FARMACOCINTICA entro del campo de la Farmacologa el estudio de la Farmacocintica resulta de gran importancia en la comprensin de los principios bsicos que

afectan el uso de los medicamentosen la prctica clnica. De ella se deduce el principal parmetro que el mdico debe conocer parael correcto uso de los medicamentos, como lo es la concentracin teraputica de la droga ensangre ; y con este valor el clnico puede saber si se va a alcanzar el efecto deseado sin producirtoxicidad.Se puede definir la Farmacocintica como el estudio de los aspectos cuantitativos de laabsorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de las drogas. De su estudio se puede conocertodos los factores que influyen sobre la concentracin plasmtica efectiva de la droga en sangre,lo cual se considera de importancia primordial para el conocimiento del clnico. Se puede decirque la concentracin plasmtica es una frontera entre el estudio de la farmacocintica y la farmacodinamia. Podemos resumir esto de la siguiente manera: FARMACOCINTICA (Estudio cuantitativo de las modificaciones de la droga en el cuerpo) CONCENTRACION PLASMTICAADECUADA FARMACODINAMIA (Acciones bioqumicas y fisiolgicas de las drogas en el cuerpo) Fig. 1 Importancia de la concentracin plasmtica de la droga. El estudio sistemtico de la Farmacocintica se resume en el acrnimo LADME ,p a l a b r a c l a v e e n F a r m a c o c i n t i c a , q u e r e p r e s e n t a l a i n i c i a l e s d e l o s s i g u i e n t e s p r o c e s o s farmacocin ticos. L I B E R A C I O N A B S O R C I O N D I S T R I B U C I O N METABOLISMO ELIMINA CION Cada una de estas etapas ser analizada para as poder comprender como estos procesosafectan la accin de los frmacos en el organismo.Cuando un principio activo es descubierto ste tiene que pasar a travs de variospasos de investigacin para que pueda llenar las condiciones mnimas de confiabilidad almo mento de administrarlo al paciente. Para esto el proceso que comienza con la sntesis del medicamento, pasa a estudios de investigacin preclnica en animales de laboratorio donde se estudian los procesos farmacocinticos y farmacodinmicos bsicos, se hacen los estudios de toxicidad aguda, subaguda, crnica y de ser satisfactorios comienzan los estudios en farmacologa clnica en seres humanos a travs de varias fases, como son: FASE I: Representa la primera administracin a seres humanos, administrndose aindivi duos voluntarios sanos, en dosis nicas con incrementos graduales y luego en dosismltiples hasta cubrir el rango de posibles dosis teraputicas. Se realizan para obtener datoss o b r e s e g u r i d a d y f a r m a c o c i n t i c a , n o s e e s t u d i a e f i c a c i a d e l a d r o g a d e b i d o a q u e s o n volun tarios sanos. La dosis inicial es difcil de estimar, una regla comnmente utilizada es utilizar una dosis que corresponda entre 1/10 y 1/5 de la dosis mxima tolerada por la especieanimal estudiada ms sensible (en mg/Kg.) asumiendo 70 Kg. como peso promedio del adulto. FASE II: Constituyen la primera administracin del medicamento a pacientes. Se evalala eliminacin del medicamento por el organismo debido a que cada paciente puede metabolizareste de manera distinta a los sujetos sanos debido a trastornos de los rganos excretores comorin e hgado. Esta fase se divide en una temprana y tarda: los ensayos de fase II tempranoscorresponden a la administracin del medicamento a pacientes con el obje to de estudiar elpotencial teraputico, efectos colaterales y se trata de determinar el rango de dosis adecuadaspara emplearlos en ensayos clnicos definitivos. La fase II tarda est dirigida a determinar laeficacia del medicamento para reducir las manifestaciones de la enfermedad en forma especficay comparar su eficacia y efectos colaterales con aquellos medicamentos de propsito similar. FASE III: Esta fase corresponde a los ensayos doble-ciego, controlados con distribucinal azar, ejecutados