensina

Norepinefrina Serotonina

Emax

Respuesta

DE50

<

DE50

<

DE50

Dosis

Potencia comparativa: Angiotensina > Norepinefrina > Serotonina

Potencia

Solo pueden ser comparadas las potencias de drogas que producen curvas dosis-respuesta de pendientes paralelas y eficacia (Emax) similares.
Las drogas con un mismo mecanismo de accin pero con diferentes potencias, usualmente muestran curvas dosis-respuestas paralelas. La constante de disociacin (Kd) y la dosis efectiva 50 (DE50) son medidas de la potencia de las drogas.

Kd es la concentracin de la droga a la cual la mitad de los receptores

estn ocupados.

DE50 es la dosis a la cual se produce el 50 % del efecto mximo.

Mientras ms potente sea una droga mayor es su afinidad por su receptor y menor es su Kd y DE50.

Potencia

Afinidad es la avidez que tiene la droga por su receptor y es cuantificada experimentalmente como el inverso de la Kd.

Eficacia intrnseca es la capacidad de la droga de estimular el receptor.

Diferencia entre ambos conceptos: la afinidad es la capacidad de unirse al receptor. la eficacia es la capacidad de excitar el receptor.

ANTAGONISTAS

Es una droga que NO tiene accin cuando se combina con el receptor y por lo tanto es capaz de reducir o abolir el efecto de los agonistas.

Antagonistas competitivos

Antagonistas no competitivos

ANTAGONISTAS COMPETITIVOS

Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas compitiendo por el mismo sitio de fijacin en el receptor.

Reversibles: que pueden ser desplazados del receptor por dosis crecientes del agonistas ( antagonismo superable ). Desplazan la curva dosis-respuesta de los agonistas hacia la derecha. Irreversibles: No pueden ser desplazados del receptor por dosis crecientes del agonista ( antagonismo insuperable ). Los antagonistas competitivos irreversibles reducen la Emax del agonista.

Antagonismo competitivo reversible

Aumento de Frecuencia Cardaca 100 % Isoproterenol Isoproterenol + Propranolol

50 %

Efecto de una dosis fija del antagonista Propranolol sobre dosis crecientes del agonista Isoproterenol

DE50
3 30

10

100

Dosis del agonista (isoproterenol)

ANTAGONISTAS NO COMPETITIVOS

Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas unindose al receptor en un sitio distinto al sitio de fijacin del agonista. Estos antagonistas reducen el Emax

Reversibles: Los cuales se disocian fcilmente del receptor al

suspender su administracin en el paciente o el lavado del tejido aislado.

Irreversibles: que se fijan permanentemente o modifican covalentemente el receptor el cual queda permanentemente inutilizado y tiene que ser reemplazado por uno nuevo.

Antagonismo no competitivo y antagonismo irreversible

Norepinefrina

Emax = 95%
% Tensin msculo liso vascular

Norepinefrina + Fenoxibenzamina 5 nM

Emax = 55%
Emax = 35%
Norepinefrina + Fenoxibenzamina 50 nM

0.0001 0.001

0.01
1

0.1

10
10

Concentraciones crecientes del agonista NOREPINEFRINA (microMolar M)

Efectos netos al combinar dos o ms drogas

Efectos aditivos: La combinacin de las drogas produce un efecto neto igual a la suma de los efectos por separado de cada droga. Efectos sinrgisticos: La combinacin de las drogas produce un efecto neto mayor a la suma de efectos por separado de cada droga. Efectos antagonsticos: La combinacin de las drogas produce un efecto neto menor a la suma de efectos por separado de cada droga.

