MEDICINA INTERNA LO COTIDIANO, LO AGUDO, LO COMPLEJO

TOMO 2 MEDICINA INTERNA HEMATOLOGICA

Prof Dr Ricardo Juan Rey Profesor Titular asociado de Medicina Interna Facultad de Medicina de la Fundacin H. A. Barcel Especialista en Medicina Interna y Terapia Intensiva Prof Dr Luis A. Solari Profesor titular de Medicina Interna Facultad de Medicina (UBA) Especialista en Medicina Interna, Terapia Intensiva, Neumonologa y Cardiologa. Profesor de Medicina Interna. (Facultad de Medicina de la Fundacin H. A Barcel)

Prologo
Tenemos una gran satisfaccin al entregar a nuestros alumnos y colegas el segundo tomo de la serie de Medicina Interna que nos hemos propuesto realizar. En este tomo de Hematologa se revisan las principales enfermedades hematolgicas y se pone el acento adems en las bases de Hemoterapia necesarias para el manejo de las transfusiones sanguneas y sus complicaciones. Hemos hecho hincapi en ciertos temas de inters cotidiano como la realizacin de punciones y biopsias medulares, la tcnica de la plasmafresis o el manejo de la enfermedad injerto contra husped que no son abordados habitualmente por los tratados dirigidos a mdicos generales. El tema anticoagulacin, anticoagulantes y antiagregantes ha sido abordado con toda profundidad. El objetivo ha sido confeccionar un manual accesible y prctico para la enseanza de la materia, que tenga un equilibrio entre la importancia de la precisin diagnstica y la eleccin teraputica adecuada. Creemos que el enfoque de la obra es original ya que hemos dividido a las especialidades clnicas en patologas cotidianas o frecuentes, patologas agudas o graves y patologas complejas. Consideramos esto de gran utilidad ya que le permite al alumno orientarse en el estudio de los temas discriminando su importancia por frecuencia, por su gravedad o por su dificultad. La base con que hemos confeccionado el libro es el material utilizado en las clases de Medicina Interna que dictamos en la Facultad de Medicina del Instituto de Ciencias de la Salud de la Fundacin H. A Barcel desde hace 10 aos. Nuestro profundo agradecimiento al Sr Rector Prof Dr Hctor A. Barcel por la permanente confianza que ha depositado en nosotros para llevar a cabo nuestra tarea docente en esta casa de estudios y su apoyo a la concrecin de esta obra. Nuestro agradecimiento tambin al Sr Decano Prof Dr Flix Etchegoyen por su prdica incansable para la innovacin y mejora de la enseanza de la medicina.

LO COTIDIANO EN HEMATOLOGIA

CAPITULO 1 EL LABORATORIO DEL PACIENTE HEMATOLOGICO

Hematocrito: es la relacin entre el volumen globular respecto al plasma. Su valor normal es de 45% en el varn y de 42% en la mujer. El hematocrito puede estar elevado en las severas prdidas de agua y sal por hemoconcentracin. Tambin estar elevado en las poliglobulias. Est disminuido en las anemias. En la hemorragia aguda como se pierde simultneamente sangre y plasma, el hematocrito slo cae luego de algunas horas cuando se repone suero fisiolgico y se pone en evidencia la prdida de glbulos, por ello no se lo considera como buen parmetro inicial para reflejar la magnitud de una prdida hemtica aguda. Recuento de hematies: su nmero normal es de 4.500.000 a 5.000.000 por mm3 en el varn, y en la mujer 4.000.000 a 4.600.000 por mm3. Su valor desciende en las anemias y se incrementa en las poliglobulias. Hemoglobina: su valor normal es de 15 g% en el varn y en la mujer de 13 g%. Su valor desciende en las anemias y aumenta en las poliglobulias. Ferremia: su valor normal es de 100 g/dl. Est disminuida en las anemias ferropnicas, en las infecciones, neoplasias y en la policitemia vera. Aumenta en las anemias hemolticas, en las anemias aplsicas, en las anemias de trastornos crnicos y sideroblsticas y en la hemocromatosis. Transferrina: es una 1 globulina con capacidad para transportar el hierro de la sangre. Su valor normal es 300 g/dl Aumenta en la anemia ferropnica, embarazo y en los tratamientos con estrgenos. Disminuye en la insuficiencia heptica (es sintetizada por el hgado) o cuando se pierde a nivel renal por sndrome nefrtico. Porcentaje de saturacin de la transferrina: se calcula dividiendo la ferremia por la concentracin sangunea de la transferrina y multiplicando por 100. Normalmente es del 30%. Est disminuida en la anemia ferropnica y aumentada en la anemia de trastornos crnicos. Reticulocitos: son eritrocitos que al teirse con azul brillante de cresilo revelan un retculo en su citoplasma de color azulado. Se los considera formas inmaduras de los eritrocitos con restos de retculo endoplsmico granular en su citoplasma, que salen a la circulacin en situaciones de hemorragia y hemlisis si la mdula sea es sana y puede responder a la prdida. Su valor normal es de 1%. En las anemias aplsicas, al no responder la mdula sea su nmero est disminuido.

Ferritina: es una protena plasmtica que transporta hierro en la circulacin, es una forma de depsito del mineral que se correlaciona con la cantidad total de las reservas de hierro del organismo. Sus valores disminuyen en la anemia ferropnica donde siempre son menores a 30 g/l en el varn y menores a 15 g/l en la mujer, en cambio en las anemias de los trastornos crnicos y en la hemocromatosis sus valores estn siempre por encima de 50 g/ml. Los valores normales son de 50 a 150 g/L en el varn, y de 15 a 50 g/l en la mujer. Haptoglobina: es una glicoprotena plasmtica que migra con las alfa globulinas. Capta la hemoglobina libre del plasma y facilita su eliminacin a cargo del sistema mononuclear fagoctico. Su valor normal es de 600 a 2700 mg/l. Est disminuida en las anemias hemolticas. INDICES HEMATIMTRICOS VOLUMEN CORPUSCULAR MEDIO: es la relacin entre el Hto/ recuento de hematies, multiplicado por 100. Su valor normal es de 90 3. Cuando est aumentado se dice que hay glbulos rojos de mayor volumen o macrocitos y cuando est disminuido se dice que hay glbulos rojos de menor volumen o microcitos. HEMOGLOBINA CORPUSCULAR MEDIA: es el contenido promedio de hemoglobina de los hematies. Hemoglobina/Recuento de hematies por 100. Su valor normal es de 28-32 pg , dentro de los valores normales se afirma que la anemia es normocrmica. Si es mayor de 34 si dice que hay hipercromia y si es menor de 27 que hay hipocroma. CONCENTRACIN HEMOGLOBNICA CORPUSCULAR MEDIA: Se calcula como el cociente entre la hemoglobina/ hematocrito por 100. Su valor normal es de 32%. RANGO DE DISTRIBUCIN DEL TAMAO DEL ERITROCITO: son parmetros obtenidos en forma automtica por mquinas contadoras de glbulos rojos. El primer parmetro medido es el cociente entre el rango de distribucin de tamao del eritrocito / el volumen corpuscular medio. Permite magnificar cualquier alteracin del tamao de los glbulos en pacientes con microcitosis. Su valor normal es de 12 al 14%. El rango de distribucin de tamao comprende al 80% de los hemates de la poblacin medida, su valor normal es de 37 a 97 fl. Permite detectar micro y macrocitosis. VARIACIONES MORFOLGICAS DE LOS HEMATIES Anisocitosis: es la presencia de glbulos rojos de diferente tamao Poiquilocitosis: es la presencia de glbulos rojos de diferente forma Eritroblastos policromtofilos: indican el pasaje a la sangre de formas inmaduras de glbulos rojos, se los observa en los cuadros hemolticos siempre que haya una mdula sea sana.

Macrocitos: son glbulos rojos de 90 a 120 3, pasan a denominarse megalocitos cuando dicho tamao aumenta por encima de 120 3. Se los observa en las anemias por dficit B12, por dficit de cido flico, tambin pueden aparecer en pacientes con alcoholismo, hipotiroidismo, y sindrome mielodisplsicos. Ovalocitos: son glbulos rojos de forma oval, predominan en la eliptocitosis hereditaria Esferocitos: son hemates de pequeo tamao y redondeados. Se los observa en la esferocitosis hereditaria y en algunas anemias hemolticas. Target cells o clulas en diana o en tiro al blanco: tienen una zona central y perifrica ms oscura y zona intermedia ms clara. Se los ve en la talasemia. Drepanocitos: son eritrocitos con forma de hoz, que aparecen en pacientes con drepanocitosis, en general de raza negra, ante los bajos tenores de oxgeno circulantes. Esquistocitos: son fragmentos de glbulos rojos rotos que se observan en la sangre de pacientes con anemias microangiopticas, se producen por ruptura al pasar por capilares enfermos. Hematies crenados: son glbulos rojos con bordes aserrados que pueden verse en la uremia, y en el cncer gstrico. Punteado basfilo: es la presencia de grnulos basfilos en el citoplasma del hematie, son tpicos de la intoxicacin por plomo. Eritroblasto: son glbulos rojos nucleados circulantes de hasta 40 micrones. Se los observa en la mielofibrosis. Corpusculos de Howell-Jolly: es un eritroblasto con persistencia de un residuo de ncleo, que se aprecia de color rojo con los colorantes usuales para la sangre. Anillos de Cabot: es un eritroblasto con restos de membrana nuclear en forma de anillo o de nmero 8. Corpsculo de Heinz: son uno o dos corpsculos en la periferia del hematie que se tien con azul de metileno, y se observan en pacientes con metahemoglobinemias txicas. OTRAS PRUEBAS TILES Eritrosedimentacin globular (VSG) Se la mide colocando la sangre en tubos de 20 cm con un dimetro interno de 2,3 mm, colocados en forma vertical, y dejando que la columna hemtica sedimente en una hora. Su valor normal es menor de 15 mm en el varn joven y menor de 20 en la mujer joven. En pacientes mayores de 50 aos se consideran valores normales para varones hasta 20 mm y en mujeres hasta 30 mm. La eritrosedimentacin aumenta con la edad, por lo cual no es anormal encontrar en

pacientes de 80 aos valores alrededor de 30 o 40 mm. Tambin sus cifras se incrementan con el embarazo y con la obesidad Es una prueba inespecfica pero muy valiosa. Aumenta en los procesos infecciosos bacterianos, en las neoplasias y en las enfermedades inmunes y vasculitis. Una eritrosedimentacin mayor de 100 mm puede encontrarse en la endocarditis subaguda, en el mieloma mltiple, en la polimialgia reumtica y en la arteritis de la temporal. Los niveles de eritrosedimentacin se correlacionan con la cantidad de fibringeno que contiene la sangre. Toda condicin en la cual aumenten los niveles de fibringeno, aumentarn los niveles de eritrosedimentacin (embarazo, diabetes mellitus, falla renal terminal, colagenopatas y tumores). La anemia y la macrocitosis cursan con eritrosedimentacin elevada. Una eritrosedimentacin muy baja se observa en pacientes con policitemia, leucemia linfacitica crnica, hipofibrinogenemia, y esferocitosis En pacientes tumorales una eritrosedimentacin muy elevada se ha correlacionado con peor pronstico en la enfermedad de Hodgkin, carcinoma gstrico, carcinoma renal, leucemia linfoctica crnica, cncer de mama, cncer colorrectal y cncer de prstata. Los pacientes con metstasis mltiples muchas veces tienen eritrosedimentacin mayor de 100 mm Viscosidad sanguinea: la viscosidad normal de la sangre (comparndola con el agua) es de 3,6 a 5,4, la del plasma de 1,9 a 2,3 y la del suero de 1,7 a 2. La viscosidad aumenta en los pacientes portadores de paraprotenas anormales (mieloma multiple y macroglobulinemia de Waldestrm) Prueba de Coombs: es una reaccin que permite detectar la presencia de anticuerpos calientes que producen hemlisis sangunea. Se realiza de dos formas: a) Prueba de Coombs directa: la sangre del paciente se pone en contacto con suero de conejo que posee anticuerpos contra las inmunoglobulinas humanas. Si se produce hemaglutinacin ello prueba que los glbulos rojos del paciente tenan adheridas a su superficie inmunoglobulinas (prueba positiva). b) Prueba de Coombs indirecta: se coloca suero del paciente con glbulos rojos de otra persona, y luego se efecta la prueba de Coombs directa. Permite aseverar la existencia en el suero del paciente de anticuerpos contra los glbulos rojos.

CAPITULO 2 SINDROME ANEMICO

Se dice que presentan anemia, aquellas pacientes de sexo femenino con hemoglobina menor de 12 g/dl o varones con hemoglobina menor de 13 g /dl. La anemia se produce por a) prdida de sangre b) trastornos en la formacin de los glbulos rojos c) hemlisis. La supervivencia normal de un glbulo rojo es de 120 das. Por da se reponen 50000 hemates por mm3 (un 1% del total) El paciente con anemia tendra una significativa reduccin de la capacidad de transportar oxgeno a travs de los hemates. Ello provoca un ajuste cardiorrespiratorio presentando: disnea, cansancio, astenia (sobre todo despus del ejercicio) y palpitaciones. Disminuye mucho la tolerancia a los esfuerzos. Cuando la hemoglobina disminuye por debajo de 7,5 g/dl aumenta el gasto cardaco por aumento de la frecuencia cardaca y del volumen sistlico. De hecho, una anemia severa mantenida en forma crnica puede producir una insuficiencia cardaca de alto gasto. El pulso es hiperdinmico, taquicrdico y amplio. La cada del volumen minuto puede producir mareos, cefaleas, zumbido de odos y an sncope. Los pacientes pueden estar irritables y tener dificultad en el sueo o en su capacidad de concentracin mental. Puede haber frialdad cutnea, anorexia, nuseas por disminucin del flujo sanguneo cutneo y esplcnico. Se pueden producir trastornos menstruales y en los varones impotencia o prdida de la libido. La palidez cutnea es un signo clave de anemia. En los pacientes de raza negra, la anemia produce un color grisceo de la piel. Se buscar la palidez de las palmas de las manos comparando su color con las palmas de las manos del mdico y se buscar la palidez de las conjuntivas. Se puede auscultar un soplo sistlico eyectivo en el precordio sobre todo en el rea pulmonar y un zumbido venoso en los vasos del cuello. Si el paciente es un coronario previo a la aparicin de la anemia, ella puede descompensar su irrigacin coronaria provocando angor y la aparicin de arritmias ventriculares. Si el paciente es un EPOC la anemia agravar severamente la disponibilidad tisular del oxgeno agravando la disnea. La anemia puede empeorar la claudicacin intermitente de miembros inferiores y a los pacientes con tendencia a presentar accidentes vasculares isqumicos. El estudio analtico inicial de todo paciente con anemia debe incluir: Hematocrito Hemoglobina Recuento de glbulos rojos Recuento y frmula de glbulos blancos Recuento de plaquetas Ferremia Concentracin de transferrina Porcentaje de saturacin de la transferrina

Ferritina Porcentaje de reticulocitos Indices hematimtricos Caractersticas morfolgicas de los hematies Normalmente estos estudios se realizan en contadores o analizadores automatizados, pero se tendr en cuenta que en muchos casos es imprescindible contar con la observacin del frotis de sangre perifrica a cargo de un hematlogo experto. Las anemias pueden clasificarse segn su causa en: 1- Anemia ferropnica 2- Anemia macroctica y megaloblstica 3- Anemia de trastornos crnicos 4- Anemia aplsica 5- Anemia de las endocrinopatas 6- Anemia sideroblstica 7- Anemia de la prdida aguda de sangre 8- Anemia de la insuficiencia renal 9- Anemia hemoltica 10- Anemia mielotsica 11- Anemia de los trastornos nutricionales Las anemias pueden clasificarse por el tamao de los eritrocitos en: Anemias microcticas: anemia ferropnica, Anemia de trastornos crnicos, Talasemia, Esferocitosis Anemias normocticas y normocrmicas: Anemia de la insuficiencia renal, Anemia de causa endcrina, Anemia aplsica, Anemia mielotsica, Anemia de trastornos crnicos, Anemia sideroblstica Anemias macrociticas: alcoholismo, Sndrome mielodisplsico, Hepatopatas crnicas Anemias megaloblsticas: Por dficit de cido flico, o dficit de vitamina B 12

CAPITULO 3 ANEMIA FERROPNICA

Es una anemia provocada por el dficit de hierro, lo que impide que se sintetice una hemoglobina normal, ello provoca dficit de hemates y anemia. Se puede producir por: 1- Dficit en la ingesta de hierro (desnutricin, dietas vegetarianas o exticas) 2- Malabsorcin de hierro (gastrectomas, enfermedad celaca, parasitosis intestinales por Ancylostoma duodenale o Necator americanus por ejemplo, otras causas de sndrome de malabsorcin). 3- Excesivas prdidas de hierrro (metrorragias, hemorroides, hemorragia digestiva, hematuria, epistaxis, hemoptisis, cncer digestivo o urinario) 4- Excesivas extracciones de sangre, (donantes frecuentes de sangre por ejemplo, flebotomas realizadas con frecuencia). 5- Hiperconsumo de hierro: El embarazo provoca usualmente una anemia ferropnica por el consumo de hierro por el feto en formacin. Algo similar puede ocurrir en la infancia o en la adolescencia en perodos de crecimiento rpido 6- Prdidas de sangre en cirugas El hierro es necesario para la adecuada sntesis de hemoglobina. Adems otras protenas como la mioglobina del msculo contienen hierro y el hierro es necesario para el funcionamiento de varias enzimas como cofactor. La carencia de hierro puede provocar una anemia ferropnica hipocrmica y microctica. El hierro se absorbe en el duodeno. Para ser absorbido debe estar en estado divalente. Se absorbe el 10% del hierro de la dieta (1 mg por da). La vitamina C y el cido clorhdrico facilitan la absorcin de hierro. Los fitatos de la dieta pueden interferir con su absorcin. Hay tres vas para la absorcin intestinal del hierro. La principal de ellas consiste en la absorcin del grupo hemo, luego de la digestin de la hemoglobina, a travs de una va de ingreso al enterocito de las metalo-porfirinas. En el interior del enterocito, acta luego la hemo-oxigenasa que separa la porfirina del hierro inorgnico. La segunda va capta en forma directa el hierro en su forma frrica, y se la denomina va de la integrina-mobilferrina. La tercera va capta una parte del hierro de la dieta que es reducido en la luz intestinal y entra en la clula por la va de la DTC-1 (transportador de cationes divalentes) El transporte del hierro hasta su salida por la membrana basolateral del enterocito estara mediado por una ferroportina tipo 1 que se expresa en la

10

superficie basolateral. El enterocito se mantiene informado de los requerimientos metablicos de hierro por una protena trasnportadora de hierro que tendra esta funcin. Una vez absorbido el hierro se distribuye en el organismo as: Hierro de la hemoglobina: es el mayor compartimento de hierro del organismo de aproximadamente 2 g de hierro. Reservas tisulares de hierro. En los varones es de 1 g, en las mujeres de 500 mg. La mayora est en el sistema retculo endotelial (hgado, bazo, ganglios y mdula sea). Dichas reservas se encuentran como Ferritina: es una protena esfrica, hueca llamada apoferritina con un ncleo cristalino central formado por miles de molculas de ferrihidrato. En su interior el hierro es oxidado a Fe2O3 y queda formando parte del cristal interior. Cuando se requiere hierro el proceso puede revertirse. Hemosiderina: es un agregado de ferritina que ha sufrido un desprendimiento parcial de su cubierta de apoferritina. El recambio de hierro de la hemosiderina ocurre en forma ms lenta que en la ferritina. Hierro de la mioglobina: se calcula en 130 mg el hierro contenido en las clulas musculares estradas esquelticas y cardacas. Hierro de las enzimas: varias enzimas del ciclo de Krebs contienen hierro y lo mismo ocurre con la ribonucletido-reductasa que es necesaria para la sntesis de ADN y tambin requiere hierro. En el plasma el hierro es transportado por la transferrina. La transferrina es una protena de 80000 Kda. Las membranas celulares de las clulas precursoras eritropoyticas contienen el receptor de la transferrina. El hierro se introduce en las clulas por la internalizacin de todo el complejo hierro-transferrina-receptor dal citosol. Ya en el citoplasma se libera el hierro de la transferrina, el cual es reducido y transportado a travs de las membranas mitocondriales, pasando al interior de la mitocondria. En ella se forma el grupo hemo al unirse la protoporfirina con el hierro. El grupo hemo formado retorna al citosol y se incorpora a la hemoglobina. SEMIOLOGA PECULIAR DE LA ANEMIA FERROPNICA Semiolgicamente se agrega al sindrome anmico una glositis con lengua roja, lisa, brillante y dolorosa. Una queilitis angular, la aparicin de anillos esofgicos altos (sindrome de Plummer y Vinson o de Paterson Kelly) con tendencia a la transformacin maligna. Las uas pueden adquirir una forma de cuchara (coiloniquia). La deficiencia de hierro puede inducir pica que es el deseo imperioso de ingerir sustancias atpicas como almidn, hielo, lechuga y tierra. A veces la anemia ferropnica puede producir prurito y cierto color azulado de la esclertica sobre todo en mujeres jvenes. La anemia ferropnica crnica y severa puede producir atrofia de la mucosa gstrica. Esta anemia se caracteriza por la ferremia disminuida, la capacidad de transferrina aumentada, y la ferritina disminuida. En el frotis la anemia es microctica e hipocrmica.

11

Las prdidas crnicas digestivas pueden producir anemia ferropnica como observamos en hemorroides, lceras, gastritis, esofagitis, angiodisplasias de colon, divertculos, plipos, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, ingesta crnica de aspirirna con gastritis erosiva, divertculo de Meckel, cnceres del tubo digestivo. Las prdidas crnicas respiratorias pueden ser por hemoptisis a repeticin, o por hemosiderosis pulmonar crnica Las prdidas crnicas urinarias pueden ocurrrir por infecciones urinarias, tuberculosis renal, sndrome nefrtico, cncer de vejiga y de rin. Se ha descrito una anemia ferropnica autoinducida por extracciones de sangre autoprovocadas llamada sndrome de Lasthnie de Frjol. La hemoglobina glicosilada puede aumentar en la anemia ferropnica provocando errores en el seguimiento de los pacientes diabticos. Se distinguen 3 etapas en la anemia ferropnica: a) Etapa inicial: no hay an anemia pero la ferritina es menor de 20 g/l. b) Etapa intermedia: hay una ferritina srica menor de 15 g/ml y aparece una anemia ligera normoctica, normocrmica con hemoglobinas entre 10 a 12 g/dl. c) Etapa tarda: hay anemia con cifras de hemoglobina menor de 10 g/dl, es una anemia hipocrmica y microctica. Aparece anisocitosis y poiquilocitosis. Si la anemia es muy severa aparecen glbulos rojos con forma de lpiz o cigarro. En este estado hay que hacer el diagnstico diferencial con otras anemias microciticas bsicamente con la anemia del Mediterraneo y la anemia de trastornos crnicos (vide infra) Ante un paciente con anemia ferropnica en el que se hayan descartado otras causas usuales ser necesario descartar la causa del sangrado digestivo oculto como causa de la anemia. Dicho sangrado puede ocurrrir por patologas benignas del tubo digestivo (gastritis, esofagitis, ulcers, etc) pero es de mucha importancia tener en cuenta que puede ocurrir por patologa maligna del tubo digestivo (cncer esofagico, gstrico, colnico o intestinal). Se deber recurrir al estudio de sangre oculta en materia fecal, y a la realizacin de endoscopas altas y bajas para tratar de aclarar la causa del sangrado.

El tratamiento de la anemia ferropnica

Se utiliza el sulfato ferroso con 65 mg de hierro elemental por comprimido de 200 mg de sulfato ferroso, 3 comprimidos por dia en 3 tomas lejos de las comidas. El tratamiento dura 6 a 8 meses (hasta normalizar a la ferritina). Los efectos adversos son acidez, dolor clico abdominal, constipacin y diarrea. Se puede disiminuir algo la dosis a 2 o 1 comp por da para mejorar la tolerancia, o ingerir los comprimidos junto con las comidas. Otra posibilidad es usar jarabe de sulfato ferroso 4 ml (32 mg) tres veces por da. Se deber advertir al paciente que mientras est tomando hierrro las heces pueden ser de color negro. Los que toman jarabe con hierro deben enjuagarse bien la boca ya que puede decolorar los dientes.

12

En Estados Unidos se comercializa el hierro-carbonil, que es ms caro que el sulfato ferroso, pero libera ms lentamente el hierro de su molcula lo que brinda una mejor absorcin intestinal. Cada comprimido contiene entre 45 a 60 mg de hierro y se usa un comprimido por da. Cuando el paciente no tolera el hierro oral o cuando tiene malabsorcin intestinal se puede usar el hierro dextrn por va intramuscular o intravenosa. Se administra 2 ml (100 mg) por dia intramuscular en glteos, se pincha primero la piel y luego en una zona desplazada respecto de la incisin cutnea se pincha el gluteo (inyeccin en Z). Se debe efectuar previamente una prueba de sensibilidad con 0,5 ml por el riesgo de shock anafilctico. Los efectos adversos son dolor e hinchazon en el sitio de inyeccin, artralgias, fiebre con leucocitosis y neutrofilia. Puede aparecer un rash urticariforme. Se ha descrito linfadenopatia generalizada, esplenomegalia, y meningitis asptica. En casos raros se ha descrito shock anafilctico. Se han descrito casos raros de sarcomas en las zonas de aplicacin de hierro dextran, por ello debe indicarse slo en casos de extrema necesidad. La respuesta de la anemia al hierro es rpida ya que en 8 semanas se debe haber normalizado totalmente. El tratamiento debe continuar hasta la normalizacin de la ferritina para reponer el hierro de los depsitos tisulares. Se aconseja suplementar con hierro a las embarazadas. La ingesta accidental de dosis elevadas de hierro en nios o en suicidas puede provocar la muerte por insuficiencia heptica. Si el paciente no mejora luego de la administracin de hierro hay que plantearse a) si no tienen un sndrome de malabsorcin b) si cumple con el tratamiento c) si las prdidas no superan el aporte d) si es correcto el diagnstico de anemia ferropnica. Sales de hierro oral Sulfato ferroso (Hemoferrol 330 mg) comp Sulfato ferroso (Siderblut ) comp 200 mg Sulfato ferroso (Ferromas ) jarabe 120 ml. Hierro polimaltosa oral Hierro polimaltosa (Ferranin ) comp 100 mg de hierro Hierro polimaltosa gotas (Vitalix gotas ) 20ml con 50 mg de hierro. Hierro sorbitol para uso intramuscular Hierro sorbitol (Yectafer amp 100 mg de hierro cada una) Hierro polimaltosa para uso intramuscular Hierro polimaltosa (Ferranin amp con 100 mg) Hierro dextrn para uso intravenoso Hierro dextran (Fexiron amp 100 mg en 2 ml) Hierro sacarato para uso intravenoso

13

Hierro sacarato (Energavit amp 100 mg) Se puede recomendar la ingesta de alimentos ricos en hierro como: lentejas, hgado, carnes, nueces, brcoli, espinacas, frutas secas y cereales fortificados con hierro.

14

CAPITULO 4 ANEMIA MACROCITICA Y MEGALOBLASTICA

La anemia macroctica es aquella en la cual el tamao de los hemates oscila entre 100 y 120 3. Cuando el tamao globular es mayor de 120 3 hablamos de anemia megaloblstica. Las anemias macrocticas pueden deberse a alcoholismo, hipotiroidismo sndrome mielodisplsicos, y el comienzo de las anemias por dficit de vitamina B12 y cido flico. En alcohlicos la persistencia de la macrocitosis se usa para aseverar que el paciente contina ingiriendo alcohol. Se han descrito anemias macrocticas secundarias a medicacin como la que ocurre con la administracin de hidroxiurea o con la zidovudina en los pacientes HIV positivos. Los pacientes con hepatopatas y con ictericias obstructivas pueden tener macrocitosis por un aumento del colesterol y los fosfolpidos de las membranas del hemate. Los pacientes esplenectomizados tienen una mayor carga lpidica en su membrana ya que no se produce el proceso normal de remocin en el bazo, por ello suelen tener macrocitosis. En los pacientes con EPOC es comn la macrocitosis, lo que se atribuye a un exceso de agua de los hemates por el aumento en los niveles de CO2. La anemia megaloblstica puede ocurrir por dficit de B 12 o por dficit de cido flico.

CARACTERISTICAS HEMATOLOGICAS DE LAS ANEMIAS MEGALOBLSTICAS

1- Anemia se caracteriza por ser macroctica al comienzo, luego megaloblstica 2- Leucopenia con neutrfilos que muestran ncleos hipersegmentados (con ms de tres lbulos). 3- Trombocitopenia con prpura 4- Ictericia leve a predominio de bilirrubina indirecta: Se produce por destruccin incrementada de hemates en la mdula sea antes de salir a la circulacin, lo que se conoce como eritropoyesis ineficaz. Ello provoca adems aumento de la LDH 5- Reticulocitos disminuidos 6- Anisocitosis y poiquilocitosis 7- macroovalocitos en los glbulos rojos 8- La puncin de la mdula sea demuestra una mdula hipercelular con asincrona en la maduracin ncleo citoplasmtica de los precursores eritroides. La anemia de estos pacientes suele ser de lenta evolucin por lo cual el enfermo se va adaptando a vivir con niveles muy bajos de glbulos rojos llegando a la consulta con hematocrito muy bajos (Hto de 15% o menor).

ANEMIA MEGALOBLASTICA POR DFICIT DE FOLICO

15

Los requerimientos diarios de folatos son de 50 g y provienen sobre todo de las frutas y de las verduras. Se absorben en el yeyuno. Los folatos son necesarios para la sntesis de purinas (adenina y guanina) que forman el ADN, por ello su dficit impide la divisin celular en general y hematopoytica en particular. El cido flico es necesario para la sntesis de compuestos fosforilados de desoxiuridina y desoxi-timidina que se usan en la sntesis del ADN y es imprescindible para la sntesis de metionina. El cido flico circula como N5-metil-tetrahidroflico y en el interior de las clulas es transformado a poliglutamato. La anemia por dficit de cido flico no tiene manifestaciones neurolgicas habituales, pero si los pacientes pueden presentar glositis, queilitis angular y diarreas. El dficit de folico provoca aumento de la homocistena lo que incrementa el riesgo aterognico (cuando la homocistena supera los 15 mmol/l. Podra adems tener toxicidad miocrdica disminuyendo la contractilidad e inestabiliza las placas de ateroma. El dficit de flico en mujeres embarazadas favorece el aborto espontneo, la abruptio placentae, y el trastorno en el cierre del tubo neural. El dficit de flico facilita la aparicin de tumores malignos. Se ha descrito que en ancianos el dficit de folatos podra producir cierto trastorno cognitivo. Las causas ms comunes de dficit de cido flico son: Desnutricin, alcoholismo, adiccin a narcticos y dietas exticas Embarazo, crecimiento infantil y puberal. Hemodilisis (se pierde flico durante la dilisis) Hemlisis intensa por excesiva hematopoyesis posterior Sndromes de malabsorcin Trastornos hereditarios del metabolismo del flico. Por frmacos

Los frmacos que ms frecuentemente producen dficit de cido flico son: la azatioprina, la 6-mercaptopurina, el metotrexate, la trimetoprima, la zidovudina (AZT), la difenilhidantona, la primidona, y el fenobarbital, el xido nitroso, la procarbazina. La anemia por dficit de flico se confirma con el dosaje de flico en sangre. Su valor normal es de 6 a 20 g/ml, se considera niveles menores de 4 g/ml como francamente patolgicos. El dosaje de la homocistena en plasma da valores elevados (valor normal 5 a 14 nmol/l). Se puede recurrir al dosaje de flico en el interior del hemate que es menor de 140 ng/ml. El tratamiento es con cido flico 1 mg por da oral, pero en caso de malabsorcin pueden ser necesarios hasta 3 mg por da oral. En algunos casos producidos por frmacos, la administracin de cido folnico 100 a 200 mg por da permite evitar la aparicin del dficit de folatos.

ANEMIA MEGALOBLSTICA POR DFICIT DE B12

La fuente principal de B12 son las carnes y los lcteos. Sus requerimientos diarios son de 2,5 g. En el duodeno la vitamina B12 se une al factor intrnseco

16

fabricadao por las clulas parietales del estmago. El complejo FI-B12 se absorbe en el ileon terminal. Una vez en la sangre la vitamina es transportada por la trascobalamina I y II. Los principales depsitos se encuentran en mdula sea y en el hgado y duran hasta 5 aos. El dficit de B12 produce inhibicin de la conversin de la homocistena en metionina, ello provoca en forma indirecta una inhibicin en la transformacin del N5-metil-tetrahidroflico en poliglutamato, lo que afecta la sntesis de ADN (ello se denomina: trampa de los folatos) Por ello en esta anemia los depsitos de folatos estn muy disminuidos. Lo anterior explica que la administracin de dosis altas de folatos puede provocar una remisin transitoria de una anemia megaloblastica por dficit de B12. El dficit de metionina explicara las alteraciones neurolgicas de la enfermedad ya que afectara la sntesis de colina y de fosfatidill colna a nivel neuronal. El dficit de B12 produce: 1- Lengua roja, depapilada, dolorosa o ardiente 2- Prdida de peso, anorexia, diarreas 3- Trastornos neurolgicos: se produce un sndrome cordonal posterior por la degeneracin de los haces de Goll y Burdach de la mdula espinal con ataxia, y trastornos de la sensibilidad propioceptiva. En casos severos ocurre depresin, psicosis y demencias. Se han descrito adems cambios en la personalidad, mana y tendencia suicida. Puede provocar trastornos de la visin con atrofia del nervio ptico, trastornos del gusto y del olfato, trastornos esfinterianos e impotencia. En ancianos se ha descrito que puede ocurrir trastorno neurologico sin anemia acompaante. Las causas de anemia megaloblstica por dficit de B12 son: 1- Anemia perniciosa: por carencia de factor intrnseco por atrofia gstrica 2- Postgastrectoma: por falta del factor intrnseco 3- Sndrome del asa ciega: es un asa intestinal excluida del trnsito intestinal normal, en la que proliferan bacterias que consumen B12. 4- Infeccin por el parsito Dyphilobotrium latum 5- Reseccin del ileon: es el lugar donde ocurre la absorcin de la vitamina B12 6- Enfermedades del ileon: en particular la tuberculosis, la enfermedad de Crohn y la enfermedad de Whipple. 7- Enfermedad celaca y esprue tropical 8- Sndrome de Zollinger Ellison: por intensa acidez intestinal lo que interfiere con la absorcin de la vitamina. 9- Enfermedad de Imerslund- Grasbeck: gentica con dficit de B12 y proteinuria. 10- Existen raros sndromes genticos que pueden alterar la absorcin o el transporte de la vitamina B12. Anemia perniciosa: es una enfermedad autoinmune con anticuerpos contra las clulas parietales del estmago que fabrican el factor intrnseco (90% casos) y contra el propio factor intrnseco (60% de los casos). Un 50% tiene anticuerpos contra las clulas parietales.

17

Normalmente el factor intrnseco fabricado por las clulas parietales se une en el duodeno a la vitamina B12, siendo dicho paso indispensable para que ocurra luego la absorcin de la vitamina en el ileon. Estos pacientes tienen atrofia de la mucosa gstrica con aclorhidria. La anemia perniciosa se asocia a patologa tiroidea y otras enfermedades autoinmunes (enfermedad de Addison, colitis ulcerosa, diabetes mellitas tipo I, infertilidad y agammaglobulinemia, vitiligo e hipoparatiroidismo). La anemia perniciosa es ms comn en personas del grupo sanguneo A, y se asocia a los antgenos de histocompatibiidad A2, A3, B7. Los pacientes con anemia perniciosa tienen 2 a 3 veces incrementada la incidencia de plipos gstricos y de cncer gstrico. Es ms comn en pacientes de origen celta o escandinavo. La enfermedad es ms comn entre los 50 y los 60 aos. La metodologa de estudio de estos pacientes incluye: Dosaje de B12: su valor normal es de 200 a 900 pg/ml, cifras menores de 100 pg/ml indican severo dficit. El dosaje de la homocistena en plasma da valores elevados (Valor normal 5 a 14 nmol/l). El dosaje de cido metilmalnico tambin da cifras elevadas en el 95% de los pacientes con dficit de B12 (su valor normal es de 70 a 270 nmol/l) Prueba de Schilling: consiste en dar B12 radiactiva oral y medir la radiactividad en la orina a las 24 hs, los niveles reducidos indican malabsorcin. Puede luego repetirse con B12-FI y si los valores corrigen ello confirma que se debe a dficit de factor intrnseco (anemia perniciosa). Endoscopia digestiva: con biopsia de la mucosa gstrica permite detectar la gastritis atrfica. Tratamiento Se administran 100 g de vitamina B12 intramuscular, al comienzo todos los dias, luego cada 3 dias, luego c/semana y finalmente cada mes. La respuesta es rpida con reticulocitosis elevada en 4 a 5 das. A veces si la anemia es muy severa pueden requerir transfusiones.

Acido flico: Acifol comp 5 mg por 30 y 60 comp Vitamina B12 Lisoneurin B12 amp con 10000 ug/amp.

18

CAPITULO 5 ANEMIA DE TRASTORNOS CRNICOS

Se la observa en pacientes con tumores, enfermedades autoinmunes, colagenopatas, vasculitis y en infecciones crnicas (tuberculosis, osteomielitis, endocarditis). Esta anemia es provocada por una excesiva produccin de linfoquinas en estas enfermedades sobre todo TNF, IL-1 e interfern beta y gamma. Estas citoquinas inhiben la proliferacin de los precursores eritroides, la liberacin de eritropoyetina y la liberacin del hierro de las clulas reticuloendoteliales. Hay una incapacidad para liberar hierrro de los depsitos intracelulares macrfgicos. La IL-1 estimula la liberacin de lactoferrina de los neutrfilos, esta sustancia capta hierro y es rpidamente ingresada luego a los macrfagos. Suele haber un cierto componente hemoltico en esta anemia ya que la vida media de los hemates est acortada a 80 a 90 das. Hay una respuesta medular anormal aunque hay niveles circulantes de eritropoyetina normales. Al comienzo, la anemia es normoctica y normocrmica pero luego puede hacerse microctica. Se instala en 3 a 4 semanas y las cifras de hemoglobina suelen estabilizarse alrededor de 8 a 10 g. Estos pacientes tienen ferremia disminuida con disminucin de la transferrrina .Se la diferencia de la ferropnica debido a que los niveles sricos de ferritina suelen estar elevados. Si se efecta una puncin de mdula sea se detectan niveles elevados o normales de hierro en los depsitos. El tratamiento es es de la enfermedad de base que la provoca. En algunos casos pueden responder a la eritropoyetina o requerir transfusiones de sangre.

19

CAPITULO 6 ANEMIA APLASICA

La anemia aplsica presenta pancitopenia en sangre perifrica con una mdula sea hipocelular por afectacin de las tres lneas celulares granuloctica, eritroide y megacarioctica. Es una enfermedad rara y ocurre en general entre los 20 y 60 aos. Son raras las aplasias puras de la serie roja, estas se observan en lactantes con sindrome de Blackfan-Diamond y asociada a timomas Las causas ms frecuentes de anemia aplsica son: 1- Anemia aplsica idioptica 2- Radiacin 2- Por frmacos: cloramfenicol, fenilbutazona, sulfas, anticonvulsivantes, drogas antitiroideas, aspirina, clordiazepxido. 3- Txicos: benceno, tetracloruro de carbono, DDT. 4- Hepatitis viral: mayormente en varones y puede ocurrir hasta ocho semanas despus del establecimiento de la hepatitis. 5- Citomegalovirus. 6- Mononucleosis. 7- Parvovirus, puede causar crisis aplsicas en pacientes con drepanocitosis u otras anemias hemolticas crnicas. 8- El HIV 9- Embarazo: suele remitir luego del parto. 10- Anemia de Fanconi. Estos pacientes tienen anemia aplsica en los primeros diez aos de vida y se asocia a pigmentacin cutnea, hipoplasia renal, microcefalia y retraso mental. Tienen un aumento de la incidencia de leucemia aguda mieloide. 11- Anemia aplsica familiar. 12- Disqueratosis congnita. 13- Hemoglobinuria paroxstica nocturna 14- Fasceitis eosinoflica 15- Lupus eritematoso sistmico 16.- Enfermedad injerto contra husped 17- Sindrome mielodisplsico 18- Sindrome de Shwachman Diamond: insuficiencia pancretica con anemia aplsica

Cuadro clnico
Presencia tendencia al sangrado como consecuencia de la trombocitopenia con sindrome purprico con equimosis y petequias. Pueden presentar epistaxis, gingivorragias, hemoptisis, hematuria u otros eventos hemorrgicos graves. Sindrome anmico Infecciones debido a la neutropenia, que pueden ser graves y an mortales.

20

Hallazgos de laboratorio
La anemia es normoctica y normocrmica aunque puede existir una ligera macrocitosis; el recuento de reticulocitos es muy bajo. Hay neutropenia severa que suele acompaarse de monocitopenia Hay anomalas en la forma y la funcin de los linfocitos La trombocitopenia puede ser grave, cuando es menor de 20000 plaquetas por mm3 puede haber hematomas espontneos cerebrales, mediastinales, retroperitoneales o peritoneales que pueden comprometer la vida.. El hierro srico esta elevado con un aumento de la saturacin de la transferrina La puncin de mdula sea revela un predominio de los linfocitos, clulas plasmticas y ocasionales elementos granulocticos, eritroides o megacariociticos; La biopsia muestra hipocelularidad, predominio de clulas grasas y los depsitos de hierro suelen estar aumentados.

Diagnostico diferencial y pronstico

El diagnostico diferencial es con otras causas de pancitopenia (lupus eritematoso sistmico, tuberculosis) y con mielofibrosis. El 25 % de los pacientes sobrevive 4 meses o menos; el 25% de 4 a 12 meses; el 35% mas de un ao y en 10 al 20% hay una recuperacin espontnea parcial o total. La mortalidad global es aproximadamente del 70%. Tienen peor pronstico la de Fanconi y la secundaria a hepatitis. Criterios de anemia aplsica grave Sangre Neutrfilos menor a 500 ul Plaquetas menos a 20.000 u/ul Reticulocitos menor de 1% (corregidos) Medula sea Hipocelularidad grave Hipocelularidad moderada con menor de 30% de celulas residuales siendo hematopoyticas

Complicaciones
Tienen riesgo de mielodisplasia y de leucemia aguda, sobre todo si sobrevivieron con la administracin de inmunosupresores.

