REVISIONES

Pasado, presente y futuro de las vacunas

L. Salleras
Catedrtico de Medicina Preventiva y Salud Pblica. Director general de Salud Pblica de la Generalidad de Catalua.

Introduccin
La inmunizacin activa ha tenido en el pasado, tiene en el presente y tendr an ms en el futuro un papel fundamental en la prevencin de las enfermedades infecciosas transmisibles. En la actualidad estn disponibles ms de 40 vacunas para la prevencin de ms de 25 enfermedades infecciosas de los humanos1. La investigacin en este campo avanza con gran rapidez, por lo que es de prever que el nmero de vacunas disponibles y de enfermedades prevenidas se ampliar sustancialmente en un futuro prximo2,3. Las vacunas constituyen uno de los instrumentos ms importantes de la medicina preventiva y salud pblica1. Aplicadas a la poblacin en forma de programas de vacunaciones sistemticas han reducido de forma muy significativa la incidencia de enfermedades que slo hace unos decenios constituan importantsimos problemas de salud pblica4. Algunas de ellas ya han sido erradicadas (la viruela en el ao 1977) o lo sern prximamente (se espera declarar oficialmente erradicada la poliomielitis del mundo en el ao 2005). Otras ya han sido eliminadas de amplias zonas geogrficas (difteria, sarampin, ttanos neonatal, etc.)4. Para la mayora de enfermedades la forma ms efectiva de inmunidad especfica es la que se desarrolla despus de padecer la infeccin clnica o inaparente1. Para muchas de las enfermedades propias de la infancia (p. ej., sarampin, rubola, parotiditis, varicela, etc.) esta inmunidad desarrollada de forma natural persiste durante toda la vida1. Para otras (p. ej., infecciones neumoccicas) la inmunidad conferida slo protege contra el serotipo especfico causante de la infeccin, pudiendo el individuo ser infectado posteriormente por cualquiera de los otros serotipos del mismo germen1. Por ltimo, para algunas (ttanos, gonococia) el padecimiento de la enfermedad no implica la adquisicin de inmunidad, por lo que puede volver a padecerse en el futuro1. El objetivo de la vacunacin es precisamente desarrollar en el husped que la recibe una inmunidad adquirida activa similar a la conferida por la infeccin natural clnica o inaparente pero sin presentar el cuadro clnico y sin molestias o reacciones o, por lo me-

nos, con unas molestias o reacciones suficientemente dbiles para que sean aceptables por el individuo vacunado1. Para conseguirlo se administran al husped susceptible productos inmunizantes obtenidos mediante las diferentes tecnologas de produccin de vacunas, con el fin de estimular una respuesta inmunitaria especfica de tipo humoral, celular o de ambos tipos segn la infeccin, que le proteja frente al agente infeccioso especfico en el futuro1,5.

Tecnologas clsicas y modernas de produccin de vacunas

Ellis clasifica las tecnologas de produccin de vacunas en clsicas y modernas6 . Las tecnologas clsicas utilizan como productos inmunizantes agentes infecciosos de otras especies no patgenos para el hombre pero con inmunidad cruzada frente al agente causante de la enfermedad humana que se pretende prevenir, microorganismos enteros (o sus fracciones inmungenas) inactivados, o microorganismos vivos atenuados por pases sucesivos en medios de cultivo (bacterias) o cultivos celulares (virus)5,7. Las tecnologas modernas producen protenas inmunizantes obtenidas por recombinacin gentica o sntesis qumica de pptidos o consiguen patgenos atenuados por diferentes procedimientos (atenuacin molecular, seleccin de mutantes sensibles a la temperatura, recombinacin [reassortment] de virus, etc.)6,8. De gran inters son tambin las nuevas tcnicas de conjugacin covalente de protenas con los polisacridos capsulares de las bacterias encapsuladas causantes de enfermedades invasivas con el fin de convertirlos en T dependientes y despertar memoria inmunolgica9. En los ltimos 10 aos se han puesto muchas esperanzas en las llamadas vacunas genticas o, mejor dicho, gnicas (vacunas de vectores vivos de genes, vacunas de ADN y vacunas comestibles)10-18. En estas vacunas no se administran al husped los antgenos inmunizantes sino los genes que los codifican. Los antgenos inmunizantes son sintetizados por las clulas del husped bajo la

Correspondencia: Dr. L. Salleras. Direccin General de Salud Pblica. Departamento de Sanidad y Seguridad Social. Travessera de les Corts, 131-159. 08028 Barcelona.

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direccin de los genes introducidos en el organismo humano, desencadenndose la correspondiente respuesta inmunitaria frente a dichos antgenos. En las vacunas de ADN los genes que codifican el antgeno vacunal se insertan en un plsmido que se puede administrar por va intramuscular o transcutnea (pistola gnica)10,11. En las vacunas de vectores vivos de genes, el gen se inserta en el genoma de virus o bacterias vivas atenuadas que se administran por la va que habitualmente utiliza el vector para infectar al husped (area en los adenovirus, digestiva en las salmonelas, etc.)12,13. En las vacunas comestibles o edibles, el gen que codifica la protena inmunizante se inserta en el genoma de plantas comestibles y el producto inmunizante se administra por va oral14-18. En la tabla 1 se resumen los principales procedimientos clsicos y modernos de produccin de vacunas. Tambin se enumeran ejemplos de vacunas ya comercializadas obtenidas por unos u otros procedimientos y de vacunas en fase de investigacin mediante las tecnologas modernas. Todas las vacunas clsicas citadas en la tabla 1 han sido comercializadas. De las vacunas producidas con tecnologas modernas slo han sido comercializadas algunas de polisacridos capsulares conjugadas con protenas (Haemophilus influenzae tipo b, meningococo C, neumoccica 7-valente), de protenas inmunizantes obtenidas por recombinacin gentica (hepatitis B) y de virus atenuados obtenidos por recombinacin (rotavirus). En la tabla 2 se comparan las principales caractersticas de los productos vacunales obtenidos con las principales tecnologas, clsicas y modernas, de produccin de vacunas. A la vista de los nuevos avances en las tecnologas de preparacin de vacunas, Plotkin y Orenstein consideran que la definicin clsica de vacuna una preparacin de microorganismos muertos o vivos atenuados administrada a un husped susceptible para pro-

ducir o incrementar artificialmente la inmunidad especfica frente a un microorganismo determinado est ya ampliamente superada. Proponen como actual la siguiente definicin: Las vacunas son protenas, polisacridos o cidos nucleicos de los microorganismos patgenos que son suministradas al sistema inmunitario como entidades simples, como partes de partculas complejas o por agentes infecciosos vivos atenuados o vectores con el objeto de inducir respuestas inmunitarias especficas que inactiven, destruyan o supriman al agente infeccioso patgeno19.

