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Trypanosoma cruzi y Enfermedad de

Chagas: aspectos generales y avances en


investigacin bsica.
CURSO
Enfermedad de Chagas en el Banco de Sangre:
pasado, presente y futuro
investigacin bsica.
Dra. Marikena Risso
Investigadora Asistente de CONICET. Laboratorio de Estructura-Funcin e
Ingeniera de Protenas, Fundacin Instituto Leloir.
Dra. Paula Sartor
Jefa de Laboratorio. Hospital Dante Tardelli, Pampa del Indio, Chaco. Becaria
Ramn Carrillo, FCEN-UBA.
Un poco de historia. Un poco de historia.
En 1909 el mdico brasileo Carlos Chagas describi la presencia En 1909 el mdico brasileo Carlos Chagas describi la presencia
de de T. T. cruzi cruzi en heces de insectos hematfagos durante una en heces de insectos hematfagos durante una
campaa de lucha contra la malaria en el estado de Minas Gerais, campaa de lucha contra la malaria en el estado de Minas Gerais,
Brasil Brasil
Describi el ciclo biolgico, los hospederos vertebrados y Describi el ciclo biolgico, los hospederos vertebrados y
vectores del parsito as como las manifestaciones vectores del parsito as como las manifestaciones vectores del parsito as como las manifestaciones vectores del parsito as como las manifestaciones
clnicas agudas de la "enfermedad de clnicas agudas de la "enfermedad de
Chagas Chagas--Mazza" y su posible impacto social Mazza" y su posible impacto social
Dos veces nominado para el Dos veces nominado para el
Premio Nobel de Medicina Premio Nobel de Medicina
UBICACIN TAXONMICA UBICACIN TAXONMICA
SUBREINO SUBREINO PROTOZOA PROTOZOA
PHYLUM PHYLUM SARCONAST!GOPHORA SARCONAST!GOPHORA
CLASE CLASE ZOONAST!GOPHORA ZOONAST!GOPHORA
ORDEN ORDEN K!NETOPLAST!DA K!NETOPLAST!DA
Algunos son causantes de parasitosis humanas: Algunos son causantes de parasitosis humanas:
Generalidades de los kinetoplstidos
Algunos son causantes de parasitosis humanas: Algunos son causantes de parasitosis humanas:
Trypanosoma Trypanosoma cruzi cruzi, , Leishmania Leishmania spp spp. y . y Tripanosomas africanos todas ellas Tripanosomas africanos todas ellas
zoonosis vectoriales zoonosis vectoriales
Kinetoplasto: estructura
subcelular que contiene DNA
mitocondrial empaquetado
Frotis sangre perifrica
Giemsa T. cruzi
Enfermedad de Enfermedad de Chagas Chagas::
Agente causal Agente causal Trypanosoma Trypanosoma cruzi cruzi
Zoonosis vectorial endmica de la Argentina y Latinoamrica Zoonosis vectorial endmica de la Argentina y Latinoamrica
Tripanosomiasis americana" Tripanosomiasis americana"
Hospedero intermediario: : triatomineo triatomineo (vinchuca) (vinchuca)
Hospederos definitivos Hospederos definitivos:: Hombre Hombre
Namiferos domsticos y silvestres Namiferos domsticos y silvestres
- Diferentes estadios morfolgicos asociados a distintas etapas del ciclo de vida
- Flagelo unico presente en algunos estadios
- Citoesqueleto compuesto de microtubulos que van a lo largo del soma
Amastigote Epimastigote Tripomastigote
tripomastigote
sanguineo (infectivo-
transmisin vertical y
transfusional)
tripomastigote
metaciclico (infectivo-
transmisin vectorial
y por alimentos)
amastigotes
(multiplicativo-patogenia
infectivo en transplantes)
epimastigote
(multiplicativo)
Trypanosoma cruzi: CICLO DE VIDA
vias de transmisin de T. cruzi
vectorial
Transplacentaria (infeccin congnita)
Transfusional Transfusional
Transplante de rganos
Uso de drogas endovenosas
Oral (por ingesta de alimentos contaminados con parasitos)
Accidentes de laboratorio
Matriz
extracelular
{ME)
Clula
blanco
Trypanosoma cruzi: interaccin con la clula husped
Como se abre camino el Como se abre camino el tripomastigote tripomastigote sanguneo hacia la clula blanco? sanguneo hacia la clula blanco?
Adhesin a NE: molculas parasitarias (p.ej.
gp85fTransialidasa o penetrina) con afinidad
por laminina, fibronectina o heparina.
Hidrlisis de colagenoffibronectina de NE
Segun Yoshida, 2006
Hidrlisis de colagenoffibronectina de NE
por enzimas como Tc80.
Adhesin a clula blanco (por ej. gp85,
mucinas yfo transialidasa).
Ca 2+ Ca 2+
El parasito activa oligopeptidasa B y secreta de
cruzipaina: aumento del nivel de Ca2+ en la
clula blanco facilitando el ingreso.