Tratamiento Medidas generales

Aislamiento cuando el recuento granulocitico es menor de 500 por mm3 para evitar las infecciones. Bao con jabones antispticos para reducir el riesgo de infecciones cutneas. No efectuar tacto rectal Si aparece fiebre sin foco infeccioso identificable se cubrir con planes antibiticos acordes a un paciente neutropnico febril. Se cubren con cefalosporinas de 3era generacin antipseudomonas (ceftazidime) + amikacina. Si en 48 persiste la fiebre se agrega vancomicina y si persiste febril antimicticos. Por la plaquetopenia, no dar infecciones intramusculares, no usar AINEs salvo paracetamol. Transfusiones de concentrado de hemates: pueden llegar a ser necesarios con hemoglobinas por debajo de 8 g/dl

21

Transfusiones de plaquetas: se obtienen por afresis y deben ser administradas profilcticamente con un recuento menor de 20.000 por mm3 Transfusiones de granulocitos, no ayudan de forma preventivas pero pueden ser eficaces durante un episodio de infeccin bacteriana documentada. La administracin de factores estimulantes de colonias granulocticas (G-CSF) y el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrfagos (GM-CSF) pueden mejorar los recuentos de neutrfilos con mejores respuestas en las anemias aplsicas menos graves. El G-CSF tiene un mejor perfil de toxicidad que el GMCSF La eritropoyetina 400 UI/kg 3 veces por semana combinada con G-CSF 400ug diariamente han mejorado la eritropoyesis en anemias aplsicas no graves Se pueden utilizar andrgenos ya que aumentan la produccin de eritropoyetina y estimulan la proliferacin de progenitores eritroides y granulocticos

Trasplante de mdula sea

1. El trasplante de mdula sea alognica es el tratamiento de eleccin para pacientes mas jvenes de 40 aos con anemia aplsica grave y un HLA idntico del donante hermano 2. Los pacientes entre 40 y 50 aos con un donante hermano de HLAidntico tambin pueden ser considerados para el trasplante pero hay un aumento del riesgo enfermedad injerto contra husped (EICH) y tienen una mortalidad ms alta 3. Los pacientes por encima de los 50 aos no son considerados para el trasplante alogenico de medula sea, por la toxicidad asociada del procedimiento 4. Los productos de transfusin sangunea deben ser minimizados antes del trasplante 5. El trasplante de medula sea con xito es curativo de la anemia aplsica

Tratamiento inmunosupresor
La inmunosupresion es el tratamiento de eleccin inicial en pacientes que estn por encima de los 40 aos de edad. La globulina antitimocito (GAT) es el agente mas efectivo por si slo con tasa de respuesta del 40 al 70% . La combinacin de globulina antitimocito ms ciclosporina es actualmente el rgimen estndar para las anemias aplsicas graves En termino de dosis, los protocolos de GAT varan pero tienen un rango entre 10 a 20 mg/ Kg. diariamente durante 8 a 14 das hasta 40mg/Kg. durante 4 das. La GTA se administra en infusin de 4 a 8 horas. La ciclosporina se administra en una dosis total diaria de 12 mg/Kg. por va oral dividida en 2 dosis durante 14 das El tratamiento es continuo durante 6 meses. Las respuestas son graduales con una mejora inicial de alrededor de 4 semanas de terapia, el tiempo medio de respuesta es de 2 meses. La recidiva se produce en un 35 %, la toxicidad del GAT incluye linfopenia, neutropenia, trombocitopenia, fiebre, artralgia, exantema, infeccin Las altas dosis de ciclosporina produce azoemia moderada, dao heptico, hipertensin, hipertrofia de encas, sndrome neuropsiquitrico e infeccin

22

CAPITULO 7 GENERALIDADES DE LAS ANEMIAS HEMOLTICAS

Estas anemias se caracterizan por la destruccin o remocin de la circulacin de los glbulos rojos antes de que cumplan con su vida normal de 120 das. La anemia surge cuando la formacin de eritrocitos es incapaz de compensar la destruccin exagerada. La hemlisis puede ocurrir en la circulacin, o en forma extravascular cuando los glbulos rojos son removidos en exceso por los macrfagos del hgado o del bazo. Si bien las caractersticas intrnsecas de la anemia hemoltica dependen de su causa, se ha descrito un sindrome general de anemia hemoltica caracterizado por: 1) 2) 3) 4) 5) Sndrome anmico Fiebre y escalofros durante las crisis hemolticas Aumento en el nmero de reticulocitos circulantes Aumento de la LDH (la enzima es muy abundante en los eritrocitos) Disminucin de la haptoblobina (se une a la hemoglobina libre para facilitar su eliminacin por el sistema fagoctico mononuclear) 6) Hemosiderina aumentada en la orina con hemoblobinuria con riesgo de precipitacin de hemoglobina en los tbulos renales y necrosis tubular renal. 7) Ictericia flavnica con aumento de la bilirrubina indirecta 8) Esplenomegalia 9) Mayor incidencia de litiasis biliar por aumento del contenido de bilirrubina de la bilis. 10) Ulceraciones en las piernas (comunes en la drepanocitosis) 11) Eritrocitos policromatofilos en el frotis Las causas de anemia hemoltica son: Intracorpusculares: Por trastornos en la membrana del hemate: esferocitosis, eliptocitosis Por trastornos en las vas metablicas del glbulo rojo: dficit de glucosa 6 P deshidrogenasa, dficit de la va de la glucolisis del glbulo rojo Por trastornos en la hemoglobina: talasemia y drepanocitosis y hemoglobinopatias Extracorpusculares Por excesiva destruccin en el bazo Por plasma hipotnico Por excesiva sensibilidad al complemento Por presencia de anticuerpos Por frmacos Por infecciones

23

Anemia microangioptica

CAPITULO 8 ANEMIA HEMOLITICA INTRACORPUSCULAR

Por defecto en la membrana del hematie Esferocitosis hereditaria
La esferocitosis hereditaria (EH) es la causa ms comn de anemia hemoltica en las personas de ascendencia europea, con un predominio de 1 en 5.000. Se hereda en forma autosmica dominante en el 75% de casos. Se caracteriza por anemia hemoltica de intensidad variable, esferocitos hipercrmicos en el extendido de sangre perifrica, incremento en la fragilidad osmtica de los eritrocitos y una respuesta clnica favorable a la esplenectoma. Los esferocitos son hematies microcticos, sin palidez central. Los eritrocitos son deficientes en espectrina lo que desestabiliza la bicapa lipdica de la membrana, adquiriendo los hemates por ello la tpica forma esfrica, lo que provoca que la clula sea destruda prematuramente en el bazo. El grado de deficiencia de la espectrina se correlaciona con la gravedad clnica del padecimiento, con el grado de fragilidad osmtica y con la respuesta clnica a la esplenectoma. El 50% de los pacientes tienen adems dficit de ancirina en la membrana del glbulo rojo. Los rasgos cardinales son anemia, ictericia, y esplenomegalia. La anemia es la presentacin ms comn (50% de casos); cada uno de los otros rasgos clnicos puede estar presente al diagnstico en 10% a 15% de casos. Aproximadamente durante el curso de la enfermedad, 50% de pacientes desarrollan la ictericia, y 50% desarrollan un bazo palpable en el primer ao de vida. En la adultez, el 95% de pacientes habra desarrollado un bazo palpable. Debido al recambio eritrocitario acelerado, los enfermos pueden desarrollar litiasis biliar. La infeccin por parvovirus y otros virus pueden inhibir la produccin medular eritroide lo que produce una crisis aplsica con anemia aguda muy intensa. La concentracin de hemoglobina corpuscular media aumenta en 50% de pacientes pero la hemoglobina corpuscular media y el volumen corpuscular medio normalmente es normal. La prueba de diagnstico definitiva es la prueba de fragilidad osmtica del glbulo rojo, ya que estos pacientes tendrn una fragilidad incrementada. La prueba mide la fragilidad osmtica de los hemates expuestos a soluciones

24

hipotnicas, las cuales provocan la entrada de agua en el hemate. Los eritrocitos de estos pacientes se lisan con menores niveles de hipotona que los normales. Otra prueba que se utiliza es la autolisis espontnea al incubar a los hematies durante 48 horas, normalmente slo se lisan el 4%, en estos pacientes se lisan el 10 al 15%. Aproximadamente el 20% al 30% de pacientes con esferocitosis tienen enfermedad leve y permanecen asintomticos o slo muy ligeramente u ocasionalmente sintomticos hasta la adultez, cuando ellos presentan las complicaciones como los clculos biliares. La historia puede revelar episodios de ictericia con o sin el dolor del cuadrante superior derecho. La hemlisis puede agravarse por el embarazo o puede ocurrir luego del ejercicio. Menos del 5% de los pacientes tienen enfermedad severa. Durante los primeros 6 aos de vida, si el paciente ha compensado la anemia, est creciendo bien, y puede realizar la mayora de las actividades que realizan sus pares, es prudente limitar la intervencin a 1 mg/d de suplemento de cido flico. Si la hemolisis es severa el tratamiento de eleccin es la esplenectoma. Si deben ser colecistectomizados por clculos biliares , se debe hacer simultneamente la esplenectoma ya que pueden sino formar nuevos clculos directamente en el hgado.

Eliptocitosis hereditaria
Es una enfermedad autosomica y dominante, ocurre un caso cada 5000 nacimientos. Tienen una deficiencia en una proteina de la membrana del glbulo rojo que estabiliza la unin entre la espectrina y el citoesqueleto de actina del glbulo rojo. La mayora tienen hemlisis leve, slo 10% tienen hemlisis severa. Tienen gran esplenomegalia y se tratan con esplenectoma.

Piropoiquilocitosis hereditaria
Son pacientes con eliptocitosis que adems sufren lisis en sus hematies cuando los mismos son expuestos a temperatura de 44C, normalmente los hematies se lisan a 49C. Se debe a dficit de espectrina y a un trastorno de su ensamblaje, el tratamiento es la esplenectoma.

Deficiencia en las vas metablicas del glbulo rojo Deficiencia de Glucosa -6- fosfato deshidrogenasa
Es un defecto hereditario enzimtico ms comn en pacientes de raza negra, esta enzima es necesaria para la produccin de glutation que defiende al glbulo rojo y a la hemoglobina del dao oxidativo. Es una enfermedad ligada al cromosoma X, que afecta predominantemente a varones. Es ms comn en la zona del Mediterrneo, Oriente Medio, China y Cerdea.

25

Cuando la hemoglobina sufre dao oxidativo se desnaturaliza y precipita en el interior de los glbulos rojos formando los llamados cuerpos de Heinz. Cuando dichos glbulos pasan por el bazo, los cuerpos de Heinz son removidos y los eritrocitos ofrecen un aspecto de hematies mordidos, y sufren ulteriormente destruccin tanto intravascular como extravascular. Los glbulos rojos ms antiguos tienen mayor susceptibilidad a la destruccin. Los pacientes que sufren esta enfermedad slo tienen anemia ante situaciones clnicas determinadas que aumenten su riesgo oxidativo (infecciones virales y bacterianas) y ante la ingesta de determinados frmacos como : azul de metileno, el cido nalidxico, la nitrofurantona, las sulfas, frmacos antimalaria, quinina y quinidina, AINEs. La ingesta de habas puede precipitar las crisis hemoliticas, se denomina a este cuadro favismo. Ello se debe a la riqueza en oxidantes que tienen las habas. La acidosis metablica puede tambin desencadenar cuadros hemoliticos. Pueden presentar crisis hemoliticas severas, pero lo normal es la resolucin espontnea de los sntomas de la crisis. Las personas que padecen la deficiencia de G-6-PD deben evitar estrictamente la exposicin a los factores que pueden precipitar un episodio de agudizacin, especialmente aquellos medicamentos que se sabe producen reacciones de oxidacin. Existe un ensayo qumico que mide la actividad de la enzima, pero debe efectuarse fuera de las crisis.

Defectos de la via de Embden-Meyerhof (via de la gluclisis)

Son muy raros, se han descrito por dficit de la piruvato quinasa, y la hexocinasa se heredan en forma recesiva. Los pacientes con hemlisis intensa suelen consultar en la primera infancia por anemia, ictericia y esplenomegalia. Cuando hay dficit de piruvatoquinasa en sangre perifrica se ven eritrocitos de formas abigarradas, incluso espiculados. La fragilidad osmtica suele ser normal. Ante una hemolisis intensa debe indicarse acido folico (1 mg/dia). Puede ser necesaria la transfusin de sangre durante una crisis. Los pacientes con dficit de PK mejoran a veces con la esplenectoma.

Hemoglobinopatias Talasemia
Es una enfermedad gentica en la cual est alterada la sntesis de la globina que forma parte de la hemoglobina. Se distinguen dos tipos, alfa y beta talasemia. Alfa talasemia: el gen que codifica la cadena alfa est ubicado en el cromosoma 16. Hay cuatro loci genticos que codifican la protena. Los pacientes que presentan afectacin de los 4 loci, tienen la forma homocigota ms grave, mueren in utero o poco despus de nacer por la carencia de hemoglobina fetal normal. Los pacientes que tienen afectacin de 3 de los 4 loci, tienen una enfermedad llamada hemoglobinopata H con anemia microctica hipocrmica,

26

hematies en diana o target cells, y cuerpos de Heinz, con anemia hemoltica y gran esplenomegalia. Si estn afectados dos loci, hay una leve anemia hipocrmica y microctica. Si slo est afectado un loci el paciente est asintomtico pero es portador silente de la enfermedad. Beta talasemia: los genes de la cadena Beta de la hemoglobina se ubican en el cromosoma 11. Hay en cada persona dos loci que pueden estar alterados. Cuando slo se afecta un loci, se dice que el paciente tiene una talasemia minor o anemia del Mediterraneo. Es comn en descendientes de habitantes de la cuenca del Mediterrneo (italianos del Sur de Italia, griegos, catalanes, etc). Tienen una anemia crnica con una disminucin de tres puntos en los niveles de hemoglobina, es una anemia microctica. Esta anemia es comn en Argentina Cuando se afectan ambos loci ocurre la talasemia mayor o enfermedad de Cooley. Tienen anemias severas desde la infancia. Presentan deformidades craneales por expansin del espacio medular por los intentos medulares de compensar la severa hemlisis. Tienen hepato y esplenomegalia. La piel tiene un color cobrizo por la ictericia y por depsitos incrementados de melanina. Tienen una facies de ardilla. Sobreviven gracias a permanentes transfusiones sanguneas y requieren el uso de quelantes del hierro ya que sino desarrollan una hemocromatosis secundaria. Se utiliza como quelante oral un nuevo frmaco llamado Deferasirox 20 mg/kg, que se toma una vez al da. Mueren alrededor de los 20 a 30 aos. Se puede efectuar transplante de mdula sea para curar la afeccin.

Drepanocitosis
Es una anemia hemoltica ms comn en pacientes de raza negra. Tienen una mutacin puntual en el 6to aminocido de la cadena beta de la globina, donde en vez de tener valina tienen cido glutmico. Estos hemates sufren ante determinadas condiciones una deformacin con forma de hoz (anemia falciforme), con crisis hemolticas. Los hematies falciformes tienen adems la tendencia a agregarse y obstruir los vasos sanguneos de pequeo calibre. Ello produce: ulceraciones en las piernas, priapismo, infarto pulmonar, desprendimiento de retina, necrosis de la papila renal, infarto esplnico, accidentes cerebrovasculares, infartos seos muy dolorosos, sindrome torcico agudo con fiebre, infiltrados pulmonares y dolor torcico. A nivel renal suelen presentar tubulopatas con defecto para concentrar la orina y hematuria, hay insuficiencia renal en el 15% de los casos. Las crisis de hemlisis pueden ser desencadenadas por infecciones, fiebre, deshidratacin, e hipoxemia. Por los sucesivos infartos del bazo presentan aesplenia funcional y suelen tener frecuentes infecciones por grmenes encapsulados y mayor incidencia de osteomielitis por Salmonella. Suelen morir entre los 35 a los 50 aos, dependiendo de su gravedad. Se los trata con hidroxiurea, esta droga provoca un aumento de la hemoglobina fetal del

27

4% al 15%, lo que disminuye la severidad de los episodios hemolticos y los cuadros de severo dolor. Se han utilizado con igual fin, compuestos de butirato. Se recomiendan evaluaciones oftalmologicas anuales ya que tienen alta incidencia de retinopata proliferativa que puede provocar desprendimiento de retina y es prevenible con lser. Se aconseja vacunarlos contra el Neumococo, anualmente contra la gripe y contra la hepatitis B.

Otras hemoglobinopatas
Se han descrito otras hemoglobinas anormales como la hemoglobina C, la hemoglobina E, las hemoglobinas inestables y las hemoglobinas con afinidad anormal por el oxgeno Para precisar que tipo de hemoglobinopata tiene el paciente se debe efectuar electroforesis de la hemoglobina. Su manejo es resorte del hematlogo especializado.

28

CAPITULO 9 ANEMIAS HEMOLITICAS EXTRACORPUSCULARES

Por hiperesplenismo en pacientes con esplenomegalia: normalmente el bazo se encarga de la destruccin de los hemates viejos, pero en los pacientes con esplenomegalia est funcin puede estar exacerbada destruyndose parte de los hemates normales, y se suele asociar a leucopenia y plaquetopenia. Por lisis de los glbulos rojos por plasma hipotnico: ha sido descrita
en pacientes que recibieron por error agua destilada intravenosa y en pacientes en postoperatorios de vejiga o prstata en los que se efectu lavado vesical con agua destilada y el agua fue captada por los capilares daados en la ciruga.

Por infeccin del hemate: En el paludismo, la infeccin del glbulo rojo

provoca alteraciones de su membrana celular lo que genera un secuestro esplnico incrementado. Puede haber tambin crisis hemolticas intravasculares sobre todo en la infeccin por P. falciparum con hemoglobinuria masiva. Se hace el diagnstico buscando el Plasmodio en un extendido grueso de sangre. La Babesia microti y la Babesi divergens (son protozoos transmitidos por garrapatas) y la Bartonella baciliformes puede producir infeccin de los glbulos rojos y destruccin intravascular. El Clostridium perfringens en infecciones abdominales o en aborto sptico fabrica hemolisinas alfa que pueden provocar cuadros hemolticos muy severos, es una fosfolipasa que daa la membrana del hemate.

Anemia hemoltica secundaria a frmacos:

Se puede producir por tres motivos fisiopatolgicos a) por adsorcin firme del frmaco sobre la superficie eritrocitaria, lo que luego estimula la produccin de anticuerpos tipo IgG con destruccin incrementada de dichos hemates en el bazo. El ejemplo tpico es la penicilina y los beta lactmicos, el cisplatino, la eritromisina. b) por formacin de inmunocomplejos entre el frmaco y el anticuerpo, luego el anticuerpo tipo IgM se fija al hematie y se produce la activacin del complemento provocando la lisis del hematie (cido nalidxico, cefotaxime, clorpromazina, clorpropamida, dipirona, estreptomicina, hidralazina, hidroclorotiazida, insulina, isoniacida, melfaln, metrotexate, sulfas, quinina y quinidina, tetraciclina, fluoruracilo, sulindac)

29

c) por formacin de autoanticuerpos tipo IgG: el ejemplo tpico es la alfa metildopa, la l-dopa, la procainamida, el cido mefenmico, el ibuprofeno, el diclofenac y el interfern alfa.

Anemia hemoltica por anticuerpos Anemia hemoltica por anticuerpos calientes: Son inmunoglobulinas que
a 37C inducen hemlisis. En la mayora de los casos son IgG, ms raramente IgA o IgM. Hay casos idiopticos pero el 50% de los pacientes tienen alguna enfermedad predisponente como ser 1) Lupus eritematoso sistmico 2) Enfermedades autoinmunes 3) Linfomas 4) Leucemia linftica crnica 5) tumor y quiste de ovario 6) Mieloma mltiple 7) Macroglobulinemia de Waldenstrm. Tienen esplenomegalia. Si se acompaa de una trombocitopenia inmune se habla de sindrome de Evans. En los casos asociados a tumores, puede preceder a la aparicin del cuadro tumoral. La prueba de Coombs directa e indirecta es positiva en estos pacientes (pero en 5 al 10% de los casos puede ser negativa). Son ms comunes en mujeres, en la mayora de los casos tienen hemolisis leves pero pueden ocurrir casos muy severos con hemolisis masiva, shock, falla renal y muerte. Las anemias hemolticas por anticuerpos se tratan con corticosteroides, los casos refractarios requeiren esplenectoma, administracin de gamma globulina intravenosa, plasmafresis e inmunosupresores. El uso de transfusiones sanguneas requiere cuidados especiales ya que pueden precipitar nuevas crisis hemoliticas y deben ser indicadas por especialista en hemoterapia. Est en experimentacin el tratamiento con rituximab 375 mg/m2 intravenoso por semana, hasta 4 dosis.

Anemias hemolticas por anticuerpos fros:

Se distinguen dos cuadros diferentes: a) Hemoglobinuria paroxstica desencadenada por fro: son pacientes que presentan anemia hemoltica con hemoglobinuria al exponerse a bajas temperaturas. La mayora ocurre en nios luego de un cuadro viral, se han descrito asociadas a paperas, sarampin, influenza, varicella-zster, citomegalovirus, virus Epstein Barr, adenovirus, parvovirus, virus Cocksakie, e infecciones bacterianas como H. influenza y Klebsiella pneumoniae. Han sido descrito tambin en infecciones por Micoplasma pneumoniae. Se ha descrito adems secundariamente a la vacunacin por el sarampin. Se ha descrito tambin en sfilis terciaria. En adultos puede ocurrir asociada a tumor tipo oat cell pulmonar, al linfoma no Hodgkin, la linfoma linfoctico crnico, a la mielofibrosis y al mieloma mltiple. El anticuerpo implicado es una IgG cuyo principal target es un glucoesfingolpido del glbulo rojo. El glbulo ljuego se une al complemento lo que provoca su lisis en la circulacin. El cuadro clnico presenta dolor abdominal y lumbar, cefaleas, calalmbres, fiebre con escalofros, nuseas, vmitos y diarrea, con espasmo esofgico. La orina es oscura por la hemoglobinuria y puede complicarse con falla renal, Pueden tener ictericia y urticaria (por depsito cutneo del anticuerpo). Hay hepatoesplenomegalia en 25% de los casos.

30

En el anlisis de sangre suelen presentar: a) anemia normoctica, normocrmica, a veces macroctica. b) Reticulocitosis disminuidos c) En el frotis hay poiquilocitosis, esferocitosis, policromasia y hemates nucleados con poca tendencia a la agregacin d) Eritrofagocitosis: glbulos rojos fagocitados por monocitos y neutrfilos. e) Disminucin del complemento c3, c4, y c2. f) Prueba de Coombs directa e indirecta positiva. En su tratamiento se usan esteroides, pueden requerir plasmafresis y a veces necesitan transfusiones de glbulos rojos calentados. Los pacientes no pueden nadar en el mar ni en piletas de agua fria y deben protegerse de la exposicin al fro (gorros, orejeras, b) Enfermedad por hemaglutinacin en frio Es una anemia hemoltica con acrocianosis pero rara vez presenta hemoglobinuria. El anticuerpo implicado es una IgM que se une a los hemates solamente en las partes ms alejadas y fras del cuerpo, provocando all una activacin del complemento. Luego los hemates son removidos por el sistema reticulo endotelial.

Hemoglobinuria paroxstica nocturna

Es una enfermedad de adultos jvenes, en la cual aparece un cln de clulas madre de la hematopoyesis susceptible a una lesin de la membrana mediada por el complemento. Estos pacientes presentan un aumento de la sensibilidad de hemates, granulocitos y plaquetas a la fraccin C3 del complemento junto con un dficit de inhibidores de las fracciones activadas del complemento. Presentan anemia, plaquetopenia y granulocitopenia. Slo el 25% tienen hemoglobinuria con dolor lumbar o abdominal difuso. La enfermedad predispone a episodios trombticos portales, suprahepticos o en las venas cerebrales quizs por una modificacin plaquetaria inducida por el complemento. Puede producir prpura. En el laboratorio se constata hemosiderinuria, y anemia normocrmica y normoctica. El diagnstico se confirma con la prueba de Ham (hemlisis en medio cido), la prueba de lisis en un medio con sacarosa (muy sensible pero poco especfica) y la disminucin de la acetilcolinesterasa eritrocitaria. En el frotis se detectan dos poblaciones de hematies, siendo la poblacin patolgica de hematies ms pequeos y sin centro plido. El pronstico es variable. La mayora de los enfermos presenta crisis hemolticas secundarias a infecciones, transfusiones e inmunizaciones. Se aconseja no administrar hierro ya que aumenta la hemlisis. Se han usado glucocorticoides en das alternos con resultado variable. Un 5% de los pacientes evolucionan a leucemia aguda. Pueden sufrir periodos de aplasia medular que duran semanas a meses, y an pueden evolucionar a la mielodisplasia, a la mielofibrosis o a otros trastornos mieloproliferativos. Los episodios se tratan con 15 a 30 mg de prednisona dia por medio, se aconseja anticoagular con heparina y luego con dicumarinicos. Los periodos de aplasia se tratan como si fuera una aplasia medular. En casos severos se puede recurrir al transplante medular.

31

Anemia por acantocitos (sindrome de Zieve):

Es una anemia hemoltica presente en pacientes con hepatopata grave en general cirrosis avanzada (5% de los casos). Hay anemia con un hematocrito entre 16 al 28%. El tiempo de Quick est muy prolongado. La supervivencia de los hematies est reducida a 6 das, la destruccin se produce en el bazo con esplenomegalia importante. Los hemates tienen forma espiculada irregular (hemates con forma de espuela o spur cells) con reticulocitos del 5 al 15%. La membrana de dichos eritrocitos tiene un exceso de colesterol lo que provoca rigidez del glbulo rojo y una mayor destruccin en el bazo. La ingesta abundante y aguda de alcohol desencadena un hgado graso con aumento de los triglicridos y crisis hemolticas agudas (sindrome de Zieve). Como suelen ser pacientes muy graves por su afeccin heptica, se suele no tratarlos. Anemia hemoltica por hipofosfatemia: se produce en hipofosfatemia grave con niveles de fosforo menores de 1 mg/dl. Los glbulos rojos por carencia de ATP, pierden su capacidad de deformacin y son destrudos en el bazo. Anemia hemolitica por intoxicaciones: ha sido descrita en intoxicados con gas de arsnico, cobre (anemia de la enfermedad de Wilson), anilinas, formaldehdo, nitrito de amilo, azul de metileno. Los venenos de serpiente y araas pueden producir anemia hemoltica. Anemia hemoltica del quemado: se produce por la lisis de los eritrocitos por el calor excesivo.

Anemia microangioptica
Es una variante de anemia hemoltica en la cual se produce la destruccin de los glbulos rojos en la microcirculacin con fragmentacin de los hemates y aparicin de esquistocitos en el frotis sanguneo. Puede producirse por a) destruccin por impacto externo (karatekas, corredores de maratn y msicos percusionistas que tocan tambores con las manos. b) por destruccin contra prtesis vasculares (prtesis valvulares, shunt transyugular intraheptico) c) por enfermedad del endotelio (Prpura trombtica trombocitopnica, sindrome urmico hemoltico, hipertensin maligna, eclampsia, coagulacin intravascular diseminada, rechazo de transplante renal, crisis renal esclerodrmica, hemangioma cavernoso gigante).

32

CAPITULO 10 OTRAS CAUSAS DE ANEMIA

ANEMIA DE LA INSUFICIENCIA RENAL
Se produce por dficit de eritropoyetina que es una hormona producida en el rin que estimula la eritropoyesis. En la insuficiencia renal aguda suele tardar entre 12 a 15 das en instaurarse. En la insuficiencia renal crnica aparece cuando el sndrome urmico se hace severo con uremias superiores a 80 mg/dl y creatininemias de 3 mg% o mayores. Es normoctica y normocrmica y se estabiliza en cifras de hematocrito alrededor del 23%. Se corrige con la administracin de eritropoyetina a una dosis de 50 a 150 U/kg tres veces por semana.

ANEMIA DE CAUSA ENDOCRINA

El hipotiroidismo, la insuficiencia suprarrenal crnica, el panhipopituitarismo, el dficit de hormona de crecimiento y el dficit de testosterona suele producir anemia. Se corrige con la administracin de las hormonas faltantes.

33

Se ha descrito adems una anemia asociada al hiperparotiroidismo de causa poco clara.

ANEMIA POR PRDIDA AGUDA DE SANGRE

Cuando se produce un sangrado agudo, el descenso del hematocrito tarda algunas horas en manifestarse, ya que al principio se pierde tanto sangre como plasma. Slo cuando se reponen lquidos (suero fisiolgico) se hace ostensible la prdida. Estos pacientes tienen leucocitosis de alrededor de 20000 blancos por mm3, con formas inmaduras circulantes como metamielocitos y mielocitos. Ello se produce por el stress, la liberacin de adrenalina y la disminucin de los leucocitos adheridos a los endotelios. Hay adems un pasaje incrementado de leucocitos inmaduros desde la mdula sea. Estos pacientes tienen trombocitosis con plaquetas que pueden llegar a 1000000 por mm3. Si se produce la organizacin de un hematoma, ello provoca un aumento de la bilirrubina indirecta con ictericia y disminucin de la haptoglobina. En los das que siguen a la hemorragia habr un aumento de los reticulocitos que pueden llegar hasta el 20%.

ANEMIA MIELOTSICA
Se produce por la infiltracin de la mdula sea con tumores, fibrosis, granulomas, depsitos anormales de lpidos u osteopetrosis. Los tumores que con ms frecuencia invaden la mdula son el cncer de mama, estmago, prstata, pulmn, rin, y tiroides. La enfermedad granulomatosa que ms frecuentemente la produce es la tuberculosis (la puncin de mdula y su cultivo es muy til para su deteccin, sobre todo en las formas miliares) La mielofibrosis es una enfermedad idioptica, en la que se produce una fibrosis masiva y progresiva de la mdula sea, lo que obliga a que ocurra la hematopoyesis fuera de la mdula sea (en hgado y bazo por ejemplo). La enfermedad de Gaucher y de Niemann Pick producen acumulaciones severas de lpidos a nivel medular afectando la hematopoyesis. Estos pacientes presentan: a) Anemia normocrmica y normoctica b) Hemates con forma de lgrima c) Hemates fragmentados con punteado basofilo d) Precursores eritroides nucleados en la circulacin e) Disminucin de los reticulocitos respecto del grado de anemia f) Presencia de precursores inmaduros de los leucocitos circulantes g) Presencia de leucoeritroblastos (glbulos blancos con eritrocitos en su interior) h) Hepatoesplenomegalia por hematopoyesis extramedular i) La puncin de mdula sea es dificultosa y seca en caso de fibrosis j) Se confirma con la biopsia de mdula sea.

ANEMIAS SIDEROBLSTICAS
Estas anemias se producen por la sntesis defectuosa del grupo hemo, debido a la presencia de trastornos adquiridos en la va de las porfirinas. Tienen aumento

34

de la ferremia y de la ferritina y de la saturacin de la transferrina. En la medula sea existe una hiperplasia eritroide; los eritroblastos tienen mitocondrias paranucleares cargadas de Fe++ (sideroblastos en anillo). Una clave importante indicativa de la sntesis defectuosa del grupo Hem en la sangre perifrica es la presencia de hemates en diana con punteado policromatfilo. Las causas que la producen son: 1234Sindromes mielodisplsicos (Ver apartado respectivo) Intoxicacin con plomo Dficit de vitamina B 6 Alcoholismo.

El dficit de vitamina B6 (fosfato de piridoxal) impide la correcta sntesis del grupo hemo, se la observa en pacientes que consumen isoniacida, ya que interfiere con la accin de la vitamina. El alcoholismo interfiere con el metabolismo de la piridoxina, siendo dicho metabolismo esencial para poder sintetizar adecuadamente el grupo hemo.

ANEMIAS PRODUCIDAS POR DFICIT NUTRICIONAL

1- Anemia de la desnutricin proteica: es una anemia normoctica y normocrmica con poiquilocitosis y con anisocitosis, la mdula sea tiene disminucin de los precursores eritroides. Mejora con la ingesta de protenas. 2- Anemia por dficit de vitamina A: es una anemia microctica e hipocrmica con anisocitosis y poiquilocitosis. No responde al hierro y tiene depsitos de hierro medulares aumentados. Mejora con la administracin de la vitamina. 3- Anemia por dficit de vitamina C es una anemia macroctica, normocitica o microctica, y puede ser normo, hipo o hipercrmica. En 10% de los casos puede haber cambios megaloblsticos en la mdula sea. La falta de vitamina C disminuye la absorcin de hierro, e inhibe la formacin de tetrahidrofolato. Adems hay alteraciones en los mecanismos de defensa antioxidantes. 4- Anemia por dficit de cobre: produce una anemia microctica con disminucin de la ferremia, neutropenia y disminucin de los precursores eritroides de la mdula sea. No responde al hierro. 5- Anemia del by pass gastro duodenal: se usa para el tratamiento de la obesidad mrbida, produce anemia ferropnica y por dficit de vitamina B12.

35

CAPITULO 11 ERITROPOYETINA
La eritropoyetina es un factor estimulante de colonias que naturalmente es sintetizado por las clulas peritubulares de la corteza renal (y en una pequea cantidad por el hgado en los hepatocitos perivenosos). Se sintetiza como un precursar de 193 aminocidos, que es luego secretado, previa prdida de 23 aminocidos y pasar por un proceso de glicosilado, que prolonga su vida media en la circulacin. El gen de la eritropoyetina es activado por la anemia y por la hipoxia. La eritropoyetina estimula a la clula progenitora comisionada de la serie roja para aumentar la produccin de eritrocitos, unindose a una protena ubicada en la membrana de dicha clula que acta como su receptor. Provocara un retardo de la apoptosis celular programada de esta clula progenitora. Su forma sinttica, que se usa en teraputica es la eritropoyetina alfa recombinante.

Farmacocintica de la eritropoyetina

36

La droga puede usarse por va intravenosa o subcutnea. La dosis usual es de 50 a 100 U/kg, 3 veces por semana. Los niveles sricos en adultos son de 5 picomol/l. Si se registra un aumento del hematocrito mayor del 4% en dos semanas se aconseja disminuir la dosis. Cuando el hematocrito supera el 30% la sosis debe disminuirse. La respuesta a la medicacin tarda de dos a seis semanas. Si luego de dos meses de su utilizacin, no se obtiene la respuesta esperada se puede aumentar la dosis a 25 U/kg. Para que haya buena respuesta deben existir en el organismo buenos depsitos de hierro, flico y vitamina B 12.

Indicaciones mdicas para su uso

Las principales indicaciones mdicas para su utilizacin comprenden: a) En el tratamiento de la anemia de la insuficiencia renal crnica. Se utiliza en estos casos a una dosis habitual de 75 U/kg tres veces por semana. Puede utilizarse aunque el paciente no est en tratamiento dialtico. b) En el tratamiento de la anemia producida por el AZT en los pacientes con SIDA (slo responden si tienen niveles bajos de eritropoyetina). c) Para mejorar las anemias postquimioterapia y disminuir la necesidad de efectuar transfusiones. d) En pacientes con anemias severas que se niegan a ser transfundidos por convicciones religiosas e) En el tratamiento de la anemia del prematuro f) En el tratamiento de la anemia del paciente con cncer, se ha detectado respuesta en el 60% de los tratados. g) Se ha utilizado en las anemias de la artritis reumatoidea y en la anemia aplsica.

Efectos adversos de la eritropoyetina

a) b) c) La droga produce: Reaccin local en el sitio de aplicacin y artralgias Aumento de la viscosidad sangunea con mayor tendencia a ocluir filtros de dilisis y accesos vasculares en los pacientes renales crnicos. Hipertensin arterial: los factores que potencian su aparicin son el a) el uso de dosis elevadas por va intravenosa b) la hipertensin arterial preexistente c) el rpido aumento del hematocrito d) la presencia de los riones nativos del paciente y e) la juventud. La hipertensin se producira por aumento de la viscosidad, por prdida de la vasodilatacin secundaria a la hipoxia, por activacin del sistema renina angiotensina aldosterona y aumento de las catecolaminas circulantes, y por un efecto vascular directo aumentando la captacin de calcio por la pared vascular muscular. Convulsiones (raro)

d)

Eritropoyetina Hemax 1000 UI- 3000- 4000- 10000 UI amp Eritrogen 2000- 4000- 10000 UI amp

37

CAPITULO 12 EL PACIENTE CON POLIGLOBULIA

Se trata de pacientes que se presentan con franca eritrosis facial y cutnea con niveles elevados de hemoglobina y de hematocrito con recuentos muy elevados de glbulos rojos. Se puede producir por las siguientes causas: a) Pacientes que viven en alturas elevadas: la hipoxemia de la altura estimula la mayor produccin de eritropoyetina. b) Pacientes con EPOC slo si presentan hipoxemia severa, por estimulacin de la produccin de eritropoyetina. c) Pacientes con fibrosis pulmonar, apnea del sueo y sndrome de Pickwick d) Cortocircuitos cardacos de derecha a izquierda e) Hemoglobinopatas con alta afinidad por el oxgeno, en particular la metahemoglobinemia (por nitratos) y la sulfohemoglobinemia. f) En fumadores por exceso de carboxihemoglobina

38

g) Pacientes con cncer de rin por excesiva produccin tumoral de eritropoyetina. h) Enfermedad renal por produccin aumentada de eritropoyetina: quiste renal, hidronefrosis, sndrome de Bartter. i) Cncer de tero, cncer heptico y hemangioblastoma cerebeloso como sindrome paraneoplsico. j) Leiomiomas y fibromas uterinos, adenoma suprarrenal. k) Poliglobulia del stress: es llamada sindrome de Gainsbock, se presenta durante algunas semanas en pacientes con situaciones vitales stressantes. l) Disminucin congnita del 2,3 DPG del eritrocito m) Sindrome de Cushing. n) Administracin de andrgenos o) Infeccin por HIV p) Policitemia vera q) Hipereritropoyetinemia esencial

POLICITEMIA VERA
Esta entidad forma parte de los sindromes mieloproliferativos en los que se incluye a la leucemia mieloide crnica, la mielofibrosis y la trombocitosis esencial. Se caracteriza por la proliferacin clonal de clulas de la progenie roja con un aumento desusado del nmero de hematies circulantes. Su sintomatologa est dada por la remora circulatoria impuesta por el excesivo nmero de eritrocitos. La enfermedad es levemente ms frecuente en hombres que en mujeres y su edad de aparicin es entre los 50 y 60 aos.

Cuadro clnico
Son pacientes que se presentan a la consulta con una facies eritrsica o eritrociantica sobre todo en nariz, manos y orejas. Suelen presentar hepatoesplenomegalia. Los pacientes tienen hiperhistaminemia y ello les provoca una incidencia aumentada de lcera pptica (presente en 20% de los casos) y prurito junto con prurito acuagnico despus de baarse. La liberacin incrementada de histamina proviene de los basfilos que estn aumentados en la circulacin. Suelen presentar por rmora circulatoria cefaleas, acfenos, vrtigo, visin borrosa, fotofobia, irritabilidad y torpeza intelectual. A nivel ocular suelen tener quemosis conjuntival y en el fondo de ojo se observan venas tortuosas e ingurgitadas con hemorragias y trombosis. Se han descrito infartos de bazo y rin y episodios oclusivos de las arterias mesentricas, retinianas, cerebrales con accidente cerebrovascular isqumico transitorio o definitivo y trombosis de la supraheptica con sindrome de Budd Chiari. Pueden presentar trombosis de la vena porta. Un porcentaje significativo de pacientes presentan hipertensin arterial y pueden tener hemorragias bucales, gastrointestinales y cerebrales.

Laboratorio
Suelen tener una notoria elevacin de los glbulos rojos que pueden superar incluso los 7000000 por mm3. La hemoglobina est muy elevada pudiendo superar los 18 g/l. El hematocrito puede llegar a 55 o 60%. Suelen tener leucocitosis de hasta 20000 glbulos blancos con basofilia y eosinofilia. Las

39

plaquetas suelen estar aumentadas. La eritrosedimentacin es muy baja de 1 a 2 mm en la primera hora. Pueden tener hiperbilirrubinemia indirecta. La puncin de mdula sea revela una mdula hipercelular con abundantes nidos rojos. La vitamina B12 y la transcobalamina tipo III estn aumentadas en la circulacin. Los niveles de eritropoyetina en sangre son normales o disminuidos.

Criterios diagnsticos
A- Criterios mayores 1- Aumento de la masa globular total medida con radioistopos, mayor de 36 ml/kg en el varn o de 32 ml/kg en la mujer. 2- Saturacin de la hemoglobina mayor de 92% 3- Esplenomegalia B- Criterios menores 1- Trombocitosis mayor de 400000 2- Leucocitosis mayor de 12000 3- Aumento de la fosfatasa alcalina intraleucocitaria 4- Vitamina B12 aumentada y transcobalamina tipo III aumentada. Con tres criterios mayores o dos mayores y un menor se hace diagnstico. Complicaciones 1- Trombosis y tromboembolismo pulmonar, accidente cerebrovascular 2- Eritromelalgia 3- Enfermedad ulcero pptica por el exceso de histamina 4- MIelofibrosis 5- Hemorragias en 25% de los casos 6- Leucemia aguda mieloide Clasificacin pronstica De bajo riesgo: son pacientes menores de 60 aos, sin trombocitosis, y con menos de 150000 plaquetas por mm3. De riesgo intermedio: son menores de 60 aos, sin trombocitosis con plaquetas por encima de 150000 por mm. De alto riesgo: son mayores de 60 aos con historia positiva de trombosis. Tratamiento El tratamiento comienza con sangras cada semana o dos veces por semana hasta llevar el hematocrito a 47% aproximadamente, y luego de mantenimiento. Este tratamiento nico brinda una sobreviva de 12 aos aproximadamente. Con este tratamiento a partir de los 3 aos suele aumentar los procesos trombticos. Tratamiento con hidroxiurea Tratamiento con interfern alfa reduce la mieloproliferacin, mejora el prurito y la esplenomegalia. Pero su costo es alto y tiene efectos adversos molestos. Tratamiento con fsforo 32, 2,3 mCu/m2 intravenoso. Puede inducir la aparicin de leucemias en 10 al 20% de los casos Citostticos: se ha usado sobre todo clorambucilo, melfaln y busulfn. Se debe agregar allopurinol para evitar un sindrome de lisis tumoral.

40

 Se est investigando la conveniencia de agregar aspirina en dosis bajas 40 mg por dia para disminuir el riesgo de trombosis.

CAPITULO 13 EL PACIENTE CON TRASTORNO DE LOS GLOBULOS BLANCOS

El recuento normal de leucocitos es de 5000 a 10000 por mm3. La frmula leucocitaria normal tiene un 65% de neutrfilos, 25% de linfocitos , 8 a 10% de monocitos, 1 a 3% de eosinfilos y 0 a 1 % de basfilos. Los neutrfilos inmaduros circulantes son llamados en cayado y su nmero normal no debe superar el 1%. Cuando dicho nmero es superado se afirma que la frmula leucocitaria se ha desviado hacia la izquierda, y ello es comn en los procesos infecciosos.

Leucocitosis
Se la define como un recuento de leucocitos mayor de 10000 por mm3. El nmero general de leucocitos puede aumentar a expensas de los neutrfilos o a expensas de los linfocitos. La causa ms comn son las infecciones bacterianas que provocan neutrofilia o las virales que provocan linfocitosis. Otras causas de

41

aumento global pueden ser las enfermedades inflamatorias, el uso de corticosteroides, el stress y las drogas adrenrgicas, la acidosis metablica, asociado a tumores malignos, el infarto agudo de miocardio, los sindromes mieloproliferativos, las leucemias y la mononucleosis infecciosa.

Leucopenia y neutropenia
Se la define como un nmero de leucocitos menor de 5000. Puede ser a expensas de los linfocitos, como se la observa en el SIDA, pero lo habitual es que se produzca debido a la disminucin de los neutrfilos. Dicho estado se conoce como agranulocitosis o neutropenia. La susceptibilidad a las infecciones bacterianas aumenta notoriamente cuando el recuento de neutrfilos es menor a 1000/mm3 y cuando es menor de 500/mm3 se habla de neutropenia absoluta y el riesgo de infeccin es muy alto con riesgo de muerte por sepsis. Es muy comn que los pacientes neutropnicos se presenten con lesiones necrticas en la boca, dolor de garganta y fiebre. Ello obliga al aislamiento del paciente, la administracin de coberturas antibiticas por via intravenosa amplias y la administracin de factores estimulantes de colonias para tratar de estimular la produccin de clulas blancas para que el paciente salga de la neutropenia. Las causas ms comunes de neutropenia son: Secundaria a drogas (cloramfenicol, metimazol, propiltiuracilo, dipirona, meprobamato, sulfas, citostticos) Aplasia medular Neutropenia cclica Sindrome de Chediak-Higashi Mielofibrosis Dficit de flico y de vitamina B12 Tuberculosis, fiebre tifoidea, brucelosis, tularemia Sindrome de Felty, hiperesplenismo Neutropenia autoinmune (LES, AR, Sjgren, Linfoma, hepatitis crnica, Crohn) Neutropenia hereditaria Sepsis Enfermedad de Kawasaki Hiperesplenismo Anemia megaloblstica

Neutrofilia
Es un aumento del porcentaje normal de neutrfilos por encima del 65% de la frmula leucocitaria. Cuando es muy intensa se la conoce como reaccin leucemoide. Sus causas se pueden dividir en. Agudas: anestesia, ciruga, frio, calor, ejercicio, dolor, convulsiones, stress, infecciones, gota, infarto, shock elctrico, quemaduras, drogas adrenrgicas, glucocorticoides, sepsis. Crnicas: infecciones, inflamaciones crnicas, vasculitis, gota, nefritis, pancreatitis, fiebre reumtica, artritis reumatodea, sndrome de Sweet, tiroiditis, cnceres Otras causas: uso de litio, eclampsia, tormenta tiroidea, aesplenia, hemorragia crnica, sndrome de Down.

