TEMA MONOGRFICO DEMENCIA: UNA EPIDEMIA EN EL SIGLO XXI

Enfermedad de Alzheimer
A. Villara, J.L. Molinuevo Guixa y T. Gmez-Islab
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Unidad de Enfermedades Neurodegenerativas, seccin Memoria-Alzheimer. Institut Clnic Malalties Sistema Nervis. Hospital Clnic. Barcelona.. b Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. Espaa.

a enfermedad de Alzheimer (EA) es una entidad clinicopatolgica, definida por un cuadro de demencia lentamente progresivo que comienza con frecuencia en la sptima dcada de la vida, y por la presencia de un sustrato anatomopatlogico cerebral caracterstico: prdida neuronal, placas amiloideas y ovillos neurofibrilares. Una de las caractersticas de la EA es su heterogeneidad, tanto etiolgica como clnica. Asimismo, al no existir pruebas biolgicas especficas para efectuar el diagnstico, ste se basa en la aplicacin de criterios clnicos. Los ms utilizados son los elaborados por el grupo de trabajo del National Institute of Neurological and Communicative Disorders ans Stroke -Alzheimers Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA), que se resumen en la tabla I1. En estos criterios, el diagnstico definido requiere la confirmacin histopatolgica, mientras que el diagnstico de EA probable puede realizarse si existe una demencia de inicio insidioso, con progresin en ausencia de otras enfermedades sistmicas o cerebrales que puedan explicar el trastorno cognitivo. Si existen otras enfermedades que pueden explicar el deterioro (como, por ejemplo, sfilis, infartos cerebrales, etc.), pero la EA se considera la principal responsable, entonces el diagnstico ser de EA posible. Existen otros criterios diagnsticos clnicos definidos por otros grupos SEN, CIE-10 y DSM-IV. EPIDEMIOLOGA Y FACTORES DE RIESGO Se han publicado diferentes estudios epidemiolgicos sobre las demencias en Europa y coinciden en que la prevalencia de la EA incrementa con la edad, y vara entre el 0,6 y el 1% en la franja de 65-69 aos y del 22,2-32,2% en edades iguales o superiores a 90 aos segn los estudios2. La incidencia tambin aumenta con la edad hasta los 85 aos, a partir de esta edad slo aumenta en mujeres. Estos datos se traducen en unos 40.000 afectados en Espaa. El estudio EUROMODEM3 seala diferencias geogrficas regionales en Europa, con ndices ms altos en los pases del noroeste. La EA se considera una enfermedad de causa multifactorial y, en este sentido, se han identificado diferentes factores de riesgo. Sin duda, el factor de riesgo ms importante es la edad. Los estudios de incidencia han demostrado que sta es mayor en mujeres, lo que podra explicarse por el dficit estrognico que padecen en el ltimo tercio de su vida, diferencias en el metabolismo lipdico entre sexos o diferencias entre el estatus Apo E-e4. Se discute si la historia familiar de sndrome de Down o las madres de estos sujetos tienen ms riesgo de EA. Se han obtenido resultados contradictorios para establecer el antecedente de traumatismo craneoenceflico como factor de riesgo. Hay diferentes estudios que demuestran que el coeficiente intelectual, la capacidad lingstica y la escolarizacin podran actuar como factores protectores de esta enfermedad, lo que puede estar relacionado con un
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TABLA I Criterios NINCDS-ADRDA para el diagnstico de la enfermedad de Alzheimer Criterios para el diagnstico clnico de enfermedad de Alzheimer probable Demencia, diagnosticada mediante examen clnico y documentada con el Miniexamen Mental de Folstein, la escala de demencia de Blessed u otras similares, y confirmada con tests neuropsicolgicos Deficiencias en 2 o ms reas cognitivas Empeoramiento progresivo de la memoria y de otras funciones cognitivas No alteracin del nivel de conciencia Comienzo entre los 40 y los 90 aos, con mayor frecuencia despus de los 65 aos Ausencia de alteraciones sistmicas u otras enfermedades cerebrales que pudieran producir el deterioro progresivo observado de la memoria y de las otras funciones cognitivas Apoyan el diagnstico de enfermedad de