El pasado de las vacunaciones preventivas

Desde la obtencin por Jenner, en el ao 1796, de la primera vacuna de aplicacin en humanos, la vacuna de la viruela, hasta que en 1885 Pasteur obtuvo la siguiente, la de la rabia, transcurrieron cerca de 100 aos19-21 (tabla 3). Tuvieron que transcurrir casi otros 100 hasta que la viruela fuera declarada oficialmente erradicada del mundo por la Organizacin Mundial de la Salud en 197921,22. El problema de salud pblica ocasionado por la viruela en la poca prevacunal era de una magnitud extraordinaria. Se estima que a finales del siglo XVIII moran cada ao en Europa unas 400.000 personas, la mayora nios, a causa de esta enfermedad, y un tercio de los afectados supervivientes quedaban ciegos22. A finales de ese siglo, una de cada 10 personas muertas en las ciudades de Londres y Estocolmo lo eran a causa de la viruela22. En el ao 1796, el del descubrimiento por Jenner de la vacuna de la viruela, murieron en Londres 3.000 personas, y en el conjun-

TABLA 1 Tecnologas de produccin de vacunas

Clsicas Modernas

Vacunas inactivadas Inactivacin por calor, formaldehdo -propiolactona o timerosal de bacterias o virus enteros Tifoidea, clera, polio tipo Salk, gripe inactivada Inactivacin por calor y formaldehdo de antgenos secretados (toxinas) Difteria Ttanos Obtencin de fracciones inmunizantes virales o bacterianas naturales AgHBs (hepatitis B plasmtica) Subunidades virales (gripe) Polisacridos capsulares (Haemophilus influenzae tipo b, meningococo A-C, neumococo) Fracciones antignicas de bacterias (tos ferina) Vacunas vivas atenuadas Virus patgenos en animales que no lo son para el hombre Viruela, rotavirus Pases sucesivos en medios de cultivo (bacterias) o cultivos celulares (virus), hasta la obtencin de la atenuacin BCG Sarampin, rubola, parotiditis, varicela

Vacunas inactivadas Conjugacin de polisacridos capsulares con protenas Haemophilus influenzae tipo b, neumoccica, meningoccica Obtencin de antgenos inmunizantes por recombinacin gentica Hepatitis B recombinante Obtencin de antgenos inmunizantes por sntesis qumica (vacunas peptdicas) Malaria

Vacunas vivas atenuadas Obtencin de variedades cold adapted Gripe Virus recombinados (reassorted virus) Rotavirus, gripe Atenuacin molecular de los patgenos Tuberculosis, Salmonella, Shigella Vacunas gnicas Vectores vivos atenuados de genes, virales (poxvirus, adenovirus) o bacterianos (BCG, Salmonella) Hepatitis B, gripe, herpes simple, polio, tuberculosis, VIH, E. coli enteropatgena Vacunas de ADN (plsmidos) Malaria, sida, gripe, hepatitis B, herpes simple Vacunas edibles (plantas comestibles) E. coli enterotoxignica, hepatitis A

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TABLA 2 Caractersticas de las vacunas comercializadas y en fase de investigacin obtenidas con tecnologas clsicas y modernas de produccin de vacunas
Vacunas comercializadas Vacunas en fase de investigacin

Virus atenuados* Tecnologa de produccin de la vacuna

Inactivadas*

Protenas recombinantes**

Pptidos sintticos**

Vectores vivos de genes**

Vacunas de ADN**

El agente patgeno es El agente patgeno El gen que codifica la Se sintetizan pptidos cultivado en virulento es inactivado protena inmunizante que incluyen los condiciones anormales con productos es expresado en eptopos B y T hasta obtener cepas no qumicos o radiaciones levaduras, bacterias o inmunodominantes virulentas clulas de mamferos. Han de administrarse con adyuvantes No S Estable Principalmente respuestas humorales No reversin S No S Estable Principalmente respuestas humorales No reversin S No S Estable

Los genes que codifican los antgenos inmunizantes se insertan en el genoma de bacterias o virus atenuados

Los genes que codifican el antgeno inmunizante son insertados en un plsmido que acta de vector

Necesidad de dosis de refuerzo Estabilidad relativa Tipo de respuesta inmunitaria Reversin Adyuvantes Vacunacin neonatal

S No muy estable

Posiblemente Muy estable (incluso a elevada temperatura) Humoral y celular No reversin No S

No muy estable Humoral y celular Puede revertir la forma virulenta No No

Principalmente respuestas Humoral y celular humorales No reversin S No El vector puede revertir a la forma virulenta Usualmente no No

*Vacunas obtenidas con tecnologas clsicas. **Vacunas obtenidas con tecnologas modernas.

TABLA 3 Cronologa del desarrollo de las vacunas de aplicacin en humanos

Tipo de vacuna Perodo Vivas atenuadas Enteras inactivadas

Toxoides, protenas purificadas, fracciones inmungenas proteicas

Polisacridos capsulares

Obtenidas por recombinacin gentica

Siglo XVIII Siglo XIX

Viruela, 1796 Rabia, 1885 Tifoidea, 1896 Clera, 1896 Peste, 1897 Tos ferina, 1926 (celulares enteras) Gripe, 1936 Polio inactivada (IPV), 1955 Rabia de clulas diploides humanas, 1980 Encefalitis japonesa, 1974 Hepatitis A, 1994 Clera (CTB) Poliomielitis inactivada de inmunogenicidad incrementada,1987 Difteria, 1923 Ttanos, 1927 Hepatitis B (plasmtica), 1979 Encefalitis centroeuropea, 1980 Pertusis acelular, 1993 Neumoccica 14-valente, 1977 Meningoccica A+C, 1972 Meningoccica 4-valente, 1981 Neumoccica 23-valente, 1983 Haemophilus influenzae tipo b, 1984 Haemophilus influenzae tipo b conjugada, 1987 Meningococo C conjugada, 2000 Neumoccica 7-valente conjugada, 2000 Tifoidea Vi, 1992 Tifoidea Vi conjugada, 2001 Hepatitis recombinante B, 1986 Clera (toxina B), 1990 Toxina pertsica, 1996 Enfermedad de Lyme, 1998

Siglo XX Antes de la segunda Guerra Mundial Despus de la segunda Guerra Mundial

BCG, 1927 Fiebre amarilla, 1935 Poliomielitis oral (OPV), 1961 Sarampin, 1963 Parotiditis, 1967 Rubola, 1969 Adenovirus, 1980 Tifoidea (Ty 21a),1989 Varicela, 1983 Rotavirus, 1999 Hepatitis A, 1994

to de Inglaterra, 35.000 como consecuencia de la enfermedad. Jenner public su descubrimiento en 1798 y el ao siguiente la vacuna se extendi por toda Europa19,22. A Espaa lleg en el ao 1800 de la mano del mdico cataln Francesc Piguillem23. La vacunacin redujo la incidencia de la enfermedad, pero no acab con ella, ni mucho menos, y los brotes epidmicos continuaron. En aquella poca, las vacunaciones se hacan inoculando secreciones de las pstulas de nio a nio, lo cual limitaba mucho la