VARIABILIDAD BIOLOGICA DE LAS RESPUESTAS FARMACOLOGICAS

RESPUESTA DE UNA POBLACIN A UN FRMACO: DISTRIBUCIN NORMAL (GAUSIANA) Individuos promedio Porcentaje de individuos que responden con la dosis

Individuos sensibles

Individuos resistentes

-3DS -2DS
40 mg 60 mg

-1DS Promedio +1DS +2DS +3DS

80 mg 100 mg 120 mg 140 mg 160 mg

Dosis o Concentracin

Curva dosis respuesta cuntica

% de los que responden
% de los que responden 50 60 80

40
50 30 20 15 10 10 5 20 17 15 40
30

50

12
6

20

15

DE50

1 2 3

4 5 6 7 8

Dosis (mg/Kg) Dosis: (mg/Kg)

CURVAS DOSIS-RESPUESTA CUNTICAS

Son respuestas todo-o-nada y se relacionan con la frecuencia con la cual una droga produce una respuesta especfica en una poblacin.

La ms pequea cantidad de una droga que producir una respuesta cuntica no es la misma para todo los individuos de una poblacin.
La curva dosis-respuesta cuntica es un grfico acumulativo de una curva de distribucin de frecuencias. En las curvas dosis-respuesta cunticas, la DE50, es la dosis o la concentracin de la droga que produce el efecto deseado en el 50 % de los individuos.

Modifican de la accin de los frmacos

Hiperreactividad: Cuando la droga produce una

respuesta a dosis mucho ms bajas que las dosis teraputicas usualmente administradas.

Hiporeactividad: Se refiere al efecto de la droga en

individuos resistentes al tratamiento

Hiperreactividad
Cuando la droga produce una respuesta a dosis mucho ms bajas que las dosis teraputicas usualmente administradas.

Hay dos variantes:

Hipersensibilidad: Se refiere a reacciones alrgicas a las drogas.

Supersensibilidad: Se refiere una hiperreactividad ocurrida despus de desnervacin o de tratamiento prologando con antagonistas.

Mecanismos farmacodinmicos de supersensibilidad

Regulacin en ascenso (up regulation) de receptores:

Incremento en el numero de receptores disponibles

Aumento de la sntesis de receptores

Aumento de la afinidad del receptor por fosforilacin o desfosforilacin.

Causa: Falta de estimulacion u ocupacin

Hiporeactividad
Resistencia al tratamiento con la droga Tiene dos variantes:

Tolerancia: Es la hiporreactividad adquirida por el uso prologando de la droga (semanas, meses).

Taquifilaxis: Ocurre cuando la tolerancia se produce rpidamente (minutos, horas).

Mecanismos farmacodinmicos de hiporreactividad

Regulacin en descenso (down regulation) de

receptores:

Disminucin en el numero de receptores disponibles:

Internalizacin degradacin reciclado (ej. fosforilacin receptor beta

adrenrgico, receptor insulina).

Disminucin de la sntesis de receptores

Disminucin de la afinidad por fosforilacin o desfosforilacin. Causa: Sobre-estimulacin o sobre-ocupacin

Factores que modifican la accin de los frmacos

Edad Peso Sexo Presencia enfermedad

Factores genticos Interacciones farmacolgicas

Factores que modifican la accin de los frmacos: Edad

NIO
Absorcin:

ANCIANO
Absorcin:

Aumento del pH gstrico (mas alcalino) Vaciamiento gstrico prolongado Inmadurez mucosas Absorcin cutnea (estrato corneo, hidratacin)

Aumento del pH gstrico Vaciamiento gstrico prolongado Flujo intestinal y heptico: 40%

Distribucin:

Distribucin:

Menor unin a protena plasmticas Inmadurez enzimtica heptica Es mas lento Aumenta t del frmaco

Disminuye unin a albmina Disminuye funcin heptica Disminuyen las oxidaciones (FASE I) NO se afecta las conjugaciones (FASE 2) Aumenta t del frmaco

Metabolismo:

Metabolismo:

Excrecin Renal: Un 50% menor

Filtracin G y secrecin T

Excrecin Renal: Disminuye funcin renal

FARMACOGENETICA

Polimorfismo Gentico: Variabilidad de Respuesta a los Frmacos

Nomenclatura de las Regiones Genmicas

UTR = Regiones 3 o 5 no traducidas (untranslated regions)

Polimorfismo Gentico

Definicin: Una variacin en la secuencia de ADN que esta presente en un alelo a una frecuencia mayor 1 % en la poblacin.