Alzheimer probable Deterioro progresivo de alguna funcin cognitiva especfica (afasia, apraxia, agnosia) Alteraciones conductuales y en la realizacin de las actividades diarias habituales Antecedentes familiares de trastorno similar, especialmente si obtuvo confirmacin anatomopatolgica Pruebas complementarias Lquido cefalorraqudeo normal, en las determinaciones estndar EEG normal, o con alteraciones inespecficas, como incremento de la actividad de ondas lentas Atrofia cerebral en TAC, se objetiva su progresin en observacin seriada Aspectos clnicos compatibles con el diagnstico de enfermedad de Alzheimer probable, tras excluir otras causas de demencia Mesetas en la progresin de la enfermedad Sntomas asociados de depresin, insomnio, incontinencia, ideas delirantes, ilusiones, alucinaciones, accesos emocionales, fsicos o verbales, alteraciones de la conducta sexual, prdida de peso Otras alteraciones neurolgicas en algunos pacientes, especialmente en los que se hallan en fase avanzada, como hipertona, mioclonas o alteracin de la marcha Convulsiones, en fase avanzada de la enfermedad TAC cerebral normal para la edad del paciente Aspectos que convierten el diagnstico de enfermedad de Alzheimer probable en incierto o improbable Instauracin brusca o muy rpida Manifestaciones neurolgicas focales como hemiparesia, alteracin de la sensibilidad o de los campos visuales, o incoordinacin en fases tempranas de la evolucin Convulsiones o alteraciones de la marcha al inicio o en fases muy iniciales de la enfermedad Diagnstico clnico de enfermedad de Alzheimer posible Demencia, con ausencia de otras alteraciones sistmicas, psiquitricas y neurolgicas que puedan causar esa demencia, pero con una instauracin, manifestaciones o patrn evolutivo que difieren de lo expuesto para el diagnstico de enfermedad de Alzheimer probable Presencia de una segunda alteracin, cerebral o sistmica, que podra producir demencia pero que no es considerada por el clnico como la causa de esta demencia En investigacin, cuando se produce deterioro gradual e intenso de una nica funcin cognitiva, en ausencia de otra causa identificable Criterios para el diagnstico de enfermedad de Alzheimer definitiva Criterios clnicos de enfermedad de Alzheimer probable Comprobacin histopatolgica, obtenida a travs de biopsia o autopsia
EEG: electroencefalograma; TAC: tomografa axial computarizada.

estilo de vida ms saludable y unos mejores cuidados sociosanitarios, que hacen que sus cerebros sean ms sanos, especialmente en lo que respecta a lesiones de pequeo vaso4. Por lo que respecta a
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los factores de riesgo cardiovascular, dado que cada vez parece ms demostrada la influencia de la enfermedad cerebrovascular en la EA, su control es beneficioso. En concreto, cada vez hay ms trabajos en los que se muestra como el tratamiento de la presin arterial reduce la aparicin de deterioro cognitivo y el riesgo de demencia5. La hipercolesterolemia parece ser tambin un factor de riesgo independiente para deterioro cognitivo ligero. Los valores bajos de folatos y vitamina B12, as como los de hiperhomocisteinemia, forman un factor de riesgo para padecer demencia en general y EA, en particular, por lo que es conveniente vigilarlos en las personas mayores y tratarlos en caso necesario para prevenir esta afeccin6. El uso crnico de antiinflamatorios no esteroideos y estatinas parece que podran tener efectos beneficios en el sentido de retrasar el inicio y/o la progresin de la enfermedad, pero no est admitido su uso a tal efecto7,8. GENTICA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER La mayora de casos de EA son espordicos, pero un 30% de pacientes tiene una historia familiar positiva (al menos, un familiar de primer grado afectado) y en menos de un 5% de los pacientes se presenta precozmente, con un patrn de herencia autosmico dominante9; lo que indica que la gentica desempea su papel. En este sentido, podemos decir que los factores genticos que intervienen en la EA se pueden dividir en genes de susceptibilidad, que actuaran