difusin de la vacuna. Adems, se consideraba que la duracin de la proteccin vacunal era de por vida, igual que la proporcionada por la infeccin natural, y, por tanto, no se recomendaban las revacunaciones. Todo esto, junto con los movimientos antivacuna que existan en aquellos tiempos, muy fuertes por ejemplo en Inglaterra, hicieron que el impacto de la vacuna fuera relativamente limitado22. Las cosas mejoraron cuando se decidi vacunar a los nios a partir de las pstulas de vacas inoculadas artificialmente y, sobre
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todo, a partir de 1850 cuando los cientficos alemanes descubrieron que el tratamiento con glicerina esterilizaba y estabilizaba la linfa vacunal obtenida de las vacas. Este hecho, junto con la recomendacin de la revacunacin cada 7 aos, cambi las cosas y la enfermedad comenz a ser controlada en los pases del centro y del norte de Europa a finales del siglo XIX22. De todas maneras, los brotes epidmicos continuaron. De mucha intensidad fue la epidemia que afect a los ejrcitos de Francia y de Prusia durante la guerra francoprusiana de 1871-1872. Ambos ejrcitos tenan un contingente aproximado de 800.000 hombres, pero el francs no estaba vacunado, a diferencia del prusiano, que estaba bien vacunado y revacunado cada 7 aos. El ejrcito francs padeci 125.000 casos de viruela con una letalidad del 18,7%, mientras que en el prusiano slo se produjeron 8.400 casos con una letalidad del 5,4%. Esta epidemia demostr de forma fehaciente la efectividad de la vacuna, que en muchos pases se convirti en obligatoria22. A principios del siglo XX la viruela ya estaba prcticamente eliminada de los pases del norte y del centro de Europa. No era as en Rusia, Portugal y Espaa, donde la incidencia era an importante. De hecho, en nuestro pas, la obligatoriedad de la vacuna no se estableci hasta 190623. La primera Guerra Mundial supuso un grave trastorno y se produjeron numerosas epidemias en Rusia que afectaron tambin a los pases del centro y del norte de Europa, donde la enfermedad ya haba sido prcticamente eliminada. Despus de la guerra la situacin se normaliz de nuevo, de forma que a finales de los aos veinte la viruela haba desaparecido prcticamente de Europa central y del norte. Durante los aos treinta se consigue su eliminacin de Rusia, y la enfermedad qued relegada a Portugal y Espaa. De hecho, estos dos pases fueron los ltimos del continente europeo en eliminar la viruela autctona, en 1948 Espaa y en 1953 Portugal22. Cuando en 1967 la OMS decidi iniciar el programa de erradicacin, la viruela haca aos que haba desaparecido como enfermedad endmica de los pases desarrollados de Europa y Amrica, pero segua siendo un importante problema de salud pblica en la mayora de los pases pobres de Asia y de frica, y en algunos de Amrica22. Se estima que en aquellas fechas, el nmero de casos anuales de la enfermedad era de unos 2,5 millones, aunque los casos declarados oficialmente en 1966 slo fueron 131.41822. Casi todos se producan en las zonas endmicas mencionadas, donde vivan unos 1.200 millones de personas. Los pases occidentales slo se vean afectados de vez en cuando por casos importados que originaban pequeos brotes, fcilmente controlados. En estos pases, no obstante, eran relativamente frecuentes las complicaciones, incluso mortales, de la vacunacin22. El programa tuvo xito rpidamente, de manera que en Amrica el ltimo caso se declar en Brasil en abril de 1971. En Indonesia, la enfermedad desapareci en 1972. En Asia, el ltimo caso sucedi en Bangladesh en octubre de 1975. En frica la enfermedad qued relegada en los ltimos aos a la zona ms oriental (Etiopa, Somalia, Kenia). El 26 de octubre de 1977 se declar en Somalia el ltimo caso conocido, no habiendo aparecido ninguno posteriormente22. La erradicacin definitiva no se certific hasta octubre de 1979, ya que la OMS exigi que transcurriese un perodo mnimo de 2 aos desde la deteccin del ltimo caso para dar como erradicada de manera definitiva la enfermedad22.
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Vale la pena recordar, y as ha quedado para la historia, que la primera enfermedad infecciosa erradicada del mundo, en 1979, lo fue gracias a la primera vacuna disponible, la de la viruela. La erradicacin de esta enfermedad se considera el mayor xito conseguido por la salud pblica y la medicina en toda la historia de la humanidad. En la tabla 3, que presenta la cronologa del descubrimiento de las vacunas ms importantes de aplicacin en humanos, se observa que todas las vacunas hoy en uso han sido descubiertas durante el siglo XX, a partir de los aos veinte, dcada en la que se obtuvieron los toxoides tetnico y diftrico, las vacunas de clulas enteras de la tos ferina y la BCG19,24. Las vacunas enteras inactivadas obtenidas a finales del siglo XIX, hoy da estn en desuso habiendo sido sustituidas por otras vacunas ms modernas (clera, fiebre tifoidea), o ya no se recomiendan para la prevencin de la enfermedad (peste).

El presente de las vacunaciones preventivas

Los toxoides diftrico y tetnico vienen utilizndose desde hace ms de 70 aos con muy buenos resultados25-28. La difteria ha sido eliminada de la mayora de pases desarrollados y los casos de ttanos han desaparecido en la poblacin infantil de los pases con coberturas vacunales en la infancia elevadas, y slo ocurren contados casos (unos cinco al ao en Catalua) en personas mayores no vacunadas. Precisamente la vacunacin sistemtica con la vacuna Td es uno de los retos pendientes de la salud pblica de nuestro pas, al que sin duda habr que dar respuesta mediante el estricto cumplimiento de los protocolos de vacunacin de la poblacin adulta por parte de los equipos de atencin primaria28. La vacuna de la tos ferina de clulas enteras lleva tambin ms de 70 aos comercializada29. Esta vacuna ha proporcionado excelentes resultados, habiendo disminuido de forma espectacular la incidencia y mortalidad por tos ferina en los pases que han alcanzado elevadas cotas de cobertura vacunal y las han mantenido de forma continuada30. En cambio, en aquellos pases en los que las noticias sobre las complicaciones vacunales han sido tratadas de forma sensacionalista, sin contrastar los posibles efectos negativos de la vacuna con los beneficios epidemiolgicos de la vacunacin, las coberturas vacunales han bajado espectacularmente, lo cual ha sido seguido de un importante incremento en el nmero de casos de la enfermedad y de complicaciones, incluso mortales, que sin duda han superado ampliamente los efectos sanitarios y econmicos de las complicaciones vacunales31. La disponibilidad desde mediados de los aos noventa de las nuevas vacunas acelulares, de eficacia similar a las de celulas enteras pero menos reactgenas, ha puesto fin al debate32-34. Estas vacunas sern, con toda seguridad, fundamentales para el control de la enfermedad en el futuro. La puesta a punto en los aos cincuenta de los cultivos celulares de virus marc el comienzo de la edad de oro de la vacunologa, ya que permiti la obtencin de vacunas vivas atenuadas frente a la poliomielitis, el sarampin, la rubola y la parotiditis19. Incorporadas al calendario de vacunaciones sistemticas (las tres ltimas combinadas en la vacuna triple vrica), han conseguido un