42

Defectos cualitativos de los neutrfilos

Se los sospecha en pacientes con infecciones recurrentes o persistentes que no tienen neutropenia ni defecto en las inmunoglobulinas. Pueden deberse a la presencia de grnulos neutroflicos anormales, aumento o disminucin de la segmentacin neutroflica normal, trastornos de la adherencia a los vasos, trastornos en la agregacin, trastornos en la motilidad o en la opsonizacin, trastornos en la fagocitosis y en la degranulacin. Se los deriva para ser estudiados por hematlogos en centros de alta complejidad. a) Desordenes de la funcin fagoctica ---- Sindrome hipergamma E: tienen una disminucin anormal de la motilidad de los neutrfilos, con frecuentes infecciones pulmonares e infecciones en la piel con rash papular y pruriginoso por E. aureus. Producen abscesos fros sin inflamacin. La IgE est muy elevada por encima de 2500 UI/ml --Enfermedad mediterrnea familiar: ser tratada en el tomo de Reumatologa. b) Desrdenes de la adhesin leucocitaria ---- Adhesin deficitaria de los leucocitos: tienen infecciones recurrentes bacterianas y por hongos con niveles de neutrofilia sorprendentemente elevados, sin pus. Suelen morir en la niez. c) Anomalas en la degranulacin. ----- Sindrome de Chediak Higashi: es autosmico recesivo, los neutrfilos, los monocitos y los linfocitos contienen grnulos gigantes. Tienen piel clara y albinismo ocular. Gran susceptibilidad a las infecciones. Presentan neutropenia y defectos plaquetarios con anomalas en los natural killer y neuropatas perifricas. Se tratan con dosis elevadas de vitamina C por da. d) Defecto de la actividad microbicida ----- Enfermedad granulomatosa crnica: los leucocitos de estos pacientes ingieren las bacterias pero no las matan. Tienen linfadenitis recurrentes, osteomielitis, abscesos de hgado. Las infecciones son por Estafilococo, Salmonella, Cndida y Aspergilus. Tienen neumonas a repeticin y lesiones en la piel con granulomas. En el laboratorio los leucocitos no reducen el nitroazul tetrazolio. Se tratan con transplante medular, sino mueren a los 20 aos. ----- Dficit de mieloperoxidasa: autosmico recesivo. Tienen una actividad microbicida retardada. Sufren frecuentes infecciones a Cndida.

Monocitosis
La monocitosis se define con cifras por encima de 800 por mm3. Se asocia a ciertas infecciones como la brucelosis, la tuberculosis, las endocarditis subagudas, la fiebre de las Montaas Rocosas, y la malaria, el kala azar, abscesos hepticos, sfilis primaria y secundaria Se puede encontrar monocitosis en las leucemias, los sindromes mieloproliferativos, las anemias hemolticas, linfomas, mieloma, post esplenectoma, neutropenias genticas y por frmacos, cnceres Se la observa tambin en la sarcoidosis, la enfermedad de Crohn, y las colagenopatas y vasculitis.

43

Monocitopenia
La monocitopenia se define como un recuento de monocitos menor de 200 por mm3 puede observarse en pacientes en stress, en la administracin de glucocorticoides, la anemia aplasica, la leucemia mieloide aguda. Se la encuentra asi mismo en la leucemia de clulas vellosas, la leucemia linftica crnica, la neutropenia cclica, la artritis reumatoidea, el lupus eritematoso sistmico, la infeccin por HIV y la administracin de interfern alfa.

Basfilia
Se observa basofilia sobre todo en los sindromes mieloproliferativos, en la colitis ulcerosa, las alergias, la artritis reumatoidea juvenil, el hipotiroidismo, la administracin de estrgenos, la diabetes mellitus, la rubola, la influenza, la viruela, la tuberculosis, el cncer, las radiaciones ionizantes y la leucemia basfila.

Basopenia
Se la observa en la administracin de corticoides, y de hormona tiroidea, en el hipertiroidismo y en las alergias.

Eosinopenia
La eosinopenia ocurre en el stress y en el sindrome de Cushing y ante la administracin de glucocorticoides.

Eosinofilia
La eosinofilia se define como la presencia de un nmero mayor de 500 eosinfilos por mm3. La causa ms comn son los estados alrgicos incluyendo las urticarias, los eczemas, el asma, las rinitis, y las alergias alimentarias. Muchas parasitosis se asocian a eosinofilia por lo que se debern investigar con parasitolgico de materia fecal. Las mas importantes son la Larva migrans, Toxocara, sarna, Equinococo, Ascaris, Strongiloides, Filariasis, P. carinii, malaria, amebiasis, giardiasis y triquinosis, El sindrome pulmonar de Loeffler puede cursar con eosinofilia. La infeccin por Isospora belli puede producir eosinofilia. La esquistosomiasis y la estrongiloidosis tambin pueden producirla Otras causas comunes son la vasculitis tipo Churg-Strauss, las colagenopatas sobre todo la artritis reumatoidea en 15% de los casos, la fasceitis eosinoflica, la enfermedad del suero. Las neumonas eosinfilas cursan con eosinofilia e infiltrados pulmonares evanescentes de eosinficos. La tuberculosis en forma paucisintomtica puede cursar con eosinofilia. Hay dos micosis profundas que pueden tener eosinofilia que son la aspergilosis alrgica y la coccidioidomicosis. Los tumores como la enfermedad de Hodgkin, la micosis fungoide (linfoma T cutneo), la leucemia mielgena crnica, el cncer de ovario y otros cnceres slidos pueden producirla. Se ha descrito un sindrome eosinofilia mialgia por consumo excesivo de triptofano o aceites contaminados. Hay drogas que pueden producir eosinofilia como la nitrofurantoina, las penicilinas, la carbamazepina, los ioduros y las sulfas.

44

Otras enfermedades en las que se ha descrito eosinofilia son la psoriasis, la hepatitis crnica, la enfermedad de Addison, el pnfigo, el ateroembolismo, la nefritis intersticial aguda, la miositis eosinoflica, la ictiosis, la dermatitis herpetiforme y el eccema. Se denomina sindrome hipereosinfilo a un sindrome de etiologa desconocida en el cual hay proliferacin desmesurada de eosinfilos con infiltrados que invaden hgado, bazo, rin, piel y otros rganos con intenso prurito. La leucemia eosinfila es muy rara.

Linfocitosis
Se la define como un nmero de linfocitos mayor de 4000 por mm3 Se la encuentra en las leucemias linfticas agudas y crnicas, la leucemia por linfocitos T, la leucemia de clulas vellosas. En las infecciones virales por HIV, virus Epstein Barr, Herpes simple tipo II, Herpes zoster, Ricketsias, adenovirus, hepatitis viral. Hay linfocitosis en la infeccin por Toxoplasma y en la tos convulsa Puede haber linfocitosis en el infarto agudo de miocardio, el estado de mal epilptico, la insuficiencia cardaca, el cncer, la sarcoidosis, la granulomatosis de Wegener, y la artritis reumatoidea.

Linfocitopenia
Se la define como un recuento de linfocitos menor de 1000 por mm3. Las causas que pueden producirla son: las inmunodeficiencias congnitas, la infeccin por HIV, la aeniam aplsica, el uso de inmunosupresores y corticoides, las drogas antineoplsicas, la radiacin. En las infecciones virales por virus hepatitis, gripe y herpes tipo 8 y en las infecciones bacterianas como la TBC, la fiebre tifoidea. En enfermedades inmunes como la artritis reumatoidea, lupus eritematosos sistmico, miastenia gravis, vasculitis. Tambin se la observa en el linfoma Hodgkin, la insuficiencia renal, la sarcoidosis, el dficit de zinc y el alcoholismo.

Pancitopenia
Son pacientes que presentan simultneamente disminucin del recuento de glbulos rojos, blancos y plaquetas. Las causas que pueden producirlo son: a) b) c) d) e) f) g) h) i) j) Aplasia medular Invasin medular por leucemias, linfomas, mieloma o carcinoma Sindrome mielodisplsico Anemia megaloblstica por dficit flico o B12 Hiperesplenismo Lupus eritematoso sistmico Tuberculosis SIDA Leishmaniasis Brucelosis

45

CAPITULO 14 FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS

Factor estimulante de colonias del granulocito (G-CSF)
Es un factor que estimula la proliferacin y la diferenciacin de los granulocitos neutrfilos actuando sobre un receptor proteico de la CFU-G. Es producido naturalmente por el monocito/macrfago, los fibroblastos y las clulas endoteliales. Los factores que estimulan su sntesis y liberacin son las infecciones bacterianas, el IL-1, el TNF. Su gen se ubica en el cromosoma 17. Tiene la capacidad de actuar sinrgicamente con el GM-CSF y con la IL3 estimulando a otros precursores de la lnea blanca (pero no ejerce efectos sobre los monocitos y los eosinfilos). Acta estimulando la actividad citotxica y fagoctica del neutrfilo. Se ha observado que posee capacidades inmunomoduladoras antiinflamatorias, inhibiendo la produccin de TNF, de IL-1 y de interfern gamma, por lo que se ha postulado su uso en la sepsis. Comercialmente se expende como filgrastim (G-CSF no glicosilado- con nombre comercial Neupogen) y tambin como lenograstim (G-CSF glicosiladocon nombre comercial Neutrogin o Granocyte).

46

Se lo administra por va subcutnea o por va intravenosa en infusin rpida. La dosis usual es de 5 ug/kg/da. Las principales indicaciones mdicas para su utilizacin son: a) En el tratamiento de la neutropenia secundaria a la quimioterapia. Reduce los das de internacin, la duracin de la neutropenia, y la mortalidad secundaria a infecciones y el uso de antibiticos. Evita las interrupciones de los ciclos programados de quimioterapia. b) Se lo utiliza en el tratamiento de la neutropenia cclica, enfermedad en la que hay episodios espontneos de neutropenia cada 21 das. c) Mejora la neutropenia provocada por drogas como la dipirona, los antitiroideos el AZT, o la colchicina. d) En pacientes con mielodisplasia puede mejorar los niveles circulantes de neutrfilos e) Acorta la neutropenia en los postransplantes medulares f) Aumenta los neutrfilos circulantes en los nios prematuros. g) Se ha utilizado en el tratamiento de la neutropenia del sindrome de Felty en pacientes con artritis reumatoidea. h) Se ha utilizado en las neutropenias secundarias a radioterapia Efectos adversos del G-CSF La droga puede producir: a) Dolor en la mdula sea, sobre todo en pacientes que reciben dosis elevadas durante perodos prolongados b) Reaccin local cutnea en el sitio de inyeccin c) Rara vez puede producir rash, reacciones alrgicas y vasculitis necrotizantes cutneas d) Puede inducir reacciones leucemoides sin que ello genere complicaciones ulteriores. e) Puede producir moderada esplenomegalia. f) Est en discusin su uso en los cuadros mielodisplsicos y en las neoplasias mieloides por riesgo de transformacin a leucemias en los primeros y estimulacin de los clones neoplsicos en las segundas. g) Puede producir disuria leve a moderada h) Puede aumentar la LDH, la Fosfatasa alcalina, el cido rico y la gamma GT. i) Impedira la expresin del CD16 en el neutrfilo, disminuyendo la quimiotaxis y la migracin neutroflica a los sitios en los que hay inflamacin. Ello se debera a que se acelerara el tiempo de trnsito del neutrfilo por la mdula sea, con pasaje la circulacin de formas celulares ms inmaduras.

Factor estimulante de colonias de granulocitos-macrfagos (GM-CSF)

Es un factor estimulante glicoproteico de 127 aminocidos que acta sinrgicamente con el stem cell factor, la IL-1, la IL-3 y la IL-6 estimulando a la CFU-G, CFU-M y CFU-megacariocitos aumentado la produccin de neutrfilos y de monocitos. Aumenta la migracin, la fagocitosis y la produccin de superxidos de los neutrfilos, eosinfilos y monocitos. Hay dos formas sintticas: el molgramostim (que es GM-CSF no glicosilado, con nombre

47

comercial Leucomax) y una variedad glicosilada llamada sargramostim (con nombre comercial Leukine o Prokine). Se utiliza por va intravenosa lenta o por va subcutnea a una dosis de 125 ug/m2 por da. Los principales efectos adversos son: a) produce dolor seo. b) Puede producir un cuadro simil gripal con malestar general y fiebre c) Puede provocar cuadros diarreicos d) Puede provocar disnea e) Puede producir rash cutneo f) Hay un fenmeno de la primera dosis que puede provocar en los pacientes susceptibles flush, hipotensin, nuseas, vmitos y disnea por secuestro de leucocitos a nivel pulmonar. g) Su uso crnico provoca aumento de la permeabilidad capilar con edema y derrame pleural y pericrdico Sus indicaciones son similares a las del G-CSF, pero provoca mayor nmero de efectos adversos que ste. En leucemias no est aclarado si su uso puede estimular a los clones de los blastos.

48

CAPITULO 15 EL PACIENTE CON TRASTORNOS DE LA COAGULACIN

Repaso de las caractersticas de la coagulacin normal El rol de las plaquetas.
El nmero normal de plaquetas circulantes es de alrededor de 250000 por mm3. Las plaquetas se forman a partir de los megacariocitos multinucleados de la mdula sea y son fragmentos citoplasmticos anucleados de dichos megacariocitos. Las plaquetas antiguas se degradan en el bazo. Las plaquetas tienen alto contenido en serotonina. Una vez que las plaquetas son liberadas por el megacariocito circulan durante unos 10 das. La exposicin de la sangre circulante a una superficie trombognica como un endotelio daado produce la adhesin plaquetaria, la activacin plaquetaria y la agregacin plaquetaria con liberacin de agentes que promueven dicha agregacin y producen vasoconstriccin. La adhesin plaquetaria depende de la liberacin de factor von Willebrand del endotelio y de la exposicin a la circulacin de microfibrillas de colgeno del tejido subendotelial. El contacto de la superficie de las plaquetas con estas sustancias activa a los receptores plaquetarios que son glicoprotenas de membrana. Los receptores activados aumentan a su vez la afinidad plaquetaria por el factor von Willebrand (receptor Gp Ib), o al colgeno subendotelial (Gp Ia) o al fibringeno (GpIIb /IIIa). La accin de los receptores activa a la plaqueta induciendo liberacin de calcio del retculo endoplasmtico por inhibicin de la adenilciclasa y estimulando a la fosfolipasa C. Ello activa a la agregacin plaquetaria y estimula que ms molculas de receptor plaquetario se unan al factor von Willebrand. La GpIIb/IIIa une al fibringeno para entrelazar y agregar a las plaquetas a travs del mismo y favorecer de esta manera la retraccin del cogulo. El endotelio daado libera tromboxano A2 que inhibe la produccin de AMPc en la plaqueta y aumenta la produccin de Inositol trifosfato, dicho aumento del inositol trifosfato aumenta el calcio intraplaquetario con los efectos ya citados. El aumento del calcio en la plaqueta induce a su vez, 1) aumento de la sntesis de tromboxano A2 a partir de fosfolpidos plaquetarios 2) activacin de la actina y la miosina de la plaqueta provocando su contraccin. La agregacin plaquetaria libera serotonina que induce vasoconstriccin del endotelio daado e induce trombosis.

El rol de los factores de coagulacin.

La va intrnseca de la coagulacin se activa por la conversin del factor X en Xa estimulada por la agregacin plaquetaria. la va intrnseca se evala con el tiempo activado parcial de tromboplastina o KPTT (VN 28 a 33 seg).

49

La va extrnseca de la coagulacin se activa por la tromboplastina generada por la pared del vaso, que convierte la protrombina en trombina. La va extrnseca se evala mediante el tiempo de protrombina o de Quick (VN 12 seg o 70 al 100%), La trombina ejerce mltiples acciones en la coagulacin, siendo las principales: a) cataliza la transformacin de fibringeno en fibrina b) activa al factor XIII para convertir el cogulo de fibrina en insoluble. La activacin de los factores de coagulacin tiene como punto final la accin de la trombina sobre el fibringeno formando fibrina. Las plaquetas quedan atrapadas en la red de fibrina formando el trombo. Este luego es degradado por la fibrinolisis, estimulada por la plasmina (que proviene de la conversin del plasmingeno). La degradacin de la fibrina produce los llamados productos de degradacin del fibringeno (PDF) siendo uno de los principales el dmero D. Estos se utilizan como marcadores de la fibrinolisis.

Sustancias regulatorias de la coagulacin normal

El endotelio secreta prostaciclina que produce inhibicin de la agregacin plaquetaria y vasodilatacin. La antitrombina III es una protena del plasma que inhibe a varios factores de la coagulacin. La protena C es otro inhibidor de la coagulacin que en presencia de su cofactor la protena S degrada a los factores Va y VIIa, disminuyendo la actividad de la cascada de coagulacin.

METODOLOGIA DE ESTUDIO DEL PACIENTE CON TRASTORNOS DE LA COAGULACIN Recuento de plaquetas: su valor normal oscila entre 150.000 a 300000 por mm3. Hablamos de plaquetopenia con valores menores de 100.000 por mm3, pero las manifestaciones clnicas aparecen con niveles alrededor de 50000 por mm3. El riesgo grave de sangrados y hematomas espontneos cerebrales, mediastinales y retroperitoneales aparece con recuentos menores de 20000 por mm3. Hablamos de trombocitosis cuando las plaquetas superan las 400000 por mm3 Tiempo de coagulacin: es el plazo que transcurre desde que la sangre es extrada hasta que coagula. Su valor normal es de 5 a 10 minutos. Est prolongado en las hemofilias. Retraccin del cogulo: comienza a los 15 minutos de formado el cogulo y
es total a los 80 minutos. Es anormal en las alteraciones cuali y cuantitativas de las plaquetas.

Tiempo de sangra: con una pequea lanceta se efecta una incisin en el lbulo de la oreja previa esterilizacin, al salir sangre de la herida se secar cada 30 segundos con un papel de filtro, sin tocar los bordes de la herida y se aguardar hasta que no mane ms sangre. Su valor normal es hasta 9 minutos. Est prolongado en los trastornos cuali y cuantitativos de las plaquetas. Prueba del lazo o de Rumpel-Leede: es una prueba que demuestra
fragilidad capilar. Se lleva a cabo colocando el esfingomanmetro insuflado en el tercio medio del brazo a una presin intermedia entre la mnima y la mxima. Se

50

lo mantiene durante 10 minutos y al retirarlo se observar en casos de fragilidad capilar la aparicin de petequias en el antebrazo. Si el incremento de la fragilidad capilar es escaso aparecen entre 5 a 12 petequias, si es intensa su nmero puede an se rmayor. Se debe consignar el nmero y tamao de las petequias.

Tiempo de Quick: mide la actividad de los factores de coagulacin K

dependientes, II-VII-IX-X . Su valor normal es de 13 seg o si se expresa en porcentaje el 100%. Est prolongado en la insuficiencia heptica y en el dficit de vitamina K. Se lo utiliza para controlar la anticoagulacin en pacientes anticoagulados con dicumarnicos (anticoagulantes orales)

KPTT: su valor normal es de 30 a 45 seg. Informa acerca de la normalidad de

los mecanismos intrnsecos de la coagulacin. Est prolongado en la hemofilia, en la enfermedad de Christmas, en la enfermedad de von Willebrand y en el sindrome antifosfolipdico. Con sus niveles se controla la eficacia de la anticoagulacin con heparina.

Test de lisis de las euglobinas: su valor normal es de 120 seg. Si hay fibrinolisis aumentada su valor es menor a 120 seg. Productos de degradacin del fibringeno: se los utiliza para detectar una
degradacin aumentada de la fibrina, como indicador de fibrinolisis incrementada. Est aumentados en la CID y en la fibrinolisis.

Fibringeno: es una proteina plasmtica que en presencia de trombina se transforma en fibrina formando la red que sirve de soporte al cogulo. Su valor normal es de 175 a 400 mg%. Se sintetiza en el hgado y puede disminuir en la fibrinolisis, en la CID, en la insuficiencia heptica y en afibrinogenemia congnita.

EVALUACIN PREOPERATORIO DEL PACIENTE CON RIESGO DE SANGRADO

El paciente que va a ser operado debe ser prevaiamente evaluado acerca del riesgo de sangrado. Para ello se recurrir a: Interrogatorio: preguntar acerca de sangrados espontneos previos o complicaciones con procedimientos quirrgicos o extracciones dentarias previas. Detectar presencia de enfermedades previas que pueden interferir con la coagulacin Detectar si el paciente recibe anticoagulantes, los mismos deben ser suspendidos con control de especialista en hemostasia, evaluando los riesgos de dicha suspensin Detectar si el paciente consume antiagregantes. Recordar que la aspirina mantiene sus efectos sobre la coagulacin hasta 7 das ms all de su suspensin. Solicitar tiempo de sangra, recuento de plaquetas, KPTT, y tiempo de Quick La ciruga cardaca y la cerebral frecuentemente producen trastornos con la hemostasia

51

La ciruga de prstata, de amigdalas, oral o nasal puede producir fenmenos locales de fibrinolisis con sangrados persistentes. En las biopsias de hgado y de rin son frecuentes los trastornos de la hemostasia.

CAPITULO 16 EL PACIENTE CON SINDROME PURPURICO El PACIENTE CON ENFERMEDAD PLAQUETARIA

El sindrome purprico se produce por extravasacin sangunea. Dicha extravasacin puede presentarse como pequeas mculas que no desaparecen a la vitropresin ubicadas en la piel, conjuntivas y paladar blando llamadas petequias o como hematomas o equimosis. Las causas que pueden producir prpura se dividen en causas plaquetarias, por trastornos de los factores de coagulacin, por trastornos en los vasos sanguneos con excesiva fragilidad vascular

ALTERACIONES PLAQUETARIAS
Alteraciones cuantitativas de las plaquetas:
El recuento normal de plaquetas es de 250000 por mm3. Cuando las plaquetas descienden por debajo de 50000 podemos encontrar manifestaciones purpricas. Cuando las plaquetas descienden por debajo de 20000 puede ocurrir sangrado espontneo grave con hematomas mediastinales, retroperitoneales o cerebrales que pueden poner en peligro la vida del paciente. Las causas comunes de plaquetopenia son: 1- Deficiente formacin de plaquetas en la mdula sea: puede ocurrir por aplasia medular, mielofibrosis, ocupacin medular por un tumor slido, leucemia, linfoma, mieloma, quimioterapia antitumoral, drogas (alcohol, tiazidas), radiaciones, txicos, dficit de flico y de vitamina B12. La sepsis cursa con plaquetopenia por inhibicin medular por las citoquinas circulantes. La tuberculosis miliar, la brucelosis, y la histoplasmosis pueden cursar con plaquetopenia. La infeccin por HIV y por herpes tipo 6 produce plaquetopenia. La hemoglobinuria paroxstica nocturna tambin puede producirla. 2- Por excesiva destruccin de plaquetas en el bazo: por esplenomegalia masiva con hiperesplenismo 3- Por destruccin de las plaquetas en la circulacin: puede producirse por a) Drogas (difenilhidantona, sales de oro, heparina, quinina, quinidina, carbamacepina, alfa metil dopa, cloroquina, sulfas, PAS, cocana, rifampicina) Trombocitopenia inducida por heparina

52

Los pacientes que reciben heparina pueden tener en 2 al 5% de los casos plaquetopenia, y ella se asocia a trastornos hemorrgicos y paradjicamente a trombosis. Se produce por anticuerpos que se dirigen contra el complejo formado por la heparina y el factor plaquetario 4. El diagnstico se sospecha cuando se constata un descenso de por lo menos el 50% en los niveles de plaquetas sin que medie otra causa. El cuadro suele producirse entre los 5 y los 14 das de su administracin. Pero puede comenzar en forma inmediata si el paciente tuvo una exposicin reciente a la heparina en los 30 das previos. Lo ms grave de este cuadro son las complicaciones trombticas que pueden ser arteriales o venosas y estn presentes en 40% de los casos. El tratamiento consiste en: 1- Suspender la heparina 2- Si requieren an anticoagulacin se usar hirudina o argatrobn. 3- Nunca usar heparinas de bajo peso molecular ya que pueden tener reactividad cruzada con la heparina. 4- Evaluar si es necesario pesquizar trombosis venosa profunda y estudios para descartar tromboembolismo pulmonar c) d) e) f) g) h) i) Prpura trombocitopnica inmune Prpura trombocitopnica trombotica Coagulacin intravascular diseminada Sindrome urmico y hemoltico Preeclampsia Prpura post-transfusional Trombocitopenia cclica: aparece cada 30 das.

Purpura trombocitopenica inmune

Se denomina purpura trombocitopnica inmune a la destruccin plaquetaria por anticuerpos circulantes. Distinguimos dos formas: a) PTI aguda: hay casos idiopticos y otros secundarios a infecciones virales como los provocados por el virus Epstein Barr, Parvovirus Citomegalovirus, Hepatitis o HIV. Tambin puede ser producida por la toxoplasmosis. Se han descrito casos secundarios a lupus eritematoso sistmico, deficiencia de IgA, hipogammaglobulinemia comun variable, leucemias, sindrome antifosfolipdico y linfomas. Existe una forma asociada al embarazo que ocurre en 1 a 2 casos cada 1000 embarazos. Se produce por inmunocomplejos o anticuerpos que se unen a las plaquetas y las destruyen. Estos pacientes son tratados con meprednisona 1 mg/kg/da respondiendo satisfactoriamente el 75%. Se puede utilizar adems en el tratamiento globulina intravenosa 1 g/kg/dia durante dos das pero su costo es muy elevado, la respuesta es satisfactoria en el 80% de los casos. Si con dichas medidas no se logra el control adecuado se aconseja la esplenectoma o el uso de inmunosupresores. La enfermedad puede presentar recadas. b) PTI crnica que es una enfermedad de personas de mediana edad autoinmune con anticuerpos contra las plaquetas. Es ms frecuente en varones. Tienen anticuerpos contra el complejo de la glucoproteina IIb-IIIa o de la glucoproteina Ib-IX. Puede comenzar en forma brusca o progresiva. Se los trata con meprednisona 1 mg/kg/da. Si no responden adecuadamente se han usado el danazol 10 a 15 mg/da con respuestas adecuadas en 40% de los casos (pero puede producir masculinizacin, hepatotoxicidad y rash) o dapsona 75 mg por dia con respuestas en 60% de los casos. Los que no responden son tratados con

53

esplenectoma y si no se logra an el control del cuadro se puede utilizar inmunosupresores como la azatioprina a una dosis de 1 a 3 mg/kg/da

Prpura post-transfusional
Aparece en mujeres, de 7 a 10 das despus de una transfusin, y se manifiesta por prpura, y hemorragia mucosa. Produce una trombocitopenia grave limitada de 2 a 6 semanas de duracin. Puede haber un embarazo previo como antecedente. Se produce por anticuerpos contra el antgeno HPA-1a de las plaquetas, y slo ocurrira en pacientes HPA1a negativos. Sera una respuesta anamnsica por embarazo o transfusin previa. Se trata con la administracin de inmunoglobulinas intravenosas o mediante plasmafresis.

Coagulacin intravascular diseminada

Es un cuadro dramtico con activacin simultnea de la coagulacin y de la fibrinlisis. Se forman cogulos en mltiples vasos con reas de necrosis e isquemia sobre todo perifricas, junto con lisis muy rpida del cogulo lo que provoca un hiperconsumo de factores de coagulacin y plaquetas. Clnicamente se manifiestan con hemorragias profusas an por las venopunturas y fenmenos trombticos. Presentan plaquetopenia, prolongacin del tiempo de Quick y del KPTT, disminucin del fibringeno y aumento de los productos de degradacin del fibringeno. Las causas que pueden producirla son : sepsis, feto muerto y retenido, desprendimiento placentario, eclampsia, embolia de lquido amniotico, insuficiencia heptica terminal, picadura de viboras y de araas, leucemias, cncer, hemangioma gigantes, pancreatitis aguda, politraumas, embolia grasa. La coagulacin diseminada aguda ser tratada en la parte dedicada a urgencias en hematologa. Existe una coagulacin intravascular diseminada crnica, siendo su causa ms comn los tumores malignos que fabrican sustancias procoagulantes que estimulan la produccin de trombina, activando la cascada de la coagulacin con hiperconsumo de plaquetas y factores de coagulacin. Los cnceres que ms frecuentemente presentan este cuadro son el cncer de pulmn, pncreas, prstata y gstrico. La coagulacin intravascular diseminada crnica tambin puede presentarse en pacientes con feto muerto y retenido, y en aneurismas articos gigantes, y hemangiomas gigantes (sndrome de Kasabach Merrit). Puede presentarse ademas en cirrosis, leucemia mieloide crnica, policitemia vera, colagenopatas, sarcoidosis, enfermedad inflamatoria intestinal y esquistosomiasis heptica. El cuadro puede ser asintomtico y slo detectable por el laboratorio. Pero pueden predominar las manifestaciones trombticas con gangrenas de dedos o extremidades, necrosis hemorrgica de la piel y prpura. Se incluye dentro de este cuadro a las tromboflebitis migratrices tumorales y a las endocarditis trombticas no bacterianas. Pueden presentar hematomas subdurales crnicos.Tienen en el laboratorio productos de degradacin del fibringeno aumentados y tiempo de protrombina prolongado, pero pueden no tener plaquetopenia ni prolongacin del KPTT. Se los trata con heparina en dosis bajas para controlar las manifestaciones trombticas.

54

Por dficit cualitativo de las plaquetas:

Son plaquetas que cumplen defectuosamente con sus funciones por alteraciones en los contenidos de sus grnulos o en su funcin. Slo se ponen en evidencia al tomar el tiempo de sangra. Las causas son a) genticas (enfermedad de Bernard-Soulier y tromboastenia de Glanzmann) b) la administracin de AINEs y aspirina que al inhibir al tromboxano A2 interfiere con la funcin plaquetaria. La inhibicin ejercida por estas drogas suele durar 7 dias, si el paciente debe ser operado deben suspenderse la aspirina o los AINEs con antelacin. c) la uremia en la cual est impedida la agregacin plaquetaria normal por la presencia de las sustancias txicas propias del estado urmico. Ello mejora con la hemodilisis, se puede administrar desmopresina 0,3 g/kg intravenoso que estimula la liberacin de factor von Willebrand de las celulas endoteliales y mejora la coagulacin. Se lo suele administrar antes de efectuar la biopsia renal. d) Sindrome mieloproliferativo e) Mieloma mltiple f) Derivacin cardiopulmonar g) Se han descrito otros frmacos que pueden producir alteraciones cualitativas de las plaquetase como dosis altas de penicilina, el subsalicilato de bismuto, y el etanol, los cidos grasos omega 3. h) se ha descrito afectacin plaquetaria por extractos de ajo y cebolla, jengibre, gingko, ginseng y hongos del rbol negro.

55

CAPITULO 17 EL SINDROME PURPURICO ALTERACIONES DE LOS COAGULACIN

FACTORES

DE

LA

Hemofilia A Hemofilia B Enfermedad de von Willebrand Dficit de los factores XI-V-VII-X-II-XIII Afibrino y disfibrinogenemia Dficit vitamina K Insuficiencia heptica Hemofilia adquirida Fibrinolisis

Hemofilia A
Es una enfermedad hereditaria asociada al cromosoma X, la sufren habitualmente los varones. Uno de cada 10000 varones nacidos es hemoflico. Presentan dficit del factor VIII de la coagulacin. Sufren severas hemorragias espontneas o ante mnimos traumas con hematomas espontneos en tejidos blandos, msculos y en articulaciones con hemartrosis con tendencia a la artrosis ulterior con anquilosis articular. Tienen KPTT prolongado, La frecuencia y la intensidad de las manifestaciones hemorrgicas guardan relacin con las concentraciones de factor VIII circulante. El 80% de los hemoflicos graves, durante el primer ao de vida presentan equimosis y/o hematomas, despus de punciones venosos o manipulaciones quirrgicas. Las equimosis y los hematomas se incrementan entre el primero y el tercer ao de la vida, cuando se inicia la deambulacin. En este periodo aparecen las primeras hemartrosis y hemorragias musculares. Las hemorragias prematuras pueden producir contracturas, atrofia muscular o incluso parlisis nerviosa. Es caracterstico el hematoma de la cara palmar del antebrazo, que puede ser responsable del sndrome de Volkmann. La hemorragias de mayor frecuencia e importancia por las secuelas que dejan son las articulares, que constituyen el 75%. Las hemorragias de rodillas, codos, tobillos, hombros, caderas y muecas son las ms frecuentes. La hemartrosis de repeticin inducen una degeneracin articular que se manifiesta por hiperplasia sinovial y destruccin del cartlago articular. La hematuria es una manifestacin frecuente en el hemoflico grave, aunque en la mayora de las ocaciones es microcpica. Si es muy intensa pueden generarse

56

cogulos en los urteres, y provocar clicos nefrticos. Las hemorragias ms graves son las del SNC. Se producen en menores de 20 aos. La tercera parte tiene una localizacin subaracnoidea, mientras que en el 26% son subdurales. Ante la aparicin de cefaleas en un hemoflico debe sospecharse esta posibilidad. El tratamiento de eleccin en la hemofilia grave es la utilizacin de concentrados plasmticos de factor VIII. Desde hace ms de 10 aos se utiliza en el tratamiento de las formas leves, un derivado sinttico de la hormona antidiurtica, la desmopresina en dosis superiores a 0,3 ug/kg por va intravenosa o subcutnea. Como complicacin pueden aparecer anticuerpos contra el factor VIII en 20% de los hemoflicos tipo A. Estos anticuerpos se unen al factor VIII y neutralizan su eficacia. Se puede usar en estos casos factor VIIa obtenido mediante ingeniera gentica que favorece la coagulacin activando la va extrnseca.

Hemofilia B
La hemofilia B o enfermedad de Christmas es una coagulopata congnita secundaria a una anomala cuantitativa o cualitativa del factor IX de la coagulacin. Clnicamente esta definida por un cuadro hemorrgico indistinguible del de la hemofilia A. Presentan prolongacin del KPTT Tambin es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X, y el gen del factor IX se encuentra en un fragmento del 34 kb, localizado en su brazo largo. Las deleciones parciales o completas del gen representan el principal defecto molecular responsable de la hemofilia B. Se la trata conconcentrados de factores de coagulacin o con factor IX. Como complicacin pueden aparecer anticuerpos contra el factor VIII en 12% de los hemoflicos tipo B. Estos anticuerpos se unen al factor VIII y neutralizan su eficacia. Se puede usar en estos casos factor VIIa obtenido mediante ingeniera gentica que favorece la coagulacin activando la va extrnseca.

Dficit de los factores XI- V-VII- X- II-XIII : son hereditarios y muy raros Enfermedad de von Willebrand
Se produce por el dficit total o parcial del factor von Willebrand o por un defecto cualitativo. El factor von Willebrand transporta en plasma al factor VIII de la coagulacin y cumple funciones indispensables para que ocurra la agregacin plaquetaria. Estos pacientes suelen tener sangrados espontneos o ante traumas o cirugas. El factor von Willebrand es una glicoprotena que forma un complejo con la protena procoagulante del factor VIII y adems facilita la adherencia plaquetaria al subendotelio, por lo cual la disminucin de su presencia en sangre o la prdida de sus multmeros de alto peso molecular predispone a la aparicin de sangrados. Su valor normal en plasma es de 10 mg por litro. El factor se sintetiza como un precursor en las clulas endoteliales y en los megacariocitos. Hay formas heredadas (defecto en el cromosoma 12) y formas adquiridas, stas ltimas secundarias a LES, gammapata monoclonal, trastornos linfoproliferativos, hipernefroma, lesiones angiodisplsicas, lupus eritematoso sistmico, hipotiroidismo, sindrome de Ehlers Danlos. Se han detectado en algunos casos anticuerpos contra el factor von Willebrand.

57

Los sangrados menores pueden tratarse con desmopresina. En caso de sangrado grave o ciruga mayor se administran concentrados de factor VIII o crioprecipitado cada 12 a 24 hs para subir los niveles del factor von Willebrand durante una semana al menos. Afibrino y disfibrinogenia: La deficiencia de fibringeno slo produce hemorragias graves secundarias a ciruga. Los pacientes con afibrinogenemia slo padecen sangrados leves e infrecuentes. En las disfibrinogenemias hay molculas de fibringeno alteradas, lo que altera la liberacin de fibrinopptidos, y la velocidad de polimerizacin de los monmeros de fibrina y las zonas de enlace cruzado de la fibrina. Se heredan con rasgo autosmico y dominante. Los pacientes tienen Quick y KPTT prolongados, con un tiempo de trombina prolongado. Pueden presentar hemorragias moderadas. Algunos pacientes presentan hipercoagulabilidad y trombosis y tienen una mayor incidencia de abortos espontneos. Se han descrito adems formas adquiridas a insuficiencia heptica, SIDA y enfermedades linfoproliferativas.

Dficit de vitamina K
La vitamina K proviene de la dieta y adems es producida por la flora colnica. Para su absorcin se requiere una normal absorcin de grasas y provisin de bilis ya que es una vitamina que se absorbe junto con los lpidos. En el hgado se almacena previa conversin a epxido de vitamina K, siendo indispensable para la sntesis de los factores de coagulacin K dependientes II, VII, IX, X. Por lo ya expuesto las causas de su dficit son: a) b) c) d) e) Aporte dietario insuficiente Sindrome de malabsorcin Obstruccin biliar o drenaje biliar externo Insuficiencia heptica Cirrosis

El tratamiento consiste en la administracin IM o subcutnea de vitamina K 10 mg por da. En general, luego de administrarla en tres das consecutivos ya se vislumbra una mejora del tiempo de Quick. Si se requiere una correccin inmediata para efectuar una ciruga se usan concentrados de factores de coagulacin 2 a 3 unidades

Insuficiencia heptica
El dao heptico impide el correcto almacenaje de la vitamina K y la colestasis reduce la absorcin de la vitamina K. Hay menor sntesis de los factores de coagulacin y del fibringeno. Ello provoca al comienzo de la insuficiencia heptica la prolongacin franca del tiempo de Quick que es directamente proporcional al grado de insuficiencia. En los estadios terminales se prolonga tambin el KPTT. En los cirrticos, por la hipertensin portal hay esplenomegalia e hiperesplenismo con plaquetopenia. Ello explica lo dificil que es yugular los episodios hemorrgicos de los cirrticos por la combinacin de trastornos de las plaquetas y de los factores de coagulacin. El tratamiento consiste en:

58

a) Administrar por va subcutnea o intramuscular vitamina K 10 mg por dia, durante tres das consecutivos. b) Usar plasma fresco congelado 10 a 15 ml/kg cada 12 hs, con controles luego de cada transfusin. c) Infundir crioprecipitado, se lo administra slo si el fibringeno es menor a 75 mg/dl, la dosis es de 2 bolsas cada 10 kg cada 12 horas. d) Tambin se pueden usar concentrados de factores de coagulacin .

Hemofilia adquirida
Es una enfermedad autoinmune con anticuerpos contra el factor VIII de la coagulacin, ms frecuente en pacientes aosos con KPTT prolongado. Se asocia a lupus eritematoso sistmico, artritis reumatoidea, otras enfermedades autoinmunes o cutneas, reacciones a drogas, tumores malignos y postparto. Tiene una mortalidad del 22%. La caracterstica clinica es la presencia de profuso sangrado cutneo, hematomas retroperitoneales, hematuria y hemorragia digestiva, puede producir graves sangrados postparto o postciruga. Son anticuerpos circulantes neutralizantes del factor VIII, que pueden desaparecer espontneamente luego de unos dias en los casos secundarios a drogas o postparto, pero no en los asociados a tumores o a enfermedades autoinmunes. Son predominantemente IgG. En el laboratorio presentan un KPTT prolongado que no corrige al agregar plasma fresco. El tratamiento es el siguiente: a) se intenta administrar desmopresina intravenosa junto a la infusin de factor VIII intravenoso para elevar las concentraciones del factor VIII b) Plasmafresis c) Administracin de concentrados de complejo protrombnico (contienen factores II, VII, IX y X, con buena respuesta clnica en 60% de los casos), la dosis es de 50 a 75 u/kg sin superar las 200 u/kg en 24 hs. d) Factor recombinante VIIa con buena respuesta en 90% de los casos 35 a 90 ug/kg intravenoso. E) inmunosupresores y corticoides: ciclofosfamida + prednisolona intravenosa. F) altas dosis de inmunoglobulinas 1 g/kg/dia durante dos das.

Fibrinolisis
Es una afeccin muy rara. Las causas son 1) amiloidosis 2) insuficiencia heptica 3) tumores sobre todo prostticos o postoperatorio prosttico. Hay un aumento aislado de la fibrinolisis con disminucin franca del fibringeno y aumento de los productos de degradacin del fibringeno. El Quick y el KPTT pueden estar prolongados, pero no hay plaquetopenia, lo que la diferencia de la coagulacin intravascular diseminada. Se trata con cido tranexnico 1500 mg 3 veces por da.

59

CAPITULO 18 EL SINDROME PURPURICO EL PACIENTE CON TRASTORNO DE LA PARED VASCULAR

Se producen debido a la debilidad o fragilidad capilar incrementada o en enfermedades con dao endotelial. Las principales causas son:

1- Prpura trombocitopnica trombtica

2- Sindrome urmico y hemoltico 3- Eclampsia 4- Hipertensin maligna 5- Vasculitis (producen la llamada prpura palpable o leucocitoclstica) 6- Prpura de Schonlein-Henoch 7- Ricketsiosis 8- Mieloma mltiple, Macroglobulinemia de Waldenstrm 9- Crioglobulinemia 10- Meningitis y sepsis a meningococo 11- Escorbuto 12- Prpura senil 13- Sindrome de Cushing 14- Sindrome de Marfan 15- Pseudoxantoma elstico 16- Enfermedad de Ehlers Danlos 17- Enfermedad de Osler-Weber-Rendu 18- Angiodisplasias 19- Fiebres hemorrgicas 20- Sepsis 21- Ectima gangrenoso por Pseudomonas 22- Escarlatina 23- Faringitis estreptoccica 24- Enfermedad de Lyme 25- Embolias de colesterol 26- Embolias grasas 27- Calcifilaxis en pacientes renales crnicos 28- Linfoma, leucemias e histiocitosis 29- Pioderma gangrenoso 30- Pancreatitis 31- Amiloidosis 32- Neumomediastino 33- Insuficiencia vascular venosa

60

Prpura trombocitopnica trombtica (PTT): Esta enfermedad se produce por dao endotelial de los microvasos con fenmenos de trombosis. Existira un dficit mediado por anticuerpos de una proteasa que se encarga normalmente del desdoblamiento del factor von Willebrand. Ello provoca el depsito vascular de grandes multmeros de factor von Willebrand, lo que favorece la agregacin plaquetaria y la oclusin vascular. Dicha proteasa se denomina ADAMTS 13 Los pacientes se presentan con fiebre, anemia hemoltica microangioptica con ictericia con esquistocitos circulantes, trombocitopenia, falla renal y disfuncin fluctuante del sistema nervioso central. Presentan petequias, prpuras o sangrados. En el 50% de los casos hay hepatoesplenomegalia. Las manifestaciones neurolgicas se caracterizan por presentar focos neurolgicos cambiantes, con encefalopata, cefalea, afasias y alteraciones visuales y motoras y aun convulsiones. Pueden presentar artralgias, mialgias y Raynaud, si compromete los vasos pancreticos puede producir pancreatitis. Si compromete las coronarias puede producir falla cardiaca, arritmias e IAM. En el frotis hay esquistocitos y trombocitopenia. Hay aumento de los reticulocitos con aumento de la LDH y de la bilirrubina indirecta en el 90% de los casos. Tienen compromiso renal con proteinuria, hematuria y cilindruria. Se han descrito casos secundarios a neoplasias (sobre todo adenocarcinoma gstrico), a toxemia del embarazo, a endocarditis, a LES y linfomas, AR, esclerodermia, vasculitis , espondilitis anquilosante y Sjgren. La ticlopidina durante el primer mes de tratamiento puede producir cuadros similares. Otras drogas que pueden producirla son: la quinina, la mitomicina, cisplatino, bleomicina, ciclosporina, tacrolimus, gencitabina, metronidazol, cocana, xtasis, sinvastatina. Los pacientes que han sufrido transplantes de mdula sea pueden presentarla como complicacin. La enfermedad es tratada con plasmafresis. Se recambia 1 a 1,5 volmenes de plasma diarios, dicho tratamiento debe tener una frecuencia diaria hasta que se normalicen los recuentos de plaquetas y la lactico deshidrogenasa sea normal. Se recomienda adems tratarlos con meprednisona 1 a 3 mg/kg/da. Se puede administrar plasma fresco para proporcionar ADAMTS13 La mortalidad es elevada, y tiene tendencia a recidivar. En las recidivas se agregan inmunosupresores como la azatioprina 1 a 3 mg/kg /da. Est en investigacin el uso de rituximab que permite conseguir remisiones duraderas en el tiempo. Tambin en los pacientes con recidivas se pueden intentar la esplenectoma. Sindrome urmico hemoltico: Es similar a la PTT pero con neto predominio de la falla renal y menor compromiso neurolgico. Tienen anemia hemoltica microangioptica con esquistocitos circulantes, con insuficiencia renal y fiebre con trombocitopenia. Produce deterioro renal rpidamente evolutivo, el 50% requiere dilisis y en algunos casos la funcin renal no se recupera ms evolucionando a la insuficiencia renal crnica. Es ms comn en nios. En 10% de los casos puede haber compromiso neurolgico con coma, accidente cerebrovascular, convulsiones. La mortalidad global del cuadro es de aproximadamente el 10%. La causa ms comn es la ingesta de carne y hamburguesas que no han sido cocidas adecuadamente contaminadas con E. coli serotipo 0157 H7 o con toxina de Shiga fabricada por la Shigella dysenteriae. Tienen al comienzo del cuadro diarrea, que a veces puede ser sanguinolenta y an gravisima requiriendo a veces colectoma. Se aconseja no tratar la diarrea con antibiticos o con 61

opiaceos que inhiben la motilidad, la que ello agrava el dao provocado por la toxina. Se debe buscar la cepa del germen y la toxina en materia fecal. Se han descrito formas secundarias luego de transplante renal, postparto y en mujeres que toman anticonceptivos orales. Se han descrito casos secundarios a hipertensin maligna, esclerodermia, vasculitis, sindrome antifosfolipidico catastrfico, infecciones por virus y ricketsias, nefritis radiante, colagenopatas, crioglobulinemias, quimioterapia, ciclosporina, y post transplante de medula osea. En la infeccin por HIV se ha descrito un cuadro similar pero de evolucin ms lenta. En 10% de los casos evoluciona al dao renal crnico con insuficiencia renal crnica. Los cuadros en el postparto cursan con mortalidad elevada.