como factores de riesgo, y genes determinantes, que cuando estn presentes determinan, casi al 100%, la presencia de enfermedad. De entre los primeros se han implicado varios, pero el ms consistente es el gen de la apoprotena E (Apo E) en el cromosoma 19. La Apo E es una protena asociada a lipoprotenas plasmticas implicada en varios procesos neuronales; su gen posee 3 alelos e2, e3 y e4, de los que el e4 se ha sugerido como factor de riesgo y el e2 como factor protector para EA en diferentes estudios. Hasta ahora, se han descubierto 3 genes implicados en la EA autosmica dominante de inicio temprano (antes de los 60 aos), que explicaran el 50% de estos casos: el gen de la protena precursora de amiloide (APP) en el cromosoma 21, el de la presenilina 1 en el cromosoma 14 y el de la presenilina 2 en el cromosoma 1 (protenas directamente relacionadas con la fisiopatologa de las placas amiloideas). Se ha descrito un gran nmero de mutaciones en estos genes, y cada uno de ellos posee ciertas peculiaridades clnicas en cuanto a la frecuencia y la edad de inicio de la demencia. ANATOMA PATOLGICA Macroscpicamente, el cerebro presenta una disminucin de su tamao a consecuencia de la prdida progresiva de terminaciones sinpticas y neuronas que componen la sustancia gris. Esto produce atrofia cortical que es ms pronunciada y temprana en el crtex temporal medial (hipocampo) y posteriormente en el resto del cerebro. Microscpicamente, se observa una extensa prdida neuronal, y 2 lesiones caractersticas las placas amiloideas y los ovillos neurofibrilares. Las primeras son placas extracelulares, presentes tambin en ancianos sin EA, formadas por depsitos del fragmento proteico amiloide beta 1-42, asociados a dendritas y axones dismrficos, astrocitos reactivos y microgla activada. Este pptido es insoluble y procede de la protelisis de la APP, una glucoprotena de membrana, cuya funcin fundamental in vivo se desconoce. Su dominio extracitoplasmtico est sujeto a protelisis por accin de las secre(1321)

tasas, lo ms frecuente es que acten la alfa y, posteriormente, la gamma secretasa, y den unos fragmentos solubles. Pero si actan la beta y la gamma secretasa, dan lugar al fragmento alfa-beta, que es insoluble, y por tanto se agrega formando placas. La gammasecretasa est muy relacionada con las protenas presenilina 1 y presenilina 2 (de las que diversas mutaciones de sus genes determinan la EA, como hemos visto). Los ovillos neurofibrilares (ONF) son algunos de los marcadores ms importantes de la EA. Las clulas que los contienen pierden sus funciones fisiolgicas y, con el paso del tiempo, se produce la muerte neuronal10. Su distribucin en el cerebro se relaciona con la evolucin de la enfermedad: en las fases iniciales de la EA se encuentran en la corteza entorrinal y el hipocampo (reas implicadas en la memoria y el aprendizaje), y a medida que la enfermedad avanza y el dficit cognitivo empeora, se encuentran ONF en cortezas asociativas y reas subcorticales. El nmero de ONF est estrechamente relacionado con el grado de demencia, lo que indica una relacin directa entre su formacin y el grado de disfuncin neuronal. Estructuralmente, los ONF en el cerebro de pacientes con EA consisten en filamentos helicoidales pareados, formados por formas hiperfosforiladas de la protena Tau. CLNICA Los sntomas de la EA son variables y se pueden agrupar en 3 esferas: cognitiva, conductual y funcional. Los dficit cognitivos y las alteraciones conductuales deben conllevar una alteracin en las actividades de la vida diaria del paciente para que pueda establecerse el diagnstico de demencia. La mayora de pacientes con EA (60-70%) siguen un patrn evolutivo tpico. Se inicia con una prdida insidiosa de la memoria episdica, de manera que el paciente es incapaz de recordar hechos recientes, mientras que la memoria a largo plazo (remota) se mantiene hasta estadios avanzados. Posteriormente, aparecen dficit cada vez ms marcados en otros dominios cognitivos, como la orientacin, el lenguaje, las praxias, las gnosias, la funcin ejecutiva (de hecho, para el diagnstico de