ASPECTOS GENERALES DE LA QUIMICA TERAPEUTICA

La Farmacia teraputica es la Ciencia del Medicamento as mismo exige conocimientos, tanto fsicos como biolgicos, el principio activo de un medicamento es el frmaco naturaleza orgnica. Para entender mejor la Farmacoqumica tambin es necesario del conocimiento previo del estudio de cursos como farmacognosia, farmacologa molecular, la Microbiologa, toxicologa entre otros y sobre todo tener en cuenta el Descubrimiento, preparacin, manejo, evaluacin, control, dispensacin, empleo, vigilancia del frmaco. El descubrimiento. los principios activos, generalmente llamados cabezas de serie. son compuestos pueden proceder tanto de la qumica orgnica, fuentes naturales o de procesos biotecnolgicos.
a)

La optimizacin. Consiste en la modificacin qumica del compuesto cabeza de serie con objeto de aumentar su potencia, selectividad, o disminuir su toxicidad.
b)

El desarrollo.es una optimizacin de los procesos que permitan obtener frmacos en grandes cantidades
c)

LA QUIMICA TERAPEUTICA Los objetivos propuestos requieren de 3 etapas: 1.- El descubrimiento 2.- La optimizacin 3.- El desarrollo ALCANCE DE LA QUIMICA TERAPEUTICA Se centra fundamentalmente en las modificaciones qumicas simples de molculas de origen natural. Debido a la mayor sofisticacin estructural de los compuestos de cabeza de serie. El desarrollo de la biologa molecular y la ingeniera gentica por la cual se ha realizado estudios de las molculas diana en la accin de los frmacos. Uno de los objetivos de la qumica teraputica es el de contribuir a la optimizacin de los frmacos. a) Fase farmacutica. Administracin Liberacin Fase fannacocintica. Absorcin Distribucin

b)

Metabolismo Eliminacin El conjunto de estos procesos determina la llamada biodisponibilidad. Aunque el principal objetivo de la Qumica Teraputica consiste en la obtencin de nuevos compuestos que den lugar al mximo efecto biolgico. Fase farmacodinmica Interaccin frmaco-receptor Desencadena la respuesta biolgica a travs de una serie de procesos bioqumicos.

c)

NOMENCLATURA DE LOS FRMACOS

Su nomenclatura sistemtica se basa en las mismas reglas que las de cualquier otro compuesto qumico. De este modo, las reglas de la IUPAC permiten definir de manera inequvoca cualquier sustancia qumica1. No obstante, los nombres resultantes de la aplicacin de tales reglas pueden resultar extremadamente largos, difciles de memorizar, prcticamente desprovistos de sentido para los no especialistas en la materia y, desde un punto de vista teraputico, carentes de informacin acerca de la utilidad del compuesto as nombrado. Denominacin comn internacional (DCI) Con la finalidad de evitar algunos de los inconvenientes anteriores, suelen emplearse los denominados nombres genricos o Denominaciones Comunes Internacionales unificados por la OMS, las DCI no deben ser excesivamente largas, deben resultar fciles de pronunciar y de deletrear, deben mostrar su relacin con otras sustancias con el mismo tipo de actividad farmacolgica. As mismo no deben dar lugar a connotaciones anatmicas, fisiolgicas o patolgicas que puedan condicionar la aceptacin del frmaco por parte del paciente Caractersticas DCI nico para cada frmaco. Mostrar relacin con otras sustancias con el mismo tipo de actividad farmacolgica. Independiente del nombre dado por el fabricante.

No excesivamente largo. Fcil de pronunciar y de deletrear. No connotaciones anatmicas, fisiolgicas o patolgicas que puedan condicionar la aceptacin del frmaco Nombres comunes seleccionados por la iso Al igual que las DCI, estos nombres pretenden dotar a estas sustancias de un nombre comn, fcilmente distinguible y de fcil pronunciacin para su uso habitual. Igualmente, los nombres designados no debern usarse, ni parcial ni totalmente, como marcas registradas. Marcas registradas Los medicamentos, al igual que los restantes productos de consumo, se presentan en forma de marca registrada durante el periodo de explotacin de la patente por parte de una determinada empresa farmacutica. la marca registrada la que se emplea en la promocin, prescripcin y dispensacin del medicamento. Dado que la marca registrada lo impone la empresa propietaria del producto y que dicha marca no tiene necesidad de acogerse a ningn tipo de directrices.

PROPIEDADES FISICOQUMICAS Y ACTIVIDAD FARMACOLGICA

Van a condicionar muchos de estos procesos, por lo que son de gran importancia en cuanto a la biodisponibilidad del frmaco. As, por ejemplo, de la solubilidad en agua y en lpidos depender el grado de absorcin a travs de las membranas, la acumulacin en depsitos grasos (distribucin) o la velocidad de eliminacin adems, en los frmacos ionizables (cidos o bases, que constituyen la inmensa mayora de los frmacos conocidos) hay que tener en cuenta: el grado de ionizacin para cuantificar la absorcin a travs de membranas. Naturaleza de la membrana biolgica Desde un punto de vista qumico, las membranas biolgicas estn constituidas por fosfolpidos. Una de las familias ms abundantes de fosfolpidos son los glicerofosfolipidos. Modelos fisicoqumicos que explican el transporte a travs de membranas Ciertos procesos, como la filtracin, regulan el paso de sustancias a travs de los poros de la membrana.

Es un proceso esencial para el transporte de molculas pequeas, como agua, iones y molculas hidrosolubles de pequeo volumen los frmacos son compuestos de peso molecular mayor, generalmente entre 250 y 500 mg Para valores del peso molecular del orden de 1000 u.m.a., la magnitud molecular puede condicionar el paso de los frmacos a travs de las membranas biolgicas Difusin pasiva: Ley de Fick El paso de muchos frmacos a travs de las membranas tiene lugar por difusin pasiva, proceso por el que una sustancia difunde en funcin de su diferente concentracin a ambos lados de la membrana. La velocidad de este proceso de difusin pasiva viene gobernada por la denominada Ley de Fick, segn la cual dicha velocidad es directamente proporcional a la diferencia de concentracin a ambos lados de la membrana. Difusin facilitada y transporte activo En la difusin facilitada, al igual que en la difusin pasiva, las sustancias se absorben a favor de un gradiente de concentracin. Sin embargo, la caracterstica fundamental del proceso es la existencia de molculas transportadoras que se combinan con el sustrato mediante la formacin de enlaces permitiendo el paso del mismo a travs de la membrana. Solubilidad en Agua A efectos prcticos se considera un compuesto "soluble en agua cuando pueden alcanzarse concentraciones del 3-5% a pH neutro. Aunque no existe ningn mtodo cuantitativo sencillo para estimar la solubilidad de una molcula en agua, se ha desarrollado un mtodo emprico basado en la capacidad de solubilizacion que ejerce cada grupo funcional en la molcula considerada. Grado de Ionizacin Solubilidad en lpidos Por ser el plasma una disolucin acuosa, la primera exigencia para el transporte de un frmaco hasta su lugar de accin es su solubilidad en agua. No obstante, el frmaco debe ser tambin capaz de atravesar la barrera lipdica que representa la membrana celular Fijacin a Protenas plasmticas La albumina srica es una protena que representa alrededor del 60% del total de protenas plasmticas y a ella se unen de forma no especifica, pero en ocasiones de forma estereoselectiva, muchos frmacos, algunos en proporciones elevadas. Asimismo, la glicoprotena acida, muestra elevada afinidad frente a frmacos de

naturaleza bsica, por lo que la fijacin a protenas plasmticas ser un parmetro a tener en cuenta para la determinacin de la fraccin libre en plasma de un frmaco.