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xito espectacular en la reduccin de las enfermedades que previenen19,23. La primera vacuna antipoliomieltica disponible, la inactivada tipo Salk, se puso en el mercado en el ao 1955, seguida en el ao 1961 por la vacuna atenuada tipo Sabin. En la actualidad, esta enfermedad ya ha sido eliminada de Amrica, Europa y Asia oriental, y slo persisten algunos focos en frica central y el sur de Asia35. Si los esfuerzos que est llevando a cabo la OMS en estas reas geogrficas tienen xito, es probable que en los prximos aos, hacia 2005, se certifique la erradicacin global de la enfermedad. Habrn transcurrido poco ms de 40 aos desde la introduccin de la vacuna hasta la erradicacin de la enfermedad, todo un xito, si se compara con la viruela que tard cerca de 200 aos en ser erradicada desde el descubrimiento de la vacuna. Espectacular ha sido tambin el xito conseguido por la vacuna triple vrica. El sarampin autctono ha sido eliminado ya de los Estados Unidos36 y es probable que muy pronto lo sea de todo el continente americano37. En Europa los programas de eliminacin llevan un cierto retraso, en comparacin con Amrica, aunque en algunas reas geogrficas (Finlandia38 y Catalua39) la eliminacin ya ha sido conseguida. Pero es mucho todava lo que queda por hacer en los pases subdesarrollados en los que las coberturas vacunales todava no han alcanzado los niveles ptimos y en los que la OMS estima que todava mueren cada ao ms de un milln de nios a causa de esta enfermedad40. La reduccin de la rubola y de la parotiditis ha sido tambin espectacular, de tal forma que algunos pases se plantean ya la eliminacin de estas enfermedades, especialmente de la rubola41,42. La primera vacuna de virus vivos atenuados frente al virus de la varicela-zoster fue desarrollada en Japn a principios de los aos setenta por Takahashi43. Al principio slo fue autorizada para uso en pacientes inmunodeprimidos. Ms adelante, a partir de 1988 se autoriz tambin para la vacunacin sistemtica de los nios sanos de este pas. En Europa fue introducida a mediados de los ochenta para uso exclusivo en pacientes inmunodeprimidos44,45. En los Estados Unidos fue autorizada en 1995 para la vacunacin sistemtica de los nios sanos y los adultos susceptibles46,47. Los resultados preliminares de la vacunacin universal en los EE.UU. son prometedores y la vacuna est demostrando ser efectiva y segura48-58. Como sealan Shapiro y La Russa, con la vacuna de la varicela ha llegado la hora de dejar de polemizar51. Lo que hay que hacer es aplicarla (just do it), adoptando estrategias vacunales que minimicen los posibles problemas futuros. En Espaa, esta vacuna todava no ha sido comercializada para su uso sistemtico. ste es sin duda uno de los retos pendientes de nuestra sanidad. El ao 1981 vio nacer la primera vacuna frente a la hepatitis B, la plasmtica, a base de partculas de antgeno HBs obtenidas del plasma de individuos infectados de forma crnica por el virus59. A pesar de que los rigurosos controles garantizaban la seguridad de la vacuna, la eclosin del sida y la limitada disponibilidad de plasma humano para la produccin de la vacuna hizo que su difusin fuera muy limitada. En el ao 1985 se obtuvo la vacuna antihepatitis B recombinante completamente segura, igual de eficaz que la plasmtica y de disponibilidad ilimitada60. Esta vacuna ha sido introducida ya en los calendarios de vacunaciones de 103 pases (Norteamrica, cier-

tas reas de Brasil, sur y centro de Europa, Oriente medio, sudeste de Asia y sur de frica). Quedan todava muchas zonas endmicas de Amrica Latina, frica central y sur de Asia que todava no han incorporado esta vacuna en el calendario vacunal. El potencial preventivo de la vacuna antihepatitis B es extraordinario. Se estima que si los 145 millones de nios nacidos en el mundo en el ao 1991 hubieran sido vacunados se habran evitado 7,5 millones de portadores crnicos y 1,8 millones de muertos61. Para dar respuesta a los brotes de meningitis meningoccica que afectaban a los reclutas de nueva incorporacin en los cuarteles de los Estados Unidos, los investigadores del Walter Reed Institute del Ejrcito de dicho pas pusieron a punto a mediados de los aos setenta las primeras vacunas de polisacridos capsulares frente a los meningococos C y A. La vacuna del serogrupo C demostr su eficacia en ensayos clnicos controlados efectuados en reclutas de los Estados Unidos e Italia62-64. Desde entonces, la vacuna antimeningoccica del serogrupo C se administra sistemticamente a todos los jvenes que ingresan en el ejrcito de los Estados Unidos. La evaluacin de la eficacia protectora de la vacuna del serogrupo C en la poblacin de San Pablo, durante un brote de la enfermedad, fue negativa en los menores de 36 meses y de eficacia limitada en los nios ms mayores65. Estudios observacionales, efectuados posteriormente en Quebec y Texas, demostraron buenos niveles de proteccin en los nios de ms de 2 aos y en los jvenes66,67. En Espaa la vacuna antimeningoccica A-C, aplicada de forma masiva a la poblacin entre 18 meses y 19 aos, ha proporcionado excelentes resultados en el control de la hiperendemia de enfermedad meningoccica por serogrupo C ocurrida en los aos 1996 y 1997 en nuestro pas68,69. La del serogrupo A se evalu mediante ensayos clnicos controlados efectuados en poblaciones de alto riesgo de Finlandia70,71 y frica72,73 con muy buenos resultados. Desde entonces se aplica a los viajeros internacionales a pases endmicos, y para el control de los brotes de meningitis menigoccica, producidos por este serogrupo, que ocurren peridicamente en estos pases. La vacuna antineumoccica 14-valente fue comercializada en 1977, y la 23-valente, en 1981. Los ensayos clnicos controlados efectuados en grupos de riesgo y poblacin anciana para la evaluacin de la eficacia de esta vacuna no fueron concluyentes74. Estudios observacionales efectuados posteriormente han demostrado que esta vacuna es efectiva en la prevencin de la enfermedad invasiva en los ancianos no inmunodeprimidos75,76. En 1985 se comercializ la primera vacuna de polisacridos capsulares frente a Haemophilus influenzae tipo b77. Ensayos efectuados en Finlandia y los Estados Unidos demostraron que la vacuna no era eficaz en los menores de 2 aos, los ms expuestos a la enfermedad invasiva por este germen y de eficacia limitada en los preescolares. Adems, esta vacuna no confiere memoria inmunolgica por ser los polisacridos capsulares de los antgenos T-independientes77. Para subsanar estos inconvenientes se iniciaron investigaciones para conseguir la conjugacin de los polisacridos capsulares con protenas y convertirlos en T-dependientes78. La primera vacuna conjugada obtenida fue la de Haemophilus influenzae tipo b en el ao 1987. El antgeno capsular (PRP) se conjug con toxoide diftrico, protenas de la membrana externa del meningococo o toxoide tetnico segn los laboratorios fabricantes y el producto vacunal obtenido result ser inmungeno en los nios menores de 18
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meses y conferir memoria inmunolgica de larga duracin. Estas vacunas se han usado ampliamente en los pases en los que la enfermedad invasiva por Haemophilus influenzae tipo b constitua un problema de salud pblica con muy buenos resultados. De hecho, en algunas zonas la enfermedad no slo ha sido controlada sino que ha sido prcticamente eliminada79. La vacuna conjugada frente al meningococo C se comercializ en Inglaterra en 1999 para dar respuesta al brote de enfermedad meningoccica del serogrupo C que azotaba aquel pas como haba ocurrido dos aos antes en Espaa80. En nuestro pas fue introducida en el ao 2000. Por ltimo, la primera vacuna conjugada antineumoccica, la 7-valente, se aprob el ao 2000 en los Estados Unidos, despus de que los resultados de los ensayos preventivos efectuados en California y Finlandia demostraran de forma fehaciente su papel protector frente a la enfermedad neumoccica invasiva y la otitis media neumoccica en nios81,82. Muy recientemente, se ha conseguido desarrollar la cuarta vacuna de polisacridos capsulares conjugados con protenas, la del polisacrido Vi de Salmonella typhi conjugado con la exotoxina A no txica de Pseudomonas aeruginosa obtenida mediante tecnologa recombinante (Vi-r EPA). Esta vacuna ha sido ensayada en un rea de endemia elevada de fiebre tifoidea en Vietnam, y ha demostrado una eficacia protectora del 88% en la prevencin de las fiebres tifoideas diagnosticadas mediante hemocultivo83,84. Desde el ao 1995 se dispone de una vacuna antihepatitis A inactivada de elevada inmunogenicidad y eficacia protectora. Esta vacuna se ha aplicado a los grupos de alto riesgo de padecer la enfermedad o de transmitir la infeccin a otras personas85. Igual que ocurri con la vacuna antihepatitis B, esta estrategia tiene un problema de prevencin de casos muy limitado. En Catalua, se estima que la vacunacin de los viajeros internacionales, del personal que trabaja en guarderas infantiles y de los homosexuales varones, podra conseguir, en el mejor de los casos, una reduccin del 16% en la incidencia de la enfermedad86. A la vista de ello, el comit de expertos en vacunaciones del Departament de Sanitat de la Generalitat de Catalunya recomend en 1998 la puesta en marcha de un programa piloto de vacunacin universal de los preadolescentes de 12 aos en las escuelas, sustituyendo la vacuna simple antihepatitis B por la combinada antihepatitis A+B en el programa de vacunacin universal antihepatitis B en las escuelas, iniciado en 199186,87.