Tipo de polimorfismos:

Polimorfismo de un solo Nucletido (SNP - single nucleotide polymorphisms): Sustitucin de una sola base que tiene una frecuencia > 1 % en la poblacin Inserciones y deleciones (indels): Introduccin o eliminacin de una secuencia de bases.

Tipos de Polimorfismo de un solo nucletido (SPN)

Codificador:

No sinnimo
Sinnimo No codificador: No sinnimo

Mecanismos moleculares de polimorfismo de un solo nucletido (SPNs)

Codificacin no sinnima: resulta en una sustitucin de un nucletido que cambia el Codn del aminocido, lo cual podra cambiar la estructura de la protena, su estabilidad, afinidad por su substrato o introduce un condn de parada. Codificacin sinnima: no cambia el codn del aminocido, pero podra tener consecuencias funcionales como estabilidad del ARN mensajero y el empalmamiento alternativo. SNPs no codificadores:

podran ser promotores, intrones u otras regiones regulatorias

podran afectar la unin de factores de transcripcin, promotores, estabilidad del ARN mensajero y el empalmamiento alternativo

Inserciones y deleciones

Mecanismos moleculares de inserciones y deleciones (indels)

Pueden tener el mismo efectos que los SPN Repeticiones cortas de bases en el promotor: pueden afectar la cantidad de ARN transcrito
Inserciones largas: aaden o substraen aminocidos. Duplicaciones de genes: establemente transmitidas en la replicacin gentica de la lnea germinal y causan un incremento de la expresin y actividad de las protenas.

Deleciones de genes: resultan en una falta absoluta de produccin de protenas.

Influencia gentica sobre el metabolismo de frmacos

Vida media de la antipirina

Gemelos idnticos

Gemelos fraternos

Respuesta individual a un frmaco depende de una interaccin compleja entre ambiente y factores genticas.
Estudios de mellizos muestran que el metabolismo de frmacos tiene una alta heredabilidad.

El 75 85 % de la varibilidad de la vida media (T1/2) los farmacos eliminados por metabolismo es heredable. T1/2 de la antipirina, analgsico metabolizado por citocromos P450, es mas similar entre mellizos monozigotos (idnticos) que dizigotos (fraternales).

Caracteres frmaco-genticos monognicos y multignicos

Carcter monognico: Genotipo: Un solo gen con actividad alta o baja

Fenotipo: Distribucin de frecuencia trimodal (2 homocigotos y 1 heterocigoto)

Carcter multignico:

Genotipo: dos o mas genes influyen la actividad enzimatica

Fenotipo: Distribucin de frecuencia unimodal sesgada (sin separacin entre grupos genotipicos)

Polimorfismo de transportadores de frmacos: transportadores de solutos (SLC) y enlazadores de ATP (ABC - MDR)

Polimorfismo (SNP)
No sinnimo

Transportador de dopamina

Sinnimo

Protena 2 de multiresistencia

Actividad funcional de la variantes genticas de dos transportadores de membrana

Absorcin de Cationes Orgnicos Absorcin de Nuclesidos

Absorcin de MPP+ % OCT1 de referencia

Variantes de transportadores de cationes orgnicos OCT1

Variantes de transportadores de nuclesidos

Efecto de la variacin gentica en la actividad metablica de una enzima

Efecto del genotipo (CYP2CP19) sobre la farmacocintica del inhibidor de la bomba de protones (omeprazol), pH cido gstrico y velocidad de curacin de ulceras

Intermedios Lentos Rpidos

pH gstrico

ndice de curacin de la ulcera

Tiempo de contacto con la droga

Efecto del genotipo en la respuesta (aumento de HDL) a la terapia hormonal de reemplazo estrognico