Enfermedad de Rendu-Osler-Weber: Es una enfermedad gentica, autosmica y dominante. Son pacientes con mltiples telangiectasias en cara, boca, lengua, nariz y labios, en 40% de los casos afecta manos y muecas. Tienen hemorragias digestivas y epistaxis a repeticin. En 5% de los casos presentan fstulas arteriovenosas pulmonares, pueden presentar accidentes cerebrovasculares por la presencia de telangiectasias en sistema nervioso central. La anemia crnica puede provocar una insuficiencia cardaca de alto gasto.

62

CAPITULO 19 EL SINDROME DE DIATESIS TROMBTICA

Son pacientes que presentan trastornos de la coagulacin con marcada tendencia a la trombosis tanto arteriales como venosas. Pueden afectar a arterias y venas de los miembros y de los rganos internos. Puede producir severos cuadros como trombosis renal, trombosis mesentrica, trombosis supraheptica con sindrome de Budd Chiari, trombosis de la vena cava inferior, trombosis de la subclavia, trombosis del sistema nervioso central arteriales y venosas. A partir de las zonas trombticas no es inusual que estos pacientes puedan presentar fenmenos emblicos pulmonares o sistmicos. Las causas que pueden provocarlo son: 1- Trombopata secundaria a cncer: las neoplasias fabrican muchas veces sustancias que favorecen la aparicin de trombosis. A veces estas trombosis adquieren una caracterstica migratriz (sindrome de Trousseau) 2- Hemoblobinuria paroxstica nocturna 3- Sindrome antifosfolipdico 4- Dficit antitrombina III 5- Dficit de protenas S y C de la coagulacin 6- Trombocitosis esencial 7- Policitemia vera 8- Colitis ulcerosa 9- Enfermedad de Behet 10- Hiperhomocistenemia y Homocistinuria: tienen niveles elevados de homocistena en plasma, con trombosis arteriales y venosas y aterosclerosis acelerada. 11- Anticonceptivos orales 12- Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrofagos 13- Disfibrinogenemia 14- Sindrome de hiperviscosidad 15- Por toxicidad de citostticos: bleomicina, ciclosfosfamida, metotrexate, mitomicina, vimblastina, l-asparaginasa.

La tromboflebitis migratriz de causa no tumoral ha sido descrita en la enfermedad de Behet y en los dficit de las protenas S y C de la coagulacin. Ante un paciente con este sindrome debe ser anticoagulado con heparina inmediatamente y luego pasarlo a anticoagulantes orales. Antes de iniciar la anticoagulacin extraer sangre, retener el suero y congelarlo para efectuar luego las pruebas diagnsticas pertinentes para llegar al diagnstico. En el caso del

63

dficit de antitrombina III, su ausencia impide lograr la anticoagulacin con heparina, por ello directamente se los anticoagula con dicumarnicos.

TROMBOCITOSIS
Es un recuento de plaquetas mayor de 400000 por mm3. Se puede producir por:

Trombocitosis secundaria
Las causas ms frecuentes son: hemorragia aguda, anemia ferropnica, anemia hemolitica, tuberculosis, fiebre reumatica, artritis reumatoidea, artritis sptica, enfermedad inflamatoria intestinal, sarcoidosis, enfermedad de Wegener, cncer, linfomas, mesotelioma, esplenectoma, stress postoperatorio, recuperacin medular post quimioterapia, recuperacin medular luego de alcoholismo o dficit de B12 El tiempo de sangra y los estudios de coagulacin son normales, las plaquetas son normales en su morfologa, no hay esplenomegalia y rara vez pueden tener trombosis venosas. Trombocitosis esencial: forma parte del sndrome mieloproliferativo, es de causa desconocida, las plaquetas son de gran tamao, el tiempo de sangra est prolongado y la agregacin plaquetaria es anormal. Tienen tendencia a las trombosis arteriales o venosas y a las hemorragias sobre todo gastrointestinales y epistaxis. La hemorragia aparece cuando los recuentos superan el millon de plaquetas por mm3, por un defecto adquirido de los multmeros grandes del factor von Willebrand. Pueden tener eritromelalgia debida a trombos plaquetarios microvasculares oclusivos lo que produce una intensa quemazn en palmas y plantas con sensacin de pulsaciones en las extremidades, y mejora con la exposicin al frio.. Se efectuar interconsulta a Hematologia para su confirmacin y tratamiento. En 5% de los casos evoluciona a una leucemia mieloide aguda. La eritromelalgia se trata con aspirina. El tratamiento antineoplsico se efecta con hidroxiurea o con anagrelida, tambin se ha utilizado el interferon alfa.

64

CAPITULO 20 EL PACIENTE ANTICOAGULADO

Diferenciamos el paciente antiagregado, en el cual se evita la formacin del trombo interfiriendo con la agregacin plaquetaria, del paciente anticoagulado en el cual el tratamiento anticoagulante reduce la actividad de los factores de la coagulacin, Los objetivos de la anticoagulacin son: a) Prevenir la extensin local del proceso trombtico b) Evitar la embolizacin sistmica en los pacientes con fibrilacin auricular c) Evitar la embolizacin sistmica en los pacientes con trombos intraventriculares en el contexto de un infarto agudo de miocardio o en el de una insuficiencia cardaca congestiva con miocardiopatia dilatada. d) Evitar el tromboembolismo pulmonar a partir de fibrilacin auricular o de trombosis venosa profunda. e) Evitar las trombosis en los pacientes con sindrome antifosfolipdico o con ditesis trombtica. f) Evitar la formacin de trombos y mbolos en los pacientes con prtesis valvulares cardacas mecnicas. La anticoagulacin se efectua en primera instancia con heparina sdica 30000 U por da intravenosa con bomba de infusin continua (las primeras 10000 U se administran en bolo intravenoso). Ello permite lograr niveles de anticoagulacin en pocas horas, llevando el tiempo de KPTT dos a tres veces por encima de su valor normal (27 a 41 seg). Luego de 3 das con la heparina se comienza el uso de anticoagulantes orales, teniendo en cuenta que recin entre el 5 al 7mo da de su uso se logra alcanzar un efecto anticoagulante con ellos. Los anticoagulantes orales actan interfiriendo con la oxireduccin de la vitamina K, disminuyendo a los factores de la coagulacin K dependientes II- VII- IX y X y a las protenas S y C de la coagulacin. Su efecto se monitorea con el tiempo de Quick que debe ser llevado dos a tres veces por encima de su valor normal. (12 seg o 100%). Los dos anticoagulantes orales ms usados son: a) la warfarina: tiene una vida media de 36 a 42 horas, alta unin a la albmina y se acumula en el hgado. b) El acenocumarol: es el ms usado en Argentina, se expende en comprimidos de 4 mg, tiene una vida media menor de 8 a 11 horas. Para estandarizar la medicin del tiempo de Quick entre los diferentes laboratorios del mundo, se invent la Razon Internacional Normatizada (RIN) que informa los resultados con respecto a un patrn standard internacional.

65

Segn el Rin que se espera los pacientes se clasifican en: a) Alto grado de anticoagulacin: son pacientes con RIN de 3 a 3,5 es el que se utiliza en pacientes con prtesis cardacas. b) Rango de anticoagulacion intermedio-bajo: son pacientes mantenidos con un RIN de 2 a 3. Se lo usa en la prevencin del tromboembolismo pulmonar y sistmico. Los controles con el RIN se realizan al comienzo en forma diaria. Luego dos a tres veces por semana, y si el paciente muestra estabilidad, pueden luego efectuarse controles cada 4 a 6 semanas.

Complicaciones de la anticoagulacin: Hemorragia: es el efecto adverso ms grave. El sangrado puede ser fatal en
0,6% de los anticogulados con buen control por ao, 3% presentan sangrado mayor (sangrado intracraneal o sangrado profuso que requiere ms de 4 unidades de sangre en transfusin para su control en 48 horas). Un 10% presentan episodios menores de sangrado. Los sitios de mayor riesgo de sangrado son: hemorragia digestiva, hematuria, hemorragia en tejidos blandos y orofaringe. El sangrado intracraneano es ms comn en pacientes hipertensos, con antecedentes de accidentes vasculares isqumicos o en pacientes que han sufrido cadas o traumas craneanos estando anticoagulados. La hemorragia ocular ha ocurrido sobre todo en pacientes con maculopatas retinianas. La anticoagulacin oral est contraindicada en la embarazada ya que produce malformaciones congnitas severas. Se puede usar heparina durante el embarazo. Se deber tener en cuenta que algunos alimentos tienen alto contenido en vitamina K y pueden interferir con la anticoagulacin como la nabiza, los garbanzos, el coliflor, el repollito de bruselas, el repollo verde, las espinacas, el brocoli y el aceite de soja. Se debe tener mucho cuidado con la anticoagulacin en pacientes con insuficiencia heptica, consumo de aspirinas o AINEs, pacientes con defectos conocidos de la anticoagulacin, pacientes con plaquetopenia. Hay drogas que pueden potenciar el efecto anticoagulante como ocurre con el alcohol, alopurinol, amiodarona, AINEs, bezafibrato, cefalosporinas, cloramfenicol, clorpromazina, macrlidos, esteroides anablicos, metotrexate, omeprazol, quinidina, trimetoprima-sulfa, tamoxifeno, tiroxina, isoniacida, corticoides, dextropropoxifeno, estatinas y fluconazol. Hay drogas que pueden antagonizar a los anticoagulantes orales como barbitricos, antiepilpticos, vitamina K, colestiramina, colestipol, 6 mercaptopurina, antihistamnicos, anticidos, anticonceptivos, espironolactona, griseofulvina, halopidol. Ante el alto nmero de drogas que interfieren con la coagulacin se aconseja que el paciente se comunique inmediatamente con su hematlogo cuando se le indica alguna droga nueva o adicional y que se efectuen nuevos controles a la brevedad para ver su repercusn en los niveles de anticoagulacin.

66

CAPITULO 21 DROGAS ANTICOAGULANTES

HEPARINA
Es un glicosaminoglicano encontrado en los grnulos secretorios de las clulas cebadas o mastocitos. Su efecto anticoagulante es mediado por la antitrombina III, que es un polipptido glicosilado que se sintetiza en el hgado y que en presencia de heparina inhibe rpidamente a la trombina (aumenta unas 100 veces el efecto inhibitorio habitual que ejerce la antitrombina III sobre la trombina). La antitrombina III Inhibe adems a los factores Xa, IXa, XIa, XIIa y kalicrena. Solo se usa por va intravenosa o subcutnea profunda. Por va intravenosa el comienzo de su accin es inmediato, por va subcutnea se activa en 1 a 2 horas. Es aclarada y degradada por el sistema retculo endotelial. Los efectos adversos de la heparina, adems de los sangrados son: a) Trombocitopenia en 1-5% de los casos, luego de 7 a 14 das de tratamiento. En una minora de pacientes, la trombocitopenia se asocia a complicaciones trombticas con trombosis arterial con cogulos de plaquetas y fibrina (trombos blancos) que pueden producir IAM, infarto cerebral o de miembros u otros territorios. b) Elevacin transitoria de las transaminasas. c) Osteoporosis con fracturas espontneas en pacientes que recibieron dosis elevadas durante tiempos prolongados d) Inhibe la sntesis de aldosterona produciendo hiperkalemia e) En casos raros pueden ocurrir reacciones alrgicas a la droga. Si el paciente presenta una hemorragia se suspende la heparina. Si la hemorragia pone en peligro la vida el efecto puede ser revertido rpidamente con la infusin intravenosa de sulfato de protamina. Acta unindose estrechamente a la heparina. Adems interacta con plaquetas, fibringeno y otras protenas teniendo un efecto anticoagulante propio. Se administrar 1 mg cada 100 U de heparina y se administrarn lentamente en 10-15 minutos. Heparina sdica fco amp 25000 UI.

HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR

Estas heparinas tienen un tercio del peso molecular de la heparina y tamaos heterogneos. Son aisladas a partir de la heparina standard mediante un complejo procedimiento qumico de despolimerizacin. Ejercen su accin anticoagulante inhibiendo al factor Xa , a travs de la antitrombina III. Cmo ese es un paso precoz en la cascada de la coagulacin ejercen una inhibicin intensa de la misma. Tienen una vida media plasmtica prolongada, por ello se las administra por va subcutnea una vez por da. Su costo es mayor a la heparina convencional. No requieren durante su uso controles de los niveles de coagulacin con el KPTT ya que su efecto anticoagulante es ms predecible que

67

con la heparina convencional. Tienen menos riesgo de producir trombocitopenia. Se las utiliza sobre todo en la profilaxis trombtica pero pueden usarse a dosis mayores en la trombosis venosa profunda instalada y en el tromboembolismo pulmonar. Las que ms se utilizan son el enoxaparina, la dalteparina y la nadroparina. La nadroparina (fraxiparine ) se expende en jeringas prellenadas con 0,3 -0,40,6 y 0,8 ml. Cada ml equivale a 9500 UI. Dosis en la profilaxis de la trombosis venosa profunda - Hasta 50 kg, 0,2 ml por da, luego del 4to da aumentar a 0,3 ml por da. - Entre 51 y 70 kg se administra 0,3 ml por da, luego del cuarto da aumentar a 0,4 ml por da - En pacientes de ms de 70 kg se administra 0,4 ml por da, luego del cuarto da dicha dosis se aumenta a 0,6 ml por da. Dosis para anticoagulacin a pleno - Paciente entre 40 y 50 kg : 0,4 ml dos veces por da - Paciente entre 50 y 60 kg: 0,5 ml dos veces por da - Paciente entre 60 y 70 kg : 0,6 ml dos veces por dia - Paciente entre 70 y 80 kg: 0,7 ml dos veces por dia - Paciente entre 80 y 90 kg: 0,8 ml dos veces por da - Paciente entre 90 y 100 kg: 0,9 ml dos veces por da. Enoxaparina (Clexane ) se expende en jeringas prellenadas con 0,2 ml 0,4 ml- 0,6 ml- 0,8 ml y 1 ml. Un mililitro contiene 100 mg. Dosis en profilaxis de trombosis venosa profunda En pacientes con riesgo bajo a moderado 0,2 ml, una vez por dia. En pacientes con riesgo elevado, 0,4 ml una vez por da Dosis de anticoagulacin a pleno: 1,5 mg/kg. Han salido al mercado recientemente la bemiparina (Badyket ) parnaparina (Tromboparin ) y la

HEPARINOIDES Son mezclas de glicosaminoglicanos en los que predomina el heparn sulfato. Se obtienen de la mucosa del intestino del cerdo. Se usan como sustitutos de la heparina en pacientes que presentan trombocitopenia inducida por heparina. El que ms se usa es el danaparoide a una dosis de 750 U dos veces por da. No son antagonizados por la protamina.

INHIBIDORES DEL FACTOR VIIa/VIA DEL FACTOR TISULAR

Hay tres drogas que estn siendo investigadas actualmente

TFPi (Inhibidor de la va del factor tisular)

Es un inhibidor natural del factor VIIa/factor tisular. Se une e inactiva al factor Xa y el complejo resultante luego inhibe al factor VIIa que forma parte del complejo citado. El TFPi se encuentra normalmente en el plasma, en los grnulos de las plaquetas y en la superficie de la clula endotelial. Es una droga actualmente en fase II-III de investigacin.

68

NAPc2 (Pptido anticoagulante del nematodo)

Es un polipptido obtenido del Anquilostoma caninum, un parsito que infecta a los perros. Se une al factor X y al Xa formando con ellos un complejo que luego inhibe al factor VII pero en el interior del complejo factor VIIa/factor tisular. Se usa a una dosis de 3 g/kg por va subcutnea y se lo ha probado en la prevencin de la trombosis venosa profunda con xito.

BLOQUEADOR DEL FACTOR VIIa

Ejerce un efecto competitivo contra el sitio activo donde ejerce su accin el factor VIIa. Su eficacia es discutida, est en fase II de experimentacin.

INHIBIDORES DEL FACTOR IXa

Estn en fase experimental en animales

INHIBIDORES DEL FACTOR Xa

FONDAPARINUX Es un inhibidor indirecto del factor Xa. Es un anlogo sinttico de una secuencia pentasacrida que media la interaccin entre la heparina con la antitrombina III. Se une a la antitrombina con alta afinidad. Alcanza buena biodisponibilidad luego de una inyeccin subcutnea y tiene una vida media plasmtica de 17 horas lo que permite una sola administracin diaria. Se excreta sin cambios por orina y no puede ser usado en pacientes con falla renal. No produce trombocitopenia. En caso de anticoagulacin excesiva el antdoto es el factor VIIa. En estudios efectuados con pacientes con trombosis venosa profunda ha demostrado ser ms efectiva que el enoxaparine a una dosis de 2,5 mg, una vez por da, tanto para profilaxis luego de ciruga de cadera o ciruga general o en pacientes clnicos. Las dosis usuales oscilan entre 2,5 a 10 mg por da dependiendo del peso del paciente. Se est evaluando su uso en patologia coronaria. IDRAPARINUX Es un derivado hipermetilado del anterior. Tiene una vida media muy prolongada de 80 a 130 hs, lo que permite su administracin subcutnea una vez por semana. Est actualmente en fase III de investigacin, ha provocado menores efectos colaterales que la warfarina oral. ROZAXABAN Es un agente que se usa por va oral a una dosis de 2,5 mg divididos en dos tomas diarias y a dicha dosis ha demostrado similar eficacia que la enoxaparine.

INHIBIDORES DE LOS FACTORES Va y VIIIa

TROMBOMODULINA SOLUBLE La trombomodulina soluble se une a la trombina e induce un cambio conformacional en el sitio activo de la enzima que la convierte en un potente activador de la protena C de la coagulacin. Esta a su vez, inactiva a los factores Va y VIIIa modulando la generacin de trombina. Se la utiliza por via subcutnea, tiene una vida media de 2 a 3 das y est en fase II de investigacin.

69

INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA

Son drogas que ejercen sus efectos anticoagulantes inhibiendo en forma directa a la trombina inactivndola. Inactivan tanto a la trombina unida a la fibrina como a la soluble (a diferencia de la heparina). Se incluye dentro de ellos a la hirudina, el hirulog, el argatrobn, el hirugen, la bivalirubina y el ximelagatrn HIRUDINA La hirudina es una droga experimental que se une con alta afinidad a dos sitios de la trombina inactivndola, siendo su unin irreversible. No requiere de la antitrombina III para ejercer su accin. Se usa en una dosis de 0,1 mg/kg en bolo y luego 0,1 mg/kg/hora. Su vida media plasmtica es de 60 minutos luego de la administracin intravenosa y de 120 minutos luego de su administracin subcutnea. Es eliminada por el rin y requiere ajuste de dosis en casos de falla renal. Ha demostrado su eficacia en la prevencin de las trombosis venosas profundas al compararla con la heparina convencional y de bajo peso molecular. Se la considera droga de eleccin en pacientes con trombocitopenia inducida por heparirna. Est en investigacin sus efectos en el infarto agudo de miocardio y en la angina inestable. ARGATROBAN Es un inhibidor competitivo de la trombina a la cual se une en forma covalente en su sitio activo. Su vida media es de 45 minutos en plasma y la droga se metaboliza en el higado. Se la utiliza en el tratamiento de pacientes con trombocitopenia inducida por heparina. Est en fase de investigacin en su uso adyuvante de la estreptoquinasa en vez de la heparina. Algunos investigadores han referido fenmenos de rebote luego de la suspensin del frmaco. BIVALIRUBINA Es un polipptido de 20 aminocidos, anlogo de la hirudina. El extremo amino terminal se une al sitio activo de la trombina. Una vez unida a ella, se produce el clivaje de la molcula de bivalirubina lo que autoreduce su actividad antitrombina. Tiene una vida media plasmtica de 25 minutos, cuando se la administra por va intravenosa. Se la evalua como adyuvante de la estreptoquinasa en pacientes coronarios y durante las angioplastias. Est discutido si tiene ventajas con respecto a la heparina, est en fase III de experimentacin. Angiomax fco amp.

XIMELAGATRN Es el primer inhibidor oral de la trombina. Es una prodroga, siendo el compuesto activo liberado el melagatrn. Se absorbe en intestino delgado, y sufre rpida transformacin al compuesto activo. Tiene una vida media de 5 horas y se administra en dos tomas diarias. No requiere controles de coagulacin. Se lo ha evaluado en profilaxis de trombosis venosa profunda, la dosis usual es de 24 a 36 mg dos veces por da. Ha demostrado similar eficacia que la enoxaparine y que la warfarina, aunque algunos reportes informan mayor riesgo de sangrado leve. Se lo ha utilizado en la prevencin de fenmenos emblicos en pacientes con fibrilacin auricular. Se ha utilizado con xito asociado a la aspirina

70

en pacientes con infarto agudo de miocardio, mejorando la sobreviva y disminuyendo la isquemia recurrente. Su uso crnico puede elevar las transaminasas hepticas, durante los primeros seis meses de su uso, por ello se sugiere controlar con hepatogramas durante dicho perodo.

ANTITROMBINA III
Disponemos actualmente de un concentrado purificado de antitrombina III para uso intravenoso. Se lo utiliza en pacientes con coagulacin intravascular diseminada, falta de respuesta a la heparina, deficiencias de antitrombina III y en cirugas de pacientes con insuficiencia heptica.

71

CAPITULO 22 ANTICOAGULANTES ORALES DICUMARNICOS

Son derivados de la 4-OH cumarina. El ms importante es la warfarina. Actan como antagonistas de la vitamina K. Esta vitamina se requiere para la sntesis de los factores II, VII, IX, X y de las protenas anticoagulantes C y S. Estas sustancias requieren para ser activas de que se carboxilen los residuos de cido glutmico 9 a 12 del extremo amino terminal, siendo la vitamina K esencial para que dicha reaccin ocurra. Para que la vitamina K ejerza su accin requiere ser reducida a partir de la vitamina K unida al epxido, mediante la accin de reductasas especficas. Los dicumarnicos bloquean a dichas reductasas antagonizando la resntesis de vitamina K. Farmacocintica de los dicumarnicos La dosis habitual de warfarina es de 5 a 10 mg por da durante 2 a 4 das y luego de 2 a 10 mg/da segn el tiempo de Quick. Estas dosis teraputicas disminuyen en 30 al 50% los niveles de los factores de coagulacin K dependientes. No acta sobre los factores ya formados circulantes en plasma, por ello requiere varios das hasta que se aprecian sus efectos, aunque la prolongacin del tiempo de Quick se aprecia ms rpidamente ya que refleja sobre todo la rpida reduccin del factor VII Se administra por va oral lejos de las comidas. Se une el 99% a las protenas plasmticas sobre todo a la albmina. Pasa la placenta. Es inactivada por el hgado y por el rion. La vida media es de 40 horas y la duracin de su accin de 2 a 5 das. Requieren reduccin de la dosis los pacientes con insuficiencia heptica, urinaria, e insuficiencia cardaca, los pacientes hipertiroideos (por mayor catabolismo de la vitamina K) y los ancianos. CONTROL DE LA ANTICOAGULACIN CON DICUMARNICOS El paciente anticoagulado debe avisar inmediatamente al mdico que controla su anticoagulacin acerca de cualquier adiccin o suprensin de drogas a las que consume habitualmente ya que ello puede modificar sus niveles de anticoagulacin. En los ltimos aos se tiende a controlar la anticoagulacin con warfarina con una relacin internacional de normalidad (INR). Es la relacin entre el Quick del paciente con un Quick control usando un standard de la Organizacin Mundial de la Salud: INR= Quick del paciente Quick del standard

Hay dos niveles de intensidad de anticoagulacin con warfarina, uno medio con INR de 2-3 y uno alto con INR de 2,5-3,5. En pacientes portadores de vlvulas protsicas mecnicas se requiere un INR de 3. En el tromboembolismo pulmonar,

72

el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular alcanza un INR de 2-3. En la fibrilacin auricular sin valvulopata un INR de 1,5.

Interacciones medicamentosas de los dicumarnicos

Sus principales interacciones medicamentosas son: a) La colestiramina disminuye su absorcin. b) Los barbitricos, la rifampicina y la difenilhidantona y el alcohol por induccin enzimtica heptica aumentan su catabolismo. c) Muchas drogas desplazan a la warfarina de su unin con la albmina : fenilbutazona, sulfinpirazona, metronidazol, allopurinol, cimetidina, amiodarona, etanol (intoxicacin alcohlica), quinidina. d) Las cefalosporinas que contienen cadenas laterales heterocclicas inhiben a la epoxidasa de la vitamina K prolongando el Quick. e) Los antibiticos por su accin antibacteriana intestinal disminuyen la produccin intestinal de vitamina K.

Efectos adversos de los dicumarnicos

Los efectos adversos principales son: a) Sangrado con hemorragia externa o interna. El riesgo de sufrir hematomas intracerebrales o subdurales aumenta 10 veces. Evitar su administracin en pacientes con riesgos de cadas. b) Necrosis cutnea : muy rara, a los 3-10 das de comenzado el tratamiento. Produce reas de necrosis cutnea en extremidades, tejido adiposo, pene y mamas con trombosis de la microvasculatura, requiriendo amputacin. Se cree que se produce por un disbalance temporario entre la protena C anticoagulante y uno o ms factores coagulantes y est exagerado en pacientes con dficit parcial de protenas C o S c) Sindrome de dedo gordo prpura : es una discoloracin reversible y a veces dolorosa de las superficies plantares y del dedo gordo que desaparece al elevar los pies. Se produce a las 3 a 8 semanas de comenzada la anticoagulacin. Se ha implicado a embolias de colesterol liberadas de placas ateromatosas. d) Alopecia, urticaria, dermatitis, fiebre, nusea, diarrea , dolor abdominal, anorexia.

Antdoto de los dicumarnicos

El antdoto es la vitamina K (5-10 mg oral, subcutnea o intravenosa) pero requiere varias horas para actuar ya que requiere la resntesis de protenas de la coagulacin. Si se requiere un control agudo del sangrado se puede pasar 10-20 ml/kg de plasma fresco congelado. Si el paciente debe luego ser reanticoagulado hacerlo con heparina ya que por varios das la respuesta a los dicumarnicos ser errtica.

Contraindicaciones para el uso de dicumarnicos

Estan contraindicados en accidente cerebrovascular reciente, hipertensin no controlada, cirrosis heptica, y sangrado potencial ocular, gastrointestinal o urinario. Adems estn contraindicados en el embarazo por producir defectos fetales y aborto con mayor riesgo de hemorragia fetal o neonatal.

Indicaciones para el uso de dicumarnicos

73

Estas drogas se utilizan sobre todo en: a) En el infarto agudo de miocardio, se anticoagulan los infartos complicados o mayores. La anticoagulacin evita la aparicin de trombos en particular en pacientes con reas de disquinesia en la punta o grandes infarto anteriores, severa disfuncin del ventrculo izquierdo, insuficiencia cardaca o fibrilacin auricular. Que presentan un riesgo alto de embolismo sistmico. En pacientes que no tienen estos factores de riesgo se prefiere el uso de aspirina. b) En la trombosis venosa profunda se mantiene la anticoagulacin por 3 meses. c) En la embolia pulmonar la anticoagulacin se mantiene por 6 meses. d) Fibrilacin auricular : para evitar el riesgo de embolias. Cuando se decide cardiovertir una fibrilacin auricular crnica requiere anticoagulacin tres semanas antes y despus de la cardioversion. e) En la estenosis mitral f) En la miocardiopata dilatada g) En pacientes con vlvulas protsicas mecnicas : asociado a aspirina 100 mg o dipiramol si la aspirina est contraindicada.

Acenocumarol (Sintrom ) 4 mg comprimidos Warfarina (Coumadin ) comp 2 y 5 mg.

74

CAPITULO 23 DROGAS ANTIAGREGANTES PLAQUETARIAS

ASPIRINA Y COAGULACIN
La aspirina inactiva a la ciclooxigenasa produciendo inhibicin del tromboxano A2 plaquetario inhibiendo su efecto pro-agregante. En el endotelio inactiva la formacin de prostaciclinas, pero como predomina el efecto sobre el tromboxano A2 predomina su efecto antitrombtico. La accin de la aspirina dura toda la vida til de la plaqueta (7 a 10 das).Para lograr el efecto antiagregante bastan dosis bajas de aspirina entre 160 a 320 mg por da.

Indicaciones mdicas para el uso de la aspirina como antiagregante

a) Angina estable : El agregado de aspirina en dosis antiagregante reduce significativamente la aparicin de infarto de miocardio entre 35 al 60% de los casos. b) Angina inestable: la aspirina debe usarse en la fase aguda y en el seguimiento, en agudo se asocia a la heparina. Disminuye significativamente la progresin a infarto agudo de miocardio. c) Infarto agudo de miocardio : se usa desde el momento agudo, y se lo continua en el seguimiento a largo plazo. Disminuye un 13% la mortalidad vascular, 40% la incidencia de accidente cerebrovascular y 30% la incidencia de infarto agudo de miocardio. Su agregado luego del uso de trombolticos reduce los reinfartos, mejora la fraccin de eyeccin y el ndice de revascularizacion miocrdico. En el postoperatorio de by pass coronario se la utiliza desde las 12 hs del postoperatorio disminuyendo el riesgo de oclusin de los puentes. d) Post angioplasta : se la utiliza como pretratamiento a la angioplasta junto con la heparina parta evitar la oclusin trombtica aguda. Luego de la angioplasta su uso evita la reestenosis a una dosis de 500 mg por da. e) En pacientes con accidentes isqumicos transitorios o accidente cerebrovasculares isqemicos a dosis bajas de 75 a 150 mg por da, reduce las muertes o nuevos episodios de accidente vascular cerebral en un 20%. f) En la fibrilacin auricular en pacientes con contraindicacin para la anticoagulacin a pleno la aspirina provee una proteccin parcial. g) En pacientes portadores de vlvulas protsicas mecnicas se la usa asociada a la warfarina para evitar las embolias. h) En shunts arteriovenosos disminuye la posibilidad de oclusin del shunt. i) En la enfermedad vascular perifrica : evita la progresin angiogrfica de las lesiones j) En la retinopata diabtica para evitar la progresin de los microaneurismas.

Efectos adversos de la aspirina

Sus principales efectos adversos son: a) Dispepsia, nuseas, vmitos : se recomienda consumir con las comidas. Se puede probar con comprimidos con cubierta entrica.

75

b) Hemorragia digestiva 5% de los casos, melena franca en 1% de los casos, es rara la hematemesis 0,1% de los casos por ao. c) Leve aumento de la incidencia de accidente cerebrovascular hemorrgico. d) Agravamiento de la gota por competir con la excrecin de uratos

Contraindicaciones para el uso de la aspirina

La aspirina est contraindida en pacientes que sufren crisis gotosas, en pacientes con hemorragias retinianas y en enfermos con antecedentes de enfermedad ulceropptica, gastritis o dispepsia.

Interacciones medicamentosas de la aspirina

a) Puede disminuir la eficacia de los inhibidores de la ECA b) Disminuye la eficacia de los frmacos uricosricos c) Aumenta el riesgo de complicacin digestiva de los AINE o de los esteroides. d) El fenobarbital, la difenilhidantona y la rifampicina aumentan la metabolizacin de droga a nivel heptico. e) Puede aumentar el efecto de los hipoglucemiantes orales y la insulina. f) No debe efectuarse profilaxis con aspirina en poblacin sana, si en los que presentan factores de riesgo cardiovascular

DIPIRIDAMOL Persantin comp 100 mg

La droga acta inhibiendo la actividad de la adenosina deaminasa y de la fosfodiesterasa lo que produce una acumulacin de adenosina, de nucletidos de la adenosina y de AMPc. Estos mediadores inhiben la agregacin plaquetaria y producen vasodilatacin en forma directa y a travs de la liberacin de prostaciclinas o de la PgD2. Es un vasodilatador coronario. Si se lo compara con la aspirina, evita ms la adhesin de la plaqueta con el vaso que la agregacin de las plaquetas entre s. La dosis usual es de 50-75 mg , tres veces por da, una hora antes de las comidas.

Efectos adversos del dipiridamol

Los principales efectos adversos son : irritacin gastrointestinal, vasodilatacin, hipotensin, cefaleas, mareos, flush, sncope, angor por robo coronario.

Indicaciones mdicas del dipiridamol

La droga se utiliza sobre todo: a) Asociado a la warfarina en la anticoagulacin de los portadores de prtesis valvulares mecnicas. b) Asociado a la aspirina en la antiagregacin de portadores de prtesis valvularles mecnicas. c) Asociado a la aspirina en vasculopata perifrica. d) En la glomerulonefritis membranoproliferativa tipo 1 ayuda a evitar la progresin del deterioro renal. e) En casos de intolerancia a la aspirina. f) Se utiliza en el centellograma de perfusin miocrdico con talio como alternativa al ejercicio, por va intravenosa a una dosis de 0,13 mg/kg/min siendo la dosis mxima de 60 mg.

76

TICLOPIDINA Ticlid comp 250 mg

Es una tienopiridina que inhibe la funcin plaquetaria induciendo un estado similar a una tromboastenia. Interacta con la glicoprotena plaquetaria IIb/IIIA inhibiendo la unin del fibringeno a las plaquetas activadas. De esa manera inhibe la agregacin plaquetaria y la retraccin del cogulo. Su efecto comienza a las seis horas pero su mxima accin se logra a los 3 a 5 das de su administracin. Sus efectos duran varios das cuando se suspende la droga. Su cintica no es lineal. Se metaboliza en el hgado y tendra por lo menos un metabolito activo. Se la reserva para pacientes con intolerancia a la aspirina. Puede ser usada en la angina inestable, en la claudicacin intermitente y en la retinopata diabtica.

Efectos adversos de la ticlopidina

La droga puede producir: a) Neutropenia en 2,5% de los casos en los primeros tres meses de su uso, requiere hemogramas cada 15 das durante ese perodo. b) Sangrados menores en 10% de los casos c) Rash cutneo en 5% de los casos d) Toxicidad heptica en 4% de los casos (hepatitis medicamentosa) e) Diarrea, nuseas, dispepsia y dolor abdominal. Esta droga fue retirada del mercado por sus efectos adversos.

SULFINPIRAZONA
Es un inhibidor ms dbil de la ciclooxigenasa a la que inhibe en forma competitiva y reversible. Disminuye la produccin de tromboxano A2. Tiene un efecto uricosrico. Puede ser usado como alternativa a la aspirina. La dosis es de 800 mg por da, dividido en 4 tomas. Est contraindicada en la lcera pptica, falla renal y clculos renales. Puede desplazar a la warfarina de su unin a las protenas.

CLOPIDOGREL Iscover comp 75 mg

Esta droga es una antagonista del receptor ADP. El ADP es una sustancia que perpeta la activacin plaquetaria y estimula el reclutamiento de las plaquetas en las proximidades de un vaso lesionado. El clopidogrel al ser metabolizado libera un metabolito que se une irreversiblemente al receptor ADP en la superficie plaquetaria ello evita la activacin del complejo GPIIb/IIIa, actuando as como antiagregante plaquetario.

Farmacocintica del clopidogrel

La droga se metaboliza en el hgado a travs del citocromo P450. En pacientes con insuficiencia heptica moderada a severa requiere ajuste de dosis. Requiere de 5 a 7 das de administracin para estabilizar su accin antiagregante. La dosis es de 75 mg por da, con dicha dosis su efecto se logra en dos das. Con 300 mg por dia se logra el efecto farmacologico en dos horas. Se elimina la mitad por orina y la mitad por materia fecal.

Efectos adversos del clopidogrel

77

Como complicaciones puede producir: sangrado en 9% de los casos, prpura en 5% de los casos, edemas en 4% de los casos y en 1% puede provocar toxicidad medular con agranulocitosis. En ms del 10% de los pacientes puede producir efectos adversos digestivos como dolor abdominal, nuseas, vmitos, constipacin, gastritis, diarrea y dispepsia. Puede producir alteraciones en el hepatograma. En 6% de los casos produce artralgia y dolor de espalda. En 5% de los casos puede provocar infecciones respiratorias altas, disnea, rinitis, bronquitis, y tos con sntomas gripales. Las reacciones dermatolgicas con rash y prurito se ven en 4% de los casos. Se ha descrito adems cefaleas y mareos. Se han descrito raros casos de Purpura trombocitopnica trombtica dentro de las dos primeras semanas de tratamiento.

Interacciones medicamentosas de clopidogrel

Anticoagulantes: mayor riesgo de sangrado Antiagregantes: puede aumentar los efectos anticoagulantes de estas drogas. Atorvastatina: esta droga disminuye sus efectos. Drotrecogina alfa: aumenta el reisgto de sanrado Macrlidos: pueden atenuar los efectos del clopidogrel. AINE: aumenta los riesgos de efectos gastrointestinales, incluso de sangrado gstrico. Rifampicina: aumenta los efectos del clopidogrel Tromboliticos: aumenta el riesgo de sangrado Treprostinil: aumenta el riesgo de sangrado. No usar junto con ginseng o ginkgo biloba

Usos clnicos del clopidogrel

1- En la angina inestable y el infarto con infradesnivel del ST: se usa una dosis inicial de 300 mg, seguida luego por 75 mg una vez por da combinada con aspirina (algunos utilizan una dosis de carga de 600 mg). 2- En el infarto agudo de miocardio con supradesnivel del ST se usan 75 mg una vez por da en combinacin con aspirina. 3- En caso de trombolisis, se usan 300 mg de clopidogrel, seguido de 75 mg por da por 30 das. 4- Si al paciente se le coloc un stent metlico se lo mantiene con clopidogrel + aspirina por 1 mes, si se coloc un stent con sirolimus se administra igual combinacin por 3 meses, y si se coloc un stent con paclitaxel, la misma combinacin se usa por 6 meses. La interrumpcin de dicha indicacin antes de tiempo puede provocar trombosis y oclusin del stent con infarto y muerte. 5- En la prevencin postquirrgica de la oclusin de los puentes en el by pass coronario con vena safena se usan 300 mg de dosis de carga y luego 75 mg por da.

ABC-IXIMAB Reopro amp 2mg por ml

Esta droga es una antiagregante plaquetario de uso intravenoso. Acta antagonizando al receptor plaquetario llamado GP IIb/IIIa. Ello provoca una

78

inhibicin de la adhesin plaquetaria al fibringeno e impide la ulterior activacin de las plaquetas. Durante la infusin de la droga la inhibicin de la funcin plaquetaria es casi total,y al cesar la administracin las plaquetas se recuperan en 48 horas. La droga se utiliza en la realizacin de angioplastas, para evitar la formacin de trombos en los sitios angioplastiados. Su uso previo y posterior a la angioplasta ha demostrado una significativa disminucin de la mortalidad a los 30 das del procedimiento. La dosis es de 0,25 mg/kg a pasar en 10 a 60 minutos antes del procedimiento, seguido luego de una infusin continua de 0,125 ug/kg/min durante doce horas. Tambin se la utiliza en paciente que han sufrido una aterectoma coronaria y en pacientes con angina inestable que no han respondido a teraputica convencional mientras aguardan la realizacin de la angioplastia. El efecto adverso ms comn es el sangrado perifrico o intracraneal. Pueden adems producir plaquetopenia, hipotensin, bradicardia y trastornos digestivos. Se ha descrito dolor de espalda en 17% de los casos. La droga est contraindicada en pacientes con traumas, cirugas o accidentes vasculares enceflicos recientes, o con riesgo de sangrado gastrointestinal, o en pacientes portadores de aneurismas, tumores muy vascularizados, o si el paciente es un hipertenso severo descontrolado. No se debe administrar junto con dextrn porque interfiere en sus efectos.

TIROFIBN
Es un inhibidor de la agregacin plaquetaria, del cul ya se han extrado como derivados el lamifibn, el xemlofibn y el intrifibn. Inhibe la agregacin plaquetaria en ms del 90%, siendo su mecanismo de accin el bloqueo del receptor IIb/IIIa. Al suspender su administracin la plaqueta recupera su funcin en 4 a 8 horas. Se lo administra en infusin continua a una dosis de 0,4 ug/kg/min en 30 minutos, seguidos de una infusin de 0,1 ug/kg/min en 12 a 24 horas. Se elimina el 70% por orina, sin metabolizar y requiere ajuste de dosis en la falla renal. Sus principales efectos adversos son: el sangrado, los edemas, reacciones vasovagales, dolor en miembros inferiores, sudoracin y mareos. Las contraindicaciones son similares al abciximab. Se lo utiliza para inducir antiagregacin en pacientes sometidos a procedimientos angioplsticos.

CILOSTAZOL
Es un antiagregante plaquetario que acta inhibiendo a la fosfodiesterasa tipo III, provocando un aumento del AMPc que inhibe la agregacin de las plaquetas y produce vasodilatacin. Se lo utiliza en el tratamiento de la enfermedad vascular perifrica y de la claudicacin intermitente, se lo est investigando para usarlo en los sindromes coronarios agudos y durante la angioplasta. Sus principales efectos adversos son: cefalea, diarreas, edema perifrico, palpitaciones y taquicardia, mareos, dispepsia, nuseas y vmitos, dolor de espalda y mialgias. Se utiliza a una dosis de 100 mg dos veces por da una hora antes o dos horas despus de desayuno y cena. Se metaboliza a nivel heptico por la va del citocromo P450 3A4 y 2C19, por lo cual deber usarse con cautela con otras drogas metabolizadas por la misma va.