INTERACCIONES ENTRE LOS FRMACOS Y SUS DIANAS BIOLGICAS

Concepto de diana biolgica. Naturaleza qumica Es el organismo en el que un frmaco ejerce su accin, para alcanzar esa diana desde la fase externa, el frmaco debe atravesar una serie de compartimentos, inconcretos en cuanto a su nmero y a su naturaleza, lo que requiere el establecimiento de una serie de equilibrios termodinmicos El estudio del mecanismo de accin de los frmacos requiere el conocimiento de los procesos qumicos que tienen lugar a escalo molecular entre el frmaco y su diana biolgica. Principales dianas bilgicas tenemos: Lpidos Protenas cidos nucleicos Lpidos: acciones inespecficas sobre la membrana celular El nmero de frmacos que actan directamente sobre los lpidos de membrana, dan lugar a una alteracin de las propiedades Fisicoqumicas de la misma. Muchos antispticos y algunos antibiticos actan de acuerdo con un mecanismo de este tipo. Entre los antibiticos, mencionaremos aqu los de naturaleza polinica, como la anfotericina B, que se emplea preferentemente como antifngico, as como ciertos antibiticos ionforos, como la valinomicina. Protenas: enzimas y receptores de membrana Protenas: amplia familia de macromolculas fundamentales en la estructura y funcionamiento de la clula Enzimas: Responsables de los procesos catalticos a nivel biolgico. Catalizador Reduce la energa de activacin de una reaccin qumica, aumenta la velocidad de la reaccin (constante de velocidad K). No modifican la constante de equilibrio, ya q la energa de los productos finales e iniciales no experimenta variacin con relacin al proceso no catalizado.

Interaccin de los frmacos con enzimas: diseo de inhibidores enzimticos Los inhibidores enzimticos representan una de las estrategias de diseo de frmacos ms actuales. Una prueba de ello es que prcticamente la tercera parte de los cincuenta frmacos ms vendidos en el mundo en la actualidad son inhibidores enzimticos. Pueden distinguirse tres diseo de inhibidores a) b) c) Anlogos del sustrato Anlogos del producto final Anlogos del estado de transicin:

Naturaleza de la inhibicin enzimtica Pequeas molculas qumicas o iones que interfieren con las reacciones hacindolas lentas o detenindolas. Importantes para el estudio de: Mecanismo de accin enzimtica Especificidad de sustrato Naturaleza del centro activo Identificacin residuos fundamentales para la catlisis

Utilidad Determinacin rutas metablicas Hay 2 tipos de inhibidores enzimticos. Inhibidores reversibles Dan lugar a una inhibicin temporal de la enzima. Se consigue por formacin de enlaces no covalentes con la enzima: Inhibidores irreversibles Suele producirse por formacin de enlaces covalentes entre el inhibidor y el centro activo de la enzima o bien entre el inhibidor y su zona alosterica. Dada la elevada estabilidad del enlace covalente que se forma, no es posible la regeneracin qumica de la enzima. Receptores de membrana Son protenas especializadas que intervienen en los procesos de comunicacin intercelular. La mayora de ellos son componentes de la membrana celular que se orientan hacia el exterior de la misma y que presentan la capacidad de interaccionar selectivamente con ciertos ligandos o mensajeros qumicos. Interacciones de los frmacos con receptores de membrana Aparicin de respuesta farmacolgica asociada a la interaccin de un frmaco sobre su receptor depende de la capacidad de aquel para inducir una serie de procesos

bioqumicos resultantes de dicha interaccin. Diversas teoras acerca del mecanismo por el q un frmaco o ligando endgeno son capaces de inducir la aparicin de una respuesta en su interaccin con el receptor. Procesos mediados a travs de receptores La interaccin de un frmaco agonista o de un ligando endgeno con un receptor da lugar a la estabilizacin de una conformacin productiva del mismo, donde la respuesta bioqumica puede desencadenarse a travs de distintos mecanismos. El receptor puede estar ligado a un canal inico y la interaccin con el frmaco puede dar lugar a la estabilizacin de una estructura abierta o cerrada del mismo. En ocasiones, el receptor de membrana puede tener capacidad cataltica y producirse una activacin o inhibicin de la misma por interaccin con el frmaco. Otras veces, el receptor est asociado a una protena G que, a su vez, promueve la liberacin de una segunda molcula mensajera. Por ltimo, existen receptores intracelulares que regulan la expresin de diversos genes. En general, todos estos mecanismos conllevan procesos bioqumicos que producen una amplificacin de la respuesta inicial. Es decir, una sola molcula del frmaco puede producir la activacin en cascada de un sistema bioqumico determinado. Canales inicos Algunos neurotransmisores y, en consecuencia, los frmacos diseados para su modulacin, actan controlando canales inicos. En general, los canales inicos son protenas constituyentes de la membrana celular que permiten el paso de iones a travs de la misma. Los receptores ligados a canales inicos son capaces de controlar, por efecto alostrico, el estado de canal abierto o de canal cerrado y, en consecuencia, el flujo de iones a travs de la membrana celular, con las consecuencias fisiolgicas que ello implica. Receptores con actividad enzimtica intrnseca En este tipo de receptores, la unin de un ligando sobre el dominio extra- celular del receptor desencadena la activacin de un sistema enzimtico localizado en el dominio intracelular de dicho receptor Receptores ligados a protenas G Las protenas G conducen a la formacin de mensajeros secundarios que son los responsables del desencadenamiento de las respuestas bioqumicas a nivel intracelular asociadas a la estimulacin del receptor por su ligando o Ligandos especficos. cidos Nucleicos Frmacos que ejercen su accin sobre los cidos nucleicos Por alteracin de los procesos de replicacin, transcripcin o traduccin, dando lugar a la muerte celular. La mayora de frmacos q actan dan lugar a la alteracin de su estructura

secundaria o doble hlice. Algunas familias de frmacos dan lugar a la alteracin de la estructura terciaria Enlaces de los Frmacos con sus Dianas Biolgicas La capacidad para formar enlaces selectivos con la diana biolgica determina el mecanismo de accin de los frmacos. Dichos enlaces dependen de la interaccin estabilizante entre determinados grupos funcionales de ambos. En este proceso qumico, la energa liberada en la interaccin puede expresarse en funcin de la variacin entalpica y de la variacin entrpica. Dichos enlaces dependen de la interaccin estabilizante entre determinados grupos funcionales de ambos. En este proceso qumico, la energa liberada en la interaccin puede expresarse en funcin de la variacin entalpia y de la variacin entrpica. Enlace covalente Constituye el enlace de mayor fortaleza en la escala de energas de interaccin entre dos molculas. Prcticamente irreversible (por su estabilidad) Enlace muy adecuado para conseguir la inhibicin enzimtica de tipo irreversible o para el diseo de frmacos quimioterapicos Enlace inico La mayora de los frmacos existentes han sido concebidos para combatir una determinada disfuncin orgnica Interaccin de carcter reversible entre el frmaco y su correspondiente receptor Uniones dipolares Un DIPOLO se caracteriza por la distribucin no homognea de la densidad electrnica en un enlace, lo q dar lugar a dos extremos de carga contraria. - Alcoholes y fenoles (C-OH, O-H) - Cetonas, aldehdos, c carboxlicos y derivados (C=O) - Aminas y heterociclos nitrogenados (C-N) - Sulfxidos, sulfonas, c sulfnicos y derivados (S=O) Enlace dipolo-dipolo: Atraccin electrosttica entre un extremo de un dipolo y un dipolo inverso. Enlace ion-dipolo: Atraccin electrosttica entre un extremo de un dipolo y una carga inica. Enlace por puente de hidrgeno Se establece a travs de un tomo de hidrgeno dbilmente cido, unido a un tomo electronegativo mediante un enlace covalente, y una base que acta como dadora de