Polimorfismo C/C comparado con el C/T o T/T en la HMG-CoA reductasa

HMG=3-hidroxi-3-metil-glutaril CoA Reductasa: enzima limitante en la sntesis de colesterol

Efecto terica de la farmacogentica sobre los esquemas teraputicos

EFECTOS INDESEABLES O SECUNDARIOS DE LAS DROGAS

EFECTOS INDESEABLES O SECUNDARIOS DE LAS DROGAS

REACCIONES IDIOSINCRATICAS

REACCIONES TOXICAS
REACCIONES ALERGICAS

REACCIONES IDIOSINCRATICAS

Son reacciones anormales a los frmacos determinadas genticamente.

Pueden manifestarse como:

sensibilidad extrema a bajas dosis del medicamento

(ej. anemia hemoltica por primaquina)

insensibilidad extrema a altas dosis

(ej. resistencia a la warfarina).

REACCIONES TXICAS
TIPOS:

SISTMICA: requiere absorcin y distribucin de la droga.

LOCAL: simple contacto con piel o mucosas. REVERSIBLE: En rganos con gran capacidad regenerativa como el hgado IRREVERSIBLE: En rganos sin capacidad regenerativa como el cerebro

RGANOS Y SISTEMAS:

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (es el ms involucrado) SISTEMA CIRCULATORIO SANGRE SISTEMA HEMATOPOYETICO VSCERAS: HIGADO, RIONES Y PULMONES PIEL

Toxicidad Retardada

Observada en drogas que producen efectos txicos despus de semanas, e incluso aos, de haber sido discontinuada..

Ej. el efecto carcinogentico de los qumicos es observado 20-30 aos

despus de la exposicin.

La mayora de los cancergenos son inactivos ( procancerigenos ) y

son convertidos por el metabolismo en intermediarios reactivos

electrn deficientes los que pueden interactuar con centros ricos en

electrones (nucleoflicos) del ADN nuclear para producir mutaciones

malignas.

Mecanismos generales de toxicidad

Toxicidad farmacolgica o exageracin del efecto del frmaco: Depresin excesiva de los barbitricos sobre el SNC. Efectos Genticos: Tumores provocados por la mostaza nitrogenada. Daos estructurales o anatmicos: Dao heptico del acetaminofen. Reacciones Fototxicas: Iniciadas por la exposicin al sol. Ej. Sulfonamidas, Enalapril.

Evaluacin de la toxicidad de un frmaco

Individuos que responden 100 %

DOSIS EFECTIVA 50 (DE50):

dosis que produce efectos teraputicos en 50% de los pacientes.

80 %
Hipnosis 60 % Muerte

40 %

DOSIS LETAL 50 (DL50): dosis que produce muerte en 50% de los animales de laboratorio.

20 %

DE50 100 mg

DL50 400 mg

Dosis

DOSIS TOXICA 50 (DT50): dosis que produce toxicidad en 50% de humanos o animales de laboratorio.

Evaluacin de la toxicidad de un Principiosfrmaco de Toxicologa

Individuos que responden 100 %

80 %
Hipnosis 60 % Muerte

NDICE TERAPUTICO: Es una medida de seguridad en teraputica clnica. Un ndice teraputico amplio indica seguridad y manejo relativamente sencillo, lo contrario indica peligrosidad.

ndice teraputico
DL50

40 %

400

=4

DE50
20 %

100

DE50 100 mg

DL50 400 mg

Dosis

Evaluacin de la toxicidad de un frmaco Principios de Toxicologa

=
% de los que responden Hipnosis Muerte

100
99 %

FACTOR DE SEGURIDAD CERTERO:

DL1 DE99

80

350 300

1.2

60
50 %

40

DL1 350 mg

20

La relacin entre la dosis txica o letal en el 1 % de los individuos (DL1) y la dosis teraputica en el 99 % de los individuos (DE50 )