79

CAPITULO 24 EL MEDICO GRAL Y LA SOSPECHA DE LEUCEMIA LA LEUCEMIA AGUDA

La leucemia aguda se produce debido a una proliferacin anormal de un clon celular en la mdula sea. Puede ser de origen mielode (precursores del neutrfilo) o linfoide. Las formas mieloides tienden a aparecer en pacientes mayores de 50 aos, en cambio las formas linfoides pueden aparecer en adultos pero tambin en nios. Son factores predisponentes de su aparicin 1) la exposicin laboral o accidental a las radiaciones 2) la exposicin al benceno o compuestos derivados 3) la exposicin previa a citostticos sobre todo alquilantes, etopxido y nitrosureas (leucemias como tumor secundario a cncer previo) 4) ciertas enfermedades genticas que presentan mayor incidencia como el sindrome de Down, el sindrome de Klinefelter y la anemia de Fanconi. El cuadro clnico de sospecha incluye: 1- Invasin de la mdula sea por el clon proliferante anormal con anemia y sndrome anmico, plaquetopenia con sndrome purprico y sangrados de encas, epistaxis, hematuria, etc, y neutropenia con predisposicin a infecciones del inmunodeprimido con riesgo mortal. 2- Sntomas generales: cansancio, fatiga, debilidad, prdida de apetito, prdida de peso, fiebre y sudoracin profusa. 3- Adenomegalias, esplenomegalia y hepatomegalia por infiltracin de estos rganos por clulas leucmicas 4- Dolor seo por compresin del periostio por el infiltrado de la mdula sea, dolor esternal espontneo y a la percusin 5- Infiltracin cutnea con rash elevado no pruriginoso, 6- Infiltracin de las encas. 7- Infiltracin pulmonar, ocular, nasofarngea o renal 8- Infiltracin menngea con meningitis abacteriana a lquido claro. 9- Infiltracin del sistema nervioso central: plejias, paresias, convulsiones, dao de pares craneanos. 10- Aumento del tamao testicular por infiltracin testicular 11- Cloromas: son colecciones de mieloblastos que se observan slo en la leucemia mieloide aguda. Se localizan en tejidos blandos como masas de rpido crecimiento de consistencia gomosa. Pueden aparecer adems en mediastino, mama, ovario, tero, tubo digestivo, prostata y hueso. 12- Algunos tipos de leucemia pueden complicarse con coagulacin intravascular diseminada y trastornos para concentrar la orina por insuficiencia renal tubular por exceso de produccin por los blastos de una protena llamada lisozima. 13- Hemorragias retinianas en el 15% de los casos. En el laboratorio encontramos: 1- Anemia, trombocitopenia

80

2- La mayora (75%) tienen leucocitosis o recuento de blancos normales, slo 25% tienen leucopenia a veces con neutropenia 3- Presencia de blastos en sangre perifrica 4- Hiperuricemia 5- Prolongacin del tiempo de Quick y del KPTT 6- Aumento de la lctico deshidrogenasa 7- En 20% de los casos hay alteraciones del hepatograma En las formas agudas promielocticas es comn la aparicin de una coagulacin intravascular diseminada como complicacin. El diagnstico diferencial ser con: los linfomas, los sindromes mielodisplsicos, el mieloma mltiple, las anemias aplsicas y megaloblsticas, la mononucleosis y la fibrosis medular. Se solicitar interconsulta a Hematologa, se efectuar una puncin aspirativa de mdula sea y una biopsia de la cresta ilaca donde se observar una intensa infiltracin blstica del tejido medular. CLASIFICACIN DE LA LEUCEMIA LINFATICA AGUDA 1- LLA variante infantil: con blastos pequeos, uniformes, no se pueden distinguir los nuclolos. 2- LLA variante adulto: con blastos ms grandes, irregular tincin, se ven los nuclolos. 3- LLA tipo Burkitt: blastos muy grandes, citoplasma basfilo, con vacuolas. CLASIFICACIN DE LA LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA 1- LMA M0 Indiferenciada Mieloperoxidasa negativa Esterasa negativa PAS negativa 2- LMA M1 Diferenciacin mnima Mieloperoxidasa dbil Esterasa dbil PAS negativa 3- LMA M2 Con diferenciacin Mieloperoxidasa +++ con bastones de Auer Esterasa debil PAS + 4- LMA M3 Promieloctica Mieloperoxidasa +++ Esterasa + PAS + 5- LMA M4 Mielomonoctica Con monoblastos y mieloblastos

81

Mieloperoxidasa ++ Esterasa +++ PAS++ 6- LMA M5 Monoctica Mieloperoxidasa dbil Esterasa +++ PAS++ 7- LMA M6 Eritroleucemia Eritroblastos y precursores eritrociticos Slo es PAS + 8- LMA Megacariocitica Blastos indiferenciados Esterasa debil PAS + Tratamiento de la leucemia aguda linfoctica El tratamiento involucra tres fases: a) Induccin de la remisin Esta etapa suele incluir durante un mes ms o menos el tratamiento con corticoides (Dexametasona o prednisona) + vincristina + doxorrubicina o daunorrubicina. Dependiendo de los factores pronsticos del paciente tambin pueden utilizarse en esta etapa ciclosfosfamida, l-asparaginasa., etopxido, y altas dosis de metotrexate o citarabina. En esta etapa se efecta tratamiento para evitar la proliferacin en sistema nervioso central que incluye: metrotexato intratecal. Se han utilizado adems corticoides intratecales, o citarabina o radiacin cerebral. b) Consolidacin Si con la etapa anterior se logr inducir la remisin, la fase siguiente consiste en cursos breves reiterados de los mismos agentes con los que se logr la remisin. Se hacen de uno a tres ciclos con ellos separados por un mes. Durante este periodo se contina con la profilaxis del sistema nervioso central. Se puede en este momento sugerir al paciente la realizacin de un trasplante medular allognico o autlogo. c) Mantenimiento Luego de la fase de consolidacin el paciente es mantenido con metotrexate y 6mercaptopurina (a veces combinados con prednisona y con vincristina) el mentenimiento dura unos dos aos, y se debe continuar con la profilaxis del sistema nervioso central. Resultados Un 70 al 90% de los pacientes responden a estos tratamientos, pero 50 % tienen recadas, y la tasa global de cura es del 40%.

82

NOTA Un 20 al 30 % de las leucemias linfticas agudas en adultos tienen Cromosoma Philadelphia positivo. En estos pacientes se logran mejores resultados con el agregado de imatinib o dasatinib. Tratamiento de la leucemia mieloide aguda Induccin de la remisin: se utilizan para ello quimioterapia con citarabina + daunorubicina o idarubicina. A veces se aade una tercera droga la 6 tioguanina. El ciclo de induccin de la remisin suele durar una semana y es exitoso en 40 al 80% de los pacientes. La respuesta suele ser peor en los pacientes de mayor edad. Consolidacin: el objetivo es exterminar toda clula leucmica remanente y mantener al paciente sin recadas. Se utiliza para ello citarabina sla en dosis altas durante 5 das, y ello se repite una o dos veces. Logra una remisin de dos aos en 40% de los pacientes jvenes. Otra opcin es recurrir directamente al transplante medular autlogo o alognico, sobre todo en los casos de mal pronstico como severas alteraciones citogenticas, o leucemia en un sindrome mielodisplsico, o leucemia como segundo tumor, o con compromiso del sistema nervioso central. Los pacientes aosos suelen no tolerar bien el transplante medular. Se est utilizando adems en el tratamiento un anticuerpo monoclonal llamado gemtuzumab ozogamicina que ataca una molcula de las clulas tumorales llamada CD33. Leucemia mieloide agudo promieloctica Su tratamiento es diferente del resto de las mielodes agudas. Induccin de la remisin: se utiliza daunorrubicina o idarubicina + cido alltrans retinoico. Esta combinacin induce remisin en 80 al 90% de los casos. Consolidacin: se usan dos o ms ciclos de la misma combinacin de drogas. Luego se efectua un tratamiento slo con acido all-trans retinoico durante un ao. Algunos autores agregan metotrexato o 6-mercaptopurina. Se logra la curacin en 80% de los casos.

83

CAPITULO 25 EL MEDICO GENERAL Y LA LEUCEMIA CRNICA

LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA
Es una neoplasia de granulocitos, sobre todo neutrfilos y ocasionalmente monocitos, que proliferan en la mdula sea. Tienen en el 95% de los casos una anomala gentica llamada cromosoma Filadelfia, que es una translocacin del cromosoma 9 en el 22. Por esta translocacin un encogen llamado abl del brazo largo del cromosoma 9 se relocaliza en el brazo largo del cromosoma 22 en una regin llamada BCR. Ello provoca un gen de fusin BCR-abl que codifica a una protena con una alta actividad de tirosina kinasa. Esta protena explica el desarrollo de la leucemia mielode crnica mediante pasos an no conocidos totalmente. Esta leucemia suele aparecer en pacientes mayores de 50 aos, y representa el 20% del total de las leucemias. Los sntomas usuales de sospecha son: 1- Anemia 2- Leucocitosis con blastos, ms raro leucopenia (en general entre 20000 a 60000 leucocitos por mm3). Puede haber mieloblastos, mielocitos y metamielocitos circulantes 3- Aumento de los basofilos, aumento de los eosinfilos, 4- Fiebre, astenia, prdida de peso y apetito, malestar general, sudoracin 5- Esplenomegalia con infartos del bazo. Puede producir dolor y molestias en hipocondrio izquierdo 6- Trombocitosis con macroplaquetas, ms raro que haya trombocitopenia 7- Aumento del cido rico 8- Dolor seo y artralgias 9- Hepatomegalia. 10- Fenmenos por leucoestasis con oclusin vascular: priapismo, trombosis venosas o arteriales y trastornos visuales con papiledema, obstruccin venosa en el fondo de ojo y hemorragias. Pueden presentar en cualquier momento crisis blsticas con ms de 30% de blastos circulantes. Se solicitar interconsulta a Hematologa, se efectuar una puncin aspirativa de mdula sea y una biopsia de la cresta ilaca donde se observar una intensa infiltracin blstica del tejido medular. La sobre vida es de alrededor de 4 aos. La enfermedad se clasifica en 3 fases Fase crnica: tienen menos de 10% de blastos en mdula o en sangre circulante, con pocos sntomas: esplenomegalia y leucocitosis. Se los trataba con hidroxiurea o con busulfn (los mantena unos dos a tres aos) o con interferon alfa (los mantiene hasta 10 aos). Actualmente la indicacin es el imatinib 400

84

mg por dia, si no entran en remisin se puede usar dasatinib o nicotinib o quimioterapia convencional. Como opcin final queda el transplante medular. Con el imatinib se han obtenido remisiones hematolgicas y citogenticas prolongadas. El imatinib inhibe la proliferacin e induce apoptosis de las clulas tumorales al inhibir la actividad de la tirosina kinasa en las clulas portadoras de la anomala BCR-abl. La sobreviva a tres aos es del 94% en la fase crnica (pero sus resultados son ms discretos en la fase acelerada y en la fase blstica) Fase acelerada: presentan una crisis blstica con ms de 10% de blastos en mdula o en sangre pero menos del 20%. Suelen presentar fiebre, perdida de peso y poco apetito. Se utiliza quimioterapia convencional para que entre en remisin. Esta fase suele preceder en algunos meses a la crisis blstica. Cuando son diagnsticados en esta fase suelen vivir un ao a un ao y medio. Suelen tener intenso dolor seo. Fase con crisis blstica: hay ms de 20% de blastos circulantes en mdula sea o en sangre. Presentan basofilia y un bazo que aumenta rpidamente de tamao. La crisis blstica suele ser de clulas mieloides en 2/3 de los casos y en el tercio restante puede ser linfoide. Puede infiltrar piel o tejidos Factores de mal pronstico Edad mayor a 60 aos Presencia de crisis blstica Multiples alteraciones cromosmicas Aumento de tamao del bazo Dao oseo por la proliferacin leucmica Aumento de basfilos y de eosinfilos Aumento o disminucin marcada de las plaquetas. Pueden requerir leucafresis para disminuir los recuentos leucocitarios cuando superan los 300000 leucocitos por mm3. Permite aliviar los sntomas de hiperviscosidad. A veces pueden requerir irradiacin del bazo o esplenectoma si por su tamao produce muchas molestias y no revierte con las drogas. El transplante medular se reserva para pacientes menores de 55 aos que tengan un donante compatible.

LEUCEMIA LINFATICA CRNICA

Es una proliferancin clonal de linfocitos B (slo 3% de los casos son T o natural killer), en pacientes que permanecen asintomticos durante tiempo muy prolongado durante varios aos. Los sntomas usuales de sospecha son: Linfocitosis con blastos muy elevados, 25000 a 150000 por mm3 Anemia normocrmica y normoctica En 25% de los casos hay anemias hemolticas por anticuerpos calientes o por anticuerpos fros Coombs positivas Trombocitopenia Fiebre, escalofros, aumento de la incidencia de infecciones Hipogammaglobulinemia por dficit de Ig G, IgA e Ig M, en 50 al 70 % de los casos, lo que predispone a las infecciones. Astenia, fatiga, prdida de peso y de apetito

85

Adenomegalias 80% de los casos sobre todo cervicales Hepatomegalia y esplenomegalia en 50% de los casos Pueden presentar trombocitopenia inmune o aplasia de la serie roja En 5% de los casos puede evolucionar a un linfoma no Hodgkin lo que se denomina sindrome de Richter Segn su pronstico se los clasifica en 5 estados: Estadio 0 = slo linfocitosis Estadio 1= linfocitosis y adenomegalias Estadio 2 linfocitosis y hepato-esplenomegalia Estadio 3 linfocitosis con anemia Estadio 4 linfocitosis con plaquetopenia Se solicitar interconsulta a Hematologa que confirma la enfermedad con un frotis de sangre perifrica por la observacin de blastos circulantes. Se efectuar puncin medular y biopsia medular. Factores de mal pronstico: Edad avanzada Sexo masculino Deleccin de cromosomas 17 u 11 Aumento de la beta 2 microglobulinemia Tiempo de duplicacin del nmero de linfocitos menor de 12 meses Linfocitos grandes o atpicos en sangre en gran nmero Alta proporcin de clulas con ZAP-70 o CD38 positivas.

TRATAMIENTO
En los pacientes sin manifestaciones clinicas se mantiene una conducta expectante hasta que aparecen manifestaciones clnicas. En dicho momento se los trata con fludaribina como primera indicacin, como alternativas se reservan el clorambucilo, la ciclofosfamida, el rituximab o el alentuzumab. El alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal contra el antgeno CD52 encontrado en la superficie de los linfocitos B y T. Se administra por va subcutnea o intravenosa. El ritozumab es un anticuerpo monoclonal contra un antgeno CD20 ubicado en la superficie de los linfocitos. Si hay problemas clnicos provocados por el bazo muy aumentado de tamao se puede recurrir a la esplenomegalia. Se puede efectuar adems radiacin de grupos ganglionares afectados. Si los recuentos de leucocitos son muy elevados se puede efectuar leucafresis. En los casos severos y muy seleccionados transplante medular.

86

CAPITULO 26 SINDROME MIELODISPLASICO

Es un trastorno clonal adquirido de las clulas madres hematopoyticas, pluripotentes que afecta la produccin de glbulos rojos, clulas mieloides y plaquetas. Las clulas anormales son destruidas en la mdula sea o al poco tiempo de haber salido a la circulacin. Puede ser idioptico pero se ha relacionado con sndrome de Down, anemia de Fanconi, enfermedad de von Reckinghausen, radiaciones, exposicin a benceno y alquilantes y anemia aplsica. Se ha mencionado que el fumar cigarrillos podra ser factor de riesgo para su adquisicin. Observamos con mayor frecuencia al sndrome mielodisplsico como segundo tumor en pacientes que sobrevivieron a leucemias o linfomas o cncer de otros rganos o en pacientes transplantados por los muchos aos en que recibieron quimioterapia o radioterapia. Su incidencia est aumentando, sobre todo en mayores de 60 aos. Es ms comn en varones, hay casos familiares y 30% evolucionan a una leucemia mieloide aguda. Presentan a) anemia sideroblstica, hay dos poblaciones de glbulos rojos, una normal y otra con macrocitosis. Es comn la presencia de cuerpos de Howell-Jolly, anillos de Cabot y punteado basfilo en los hemates. Puede haber hemates nucleados con cambios displsicos b) Plaquetopenia con plaquetas de diferentes tamaos e hipogranulares c) Leucopenia con neutropenia con mayor riesgo de infecciones. Los neutrfilos tienen pocos segmentos nucleares y escasos grnulos citoplasmticos. Hay granulocitos inmaduros circulantes. d) Cuando vira a la leucemia mielomonoctica hay monocitos aumentados en la circulacin. e) La mdula osea tiene una celularidad normal o aumentada. f) Anorexia, prdida de peso g) Esplenomegalia h) Trastornos citogenticas sobre todo del cromosoma 5 y 7 Se los clasifica en estadios: c) Anemia refractaria: 5 al 10% de los casos, la sobrevida es prolongada y rara vez presentan leucemias. d) Anemia refractaria con sideroblastos en anillo en la mdula sea: tienen una sobrevida mayor de 5 aos. Representan el 10 al 15% de los casos, es rara la evolucin a leucemia. e) Citopenia refractaria con displasia multilineal: hay por lo menos dos tipos de celulas de la sangre en valores disminuidos y formas displsicas pero con menos de 5% de blastos. Representa el 25% de los casos, 40% evolucionan a leucemias, 50% mueren en dos aos.

87

f)

Citopenia refractaria con displasia multilienal con sideroblastos en anillo en la mdula osea: Igual al anterior pero con ms de 15% de sideroblastos en anillo en mdula osea. Son el 15% de los casos, 10% va a la leucemia, 50% mueren en dos aos. g) Anemia refractaria con exceso de blastos en transformacin: con menos 10% blastos se denomina tipo I y con 10 al 20% de blastos tipo II, los de tipo I mueren 25% en dos aos y 33% los de tipo II h) Leucemia mielomonoctica crnica: tienen 1,5 aos de sobreviva i) Mielodisplsico con deleccin 5q: slo tienen anemia, la deleccin implica buen pronstico, rara vez tienen leucemia. METODOLOGIA DE ESTUDIO Frotis de sangre perifrica Puncin y biopsia de mdula sea, si tiene ms de 20% de blastos en la mdula se considera leucemia. Estudios citoqumicos, citometra de flujo, inmunohistoqumica Estudio citogentico: frecuentes delecciones de los cromosomas 5 y 7 y un cromosoma extra del nmero 8. PRONOSTICO: peor pronstico a mayor edad, mayor porcentaje de blastos en mdula osea, anomalas cromosmicas mltiples, y bajos recuentos de las clulas sanguneas. Tratamiento Son tratados con eritropoyetina, factores estimulantes de colonias del neutrfilo y transfusiones de rojos y plaquetas. Se han utilizado la IL-11 como estimulante de la produccin de plaquetas Los andrgenos se usan como estimulantes de la eritropoyesis, pero slo responden un pequeo grupo de los afectados Talidomida: es un inhibidor de la angiognesis, mejora los recuentos de las clulas sanguneas perifricas, pero produce mareos, fatiga y constipacin. Levalidomida: mejora a los pacientes sobre todo la serie roja elimina la necesidad de transfusiones de glbulos rojos, pero puede producir leucopenia, plaquetopenia y trombos venosos, se indica anticoagulacin durante su uso. Azacitidina o decitabina o citosina arabinosido: se utilizan en quimioterapia, enlentecen los genes que promueven el crecimiento tumoral, slo responden el 20%. Trixido de arsnico: favorece la maduracin de las celulas inmaduras. Su administracin por va intravenosa puede ser cardiotxica. Es til en algunos pacientes. Se ha usado la combinacin cido valproico + cido retinoico para estimular la maduracin de los celulas inmaduras. El imatinib bloquea la expresin de ciertos genes patolgicos y ha mostrado utilidad en algunos pacientes. Transplante de mdula si tienen menos de 50 aos. Requiere inmunosupresin de por vida, un tercio puede curarse pero el resto muere.

88

CAPITULO 27 EL CONCEPTO DE SINDROME MIELOPROLIFERATIVO MIELOFIBROSIS

Se engloba bajo el concepto de sindrome mieloproliferativo a varias enfermedades heterogneas que tienen en comn la proliferacin celular de una o ms lneas celulares de la mdula sea sin ser una leucemia aguda. La mayora de las clasificaciones engloba dentro de este item a la leucemia mieloide crnica, la policitemia vera, la trombocitosis esencial, y la mielofibrosis (tambin llamada metaplasia mieloide). Algunas clasificaciones incluyen dentro de este grupo a la leucemia eosinfila crnica y al sindrome hipereosinfico, y a las mastocitosis sistmicas. MIELOFIBROSIS O METAPLASIA MIELOIDE Es un desorden clonal provocado por la transformacin neoplsica de clulas hematopoyticas tempranas. No se sabe porqu razn las clulas neoplsicas estimulan una proliferacin exageradas de los fibroblastos medulares con severa fibrosis medular. Se cree que a travs de la secrecin de citoquinas como el factor de crecimiento beta, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, la interleucina tipo 1 y el factor epidrmico de crecimiento y el factor de crecimiento de los fibroblastos se producira dicha fibrosis descontrolada. Existe adems una proliferacin endotelial y crecimiento de los vasos capilares de la mdula sea por lo cual la angiognesis es un factor predominante de este sindrome mieloproliferativo. Esta es una enfermedad rara. En su evolucin el paciente suele morir de hemorragias por dficit de plaquetas, de infecciones por dficit de glbulos blandos, y ocurre transformacin a una leucemia aguda en 20% de los casos, dentro de los diez aos de afeccin. La sobrevida con la enfermedad es de 4 aos aproximadamente, menos del 20% vivemn ms de 10 aos. La enfermedad es ms comn en judios ashkenazi, y de ms de 50 aos de edad, pero 20% de los casos pueden ocurrir en nios o jvenes. El cuadro clnico presenta: a) anemia, fiebre, prdida de peso, sudoracin profusa b) Litiasis renal y ataque de gota por hiperuricemia c) Sangrados espontneos y hematomas espontneos d) Severa esplenomegalia con dolor en hipocondrio izquierdo, puede ocurrir infarto de bazo, periesplenitis, o hematomas subcapsulares del bazo. e) Osteoesclerosis con severo dolor articular y oseo f) Hematopoyesis extramedular: sobre todo en el hgado donde puede provocar hepatomegalia, hipertensin portal e insuficiencia heptica, tambin se ha descrito trombosis de la porta o de la arteria hepatica. La hematopoyesis puede afectar a las vrtebras provocando compresin medular g) Tiene inmunodeficiencia con mayor incidencia de neumonas h) Pueden desarrollar una amiloidosis secundaria.

89

En el laboratorio presentan: Anemia normocrmica y normoctica, con hemates con forma de lgrima, o hemates fragmentados con punteado basfilo. Presencia de precursores eritroides nucleados en la circulacin. Los reticulocitos estn disminuidos. Puede existir presencia de precursores inmaduros de los leucocitos circulantes. Hay leucoeritroblastos (glbulos blancos con eritrocitos en su interior). Un 15% de los pacientes presentan adems una anemia hemoltica asociada por un defecto similar al de la hemoglobinuria paroxstica nocturna o por la presencia de anticuerpos contra los glbulos rojos. Hay leucopenia en 25% de los casos y leucocitosis en 30 % de los casos La trombocitosis es ms comn que la trombocitopenia, la coagulacin intravascular diseminadas se ve en 15% de los casos, pero suele ser de tipo crnico con poca expresin sintomtica. La puncin de mdula sea es dificultosa y seca en caso de fibrosis. El diagnstico se confirma con la biopsia de mdula sea. La mdula es hipercelular con aumento del nmero de megacariocitos e intensa fibrosis y depositos de reticulina. Se observan vasos distendidos en la mdula osea con una vasculatura aumentada con hematopoyesis intravascular. El 60% tienen anormalidades cromosomicas. Las radiografas seas muestran aumento de la densidad del hueso en parches. La resonancia magntica del fmur proximal permite evaluar la progresin y la severidad de la mielofibrosis. El tratamiento consiste en: a) Administrar hidroxiurea (como agentes alternativos interferon alfa o cladribine). b) Se pueden irradiar las zonas de eritropoyesis extramedular para evitar la compresin de la mdula nerviosa o para controlar el dolor oseo. c) A veces se efectua la esplenectoma o la irradiacion esplenica. d) Para mejorar la anemia se usan andrgenos y corticoides, responden solo el 25%. e) Se utiliza el tratamiento combinado con talidomida + corticoides que ha demostrado aumentar el nmero de plaquetas y de glbulos blancos y disminuye el tamao del bazo. Se est probando un anlogo de la talidomida la lenalidomida. f) Transplante medular en pacientes jvenes.

90

CAPITULO 28 INTERPRETACIN DE LAS ALTERACIONES DEL PROTEINOGRAMA ELECTROFORTICO

Las determinaciones sanguneas de los niveles de protenas son tiles para el seguimiento y diagnstico de mltiples enfermedades. Podemos dosar en sangre los niveles de las protenas plasmticas totales y de la albmina. Los niveles normales son de 7 g/dl para las protenas totales y de 4 g/dl para la albmina. Restando entre ellas tenemos la cifra normal de globulinas que es de 3 g/dL. El proteinograma electrofortico es un estudio que permite separar a las protenas plasmticas de acuerdo a su corrida en un campo en el cual se aplican cargas elctricas. Segn su carga, el tamao y la forma de las partculas se producir la migracin correspondiente. Los componentes que pueden discriminarse en la corrida electrofortica son:

Albmina: es la banda principal. La albmina puede estar incrementada en pacientes con severa deshidratacin. La albmina puede estar disminuida por insuficiencia heptica, por prdidas renales (sndrome nefrtico), por desnutricin, por enteropatas perdedoras de protenas, por quemaduras y hemorragias, en infecciones crnicas, en enfermedades consuntivas y en el embarazo. Alfa -1 globulinas: su nivel normal es de 1, 2 g /dl . Est formada por la alfa-1 antitripsina, la globulina unida a la hormona tiroidea, y la transcortina. Las inflamaciones agudas, los tumores y el embarazo pueden aumentar sus niveles. Puede estar disminuida en el dficit de alfa-1 antitripsina. Alfa-2 globulinas: estn formadas por la ceruloplasmina, la alfa-2
macroglobulina y la haptoglobina. Su nivel normal es de 0,9 g/dl,. Est aumentada en la insuficiencia suprarrenal, en los tratamientos con corticoides, en la diabetes mellitas avanzada, y en el sndrome nefrtico. Esta disminuida en la desnutricin, enteropatas perdedoras de protenas, enfermedad heptica severa, enfermedad de Wilson, y en la anemia megaloblstica.

Beta globulinas: su nivel normal es de 0,6 g/dl. Est formado por la

transferina, las beta lipoprotenas, a veces la Ig A, la Ig M y las protenas del complemento migran dentro de esta franja. Esta disminuida en la desnutricin. Esta aumentada en la cirrosis biliar, cncer, enfermedad de Cushing, diabetes mellitas, hipotiroidismo, anemia por dficit de hierro, hipertensin maligna, panarteritis nodosa.

Gamma globulinas: su valor normal es de 0,3 g/dl. Estn disminuidas en las

agammaglobulinemias e hipogammaglobulinemias. Estn aumentadas en pacientes con gammapata policlonal o monoclonal

91

Gammapata policlonal
Son enfermedades donde hay un aumento difuso de varios tipos de gammaglobulinas, con una banda gruesa difusa en el proteinograma electrofortico. Pueden tener cadenas livianas kappa y lambda. Las causas que pueden producirla son a) Infecciones: hepatitis, HIV, mononucleosis, varicela, endocarditis, osteomielitis, tuberculosis b) Colagenopatas: lupus eritematoso sistmico, artritis reumatoidea, arteritis de la temporal, enfermedad mixta del tejido conectivo c) Sarcoidosis d) Enfermedades hepticas: cirrosis alcohlica, hepatitis autoinmune, hepatitis viral, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante. e) Tumores malignos f) Leucemias, linfomas g) Talasemia y drepanocitosis h) Enfermedad inflamatoria intestinal i) Bronquiectasias y fibrosis qustica j) Enfermedad de Graves y enfermedad de Hashimoto

Gammapatia monoclonal
Hay produccin muy incrementada de un nico tipo de inmunoglobulina produce una espiga alta y delgada en la corrida electrofortica., suelen tener aumento en orina de cadenas livianas lambda o kappa (proteinuria de Bence Jones). Las causas que pueden producirla son: Amiloidosis Mieloma mltiple Plasmocitoma solitario Leucemia de celulas plasmticas Gammapata monoclonal de significado incierto Macroglobulinemia de Waldestrm Enfermedad por cadenas pesadas de las inmunoglobulinas Para determinar si el pico monoclonal es por IgG, Ig M , Ig D, IgA o Ig E se puede solicitar la contrainmunoelectroforesis de las globulinas , lo que determina los niveles correspondientes de cada tipo de globulinas.

92

CAPITULO 29 EL PACIENTE CON SOSPECHA DE NEOPLASIA DE CLULAS PLASMTICAS MIELOMA MULTIPLE

El mieloma mltiple es una neoplasia de clulas plasmticas. Hay dos tipos comunes a) por proliferacin de un cln que fabrica slo IgG, b) por proliferacin de un cln que slo fabrica IgA. Son muy raros los que fabrican Ig D, IgM o E. La exposicin a radiaciones y al DDT son factores predisponentes. El cuadro clnico presenta 1- Anemia 2- Dolor seo con lesiones en sacabocados en crneo, pelvis y lesiones lticas en columna y en costillas, puede simular una osteoporosis vertebral. Las clulas de mieloma fabrican IL-6 y otras sustancias activadoras del osteoclasto que explican las lesiones liticas, la osteoporosis y la hipercalcemia. Se sospechar de todo dolor lumbar que empeora en decbito supino, que empeora a la noche, que tiene una distribucin en banda alrededor del cuerpo, y que no responde a analgsicos comunes. 3- Fracturas patolgicas en costillas, clavcula y huesos proximales de las extremidades, pueden ser la forma de presentacin en 30% de los casos 4- Compresin de la mdula espinal por las lesiones de columna 5- Hipercalcemia en 25% de los casos (nuseas, vmitos, confusin mental, constipacin, poliuria) 6- Infecciones a repeticin, sobre todo neumonas, se debe a la inmunodepresin ya que se fabrica slo un tipo de inmunoglobulinas. 7- Sndrome de hiperviscocidad: por los niveles muy elevados de inmunoglobulinas circulantes, produce trastornos visuales, hemorragias, cefaleas y encefalopata. 8- Amiloidosis en 15% de los casos 9- Insuficiencia renal aguda por necrosis tubular aguda por depsitos tubulares de inmunocomplejos. Tambin puede producir a nivel renal glomeruloesclerosis y nefritis intersticial. A veces se presenta como un sindrome de Fanconi 10- En el fondo de ojo puede haber desprendimiento macular, hemorragias retinianas o manchas algodonosas En el laboratorio presentan: Anemia, hay hemates en pila de monedas o Rouleaux. A veces pancitopenia Neutropenia leve En 15% aumento de la LDH Hiperuricemia En el proteinograma electrofortico se detecta un pico anormal de inmuoglobulina llamado componente monoclonal (componente M). Mediante la

93

contrainmunoelectroforesis se puede determinar que tipo de inmunoglobulina est elevado Hay protenas de Bence Jones en orina, son cadenas livianas tipo kappa o lambda. Eritrosedimentatacin muy elevada, por encima de 100 mm en la primera hora en el 85% de los casos Solicitar radiografas de columna, crneo, pelvis, torax y miembros para detectar las lesiones seas. La superviviencia media es de tres aos. Los niveles elevados de B2 microglobulina y los niveles elevados de protena C reactiva indican peor pronstico (menor de 6 meses). Histolgicamente puede ser plasmoctico, mixto o plasmoblstico, ste por ser el menos difrenciado tiene peor pronstico Se llamar al hematlogo para efectuar puncin de mdula sea y biopsia de la mdula sea. Se considera positiva si hay ms de 10% de clulas plasmticas anormales en la mdula. TRATAMIENTO El tratamiento comienza con alguna de las siguientes combinaciones: Melfalan + prednisona VBMCP: vincristina +BCNU+melfaln+ciclosfosfamida+prednisona VAD: vincristina+doxorrubicina+prednisona Talidomida+ prednisona Si no responden a alguno de los esquemas anteriores se est usando el bortezomib que es un inhibidor del proteosoma y protege a las enzimas que regulan la proliferacin celular. Se suele administrar bifosfonatos para aliviar el dolor oseo (pamidronato o zolidronato) Radioterapia en los plasmocitomas solitarios. Interfern alfa para mantener la remisin En pacientes jvenes se puede indicar el transplante medular. Variantes poco frecuentes de mieloma: j) Leucemia de clulas plasmticas k) Mieloma no secretor de inmunoglobulinas l) Mieloma osteoesclertico (POEMS: polineuropata, organomegalia, endocrinopata, componente M y dao cutneo): presentan lesiones seas osteoclerticas nicas o mltiples, No tienen anemia, pero si componentes monoclonal, tienen una polineuropata desmielinizante inflamatoria crnica, con hepatomegalia y esplenomegalia, tienen hiperpigmentacin cutnea, atrofia testicular, impotencia y ginecomastia. La sobrevida de prolongada. m) Plasmocitoma solitario del hueso: puede progresar a mieloma mltiple en el 50% de los casos, no hay componente monoclonal ni en sangre ni en orina. Se los trata con radioterapia local n) Plasmocitoma extramedular: se origina en la cavidad nasal, senos paranasales, nasofaringe y larnge. Secretan IgA. El 15% evolucionan a mieloma mltiple.

94

GAMMAPATIA MONOCLONAL BENIGNA

Es un paciente que presenta una gammapata monoclonal en el proteinograma electrofortico, pero no tiene clnica de mieloma, y en la mdula sea tiene menos del 10% de plasmocitos anormales. Es ms comn en ancianos (4% de los mayores de 70 aos la presentan),. Slo el 25% evoluciona a mieloma mltiple o macroglobulinemia de Waldestrm. Puede ser esencial o secundaria a enfermedades como ser: pioderma gangrenosos, liquen mixedematoso, hepatitis, cirrosis, enfermedad de Gaucher, hiperparatiroidismo, tuberculosis, infeccin por HIV, endocarditis, neoplasias, 2daria a transplantes de rganos.

95

CAPITULO 30 EL PACIENTE CON ADENOMEGALIAS

Los ganglios linfticos son un integrante fundamental del sistema linfoideo de nuestro organismo. Miden normalmente menos de 0,5 cm, salvo en la zona inguinal donde pueden palparse en el adulto ganglios normales de 0,5 a 2 cm. En adolescentes y jvenes pueden palparse adenomegalias hasta 1 cm en la zona del cuello y en la regin submentoniana, sin que ello implique patologa, siempre que los ganglios tengan el resto de sus caractersticas normales. El ganglio tiene forma de habichuela, a su superficie externa convexa llegan los vasos linfticos aferentes y de su hilio emergen los vasos linfticos eferentes. Poseen una cpsula y un estroma formado por clulas reticulares. Se distingue una corteza, en la que se ubican los folculos linfoides con centros germinales donde ocurre la presentacin de los antgenos a los linfocitos B. En la zona paracortical se ubican los linfocitos T (80% CD4 y 20% CD8), que tambin pueden entrar en contacto con el antgeno dentro del ganglio. El aumento de tamao de un ganglio puede deberse a: 1) aumento del nmero de macrfagos y linfocitos en respuesta a un antgeno 2) su infiltracin por clulas inflamatorias (adenitis, y si se acompaa de inflamacin de los vasos linfticos, linfadenitis) 3) proliferacin de linfocitos o macrfagos malignos (linfomas, leucemias, histiocitosis) 4) infiltracin del ganglio por macrfagos cargados de lpidos en las tesaurismosis (enfermedad de Gaucher, enfermedad de Niemman-Pick por ejemplo) En el interrogatorio se har hincapi en 1) uso de drogas intravenosas, 2) conductas sexuales de riesgo 3) contacto con animales (gatos), 4) exposicin a garrapatas 5) contactos tuberculosos 6) transfusin o transplante reciente.7) Viajes recientes Deben explorarse todos los territorios ganglionares en todo paciente al efectuar el examen fsico. Los grupos que deben ser explorados son: los submentonianos, los yugulares y carotdeos, los supraclaviculares, los axilares, los pre y retroauriculares, los occipitales y cervicales posteriores, los epitrocleares, los inguinales, los femorales, los del hueco poplteo. Algunos grupos ganglionares solo pueden explorarse mediante estudios complementarios como la tomografa axial computada o la resonancia magntica nuclear como los mesentricos, retroperitoneales (7) y mediastinales y de los hilios pulmonares. Los retroperitoneales por debajo de la arteria renal, los paraarticos y los ilacos pueden ser puestos en evidencia mediante una linfografa, aunque este estudio cada vez se efecta menos, ya que ha sido desplazado por la resonancia magntica. En algunos casos, los ganglios mediastinales y los del hilio pulmonar pueden verse cuando estn agrandados en la radiografa de trax.

96

De los ganglios palpables, se valorar tamao, consistencia, forma, si hay apelotonamiento o pegoteo de masas ganglionares, si estn adheridos a estructuras profundas, si hay tendencia o no a la fistulizacin. Los ganglios de los linfomas son firmes, elsticos, y con una consistencia similar a una pelota de goma. Los afectados por carcinomas metastsicos son duros, leosos y tienden a adherirse a los planos profundos. En las infecciones agudas, los ganglios son hiperestsicos, aumentan de tamao, a veces forman conglomerados y la piel suprayacente puede estar eritematosa. Tienen alta tendencia a fistulizar los ganglios tuberculosos de la zona del cuello (escrfula) y los ganglios inguinales afectados por peste (bubones). El mayor tamao del ganglio influye en la sospecha neoplsica, son cnceres el 8% de los ganglios entre 1 a 2,25 cm2, y si miden ms de 2,25 cm2 el 38% son cnceres. Las adenomegalias pueden ser localizadas en 75% de los casos (55% en cabeza y cuello, 1% supraclavicular, 5% axilar, 14% inguinal) o generalizadas en el 25% de los casos. En pacientes mayores de 40 aos con adenomegalias inexplicables el riesgo neoplsico es del 4%, en menores de 40 aos es de 0,4%. La adenomegalia supraclavicular tiene un alto riesgo de malignidad, estimado en 90% en pacientes mayores de 40 aos y 25% en jvenes menores de 40 aos. Durante la palpacin supraclavicular se aconseja pedirle al paciente que realice la maniobra de Valsalva ya que ello facillita la palpacin ganglionar. La adenomegalia del hueco supraclavicular derecho se asocia con cncer de pulmon, esfago y mediastino. El ganglio supraclavicular izquierdo (ganglio de Virchow) recibe flujo linfatico del torax pero tambin del abdomen superior, y puede estar relacionado con patologa maligna de testiculo, ovario, riones, pncreas, prstata, estomago o via biliar. El ganglio de la hermana Josefa es un ganglio para umbilical, es raro su hallazgo pero indica neoplasia abdominal o pelviana. La localizacin de los ganglios afectados puede tener un efecto orientador acerca de la patologa que aqueja al paciente:

LOCALIZACIN DEL GANGLIO AFECTADO Y CAUSAS DE ADENOMEGALIA Ganglios Occipitales y cervicales posteriores Ganglios auriculares anteriores Ganglio supraclavicular izquierdo (de Virchow o ganglio centinela) Ganglios cervicales Anteriores Toxoplasma- Rubola Infeccin de cuero cabelludo

Infeccin de prpado y conjuntiva Tumor de tubo digestivo alto

Tumor de cavum, boca, laringe, nariz, tiroides. Mononucleosis- TBC Linfoma- Fiebre por

97

Araazo de gato. Ganglio epitroclear unilateral Infeccin de la mano

Ganglio epitroclear bilateral Ganglio axilar

Sfilis, Tularemia, Sarcoidosis

Cncer de mama y pulmn Linfoma- Brucelosis Infeccin miembro superior Fiebre por araazo de gato Cncer gstrico (izquierdo) (Ganglio de Irish)

Ganglio inguinal

Linfoma- Sfilis Linfogranuloma venreo Tumor anal o pelviano Linfoma- Cncer de mama Cncer de Pulmn- TBC Micosis-sarcoidosis- Whipple Sarcoidosis

Mediastinales

Hiliar pulmonar Bilateral

CAUSAS DE ADENOMEGALIAS
Clasificamos a las causas de adenomegalias en comunes y raras. Causas Comunes o habituales 1- SIDA 2- Rubola 3- Citomegalovirus 4- Virus Epstein Barr 5- Varicela-zster 6- Hepatitis 7- Brucelosis 8- Sfilis 9- Lepra 10- TBC 11- Linfogranuloma venreo 12- Linfomas

98

13- Leucemias 14- Metstasis de carcinoma 15- Hipertiroidismo 16- Sarcoidosis 17- Micosis profundas (Histoplasma, Coccidiodomicosis) 18- Artritis reumatoidea 19- LES 20- Dermatomiositis 21- Enfermedad de suero 22- Salmonelosis 23- Infecciones por estreptococo y estafilococo 24- Toxoplasmosis Causas raras de adenomegalias Peste, Tularemia, Enfermedad por araazo de gato, Histiocitosis maligna, Amiloidosis, Filariasis, Leptospirosis, enfermedades por almacenamiento de lpidos anormales, Enfermedad de Whipple, enfermedad de Crohn, Vasculitis de Kawasaki, Linfadenopata inmunoblstica, Enfermedad de Kikuchi, Hiperplasia angiofolicular linfoide (enfermedad de Castleman), Pseudotumor inflamatorio de los ganglios linfticos, erisipeloide, enfermedad de Lyme, histoplasmosis, cocidiodomicosis, fiebre por mordedura de ratas. Adenomegalias por drogas: se han descrito la aparicin de adenomegalias con el uso de allopurinol, atenolol, captopril, carbamacepina, penicilina, difenilhidantoina, primidona, pirirmetamina, quinidina, cefalosporinas, sales de oro, hidralazina, sulindac, sulfas. Linfadenitis cervical tuberculosa o escrfula: puede deberse a Micobacterium tuberculosis o a micobacterias atpicas. Tambin puede aparecer como complicacin de la vacunacin con BCG (BCGitis). Se caracteriza por el apelotonamiento ganglionar con formacin de una masa fluctuante y tumefacta indolora, con tendencia a la fistulizacin cutnea. Enfermedad por araazo de gato: aparece en pacientes que fueron araados por gatos, en particular por cras. Se cree que la enfermedad es producida por la Bartonella henselae . La manifestacin habitual es una linfadenitis a predominio axilar y cervical acompaada por fiebre, malestar general, astenia y cefalea. En casos raros puede complicarse con encefalitis. En la zona del araazo se desarrolla una ppula o vescula que semeja a una picadura de insecto dentro de los 14 das del evento y que dura de hasta un mes. El compromiso ganglionar comienza entre 7 a 14 das de la ppula o vescula y no est acompaado de linfangitis.

Adenomegalias inguinales de origen venreo

El chancro de la sfilis primaria se acompaa de una o varias adenomegalias, discretas, firmes no supuradas e indoloras con piel suprayacente inflamada. En la sfilis secundaria puede haber linfadenopata generalizada. En el linfogranuloma venreo hay adenomegalia inguinal unilateral, con gran tendencia a la confluencia de los ganglios afectados con piel suprayacente de color violceo. Tienen alta tendencia a la fistulizacin. Es tpica la aparicin de

99

una depresin lineal longitudinal central en el grupo ganglionar afectado llamado signo de la ranura y se produce por ubicarse la masa ganglionar por arriba y por debajo del ligamento inguinal. El chancroide se acompaa de una adenomegalia inguinal dolorosa en forma espontnea y a la palpacin. Aparece a la semana de la lesin primaria y es muy raro que presente fistulizacin, aunque puede hacerlo. El herpes genital se acompaa tambin de adenomegalia inguinal dolorosa a la palpacin

LINFANGITIS AGUDA Y SINDROME LINFOCUTNEO (LINFANGITIS CRNICA GRANULOMATOSA) A) LINFANGITIS AGUDA

Se observan en ella los trayectos de los linfticos de color rojo a violceo, que se extienden desde el sitio de la infeccin hasta algn grupo ganglionar linftico regional. Puede asociarse a edema de una extremidad. Se producen por lo general secundariamente a infecciones por Estreptococos del grupo A. La filariasis producida por la Wuchereria bancrofti o la Brugia malayi es una enfermedad transmitida por mosquitos de reas tropicales de Asia, Africa y Amrica. Las filarias adultas residen en los linfticos y desde all se diseminan al torrente sanguneo. Producen linfangitis, linfadenitis, fiebre y es comn la presencia de orquitis y epididimitis. La obstruccin linftica puede producir elefantiasis (por edema linftico, con agrandamiento del miembro que simula la pata de un elefante) y edema linftico escrotal. El diagnstico puede hacerse por serologa y por biopsia ganglionar.