electrones. Una de las molculas que forma enlaces de hidrgeno con mayor facilidad es el agua, que puede actuar a la vez como dador y como aceptor Enlace por transferencia de carga Las transferencias de carga se forman por la atraccin electrosttica derivada del recubrimiento de los orbitales entre una molcula dadora de electrones y otra aceptora. En trminos orbitlicos, equivale a la superposicin del orbital ocupado de ms alta energa de la molcula dadora con el orbital vaco de menor energa de la aceptora Enlace de van der Waals y enlace hidrfobo El enlace de van der Waals es propio de las cadenas hidrocarbonadas y se encuentra en el extremo ms dbil de la escala de enlaces intermoleculares. Tiene su origen en la polarizacin transitoria de la nube electrnica que rodea a la molcula. As, al acercarse dos cadenas hidrocarbonadas, se establece temporalmente una polarizacin mutua que determina una pequea atraccin, del orden de 2 kJ/mol por grupo metileno. Enlace de coordinacin el enlace covalente el orbital molecular enlazante est ocupado por dos electrones pertenecientes a cada uno de los tomos que constituyen el enlace, los complejos metlicos se forman a partir de un ligando y de un ion metlico con su capa de valencia incompleta. Puesto que en los frmacos son frecuentes las agrupaciones dadoras de electrones, tanto neutras como cargadas, ser previsible que las molculas de muchos frmacos puedan actuar como ligandos y formar complejos con metales de transicin.

PROCESOS METABLICOS EN LOS FRMACOS

Los procesos de metabolizacin tienen lugar principalmente en el hgado, aunque tambin pueden producirse biotransformaciones metablicas en la mucosa intestinal, pulmones, riones o plasma. Solamente algunos xenobiticos son capaces de evitar los procesos de biotransformacin metablica como consecuencia de su falta de reactividad o por su elevada polaridad, por lo que se eliminan inalterados en la orina. Este es el caso de algunos antispticos Fase I: se crean grupos polares a travs de reacciones enzimticas de oxidacin, reduccin o hidrlisis. Fase II: grupos polares existentes en los xenobiticos o en sus metabolitos de Fase I experimentan procesos de conjugacin con molculas endgenas de elevada polaridad. De este modo se forman especies hidrosolubles que pueden eliminarse por va renal.

Procesos metablicos de fase I Oxidaciones microsmicas Los procesos de oxidacin metablica constituyen una de las rutas de biotransformacin ms comunes. En concreto, las oxidaciones microsmicas estn catalizadas por oxidasas de funcin mixta ligadas a la membrana del retculo endoplsmtico liso de las clulas hepticas1. Este sistema enzimtico es una flavoprotena que tiene como cofactor el citocromo P450, que contiene un tomo de hierro en un sistema porfirnico Oxidaciones no microsmicas Se incluyen en este apartado todos aquellos procesos de oxidacin metabolica catalizados por sistemas enzimticos diferentes del citocromo P45. Oxidacin de alcoholes y de aldehidos: Se trata de procesos catalizados por oxidasas de la fraccin soluble del homogenizado heptico. Tambin se denominan deshidrogenasas y son relativamente inespecficas. La alcohol-deshidrogenasa, dependiente de NAD+, oxida la mayor parte de los alcoholes primarios a aldehdos y los secundarios a cetonas. De forma anloga, la aldehdodeshidrogenasa cataliza la oxidacin de aldehidos a cidos carboxlicos. La accin consecutiva de ambas enzimas convierte los alcoholes primarios en cidos carboxlicos. Reducciones Los procesos de reduccin, menos importantes que los de oxidacin, se caracterizan por ser dependientes de la NADPH-citocromo C reductasa. Las funciones ms susceptibles de experimentar procesos de reduccin son os grupos nitro, azo, carbonilo y sulfxido, as como los alquenos. Hidrlisis Los procesos de hidrlisis se caracterizan por ser relativamente poco especficos respecto al sustrato. Esta es la forma inmediata de metabolismo de los steres y de las amidas, en procesos promovidos por esterasas y amidasas inespecficas y de amplia distribucin en el organismo, especialmente en plasma. Como es de esperar, la hidrlisis de amidas es un proceso ms difcil que la de steres. Procesos metablicos de fase II Los procesos de Fase I pueden no ser suficientemente hidrosolubles como para eliminarse rpidamente por la orina. Por ello, la finalidad de los procesos metablicos de Fase II es la formacin de metabolitos ms hidrfilos y de rpida eliminacin, fundamentalmente a travs de la orina. Los procesos de Fase II reciben tambin el nombre de conjugaciones, que pueden tener lugar con diversos compuestos endgenos, tales como el cido glucurnico, el sulfato, el glutatin o ciertos aminocidos, entre otros.

Glucurnidos Los Glucurnidos son los metabolitos resultantes de los procesos de conjugacin con el cido glucurnico, uno de los metabolitos de oxidacin de la glucosa. La forma reactiva del cido glucurnico en el organismo es el UDP-glucuronato, en el que el cido glucurnico se encuentra ligado al difosfato de uridina. El UDP desempea el papel de grupo saliente, ya que la reaccin de conjugacin se produce por ataque nuclefilo sobre el glucuronato Conjugaciones con sulfato, con aminocidos y con glutatin En la conjugacin con sulfato, se transfiere un grupo sulfato desde el 5fosfoadenosilfosfosulfato (PAPS). Es una ruta importante en el metabolismo de fenoles y alcoholes, aunque las reservas de sulfato en el organismo son escasas Reacciones de acetilacin y de metilaein La acetilacin constituye la va principal de metabolizacin para grupos amino. Est mediada por el acetil-CoA, forma activada del cido actico en los procesos bioqumicos CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS METABLICOS Los procesos de Fase I indicados anteriormente conducen a nuevos compuestos que pueden tambin presentar efectos biolgicos notables, sobre todo si su polaridad no es an suficiente para que puedan eliminarse con rapidez. En consecuencia, con respecto a la molcula original, podemos esperar que el metabolismo d Jugar a procesos de desactivacin, bioactivacin, cambio de actividad y toxificacin. Desactivacin Es un fenmeno frecuente en aquellos frmacos que requieren una elevada lipofilia para ejercer su accin, tal y como ocurre en ciertos barbituratos tras una reaccin de oxidacin aromtica o en los anestsicos locales tras un proceso de hidrlisis Bioactivacin Es igualmente posible en muchos casos un proceso de activacin metablica o bioactivacin. Son ejemplos de ello las transformaciones de la fenacetina a paracetamol o la N-desalquilacin de la imipramina a desipramina. En ambos casos, los metabolitos resultantes son los responsables de la utilidad teraputica del frmaco Cambio de actividad En ocasiones, los procesos metablicos no dan lugar a metabolitos con el mismo tipo de accin farmacolgica que el frmaco original. En estos casos tiene lugar un cambio de actividad, como se observa en la iproniazida. La iproniazida es un antidepresivo que conduce a la isoniazida, un tuberculosttico, tras N-desalquiiacin metablica. En realidad, la actividad como antidepresivo de la iproniazida requiere de su bioactivacin por hidrlisis de la hidrazida a la isopropilhidrazina, un inhibidor de la MAO Formacin de metabolitos txicos