Endosoma
Temprano
lisosoma
lisosoma
PIP3
actina
10-15 min
2-S horas
lisosoma
Invasin de clulas fagocticas
y no-fagocticas.
1.Mec. no fagocticos:
-Reclutamiento de lisosomas e
internalizacin dependientes de
Ca2+
-!nvaginacin de membranas con
P!P3 y posterior reclutamiento de
endosomas tempranos
Trypanosoma cruzi: invasin, establecimiento y diferenciacin
lisosoma
Vacuola
parasitfora
24 hr
endosomas tempranos
2.Fagocitosis o
macropinocitosis movilizacin de
actina de la clula husped.
El tripomastigote se rodea de
lisosomas formandose la
vacuola parasitofora e inicia
su diferenciacin a amastigote
Desintegracin de la vacuola,
localizacin citoplasmatica,
multiplicacin intracelular del
amastigote
Diferenciacin a
tripomastigote y
salida de clula
husped.
De Souza , 2010
Fases de la infeccin por T. cruzi - Formas clinicas
P
a
r
a
s
i
t
e
m
i
a

semanas anos dcadas toda la vida
Etapas de la Enfermedad de Chagas
Umbral de deteccin por microscopia directa
Cardiaca
Digestiva
Neurolgica
Asintomatica > 70
Sintomatica > 30
Casos de reactivacin
Etapa aguda
Etapa indeterminadafcrnica
FORMAS
Parasitemia detectable
Chagoma de inoculacin
Cmo se controla la parasitemia inicial?
Por qu el parsito persiste crnicamente?
Diagnstico de infeccin
humana crnica
Mtodos serolgicos
Deteccin de IgG
Antgenos crudos o semi
purificados
Diagnstico de infeccin
humana aguda
Mtodos parasitolgicos
Diagnstico
Mtodos serolgicos:
6 a 9 meses
despus del nacimiento
Mezcla de antgenos
recombinantes
purificados
2 pruebas
serolgicas
Ambas
reactivas
Ambas no
reactivas
Slo1
reactiva
Positivo
Negativo Inconcluso
3er tcnica
Diagnstico de infeccin
congnita
Mtodos parasitolgicos
Mtodos parasitolgicos
Gota fresca
Microhematocrito
Strout
Hemocultivo
Xenodiagnstico
PCR
Mtodos serolgicos
Diagnstico - metodologia
Tipo de Antgeno Principio del ensayo
Lisado de epimastigotes
Enzimo-inmunoensayo adsorbente
Mezcla de antgenos recombinantes
Lisado de epimastigotes
Aglutinacin de hemates sensibilizados
Aglutinacin de Partculas de Gelatina
Epimastigotes enteros Inmunofluorescencia indirecta
No existe mtodo de referencia No existe mtodo de referencia
C|u|a derdril|ca
L T C08
C|u|a
ruscu|ar
C|u|a p|asrl|ca
Vacrlago acl|vado
C|u|as
elecloras
C|lolox|c|dad
Vuerle
ce|u|ar
La respuesta inmune innata y adquirida durante la infeccin por La respuesta inmune innata y adquirida durante la infeccin por T. T. cruzi cruzi
cl|vac|r por PAVPs coro
0Pl, v|a TLR, 2,1 y 9
C|u|a p|asrl|ca
Vacrlago acl|vado
Vo|cu|as elecloras
NK
Vacrlago
Vacrlago
acl|vado
0eslrucc|r paras|lar|a
RNl
Vo|cu|as elecloras
0psor|zac|r y ||s|s de
lr|porasl|goles y de arasl|goles
||oerados a| red|o exlerro
FA8E ACU0A
FA8E 6R0N|6A
0eslrucc|r paras|lar|a
Sin embargo, la respuesta inmune no logra erradicar el parasito. Por qu?
Vo|cu|as elecloras
lg01
lg03
Junqueira C, 2010
Necanismos Necanismos de de evasin evasin de la de la respuesta respuesta inmune inmune por por T. T. cruzi cruzi
Gp160 de estadio tripomastigote
-RES!STENC!A AL
CONPLENENTO
(se une a C3b inhibiendo C3 convertasa)
-CAPP!NG Evita la exposicin de anticuerpos en superficie
--RECLUS!ON !NTRACELULAR Y RECLUS!ON !NTRACELULAR Y
LOCAL!ZAC!ON C!TOPLASNAT!CA LOCAL!ZAC!ON C!TOPLASNAT!CA
VP : naranja (Lamp1), flechas blancas.
ADN (azul).
A. Tripomastigotes
B. Amastigotes
Libres en citoplasma (sin marca, flechas negras).
Dentro de vP T. cruzi libera:
Tc Tox: simil C9 humana, forma
canales en la pared de la vP
trans-sialidasa: aumenta la
inestabilidad de la pared.
Microscopa confocal.
-!NNUNOSUPRES!ON
!L-2; !L-2Rc
LT; LB inespecifica
Nucinas-GP!