B) SINDROME LINFOCUTNEO O LINFANGITIS CRNICA GRANULOMATOSA

Es una linfagitis crnica con zonas granulares que siguen el trayecto de un vaso linftico con escaso dolor y evidencias sistmicas de infeccin. Sus causas ms comunes son 1) Esporotricosis 2) Tularemia 3) Nocardiosis 4) Micobacterias atpicas 5) Micobacterium marinii 6) Leismaniasis 7) Carbunco 8) Brucelosis.

METODOLOGA DE ESTUDIO DEL PACIENTE CON ADENOMEGALIA

Solicitar rutina completa, y pedir serologas para sfilis, toxoplasmosis, mononucleosis, citomegalovirus, PPD, ANA, serologia para hepatitis B.. Interrogatorio prolijo para descartar otras causas. La presencia de sudoracin nocturna, fiebre, y prdida de peso debe sugerir el diagnstico de linfoma o infeccin por virus HIV. Los sntomas regionales torcicos como opresin torcica, disfagia, dificultad respiratoria, tos, y edema facial sugieren compresin por adenomegalias mediastinales, por lo cual se solicitar una tomografa de trax a la brevedad. La presencia de sensacin de fcil plenitud gstrica, con saciedad temprana y dolor irradiado a la regin lumbar obliga a solicitar una tomografa computada abdominal para descartar masas ganglionares retroperitoneales. Ante un paciente con edema unilateral de un miembro inferior, descartada la trombosis venosa, se pensar en la compresin venosa por

100

adenomegalas en la zona pelviana, que podrn observarse con tomografa computada de la pelvis. En las adenomegalias de cabeza y cuello enviar al paciente al otorrinolaringologo para endoscopa larngea y de cavum. De ser necesario contemplar endoscopa respiratoria y digestiva (triple endoscopa) Recitar al paciente en 3 semanas con los estudios para volver a evaluar el ganglio. Si sospecha que puede tener relacin con infeccin cutnea, algunos autores indican cefalexina oral por 14 das. A las tres semanas se palparn nuevamente todos los grupos ganglionares, de persistir la adenomegalia, se remitir el paciente a hematlogo Se puede efectuar la puncin ganglionar con aguja fina, con realizacin de frotis con el material extrado y observacin por hematlogo para descartar linfoma. De quedar dudas, se puede solicitar la extirpacin del ganglio y la observacin del mismo por patlogo y hematlogo. Se remitir parte del ganglio a cultivo para grmenes comunes, TBC y hongos. Se tratar de evitar en lo posible biopsiar ganglios inguinales o axilares ya que frecuentemente slo muestran hiperplasia reactiva. A veces puede ser necesario repetir las biopsias.

101

CAPITULO 31 EL PACIENTE CON SOSPECHA DE LINFOMA

Linfoma tipo Hodgkin
Es un tumor de ganglios linfticos caracterizado por el hallazgo de una clula patolgica llamada de Reed-Sternberg, que sera una variante anormal de linfocito B. Son clulas grandes con ncleo bi o multilobular con nuclolos grandes y prominentes. Esta clula proviene de precursores hematopoyticos pero no expresa antgenos ni de los linfocitos B ni de los linfocitos T. Expresan los antigenos CD15 y CD30. Se ha descrito una variante de Hodgkin a predominio linfoctico que expresa en antgeno CD4 5RB. Hay dos tipos de enfermedad de Hodgkin, el clsico (95%) y la forma predominante nodular linfoctica (5%) Linfoma Hodgkin clsico Hay dos picos etarios de incidencia, uno entre los 15 y los 30 aos, y otro despus de los 50 aos. La enfermedad es ms comn en varones. Se lo clasifica desde el punto de vista histolgico segn la clasificacin de Rye en 4 variantes: Predominio linfoctico: aparece en personas jvenes y es el de mejor pronstico. Hay pocas clulas de Reed-Sternberg y muchos linfocitos pequeos. Esclerosis nodular: afecta a gente joven, compromete mediastino y es la variante ms comn en mujeres. 80% de los casos. Presenta bandas colgenas en el ganglio que bordean a los acmulos linfoides. Celularidad mixta: su pronstico es ms reservado, 15-30% de los casos. Presenta clulas de Reed-Sternberg junto con eosinofilos, plasmocitos y linfocitos. Deplecin linfocitaria: es el de peor pronstico y ms frecuente en ancianos. 1% de los casos, compromete abdomen, hgado, bazo. Muchas clulas de Reed Sternberg, pocos linfocitos. Se ha relacionado la enfermedad con el virus de Epstein Barr, sobre todo en las variantes de esclerosis nodular, celularidad mixta y deplecin linfocitaria. Tienen mayor riesgo de contraer la enfermedad aquellos que tuvieron mononucleosis infecciosa y el virus Epstein Barr es rescatado en 50% de los casos del ADN de la clula de Reed Sternberg. Puede haber casos familiares de enfermedad de Hodgkin entre hermanos, sobre todo en aquellos que sufrieron la enfermedad en su juventud. La enfermedad es poco comn en raza amarilla y ms frecuente en grupos de buen nivel socioeconmico. Los linfomas tipo Hodgkin se presentan con adenopatas supraclaviculares, axilares e inguinales. En 75% de los casos tienen compromiso mediastinal y en el 25% compromiso retroperitoneal. Los ganglios pueden dar sindromes

102

compresivos de la vena cava superior y del conducto torcico. Menos del 10% de los pacientes tienen dolor en los ganglios luego de la ingesta alcohlica (signo de Hoster). Compromete con ms frecuencia los ganglios de la lnea media del cuerpo. Los sntomas generales que acompaan a la enfermedad son la fiebre (40% de los casos, ondulante, tipo Pel Epstein), la sudoracin profusa a predominio nocturno, y la prdida de peso (alrededor del 10% del peso corporal en los 6 meses que preceden al diagnstico). La enfermedad puede presentarse como fiebre de origen desconocido. En 15% de los casos puede haber prurito. En la piel pueden tener adems ictiosis, eritrodermia, dermatitis y alopeca mucinosa. Cuando el bazo se palpa por esplenomegalia, hay hepatomegalia por invasin heptica en el 50% de los casos. Si hay ictericia el hgado est infiltrado en el 80% de los casos. La fosfatasa alcalina suele estar aumentada, ya sea por compresin de la va biliar por los ganglios o por colestasis inespecfica aunque el hgado no est invadido. La mdula sea est invadida en 10% de los casos, con citopenias perifricas. La invasin del hueso se produce por va hematgena o por contiguidad y produce dolor seo, sobre todo nocturno con aumento de la fosfatasa alcalina. El compromiso seo es ms comn en varones entre 30 a 50 aos, con esclerosis nodular. Afecta sobre todo a costillas y vrtebras. En las vrtebras produce aplastamiento vertebral o vrtebras de marfil. En la radiografa sea se puede manifestar con imgenes osteoesclerosas (la ms comn), osteolticas o mixtas. El parnquima pulmonar est afectado en 10 al 20% con infiltrados, condensaciones, atelectasias, cavidades, y ndulos a veces subpleurales. Puede haber derrame pleural rico en eosinfilos y clulas de Reed Stemberg y derrame pericrdico. En rin presentan glomerulonefritis a cambios mnimos con sindrome nefrtico, en algunos casos amiloidosis. Los ganglios pueden comprimir los urteres con hidronefrosis. En el sistema nervioso puede haber invasin medular a partir de los ganglios lumbares por invasin del espacio epidural. Es rara la siembra meningea. Pueden presentar paraneoplasias neurolgicas. En lo que respecta a las infecciones, tienen mayor frecuencia de infecciones bacterianas, por Listeria monocytogenes, Tuberculosis, virus Herpes zster (20% de los casos), infecciones por hongos (Criptococo, Nocardia e Histoplasma, Toxoplasmosis). El laboratorio es de gran ayuda para sospechar el diagnstico. Estos pacientes tienen aumento de la eritrosedimentacin, anemia normocrmica y normoctica de trastornos crnicos. En 5% de los casos presentan Coombs positiva, y an anemia hemoltica autoinmune. Pueden tener linfopenia, monocitosis y eosinofilia. Tienen aumento de la alfa 2, fibringeno, y LDH. Linfoma Hodgkin con predominancia nodular linfoctica Representa el 5% de los casos. Compromete ganglios de axila y cuello, a cualquier edad. La clula patolgica es una variante de la clula de ReedSternberg, que tiene un aspecto que recuerda al pochoclo, (pop-corn cell). Metodologa de estudio para la estadificacin Se pueden solicitar:

103

Rx de trax: permite visualizar el mediastino ensanchado por compromiso de los ganglios mediastinales. Tomografa computada de trax y abdomen con y sin contraste intravenoso.Permite visualizar los ganglios mediastinales, retroperitoneales, el higado y el bazo. Resonancia magntica traco-abdominal Tomografa por emisin de positrones: los ganglios afectados muestran hipercaptacin, y ello permite luego evaluar la respuesta despus del tratamiento. Centellografa con galio: los ganglios afectados captan el galio. Linfangiografa: se inyecta contraste en los linfticos del pie y al ascender por los vasos linfticos ello permite visualizar los ganglios pelvianos y abdominales. Se usa raramente hoy en da. Puncin espirativa de mdula sea y biopsia de mdula sea.

Clasificacin de Ann Arbor

Estado I : una sla region ganglionar comprometida O un solo rgano fuera del sistema linftico Sobreviva a 5 aos del 90-95% Estadio II : dos o ms reas ganglionares al mismo lado del diafragma O cncer en un ganglio que se extiende a un rgano vecino Sobreviva a 5 aos del 90-95% Estado III: compromiso de reas ganglionares a ambos lados del diafragma O compromiso de rganos adyacentes a ganglios o del Bazo Sobreviva 80-85% a cinco aos Estado IV: compromiso de rganos alejados como mdula osea, pulmn e hgado. Sobreviva 60-70% a cinco aos. A: sin sntomas acompaantes B: con sntomas: perdida de peso, sudoracin nocturna y fiebre. Tratamiento de la enfermedad de Hodgkin Estado IA y IIA sin gran masa tumoral Quimioterapia ABVD 2 a 4 ciclos + radiacin en la zona inicial Algunos autores efectuan una tomografa por emision de positrones luego del segundo ciclo de quimioterapia, sin no hay evidencias de enfermedad, completan 4 ciclos y no efectuan radioterapia. Estadi IA y IIA con gran masa tumoral Quimioterapia ABVD 4 a 6 ciclos o Standford V o BEACOPP. + RADIACIN Estado I B o II B (con o sin gran masa) o III o IV con gran masa Stanford V o BEACOPP, puede asociarse radiacin, pero todo en ciclos reiterados de quimioterpia Enfermedad recurrente: se suele cambiar el rgimen de quimioterapia Enfermedad resistente: altas dosis de quimioterapia y transplante medular.

104

Tratamiento de la forma nodular Estadios tempranos y sin sntomas: slo radiacin. Si es avanzado radiacin + quimioterapia. Se est ensayando el rituximab.

ABVD: adriamicina + bleomicina+ vimblastina+ dacarbazina BEACOPP: bleomicina+ etopoxico+ adriamicina+ ciclosfosfamida + oncovin (vincristina) + procarbazina + prednisona. Stanford V: adriamicina+ mecloretamina+ vincristina+ vimblastina+ bleomicina+ etoposido+ prednisona. La radiacin se puede administrar: a) En manto (cuello, axilas y mediastino, incluye abdomen superior) b) En Y invertida: incluye pelvianos, abdominales inferiores, bazo c) En ambos campos: radiacin nodal.

Linfoma no Hodgkin
Es una neoplasia originada en linfocitos que se ubican en los ganglios o en los acmulos linfoides de los rganos internos. El 90% son linfocitos tipo B y slo 10% son tipo T. Se presenta con ganglios perifricos agrandados en forma persistente, siendo comn el compromiso de los ganglios epitrocleares, del anillo de Waldeyer y mesentricos. Slo 20% de los pacientes tienen fiebre, prdida de peso o sudoracin. El malestar general y la astenia slo se presentan en el 10% de los casos. Los linfomas no Hodgkin se caracterizan por su tendencia a infiltrar rganos. Pueden presentar adenomegalias palpables, y en mediastino y retroperitoneo (90% de los casos), es muy comn la presencia de ganglios mesentricos. La confluencia de las masas ganglionares abdominales pueden producir masas palpables en el abdomen con dolor abdominal, sensacin de plenitud abdominal, y saciedad precoz. En 50% de los casos hay infiltracin heptica, pero la hepatomegalia es rara. Un 20% de los casos tienen esplenomegalia. Hay derrame pleural en 5 al 10% de los casos, a veces quilosos con afectacin pulmonar.

CLASIFICACIN DE LOS LINFOMAS NO HODGKIN

DIFUSO DE CLULAS GRANDES B : es una forma muy comn, uno de cada 3 casos, en pacientes mayores de 60 aos. Es de crecimiento rpido y tiende a infiltrar rganos. 50% se puede curar con tratamiento. Se lo trata con CHOP (ciclofosfamida+doxorrubicina+ vincristina + meprednisona). Se agrega actualmente al tratamiento rituximab. Puede asociarse radiacin de los grupos ganglionales afectados. Si recae luego del tratamiento se recurre a otros quimioterapicos o a transplante medular.

105

LINFOMA FOLICULAR: 1 de cada 4 linfomas. Las clulas tumorales se disponen formando un patron circular o nodular. Son pacientes mayores de 60 aosy suele afectar varias reas ganglionares. Es de crecimiento lento. En 5 aos la sobrevida es del 70%. Uno de cada 3 puede virar a la forma anterior ms grave. No se los trata hasta que producen sntomas o alteraciones a rganos (lo que puede demorar unos 5 aos). Si est localizado el tratamiento es la radioterapia. Si afaecta a varias zonaas o es una masa grande se trata con rituximab, solo o combinado con con fludarabine o clorambucilo o con CHOP. Se estn probando otras medicaciones como el ibritumomab, y el tositumobab. En los que no responden se puede indicar transplante medular. LEUCEMIA LINFTICA CRNICA/LINFOMA LINFOCTICO PEQUEO : 25% de los linfomas, ocurre la transformacin a linfoma de un paciente portador de una leucemia linftica crnica. La sobrevida es prolongada, pero pueden virar a formas ms agresivas. El tratamiento es similar al anterior y se est ensayando el alemtuzumab. LINFOMA DE CLULAS DEL MANTO: 5% de los casos, son clulas pequeas a medianas. Mas frecuente en varones mayores de 60 aos. Tienden a diseminarse y afectar el bazo. Es resistente al tratamiento y de alta mortalidad. En estadios iniciales se trata con radioterapia o CHOP + rituximab. Se est probando el ibritumomab. Si no responden se usa fludarabina, cladribine, pentostatin, bortezumab o talidomida LINFOMA DE CLULA B DE LA ZONA MARGINAL: 4% de los casos, son de clulas pequeas. Se los clasifica en a) extraganglionar o linfoma MALT b) nodal marginal: muy raro en mujeres aosas, de crecimiento lento y buena respuesta al tratamiento c) linfoma de celulas aB marginal esplenico: es raro, afecta al bazo y a la mdula sea, son pacintes aosos de sexo masculino, es de lento crecimiento y slo se lo trata cuando genera molestias. Se suelen tratar como el folicular, el esplenico con esplenectoma o irradiacin del bazo. LINFOMA MEDIASTINAL DE CLULAS B: 2% de los casos, es de clulas grandes, comienza en mediastino y es raro que afecte medula osea, produce sindrome de la vena cava superior y puede comprimir trquea y bronquios. Mas frecuente en mujeres de 30 aos, 50% se curan. Se trata con radiacin, CHOP + rituximab. LINFOMA BURKITT: 1 al 2%, son linfomas de celulas de mediano tamao, de crecimiento rpido. Suele comenzar como masa abdominal. En frica afecta mandibula y huesos de la cara. Invade ovario, testiculo y SNC. 90% son varones de 30 aos y 50% se curan. Requiere tratamiento con ciclofosfamida+doxorrubicina+ citarabina+metotrexate+vincristina. Se suelen agregar corticoides y rituximab. Se administra metotrexate intratecal. LINFOMA LINFOPLASMOCITICO (MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTROM) Es una proliferacin monoclonal de plasmocitos que fabrican IgM, pero con un cuadro clinico diferente al mieloma. El cuadro clinico presenta: 1- Hepatomegalia, esplenomegalia

106

234567-

Adenomegalias Sndrome de hiperviscosidad severo Polineuropatia perifrica sensitivo motora Anemia 70% casos, trombocitopenia en 30% casos Asociacin con crioglobulinemia, anemia hemoltica y trombocitopenia inmune A veces puede presentarse como una hemorragia subaracnoidea.

En el laboratorio encontramos Componente monoclonal en el proteinograma electrofortico Excrecin de cadenas livianas de inmunoglobulinas en orina Se confirma con puncn espirativa y biopsia de mdula sea. En su tratamiento se usa clorambucilo o ciclofosfamida + meprednisona. Se pueden usar adems fludarabina o cladibrine. Se est utiizando adems el Bortezumib. En casos recidivantes se usan el rituximab, el alemtuxumab, o la caombinacin talidomida+claritromisina + dexametasona o el interferon alfa. En algunos pacientes se ha propuesto el transplante medular Con la plamafresis se evita el sndrome de hiperviscosidad. LINFOMA/LEUCEMIA DE CLULAS VELLOSAS Es rara (1 al 2% de las leucemias), ms comn en pacientes de alrededor de 50 aos varones. Es producida por linfocitos B vellosos La sospecha clnica est dada por: Anemia, neutropenia, monocitopenia y plaquetopenia por fibrosis medular, en la puncin medular la mdula es inaspirable. Gran esplenomegalia en 80% casos Hepatomegalia en 33% de los casos Adenomegalias retroperitoneales Fiebre y prdida de peso Infecciones a repeticin, mayor frecuencia de tuberculosis, micobacteriosis e infecciones por hongos, toxoplasmosis, legionella, nocardia y neumococo. Vasculitis similar a la panarteritis nodosa Lesiones osteolticas en fmur. Se los debe remitir al hematologo que har puncin de mdula osea y biopsia de mdula osea para confirmar el diagnstico. Se los trata con cladribine 0,4 mg/kg, lograndose remisin en 80% de los casos. La sobrevida es prolongada de unos 10 aos. Como segunda opcin se usa el pentostatin, o el rituximab o el interferon alfa. LINFOMA PRIMARIO DE SISTEMA NERVIOSO: afecta cerebro, medula espinal, ojo y meninges, suele presentarse en pacientes HIV positivos. Pueden presentar cefalea, convulsiones, singos de foco, slo sobreviven 30% en 5 aos.

El linfoma puede originarse en tejidos linfoides de los rganos y su deteccin y diagnstico puede ser ms dificil, encontramos as: a) Linfoma tiroideo puede infiltrar tiroides con ndulos o en forma difusa. b) Linfoma de glndulas salivales y lacrimales c) Linfoma testicular : es la causa principal de aumento de tamao testicular en pacientes aosos

107

Linfoma de senos paranasales. Linfoma seo, es raro afecta fmur, pelvis y vrtebras dando imgenes lticas. Linfoma de suprarrenal Linfoma pulmonar: con imgenes alveolares, nodulares o linfangticas Linfoma heptico: es muy raro Linfoma digestivo: a partir de los acmulos linfoides asociados a mucosas, son ms comunes en intestino delgado, estmago y recto. j) Linfoma de sistema nervioso: con meningitis linfomatosa o compresin medular. k) Son ms raros los linfomas de rbita, corazn, mama, En el laboratorio se constata VSG elevada, anemia normoctica y normocrmica de trastornos crnicos. En 5% de los casos anemia hemoltica autoinmune, trombocitopenia y linfopenia. Puede haber crioglobulinas. En 50% de los casos la mdula sea est infiltrada. Hay aumento del cido rico y de la LDH. La beta 2 microglobulina est aumentada. ESTADIFICACION Para la estadificacin se utiliza el exmen fsico, el frotis de sangre perifrica, la puncin y biopsia de mdula sea, y tomografia computada torazo-abdominopelviana o resonancia magntica de dichas zonas o PET de dichas zonas. Clasificacin de Ann Arbor La clasificacin por estados es la siguiente: Estado I: linfoma localizado en una zona ganglionar o en una sola area de un organo fuera del sistema linfatico. Estadio II: linfoma localizado en dos o ms grupos ganglionares del msmo lado del diafragma, o que se extiende de un rgano a los ganglios adyacentes Estadio III: linfoma a ambos lados del diafragma, o que a partir de un ganglio ha invadido organos vecinos o el bazo. Estadio IV: cuando se disemina a distancia sobre todo a medula osea, pleura, higado, cerebro o mdula espinal Se agrega la clasificacin A o B, se considera B cuando presenta perdida de ms del 10% del peso, sudoracin nocturna o fiebre. Si dichos sntomas no aparecen se lo clasifica como A. Se considera adems como de mal pronstico una LDH elevada o una edad mayor de 60 aos.

d) e) f) g) h) i)

108

CAPITULO 32 EL PACIENTE CON ESPLENOMEGALIA

El bazo es el rgano responsable de remover de la circulacin a los glbulos rojos viejos y a las clulas blancas unidas a inmunoglobulinas o anticuerpos. Los glbulos rojos viejos son captados y destrudos en el bazo. Cuando el paciente no tiene bazo o el mismo no es funcional aparecen inclusiones basoflicas en los glbulos rojos llamadas cuerpos de Howell-Jolly. La pulpa blanca del bazo contiene macrfagos, linfocitos B y T y participa en el reconocimiento de microorganismos, y protenas extraas. La ausencia de funcionamiento del bazo predispone a la adquisicin de infecciones graves y sepsis por grmenes encapsulados como el Neumococo.

Causas de esplenomegalia
1- Tuberculosis 2- Sfilis 3- Histoplasma y otras micosis profundas 4- Toxoplasmosis 5- Paludismo 6- Fiebre de las Montaas Rocosas 7- Mononucleosis 8- Citomegalovirus 9- HIV 10- Hepatitis 11- Sndrome de Felty en la artritis reumatoidea 12- Lupus eritematosos sistmico 13- Endocarditis 14- Histiocitosis 15- Leucemias 16- Linfomas 17- Macroglobulinemia de Waldestrm 18- Sarcoma de bazo 19- Metstasis del bazo: se han descrito de melanoma, mama y pulmn 20- Absceso bazo 21- Hipertensin portal 22- Trombosis de la porta o la esplnica 23- Anemias hemolticas autoinmunes 24- Esferocitosis 25- Talasemia mayor 26- Hemoglobinopatas 27- Eliptocitosis 28- Anemia megaloblstica 29- Mielofibrosis por hematopoyesis extramedular

109

303132333435363738-

Enfermedad de Gaucher, Tay Sachs, Niemman Pick Hipertiroidismo Amiloidosis Sarcoidosis Leucemia de clulas vellosas Policitemia vera Brucelosis Fiebre tifoidea Hemocromatosis

Es raro que la esplenomegalia pueda visualizarse. En general puede detectarse mediante la percusin con el paciente en decbito lateral derecho, se observa un aumento de la zona normal de matidez del bazo. El bazo normal tiene su eje mayor paralelo a la dcima costilla, y est comprendido entre la 9na y la 11ma costilla. El dimetro mximo normal de la matidez esplnica es de 7 cm en altura, y por delante no rebasa una lnea que une la articulacin esternoclavicular izquierda con la punta de la XI costilla (linea de Piorry) La palpacin puede efectuarse en decbito supino o en decbito lateral derecho, como el bazo crece hacia la fosa ilaca derecha, la palpacin siempre debe iniciarse en dicho sitio. El bazo excursiona con la respiracin. En condiciones normales no se palpa el bazo por debajo del reborde costal. Cuando se agranda aflora por debajo del reborde costal a la altura del extremo anterior de 10ma costilla. Cuando est muy agrandado puede palparse una o dos escotaduras en su borde. Puede ocurrir la ptosis del bazo, en cuyo caso puede ser restituido con maniobras manuales a la celda esplnica. A la auscultacin, el hallazgo de un frote en inspiracin indica la presencia de un infarto esplnico, el hallazgo de un soplo es comn en caso de aneurisma de la arteria esplnica. La esplenomegalia cuando es muy voluminosa puede producir dolor o molestias en hipocondrio izquierdo, que a veces puede irradiar al hombro izquierdo. En particular pueden ser dolorosas las esplenomegalias de neoplasias y de infarto del bazo. La contraccin del bazo produce un espasmo doloroso caracterstico en el hipocondrio izquierdo que suele ocurrir luego de una carrera mantenida con cierta intensidad durante algunos minutos. La ruptura espontnea o a la palpacin del bazo ha sido descrita en mononucleosis y en leucemias. La consistencia del bazo en la endocarditis o en la fiebre tifoidea es blanda, en cambio en leucemias y tumores la consistencia es dura. El bazo puede pulsar a la palpacin en la insuficiencia artica grave y en los aneurismas de la arteria esplnica Un 5% de los pacientes normales pueden tener un polo de bazo palpable en decbito lateral derecho. Si hay dudas acerca de la presencia de esplenomegalia se puede recurrir a su medicin por ecografa o por tomografa computada. El centellograma con Galio permite detectar abscesos y linfomas.

Causas de esplenomegalia masiva

Kala azar (Leishmaniasis visceral) Paludismo crnico

110

Mielofibrosis Leucemia mieloide crnica Leucemia de clulas vellosas Leucemia prolinfoctica Linfomas Hidatidosis Enfermedad de Gaucher Enfermedad de Niemann Pick

Hiperesplenismo: muchas veces (pero no en todos los casos) la esplenomegalia se acompaa de hiperesplenismo. Se denomina as a una exacerbacin de las funciones del bazo que provoca una destruccin incrementada de glbulos rojos , blancos y plaquetas (pancitopenia). Aesplenia funcional: se produce en situaciones en la cuales a pesar de estar
presente el bazo, este no cumple con sus funciones por haber sufrido infartos isqumicos reiterados: endocarditis, drepanocitosis, y por infiltracin tumoral del bazo. Tiene por consecuencias la aparicin de anisocitosis, poiquilocitosis, cuerpos de Howell-Jolly y de Heinz , degeneracin granular basofila y eritrocitos nucleados circulantes. Se vuelven muy susceptibles a infecciones por Streptococo pneumoniae, H. influenzae, gram negativos y Babesiosis.

111

CAPITULO 33 EL MDICO GENERAL ANTE LA TRANSFUSIN SANGUINEA

La transfusin sangunea puede realizarse para reponer sangre, glbulos rojos, plaquetas o plasma. Transfusin de sangre total: se utiliza sangre entera en caso de hemorragias masivas o hemorragias secundarias a ciruga o traumatismos. Si la causa de la depresin eritrocitaria es predecible, se puede extraer sangre con antelacin, las semanas previas y utilizar sangre del paciente para autotransfusin. Una unidad de sangre contiene 450 ml de sangre y utiliza como anticoagulante y conservador una solucin de citrato-fosfato-dextrosa o de citrato-fosfatodextrosa-adenina. Cuando la sangre se transfundida en gran cantidad el citrato se transforma en bicarbonato y ello puede producir alcalosis metablica. Dicha alcalosis metablica puede disminuir la concentracin inica de calcio, por ello para evitar la aparicin de sntomas de hipocalcemia se aconseja administrar una ampolla de gluconato de calcio por cada cuatro unidades de sangre transfundida. La sangre total se mantiene refrigerada entre 21 a 35 das. Las plaquetas y los leucocitos dejan de ser funcionantes a las pocas horas de la extraccin, en 5 semanas slo conservan la viabilidad el 70% de los hematies y los nieves de factores de coagulacin V y VIII tambin descienden. Cuando se utiliza sangre total para exanguineotransfusin no debe exceder de los 5 das de almacenada. Concentrado de hemates: se obtiene cuando a una unidad de sangre se la centrifuga y se le extraen unos 200 ml de plasma. Pueden conservarse refrigerados hasta 35 das. La extraccin del plasma evita el pasaje de anticuerpos, Na+ y K+. Se utiliza en pacientes sin riesgo de shock para reposicin ante anemias graves, provoca una menor sobrecarga de volumen. La decisin de transfundir al paciente se toma cuando la hemoglobina es de alrededor de 8 g/dl o menor (Hto 24%), salvo situacin clnica que aconseje reponer glbulos rojos con niveles mayores de hemoglobina (de 8 g a 10 g/dl). Una unidad de concentrado de hematies aumenta la hemoglobina 1,2 g/dl y el hematocrito un 3%. Sangre desleucocitada: se la obtiene separando de la unidad de sangre a los leucocitos mediante filtracin, centrifugacin o lavado. Permite evitar las reacciones transfusionales mediadas por leucoaglutininas. La mayora de las reacciones provocadas por anticuerpos antileucocitos se evitan de esta manera. Hemates lavados: es una unidad de sangre a la cual se le ha retirado el plasma mediante lavados con solucin isotnica. Reduce la incidencia de reacciones febriles, urticaria y reacciones anafilcticas luego de una transfusin. Se usan sobre todo en pacientes con anemias hemolticas autoinmunes, hemoglobinuria paroxstica nocturna, anemia por anticuerpos antileucocitarios o antiprotenas plasmticas.

112

Transfusin de neocitos: los neocitos son hematies jvenes con un promedio de vida de 30 das, lo que permite una mayor sobrevida dentro del receptor y minimizar los requerimientos transfusionales. Se utiizan en pacientes con talasemia mayor para disminuir los requerimientos transfusionales. Hematies congelados: son hematies conservados a una temperatura de -80C, lo que permite su conservacin hasta por 10 aos. Se utiliza esta tcnica para autotransfusin, en individuos con grupos sanguneos muy raros, o en personas con anticuerpos mltiples. Es una tcnica costosa, pero permite contar con unidades de grupo y factor poco frecuentes y contar con sangre suficiente durante las guerras. Los pacientes con anemias hemolticas por anticuerpos fros o calientes no son buenos candidatos para recibir transfusiones de hemates ya que se estimula la formacin de nuevos anticuerpos y los hemates transfundidos suelen ser rpidamente destrudos. En estos casos puede ser necesario la consulta al especialista en Hemoterapia. Siempre que sea posible se usar sangre cuya compatibilidad ABO y RH haya sido previamente chequeada. En casos desesperantes puede transfundirse sangre de grupo O. Si se administra sangre RH positiva a un paciente RH negativo el mismo quedar sensibilizado para toda la vida. La transfusin de plaquetas se indica ante el riesgo de plaquetopenias severas con un nmero menor de 20000 por mm3, ya que es entonces cuando hay riesgo de sangrados espontneos graves. Cada unidad de concentrado de plaquetas eleva el nmero de plaquetas en 10000 por mm3. Los concentrados de plaquetas se obtienen por aferesis de donantes multiples. La dosis se calcula en una unidad por cada 10 kg de peso. Si se va a efectuar una puncin para colocar una va central se requiere al menos 50000 plaquetas por mm3, para una ciruga se aconseja un nmero mayor a 100000 por mm3 En las prpuras trombocitopnicas inmunes las plaquetas transfundidas son destrudas rpidamente por los anticuerpos. Si el paciente debe ser operado se aconseja que llegue a quirfano con ms de 50000 plaquetas por mm3. Lo mismo se recomienda se si van a efectuar vas centrales. Plasma fresco y congelado: es el plasma separado de la sangre de un donante congelado a una temperatura de -18 C dentro de las 8 horas que siguen a la extraccin. Si se lo conserva a -30C tiene un periodo de caducidad de 1 ao. Se lo utiliza en las siguientes condiciones: Tratamiento de la prpura trombocitopnica trombtica Tratamiento de la prpura fulminante del recin nacido por dficit de proteina S o C de la coagulacin Exanguineotranfusin en neonatos En el transplante heptico En la reposicin de factores de coagulacin cuando se carece de concentrados especficos. Dficit de vitamina K cuando no se puede aguardar a su reposicin Neutralizacin inmediata de los anticoagulantes orales.

113

En el sangrado luego de tratamiento tromboltico Coagulacin intravascular diseminada para reponer factores de la coagulacin. En la ciruga cardaca con circulacin extracorprea. En la insuficiencia heptica Antes de ciruga de urgencia eh hepatpatas. Su administracin puede transmitir enfermedades infecciosas como el HIV, y el virus de hepatitis B y C. Puede producir hemlisis por incompatibilidad RH. Puede producir sobrecarga de volumen con insuficiencia cardaca. Puede inducir alcalosis metablica e hipocalcemia por el citrato. Puede producir reacciones alrgicas, urticariformes y anafilcticas. Puede precipitar un distress respiratorio. Crioprecipitado: Es una parte insoluble en frio del plasma que resulta de la descongelacin entre 1C y 6C del plasma fresco congelado. Contiene un 50% del factor VIII, un 20 al 40% de fibringeno, y un 30% del factor XIII presente en el plasma fresco congelado. Contiene adems factor von Willebrand. Cada unidad contiene al menos 80 UI de factor VIII y 100 a350 mg de fibringeno. Congelado a -40C puede durar un ao, pero al descongelarlo debe ser usado dentro de las 4 horas. Se lo utiliza para reponer factor VIII, en la enfermedad de von Willebrand, en la hipofibrinogenemia y en dficit del factor XIII. Se utiliza una bolsa cada 7 kg de peso. Concentrados de factor VIII : se utilizan preparados de origen plasmtico de alta pureza, o preparados recombinantes o de origen porcino. La dosis es de 50 a 100 UI/kg, puede producir la aparicin de anticuerpos contra el factor VIII humano. Concentrado de factor VIII y factor von Willebrand : contiene 1000 UI de factor VIII y 2200 UI de factor von Willebrand. La dosis es de 20 a 40 UI cada 12 hs. Concentrados de factor IX: pueden producir complicaciones trombticas por ello se lo administra junto a dosis bajas de heparina o conjuntamente con concnetrados de antitrombina III. Concentrados de complejo protrombnico activado: se han usado para controlar sangrados en hemoflicos con anticuerpos contra los factores VIII o IX. Se usan de 50 a 200 UI/kg dependiendo de la magnitud de la hemorragia una sola a 4 dosis por dia.

Se recordar que a travs de la sangre o del plasma pueden transmitirse enfermedades importantes como el virus HIV, hepatitis B y C, sfilis, citomegalovirus, paludismo, toxoplasmosis, brucelosis y Chagas. Una unidad de sangre contiene 250 mg de Fe++ por ello las transfusiones sanguneas repetidas son la causa ms frecuente de hemocromatosis transfusional. Los pacientes que tienen mayor riesgo de sufrirla son: los que

114

tienen talasemia mayor, los sindromes mielodisplsicos, los sndromes mieloproliferativos y las anemias aplsicas

CAPITULO 34 LA INDICACIN DE LA ASPIRACIN Y BIOPSIA DE MDULA SEA

La aspiracin y biopsia de la mdula sea es un procedimiento que se utiliza de rutina para el diagnstico de leucemias, linfomas, enfermedades mieloproliferativas y mieloma mltiple. Tambin puede efectuarse para aclarar la etiologa de las citopenias, anemias, trombocitosis y leucocitosis. En pacientes con fiebre de origen desconocido puede ser un procedimiento til para detectar Micobacterium tuberculosis, Micobacterium avium, Histoplasmosis y Leishmaniasis. Tambin puede ser til para el diagnstico de la enfermedad de Niemman Pick y Gaucher, de la sarcoidosis y para detectar metstasis medular de carcinomas. La aspiracin y biopsia medular se toma usualmente de la cresta ilaca superior y posterior (ese es el sitio preferido porque provoca menor dolor y es el ms accesible). Como alternativa se puede usar la cresta ilaca anterosuperior (cuando por infeccin local u obesidad no puede ser utilizado el sitio anterior), pero teniendo en cuenta que en esta zona el hueso cortical es ms denso por lo que la obtencin es ms dolorosa y de muestras ms dificultosas y pequeas. En el esternn slo se puede hacer puncin aspiracin (no se puede hacer biopsia por su pequeo grosor y riesgo de perforacin del hueso). La puncin aspiracin se efecta en este caso en el 2do o 3er espacio intercostal, es el mtodo elegido en menores de doce aos, en obesos o cuando por alguna razn no se puede usar la cresta ilaca. La tibia slo se usa para obtener muestras en menores de un ao y slo con anestesia general durante el procedimiento. En la aspiracin usual de la cresta ilaca el paciente es ubicado en decbito lateral con las rodillas flexionadas del miembro colocado arriba y con extensin del miembro ubicado por debajo. Se marca el sitio donde se efectuar la puncin, y se esteriliza la zona, luego se coloca anestesia local, y se efecta una pequea incisin a travs de la cual se punza con la aguja de puncin medular, al atravesar la corteza del hueso se imprime un movimiento lento de rotacin, que permite acceder a la cavidad medular, donde se toma una muestra de 0,3 ml. El material obtenido debe ser procesado inmediatamente. Si debe ser concervado debe ser colocado en un tubo con conservante y anticoagulante. Al retirar la aguja se efecta compresin durante algunos minutos. Para efectuar la biopsia en cresta ilaca se ingresa por otro orificio y con la aguja de biopsia se arrancaq unos 1,6 a 3 cm de largo de la mdula sea. El especimen obtenido se fija en formalina para su procesamiento a cargo del patlogo. En algunas patologas es mejor el rendimiento histolgico cuando se biopsian ambas crestas ilacas. Ello mejora la probabilidad diagnstica en 20% en el linfoma tipo Hodgkin, 5% en los linfomas no Hodgkin, 15% en caso de sarcomas y 11% en caso de carcinomas.

115

El material obtenido de la puncin aspirativa se observa en frotis, o en preparacin tipo squash (comprimiendo el trozo de mdula sea entre cubre y portaobjeto) o seleccionando trozos elegidos de mdula osea y luego utilizando con ellos el mtodo squash. La muestra se tie con Wright o con May Grumwald Giemsa. Para detectar hierro la muestra puede teirse con azul de Prusia. Los efectos adversos de los procedimientos descritos son : a) la hemorragia b) la ruptura de la aguja c) la infeccin. Se incidencia es de 0,07% de los casos. Se han descrito menos comnmente fracturas del hueso, dolor en el sitio de la puncin y reacciones anafilcticas. La aspiracin esternal si perfora el hueso puede provocar mediastinitis, embolismo pulmonar, neumotrax, taponamiento pericrdico y lesiones cardacas. La trombocitopenia no es una contraindicacin para el procedimiento pero el tiempo de sangra debe ser normal antes de iniciar una puncin medular. En pacientes psiquitricos o en nios puede hacerse bajo anestesia general. A veces puede ocurrir que se obtiene una puncin seca, con poco o nulo material, ello nos debe hacer pensar en la presencia de mielofibrosis, leucemia de clulas vellosas o anemia aplsica.

116

LO COMPLEJO EN HEMATOLOGIA

117

CAPITULO 1 ENFERMEDAD POR CADENAS PESADAS

ENFERMEDAD DE CADENA PESADA ALFA (ENFERMEDAD DE SELIGMANN) Sson pacientes que presentan infecciones parasitarias crnicas que desencadenan respuestas inmunes con inmunoproliferacin de linfocitos en intestino delgado y ms raramente en el pulmn. Se ha descrito sobre todo en Oriente medio, en rabes o judos, aparece entre los 10 y los 30 aos de edad. Las formas premalignas pueden retrogradar si el paciente es tratado con antibiticos y antiparasitarios. Las formas malignas se presentan como sindrome de malabsorcin con dolor abdominal y pueden palparse masas intrabdominales. Puede complicarse con perforacin, obstruccin o invaginacin intestinal. Algunos pacientes slo se presentan con adenomegalias y esplenomegalia. Pueden presentar lceras gingivales y lesiones cutneas eritematosas. A nivel renal por el depsito de las cadenas alfa pueden presentar una glomeruloesclerosis nodular con insuficiencia renal. No se identifica en el proteinograma electrofortico ya que en l la nica alteracin es la presencia de una banda difusa entre las alfa2 y las beta globulinas. Solo se detecta por inmunoelectroforesis usando un antisuero anti-alfa. Se puede utilizar para su diagnstico el dosaje de cadenas alfa en el liquido intestinal, pero en muchos casos hay que recurrir a la biopsia intestinal peroral o a cielo abierto. ENFERMEDAD DE CADENA PESADA GAMMA (ENFERMEDAD DE FRANKLIN) Se han reportado 100 casos en el mundo. Se asocian a leucemia linftica crnica, linfomas, o linfoma Hodgkin, y enfermedades autoinmunes. Suelen tener infecciones recurrentes y mueren spticos en la mayora de los casos. Se presentan con adenomegalias, hepatomegalia, esplenomegalia, astenia, anemia y fiebre. Es muy comn el compromiso ganglionar del anillo de Waldeyer. Puede presentar infiltracin tiroidea y cutnea y lesiones osteolticas con hipercalcemia con nefrocalcinosis y queratopata en banda. Es frecuente la leucopenia, la eosinofilia y la trombocitopenia. El compromiso renal produce glomeruloesclerosis nodular con proteinuria severa. La sobre vida media es de 12 meses. En fases avanzadas pueden tener leucemia de clulas plasmticas. Por el proteinograma electrofortico slo se diagnostica el 60%, el 40% puede pasar desapercibido, a veces presentan una banda gruesa en la regin 1 o 2. La inmunoelectroforesis permite confirmar el diagnstico. ENFERMEDAD DE CADENA PESADA MU Se asocia a leucemia linftica crnica, mieloma mltiple, gammapata monoclonal de origen incierto o LES. En la mdula sea se observan plasmocitos vacuolados lo que alerta acerca de su presencia. El 75% de los pacientes tiene proteinuria de Bence Jones tipo k.. Presentan una marcada hepatoesplenomegalia. El diagnstico se confirma por inmunoelectroforesis.

118

ENFERMEDAD DE CADENA PESADA DELTA Se asocia a mieloma mltiple con falla renal y lesiones lticas. Solo se se ha descrito un caso.