Tambin se ha avanzado mucho los ltimos aos en la investigacin de nuevas vacunas de la gripe. Una nueva vacuna inactivada elaborada con un nuevo adyuvante (MF59) ha sido recientemente comercializada en algunos pases. Esta vacuna ha demostrado ser ms inmungena y proporciona inmunidad protectora de ms duracin que las vacunas inactivadas clsicas88,89. En Suiza ha sido desarrollada una nueva vacuna antigripal inactivada trivalente reconstituida con virosomas (liposomas) de administracin inhalada por va intranasal90,91. Los estudios de seguridad e inmunogenicidad de la vacuna as formulada y de la que contiene adems la toxina termolbil de E. coli como adyuvante de la immunidad de las mucosas han dado buenos resultados y la vacuna ha sido comercializada en Suiza90,91. Tambin estn muy avanzadas las investigaciones para la produccin de una vacuna viva atenuada de la gripe administrada por va intranasal en aerosol89,90. Esta vacuna proporciona buenos niveles de inmunidad local de la mucosa respiratoria y sistmica y ha demostrado ser eficaz en la prevencin de la infeccin gripal en nios (un 93% de eficacia protectora frente a las cepas incluidas en la vacuna)92,93. En la tabla 4 se puede observar que en el primer calendario oficial de vacunaciones sistemticas establecido en nuestro pas el promovido por el profesor Agustn Pumarola en 1973 desde el Instituto Municipal de Higiene para la ciudad de Barcelona con el apoyo de la Sociedad Catalana de Pediatra inclua 7 vacunas (difteria, ttanos, tos ferina, polio, sarampin, rubola y viruela)94,95. El calendario actualmente vigente en Catalua, establecido por el Departamento de Sanidad y Seguridad Social de la Generalidad de Catalua, contiene 10 vacunas. Ha desaparecido la vacuna de la viruela (en el ao 1979) pero se han incluido 4 vacunas ms (parotiditis, hepatitis B, Haemophilus influenzae tipo b conjugada y hepatitis A)96. El calendario vigente en los Estados Unidos97 incluye 11 vacunas. La hepatitis A no se administra de forma sistemtica a toda la poblacin infantil como ocurre en Catalua, donde existe un programa piloto de 5 aos de duracin, pero en cambio los americanos ya han introducido en su calendario la vacuna de la varicela y la neumoccica conjugada hexavalente, excelentes vacunas que prximamente debern ser tambin incorporadas a nuestros calendarios vacunales.

El futuro de las vacunas

La mayora de las vacunas actualmente comercializadas ejercen su accin preventiva a travs de los anticuerpos98,99. En cambio, no

TABLA 4 Vacunas incluidas en el calendario de vacunaciones sistemticas (Barcelona, 1973; Catalua, 2001; Estados Unidos, 2001)
Departamento de Sanidad y Seguridad Social de la Generalitat de Catalua (2000) CDC y AAP (EE.UU.) (2001)

Instituto Municipal de Higiene de Barcelona (1973)

Difteria Ttanos Tos ferina (clulas enteras) Polio oral Sarampin Rubola (nias) Viruela

Difteria Ttanos Tos ferina (acelular) Polio oral Sarampin Rubola Parotiditis Hepatitis B Hepatitis A Haemophilus influenzae tipo b conjugada

Difteria Ttanos Tos ferina (acelular) Polio inactivada Sarampin Rubola Parotiditis Hepatitis B Haemophilus influenzae tipo b conjugada Varicela Neumoccica heptavalente conjugada

CDC: Centers for Disease Control and Prevention; AAP: American Academy of Pediatrics.

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TABLA 5 Niveles de prioridad en el desarrollo de vacunas preventivas contra enfermedades infecciosas en funcin del coste-efectividad (C-E) presumible del programa de vacunacin en los Estados Unidos (1999)
Prioridad I C-E < 0 Prioridad II C-E < 10.000 dlares por AVCG Prioridad III C-E 10.000-100.000 dlares por AVCG Prioridad IV C-E > 100.000 dlares por AVCG

Citomegalovirus Virus de la gripe (inhalada) Estreptococo del grupo B

Clamidias Helicobacter pylori Hepatitis C Virus del herpes simple Papilomavirus humano Mycobacterium tuberculosis Neisseria gonorrhoeae Virus respiratorio sincitial

Virus parainfluenza Estreptococo del grupo A

Escherichia coli enterotoxignica Virus de Epstein-Barr Meningococo del serogrupo B Shigella

AVCG: aos de calidad de vida ganados. De Stratton KR, Dusch JS, Laurence RS. Vaccines for the 21 th Century. A tool for decision making. Committee to Study Priorities for Vaccine development. Institute of Medicine. National Academy Press, 1999.