G!PLs
trans-sialidasa
-APOPTOS!S DE CLULAS
L!NFOC!TOS
Necanismos Necanismos de de evasin evasin de la de la respuesta respuesta inmune inmune
por por T. T. cruzi cruzi
trans-sialidasa
Mecanismo Molcula de Mecanismo Molcula de T. T. cruzi cruzi involucrada involucrada
-ACT!vAC!ON POL!CLONAL de
LT y LB
L!NFOC!TOS
molculas no definidas
ETIOLOGIA DE LA ENFERMEDAD
CHAGAS
persistencia parasitaria persistencia parasitaria
vs
teora autoinmune
ETIOLOGIA DE LA ENFERMEDAD CHAGAS
Si:
Correlacin entre persistencia parasitaria y dao en tejidos blanco en pacientes en etapa
crnica.
El tratamiento etiolgico retrasa la aparicin de sntomas clnicos
Deteccin de parsitos en areas de tejido crnicamente inflamado mediante tcnicas de
alta sensibilidad. PCR, Hibridizacin in situ. etc.
Inmunoperoxidasa
contra Ag de T. cruzi
PCR in situ con cebadores
para ADN para de T. cruzi
Hematoxilina- Eosina
A dcadas de la A dcadas de la primoinfeccin primoinfeccin, existe una relacin directa entre el parasito y el desarrollo , existe una relacin directa entre el parasito y el desarrollo
de la de la miocardiopattia miocardiopattia chagasica chagasica? ?
contra Ag de T. cruzi
Corazn-granuloma
con Ag de T. cruzi)
Corazn-infiltrados y
ADN parasitario
para ADN para de T. cruzi
Lannes-Vieira, 2009
Mecanismos autoinmunes descritos en Enf. de Chagas:
- Nimetismo molecular
- Activacin policlonal de linfocitos
Algunos auto-antgenos con reaccin cruzada con antgenos de
T.cruzi descritos:
- Niosina B13
- Cha SAPA
Teora autoinmune en Enfermedad de Teora autoinmune en Enfermedad de Chagas Chagas
- Cha SAPA
- Receptor beta 1 adrenergico Proteina P ribosomal
Son relevantes los mecanismos autoinmunes en la fisiopatogenia?
Evidencias en contra:
1. La inmunosupresin induce reactivacin de la enfermedad
2. Los autoanticuerpos estan presentes en pacientes crnicos
con y sin miocardiopatia.
Signo de Romaa-Mazza
ENFERMEDAD DE CHAGAS ETAPA AGUDA
Miocarditis aguda Miocarditis aguda
Baja frecuencia ( 0,5%)
mas comn en nios
alta mortalidad
Aneurisma apical. Dilatacin derecha de
atrio y ventrculos
Principales sntomas
Arritmias.
Tromboembolismo
Insuficiencia cardaca.
FORNAS CL!N!CAS:
CARD!OPAT!A CHAGAS!CA
atrio y ventrculos
Color Atlas ofTropical Medicne and Parasitology. Peters & Giles.
RX Torax normal Cardiomegalia
La fisiopatologa de la miocardiopatia chagsica La fisiopatologa de la miocardiopatia chagsica
crnica es multifactorial crnica es multifactorial
Infeccin crnica por Infeccin crnica por T. T. cruzi cruzi
(baja carga parasitaria) (baja carga parasitaria)
Dao tejido nervioso Dao tejido nervioso
Dao de
Respuesta Respuesta
inmune inmune
cruzada y cruzada y
dao colateral dao colateral
Alteracin Alteracin
microvasculatura microvasculatura
!squemia del miocardio !squemia del miocardio
Modificado deMarin-Neto y col., Circulation 2007.
Dao de
miocardio y
fibrosis
Arritmias Arritmias
Alteracin de la Alteracin de la
contractilidad contractilidad
Remodelacin Remodelacin
de camaras de camaras
Nuerte subita Nuerte subita
Dilatacin cardiaca Dilatacin cardiaca
progresiva, falla cardiaca progresiva, falla cardiaca
FORMA DIGESTIVA
MEGAVISCERAS
FORMAS CLINICAS:
ME0AESOFA0O
ME0ACOLOM
Denervacin neurovegetativa perifrica (principalmente plexos de Auerbach).
Principales sntomas: disfagia y constipacin.
-Esta presentacin clinica se observa solo en determinadas regiones geograficas (Nordeste de
Brasil, menos frecuente en Argentina y Chile, raro en Regin andina y centroamrica.
Tratamiento Tratamiento etiolgico etiolgico de la de la infeccin infeccin causada causada
por por T. T. cruzi cruzi
Drogas: Benznidazol y Nifurtimox
Eficacia del tratamiento depende del tiempo de
evolucin de la infeccin
Tiempo de
Eficacia
Tiempo de
evolucin
HACEMOS UN DESCANSO?
Dra Risso:mkrisso@yahoo.com
Dra Sartor: pausartor@hotmail.com

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