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El ciclo de Krebs, que tiene lugar dentro de las mitocondrias, completa la ruptura de la glucosa al descomponer un derivado del cido pirvico hasta dixido de carbono. Como lo sugieren los smbolos ms pequeos para el ATP en el diagrama, la clula produce una pequea cantidad de ATP (por medio de fosforilacin a nivel de sustrato) durante la gluclisis y el ciclo de Krebs. http://es.wikipedia.org/wiki/Ciclo_de_Krebs
En nuestro campo del ejercicio, cuando se activa la gluclisis anaerbica y la intensidad lo permite (requerimiento energtico) el piruvato producido por la va anaerbica es sintetizado en energa con la ayuda del oxigeno en el ciclo de Krebs. Durante el ejercicio aerbico se produce cido lctico pero este es inhibido por el oxigeno al desviar la mayora de su precursor (el cido pirvico) al ciclo de Krebs (en su forma de acetil-CoA). (Lic. Mara Fernanda Insua) Cuando los requerimientos energticos no lo permiten el ciclo de Krebs que tiene una capacidad limitada no puede resintetizar el exceso de cido lctico producido por la gluclisis anaerbica y este empieza a acumularse en el organismo, apareciendo la fatiga muscular. Por lo que el ciclo de krebs cumple con la funcion de posibilitar la continuidad del metabolismo del piruvato producido desde la glucosa, as como de productos intermediarios de lipidos y proteinas, mediante la fomracion del conocido acetil-CoA.
El ciclo de krebs es una escalera de subprocesos qumicos de 8 reacciones en total. Es un proceso cclico. Cada subproceso necesita de una enzima (sustancias de naturaleza proteica que catalizan reacciones qumicas) diferente. La imagen
El ciclo de krebs tiene es nombre en honor al premio nobel de fisiologa el Doctor Krebs, nacido en Alemania. Estudioso del metabolismo de la clula obtuvo la ctedra de medicina y luego emigro a Inglaterra donde contino sus estudios y se nacionalizo ingles. El gran permio lo obtuvo en el ao 1953.
Introduccin
Los requerimientos metablicos para los nucletidos y sus bases relacionadas pueden lograrse tanto por la ingesta diettica o por la sntesis de novo a partir de precursores de bajo peso molecular. De hecho, la capacidad recuperar los nucletidos de fuentes internas del cuerpo disminuye cualquier requisito alimenticio por los nucletidos, as las bases de purina y de pirimidina no son requeridas en la dieta. Las vas de recuperacin son una fuente importante de nucletidos para la sntesis de ADN, ARN y cofactores enzimticos. La hidrlisis extracelular de cidos nucleicos injeridos ocurre a travs de las acciones coordinadas de endonucleasas, de fosfodiesterasas y de nuclesido fosforilasas. Las endonucleasas degradan el ADN y el ARN en los sitios internos dando lugar a la produccin de oligonucletidos. Los oligonucletidos son posteriormente digeridos por las fosfodiesterasas que actan desde sus extremos hacia el interior de estos, liberando nuclesidos libres. Las bases son hidrolizadas desde los nuclesidos por la accin de las fosforilasas que producen ribosa-1-fosfato y bases libres. Si los nuclesidos y/o las bases no son reutilizadas las bases de purina se degradan tambin a cido rico y las pirimidinas a -aminoisobutirato, NH3 y CO2. Tanto las vas de sntesis de salvataje, como las vas de sntesis de novo de purina y de pirimidina conducen a la produccin de nuclesido-5'-fosfato a travs de la utilizacin de un azcar intermediario activado y de una clase de enzimas llamadas fosforibosiltransferasas. El azcar activado que se utiliza es el 5-fosforibosil-1-pirofosfato, PRPP. El PRPP es generado por la accin de la PRPP sintetasa y requiere de energa en forma de ATP como se muestra:
Observe que esta reaccin libera AMP. Por lo tanto, 2 equivalentes de fosfato de alta energa son consumidos durante la reaccin. Regreso al inicio
monofosfato (IMP). Esta va esta representada grficamente abajo. La base de purina sin la ribosa unida es la hipoxantina. La base de purina es construida sobre la ribosa mediante varias reacciones de amidotransferasa y transformilacin. La sntesis de IMP requiere de cinco moles de ATP, dos moles de glutamina, una mol de glicina, una mol de CO2, una mol de aspartato y dos moles de formato. Las partes de formil son llevadas en el tetrahidrofolato (THF) en forma de N5,N10- metenilTHF y N10- formil-THF.