Una de las consecuencias ms importantes del metabolismo de los frmacos es la formacin de metabolitos txicos. En muchos casos, este proceso es reversible y las reacciones de sensibilizacin provocadas por el metabolito desaparecen al suspender el tratamiento. Sin embargo, cuando el metabolito es una especie muy reactiva qumicamente, capaz de daar o de unirse covalen temente a las macromolculas endgenas, pueden producirse efectos a largo plazo, como la carcinogenesis o la teratogenia. SELECTIVIDAD ESTEREOQUMICA DE LOS PROCESOS METABLICOS Puesto que los procesos metablicos estn mediados por enzimas, estos pueden presentar estereoselectividad, o capacidad de distinguir entre estereoismeros. Podemos considerar distintos tipos de estereoselectividad: a) Estereoselectividad respecto al sustrato: Tiene lugar cuando los dos enantimeros de una mezcla racmica se metabolizan a distinta velocidad. As, mientras que el enantimero (S)-(+) de la prilocana (anestsico local) experimenta una hidrlisis lenta, el enantimero (/?)-(-) es responsable de la aparicin de toxicidad a travs de la anilina resultante de su hidrlisis rpida b) Estereoselectividad respecto al producto: En este caso, el sistema enzimtico es capaz de diferenciar entre los dos grupos qumicamente equivalentes de un centro proestereognico2. As, una molcula con centros proestereognicos puede metabolizarse para dar selectivamente uno de los dos posibles enantimeros del metabolito resultante c) Estereoseleclividad respecto al sustrato y al producto simultneamente: En este caso, uno de los enantimeros de una mezcla racmica conduce aun metabolito en el que se forma un nuevo centro estereognico de forma diaste- reoselectiva. DISEO DE FRMACOS BIORREVERSIBLES Se denominan frmacos biorreversibles aquellos cuya actividad farmacolgica est condicionada por los procesos metablicos. Segn cul sea el resultado del metabolismo, podremos distinguir entre los profrmacos y los frmacos de inactivacin controlada. Profrmacos Los profrmacos son frmacos inactivos en s mismos que dan lugar a un metabolito responsable de la actividad farmacolgica. El diseo de profrmacos suele realizarse con la finalidad de modificar alguna caracterstica farmacocintica o galnica del frmaco con objeto de mejorar su aplicacin teraputica. A continuacin se indican algunas de las aplicaciones ms frecuentes: a) Mejoras de ndole galnica En ocasiones, la finalidad de la utilizacin de profrmacos obedece a cuestiones de ndole galnico, tales como aumentar la solubilidad en agua para preparar formas farmacuticas

de vehculo acuoso. As, por ejemplo, la prednisolona es un antiinflamatorio poco soluble en agua y no administrable por va parenteral; su conversin en el correspondiente hemisuccinato da lugar a un derivado soluble en agua que puede revertir b) Mejoras de ndole fannacocintico: Pueden afectar a la liberacin del frmaco.se puede conseguir una liberacin lenta y constante por medio del correspondiente palmitato. De esta forma, el profrmaco resultante es apto para su administracin intramuscular a dosis relativamente elevadas, acumulndose en los tejidos grasos, de los que se ir liberando lentamente por hidrlisis. Este es el fundamento de la llamada accin dpt (o de depsito), lo que representa una mejora importante tanto en las pautas de dosificacin del frmaco Frmacos de inactivacin controlada Reciben este nombre aquellos frmacos que se administran en una forma activa capaz de experimentar una inactivacin metablica rpida, predecible y controlada. De esta manera, no slo se reducen los riesgos de toxicidad, sino que tambin se puede controlar la duracin de la accin del frmaco. As, basta con interrumpir la administracin para que cese el efecto. El concepto de frmaco blando es opuesto al de profrinaco. Mientras que un profrmaco es una especie inactiva diseada para favorecer su activacin a travs de una ruta metablica determinada, un frmaco blando es una especie activa diseada para que se inactive metablicamente de forma controlable.

ESTRATEGIAS DE BSQUEDA DE NUEVOS FRMACOS

En este captulo se tratarn de forma muy esquemtica las distintas estrategias que se han empleado para el descubrimiento de nuevos compuestos farmacolgicamente activos (cabezas de serie). Desgraciadamente, puesto que no existen pautas concretas al respecto, este es uno de los aspectos que requiere mayor creatividad, intuicin y acierto en todo el proceso de desarrollo de un nuevo frmaco. Principales procedimientos para descubrimientos de nuevos frmacos la mayora de los nuevos compuestos cabeza de serie hasta la dcada de los aos setenta procedan de descubrimientos fortuitos u observaciones casuales. No obstante, con los avances de la Bioqumica, la Biologa Molecular y la Gentica, se han desarrollado mtodos ms racionales basados en el conocimiento y la regulacin de nuevas enzimas, receptores y ligandos endgenos, as como en el conocimiento de las disfunciones bioqumicas implicadas en ciertos procesos patolgicos. Ms recientemente, el

conocimiento del cdigo gentico y la posibilidad de clonar y expresar miles de nuevas protenas, est permitiendo el descubrimiento de dianas moleculares, algunas de las cuales han dado lugar a nuevas dianas teraputicas Estrategias fundamentales para optimizar o descubrir nuevos frmacos Estudio u observacin fortuita de efectos biolgicos de productos de origen natural o sinttico Cribado sistemtico de compuestos en ensayos biolgicos o bioqumicos Mejora de los frmacos ya existentes Diseo racional Estudio u observacin fortuita de los efectos biolgicos de productos de origen natural o sinttico Origen de compuestos con actividad teraputica Productos naturales - Origen vegetal - Origen animal - Microorganismos Sntesis qumica - Sntesis total - Semisntesis Cribado sistemtico Conjunto de ensayos biolgicos que permiten explorar de modo preliminar el perfil farmacolgico de una molcula o conjunto de molculas, tanto de origen natural como sistmico. Determinacin de los ensayos Animal vivo - rganos o tejidos aislados - Ensayos bioqumicos: afinidad de los compuestos sobre determinadas biomolculas Cribado exhaustivo En la prctica, el cribado puede plantearse segn tres estrategias diferentes. Una de ellas es el cribado exhaustivo. Se lleva a cabo sobre un nmero relativamente reducido de molculas, generalmente procedentes de sntesis total o de procesos extractivos complejos que requieren una gran inversin en tiempo y dinero

Cribado aleatorio En este caso, la bsqueda se dirige hacia una determinada actividad biolgica y se evala una gran diversidad de compuestos, tanto de origen natural como sinttico, generalmente ya conocidos e incluso con otras utilidades teraputicas no relacionadas con las actividades biolgicas en estudio. Cribado combinado Se llevan a cabo una serie de diversos ensayos biolgicos in vitro de una gran cantidad de molculas de forma simultnea. Como es lgico, este tipo de ensayos requiere la mxima automatizacin de los procesos, lo que es posible en la actualidad mediante tcnicas de robotizacin, ya usuales en muchas de las grandes compaas MEJORA DE LOS FRMACOS YA EXISTENTES Objetivo: obtencin de nuevos frmacos a partir de frmacos conocidos Estrategia: Estudio de - Efectos secundarios - Metabolitos del frmaco - Intermedios de sntesis Finalidad: Mejorar - Perfil teraputico o toxicolgico - Propiedades fsico-qumicas Modificacin estructural de frmacos conocidos Estudio de los efectos secundarios La observacin clnica de efectos secundarios inesperados a partir de frmacos conocidos constituye una fuente prcticamente inagotable de nuevos cabezas de serie. Dado la complejidad de la accin teraputica de un frmaco, es prcticamente inevitable la aparicin de efectos secundarios en la mayora de ellos. En aquellos casos en que los efectos secundarios pueden resultar teraputicamente tiles, las estrategias de diseo se orientan hacia modificaciones moleculares que permitan potenciar dicho efecto, que pasar as a ser el efecto teraputico principal de la nueva molcula Estudio de los metabolitos del frmaco El metabolismo es el conjunto de procesos bioqumicos a que queda sometido todo compuesto extrao al organismo con el fin ltimo de favorecer su eliminacin. Puesto que