demencia son necesarios dficit en 2 dominios), que se traducen en dificultad para orientarse en lugares familiares, problemas con el manejo del dinero o instrumentos cotidianos, como el telfono o la lavadora, dificultades para leer y escribir, o para reconocer caras familiares. El sntoma conductual ms frecuente es la apata, sin una clara afeccin del estado de nimo, lo que permite diferenciarla del sndrome depresivo. A pesar de que estos sntomas son los ms conocidos, la EA cursa, con frecuencia, con otros sntomas conductuales y afectivos, como alucinaciones visuales o auditivas e ideas delirantes (en el 40-70%), generalmente de robo o infidelidad. Otros son agitacin psicomotriz, irritabilidad y desinhibicin. Como se ha mencionado, el concepto de demencia requiere una merma en la actividad funcional u ocupacional del individuo. En la EA, las actividades de la vida diaria se van afectando progresivamente. Primero, se afectan las actividades avanzadas, como las relaciones sociales o la actividad laboral, y posteriormente, las actividades instrumentales, como el manejo de objetos domsticos o de dinero, la cocina o el cuidado del hogar. Finalmente, se alteran las actividades bsicas de la vida diaria, como la higiene, el vestir, la alimentacin o el control de los esfnteres. El paciente acaba evolucionando a un estado vegetativo y fallece por una enfermedad intercurrente. Hasta aqu, hemos descrito la forma ms frecuente de EA, pero esta enfermedad es clnicamente muy heterognea, y su expresin clnica puede variar ampliamente, ya sea por la edad de inicio (anJANO 22-28 OCTUBRE 2004. VOL. LXVII N. 1.537

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tes de los 65 aos), por los sntomas iniciales o por la localizacin focal, que da como resultado una demencia semntica, una apraxia progresiva o un sndrome parietal derecho. DIAGNSTICO Como hemos comentado, el diagnstico de EA es clnico, pero ante la sospecha de este cuadro se realizan distintas pruebas complementarias para ayudar a objetivar el deterioro cognitivo y descartar causas potencialmente tratables. La evaluacin neuropsicolgica es un elemento esencial en la evaluacin del paciente con demencia, y suele mostrar en el caso de la EA alteracin de la memoria, trastornos del lenguaje con dificultad para denominar objetos, reduccin de la fluencia verbal, apraxias de tipo ideomotriz y constructiva, trastorno de la atencin y problemas visuoespaciales. En la exploracin neuropsicolgica, son un primer paso los test de cribado. Los ms utilizados son el Mini-Mental State Examination (MMSE) y el Test de los 7 minutos11, que nunca deben sustituir a la exploracin neuropsicolgica amplia y detallada que determine correctamente el patrn y el grado de las funciones alteradas y preservadas en cada paciente. Para la evaluacin de las demencias son necesarias pruebas cognoscitivas, funcionales, y de la conducta. Las ms utilizadas son la Global Deterioration Scale (GDS), que define el grado de deterioro, la Clinical Dementia Rating (CDR), una medida global del grado de deterioro, la Alzheimers Disease Assessment Scale (ADAS), que es una escala cognitiva, la Blessed Dementia Rating Scale (BDRS), que refleja tanto transtornos funcionales como emocionales y del comportamiento, la Hamilton Depression Rating Scale, que valora la depresin, o el Neuropsychiatic Inventory (NPI), que evala los sntomas neuropsiquitricos ms frecuentes en la demencia y determina su frecuencia y gravedad. En cuanto a la exploracin fsica, el examen neurolgico puede mostrar signos, como el reflejo de succin, el reflejo mentoniano vivo, el grasping, la paratona, la rigidez o las mioclonas. Las pruebas complementarias que deben realizarse para descartar otras causas de demencia se abordan en otro artculo, y se resumen en pruebas de laboratorio y de imagen. En las unidades especializadas y, segn la sospecha clnica, pueden realizarse otras pruebas, que incluyen un electroencefalograma (EEG), potenciales evocados, una resonancia magntica nuclear (RMN) craneal y la tomografa computarizada por emisin de fotn nico (SPECT).