Enzima nombres: 1. glutamina phosphoribosylpyrophosphate amidotransferase 2. glycinamide ribotide sintasa 3. glycinamide ribotide transformylase 4. formylglycinamide sintasa 5. aminoimidazole ribotide sintasa 6. aminoimidazole ribotide carboxilasa 7. succinylaminoimidazolecarboxamide ribotide sintasa
8. adenylosuccinate liasa 9. aminoimidazole carboxamida ribotide transformylase 10. IMP cyclohydrolase Sntesis de la primera plenamente formado nucletidos purina, inosina monofosfato, IMP comienza con 5-phospho--ribosyl-1-pirofosfato, PRPP. A travs de una serie reacciones de la utilizacin de ATP, tetrahydrofolate (THF) derivados, glutamina, glicina y aspartato esta va de los rendimientos IMP. La limitacin de velocidad de reaccin es catalizada por glutamina PRPP amidotransferase, la enzima indicada por 1 en el Figura. El estructura de la nucleobase de IMP (hipoxantina) se muestra. Coloque el mouse por encima de El verde intermedio nombres para ver las estructuras. El IMP representa un punto de ramificacin para la biosntesis de purina, porque puede ser convertido en AMP o GMP a travs de dos distintas vas de reaccin. La va que conduce a AMP requiere energa en forma de GTP; aquella que lleva a GMP requiere energa en forma de ATP. La utilizacin de GTP en la va a la sntesis de AMP permite que la clula controle las proporciones de AMP y de GMP para que sean aproximadamente equivalentes. La acumulacin del exceso de GTP llevar a una sntesis acelerada de AMP a partir del IMP, a expensas de la sntesis de GMP. Inversamente, puesto que la conversin de IMP a GMP requiere de ATP, la acumulacin del exceso de ATP conduce a la sntesis acelerada de GMP sobre la sntesis de AMP.
mayores, e.g., la inhibicin es mxima cuando se logra la concentracin correcta de los nucletidos de adenina y guanina. La reaccin de amidotransferasa catalizada por la PRPP amidotranferasa, tambin se inhibe alostricamente por la unin con el ATP, ADP y AMP en un sitio inhibitorio y por la unin de GTP, GDT y GMP en otro. Al contrario la actividad de la enzima es estimulada por PRPP. Adicionalmente, la biosntesis de purina es regulada en las vas de ramificacin de IMP a AMP y a GMP. La acumulacin del exceso de ATP conduce a la sntesis acelerada de GMP, y el exceso de GTP conduce a la sntesis acelerada de AMP. Regreso al inicio
los resultados en el llamado trastorno grave inmunodeficiencia combinada, SCID (y brevemente se exponen a continuacin).
El ciclo del nucletido de purina tiene una importante funcin en el ejercicio muscular. La generacin de fumarato provee al msculo esqueltico una fuente de substrato anapletrico para el Ciclo del TCA. Para continuar la operacin del ciclo durante el ejercicio, la protena muscular debe ser utilizada para suplir el amino nitrgeno para la generacin de aspartato. La generacin de aspartato ocurre mediante las reacciones estndares de transaminacin que convierte los aminocidos con -cetoglutarato para formar glutamato y glutamato con oxaloacetato para formar aspartato. La mioadenilato deaminasa es la isoenzima msculo especfica de AMP deaminasa, y las deficiencias en mioadenilato deaminasa conducen a fatiga post-ejercicio, calambres y mialgias. Regreso al inicio
pueden ser tratadas administrando el anti-metabolito: alopurinol. Este compuesto es un anlogo estructural de la hipoxantina que inhibe fuertemente la xantina oxidasa. Dos desrdenes severos, ambos absolutamente bien descritos, estn asociados con defectos en el metabolismo de purina: El Sndrome de Lesch-Nyhan y la enfermedad de inmunodeficiencia severa combinada (SCID). El sndrome de Lesch-Nyhan resulta de la prdida del gen HGPRT funcional. El desorden es heredado como rasgo ligado al sexo, con el gen HGPRT en el cromosoma X (Xq26 q27.2). Los pacientes con este defecto exhiben no slo sntomas severos de gota sino tambin un severo malfuncionamiento del sistema nervioso. En los casos ms severos, los pacientes recurren a la auto mutilacin. La muerte generalmente ocurre antes que los pacientes alcancen su vigsimo ao. La SCID es ms frecuentemente causada (90%) por una deficiencia en la enzima adenosin deaminasa (ADA). sta es la enzima responsable de convertir la adenosina a la inosina en el catabolismo de las purinas. Esta deficiencia conduce selectivamente a una destruccin de los linfocitos B y T, las clulas que sientan las bases de las respuestas inmunes. En ausencia de ADA, la deoxiadenosina es fosforilada para producir niveles de dATP que son 50 veces ms altos que lo normal. Los niveles son especialmente altos en los linfocitos, que tienen cantidades abundantes de enzimas de salvamento, incluyendo nucleosidocinasas. Las altas concentraciones de dATP inhiben la ribonucletido reductasa (vase abajo), de tal modo que evita que otros dNTPs sean producidos. El efecto neto es de inhibir la sntesis de DNA. Puesto que los linfocitos pueden ser capaces de proliferarse dramticamente en respuesta al reto antignico, la inhabilidad para sintetizar DNA deteriora seriamente las respuestas inmunes, y la enfermedad es generalmente fatal en la infancia a menos que se tomen especiales medidas protectoras. Una inmunodeficiencia menos severa resulta cuando hay una carencia de purina nucletido fosforilasa (PNP), otra enzima degradante de purina. Una de las muchas enfermedades de almacenamiento de glicgeno la enfermedad de von Gierke tambin conduce a la produccin excesiva de cido rico. Este desorden resulta de una deficiencia en la actividad de la glucosa 6-fosfatasa. El incremento en la disponibilidad de glucosa-6-fosfato aumenta el rango del fluido a travs de la va de la pentosa fosfato, produciendo una elevacin en el nivel de ribosa-5-fosfato y por lo tanto de PRPP. Los incrementos en PRPP entonces resultan en exceso de la biosntesis de purina.