tanto la selectividad como la actividad del frmaco original pueden verse alterados como consecuencia de los procesos metablicos, las diferentes legislaciones en materia de frmacos son cada vez ms exigentes respecto al estudio de estos procesos, debiendo determinarse la naturaleza y las propiedades farmacolgicas de los metabolitos ms abundantes del frmaco original Estudio de los intermedios de sntesis En los frmacos resultantes de procesos de sntesis total y de semisntesis, los intermedios sintticos avanzados, debido a su similitud estructural con los productos finales, pueden presentar la accin farmacolgica esperada para estos. Por esta razn, dichos intermedios deben someterse a un estudio farmacolgico, general o dirigido a unos efectos concretos, del que puede resultar el descubrimiento de un nuevo cabeza de serie Desarrollo del enantimero activo Se administran en forma de racematos, suele ser habitual que la actividad farmacolgica recaiga fundamentalmente en uno de los enantimeros, el denominado eutmero. Dadas las cada vez mayores reticencias de las legislaciones sanitarias al empleo de racmicos frente al de eutorneros, es interesante el relanzamiento de frmacos de contrastada eficacia en forma de enantimeros puros, lo que en la terminologa sajona recibe el nombre genrico de chiral switch. Aparte del inters teraputico que pueda representar el empleo del eutmero frente al del frmaco racmico diseo racional El diseo racional de nuevos frmacos puede llevarse a cabo a partir de diversos planteamientos. Los ejemplos clsicos de diseo racional se han basado en el conocimiento de! proceso bioqumico responsable de la disfuncin que se pretende combatir. Sin embargo, este mtodo puede presentar una serie de limitaciones derivadas del desconocimiento de la estructura de la macromolcula receptora sobre la que se pretende actuar. Por ello, cada vez es ms habitual el diseo a partir de datos estructurales del propio receptor. La cristalografa de rayos X, complementada con la modelizacin molecular, as como la resonancia magntica nuclear, son algunas de las tcnicas que se utilizan ms corrientemente en la actualidad para el diseo de frmacos cuyas dianas teraputicas son enzimas solubles. Diseo racional a partir del conocimiento de un proceso bioqumico La aproximacin bioqumica al diseo racional consiste en la obtencin de nuevos frmacos a partir del conocimiento de los procesos bioqumicos relacionados con la patologa que se pretende combatir. En general, el xito del diseo racional radica en la explotacin de las diferencias bioqumicas entre las clulas sanas y las afectadas por el

proceso patolgico o, en el caso de un proceso infeccioso, entre las clulas del parsito y las del husped. Diseo asistido por ordenador El diseo de frmacos asistido por ordenador, tambin conocido como CADD constituye una de las estrategias de ms reciente desarrollo para la obtencin de nuevos frmacos. En la prctica, puede llevarse a cabo segn dos aproximaciones, denominadas directo e indirecto. Contribucin de la biotecnologa y de la genmica al diseo de frmacos La biotecnologa puede considerarse como el resultado de la combinacin de los mtodos clsicos de la biologa con las tcnicas de la ingeniera gentica. Desde un punto de vista histrico, la biologa ha servido de base para el desarrollo de importantes avances en el mbito teraputico. Baste considerar la produccin de antibiticos a partir de hongos y bacterias, as como el desarrollo de la inmunologa y la obtencin de vacunas

ESTRATEGIAS GENERALES DE FARMACOMODULACIN

Finalidad de la farmacomodulacin Suele emplearse para explorar las propiedades de un cabeza de serie en relacin a los siguientes aspectos: Estudio preliminar de las relaciones estructura-actividad Mediante modificaciones estructurales del cabeza de serie o prototipo, pueden obtenerse series de frmacos que permitan la gradacin de algunas de sus propiedades farmacolgicas. Del estudio de dichas series, podrn establecerse criterios para la determinacin de las caractersticas estructurales ms idneas para una determinada accin.

Modificacin del espectro de accin Se entiende por espectro de accin el conjunto de acciones, con sus respectivas potencias, que presenta un determinado compuesto. La farmacomodulacin puede ser til tanto para potenciar la accin principal como para potenciar o enmascarar determinados efectos secundarios. Modificacin de la farmacocintica Fundamentalmente, se pretende modificar la distribucin plasmtica del frmaco sin afectar sustancialmente su espectro de accin. As, es posible modificar la relacin dosisefecto de un modelo mediante modificaciones estructurales que alteren la velocidad de metabolismo y/o de excrecin. Modificacin de la distribucin En muchos casos la modificacin molecular tiene como objeto la modulacin de la distribucin del frmaco entre los diferentes tejidos y rganos para conseguir una localizacin preferente en aquellos en que deba producirse la accin. Este es el caso de muchas sales de amonio cuaternario, como el bromuro Aumento de la estabilidad qumica Es necesario dotar al frmaco prototipo de una mayor estabilidad qumica, fundamentalmente frente al medio cido, de modo que sea posible su administracin por va oral. Un ejemplo de esta farmacomodulacin lo encontramos en ciertas penicilinas sobre las que, mediante modificaciones adecuadas en la cadena lateral, se puede incrementar la estabilidad del sistema de (3-Iactama frente a los cidos y conseguir as compuestos adecuados para su administracin oral Desarrollo de sustitutos y copias teraputicas La necesidad de mantener la patentabilidad como en la comercializacin dentro de un determinado campo teraputico, suele conducir a las compaas farmacuticas al desarrollo de sustitutos de alguno de sus frmacos ya consolidados. Por otra parte, cada vez es ms frecuente una mayor compettividad entre las industrias farmacuticas por el liderazgo sobre determinados grupos teraputicos de gran demanda social. Tcnicas de farmacomodulacin La primera decisin al respecto se basa en la eleccin de los criterios a seguir. As, en funcin de la complejidad estructural del cabeza de serie y de su tamao, puede resultar ms conveniente su simplificacin

Aproximaciones disyuntivas Se basan en la reduccin de la estructura del modelo hasta no conservar de ella ms que el fragmento esencial para la accin o farmacforo. Aproximaciones modulativas Tienden a conservar los aspectos estructurales esenciales del modelo realizando una transformacin limitada del mismo, Sin embargo, es necesario insistir en este punto que las modificaciones estructurales, por simples que parezcan, pueden incidir en las propiedades fisicoqumicas globales de la molcula. Aproximaciones conjuntivas Consiste en la reunin de elementos estructurales de varios modelos con la idea de obtener un nuevo compuesto que presente propiedades farmacolgicas comunes con las de los prototipos. Unidos entre s mediante enlaces covalentes, pueden proceder de la combinacin de dos molculas idnticas, lo que recibe el nombre de duplicacin molecular, o de dos molculas diferentes, lo que constituye un hbrido o combinacin molecular

RELACIONES CUANTITATIVAS ENTRE LA ESTRUCTURA QUMICA Y LA ACTIVIDAD BIOLGICA

Ante un nuevo compuesto cabeza de serie con una propiedad farmacolgica de inters, el problema principal, desde un punto de vista qumico, se centra en la modificacin sistemtica de la estructura del cabeza de serie con el fin de obtener nuevos compuestos de mayor potencia y menor toxicidad. Uno de los procedimientos ms corrientes consiste en la modificacin de los sustituyentes presentes sobre la estructura original. RELACIONES LINEALES DE ENERGA LIBRE: EL MTODO DE HANSCH a) la posibilidad de cuantificar diversas propiedades fisicoqumicas de un compuesto b) la posibilidad de describir matemticamente la relacin existente entre la actividad biolgica que se desea optimizar y las propiedades moleculares calculadas a partir de la estructura.