DE99 100 mg 300 mg

DE50

DL50

Dosis

400 mg

REACCIONES ALRGICAS

TIPO I - ANAFILCTICAS TIPO II - CITOLTICAS TIPO III DE ARTHUS

TIPO IV HIPERSENSIBILIDAD TARDIA

TIPO I O ANAFILCTICAS

Mediadas por anticuerpos IgE que se fijan a la superficie de los mastocitos y basfilos. Un segundo contacto produce degranulacin celular liberandose una serie de mediadores: histamina, leucotrienos, prostaglandinas, y bradicinina
Produccin una respuesta inflamatoria con vasodilatacin, extravasacin plasmtica, edema, etc. Organos blancos: Tracto Gastrointestinal (nauseas, molestias epigstricas con diarrea) Piel (urticaria y dermatitis atpica ) Aparato Respiratorio (rinitis y asma) Sistema Vascular (shock anafilctico)

TIPO II O CITOLTICAS

La droga se fija ntimamente con clulas del organismos (eritrocitos, leucocitos, plaquetas etc.) forman componentes antignicos

Se inducen anticuerpos IgG e IgM Se activar el complemento y produce dao celular a la clula a la que se une el frmaco.

Organos blancos:

Anemia Hemoltica ( penicilina, metildopa ) Prpura Trombocitopnica ( quinidina ) Granulocitopenia ( sulfonamida ) Lupus Sistmico Eritematoso (procainamina, hidralazina)

Tipo III o de Arthus

Mediados por los anticuerpos IgG Ocurren complejos droga-IgG-complemento que se depositan sobre el endotelio vascular Sigue una reaccin destructiva inflamatoria perivascular (vasculitis) Enfermedad del Suero Urticaria, artralgias/artritis, linfadenopatas y fiebre Dura por 6 a 12 das
Ejemplos farmacolgicos:

Sulfonamidas, penicilinas, anticonvulsivantes y ioduros

Tipo III o de Arthus

Sndrome de Stevens-Johnson: severa de vasculitis inmune

Eritema multiforme Artritis Nefritis Afeccin del SNC Miocarditis)

Hipersensibilidad Tarda Tipo IV

El frmaco o la toxina sensibilizan a linfocitos T y macrfagos En una re-exposicin de estas clulas inmunes a la droga o toxina desencadena la produccin de linfocinas Sigue una reaccin inflamatoria con el influjo de neutrfilos y macrfagos. Ejemplo tpico es la Dermatitis por Contacto a una crema antibitica con neomicina (Foto)

Principios de Farmacia

Origen de los Nuevos Frmacos

Diseo Racional de Molculas: Mecanismo patognico de la enfermedad a nivel molecular. Medicamentos para la enfermedad de Parkinson: El caso de la Levodopa Estudio de Molculas creadas al azar: Bajo costo Tamizaje de Productos Naturales: Primeros agentes: digitlicos, penicilina, opioides, insulina, etc, Abandonado por un tiempo considerable .. ha vuelto: terapia antineoplsica (taxol) o antimalaria (artemisininas) Un 40 % de los nuevos agentes es derivado de productos naturales (ms de la mitad son plantas) Distinguir de preparados naturistas Modificacin de Molculas conocidas: Mejoramiento de la eficacia y seguridad de frmacos existentes.

Biotecnologa: Molculas peptdicas determinadas.

Sntesis de un Medicamento Investigacin Farmacutica Farmacologa Animal Farmacologa en Humanos Ensayos Clnicos Estudios de Toxicidad aguda, subaguda y crnica Aprobacin por Organismo del Estado
(1 5 aos)

2,6 aos

Desarrollo de nuevos medicamentos

FASE I Voluntarios: Farmacocintica

(2 10 aos)

Tiempo:
5-10 aos

5,6 aos
FASE II Pacientes seleccionados: Farmacocintica, Eficacia y Dosis

Costo total:
US $ 500 -1000 millones
FASE III Grandes Poblaciones de Pacientes: Estudios Multicntricos Aprobacin por Organismo del Estado
12 meses