Gota
hiperuricemia
enzima Inmunodeficiencia PNPc Ausencia de la enzima Ausencia de la enzima Ausencia de la enzima deficiencia de la enzima vea arriba 2,8-dihidroxiadenina, litiasis renal hypouricemia xantina y litiasis renal vea arriba
Litiasis renal
APRTd
Xantina oxidasa
Glucosa-6-fosfatasa
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Enzima nombres: 1. aspartato transcarbamoylase, ATCase 2. carbamoil aspartato deshidratasis 3. dihidroorotato deshidrogenasa
4. orotato phosphoribosyltransferase 5. orotidine-5'-fosfato carboxilasa Sntesis de la UMP de carbamoil fosfato. Carbamoyl de fosfato en utilizan pirimidina sntesis de nucletidos difiere de la que sintetiza en el ciclo de la urea, es sintetizados a partir de glutamina en lugar de amoniaco y se sintetiza en el citosol. La reaccin es catalizada por carbamoil fosfato sintetasa II (CPS-II). Posteriormente carbamoil fosfato se incorpora en la pirimidina va de la biosntesis de nucletidos a travs de la accin de la aspartato transcarbamoylase, ATCase (enzima # 1) que es la limitacin de velocidad en el paso pirimidina biosntesis. Tras la finalizacin de la UMP de sntesis se puede fosforilados a la UTP y utilizado como un sustrato para la CTP sintasa de la sntesis de la CTP. Uridina nucletidos son tambin los precursores de de novo de sntesis la timina nucletidos. Coloque el mouse por encima de los nombres verde intermedio para ver estructura. La sntesis de pirimidina difiere de dos maneras significativas de la sntesis de purinas. Primero, la estructura de anillo est configurada como una base libre, que no se construye encima de PRPP. El PRPP es agregado a la primera base completamente formada de pirimidina (cido ortico), formando el orotato monofosfato (OMP), que es posteriormente decarboxilado a UMP. Segundo, no hay ramificacin en la va de la sntesis de pirimidina. El UMP es fosforilado dos veces para producir UTP (el ATP es el donante de fosfato). La primera fosforilacin es catalizada por la uridilato cinasa y el segundo por la nuclesido difosfato cinasa que ubicuita. Finalmente el UTP es aminado por la accin de la CTP sintasa, generando CTP. Los nucletidos de timina son a su vez derivados por la sntesis de novo desde dUMP o mediante vas de salvamento a partir de la deoxiuridina o deoxitinidina.
grupo metl (recuerda que la timina es 5-metil uracil) es donado por N5,N10-metileno-THF, similar a la donacin de los grupos metilos durante la biosntesis de las purinas. La nica propiedad de la accin de la timidilato sintasa es que el THF es convertido a dihidrofolato (DHF), la nica reaccin que produce DHF a partir de THF. Para que la reaccin de la timidilato sintasa continue, el THF debe ser regenerado desde DHF. Esto se logra a travs de la accin de la dihidrofolato reductasa (DHFR). El THF entonces es convertido a N5,N10-THF por la accin de la serina hidroximetil transferasa. El papel crucial de la DHFR en la biosntesis del nucletido de timidina le hace un blanco ideal para los agentes quimioteraputicos (vase abajo).