se han obtenido hasta el momento vacunas eficaces frente a los microorganismos intracelulares en los cuales el papel de la inmunidad celular es fundamental98,99. La BCG, la nica vacuna comercializada para la prevencin de la tuberculosis slo es parcialmente eficaz en la prevencin de la tuberculosis primaria y en cualquier caso su valor en la lucha antituberculosa es discutido, por lo menos en los pases desarrollados100. En la actualidad, se estn llevando a cabo mprobos esfuerzos para conseguir vacunas eficaces frente a la tuberculosis, el sida y la malaria, en las que la respuesta inmunitaria celular es muy importante101. Estas enfermedades constituyen importantes problemas de salud pblica a nivel mundial y hasta el momento no ha sido posible obtener vacunas eficaces para prevenirlas con los procedimientos clsicos de produccin de vacunas101-104. Es posible que la solucin est en las nuevas tecnologas de produccin de vacunas, y de forma especial en las vacunas genticas (vacunas a base de vectores vivos de genes y vacunas de ADN)101-104. Es indudable que en el campo de las nuevas vacunas, ya sean producidas con tecnologas clsicas o modernas, deben establecerse prioridades en funcin de la epidemiologa de la enfermedad (que marca la necesidad de la nueva vacuna), la factibilidad de obtencin de la vacuna y el coste de las investigaciones necesarias para su desarrollo. Como que los recursos necesarios para la puesta a punto y el lanzamiento de una nueva vacuna son considerables, la administracin sanitaria responsable de la asignacin de estos recursos debe disponer de criterios objetivos a la hora de evaluar los proyectos de investigacin presentados para la obtencin de fondos pblicos para su financiacin. Como es lgico, el criterio principal no ha de ser el inters de los investigadores, sino los beneficios potenciales de los posibles resultados futuros del proyecto en trminos de salud o econmicos. El ejemplo de las investigaciones para la obtencin de nuevas vacunas en los Estados Unidos es muy demostrativo. En 1999 un comit para el estudio de las prioridades en el desarrollo de vacunas, nombrado por el Institute of Medicine de Washington DC, acord excluir de la lista de prioridades las vacunas frente a enfermedades que disponen ya de medidas preventivas o curativas efectivas para prevenir o curar la enfermedad, aquellas para las que la informacin cientfica disponible en la actualidad no permite predecir el desarrollo y registro de una nueva vacuna en los prximos 20 aos y las que estn destinadas a prevenir una enfermedad que no constituya un problema de salud pblica en los Estados Unidos105.

En cuanto a los criterios de inclusin, el nico recomendado fue que la razn coste-efectividad presumible de la futura vacunacin fuera de niveles aceptables (tabla 4). En la tabla 5 se establecen, adems, cuatro niveles de prioridad en funcin de la razn costeefectividad. Se observa que la vacuna antimeningoccica del serogrupo B, de gran prioridad en nuestro pas, figura en la prioridad nmero 4 al ser la razn coste-efectividad estimada en los Estados Unidos muy elevada (> 100.000 dlares por ao de vida de calidad ganado), ya que la incidencia de dicha enfermedad es bastante ms baja en los Estados Unidos que en Espaa. Con toda seguridad las prioridades de investigacin de nuevas vacunas en Europa seran diferentes a las de los Estados Unidos.

BIBLIOGRAFA 1. Salleras L. Concepto, clasificacin y caractersticas generales de las vacunas. En: Salleras L, editor. Vacunaciones preventivas. Barcelona: Masson, 1998; 3-14. 2. Rabinovich NR, McInnes P, Klein DL, Hall BF. Vaccine Technologies: view to the future. Science 1994; 265: 1401-1404. 3. Liu MA. Vaccine developments. Nature Medicine (vaccine Supl) 1998; 4: 515519. 4. Salleras L. Eliminacin-erradicacin de enfermedades infecciosas transmisibles prevenibles mediante vacunaciones. Vacunas Inves Pract 2000; 1: 151-152. 5. Orenstein WA, Wharton M, Bart KJ, Hinman AR. Immunization. En: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, editores. Principles and practice of infectious diseases (5.a ed.). Filadelfia: Churchill-Livingstone, 2000; 3207-3224. 6. Ellis R. New Technologies for making vaccines. En: Plotkin AS, Orenstein WA, editores. Vaccines (3.a ed.). Filadelfia: WB Saunders Company, 1999; 881-901. 7. Ada GL. The traditional vaccines: an overview. En: Levine MM, Woodrow GL, Kaper JB, Cobon GS, editores. New generation vaccines (2.a ed.). Nueva York: Marcel Dekker, Inc., 1997; 13-53. 8. Woodrow GC. An overview of biotechnology as applied to vaccine development. En: Levine MM, Woodrow GL, Kaper JB, Cobon GS, editores New generation vaccines (2.a ed.). Nueva York: Marcel Dekker, Inc., 1997; 25-34. 9. Buttery JP, Maxon ER. Designing meningitis vaccines JR. College Physicians 2000; 34: 163-167. 10. Donnelly JJ, Ulmer AB, Liu MA. DNA vaccines. Life Sci 1997; 60: 163-172. 11. Donnelly JJ, Ulmer AB, Shiver JW, Liu MA. DNA vaccines. Annu Rev Immunol 1997; 15: 617-648. 12. Paoletti E. Applications of Pox virus vectors to vaccination: an up date. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 11349-11353. 13. Imler JH. Adenovirus vectors as recombinant viral vaccines. Vaccine 1995; 13: 1143-1151. 14. Tacket CO, Mason HS. A review of oral vaccination with transgenic vegetables. Microbes Infecc 1999; 1: 777-783. 15. Gidings G, Allison G, Brooks D, Carter A. Transgenic plants as factories for biopharmaceuticals. Nat Biotechnol 2000; 18: 1151-1145. 16. Richter LJ, Thanavala Y, Arntzen C, Mason HS. Production of hepatitis B sur-