CAPITULO 2 AMILOIDOSIS
Se trata de una enfermedad de origen inmunolgico en la cual se produciran en diferentes tejidos depsitos anormales de protenas eosinofilas, rojo Congo positivas. Se cree que estas protenas podran derivar de clulas plasmticas o de sus precursores, y tambin de clulas reticulo-endoteliales y macrfagos. Surgiran a partir de una protena precursora circulante, que escapara al espacio intersticial, y seran fagocitadas y por la accin lisosomal transformadas en las fibrillas amiloides que son las que luego se depositan en los tejidos dandolos. Estos pacientes tendran disminuida la funcin de los linfocitos tipo T. Las causas que pueden producir amiloidosis se clasifican en: a) Amiloidosis asociada a mieloma mltiple o gammapatia de significado incierto b) Amiloidosis hereditarias c) Amiloidosis asociadas a inflamaciones crnicas, infecciones crnicas o colagenopatas (artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistmico, lepra, tuberculosis, osteomielitis, lesiones crnicas por decbito) d) Amiloidosis senil e) Amiloidosis asociada a Fiebre Mediterrnea familiar f) Amiloidosis localizadas: se han descrito en la tiroides (tumor medular de tiroides), en la diabetes tipo II (en los islotes de Langerhans), en la enfermedad de Alzheimer y en las infecciones por priones a nivel cerebral. Tambin pueden encontrarse en laringe y trquea y en pulmones (ndulos pulmonares mltiples o unico, o imagen intersticial difusa). La amiloidosis en vejiga, uretra o urter se presenta con hematuria y puede producir estenosis de la va urinaria. En pacientes en hemodilisis se ha descrito depsitos de amiloide en tendones y articulaciones y puede producir sindrome del tunel carpiano. La enfermedad produce el siguiente compromiso orgnico: A nivel renal, se manifiesta como proteinuria, sindrome nefrtico e insuficiencia renal terminal. Pueden tener acidosis renal tubular y trombosis de la arteria renal. Puede haber depsitos amiloides en urter y vejiga. El compromiso heptico es comn pero las anomalas de la funcin heptica son mnimas, hay aumento de la fosfatasa alcalina, y es poco comn la hipertensin portal. Con el compromiso heptico severo, la sobrevida es menor de 9 meses. El compromiso amiloide del bazo es comn pero no produce hiperesplenismo. A nivel cardaco, provoca una miocardiopata amiloide, con afectacin adicional de endocardio, vlvulas y pericardio. Tienen insuficiencia cardaca, y severas arritmias y bloqueos, y son muy sensibles a la intoxicacin digitlica. El centellograma cardaco con Tc99m pirofosfato es positivo en la mayora de estos pacientes. El compromiso de la piel presenta ppulas elevadas y de consistencia crea o placas ubicadas en las axilas, la zona anal o la regin inguinal. Tambin

119

aparecen en la cara, en el cuello y en las orejas y la lengua. Se ha reportado la equimosis periorbitaria. Las lesiones pueden ser pruriginosas y ante el mnimo rascado pueden sangrar y provocar prpuras. El tubo digestivo se ve comprometido en forma directa o por compromiso de los nervios autnomos. Produce obstruccin intestinal, ulceracin, malabsorcin, hemorragia digestiva, enteropata perdedora de protenas y diarrea. Hay macroglosia con infiltracin de la lengua. La infiltracin del esfago inferior produce reflujo y acalasia, el compromiso gstrico puede dar aclorhidria y obstruccin pilrica, pudiendo simular un tumor gstrico. Las manifestaciones neurolgicas pueden incluir 1) a las neuropatas perifricas,2) la hipotensin postural, la incapacidad para sudar, y las anomalas pupilares por compromiso autonmico. 3) pueden tener disfona y trastornos esfinterianos 4) es comn el sindrome del tunel carpiano 5) puede haber angiopata amiloidea en el sistema nervioso central con hemorragias frecuentes. La infiltracin amiloide de la tiroides, la adrenal, el pncreas y la hipfisis es comn pero es raro que haya disfunciones endcrinas. Puede producir una artritis simtrica de pequea articulaciones con ndulos, envaramiento matinal y fatiga. A veces hay infiltracin muscular con pseudomiopata. En la va area superior, son comunes los cuadros obstructivos que pueden afectar a los senos paranasales, la laringe y la traquea. Al infiltrar a los bronquios y septos alveolares aparecen sntomas broncopulmonares en 30% de los casos. Puede simular una neoplasia pulmonar. Los cambios hematolgicos incluyen la fibringenopenia, una fibrinolisis aumentada, y un dficit selectivo de factores de coagulacin, sobre todo del factor X. El diagnstico se confirma con la biopsia de la grasa abdominal subcutnea o por biopsia rectal, gingival o renal. Pueden obviamente biopsiarse la piel, el hgado. Todo material obtenido ser teido con rojo Congo y observado con microscopio de polarizacin buscando refringencia de color verdoso. Tratamiento En la amiloidosis secundaria a enfermedad hematolgica el tratamiento es el de la enfermedad de base. j) En la amiloidosis secundaria a infeccin crnica el tratamiento est orientado a controlar la infeccin. k) En la secundaria a artritis reumatoidea y espondilitis inflamatorias el tratamiento es clorambucilo + inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa. l) En la amiloidosis por fiebre mediterrnea familiar el tratamiento es con colchicina m) Eprodisato: es una sustancia que ataca los depositos de fibrillas amiloides desestabilizando al esqueleto de glicosaminoglicanos donde ellas se depositan. Bloquea el sitio en el cual se produce la unin entre los glicosaminoglicanos y las fibrillas amiloides. Esta en experimentacin. La respuesta a los tratamientos es pobre. i)

120

CAPITULO 3 ENFERMEDAD POR DEPSITO DE CADENAS LIVIANAS

Es una afeccin muy rara caracterizada por el depsito de cadenas livianas monoclonales amorfas en mltiples rganos sobre todo a nivel perivascular. Los depsitos pueden producirse en hgado, corazn, intestino, bazo, piel, pulmn, sistema nervioso y mdula sea. Los depsitos a nivel renal pueden provocar proteinuria, sindrome nefrtico e insuficiencia renal a partir de una lesin mesangio nodular en el glomrulo. En el 85% de los casos las cadenas que se depositan son de tipo Kappa, y 50% de los casos estn asociados a mieloma mltiple y el resto a gammapata monoclonal de significado incierto. Se puede demostrar la presencia de la cadena liviana en sangre o en orina en el 25% de los casos mediante inmunoelectroforesis. Se han descrito casos relacionados con rechazo de transplante renal. Las manifestaciones cardacas son : miocardiopata con insuficiencia cardaca y arritmias. A nivel pulmonar pueden presentarse con imgenes nodulares o difusas y a veces con compromiso qustico. Puede afectar a los nervios perifricos provocando polineuritis. La afeccin cerebral es con depsitos perivasculares de material eosinfilo, amorfo. A nivel heptico pueden presentarse con insuficiencia heptica o con hipertensin portal. Un diagnstico diferencial dificil y complejo es con la amiloidosis relacionada a inmunoglobulinas, pero las cadenas livianas son rojo Congo negativas, adems sus depsitos son nodulares no fibrilares. El tratamiento es con quimioterapia similar al mieloma y a veces se puede recurrir al transplante medular.

121

CAPITULO 4 EL PACIENTE CON LINFOMA DE CLULAS T

Los linfomas T son tumores malignos que se originan en linfocitos T e incluyen a las siguientes variantes: 1) leucemia/linfoma T del adulto 2) micosis fungoide y sindrome de Szary 3) linfoma T de tipo angioinmunoblstico 4) linfoma angiocntrico o intravascular 5) Linfoma hepatoesplnico gamma/delta de clulas T. 6) linfoma linfoepiteloide de Lennert La leucemia/linfoma de clulas T es producido por el virus HTLV-1. La mayora de los casos han sido reportados en Japn y en el Caribe. Se ha descrito una forma agudo con leucocitosis, hepatoesplenomegalia, hipercalcemia y lesiones seas lticas con muerte en pocos meses, una forma linfomatosa con predominio del compromiso ganglionar y una variante crnica con linfocitosis, hepatoesplenomegalia, hipercalcemia y rash cutneo de sobrevida ms prolongada. El linfoma angioinmunoblstico de clulas T representa el 4% de los linfomas y el 20% de los del tipo T. Los pacientes presentan adenomegalias generalizadas, fiebre, prdida de peso, rash cutneo y hipergamma policlonal. La sobrevida es de 15 a 24 meses. El linfoma intravascular o angiocntrico es una variante en la cual los linfocitos atpicos se disponen rodeando a los vasos sanguneos, provocando cuadros isqumicos que pueden remedar un diagnstico de vascultis. Pueden presentar fenmenos de hemofagocitosis. En piel dichas lesiones se expresan como papulomatosis linfomatoidea, en pulmn como granulomatosis linfomatoidea, y en el sistema nervioso central puede dar cuadros oclusivos con focos neurolgicos. Puede afectar tracto digestivo y testculo Linfoma extranodal natural killer/clula T de tipo nasal: Aparecen en nariz y senos paranasales antiguamente se denominaba granuloma de la lnea media. Esta afeccin aparece entre los 50 a 70 aos, es ms comn en mujeres, con antecedentes de rinitis, sinusitis a repeticin. Comienzan con ulceracin de la mucosa bucal, nasal o encas con prdida de dientes, a veces debuta con sntomas oculares con conjuntivitis y ulceracin conjuntival. Hay dolor en nariz, senos paranasales con rinorrea y dificultad para respirar por la nariz. Luego hay lceras en tabique nasal con perforacin y destruccin del mismo con perforacin del paladar blando y duro. Se produce tejido necrtico con granulomas y sufren infeccin secundaria con lesiones malolientes, fiebre y deterioro del estado general. Pueden tener dificultad para tragar, hablar y perder la visin. Mueren por

122

erosin vascular, invasin meningea o infeccin. Hay aumento de la VSG e hipergamma. La ciruga puede inducir una progresin ms rpida de la enfermedad. Se lo trata con quimioterapia agresiva y radioterapia El linfoma hepatoesplnico gamma/delta de clulas T: es una neoplasia rara que afecta a adolescentes o adultos jvenes masculinos con marcada hepatoesplenomegalia. Pueden presentar clulas tumorales circulantes e invasin de la mdula sea. Es muy agresivo y recidivante. El linfoma linfoepiteloide de Lennert se caracteriza por acmulos de histiocitos de caractersticas epiteloides rodeados de infiltrados linfomatosos compuestos por pequeas clulas tipo T. Es moderadamente agresivo, tiende a ubicarse en los ganglios del cuello y la cabeza y el anillo de Waldeyer. Linfoma de clulas T enteroptico: es un linfoma que aparece en pacientes con enfermedad celaca que no cumplen con la dieta sin gluten. Presentan dolor abdominal y fiebre. Linfoma de celula T con paniculitis subcutnea: raro, invade la dermis y produce ndulos. Linfoma anaplsico de clulas grandes: 1 al 2% ocurre en jvenes, y entre los 50 a 60 aos. Puede diseminarse a piel, es de crecimiento rpido pero con buena respuesta al tratamiento, y alta chance de curacin. Linfoma T no especfico: aparece en pacientes de 60 aos, es de crecimiento rpido con diseminacin y mala sobre vida.

123

CAPITULO 5 LINFOMAS CUTNEOS

Se denominan linfomas cutneos a aquellos que comienzan en la piel, y muchas veces permanecen all sin difundirse a otros rganos. Abarcan un 5% de los linfomas. Se los clasifica en:

Linfomas cutneos de la clula T

Micosis fungoide: Estos linfomas cutneos son un grupo de linfomas originados en la clula T que incluyen a las descripciones clsicas de la micosis fungoide y el sindrome de Szary. Las clulas que los originan son clulas T de memoria que producen elevadas cantidades de IL-4 y IL-5 lo que provocara eosinofilia y niveles elevados de IgE y de IgA en estos enfermos. Corresponden al 3% de los linfomas y en general aparecen en poblaciones entre los 50 y 60 aos. Pueden presentarse con las siguientes fases: a) Fase simil dermatitis crnica eczematosa o atpica b) Fase en parches con mculas de tamao variado asociados a prurito, hiper o hipopigmentacin y alopecia. c) Fase en placas elevadas, anulares, arcuatas o con bordes serpenteantes, con compromiso prominente de palmas y plantas.d) Fase tumoral: sobre las placas preexistentes o sobre la piel sana, pueden ulcerarse o infectarse. e) Fase eritrodrmica generalizada f) Sindrome de Szary: cuando aparecen clulas linfoides circulantes. El compromiso de la mdula sea alcanza al 90% de los casos. El compromiso heptico alcanza al 8 al 16%, y el esplnico al 31%. El compromiso pulmonar es frecuente con infiltrados intersticiales o nodulares. En su comienzos se los trata con PUVA (luz ultravioleta combinada con una droga llamada psoraleno), o con mostazas nitrogenadas de aplicacin local o con BCNU de aplicacin local. Se estn utilizando adems pomadas con corticoides y una droga llamada bexaroteno (retinoide derivado de la vitamina A). En casos avanzados se ha utilizadao radiacion corporal poco penetrante, interfern alfa y qumioterapia. Linfoma cutaneo anaplasico de grandes clulas: Comienza en general con un solo tumor en la piel, ms raramente con ms de uno, tiene el tamao de una moneda, ms frecuente en varones entre los 50 y 60 aos. Se lo puede tratar con cirugia local, radiacin y quimioterapia. Papulomatosis linfomatosa Se observa en gente joven adolescentes y nios. La edad media de aparicin es a los 45 aos. Ms comun en varones. Es crnico, recurrente y evolucina a la autocuracin en muchso casos. Comienza conlesiones elevadas y ulceradas en la piel, puede aparecer y desaparecer a lo largo de mcuhos aos. A veces

124

pueden desarrollar otras variedades de linfoma de peor pronstico. Se la trata con pomadas con corticoides o mostazas nitrogenadas de uso local Linfoma celulas T con paniculitis subcutnea Produce ndulos subcutneos, en los miembros inferiores y en el tronco. Es de crecimiento lento y de buen pronstico. Se los trata con corticoides locales y sistemicos. Linfoma primario cutaneo periferico de celulas T Se distinguen 3 tipos: a) una forma agresiva y epidermotropica con parches ndulos o tumores b) una forma llamada gamma/delta con placas gruesas en la piel y que puede afectar intestino y la zona nasal, es muy agresivo y de evolucin rapida c) una forma detamao mediano-pequeo pleomorfico con tumores unicos o multiples. Se los trata con combinaciones de cirugia, radiacion y quimioterapia.

Linfomas cutneos de clulas B

Linfoma cutaneo de la zona marginal de clulas B Es de crecimiento lento y curable con facilidad. Se lo ha relacionado con infecciones por Borrelia. Son lesiones en placas de color rojizo, a veces ndulos solitarios o mltiples. Se lo trata con cirugia, radiacon o quimoterapia, ha dado xito el tratamiento con rituximab. Linfoma cutano folculo cntrico: Es de crecimiento lento pero puede invadir organos internnos. Son nodulos o placas que aprecen en la frente, cuero cabelludo o tronco, ms raro en miembros. Es muy sensible a la radiacin. Se puede tratar con rituximab Linfoma difuso de celulas grandes, tipo miembros inferiores Es un linfoma de crecimiento rapido que comienza con ndulos en miembros inferiores. Ms comun en mujeres aosas. Tiende a invadir ganglios y rganos internos. Slo el 50% sobrevive 5 aos. Se lo trata con regimen CHOP + rituximab Linfoma difuso de celulas grandes con compromiso de otras zonas corporales Es similar al anterior pero comienza en otras zonas que no son los miembros inferiores. Se lo trata como el anterior

125

CAPITULO 6 EL PACIENTE CON SOBRECARGA DE HIERRO

Se denomina hemocromatosis a una sobrecarga de hierro tisular que provoca dao tisular. Puede ser gentica o adquirida. La hemocromatosis adquirida se observa en pacientes que recibieron mltiples transfusiones (talasemia mayor, mielodisplasia, anemias aplsicas) o en pacientes con hepatopatas como el alcoholismo, el hgado graso o las hepatitis crnicas. Otra causa a tener en cuenta es la porfiria cutnea tarda y los pacientes que reciben dosis intravenosas u orales de hierro elevadas durante tiempo prolongado. La hemocromatosis gentica se produce por un gen defectuoso ubicado en el brazo corto del cromosoma 6 con una mutacin puntual en un aminocido. Dicha mutacin provoca una absorcin incontrolada de hierro a nivel intestinal, aunque el hierro plasmtico est normal o elevado. La enfermedad es ms frecuente en varones de alrededor de 50 aos. Se la considera de herencia autonmica recesiva, afecta una cada 250 personas, y se considera que una cada 10 puede ser portador del gen defectuoso, lo que la transforma en una de las enfermedades genticas ms frecuentes. El cuadro clnico de inicio suele presentar: 1) Marcada debilidad y tendencia al sueo (83%) 2) Disfuncin erctil (38%) 3) Artralgias (43%). Luego a lo largo de su evolucin se afectan diferentes rganos por los depsitos anormales de hierro: 1- Cirrosis por depsitos hepticos de hierro, con hepatocarcinomas 2- Insuficiencia cardaca por depsitos cardiacos de hierro, arritmias y trastornos de conduccin 3- Diabetes por depsitos pancreticos de hierro 4- Hiperpigmentacin bronceada 5- Insuficiencia hipofisaria por depositos de hierro en hipotlamo e hipofisis 6- Artritis, se afectan las metacarpofalngicas, puede simular una gota. Los pacientes alcohlicos o con hepatitis crnica virales pueden tener una evolucin ms acelerada de la enfermedad. La hemocromatosis favorece la aparicin de infecciones a Vibrio vulnificus por la ingesta de mariscos (se les debe prohibir a los pacientes dicha ingesta), y tienen adems mayor frecuencia de infecciones con Listeria monocitogenes y con Pasteurella Pseudotuberculosis. En el laboratorio presentan

126

1- Ferremia elevada mayor de 300 mg/dl 2- Saturacin de la transferina mayor del 50% 3- Ferritina srica muy elevada La resonancia magntica permite detectar depsitos incrementados de hierro en el hgado. Se requiere la confirmacin de dichos depsitos con biopsia heptica teida con la tcnica de azul de Prusia. El tratamiento es Flebotomas semanales para disminuir los depsitos de hierro. Se realizan hasta lograr llevar a la ferritina por debajo de 50 y la saturacin de la transferrina por debajo del 50%. Luego se pasa a una frecuencia de 8 sangras por ao. En casos severos se pueden usar quelantes orales del hierro. (Deferasirox, un comprimido por da oral). Se le indicar al paciente que no consuma alcohol, ni mariscos y que limite la ingesta de carnes rojas.

127

CAPITULO 7 LAS PORFIRIAS

Son un grupo de enfermedades en las cuales hay acumulacin en el organismo de porfirinas o de sus precursores. Son enfermedades de la sntesis del grupo hemo, y cada una de las aenfermedades se produce por la carencia de alguna enzima que se requiere para un paso determinado de la sntesis del grupo hemo. Se las divide en:

PORFIRIAS AGUDAS
Son las que pueden presentar crisis porfricas agudas que requieren internacin y a veces terapia intensiva. Incluye a la porfiria intermitente aguda, la porfiria ADP, la porfiria variegata y la coproporfiria hereditaria. Porfiria intermitente aguda Es la forma ms comn de porfiria aguda. Se hereda en forma autosmica y dominante. La enzima deficiente es la porfobilingeno deaminasa. La enfermedad puede ser gatillada por la menstruacin, cambios hormonales, cambios dietarios, o por ciertos medicamentos. Durante los ataques pueden presentar: a) Dolor abdominal: son causa de abdomen agudo mdico, asociado a nuseas, vmitos y constipacin pertinaz. b) Dolor de espalda, brazos y piernas c) Debilidad muscular puede simular un Guillain Barr d) Hipertensin arterial e) Retencin urinaria f) Taquicardia y palpitaciones g) Encefalopata y convulsiones por hiponatremia por secrecin inadecuada de hormona antidiurtica. h) Labilidad autonmica (mala regulacin de la temperatura y de la tensin arterial) i) Hipokalemia e hipocalcemia. j) Manifestaciones psiquitricas; pueden presentar cuadros de ansiedad, depresin, fobias y psicosis. Durante los ataques suelen emitir orinas coloreadas. El diagnstico se hace solicitando en orina los niveles de cido delta aminolevulnico y porfobilingeno. Si estn elevados ello confirma que se trata de una porfiria aguda. Para aseverar que se trata de una porfiria intermitente aguda hay que demostrar una disminucin de la porfobilingeno deaminasa en el glbulo rojo. El tratamiento de las crisis es:

128

Plan de hidratacin amplio con Dextrosa al 10% ya que el aumento de los hidratos de carbono suprime la actividad de la enfermedad. Administracin de hematina (Panhematina ): esta droga es una forma alcalina del grupo hemo, y se administra mediante una va central. Inhibe la produccin de precursores porfirnicos, normaliza los valores de porfirinas, la dosis es de 3 a 4 mg/kg una vez por da durante 4 das. Se la diluye en albmina para su administracin. Como efectos adversos tiene un efecto anticoagulante, puede producir tromboflebitis superficial. Suprimir las drogas desencadenantes: Barbitricos, sulfas, benzodiazepinas, griseofulvina, antiepilpticos, alcohol, ergotamina, metoclopramida, rifampicina, diclofenac y danazol. Los cuadros psiquitricos pueden ser manejados con: clordiazepxido, hidrato de cloral, haloperidol o clorpromazina o sus derivados, inhibidores de la recaptacin de serotonina. Se puede administrar anticonceptivos para evitar que los cambios hormonales desencadenen los ataques. Mantener una dieta con buen aporte de hidratos de carbono y caloras. Porfiria ADP Es muy rara, se hereda en forma autosmica y recesiva. Se produce por dficit de la dehidratasa del delta aminolevulnico. Tienen aumento de la excrecin urinaria del cido delta aminolevulinico. Pueden tener cuadros agudos. Coproporfiria hereditaria Es una enfermedad autosmica dominante. Es similar a la Porfiria intermitente aguda pero los pacientes presentan fotosensibilidad. La enzima deficiente es la coproporfiringeno oxidasa y tienen coproporfirina III aumentada en materia fecal y en orina. Porfiria variegata Se la encuentra en sudafricanos de raza blanca, es autosmica dominante. Produce ataques agudos pero presentan fotosensibilidad. La enzima deficiente es la protoporfiringeno oxidasa. Tienen exceso de coproporfirina en orina y de coproporfirina y protoporfirina en materia fecal. PORFIRIAS PREFERENTEMENTE CUTNEAS Tienen todas ellas fenmenos de fotosensibilidad. Incluyen a la protoporfiria eritropoytica, la porfiria cutnea tarda, la porfiria hepatoeritropoyetica y la porfiria congnitas eritropoytica. Protoporfiria eritropoytica Se produce por dficit de ferroquelatasa. Es autosmica y dominante. Hay acumulacin de protoporfirinas en el higado, en la mdula sea, y en hematies. El diagnstico se hace por el aumento de la protoporfirinas en sangre o materia fecal. La exposicin solar directa o indirecta produce tumefaccin, quemadura prurito y eritema en la piel, a veces se cronifica y producen escaras superficiales. Tienen litiasis biliar por protoporfirinas y pueden tener hepatopata severa con evolucin

129

a la cirrosis. Se tratan con beta carotenos (lumitene) 30 mg 6 a 10 cpsulas por da y puede ser til el uso de colestiramina oral. No deben consumir alcohol. Porfirira cutnea tarda Es la porfiria ms comn. Se produce por deficiencia de la uroporfiringeno decarboxilasa. Puede ser heredada en forma autosmica dominante (forma familiar) y hay formas adquiridas secundarias a hepatitis C, infeccin con HIV, estrgenos, alcohol y exceso de hierro. La hemocromatosis facilita su aparicin. Presentan ampollas en cara y manos, con aumento del pelo en la cara, engrosamiento y oscurecimiento cutneo. Tienen alteraciones en el hepatograma y pueden progresar a la cirrosis y al hepatocarcinoma. En orina tienen aumento de la uroporfirina y 7 carboxilato porfirina y en materia fecal de la isocoproporfirina. Tratamiento: flebotomas para disminuir el hierro hasta que la ferritina est por debajo de 20. Hidroxicloroquina 100 mg dos veces por semana. Porfiria hepatoeritropoytica Es muy rara ocurre por dficit de uroporfobilingeno decarboxilasa. Es autosmica recesiva y presenta ampollas cutneas. Porfiria congnita eritropoytica Es la enfermedad de Gunther, muy rara, autosomica recesiva. Se produce por dficit de la uroporfobilingeno III cosintasa. Tienen fotosensibilidad severa, aumento del pelo en la cara, dao en los rasgos de la cara y prdida de falanges. Anemias hemoliticas por disminucin de la vida media del hematie. Se los trata con esplenectoma y transplante medular.

130

CAPITULO 8 MASTOCITOSIS
La mastocitosis es una enfermedad caracterizada por la proliferacin y acumulacin de mastocitos en la piel y en rganos internos. Se la divide en: A) Mastocitosis cutneas Urticaria pigmentosa Mastocitosis maculopapular Mastocitosis difusa cutnea Mastocitoma cutneo B) Mastocitosis sistmicas Mastocitosis sistmica benigna Mastocitosis sistmica agresiva Mastocitoma extracutneo Leucemia de mastocitos Sarcoma de mastocitos. En las lesiones de la mastocitosis hay un aumento del factor de crecimiento de los mastocitos que estimula la proliferacin de las clulas cebadas y produce proliferacin de los melanocitos y aumento de la produccin de melanina, lo que explica las lesiones hiperpigmentadas. Tienen aumento de la IL-6. Las manifestaciones sistmicas se relacionan con la liberacin de mediadores producidos por los mastocitos como la histamina, las prostaglandinas, la heparina, las proteasas neutros y las hidrolasas cidas. Los casos que comienzan en la juventud slo malignizan el 7%, de los que comienzan en la adultez el 30% maligniza. El 75% de los casos comienzan en la infancia. Las manifestaciones clnicas son: En la piel presentan mculo-ppulas, ndulos o placas y en los nios puede haber ampollas. Mayor compromiso en tronco no afecta cara, palmas y plantas ni cuero cabelludo. Las lesiones cutneas son amarillo amarronadas o rojizo amarronadas, pueden ser mltiples y de tamao variado. Si las lesiones son frotadas aparece eritema y tumefaccin a su alrededor (signo de Darier). Un 50% tienen dermografismo. Prurito Rash y flush cutneo Cefalea Broncoespasmo, sibilancias y disnea Rinorrea Nuseas y vmitos, diarrea, dolor clico abdominal Sincope vagal Pueden hacer shock anafilctico con facilidad.

131

En el hemograma tienen anemia, leucocitosis, eosinofilia, trombocitosis o trombocitopenia. En las formas malignas puede haber Dolor oseo y fracturas patolgicas por infiltracin de la mdula sea. Sindrome de malabsorcin por infiltracin intestinal Infiltracin de pncreas. Hepatomegalia en 40% de los casos (hipertensin portal, sindrome de Budd Chiari, colangitis esclerosante) Esplenomegalia en 50% de los casos Adenomegalias. El diagnstico se confirma con: Biopsias cutnea: hay infiltrados perivasculares de mastocitos cuyos granulos se tien con Giemsa o azul de toluidina. Aumento de histamina en orina de 24 horas Aumento de los niveles plasmticos de triptasa total (es un marcador de degranulacin de los mastocitos) mayor de 20 ng/ml. Centellograma seo para ver las lesiones seas. Aumento de los niveles de Nmetil-histamina y de N metil imidazolacetico en orina y aumento de las prostaglandinas en orina. Tratamiento Se medican con antihistamnicos anti H1 y antiH2 (fexofenadina 120 mg + ranitidina 300 mg por dia). Se puede administrar cromoglicato disdico para inhibir la degranulacin de los mastocitos, Aspirina a dosis bajas para inhibir las prostaglandinas. Corticoides orales para formas ms severas o PUVA. Contraindicados los beta bloqueantes, alfa bloqueantes y antagonistas colinrgicos ya que pueden desencadenar reacciones anafilcticas. Evitar alcohol y sustancias desencadenantes de liberacin de histamina. En las formas malignas se han utilizado: Interferon alfa con 57% de respuesta y 23% de respuestas muy buenas. Cladribine: est en experimetnacin. Transplante medular: est en experimentacin Imatinib: es un inhibidor de la tirosina kinasa, los resultados son alentadores.

132

CAPITULO 9 HISTIOCITOSIS
Es un grupo de enfermedades caracterizado por la acumulacin de monocitos, macrfagos o clulas dendrticas en los tejidos afectados. Estas clulas se originan en la mdula sea, pasan a la circulacin como monocitos y en los tejidos se diferencian a macrfagos, clulas dendrticas, celulas reticulares interdigitales y clulas de Langerhans (estas ltimas en la piel). La funcin de las clulas dendrticas es captar los antgenos y presentrselos a los linfocitos B y T. La vigilancia inmune de la piel est a cargo de las clulas de Langerhans. Estas clulas pueden migrar a los ganglios linfticos y transformarse en clulas dendrticas interdigitales. La histiocitosis se clasifica en: 1- Histiocitosis de la clula de Langerhans (antes llamada histiocitosis X) 2- Histiocitosis de otros fagocitos Linfohistiocitosis hemofagoctica familiar y reactiva. Histiocitosis sinusal con linfadenomegalia masiva (enfermedad de RosaiDorfman) Xantogranuloma juvenil Reticulohistiocitoma 3 Histiocitosis maligna Leucemia monoctica aguda Histiocitosis maligna Linfoma histioctico

Histiocitosis de las clulas de Langerhans Es una enfermedad clonal neoplsica, con mltiples manifestaciones provocadas por la proliferacin de las clulas de Langerhans: 1- Compromiso seo en el 78% de los casos, 50% con compromiso craneal, 17% fmur, 10% rbita, costillas, mandbula, con dolor seo y fracturas patolgicas 2- Compromiso maxilar y mandibular con prdida de piezas dentarias 3- Otitis media purulenta abacteriana con evolucin a sordera. 4- Proptosis ocular con uveitis y ndulos en el iris 5- Hipotlamo: diabetes insipida, retardo puberal y enanismo hipofisario por invasin y destruccin de las clulas hipotalmicas que regulan estas funciones. 6- Compromiso cutneo: 50% con rash, infiltrados maculoeritematoso, xantomas petequial, ndulos o ppulas. Puede cursar con pigmentacin de la piel. 7- Lesiones en cuero cabelludo, en parches con erosiones y alopeca. 8- Compromiso pulmonar en 30% de los casos con fibrosis pulmonar, neumotrax y derrame pleural.

133

9- Puede invadir hgado y mdula sea 10- Adenomegalias en el 50% de los casos y pueden supurar 11- Compromiso del cerebelo, convulsiones, masas cerebrales e hipertensin endocraneana. El diagnstico se confirma con biopsia de las zonas afectadas. Se detecta en ellas proliferacin de las clulas de Langerhans que expresan los antgenos CD1a, HLA-DR y protena S-100, son clulas con ncleos lobulados con 1 a 3 nucleolos con grnulos de Birbeck en el ncleo al microscopio electrnico con forma de raqueta. (se producen por internalizacin de antgenos de la membrana con sus anticuerpos). Se los trata de la siguiente manera: Corticoides orales meprednisona 40 a 60mg por da. En casos severos se puede usar ciclosporina (produce inhibicin de la activacin de los histiocitos). Se ha utilizado adems metotrexate y azatioprina. Se utiliza pamidronato para calmar los dolores seos. Los casos ms graves se tratan con cladribine y 2 deoxi-caformicina. Se ha utilizado adems quimioterapia con: Citosina-arabinsido + vincristina + prednisolona o Etopoxido + vincristina + prednisolona Se puede aplicar radiacin en lesiones locales. Xantogranuloma juvenil Es una enfermedad caracterizada por la presencia de mltiples ndulos amarillorosados en cabeza y cuello de 0,5 a 1 cm. Puede invadir rganos internos. Presentan histiocitos pero S-100 negativos. En general evoluciona a la resolucin espontnea, pero si afecta sistema nervioso central puede ser mortal. Puede requerir quimioterapia en las formas ms graves. Enfermedad de Rosai-Dorfman Es ms comn en negros, tienen adenomegalias, fiebre, perdida de peso, dolor articular y sudoracin profusa. Afecta a ganglios cervicales, pueden tener rash y compromiso seo. Hay anemia y leucocitosis, el factor reumatoideo es positivo, y puede ser positiva la serologia para lupus. En general resuelve espontneamente pero los casos graves pueden requerir quimioterapia. Sindrome hemofagoctico reactivo Hay una respuesta anormal de histocitos ante una infeccin (virus Epstein Barr) o cncer, es ms comn en asiaticos. Tienen fiebre, sintomas gripales, adenomegalias, hepato-esplenomegalia,rash y pancitopenia. Pueden cursar con trastornos de la coagulacin. Los casos graves pueden requerir quimioterapia. Linfohistiocitosis hematofagocitica familiar: muy rara, hereditaria, autosomica y recesiva, suele ser fatal y se trata con transplante de mdula sea. Linfadenitis histioctica necrotizante (enfermedad de Kikuchi) ocurre en adolescentes y en adultos jvenes de sexo femenino. Afecta ganglios cervicales, con fiebre, disminucin de peso, nuseas, vmitos, mialgias y artralgias, en la biopsias presentan necrosis del areas paracortical y cortical del ganglio. Suelen

134

tener anticuerpos contra Yersinias y algunos casos presentan lupus eritematoso sistmico.

CAPITULO 10 TRASTORNOS HEMATOLOGICOS DURANTE EL EMBARAZO

ANEMIA: durante el embarazo son comunes las anemias ferropnicas, por dficit de folico y vitamina B12. Si los niveles de ferritina srica son menores de 10 mcg/l se deben agregar suplementos de hierro oral para rellenar los depsitos de hierro. El dficit de folico predispone al no cierre del tubo neural, por ello toda embarazada es suplementada con 5 mg por da de cido flico. TROMBOCITOPENIA Es habitual que las plaquetas desciendan 10% durante el embarazo, en caso de trombocitopenia ms severa se evaluar: a) si no hay infeccin por HIV b) trombocitopenia idioptica del embarazo: se detecta en el 75% de plaquetopenia en la mujer embarazada, suele ser moderada de 70000 a 100000 plaquetas, por lo que no requiere tratamiento. c) Trombocitopenia inmune: ocurre en 2 embarazos cada 1000. Puede produicr trombocitopenia en el feto y en el recien nacido. Se suele tratar a estas pacientes con corticoides o con inmunoglobuina intravenosa en dosis elevadas. d) Sindrome antifosfolipidico: ocurre en 25 al 50% de los casos de trombocitopenia. Suelen tener KPTT prolongado. Tienen alta tendencia a abortos en el primer trimestre. Se las trata con aspirina 80 mg por dia + heparina 5000 U subcutnea dos veces por da. e) Sindrome Hellp: es una variante de la eclampsia. Las pacientes presentan hemolisis con esquistocitos, aumetno de la ldh, plaquetopenia, aumento de la bilirrubina iniderecta con ictericia, dolor abdominal, cefalea, nuseas y vmitos. Pueden o no tener hipertensin y edemas. El 30% puede complicarse con coagulacin intravascular diseminada, y 1% pueden tener ruptura heptica. Este cuadro se presenta en el 4 al 12% de las eclampsias. La indicacin es la cesrea inmediata. Pueden requerir transfusiones de plaquetas.

135

CAPITULO 11 PLASMAFRESIS
La plasmafresis es un procedimiento teraputico que consiste en la remocin de la sangre del paciente, la separacin de los glbulos del plasma del paciente (que es descartado) y la reintroduccin de los glbulos del paciente con plasma fresco obtenido de dadores sanguneos. Este proceso permite la remocin de toxinas y anticuerpos criculantes en el plasma. Se la utiliza como tratamiento de indicacin aceptada en : a) Miastenias gravis: durante las crisis miastnicas y en la preparacin preoperatoria del miastnico. b) Sindrome de hiperviscosidad c) Prupura trombtica trombocitopenica d) Sindrome urmico y hemoltico e) Purpura trombocitopenica inmune en situaciones crticas f) Sindrome de Guillain Barr g) Polineuropata desmielinizante inflamatoria crnica. h) Polineuropata por paraproteinas IgG o IGA i) Sindrome de Goodpasture j) Esclerosis mltiple o mielitis transversa en el momento agudo k) Purpura postransfusional l) Sindrome Hellp de la eclampsia m) Sindrome de Eaton Lambert n) Sindrome del hombre rgido. Se ha utilizado en forma experimental en lupus eritematoso sistmico, esclerodermia, dermatopolimiositis, penfigo, esclerosis lateral amioatrofica, sindrome antifosfolipidico, enfermedad de Crohn, asma muy grave, en las crioglobulinemias y en la enfermedad de Wegener.. Se la ha utilizado en transplantados para disminuir el rechazo mediado por anticuerpos. Las complicaciones que pueden ocurrir durante el procedimiento son: infeccin del cteter hipocalcemia por el exceso de citrato utilizado como conservante del plasma transfundido Riesgo de reacciones transfusionales Riesgo de transmisin en enfermedades infecciosas por la transfusin

a) b) c) d)

136

CAPITULO 12 TRANSPLANTE MEDULAR

Se efectan dos tipos de transplantes medulares, alognicos y autologos. En los alognicos las clulas madre son proporcionadas por un donante con un patrn gentico similar o lo ms cercano al del paciente. Se suele utilizar como donante un hermano o una hermana, o una persona que no sea pariente pero que sea genticamente compatible. Se pueden usar clulas madres obtenidas de cordn umbilical. En los transplantes autlogos se usan stem cells del propio paciente removidas de su mdula sea o de la sangre perifrica. Estas muestras son sometidas a un proceso de purga por el que se tratan de remover todas las clulas leucmicas que puedan contaminar la muestra. Estos transplantes se toleran mejor. Las clulas madres obtenidas son luego congeladas y conservadas. El paciente previamente al transplante recibe una quimioterapia en altas dosis aplasiante o una radiacin corporal total (con proteccin de los rganos nobles), hasta destruir todas las clulas tumorales , y toda la mdula normal y el sistema inmune, lo que evita el rechazo del transplante. Luego de ella se administran las stem cells en forma de transfusin sangunea. Las clulas madres van a poblar la mdula del paciente y comienzan a proliferar. En los transplantes alognicos se deben administrar inmunosupresores de por vida para evitar el rechazo como la prednisona, el metotrexate y la ciclosporina. Las semanas iniciales que siguen al transplante el paciente permanece aislado y puede requerir transfusiones de globulos rojos y de plaquetas. Se suele normalizar primero el recuento de glbulos blancos, luego las plaquetas y por ltimo los glbulos rojos. Complicaciones del transplante medular 1- Infecciones por bacterias, hongos (Aspergilus, Candida) o virus (Citomegalovirus, Herpes virus tipo 6, Epstein Barr. 2- Complicaciones cardacas por uso de radiacin o citostticos (derrame pericrdico, arritmias, falla de bomba) 3- Neumonitis intersticiales 4- Sindrome urmico hemoltico secundario a la ciclosporina 5- Rechazo de transplante 6- Cnceres secundarios al tratamiento, sobre todo leucemias o sindrome mielodisplsico 6% en 15 aos. 7- Dao tiroideo con hipotiroidismo 8- Cataratas 9- Dao ovrico con infertilidad 10- Dao radiante pulmonar con fibrosis pulmonar 11- Necrosis sea asptica, osteoporosis

137

12- Enfermedad injerto contra husped (Ver prximo captulo)

Mini-transplante o transplante no mieloablativo

Es similar al transplante medular convencional, pero se usa menor dosis de quimioterapia aplasiante o de radiacin, antes de transferir las clulas madres alognicas. Se busca provocar un efecto injerto contra leucemia que acabe con el remanente de clulas tumorales. Es til en pacientes de mayor edad que por lo general no toleran los transplantes convencionales. Puede tambin provocar enfermedad injerto contra husped.

138

CAPITULO 13 ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUSPED

La enfermedad injerto contra husped aparece en pacientes que han recibido transplantes alognicos, siendo ms comn en los transplantes medulares. Se produce por una reaccin inmune del tejido transplantado contra el receptor. Se discriminan dos formas, una aguda que aparece dentro de los primeros 100 das del transplante y una crnica que suele aparecer luego de los primeros 100 das del transplante. La forma aguda es ms comn en pacientes aosos, o que presentan mayor disparidad gentica con el receptor: Las manifestaciones clinicas agudas son: 1- Rash maculopapular en cuello, orejas, hombros, palmas y plantas. Es prurtico y doloroso, en las formas ms severas pueden aparecer bullas y necrolisis txica epidrmica. En las biopsias de piel se observan infiltrados inflamatorios linfocitarios epiteliales y perivasculares. 2- Colestasis con aumento de la bilirrubina conjugada y de la fosfatasa alcalina con dao a los canalculos biliares con infiltrados linfocitarios en la biopsia transyugular heptica. 3- Diarrea acuosa, a veces sanguinolenta profusa, con dolor abdominal, hay necrosis del epitelio y criptas con denudacin epitelial. Puede haber ileo. La diarrea es verdosa, mucoide, acuosa y mezclada con clulas exfoliadas. 4- Anorexia, nuseas, vmitos, dispepsia, intolerancia digestiva 5- Afectacin del sistema inmune con mayor riesgo de infecciones 6- Trombocitopenia 7- Es rara la nefritis simil lupus o el sindrome nefrtico por glomerulonefritis membranosa. Se ha descrito una forma hiperaguda que aparece en las dos primeras semanas que siguen al transplante, con distress respiratorio, convulsiones, falla renal, fiebre y rash. Segn su gravedad se clasifica en grados Piel: rash menor al 25% superficie: grado 1 Rash entre 25 y 50 % de superficie grado 2 Eritrodermia generalizada grado 3 Con bullas y zonas de necrosis grado 4 Higado con bilirrubina entre 2 y 3 mg% grado 1 Con bilirrubina entre 3 a 6 mg% grado 2 Con bilirrubina entre 6 a 15 mg% grado 3

139

Con bilirrubina mayor de 15 mg% grado 4 Intestino delgado con diarrea entre 500 a 1000 ml por dia grado 1 Con diarrea entre 1000 a 1500 ml por dia grado 2 Con diarrea entre 1500 a 2000 ml por dia grado 3 Con diarrea mayor de 2000 ml por dia grado 4 Profilaxis de la EI vs Hu Se utiliza en la profilaxis metotrexato y ciclosporina, o meprednisona y ciclosporina. Si no se tolera la ciclosporina se puede reeemplazar con tacrolimus. Como drogas alternativas se puede usar sirolimus, acido micofenlico y daclizumab. Tratamiento de la EI vs Hu aguda Pulsos de metilprednisolona de 2 mg/kg/dia a 5 mg/kg/dia Si no responden se puede usar ciclosporina, tacrolimus, globulina antitimocito o mefetil micofenolaato. Enfermedad injerto contra husped crnica En un principio se la defina como la que ocurre ms all de los 100 das del transplante. Pero hay superposicin en la evolucin de un cuadro agudo hacia la cronicidad. En general se la considera crnica cuando predominan los fenmenos autoinmunes que la hacen parecer a la esclerodermia, al lupus, al Sjgren, a la fasceitis eosinofilica o a la cirrosis biliar primaria. Ocurre en el 50% de los transplantados pero con diferencias respecto a su grado de gravedad. Los factores predisponentes a su aparicin son: Edad avanzada del donante y/o del receptor Discordancia importante gentica entre receptor y donante Esplenomegalia previa al transplante Enfermedad injerto contra husped aguda previa Transfusiones con sangre irradiada previa Citomegalovirus positivo en donante o receptor Leucemia mieloide crnica Haber recibido radiacin corporal total Que se trate de un segundo transplante medular Infeccin por virus herpes Donante mujer y receptor varn. Piel: las lesiones simulan un liquen plando o una esclerodermia. Hay marcada atrofia y fibrosis de la piel. En el estadio precoz hay eritema , placas y descamacin con zona de hiper o hipopigmentacin y fotosensiblidad. Tambin se ha descrito un eczema crnico. Ojos: hay una queratoconjuntivitis sicca, con lesiones corneanas con puntillado minimo o erosiones severas. Sensacin de ojo seco, quemante, fotofobia y dolor ocular. Boca: atrofia de la mucosa bucal,eritema, y lesiones liquenoides.Producen dolor y sensibilidad a los cidos. Pulmn: hay una bronquiolitis obliterante con sibilancias.

140

Cuadros indistinguibles de la miastenia gravis o de la polimiositis se observan en las formas cronicas de la afeccin.(debilidad y dolor muscular) Esfago: disfagia, odinofagia.

Profilaxis para evitar la aparicin de su forma aguda

Consiste en lograr una buena inmunodepresin con ciclosporina, o tacrolimus en general con el agregado de corticosteroides. Se puede usar la globulina antitimocito. Otras metodologias emplean micofenolato mofetil, sirolimus o pentostatin. Se puede realizar la fotofresis extracorporea.

Tratamiento para las formas agudas

--- Pulsos de metilprednisolona que se adicionan a la inmunosupresin de base 2 mg/kg/da. Si luego de 7 dias no hay respuesta o luego de 14 das la respuesta es incompleta se pueden hacer pulsos con dosis ms elevadas. Otra opcin es agregar micofenolato mofetil 2 g por da (60% respuesta). Se pueden usar pentostatin 1,5 mg /m2 con una respuesta completa en 65% de los casos.