El tetrahidrofolato (THF) es regenerado a partir del dihidrofolato (DHF) producto de la reaccin de la timidilato sintasa por la accin de la dihidrofolato reductasa (DHFR), una enzima que requiere NADPH. Las clulas que no pueden regenerar THF sufren de sntesis defectuosa de DNA y muerte eventual. Por esta razn, como el hecho que el dTTP es utilizado solamente en el DNA, es teraputicamente posible apuntar a la rpida proliferacin celular sobre las clulas no proliferativas a travs de la inhibicin de la timidilato sintasa. Muchas drogas anticncer actan directamente para inhibir la timidilato sintasa, o indirectamente, inhibiendo la DHFR. La clase de molculas usadas para inhibir la timidilato sintasa son llamadas los substratos del suicidio porque irreversiblemente inhiben la enzima. Las molculas de esta clase incluyen el 5fluorouracilo y la 5-fluorodeoxiuridina. Ambos son convertidos dentro de las clulas a 5fluorodeoxiuridilato, FdUMP. Es este metabolito de la droga el que inhibe la timidilato sintasa. Muchos inhibidores de la DHFR han sido sintetizados, incluyendo al metotrexate, aminopterina, y trimetoprim. Cada uno de stos es un anlogo del cido flico. Regreso al inicio
puede ser desviado a la sntesis de cidos grasos) o a metilmalonil-CoA (que es convertido a succinil-CoA y puede ser desviado al ciclo del TCA). El salvamento de las bases de pirimidina tiene menor significacin clnica que el de las purinas, debido a la solubilidad de los subproductos del catabolismo de pirimidina. Sin embargo, segn lo indicado arriba, la va de la sntesis de salvamento del nucletido de timidina es especialmente importante en la preparacin para la divisin celular. El uracilo puede ser salvado para formar UMP a travs de la accin concertada de la uridina fosforilasa y de la uridina cinasa, como se indica: uracilo+ ribosa-1-fosfato <> uridina + Pi uridina+ ATP > UMP + ADP La deoxiuridina es tambin un substrato para la uridina fosforilasa. La formacin de dTMP, mediante salvamento de dTMP requiere de timina fosforilasa y la previamente encontrada timidina cinasa: timina + desoxirribosa-1-fosfato <> timidina + Pi timidina + ATP > dTMP + ADP El salvamento de deoxicitidina es catalizado por la deoxicitidina cinasa: deoxicitidina + ATP <> dCMP + ADP La deoxiadenosina y la deoxiguanosina son tambin substratos para la deoxicitidina cinasa, aunque el Km para estos substratos es mucho mayor que para la deoxicitidina. La principal funcin de las pirimidina nucletido cinasas es mantener un balance celular entre el nivel de los nuclesidos de pirimidinas y los pirimidina nucleosido monofosfatos. Sin embargo, debido a que las concentraciones promedio en las clulas y el plasma de los nuclesidos de pirimidina, as como tambin, de la ribosa-1-fosfato, son bajas, el salvamento de las pirimidinas por estas cinasas es relativamente ineficiente. Regreso al inicio
Aciduria Ortica
vea arriba
El incremento de la carbamoil fosfato mitocondrial sale y aumenta la biosntesis de pirimidina; encefalopata heptica
Aciduria aminoisobutirica
transaminasa, afecta la funcin del ciclo de la urea durante la deaminacin de -amino cidos a cetocidos
OMP decarboxilasa
el tratamiento con allopurinol y 6azauridina causan aciduria ortica sin componente hematolgico; sus subproductos catablicos inhiben la OMP decarboxilasa
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Formacin de Deoxiribonucleotidos
La clula tpica contiene 5 a 10 veces ms RNA (mRNAs, rRNAs y tRNAs) que DNA. Por lo tanto, la mayora de biosntesis de nucletidos tiene como propsito la produccin de rNTPs. Sin embargo, porque la proliferacin de las clulas necesita replicar sus genomas, la produccin de dNTPs es tambin necesaria. Este proceso comienza con la reduccin de rNDPs, seguido por la fosforilacion para producir dNTPs. La fosforilacion de dNDPs a dNTPs es catalizada por las mismas nucleosido difosfato cinasas que fosforilan las rNDPs a rNTPs, usando ATP como donante de fosfato. La ribonucletido reductasa (RR) es una enzima multifuncional que contiene los grupos tiol redox activos para la transferencia de electrones durante las reacciones de reduccin. En el proceso de reduccin de rNDP a dNDP, la RR se oxida. A su vez, la RR se reduce a tioredoxina o glutaredoxina. La ltima fuente de los electrones es NADPH. Los electrones son transportados a travs de una serie compleja de pasos que involucran las enzimas que regeneran las formas reducidas de tioredoxina o de glutaredoxina. Estas enzimas son tioredoxina reductasa y glutation reductasa respectivamente.
unen al ATP o al dATP con baja afinidad, mientras que los sitios de especificidad se unen al ATP, al dATP, al dGTP, o al dTTP con alta afinidad. El enlace de ATP en los sitios de actividad conduce a un incremento de la actividad enzimtica, mientras que el enlace de dATP inhibe la enzima. El enlace de nucletidos en los sitios de especificidad efectivamente permite a la enzima detectar la abundancia relativa de los cuatro dNTPs y ajustar su afinidad para los dNTPs menos abundantes, para alcanzar un equilibrio de la produccin. Regreso al inicio