FASE IV Mercadeo Controlado: Reacciones Adversas Mercadeo Controlado

Mercadeo sin restricciones

Origen de los Nuevos Frmacos

Solo una de cada 5.000 a 10.000 nuevas molculas pasa todo el proceso de evaluacin de nuevos frmacos (sin garanta de venta y persistencia en el mercado). Frmacos Hurfanos: Drogas diseadas para ser utilizadas en enfermedades que se presentan en menos del 1 % de la poblacin

FORMAS FARMACEUTICAS O MEDICAMENTOSAS

forma de preparacin de un medicamento con el fin de posibilitar su administracin

Se da el nombre de forma farmacutica de dosificacin al estado final bajo el cual se presenta un medicamento para su uso en la prctica.

NOMBRE COMERCIAL, GENRICO Y QUMICO DE LOS MEDICAMENTOS

NOMBRE COMERCIAL

NOMBRE GENRICO

NOMBRE QUMICO

Flegly Brugesic

Metronidazol Ibuprofeno

1[-2 hidroxietil] 2 metil-5 nitro imidazol cido 2-(4-isobutilfenil) propionico

Fentanyl

1-[3

Thalamonal

+ Droperidol

(4 fluorobenzoil)-propil]-4-(2oxo-1-benzimidazol)-1,2,3,4tetradropirina 1-(2-fenetil)-4-(N-propionilanilino)-piridina

BIOEQUIVALENCIA

Dos formulaciones o medicamentos con el mismo principio activo, pero de distinto origen (marcas, fabricantes), son bioequivalentes o equivalentes biolgicos:

Si presentan la misma BIODISPONIBILIDAD. Tienen una velocidad y cantidad de absorcin similares.

El efecto farmacoteraputico debe ser similar. Se pueden utilizarse indistintamente en la prctica clnica.
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA BIOEQUIVALENCIA 1. Cintica de Disolucin de un Medicamento. 2. Velocidad del proceso de Absorcin. 3. Magnitud de la Absorcin del frmaco.

FORMAS FARMACEUTICAS O FORMAS MEDICAMENTOSAS

COMPONENTES

Sustancias Activas Vehculo (excipientes)

FORMAS FARMACEUTICAS O FORMAS MEDICAMENTOSAS

COMPONENTES

Sustancias Activas

Base: es el ingrediente activo de mayor actividad farmacolgica Adyuvante: es la otra/s sustancia activa que complementa a la otra activa

FORMAS FARMACEUTICAS O FORMAS MEDICAMENTOSAS

VEHCULO

Son las sustancias en la que se mezclan los ingredientes activos para formar la presentacin farmacutica.

En Emulsiones:

goma arbiga

En Pomadas y Cremas: Propilenglicol, el alcohol cetearil, el polisorbato 20 y el ceteareto 20. Vaselina, cera blanca y amarilla, esperma de ballena, lanolina. Aceites: de almendra, de man, de oliva, de ssamo.

FORMAS FARMACEUTICAS O FORMAS MEDICAMENTOSAS

VEHCULO

En Tabletas:

Diluentes (ej. lactosa o sorbital):

hacen bulto para hacer la tableta.

Aglutinantes (ej. metil-celulosa o gelatina):

mantienen junto los ingredientes. reducen la friccin en la compresin de las tabletas.

Lubricantes (ej. estereato de magnesio o polietilen glicol):

Desintegrantes (ej. almidn o celulosa):

promueven el humedecimiento, hinchamiento y ruptura de la tableta. Conectivo (ej. edulcorantes): modifica caractersticas organolpticas.

Sustancias SLIDAS

Polvos: una o varias sustancias mezcladas:

partculas finas y granulados

Cpsulas: ingrediente activo y excipientes contenidos en pequeos empaques gelatinosos.