La RMN permite estudiar con mayor precisin el lbulo temporal y en especial el hipocampo, lo que ha impulsado la realizacin de estudios en la EA. Diversos estudios realizados mediante anlisis volumtrico han demostrado que el tamao del hipocampo y las estructuras temporales mediales es menor en sujetos con EA que en controles12. No obstante, el solapamiento entre pacientes y controles sanos hace que su utilidad en la prctica diaria sea todava incierta. Los estudios mediante espectroscopia por RMN han demostrado que en la EA se produce una reduccin del N-acetilaspartato, el principal marcador neuronal, y un aumento del mioinositol respecto a sujetos controles. El tratamiento es objeto de otro artculo.

Bibliografa
1. McKhann G, et al. Clinical diagnosis of Alzheimers disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimers Disease. Neurology 1984; 34:939-44. 2. Roca WA. Dementia, Parkinsons disease and stroke in Europe: a commentary. Neurology 2000;54(Suppl 5):538-40. 3. Launer LJ, Fraiglioni L, Anderson K, Breteler MMB, Copeland RMJ, Dartigues JF, et al. Regional differences in the incidence of dementia: EUROMODEM collaborative analysis. En: Iqbal K, Swaab DF, Winblad B, Wisniewski HM, editors. Alzheimers disease and related disorders. Etiology, pathogenesis and therapeutics. Chischester: John Wiley, 1999; p. 353-5. 4. Neuropathology Group of the Medical Research Council Cognitive Function and Aging Study (MRC CFAS). Pathological correlates of late-onset dementia in a multicenter, community based population in England and Wales. Lancet 2001;357:169-75. 5. Forette F, Seux ML Steadden JA. Prevention of dementia in randomised double-blind placebo-controlled systoolic hypertension in Europe (Syst-Eur) trial. Lancet 1998;352:1347-51. 6. Wang H-X, Wahlin A, Basun H, et al. Vitamin B12 and folate in relation to development of Alzheimers disease. Neurology 2001;56:1188-94. 7. Wolozin B, Kellman W, Rousseau P, et al. Decrease prevalence of Alzheimers disease associated with 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa inhinbitor. Aech Neurol 2000;57:1439-43. 8. Stewatr WF, Kawas C, Corrada M, et al. Risk of Alzheimers disease and duration of NAIDS use. Neurology 1997;48:626-32. 9. Rosenberg RN. The molecular and geneticsbasis of AD: the end of the beginning. The 2000 Watenberg lecture. Neurology 2000;54:2045-54. 10. Brion JP. The role of neurofibrillary tangles in Alzheimer disease. Acta Neurol Belg 1998;98:165-74. 11. Solomon PR, Hirschoff A, Kelly B, et al. A 7-minute neurocognitive screening battery highly sensitive to Alzheimers disease. Arch Neurol 1998;55:349-55. 12. Press GA, Amaral DG, Squire LR. Hippocampal abnormalities in amnesic patients revealed by high-resolution magnetic resonance imaging. Nature 1989;341:54-7.

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