Tratamiento de la forma crnica

Prednisona asociada a azatioprina con un 60%de sobrevida. En casos muy severos agregar ciclosporina o tacrolimus. La talidomida puede usarse por sus efectos moduladores del TNF, con sobrevidas de tres aos del 50%. El micofenilato mofetil tiene muy buenas respuestas cuando se agrega a los anteriores. Las lesiones cutaneas se tratan con PUVA. El rituximab ha permitido controlar las manifestaciones dermatologicas y musculoesquelticas. El octeotride permite controlar la diarrea.

141

CAPITULO 14 SINDROME ANTIFOSFOLIPIDICO

Se conoce con este nombre a un sindrome autoinmune caracterizado por la presencia de autoanticuerpos dirigidos contra las protenas plasmticas fijadoras de fosfolpidos. El sindrome no es una vasculitis, pero puede confundirse con ella y adems puede asociarse a vasculitis, ello dificulta enormemente las consideraciones diagnsticas y teraputicas. Los anticuerpos antifosfolipdicos ms comnmente detectadas son el anticoagulante lpico, los anticuerpos anticardiolipinas y los anticuerpos anti Beta 2 glicoproteina tipo I. Los anticuerpos anticardiolipinas son ms sensibles, pero el inhibidor lpico es ms especfico. El anticoagulante lpico produce prolongacin del KPTT, prolongacin del tiempo de vbora de Russell, con correccin de ambos con el agregado de plasma normal. Suelen tener por las cardiolipinas VDRL falsamente positiva. Los criterios propuestos para el diagnstico del sindrome son: a) Trombosis vascular arterial, venosa o de pequeos vasos. b) Complicaciones del embarazo: Muerte de feto normal despus de la 10ma semana de gestacin; Uno o ms nacimientos prematuros de neonatos normales antes de la semana 34; Tres o ms abortos espontneos consecutivos antes de la 10ma semana de gestacin. c) Anticuerpos anticardiolipina tipo IgG o Ig M mayor de 20 U en la sangre en dos o ms ocasiones separadas por lo menos por 6 semanas. d) Anticuerpo anticoagulante lpico detectado en sangre en dos o ms ocasiones separadas por 6 semanas por lo menos. e) Trombocitopenia Se considera positivo el paciente que tiene por lo menos un criterio clnico y uno de laboratorio. La enfermedad puede ser primaria o ser secundaria a: a) Colagenopatas: LES, artritis reumatoidea, enfermedad mixta del tejido conectivo, Sjgren. b)Vasculitis c) Asociado a otras enfermedades mediadas por fenmenos autoinmunes: diabetes mellitus tipo I, enfermedad de Crohn y enfermedades tiroideas autoinmunes. d)Asociado a neoplasias como timoma, cncer de pulmn, cncer de rin, de ovario y cuello uterino y de prostta. e) Asociado a leucemias y linfomas, macroglobulinemia de Waldenstrm y trastornos mieloproliferativos.

142

f) Por drogas: fenotiazinas, procainamida, clorotiazida, anticonceptivos orales, alfa interferon, hidralazina, quinina. g)Por infecciones : sfilis, sida y malaria h)Enfermedad injerto contra husped i) Insuficiencia renal crnica j) Asociado a cirrosis heptica, hepatitis crnica activa, y cirrosis biliar primaria. Se cree que la secuencia de los hechos sera as: ocurrira un evento inicial por el que se exponen fosfolpidos del endotelio y de las plaquetas. Estos se uniran a proteinas fijadoras de fosfolpidos circulantes, con posterior fijacin a ellas de los anticuerpos. Ello provoca la liberacin tisular de sustancias procoagulantes con activacin de la cascada de coagulacin y activacin plaquetaria. Los anticuerpos producen adems una deficiencia de la protena S, una produccin anormal de prostaciclinas, y produccin de anticuerpos contra la trombomodulina y el heparn sulfato. Actuando sobre las clulas endoteliales aumentan la produccin del factor tisular y de la endotelina tipo I, que estaran involucrados en la patogenia de la trombosis. Se ha demostrado adems que los anticuerpos antifosfolipdicos estimulan a las proteinas de adhesin E-selectina, ICAM-1 e VCAM-1 estimulando la adhesin de los monocitos a las superficies endoteliales, lo que favorecera los eventos trombticos. A nivel plaquetario aumentaran la produccin de tromboxano A2. Las manifestaciones clnicas son: Hay trombosis venosas en 30 al 55% de los casos. Su mayor riesgo es la produccin de tromboembolismo pulmonar. La embolia pulmonar recurrente puede provocar hipertensin pulmonar. Se han descrito trombosis venosas de venas axilares, oculares, renales, hepticas y de la vena cava inferior. Se ha descrito trombosis venosas de los senos venosos cerebrales, de las venas adrenales y de los vasos venosos hipofisarios. La trombosis arterial produce accidentes cerebrovasculares isqumicos que pueden llevar a una demencia multiinfarto. Puede provocar amaurosis fugax y accidentes isqumicos transitorios. Puede producir oclusin coronaria, de la arteria renal, mesentrica, retiniana o de miembros. Se ha descrito sindrome del arco artico con oclusin de la subclavia y de la arteria axilar. Pueden sufrir oclusiones de la arteria aorta a nivel abdominal. A nivel cardaco puede provocar la aparicin de vegetaciones en las vlvulas cardacas sin grmenes simulando a una endocarditis, pudiendo tener insuficiencia valvular mitral o artica. Se ha descrito una miocardiopata aguda o crnica por trombosis de la microcirculacin del miocardio, tambin se pueden producir infartos por oclusin coronaria. Pueden presentar trombos intracavitarios y trastornos de la relajacin y de la fase de llenado del ciclo cardaco. Los anticuerpos anticardiolipinas se asociaran a anticuerpos anti LDL oxidasas lo que predispondra a una progresin acelerada del dao aterosclertico. La hipertensin arterial es un hallazgo frecuente, y su evolucin puede ser maligna o acelerada, se produce por oclusin de las arterias renales o por lesiones intrarrenales oclusivas vasculares. Los pacientes pueden presentar sindrome de Budd Chiari. Se ha descrito la enfermedad venooclusiva heptica con endoflebitis oclusiva de las venas hepticas, cursa con hepatomegalia y ascitis. La hipertrofia nodular regenerativa es un trastorno heptico raro caracterizado por la transformacin del parnquima

143

heptico en ndulos. Pueden presentarse con trastornos del hepatograma, astenia, disconfort abdominal e hipertensin portal. Se asocia a colagenopatas y con el sindrome antifosfolipdico. Se han descrito casos de infarto heptico y an de infartos hepticos recurrentes. La combinacin hipertensin portal-pulmonar ha sido encontrada en algunos pocos casos, por oclusin vascular o sin oclusin vascular, en este ltimo caso por inflamacin de tejidos perivasculares portales. Las manifestaciones obsttricas incluyen abortos recurrentes, la prdida fetal, el retraso del crecimiento intrauterino, el bajo peso al nacer, la prematuridad, la placenta previa y la preeclampsia. Se produciran por trombosis o infartos placentarios. Se ha descrito un sindrome postparto caracterizado por un cuadro inexplicable de fiebre, distress respiratorio, hipertensin pulmonar, trastornos de la conduccin cardaca e insuficiencia renal. La trombocitopenia: es frecuente, crnica y leve, rara vez se asocia a complicaciones hemorrgicas. Se la encuentra en 20% de los casos. Se cree que se producira por la presencia de anticuerpos antiplaquetarios anti GPIIb-IIIA o GOIb/IX o ambos. Hay anemia hemoltica en 72% de los pacientes con sindrome antifosfolipdico. Pueden presentar necrosis de la mdula sea y necrosis osea asptica La manifestacin cutnea ms comn es la livedo reticularis, que cuando se asocia a accidentes cerebrovasculares forma parte del sindrome de Sneddon. Son comunes las lceras cutneas dolorosas que aparecen en 20 al 30 % de los casos en tobillos, piernas y pies. Se ha comunicado la presencia de lceras gigantes que simulan un pioderma gangrenoso. En mujeres jvenes se ha descrito una vasculitis liveloide recurrente con exacerbaciones estacionales con evolucin a la prpura y tendencia a la ulceracin, curando con cicatrices blancas atrficas con bordes hiperpigmentados. La gangrena es una manifestacin usual en dedos, orejas, mejillas, tronco, frente, lesin gltea y miembros. Se han descrito adems: ndulos, ppulas, pstulas, eritema palmo-plantar, hemorragias subungueales. En el rin produce trombosis de arterias y venas intrarrenales. Clnicamente puede provocar infartos renales, hipertensin an en la forma maligna, sindrome nefrtico e insuficiencia renal aguda rpidamente evolutiva. A veces se presenta con un sindrome microangioptico difcil de diferenciar de una prpura trombtica trombocitopnica. Algunos autores han relacionado a la fibrodisplasia de la arteria renal con los anticuerpos antifosfolpicos. Se pueden presentar con trombosis de la vena renal. En el tubo digestivo: se han descrito casos con infarto intestinal, angina intestinal, perforacin intestinal y hemorragia digestiva. Puede provocar pancreatitis agudas isqumicas graves. Se ha descrito infarto de bazo y an infartos reiterados del bazo con aesplenia funcional A nivel pulmonar pueden presentarse con tromboembolismo pulmonar, hipertensin pulmonar, trombosis de la arteria pulmonar y microtrombosis pulmonares con distress respiratorio y hemorragia alveolar pulmonar por capilaritis autoinmune. A nivel neurolgico la enfermedad puede manifestarse con: 1) accidente cerebrovascular isqumico y accidente vascular isqumico transitorio 2) trombosis venosa cerebral 3) convulsiones 4) cefaleas 5) dficit cognitivo con disminucin de la memoria, dificultades en la concentracin y en la atencin. 6) depresin y psicosis 7) corea 8) cuadro simil esclerosis mltiple. Se ha descrito tambin: hipertension endocraneana idioptica (psedotumor cerebral), sindrome

144

de Guillain Barr, amnesia global transitoria, neuropata ptica con ceguera, distonas y parkinsonismos. Se ha descrito hemorragia e infarto de la glndula suprarrenal. Se ha descrito un sindrome antifosfolipico catastrfico, poco frecuente con multiples oclusiones vasculares simultneas que se complica con sindrome de fracaso de multiples organos seguido de muerte. Tratamiento Anticoagulacin con heparina sdica 30000 U/dia o con heparinas de bajo peso molecular Luego pasar a anticoagulacin oral con acenocumarol o warfarina. Aspirina: 100 mg por dia han demostrado ser util en la profilaxis, antes de que ocurran los fenmenos trombticos Clopidogrel: se lo utiliza en la profilaxis y algunos lo incluyen dentro del tratamiento Hidroxicloroquina: inhibe la activacin plaquetaria por el anticoagulante lpico en dosis de 6,5 mg/kg por dia o menor. Evitar los anticonceptivos orales

1-

23456-

145

LO AGUDO EN HEMATOLOGIA

146

CAPITULO 1 EL PACIENTE NEUTROPNICO Y FEBRIL

El paciente con neutropenia y fiebre se considera como un paciente en emergencia ya que se lo debe presumir infectado y con alto riesgo de morir sptico. Se define a la neutropenia como un paciente con menos de 500 neutrofilos por mm3. Su riesgo es mayor cuanto ms severa es la neutropenia, y cuanto ms dure la misma en el tiempo. El riesgo de infeccin es mayor en aquellos pacientes con alteraciones de las barreras fsicas defensivas (por ejemplo pacientes con mucositis o con catteres intravenosos permanentes para pasaje de quimioterapia). La neutropenia puede ser producida a) por progresin de la enfermedad tumoral e invasin medular b) por efecto adverso de los citostatticos c) por efecto adverso de la radioterapia. El manejo farmacolgico del neutropnico febril incluye: la administracin de factores estimulantes de colonias de los neutrfilos. y la cobertura antibitica emprica y la realizacin de cultivos para confirmar la existencia de cuadro infeccioso. Los agentes causales que deben ser cubiertos incluyen: a) Estafilococo aureus y Estafilococo epidermidis b) Estreptococos alfa hemolticos que producen infecciones serias con alta tendencia al distress respiratorio sobre todo en pacientes que recibieron citarabina o en pcientes con mucositis. c) Infecciones por gram negativos siendo las ms severas por Pseudomona aeruginosa, Klebsiella pneumoniae y Acinetobacter. d) Anaerobios: se tendrn en cuenta en los pacientes con gingivitis necrotisante, en cnceres de cabeza y de cuello o con celulilitis perianal. Son frecuentes las infecciones por Clostridium septicum, Clostridium tertium. e) Infecciones por hongos, sobre todo Cndida albicans, Cndida glabrata y Cndida tropicalis y krusei, Son importantes adems las infecciones por Aspergilus. Son ms raras las infecciones por Fusarium, Trichosporon, Dreschlera. El tratamiento inicial empirico, si no hay un foco infeccioso evidente ser con: Ceftazidime 1g cada 8 hs + amikacina 500 mg cada 12 hs Con este plan inicial se intenta cubrir sobre todo la sepsis a gram negativo, ya que puede matar al paciente en pocas horas. Otra opcin es administrar Imipenem 500 mg cada 8 hs + amikacina 500 cada 12 hs.

147

Si en 48 horas el paciente persiste con fiebre se agregar vancomicina 1 g cada 12 hs para cubrir gram positivos (Estafilococo y Estreptococos). Si transcurridas otras 48 hs la fiebre no ha remitido se agregar tratamiento antifngico con anfotericina B o fluconazol intravenoso. En pacientes con foco infeccioso determinado, la cobertura antibitica emprica se dirigir a cubrir el foco respectivo y se la mantendr durante 14 dias. En aquellos pacientes sin foco evidente, el plan antibitico puede ser retirado cuando el enfermo ha salido de la neutropenia. Se implementarn medidas de profilaxis para reducir la posibilidad de infeccin del paciente neutropnico, como : a) Aislamiento del paciente y minimizar los contactos con mdicos, enfermeros y familiares. b) No administrar frutas ni verduras crudas c) No permitir flores en las habitaciones. d) Extremas medidas de higiene de manos en todos los que entran en contacto con el enfermo. e) Utilizacin de habitaciones con filtros de aire, si estn disponibles en la institucin. Es muy grave como complicacin en el paciente neutropnico y febril la candidiasis hepatoesplnica que cursa con fiebre persistente, dolor abdominal, aumento de la fosfatasa alcalina y lesiones redondeadas hepticas y esplnicas en la tomografa axial computada. Se trata con anfotericina B y tiene alta mortalidad

148

CAPITULO 2 REACCIONES TRASFUSIONALES AGUDAS Y COMPLICACIONES DE LA TRANSFUSIN MASIVA

Reaccin transfusional hemoltica aguda Es una reaccin hemoltica intensa de causa inmunolgica que desencadena una respuesta inflamatoria sistmica con liberacin de linfoquinas como el TNF, la IL1, la IL-8 y la IL-6 y activacin de las cascadas de coagulacin, fibrinolisis y el sistema calicreina-bradicinina. La causa ms comn es la administracin de sangre incompatible para el sistema ABO. Se producen dos tipos de hemlisis a) hemlisis intravascular mediada por IgM con consumo de complemento con hemoglobinemia y hemoglobinuria b) hemlisis extravascular, mediada por la IgG, esta hemlisis ocurre en hgado o en bazo, no cursa con hemoglobinemia ni con hemoglobinuria pero si con aumento de la bilirrubina indirecta e ictericia. Ocurre por anticuerpos dirigidos contra los sistemas RH, Kell, Duffy y Kidd. Los sntomas suelen comenzar a los pocos minutos de iniciada la transfusin y son : calor en el sitio de la flebotoma, enrojecimiento facial, fiebre, escalofros, inquietud, dolor lumbar y/o abdominal, opresin subesternal, con disnea, nuseas, sudoracin. Puede haber hipertensin o hipotensin y shock por liberacin de histamina, calicreina-bradicinina y xido ntrico. Las dos complicaciones ms temidas son: la coagulacin intravascular diseminada y la falla renal. A nivel pulmonar puede ocurrir un distress respiratorio. La falla renal se produce por la hipotensin inicial, y por el depsito de hemoblobina en los tbulos renales lo que favorece la aparicin de necrosis tubular aguda. La conducta a seguir con estos pacientes es: a) Detener la transfusin y cambiar todas las vas intravenosas b) Mantener con via intravenosa y pasar solucin fisiolgica para controlar la hipotensin. c) Reevaluar la identificacin del grupo sanguineo del paciente y de la sangre que recibi. d) Visualizar una muestra de sangre del paciente posttransfusin, si el plasma es rosado o rojo ello indica que ocurri hemlisis. e) Dosaje de bilirrubina indirecta y de lctico deshidrogenasa (ambas estn elevadas) f) Mandar a cultivo una muestra de la bolsa de sangre que se estaba transfundiendo para descartar bacteremia transmitida por la transfusin. g) Pedir pruebas de funcin renal y marcadores de coagulacin intravascular diseminada. h) Alcalinizar el suero para disminuir la posibilidad de precipitacin renal de la hemoglobina con bicarbonato de sodio.

149

i)

Si es necesario pasar el paciente a cuidado critico para manejar la hipotensin, el shock, el distress respiratorio, la falla renal o la coagulacin intravascular.

Reaccin transfusional hemoltica diferida Se producen dentro de los 3 a 10 das de efectuada la transfusin. La mayora no son serias, pero a veces pueden ser graves, y deben ser manejadas de manera similar a los cuadros agudos. Hay hemolisis con prueba de Coombs directa positiva. Se produce por la presencia de anticuerpos en el paciente receptor de la transfusin que actan sobre antgenos del glbulo rojo. Reaccin transfusional febril no hemoltica Se caracterizan por la presencia de fiebre y escalofros. Se produciran por la liberacin de citoquinas de los leucocitos. Se la trata con paracetamol. Reaccin transfusional alrgica Cursan con broncoespasmo grave, urticaria e hipotensin. Se deben a la presencia de protenas del plasma que desencadenan una respuesta alrgica mediada por la Ig E. Los pacientes con dficit de IgA pueden presentarla ante la exposicin a bajas concentraciones de Ig A del donante. Se las trata con corticosteroides Sobrecarga de volumen Se observa en pacientes con mala tolerancia al exceso de volumen, por ejemplo con insuficiencia cardaca o insuficiencia cardaca diastlica. Puede precipitar un edema agudo de pulmn. Lesion pulmonar aguda relacionada con transfusin (TRALI) Se presenta con un cuadro de distress respiratorio dentro de las 4 horas de efectuada la transfusin. Pueden adems presentar fiebre, escalofros e hipotensin. La causa del cuadro sera la presencia de anticuerpos anti-HLA o antigranulocitos en el suero del donante, que reaccionan con los leucocitos del receptor. Se trata con asistencia respiratoria mecnica con presin positiva al final de la expiracin. El cuadro suele mejorar en 24 horas. Enfermedad injerto contra husped asociada a transfusin Se ve en pacientes inmunosuprimidos por la infusin de linfocitos T inmunocompetentes. Presentan pancitopenia grave, alteraciones en las pruebas de funcin heptica y exantema. La mortalidad es del 80%. Se la evita mediante la irradiacin previa a su administracin de los hemoderivados. Purpura postransfusional Ha sido descrita en el apartado de trastornos de la coagulacin. COMPLICACIONES DE LA TRANSFUSION MASIVA Se produce cuando en un periodo de 24 horas el paciente recibe un volumen de hemoderivados que supera su volemia. Pueden presentar: a) Hipotermia por pasaje de sangre fra de banco, favorece la aparicin de arritmias b) Intoxicacin con citrato en pacientes con falla heptica previa, ella provoca hipocalcemia con tetania, parestesias, hipotensin y disminucin del volumen minuto cardiaco. Se produce pordisminucin

150

de las concentraciones de calcio ionico. Se administra una ampolla de gluconato de calcio intravenoso cada 4 Unidades de sangre transfundidas. c) Complicaciones hemorrgicas por dilucion de plaquetas y factores de coagulacin del plasma, puede llevar a una coagulacin intravascular diseminada. d) Hiperpotasemia inmediata luego de la transfusin, al otroda puede producir hipopotasemia ya que los hematies transfundidos captan potasio de la circulacin.

151

CAPITULO 3 COAGULACIN INTRAVASCULAR DISEMINADA.

Es un cuadro clnico caracterizado por la activacin de la cascada de coagulacin con consumo elevado de los factores de la coagulacin y de las plaquetas con activacin simultnea del sistema fibrinoltico. Presentan sangrados en multiples sitios (heridas, venopunturas, hematuria, hemorragia digestiva) con fenmenos trombticos que pueden provocar acrocianosis y gangrena de dedos de manos y pies, y de los miembros. Todo el cuadro suele asociarse a shock. Las causas que pueden producirlo son: a) b) c) d) e) f) g) h) i) j) k) l) m) n) o) Sepsis, en general y en particular las producidas por gram negativos Sepsis y meningitis a Meningococo Eclampsia Abruptio placentae Feto muerto y retenido Embolia de lquido amnitico Politrauma Gran quemado Paciente en shock Insuficiencia heptica Transfusin incompatible Cncer Leucemia promieloctica aguda Fiebres hemorrgicas virales Envenenamiento por araa o vibora o escorpion.

Laboratorio
Plaquetopenia severa Disminucin del fibringeno Prolongacin del Quick Prolongacin del KPTT Prolongacin del tiempo de sangra Aumento de los productos de degradacin del fibringeno en particular del dmero D.

Tratamiento
Administrar concentrados de factores de coagulacin o plasma fresco Administrar fibringeno intravenoso Transfundir plaquetas Utilizar heparina a dosis bajas 5000 U cada 8 hs para controlar los fenmenos trombticos Drotrecogina alfa: es una proteina C activadad obtenida por ingenieria gentica que desactiva a los factores V y VIII frenando la coagulacin diseminada. El cuadro tiene alta mortalidad.

152

CAPITULO 4 INTOXICACIN AGUDA POR HIERRO

La intoxicacin aguda con hierro puede producirse en nios por ingesta de comprimidos de hierro, en adultos por intento de suicidio o ingesta accidental o por el uso de formas farmacuticas adulteradas de hierro, con un contenido de hierro excesivo. Las ingestas mayores de 20 mg/kg producen sintomatologia moderada, mientras que las ingestas superiores a 60 mg/kg pueden ser letales. Dentro de las seis horas de la ingesta puede ocurrir sintomas gastrointestinales como nuseas, vmitos, diarrea, y hemorragia digestiva alta o baja (se pueden morir de shock hipovolmico). Los efectos sistmicos de intoxicacin grave suelen aparecer luego de las primeras s48 horas, se produce acidosis metablica, encefalopata, falla renal, trastornos de la coagulacin, shock, coma. La muerte sobreviene por falla heptica masiva. Si el paciente sobrevive pueden quedar como secuelas zonas de estricturas en el tubo digestivo. En la radiografa simple se puede observar si hay comprimidos de hierro an no disueltos en el intestino, en dicho caso se puede intentar la irrigacin continua intestinal para removerlos y disminuir la toxicidad. El tratamiento de la intoxicacin aguda con hierro es la administracin de deferoxamina intravenosa a una dosis de 15 mg/kg/hora. Su administracin tie la orina de color rosado. El tratamiento se efectua entre 12 a 16 horas, siendo el retorno de la orina a su color normal una indicacin del cese del tratamiento.La deferoxamina puede producir hipotensin, dao pulmonar, y raramente ototoxicidad o toxicidad ocular.

153

CAPITULO 5 EL PACIENTE CON METAHEMOGLOBINEMIA

Se diagnstica metahemoglobinemia cuando los niveles de metahemoglobina superan los 1,5%. La metahemoglobina difiere de la hemoglobina normal en el hecho de que el hierro del grupo hemo ha sido oxidado a hierro frrico, lo que impide que pueda transportar oxgeno, provocando hipoxia tisular. El paciente se presenta parodjicamente con una PaO2 normal pero ciantico, y la sangre al efectuar la extraccin tiene un color marrn o chocolate. El paciente presenta al comienzo disnea, palpitaciones, ansiedad y cuadros confusionales. Nomrmalmente todos nosotros tenemos un sistema enzimtico activo cuyo objetivo es mantener los niveles de metahemoglobina menores al 1%. La va metablica que se encarga de ello es la va de la diaforasa que requiere NADH para su accin. La citocromo b5 reductasa juega un rol esencial ya que transfiere electrones del NADH a la metahemoglobina, lo que permite la reduccin de la metahemoglobina a hemoglobina normal. Existe un segundo sistema de reduccin de sus niveles que utiliza NADPH, y requiere de la presencia de glutation y de glucosa 6-P deshidrogenasa. El azul de metileno tiene la capacidad de acelerar su accin. Las causas de metahemoglobinemia son: a) Deficiencias genticas de la citocromo b5 reductasa (tipo I y tipo II). b) Hemoglobinas atpicas (hemoglobina M, tiene una resistencia gentica a su reduccin) c) Metahemoglobinemias adquiridas por exposicin a drogas oxidantes, productos quimicos o txicos ya sea por ingesta o por contacto cutneo. Se incluyen en este grupo: nitratos, cloratos, sulfato ferroso, fungicidas, nitroprusiato, xido nitrico, anestesicos locales (benzocaina, lidocaina) Drogas antimalaria (cloroquina), ciclofosfamida, ifosfamida, paracetamol, fenacetina, celecoxib, herbicidas, paraquat, antibioticos con sulfas, dapsona, anilinas, productos con nitrobencenos, nitroetano (el material que se usa para decolorar las uas) Las causas ms comunes son los nitratos, la dapsona y la benzocaina

La metahemoglobinemia solo se trata si sus niveles son superiores al 20 %, salvo que el paciente presente sntomas con porcentajes menores. El tratamiento consiste en : a) eliminar la exposicin al txico b) administrar azul de metileno 1 a 2 mg/kg al 1% en solucin salina a pasar en 3 a 5 minutos. Se puede repetir dicha dosis cada 30 minutos hasta controlar los sntomas. No superar los 7 mg/kg (puede producir disnea, dolor torcico y hemolisis). La droga no es efectiva si el paciente tiene dficit de glucosa 6-P deshidrogenasa. c) Si el cuadro es muy grave se puede recurrir a la exanguneo-transfusin.

154

d) Como adyuvantes de suelen agregar 500 mg/da de vitamina C y 20 mg por dia de riboflavina.

CAPITULO 6 EL SINDROME DE LISIS TUMORAL

Este sindrome es provocado por la lisis de las clulas neoplsicas malignas en pacientes con tumores de alto niveles de duplicacin celular o ms frecuentemente en pacientes que fueron tratados con drogas antineoplsicas en los que se ha logrado una destruccin masiva de clulas tumorales. Puede ser producido adems con el uso de dosis altas de esteroides en pacientes portadores de leucemias linfocticas y linfomas por su accin linfocitoltica. Se observa con mayor frecuencia en los sigueintes tumores: leucemias, linfomas, neuroblastomas, rabdomiosarcomas, seminoma, tumor de Wilms, cncer de mama y de pulmn. Ocurre en 5% de los pacientes tumorales y tiene una mortalidad del 14%. El cuadro clinico est caracterizado por: a) Hiperuricemia: el aumento del cido rico es secundario a la destruccin de los ncleos celulares ya que el cido rico es un metabolito de las purinas (derivados del ADN). Hay riesgo de precipitacin de cristales de cido rico en los tbulos renales y aparicin de una insuficiencia renal aguda. b) Hiperfosfatemia: la destruccin masiva del ADN provoca la liberacin de fosfatos. Cuando sus niveles son mayores de 3 mmol/l puede ocurrir la precipitacin de fosfato de calcio en los tejidos y en el rin. Ello provoca nuseas, vmitos, diarrea, letargo, convulsiones, prurito, necrosis de la piel, nefrolitiasis y uropata obstructiva con la aparicin de calcificaciones intrarrenales. c) Hipocalcemia: ocurre por la precipitacin de fosfato de calcio, por la disminucin del 1,25 di OH colecalciferol (vitamina D) por la falla renal y por la inhibicin de la liberacin de parathormona por los niveles elevados de fosfatos. La hipocalcemia produce tetania, convulsiones, encefalopata, edema de papila y movimientos extrapiramidales. d) Hiperpotasemia: se produce por la intensa lisis celular ya que el K+ es el ion ms abundante en el interior de las clulas. La hiperpotasemia puede prodeucir nuseas, vmitos y diarrea, debilidad muscular, hiporreflexia y parlisis flacida ascendente, y severas compliaciones cardacas con riesgo de arritmias ventriculares, bloqueo cardiaco, ritmo sinusoidal y paro cardiaco. El tratamiento consiste en: a) Mantener al paciente con un plan de hidratacin amplio de 5000 ml por dia con buen aporte de Na+. b) Allopurinol 300 a 600 mg por da, es un inhibidor de la xantino-oxidasa lo que disminuye la sntesis de cido rico. c) Rasburicasa 0,15 a 0,29 mg/kg/da durante 5 dias, es una uratooxidasa obtenida por ingenieria gentica, convierte al cido rico en alantoina que es 5 a 10 veces ms soluble. Produce un notable descenso del cido rico a las 4 horas de su administracin. Slo en 1% de los casos puede producir reacciones de hipersensibilidad. d) Alcalinizar al paciente con bicarbonato de Na 40 a 100 meq para llevar el bicarbonato en sangre a 30 meq/L y el pH urinario a 6,5 a 7.

155

Ya que ello dificulta la precipitacin de los cristales de uratos a nivel renal y evita la precipitacin renal del fosfato de calcio. e) Administracin oral de carbonato de calcio 5 g por dia dividido en Tres dosis diarias para quelar los fosfatos de la dieta y evitar su absorcin. f) La hiperkalemia severa se maneja con gluconato de calcio intravenoso, nebulizaciones con beta agonistas, uso de soluciones de dextrosa con insulina (la insulina estimula la entrada de potasio a la clula y los beta agonistras tambien), se pueden usar enemas de resinas de interncambio ionico (Kayexalate) que intercambian a nivel digestivo Na+ por K+. No sae debe transfundir sangre de ms de 72 hs de permanencia en el banco de sangre ya que suele tener un nivel alto de potasio. g) La hipocalcemia se maneja administrando gluconato de calcio diluido en el suero. h) En los casos ms graves se recurrir a la hemodialisis o a la dialisis peritoneal.

156

CAPITULO 7 EL SINDROME DE HIPERVISCOSIDAD

Es una emergencia hematolgica que ocurre por el aumento desmesurado de la viscosidad plasmtica en pacientes con macroglobulinemia de Waldestrm, y mieloma mltiple por la excesiva produccin de globulinas anmalas asociadas a estas enfermedades. Tambin puede ser producida por tumores con una gran masa celular tumoral circulante como se ve en las leucemias, la policitemia vera, la trombocitosis esencial y el sindrome mielodisplsico. La viscosidad normal de la sangre es de 1,4 a 1,8 U. Los sntomas aparaecen cuando la viscosidad es mayor de 4 U, y el sindrome completo cuando es mayor de 5 U. La clinica est relacionada con que hay dificultades en la microcirculacin e hipoperfusin tisular. El cuadro clnico presenta: Encefalopatia por disminucin del flujo sanguneo cerebral Dilatacin de las venas retinianas y hemorragias retinianas en el fondo de ojo. Sangrado de las mucosas (gingivorragia, hemorragia digestiva, hematuria) porque las paraprotenas interfieren con la funcin normal de las plaquetas. Disnea, hipoxemia e insuficiiencia respiratoria por compromiso de la microcirculacin pulmonar. Pueden tener insuficiencia renal por dao en la microcirculacin renal El tratamiento es la plamafresis, reemplazando plasma del paciente por plasma fresco. Se deber colocar tratamiento citosttico para controlar la enfermedad de base.

a) b) c) d) e)

157

BIBLIOGRAFIA
1-Ania BJ, Suman VJ, Fairbanks VF, Melton LJ 3d. Prevalence of anemia in medical practice: community versus referral patients. Mayo Clin Proc 1994; 69:730-5. 2- Izaks GJ, Westendorp RG, Knook DL. The definition of anemia in older persons. JAMA 1999;281:1714-7. 3- Krantz SB. Pathogenesis and treatment of the anemia of chronic disease. Am J Med Sci 1994;307: 353-9. 4- Gardner LB, Benz EJ Jr. Anemia of chronic diseases. In: Hoffman R, et al., eds. Hematology: basic principles and practice. 3d ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:383-8. 5- Lee GR. Anemia: a diagnostic strategy. In: Lee GR, et al., eds. Wintrobe's Clinical hematology. 10th ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1999:908-40. 6- Abramson SD, Abramson N. 'Common' uncommon anemias. Am Fam Physician 1999;59:851-8. 7- Weatherall DJ. ABC of clinical haematology. The hereditary anaemias. BMJ 1997;314:492-6. 8- Erslev AJ. Hypersplenism and hyposplenism. In: Beutler E, Lichtman MA, et al., eds. Williams Hematology. 5th ed. New York: McGraw-Hill, Health Professions Division, 1995:709-14. 9- Meyers FJ, Welborn JL, Lewis JP. Improved approach to patients with normocytic anemia. Am Fam Physician 1988;38(2):191-5. 10- Brown RG. Normocytic and macrocytic anemias. Postgrad Med 1991;89(8):12532,135-6. 11- Goodnough LT, Monk TG, Andriole GL. Erythropoietin therapy. N Engl J Med 1997;336:933-8. 12- Ania BJ, Suman VJ, Fairbanks VF, Melton LJ III. Prevalence of anemia in medical practice: community versus referral patients. Mayo Clin Proc 1994;69:7305. 13- Daly MP. Anemia in the elderly. Am Fam Physician 1989;39:129-36. 14- Elis A, Ravid M, Manor Y, Bental T, Lishner M. A clinical approach to 'idiopathic' normocytic-normochromic anemia? J Am Geriatr Soc 1996;44:832-4. 15- Lipschitz DA. The anemia of chronic disease. J Am Geriatr Soc 1990;38:1258-64.

158

16- Shine JW. Microcytic anemia. Am Fam Physician 1997;55:2455-62. 17- Gordon SR, Smith RE, Power GC. The role of endoscopy in the evaluation of iron deficiency anemia in patients over the age of 50. Am J Gastroenterol 1994;89:1963-7. 18- Rockey DC, Cello JP. Evaluation of the gastrointestinal tract in patients with iron-deficiency anemia. N Engl J Med 1993;329:1691-5. 19- Joosten E, Ghesquiere B, Linthoudt H, Krekelberghs F, Dejaeger E, Boonen S, et al. Upper and lower gastrointestinal evaluation of elderly inpatients who are iron deficient. Am J Med 1999;107:24-9. 20- Gordon S, Bensen S, Smith R. Long-term follow-up of older patients with iron deficiency anemia after a negative GI evaluation. Am J Gastroenterol 1996; 91:8859. 21- Stabler SP. Vitamin B12 deficiency in older people: improving diagnosis and preventing disability [Editorial]. J Am Geriatr Soc 1998;46:1317-9. 22- Nexo E, Hansen M, Rasmussen K, Lindgren A, Grasbeck R. How to diagnose cobalamin deficiency. Scand J Clin Lab Invest 1994;219:61-76. 23- Kuzminski AM, Del Giacco EJ, Allen RH, Stabler SP, Lindenbaum J. Effective treatment of cobalamin deficiency with oral cobalamin. Blood 1998;92: 1191-8. 24- Sumner AE, Chin MM, Abrahm JL, Berry GT, Gracely EJ, Allen RH, et al. Elevated methylmalonic acid and total homocysteine levels show high prevalence of vitamin B12 deficiency after gastric surery. Ann Intern Med 1996;124:469-76. 25- Davenport J. Macrocytic anemia. Am Fam Physician 1996;53:155-62. 26- Marchand A, Galen S, Van Lente F. The predictive value of serum haptoglobin in hemolytic disease. JAMA 1980;243:1909-11. 27- Tabbara IA. Hemolytic anemias. Diagnosis and management. Med Clin North Am 1992;76:649-68. 28- Ucar K. Clinical presentation and management of hemolytic anemias. Oncology [Huntingt] 2002;16(9 suppl 10):163-70. 29- Engelfriet CP, Overbeeke MA, von dem Borne AE. Autoimmune hemolytic anemia. Semin Hematol 1992;29:3-12. 30- Jefferies LC. Transfusion therapy in autoimmune hemolytic anemia. Hematol Oncol Clin North Am 1994;8:1087-104. 31- Schwartz RS, Berkman EM, Silberstein LE. Autoimmune hemolytic anemias. In: Hoffman R, Benz EJ Jr, Shattil SJ, Furie B, Cohen HJ, Silberstein LE, et al., eds. Hematology: basic principles and practice. 3d ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000:624.

159

32- Saif MW. HIV-associated autoimmune hemolytic anemia: an update. AIDS Patient Care STDS 2001;15:217-24. 33- Gehrs BC, Friedberg RC. Autoimmune hemolytic anemia. Am J Hematol 2002;69:258-71. 34- Petz LD. Drug-induced autoimmune hemolytic anemia. Transfus Med Rev 1993;7:242-54. 35- Schrier SL. Extrinsic nonimmune hemolytic anemias. In: Hoffman R, Benz EJ Jr, Shattil SJ, Furie B, Cohen HJ, Silberstein LE, et al., eds. Hematology: basic principles and practice. 3d ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000:630-8. 36- Berkowitz FE. Hemolysis and infection: categories and mechanisms of their interrelationship. Rev Infect Dis 1991;13:1151-62. 37- Beutler E, Luzzatto L. Hemolytic anemia. Semin Hematol 1999;36(4 suppl 7):3847. 38- George ED, Sadovsky R. Multiple myeloma: recognition and management. Am Fam Physician 1999;59:1885-94. 39- Dispenzieri A, Gertz MA, Therneau TM, Kyle RA. Retrospective cohort study of 148 patients with polyclonal gammopathy. Mayo Clin Proc 2001;76:476-87. 40- Alexanian R, Weber D, Liu F. Differential diagnosis of monoclonal gammopathies. Arch Pathol Lab Med 1999;123:108-13. 41- Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, Lust JA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clinic Proc 2003;78:21-33. 42- Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, Offord JR, Larson DR, Plevak MF, et al. A long-term study of prognosis in monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med 2002;346:564-9. 43- Kyle RA. Multiple myeloma: how did it begin? Mayo Clin Proc 1994;69:680-3. 44- Riccardi A, Gobbi P, Ucci G, Bertoloni D, Luoni R, Rutigliano L, et al. Changing clinical presentation of multiple myeloma. Eur J Cancer 1991;27:1401-5. 45- Boccadoro M, Pileri A. Diagnosis, prognosis, and standard treatment of multiple myeloma. Hematol Oncol Clin North Am 1997;11:111-31. 46- Saadeh C. The erythrocyte sedimentation rate: old and new clinical applications. South Med J 1998; 3:220-5. 47- Brigden M. The erythrocyte sedimentation rate: still a helpful test when used judiciously. Postgrad Med 1998;103:257-74.

160

48- Sox HC Jr, Liang MH. The erythrocyte sedimentation rate: guidelines for rational use. Ann Intern Med 1986;104:515-23. 49- Katz PR, Karuza J, Gutman SI, Bartholomew W, Richman G. A comparison between erythrocyte sedimentation rate (ESR) and selected acute-phase proteins in the elderly. Am J Clin Pathol 1990; 94:637-40. 50- Weinstein A, Del Giudice J. The erythrocyte sedimentation rate: time honored and tradition bound [Editorial]. J Rheumatol 1994;21:1177-8. 51- Smith EM, Samadian S. Use of the erythrocyte sedimentation rate in the elderly. Br J Hosp Med 1994;51:394-7. 52- Tinetti ME, Schmidt A, Baum J. Use of the erythrocyte sedimentation rate in chronically ill, elderly patients with a decline in health status. Am J Med 1986;80:844-8. 53- Fincher RM, Page MI. Clinical significance of extreme elevation of the erythrocyte sedimentation rate. Arch Intern Med 1986;146:1581-3. 54- Lluberas-Acosta G, Schumacher HR Jr. Markedly elevated erythrocyte sedimentation rates: consideration of clinical implications in a hospital population. Br J Clin Pract 1996;50:138-42. 55- Sox HC Jr, Liang MH. The erythrocyte sedimentation rate: guidelines for rational use. Ann Intern Med 1986;104:515-23. 56- Bottiger LE, Svedberg CA. Normal erythrocyte sedimentation rate and age. Br Med J 1967;2:85-7. 57- Wolfe F, Michaud K. The clinical and research significance of the erythrocyte sedimentation rate. J Rheumatol 1994;21:1227-37. 58- Stuart J, Whicher JT. Tests for detecting and monitoring the acute phase response. Arch Dis Child 1988;63:115-7. 59- Katz PR, Karuza J, Gutman SI, Bartholomew W, Richman G. A comparison between erythrocyte sedimentation rate (ESR) and selected acute-phase proteins in the elderly. Am J Clin Pathol 1990; 94:637-40. 60- Tinetti ME, Schmidt A, Baum J. Use of the erythrocyte sedimentation rate in chronically ill, elderly patients with a decline in health status. Am J Med 1986;80:844-8. 61- Fincher RM, Page MI. Clinical significance of extreme elevation of the erythrocyte sedimentation rate. Arch Intern Med 1986;146:1581-3. 62- Allhiser JN, McKnight TA, Shank JC. Lymphadenopathy in a family practice. J Fam Pract 1981;12: 27-32. 63- Williamson HA Jr. Lymphadenopathy in a family practice: a descriptive study of 249 cases. J Fam Pract 1985;20:449-58.

161

64- Fijten GH, Blijham GH. Unexplained lymphadenopathy in family practice. An evaluation of the probability of malignant causes and the effectiveness of physicians' workup. J Fam Pract 1988;27: 373-6. 65- Pangalis GA, Vassilakopoulos TP, Boussiotis VA, Fessas P. Clinical approach to lymphadenopathy. Semin Oncol 1993;20:570-82. 66- Slap GB, Brooks JS, Schwartz JS. When to perform biopsies of enlarged peripheral lymph nodes in young patients. JAMA 1984;252:1321-6. 67- Cines DB, Blanchette VS Immune thrombocytopenic purpura in N Engl J Med 346, 13, 2002, 995-. 1008. 68- George JN Thrombotic Thrombocytopenic purpura in N. Engl J. Med 354, 18, 2006, 1927-35 69- Bainton R, Makris M The diagnosis and management of acquired haemophilia. CME Bulletin Haematology 2000, vol 3, 1, 3-5. 70- Razzaq Samiya , Hemolytic uremic syndrome: an emerging health risk Am Family Phisician 2006, 74, 991-6 71- Sallah Sabat, Bobzien William Bleeding problems in patients with liver disease Postgrad Med 1999, 106 : 187-95. 72- Surez Amaranto, Sindrome de lisis tumoral, Revista colombiana de cancerologia, 2004, 8, 31-39 73- Stuart BJ, USNR MC y col Polycythemia vera Am Fam Physician 2004, 69, 213944. 74- Levine Js, Branch DW, Rauch J The antiphospholipid syndrome N Engl J Med 2000, 346, 752 75- Brandhagen DJ, Fairbanks VF Recognition and management of Hereditary haemocromatosis Am Fam. Physician 2002, 65; 5, 853-860. 76- Yusen R y col Trastornos de la hemostasia y trombosis en Manual Washington de Terapeutica Mdica Ed: Cooper DH y col. 2007, Madrid, 414-444. 77- Blinder M y col Anemia y hemoterapia en Manual Washington de Terapeutica Mdica Ed: Cooper DH y col. 2007, Madrid, 445-462. 78- Jayamohan Y, Sacher RA y col Light chain deposition disease, in emedicine.medscape.com/article/202585 junio 2008. 79- Golberg C, Sacher RA Bone marrow emedicine.medscape.com/article/207575 abril 2008. aspiration and biopsy in

80- Goldberg C, Sacher RA Hemoglobinuria emedicine.medscape.com/article/200947, nov 2008.

paroxstica

al

fro

in

162

81Lal A Agnogenic Myeloid Metaplasia with emedicine.medscape.com/article/197954, octubre 2008.

myeolofibrosis

in

82Rasool HJ, Groshek D Myeloproliferative emedicine.medscape.com/article/204714, febrero 2008

disease

in

163