Ecuacin de Hammett Est orientado al establecimiento de relaciones entre la estructura de los compuestos orgnicos y su reactividad qumica. Si se considera la reaccin de ionizacin en agua a 25C de una serie de derivados del cido benzoico sustituidos en las posiciones meta y para, se observa que cada uno de los compuestos de esta serie tiene un grado de ionizacin distinto Desviaciones de la ecuacin de Hammett Puede considerarse tan slo una aproximacin, dado que no todas las reacciones qumicas dan lugar a buenas correlaciones con todos los sustituyentes. Ello condujo a definir nuevas constantes con objeto de cubrir aquellos casos en los que las constantes o y p por s solas no podan explicar por completo la reactividad. Conjugacin con el centro de reaccin (o* y o~) Sustituyent.es sobre sistemas alifticos: la ecuacin de Taft Parmetros estreos: Es y 8

Ecuacin de Hansch A mediados de los aos sesenta, C. Hansch y T. Fujita publicaron un trabajo que revolucion las bases del diseo de frmacos. En dicho trabajo, se describa la deduccin y algunas aplicaciones de la ecuacin de Hansch, mtodo ntimamente relacionado con el precedente de Hammett. Una de las primeras suposiciones de Hansch es que, en un sistema biolgico dado, alguno de los equilibrios a los que se encuentra sometido el frmaco hasta llegar a la diana biolgica ser el determinante de la velocidad global con que se produce el efecto farmacolgico. Prediccin del coeficiente de reparto El coeficiente de reparto (P) es una propiedad fisicoqumica que se emplea como indicador de la solubilidad en lpidos de un compuesto orgnico. Por otra parte, el coeficiente de reparto, en forma de log P, es tambin uno de los parmetros considerados en las reglas de Lipinski para la determinacin de las propiedades de frmaco que cabe esperar para una molcula. Dado el carcter predictivo de estas reglas, resulta esencial disponer de mtodos empricos fiables para el clculo del coeficiente de reparto a partir de la estructura de un compuesto determinado. Otros parmetros empleados en la ecuacin de Hansch

Determinan el xito de la correlacin estructura-actividad es la eleccin adecuada de los parmetros que han de intervenir en la ecuacin. En los apartados anteriores hemos descrito tres de los grupos de parmetros ms utilizados para los sustituyentes: los que representan efectos electrnicos, los relacionados con efectos hidrfobos y los que cuantifican efectos estreos. Constantes F y R %de Swain y Lupton Refractividad molar y peso molecular Radios de van der Waais y parmetros de Verloop Parmetros mecanocunticos

Valor predictivo de la ecuacin de Hansch El objetivo es alcanzar una correlacin estadsticamente significativa entre ciertos parmetros fisicoqumicos de una familia de compuestos y su actividad biolgica. El desarrollo prctico de una ecuacin de Hansch se rige por una serie de criterios: a) b) c) d) Seleccin de las variables independientes Justificacin de la eleccin de variables independientes Principio de parsimonia El nmero de compuestos necesarios para definir una ecuacin

e) La mejor correlacin ha de poder racionalizarse sobre la base de principios fisicoqumicos bien establecidos. Alcance y limitaciones del mtodo de Hansch El mtodo de Hansch, cuyas lneas generales se han descrito en los apartados anteriores, presenta una serie de ventajas que lo han hecho enormemente til en el diseo de frmacos. Entre ellas, cabe citar las siguientes: a) b) c) d) El uso de descriptores o parmetros de los sustituyentes Las predicciones son cuantitativas El mtodo es econmico y fcil de utilizar. Las conclusiones obtenidas en el anlisis

Modelo de free-wilson

Al mismo tiempo en que Hansch introdujo el mtodo extratermodinmico, Free y Wilson publicaron un procedimiento QSAR basado en principios distintos. La hiptesis de trabajo consiste en atribuir la actividad biolgica de un compuesto a su estructura. As, el ncleo bsico ser responsable de una parte de la actividad, que vendr modulada por la contribucin a la actividad de cada sustituyente. Mtodos semi cuantitativos para el diseo de series de frmacos En ocasiones, los compuestos que constituyen una determinada serie pueden resultar difciles de sintetizar como para plantearla preparacin de un nmero elevado de ellos. En estos casos, si los ensayos farmacolgicos son poco costosos en comparacin con la sntesis, se han desarrollado mtodos que permiten llevar a cabo la construccin de una serie de compuestos de forma prcticamente simultnea a los ensayos farmacolgicos.

NUEVAS TECNOLOGAS EN EL DISEO DE FRMACOS

Con el fin de incrementar la probabilidad de xito en la bsqueda de nuevos compuestos con actividad farmacolgica se han desarrollado diversas estrategias MODELIZACIN MOLECULAR En el trmino genrico modelado o modelizacin molecular se incluyen todas aquellas tcnicas computacionales que tienen como finalidad el estudio estructural tridimensional de las molculas. Mecnica molecular Es la parte de la fsica que estudia el movimiento de los cuerpos. La mecnica molecular considera las molculas constituidas por partculas de masa concreta, los tomos, unidas por fuerzas elsticas, los enlaces. En este escenario, los tomos se encuentran sometidos a un campo de fuerzas que origina una energa potencial respecto a un hipottico estado libre de tensin. El sistema tiende en su conjunto a un estado de energa mnima. Mecnica cuntica La mecnica cuntica es la parte de la fsica que estudia las partculas subatmicas. Magnitudes como la energa, continuas a escala macroscpica, resultan cuantificadas a

escala microscpica. Este es el caso de los ncleos at-micos y de los electrones; en este caso, la descripcin completa del sistema constituido por una molcula y la energa asociada a esta vienen determinados por la ecuacin de Schrdinger DIFRACCIN DE RAYOS X Y RESONANCIA MAGNTICA NUCLEAR Una de las formas de conocer la estructura tridimensional tanto de ligandos como de dianas teraputicas, principalmente protenas, es el estudio de difraccin de rayos X de sus cristales. La estructura tridimensional que se determina en estas condiciones es la existente en estado slido, estabilizada en la malla cristalina por interaccin con varias molculas idnticas. Este mtodo permite, adems, la determinacin del centro de unin del ligando, que, en el caso de enzimas, corresponde al centro activo. Para ello, pueden utilizarse dos estrategias. Por una parte, los cristales del enzima se ponen en contacto con una disolucin del ligand de forma que este difunda en la estructura cristalina hasta ocupar el centro activo. RELACIONES CUANTITATIVAS ESTRUCTURA-ACTIVIDAD TRIDIMENSIONALES Los nuevos frmacos comentados hasta el momento se aplican al denominado diseo directo, en el cual se puede disponer de la estructura tridimensional de la molcula receptora as como de determinados compuestos provistos de la actividad deseada. No obstante, en numerosas ocasiones no es posible conocer la estructura tridimensional de la molcula que acta como diana biolgica para una determinada accin. Incluso a veces ni tan solo es posible identificar cul es esta diana biolgica y slo se dispone de algunos compuestos provistos de la actividad requerida. En estos casos, se aborda el llamado diseo indirecto. Esta estrategia se orienta a determinar el farmacforo de las molculas en estudio teniendo en cuenta la complementariedad receptor/ligando.

FRMACOS MODULADORES DE LA ACETILCOLINA

Neurotransmisores y sinapsis
Constituidos por zonas de conexin entre los ganglios y los rganos efectores. Se lleva a cabo mediante la liberacin de un mensajero qumico neurotransmisor. Los neurotransmisores son los candidatos ms idneos para la modulacin de procesos bioqumicos en la sinapsis. Neurotransmisores ms importantes Acetilcolina Noradrenalina Dopamina Serotonina cido aminobutrico Glicina cido asprtico cido glutmico Taurina Adenosina Encefalinas xido Ntrico Procesos bioqumicos en la sinapsis Una ruta biosinttica propia tiene lugar en las neuronas presinpticas Un sistema de almacenamiento en las vesculas especializadas de las neuronas presinpticas. Mecanismos especficos de liberacin sucede tras la llegada de impulso.