La dosis del medicamento se reblandecen, desintegran y disuelven a distintos niveles de la va de administracin.

cpsulas amilceas

Pueden ser:

Duras Amilceas: para ingredientes secos Blandas Gelatinosas: para ingredientes oleosos

Liberacin prolongada.

cpsulas gelatinosas

Sustancias SLIDAS
Tabletas, Comprimidos, Pastillas, Pldoras:
Polvos comprimidos hasta lograr una forma slida.

Formadas por el medicamento, azcar y goma arbiga, son aglutinadas y adoptan forma circular, discoidea o prismtica.

Si se aglutinan en fro (tabletas) y si es en caliente (pastillas) Pldoras: tabletas esfricas

Modificadores:

Cubierta enterica: Comprimidos Cubierta saborizante: Grageas Liberacin prolongada

Dos tercios de las prescripciones.

Sustancias SLIDAS

Supositorios: preparado de forma cnica se ablanda y disuelve a temperatura del cuerpo.

vulos: forma medicamentosa forma ovoidea que contiene glicerina, gelatina y polietilenglicol

Emulsiones

Mezcla de dos lquidos inmiscibles.

Forma medicamentosa de aspecto lechoso o cremoso

Algunas emulsiones son semislidas (en cremas, ungentos)
Ampolla de 20 ml de emulsin

Ej. Calamina, aceite de

hgado de bacalao

de propofol al 1%, usado IV.

SEMISLIDAS

Pomadas o Ungentos: principios activos (hidroflicos o hidrofbicos) se mezclan con grasas (vaselina, lanolina, parafina). Consistencia blanda y untuosa a 29 C.
Pastas: son pomadas que tienen el 50%
de su peso en polvos insolubles.

Absorben las secreciones cutneas.

Se aplican con esptula, se secan y quedan rgidas. Ej: xido de zinc.

Contraindicacin;

procesos inflamatorios agudos, especialmente los hmedos.

Cremas: emulsiones lquidas viscosas o semislidas de aceite en agua y de agua en aceite. Agente emulsionante: tensio-activos o emulgente. Ej: Piroxicam en crema o gel. Emplastos: cualquier producto sanitario que cubre y protege la piel (apsito).
Mabel Vlasecia- Farmacologia

LIQUIDAS

Soluciones: son preparados lquidos donde la sustancia activa esta disuelta en agua y son de usos externo e interno.

Jarabes: son soluciones o suspensiones acuosas con un 64% de azcar. Infusiones: soluciones acuosas cuyos principios activos son extrados de vegetales. Colirios: soluciones acuosas estriles de uso oftlmico.

Elixires: el principio activo est en un vehculo hidroalcohlico.

Suspensiones: es un preparado lquido de aspecto turbio o lechoso.

Si es muy densa se denomina magma o leche. Si son pequeas las partculas y estn hidratadas es un gel.

Inyectables: son soluciones, suspensiones o emulsiones estriles con principios activos en un vehculo acuoso u oleoso de uso I.V.I.M. S.C.

Lociones: preparado lquido para aplicacin externa, sin friccin, para enfriamiento por evaporacin del lquido, y que acta como antiinflamatorio, vasoconstrictor y antipruriginoso.

PARCHES ADMINISTRACION TRANSCUTANEA

Parche anticonceptivo

Son de liberacin lenta del frmaco a la circulacin general Base (ingrediente activo) altamente lipofilica Ej: lidocaina, nicotina, nitroglicerina, estrgenos, fentanil, buprenorfina, clonidina.
Dosis de 21mg de un parche de Nicoderm CQ. Brazo izquierdo

Parches y tabletas de clonidina (Catapres)

GASEOSAS

Inhalaciones: de polvo seco, de frmacos slidos que liberan partculas muy pequeas con la inspiracin. Aerosoles: son dispersiones liquidas muy finas contenidas en un envase presurizado. Nebulizaciones. son dispositivos que hacen pasar una corriente de aire sobre un lquido con un frmaco en disolucin, producindose gotas uniformes y muy finas del principio activo.

Gases: como el oxgeno o el xido nitroso