107

VACUNAS, VOL. 2, NM. 3, JULIO-SEPTIEMBRE 2001

face antigen in transgenic plants for oral immunization. Nat Biotechnol 2000; 18: 1167-1171. 17. Koprowski H, Yusibov V. The green revolution: plants as heterologous expression vectors. Vaccine 2001; 19: 2735-2741. 18. Streatfield SJ, Jilka JM, Hood EE, Turner DO, Bailley MR, Mayor JM. Plant-based vaccines: unique advantages. Vaccine 2001; 19: 2742-2748. 19. Plotkin SL, Plotkin SA. A short history of vaccination. En: Plotkin SA, Orenstein WA, editores. Vaccines (3.a ed.). Filadelfia: WB Saunders Company, 1999. 20. Radetsky M. Smallpox: a history of its rise and fall. Pediatr Infect Dis J 1999; 18: 85-93. 21. Barquet N, Domingo P. Smallpox: the triumph over the most terrible of the ministers of death. Ann Intern Med 1997; 127: 635-642. 22. Fenner F, Henderson DA, Arita I, Jezek Z, Ladni ID. Smallpox and its eradication. Ginebra: World Health Organization, 1988. 23. Salleras L. Les vacunes en leliminaci-eradicaci de malalties transmissibles. Discurs dingrs a la Reial Acadmia de Medicina de Catalunya. Barcelona: Doyma, 2001. 24. Ada GL, Ramsay A. Vaccines, vaccination and the immune response. Filadelfia: Lippincot-Raven, 1997. 25. Mortimer EA, Wharton M. Diphteria Toxoid. En: Plotkin SA, Orenstein WA, editores. Filadelfia: WB Saunders Company, 1999; 140-157. 26. Salleras L, Campins M, Martin O. Vacuna antidiftrica. En: Salleras L, editor. Vacunaciones preventivas. Barcelona: Masson, 1998; 79-94. 27. Wassilak SGF, Orenstein WA, Sutter RW. Tetanus toxoid. En: Plotkin SA, Orenstein WA, editores. Filadelfia: WB Saunders Company, 1999; 441-474. 28. Vidal J, Salleras L. Vacuna antitetnica. En: Salleras L, editor. Vacunaciones preventivas. Barcelona: Masson, 1998; 95-108. 29. Edwards KM, Decker MD, Mortimer EA. Pertussis vaccine. En: Plotkin SA, Orenstein WA, editores. Filadelfia: WB Saunders Company, 1999; 293-344. 30. Salleras L, De La Torre JL, Gil E. Calendario de vacunaciones sistemticas. En: Salleras L, editor. Vacunaciones preventivas. Barcelona: Masson 1998; 69-78. 31. Miller E, Gay NJ. Epidemiological determinants of pertussis. En: Brown F, Greco D, Mastrantonio P, Salmaso S, Wassilak S, editores. Pertussis vaccine trials. Dev Biol Stand. Basel: Karger, 1997; 89: 14-23. 32. Poltera AA. Acellular pertussis vaccines. N Engl J Med 1996; 334: 1547. 33. American Academy of Pediatrics, Committee on Infectious Diseases. Acellular Pertussis Vaccine: Recommendations for use as the initial serie in infants and children. Pediatrics 1997; 99: 282-288. 34. Brown F, Greco D, Mastrantonio P, Salmaso S, Wassilak J. Pertussis vaccine trials. Develop Biol Stand 1997; 89: 1-403. 35. Salleras L, Domnguez A. Prospects for global polyomielitis eradication. Vacunas Invest Pract 2000; 1:178-187. 36. Watson JC, Redd SC, Rhodes PH, Hadler SC. The interruption of transmission of indigenous measles in the United States during 1993. Pediatr Infect Dis J 1998; 17: 363-366. 37. Quadros CA, Olive JM, Hersh BS, Strassburg MA, Henderson DA, BrandingBennett D et al. Measles elimination in the Americas evolving strategies. JAMA 1996; 275: 224-229. 38. Peltola H, Heinonen OP, Valle M, Paunio M, Virtanen M, Karanko V et al. The elimination of indigenous measles, mumps and rubella from Finland by a 12 year two dose vaccination program. N Engl J Med 1994; 331: 1398-1402. 39. Salleras L, Domnguez A, Vidal J, Torner N. Confirmacin de la interrupcin de la transmisin del sarampin autctono en Catalua. Vacunas Invest Pract 2001; 2: 5-10. 40. Orenstein WA, Strebel PM, Papania M, Sutter RW, Bellini WJ, Cochi SL. Measles eradication: is it in our future? Am J Public Health 2000; 90: 1521-1525. 41. Orenstein WA, Bart KJ, Hinmann AR, Preblud SR, Greaves WL, Doster SW et al. The opportunity and obligation to eliminate rubella from the United States. JAMA 1984; 251: 1988-1994. 42. Salleras L, Llorens M, Vidal J. Vacuna antirrubola. En: Salleras L, editor. Vacunaciones preventivas. Barcelona: Masson, 1998; 175-194. 43. Gershon AA, Takahashi M, White CJ. Varicella vaccine. En: Plotkin SA, Orenstein WA, editores. Vaccines (3.a ed.). Filadelfia: WB Saunders Company, 1994; 405-507. 44. Salleras L, Pujals JM, Wennberg CA, Salleras M. Vacuna antivaricela-zoster. En: Salleras L, editor. Vacunaciones preventivas. Barcelona: Masson, 1998; 463-480. 45. Clements DA. Varicella vaccination in childhood. Bio Drugs 2000; 14: 49-61. 46. Committee of Infectious Diseases of the American Academy of Pediatrics. Recommendations for the use of live attenuated varicella vaccine. Pediatrics 1995; 95: 791-796. 47. Prevention of varicella. Recommendations of the Advisory Committee on Immunisation Practices (ACIP). MMRW 1996; 45: 1-36. 48. Vzquez M, La Russa PS, Gershon AA, Steinberg SP, Freudingman K, Shapiro ED. The effectiveness of the varicella vaccine in clinical practice. N Egl J Med

2001; 344: 955-960. 49. Arvin AM. Varicella vaccine. The first six years. N Engl J Med 2001; 344: 1007-1009. 50. Izurieta HS, Strebel PM, Blake PA. Postlicensure effectiveness of varicella vaccine during an outbreak in a child care center. JAMA 1997; 278: 1495-1499. 51. Shapiro ED, La Russa PS. Vaccination for varicella. Just do it! JAMA 1997; 278: 1529-1530. 52. Brisson M, Edmunds WJ, Gay NJ, Law B, De Serres G. Analysis of varicella breakthrough rates: implications for the effectiveness of immunization programme. Vaccine 2000; 18: 2775-2778. 53. Clements DA, Moreira SP, Coplan PM, Bland CL, Walter EB. Postlicensure study of varicella vaccine effectivenes in a day care setting. Pediatric Infect Dis J 1999; 18: 1047-1050. 54. Kamiya H. Masahiro I. Update on varicella vaccine. Curr Opin Pediatr 1999; 11: 3-8. 55. Ozaki T, Nishimura N, Kajita Y. Experience with live attenuated varicella vaccine (OKA strain) in healthy Japanese subjects, 10-year survey at pediatric clinic. Vaccine 2000; 18: 2375-2380. 56. Sharrar RG, La Russa P. Galea SA, Steinberg SP, Sweet AR, Keatley M et al. The postmarketing safety profile of varicella. Vaccine 2001; 19: 916-923. 57. Wise RP. Postlicenesure safety surveillance for varicella vaccine. JAMA 2000; 284: 1271-1279. 58. Black S, Shinefield M, Ray P, Lewis E, Hansen J, Schwalbe J. Postmarketing evaluation of the safety and effectiveness of varicella vaccine. Pediatr Infect Dis J 1999; 18: 1041-1046. 59. Szmuness W, Stevens CE, Hardley EJ, Zang B, Oleszko WR, William DC et al. Hepatitis B vaccine. Demostration of efficacy in a controlled clinical trial in a highrisk population in the United States. N Engl J Med 1980; 303: 833-841. 60. Andr FE. Summary of safety and efficacy data on a yeast-derived hepatitis B vaccine. Am J Med 1989; 87 (Supl 3): 14-20. 61. Kurstak E. Recent progress in vaccines development and new trends in immunization. Vaccine 2001; 19: 2198-2200. 62. Artenstein MS, Gold R, Zimmerley JG, Wyle FA, Schneider H, Harkins C. Prevention of meningococcal disease by group C polysaccharide vaccine. N Engl J Med 1970; 282: 417-420. 63. Gold R, Artestein MS. Meningoccal infections (II). Field trial of group C meningococcal polysaccharide vaccine in 1969-70. Bull World Health Organ 1971; 45: 279-282. 64. Biselli R, Fattorossi A, Matricardi PM, Nisini R, Stroffolini T, DAmelio R. Dramatic reduction of meningococcal meningitis among military recruits in Italy after introduction of specific vaccination. Vaccine 1993; 11: 578-581. 65. Taunay AE, Feldman RA, Bastos CO, Galvao PAA, Morais JS, Castro IO. Assessment of the protection conferred by anti-group C meningococcal polysaccharide vaccine to 6 to 36 month-old children. Rev Inst Adolfo Lutz 1978; 38: 77-82. 66. De Walls P, De Serres G, Niyonsenga T. Effectiveness of a mass immunisation campaing against serogroup C meningococcal disease in Quebec. JAMA 2001; 285: 177-181. 67. Rosenstein N, Levine O, Taylor JP, Evans D, Plikaytis BC, Wenger JD et al. Efficacy of meningococcal vaccine and barriers to vaccination. JAMA 1998; 279: 435-439. 68. Salleras L, Domnguez A, Prats G. Control of serogroup C meningococcal disease by mass vaccination in Catalonia (Spain). Vaccine 1999; 17: 556-560. 69. Salleras L, Domnguez A, Prats G, Parron I, Muoz P. Dramatic decline of serogroup C meningococcal diseases incidence in Catalonia (Spain) 24 months after mass vaccination programme of children and young people. J Epidemiol Community Health 2001; 55: 283-287. 70. Mkela PH, Kythy H, Weckstrom P, Sivonen A, Renkonen OV. Effect of group A meningococcal vaccines in army recruits in Finland. Lancet 1975; 2: 883886. 71. Peltola H, Mkela PH, Kythy H, Jousimies H, Herva E, Hallsstrom K et al. Clinical efficacy of meningococcus group A capsular polysaccharide vaccine in children three months to five years of age. N Engl J Med 1977; 297: 686-691. 72. Wahdan MH, Rizk F, El-Akkad AM, El Ghorou AA, Hablas R Girgis NI et al. A controlled field trial of serogroup A meningococcal polysaccharide vaccine. Bull World Health Organ 1973; 48: 667-673. 73. Wahdan MH, Sallam SA, Hassan MN, Abdel Gaward A, Rakha AS, Sippel JE et al. A second controlled field trial of serogroup A meningococcal polysaccharide vaccine in Alexandria. Bull World Health Organ 1977; 55: 645-651. 74. Salleras L, Domnguez A, Navas E, Prats G. Eficacia, efectividad y eficiencia de la vacunacin antineumoccica en las personas de 65 aos o mayores. Vacunas Invest Pract 2000; 2: 25-31. 75. Salleras L. Vacunacin antineumoccica en la tercera edad. Vacunas Invest Pract 2000; 1: 55-57.