Receptores presinpticos y postsinpticos especficos se localizan en la neurona y suelen denominarse autorreceptores Mecanismos especficos de receptacin pasa almacenarse en las vesculas especializadas Metabolismo una vez liberado el neurotransmisor suele quedar expuesto a una serie de procesos metablicos Neurotransmisores del sistema nervioso autnomo Acetilcolina y la Noradrenalina. Sinapsis colinergica Biosntesis tiene lugar en las neuronas colinrgicas Almacenamiento y Liberacin la acetilcolina biosintetizada se almacena en las vesculas presinpticas Unin a receptores y Metabolismo Una vez liberada la acetilcolina se une a receptores especficos desencadenando las respuestas fisiolgicas RECEPTORES COLINRGICOS Estos se clasifican en muscarnicos y nicotnicos. Muscarnicos hay diversos tipos entre los cuales tenemos: M1 Son de colocacin presinptica a nivel cerebral y del sistema nervioso autnomo M2 tiene localizacin postsinptica en el sistema nervioso autnomo (musculatura liza, corazn), son receptores acoplados a la protena G cuya estimulacin desencadena la sntesis de mensajeros responsables de las respuestas bioqumicas muscarnicas. M3 son los menos conocidos Nicotnicos son receptores acoplados a los canales inicos FARMACOS AGONISTAS SOBRE LOS RECEPTORES MUSCARNICOS La mayor parte de los agonistas muscarnicos se deben a su accin sobre receptores M2, as cabe sealar su empleo en el Tratamiento de las contracciones gstricas como la distensin abdominal la retencin urinaria posoperatoria trastornos asociados al empleo de anestsicos generales la aplicacin en arritmias cardiacas, porque da lugar a

bradicardia TT de glaucoma, por reduccin de la presin intraocular a consecuencia de miosis derivada de la estimulacin colinrgica. FRMACOS QUE INHIBEN LAS COLINESTERASAS El neurotransmisor acetilcolina se hidroliza rpidamente y, por tanto, resulta inactivado por las colinesterasas. Insecticidas Aldicarb Carbaril Diazinon Fenitrotion Fention Fonofos Malathion Tratamiento de la Miastenia Gravis Edrofronio Neostigmina Cloruro de Ambenonio Bromuro de Piridostigmina (Mestinon) Tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer Donepezilo Galantamina Rivastigmina Miticos Isoflurofato Intoxicacin Organofosforados

Fisostigmina FARMACOS ANTAGONISTAS SOBRE LOS RECEPTORES MUSCARNICOS Antagonista muscarnico Un antagonista de los receptores muscarnicos es un agente que inhibe competitivamente la actividad del receptor muscarnico. La mayora son sintticos, pero los alcaloides de belladona, como la escopolamina y la atropina son extractos naturales. Mecanismo Los anticolinrgicos actan especficamente sobre los receptores muscarnicos, por ejemplo, en las vas areas, bloqueando la eficaz contraccin del msculo liso produciendo broncodilatacin e inhibiendo la secrecin de moco en respuesta a la estimulacin vagal. Bloqueantes directos de los receptores muscarnicos. Inhibidores de la sntesis de colina, bien sea por inhibicin de la captacin de colina o por inhibicin de la enzima colina-acetil transferasa. Inhibidores de la liberacin de acetilcolina. Bloqueantes directos de los receptores muscarnicos. Inhibidores de la sntesis de colina, bien sea por inhibicin de la captacin de colina o por inhibicin de la enzima colina-acetil transferasa. Inhibidores de la liberacin de acetilcolina. Aplicaciones clnicas Estos antagonistas se han utilizado en gran variedad de situaciones clnicas Tubo digestivo Los antagonistas de los receptores muscarnicos solan ser los frmacos ms utilizados en el tratamiento de la lcera pptica. Oftalmologa Se logran efectos limitados al ojo mediante administracin local de antagonistas de los receptores muscarnicos para producir midriasis y ciclopeja. Vas respiratorias La atropina y otras sustancias similares, reducen la secrecin de las vas respiratorias tanto superiores como inferiores. FARMACOS ANTAGONISTA NICOTNICOS En farmacologa, un antagonista nicotnico o antinicotnico es un tipo de agente anticolinrgico cuya accin inhibe a los receptores nicotnicos. Estos compuestos son

usados principalmente en ciruga para la parlisis de los msculos perifricos, mientras que otros compuestos que actan a nivel del sistema nervioso central son usados para el tratamiento de la drogodependencia. FARMACOS MODULADORES DE LA NORADRENALINA La noradrenalina es el neurotransmisor que se libera entre la fibra postgangliar del sistema simptico y el rgano efector. Aunque los efectos fisiolgicos son mltiples, aquellos sobre los que ms directamente ha incidido el desarrollo de frmacos con capacidad para modular las acciones de la noradrenalina son: la hipertensin, la midriasis, la taquicardia, la broncodilatacin, y algunos de sus efectos metablicos como la liplisis y su implicancia en la obesidad. BIOSNTESIS, ALMACENAMIENTO Y LIBERACION DE LA NORADRENALINA MECANISMO DE ACCIN DE LA NORADRENALINA La noradrenalina se sintetiza a partir de la tirosina como precursor, y se envasa en vesculas sinpticas. Realiza su accin al ser liberada en la hendidura sinptica, donde acta sobre los receptores adrenrgicos, seguida por una seal de terminacin debida a la degradacin de la noradrenalina o a su recaptacin por las clulas circundantes. BIOSNTESIS La noradrenalina se sintetiza mediante una serie de reacciones enzimticas en la mdula suprarrenal, a partir del aminocido tirosina La primera reaccin es la oxidacin en dihidroxifenilalanina (L-DOPA) (DOPA = 3,4dihidroxi-L-fenilalanina), catalizada por la enzima tirosina hidroxilasa. Este es el paso limitante. A continuacin se produce una descarboxilacin en el neurotransmisor dopamina, reaccin catalizada por piridoxal fosfato y DOPA descarboxilasa. Por ltimo, se produce una -oxidacin en la noradrenalina mediante la enzima dopamina beta hidroxilasa, lo que requiere ascorbato como cofactor (donante de electrones). ACCION DIRECTA SOBRE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS La subclasificacion de Ahlquist se basa en la naturaleza de las respuestas observables en diferentes organos frente a distintos agonistas, concretamente el neurotransmisor noradrenalina, la hormona adrenalina y el derivado sintetico isoprenalina Los receptores adrenrgicos tanto como , pertenecen a la familia de receptores de membrana ligados a proteinas G

Receptores 1 Vasoconstriccin Incremento de la resistencia perifrica Incremento de la presin sangunea Midriasis Inhibicin de la liberacin de insulina Contraccin del esfnter de la vejiga Receptores 2 Inhibicin de la liberacin de la noradrenalina Receptores 1 Taquicardia Aumento de la lipolisis Aumento del inotropismo Receptores 2 Vasodilatacin Broncodilatacin Aumento de glucogelolisis heptica y muscular Suave disminucin de la resistencia perifrica Relajacin del musculo uterino Aumento de la liberacin de glucagn Receptores 3 Lipolisis

FARMACOS MODULADORES ADRENERGICOS Los frmacos adrenrgicos se ha orientado bsicamente hacia los agonistas 1 como vasoconstrictores. Los agonistas 2 centrales como hipotensores, los antagonistas 1 como antihipertensores, los antagonistas 1 cardioselectivos como antianginosos, los agonistas 2 como broncodilatadores y vasodilatadores y los agonistas 3 como frmacos contra la obesidad.

FRMACOS MODULADORES DE DOPAMINA

DOPAMINA La dopamina (3,4 - dihidroxifeniletilamina) es una catecolamina que se sintetiza en las terminaciones nerviosas a partir del aa. L-tirosina. Las catecolaminas son compuestos formados por un ncleo catecol (un anillo de benceno con dos hidroxilos) y una cadena de etilamina o alguno de sus derivados. Detectada por vez primera en el SNC en 1958 Diversas alteraciones en la transmisin dopaminrgica han sido relacionadas, directa o indirectamente, con trastornos severos del SNC, tales como la enfermedad de Parkinson, trastornos psicticos que incluyen a la esquizofrenia y la dependencia a drogas como la anfetamina y la cocana. Dopamina: neurotransmisor excitador del SNC FARMACOS DOPAMINRGICOS ANTAGONISTAS Neurolpticos esquizofrenia antiemticos FENOTIAZINAS TIOXANTENOS BUTIROFENONAS DIFENILBUTILPIPERIDINAS

ORTO-METOXIBENZAMIDAS DIBENZOHETEROAZEPINAS AGONISTAS DIRECTOS INDIRECTOS ANTIPARKINSONIANOS

ANTAGONISTAS DOPAMINRGICOS SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES D2 FENOTIAZINAS Aunque la propia fenotiazina se ha utilizado como antihelmintico, los primeros frmacos conocidos derivados de este sistema heterocclico encontraron utilidad como antihistamnicos TIOXANTENOS La presencia de doble enlace da lugar a isomeros geometricos Z y E, siendo los Z los ms activos como neurolepticos, al igual que en las fenotiacidas BUTIROFENONAS En un estudio sobre anlogos de la norpetidina diversamente sustituidos sobre el tomo de nitrgeno, se observ que el derivado de la butirofenona presentaba un perfil farmacolgico semejante al de la clorpromazina

DIFENILBUTILPIPERIDINAS Proceden de la farmacomodulcion de las butiferonas y son especialmente tiles en el tratamiento de la esquizofrenia ORTO-METOXIBENZAMIDAS Adems de la accin anestesia local esperada para este compuesto, una notable accin antiemtica. Por posteriores modificaciones de esta estructura se obtuvo la metoclopramida AGONISTAS DOPAMINERGICOS AGONISTAS DIRECTOS Est dirigido fundamentalmente a farmacos antiparkinsonianos Dado que la dopamina no puede atravesar la barrera hematoencefalica, se emplea un precursor biosintetico de la misma. AGONISTAS INDIRECTOS Encuentran utilidad en el tto. De la enfermedad del Parkinson por su capacidad para aumentar los niveles de dopamina en el SNC El frmaco ms significativo es la Amantadina ANLOGOS CONFORMACIONALMENTE RESTRINGIDOS La dopamina es uno de los neurotransmisores de funcin ms compleja y poco conocida, a pesar de su simplicidad estructural. En comparacin con la noradrenalina, se conoce poco acerca de los requisitos estructurales necesarios para la activacin de los receptores dopaminrgicos.

FARMACOS MODULADORES DE LA RECAPTACION Y METABOLISMO DE AMINAS BIOGENAS

Una de las primeras teoras acerca de las causas bioqumicas de la depresin apuntaba hacia una deficiencia de aminas biogenas a nivel post sinptico en el cerebro, lo que justificaba el efecto antidepresivo tanto de los inhibidores de la receptacin como el del metabolismo de amina biogenas. INHIBIDORES DE LA RECAPTACION: ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS Clorpromazina Tranquilizante, esquizofrnicos bloqueador del receptor D2 (inhibitorio) de la Dopamina Efectos secundarios Somnolencia Intranquilidad Agitacin an Clorpromazina tranquilizante, esquizofrnicos bloqueador del receptor D2 (inhibitorio) de la Dopamina Efectos secundarios Somnolencia Intranquilidad Agitacin Ansiedad Imipramina Inhibe la recaptacin neuronal de noradrenalina y serotonina. Insuficiencia heptica

Insuficiencia renal Interacciones Disminuye efecto antihipertensivo. Potencia efectos de: alcohol, Reacciones adversa Sequedad de boca, sudoracin, visin borrosa INHIBIDORES DE LA MAO (IMAO) Uno de los primeros grupos de frmacos con utilidad como antidepresivos.los primeros inhibidores de la MAO fueron tipo irreversible y no selectivo Inhibidores irreversibles selectivos Son el resultado de la modificacin molecular de la pargilina Inhibidores reversibles selectivos Este tipo de compuestos ha abierto nuevas perspectivas en el desarrollo de frmacos antidepresivos y anti parkinsonianos por disminuir de forma importante los efectos secundarios derivados de la inhibicin no selectiva caracterstica de los Imao clsicos. INHIBIDORES DE LA COMT Inhibidores selectivos de la catecol O - metiltransferasa, uno de las enzimas que metabolizan las catecolaminas ah permitido la introduccin de nuevos frmacos con utilidad en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

FARMACOS MODULADORES DE LA SEROTONINA

Como es usual en los neurotransmisores, la serotonina se almacena en vesculas presinpticas de neuronas especializadas (serotonirirgicas), extensamente distribuidas en el sistema nervioso central. Tambin se almacena en plaquetas y en el aparato digestivo a nivel perifrico. Asimismo, la serotonina tambin puede ser recaptada desde la sinapsis

hacia las vesculas de almacenamiento. Lo que constituye uno de los principales procesos de regeneracin del tono serotoninrgico basal. Desde un punto de vista fisiolgico, la serotonina presenta una gran diversidad de efectos, tanto a nivel perifrico como central. As, interviene en el control de la funcin de la hipfisis (produccin hormonal), en la regulacin de la temperatura y en la percepcin del dolor. Est relacionada con la migraa y con diversos estados psicticos. A nivel perifrico tiene efectos sobre la musculatura lisa, tanto del sistema respiratorio como del sistema gastrointestinal y del cardiovascular (vasodilatacin e hipotensin). INHIBIDORES DE LA BIOSNTESIS DE SEROTONINA Como ocurre con otros neurotransmisores, tambin se conocen compuestos capaces de inhibir la biosntesis de serotonina. Uno de ellos es la p-clorofenilalanina, un inhibidor de la triptfano hidroxilasa. Por el momento, no existen frmacos que acten a travs de este mecanismo que supondra una reduccin en los niveles de serotonina. PROMOTORES DE LA LIBERACIN DEL NEUROTRANSMISOR Se conocen compuestos capaces de promover selectivamente la liberacin de serotonina al espacio sinptico con el consiguiente aumento de niveles en las inmediaciones de los receptores serotoninrgicos. INHIBIDORES DE LA RECAPTACIN DE SEROTONINA La inhibicin no selectiva de la recaptacin de neurotransmisores constituye el modo de accin de los antidepresivos tricclicos. La farmacomodulacin de estos compuestos ha conducido a anlogos con cierta selectividad frente a la serotonina. As, a partir de la imipramina, la introduccin de un grupo atrayente de electrones sobre la posicin 2 del sistema tricclico condujo a inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina, como la cianoimipramina ACCIN DIRECTA SOBRE LOS RECEPTORES SEROTONINRGICOS La interaccin de la serotonina sobre sus receptores postsinpticos es responsable de numerosas acciones, tanto a nivel perifrico como central. Mediante procedimientos de electrofisiologa y de afinidad especfica de radioligandos. Se han localizado hasta siete subtipos de receptores (5-HT|A, 5-HTlc, 5-HT|C, 5-HT]D, 5-HT2, 5-HT, y 5-HT4). Los 5-HT1A se relacionan con la termorregulacin.