108

L. SALLERAS PASADO, PRESENTE Y FUTURO DE LAS VACUNAS

76. Salleras L. Vacunacin antineumoccica en las personas mayores. Med Clin (Barc) 2001; 116 (Supl 1): 18-23. 77. Ward JI, Zangwill KM. Haemophilus influenzae vaccines. En: Plotkin SA, Orenstein WA, editores. Vaccines (3.a ed.). Filadelfia: WB Saunders Company, 1999; 183-221. 78. Peltola H. Worldwide Haemophilus influenzae tipe b disease at the beginning of the 21st century: global analysis of the disease burden 25 years after the use of the polysaccharide vaccine and a decade after the advent of conjugates. Clin Microbial Rev 2000; 13: 302-317. 79. Adams WG, Deaver KA, Cochi SL et al. Decline of childhood Haemophilus influenzae tipe b (Hib) disease in the Hib vaccine era. JAMA 1993; 269: 221-226. 80. Ramsay MB, Andrews N, Kaczmarski EB, Miller E. Efficacy of meningococcal serogroup C conjugate vaccine in teenagers and toddlers in England. Lancet 2001; 357: 195-196. 81. Black S, Shinefield M, Fireman B, Lewis B, Ray P, Hansen JR et al. Efficacy, safety and immunogenicity of heptavalent pneumococoal conjugate vaccine in children. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 187-195. 82. Eskola J, Kilpi T, Palmu A, Jokinen J, Haapakoski J, Herva E et al. Efficacy of a pneumococcal conjugate vaccine against acute otitis media. N Engl J Med 2001; 344: 403-409. 83. Lin FYC, Ho VA, Khiem HB, Trach DD, Bay PV, Thanh TC et al. The efficacy of a Salmonella typhi Vi conjugate vaccine in two-to-five-year-old children. N Engl J Med 2001; 344: 1263-1269. 84. Guerrant RL, Kosek M. Polysacharide conjugate typhoid vaccine. N Engl J Med 2001; 344: 1322-1323. 85. Lemon SM, Thomas DL. Vaccines to prevent viral hepatitis. N Engl J Med 1997; 336: 196-204. 86. Bruguera M, Bayas JM, Vilella A, Tural C, Gonzlez A, Vidal J et al. Immunogenicity and reactogenicity of a combined hepatitis A and B vaccination in young adults. Vaccine 1996; 14: 1407-1411. 87. Salleras L, Bruguera M, Buti M, Domnguez A, Vidal J, Navas E et al. Hepatitis A vaccination policy in Catalonia (Spain). Vacunas Invest Pract 2000; 1: 20-29. 88. Dooley M, Goa KL. Adjuvanted influenza vaccine. Bio Drugs 2000; 14: 61-69. 89. Podda A. The adjuvanted influenza vaccines with novel adjuvants: experience with the MF 59-adjuvanted vaccine. Vaccine 2001; 19: 2673-2680. 90. Cryz SJ. Berna: a century of immunobiological innovation. Vaccine 1999; 17: 51-55

91. Glck R, Mischler R, Durrer P, Frer E, Lang A.B, Herzog C et al. Safety and immunogenicity of intranasally administered inactivated trivalent virosame-formulated influenzae vaccine containing Escherichia coli heat-labile toxin an a mucosal adyuvant. J Infect Dis 2000; 181: 1129-1138. 92. Belshe RB, Mendelman PM, Treanor J, King J, Gruber WC et al. The efficacy of live attenuated, cold-adapted, trivalent, intranasal influenzae virus vaccine in children. N Engl J Med 1998; 338: 1405-1412. 93. Barnett ED. Influenzae immunization in children. N Engl J Med 1998; 338: 1459-1461. 94. Pumarola A. Presentacin del plan de vacunacin continuada de la poblacin infantil de Barcelona. Bol Soc Cat Pediatr 1974; 35: 97-99. 95. Prandi Farras F. Establecimiento del calendario de vacunaciones. Bol Soc Cat Pediatr 1974; 35: 97-164. 96. Departament de Sanitat i Seguretat Social. Manual de vacunacions (3.a ed.). Barcelona: Direcci General de Salut Pblica, 2000. 97. American Academy of Pediatrics. Committee on Infectious Diseases. Recommended Childhood Immunization Schedule-United Sates, 2001; MMWR 2001; 50: 7-19. 98. Plotkin SA. Vaccination against the major infectious diseases. CR Acad Sci III 1999; 322: 943-951. 99. Plotkin SA. Immunological correlators of protection induced by vaccination. Ped Infect Dis J 2001; 20: 63-75. 100. Salleras L, Alcaide J, Altet MN. Epidemiologa y medicina preventiva de la tuberculosis. En: Glvez A, Sierra A, Senz MC, Gmez L, Fernndez-Creus J, Salleras L et al, editores. Piedrola Gil. Medicina preventiva y salud pblica (10.a ed.). Barcelona: Masson, 2001. 101. Seder RA, Guranathan S. DNA vaccines. Designer vaccines for the 21st century. N Engl J Med 1999; 341: 211-218. 102. Raychaudhuri S, Rock KL. Fully mobilizing host defense: Building better vaccines. Nat Biotechnol 1998; 16: 1025-1031. 103. Seder RA, Hill AVS. Vaccines against intracellular infections requiring cellular immunity. Nature 2000; 406: 793-798. 104. Letvin N, Bloom BR, Hoffman SL. Prospects for vaccines to protect against AIDS, tuberculossis, and malaria. JAMA 2001; 285: 606-611. 105. Stratton KR, Durch JS, Lawrence RS. Vaccines for the 21th century. A tool for decision making. Committee to Study Priorities for Vaccine Development. Institute of Medicine. Washington: National Academy Press, 1999.

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