en un nmero suficiente de pacientes con el objeto de proveer informacinque permita el anlisis estadstico de la eficacia y la seguridad del medicamento.S i l o s e s t u d i o s e n s e r e s h u m a n o s i n d i c a n q u e e l c o m p u e s t o p u e d e s e r u n a g e n t e teraputico eficaz y seguro, el fabricante puede presentar una solicitud al organismo reguladorpara obtener una licencia para comercializar el nuevo medicamento. FASE IV: Estos estudios se hacen luego que el medicamento ha recibido una licenciapara su comercializacin. Luego del inicio de la venta se evala el medicamento, ya que duranteel uso extenso de este resulte en descubrimiento de nuevos efectos colaterales relativamenteraros, interacciones con otros medicamentos antes desconocidas (Ver figura 2.). 1.- LIBERACION FORMAS MEDICAMENTOSAS Se da el nombre de

forma farmacutica de dosificacin al estado final bajo el cualse presenta un medicamento para su uso en la prctica. El mdico debe familiarizarse con todasestas formas para que al momento de prescribir pueda escoger la presentacin que produzca enel paciente el mximo beneficio teraputico, con mnimos efectos secundarios indeseables.Estas pueden ser divididas desde el punto de vista de sus caractersticas fisicoqumicasen: lquidas, semislidas y slidas, administrndose por diferentes vas (oral, rectal, parenteraletc.) Pgina 3 de 44 Formas lquidas: A e r o s o l : F o r m a l q u i d a c o n m e d i c a m e n t o s a c t i v o s e n s o l u c i n d i s e a d a p a r a s e r convertida en nube por aire a presin, introducida al organismo con el aire de la respiracin yabsorbida a travs de los alvolos pulmonares.Colirio: Solucin estril, isotnica y amortiguada, para aplicar a los ojos. Este preparadosiempre se administra en gotas.Colutorio: Solucin para uso local en encas y pared interna de la cavidad bucal. Suelecontener una solucin de picrato de sodio, alumbre y clorato de potasio, con un vehculo quepuede ser miel, jarabe o glicerina.Elixir: Son soluciones hidroalcohl icas, claras, endulzadas para uso por va oral quecontienen cantidades variables de alcohol. Debido a su carcter hidroalcohlico los elixires sonm e j o r e s q u e l o s j a r a b e s p a r a m a n t e n e r s o l u t o s t a n t o h i d r o s o l u b l e s c o m o l i p o s o l u b l e s e n soluci n. Debido a sus caractersticas de estabilidad y la facilidad de preparacin son preferidossobre los jarabes. Aquellos elixires que poseen ms de 12 % de alcohol preservan los solutos,sin necesidad de excipientes o agentes preservantes como antibiticos.Emulsin: Es un lquido de aspecto lechoso en el cual se mantiene en suspensin unas u s t a n c i a i n s o l u b l e e n a g u a , c o m o a c e i t e , g r a s a o s e r i n a ; f i n a l m e n t e d i v i d i d a p a r a s e r suspendi da en el vehculo conteniendo correctivos conservadores y un estabilizador que puedeser gelatina, goma arbiga, agar, etc.Enema: Forma lquida para ser administrada por va rectal, se utiliza para favorecer laevacuacin del intestino Ejemplo: antes del parto; o para la administracin de medicamentos deaccin local o sistmica, Ejemplo: administracin de esteroides en enema en la Colitis ulcerosa.Gargarismos: Solucin de astringentes y desinfectantes locales para el lavado de la bocay la parte superior de la faringe.G o t a s : P r e p a r a c i n l q u i d a c o n c e n t r a d a d i s e a d a p a r a s e r d o s i f i c a d a c o n g o t e r o s calibrados. Generalmente no incluye correctivos.Jarabe: Preparacin acuosa concentrada de azcar (sucrosa) o sustitutos del azcar con osin agentes que le dan sabor. Esta diseada para dosificacin en nios con medidas caseras; cucharadas, cucharaditas.Suspensin: Preparaciones que contienen la droga finamente dividida en partculasdistribuidas uniformemente en todo el vehculo exhibiendo un grado mnimo de solubilidad.Pueden ser presentadas en forma lquida o como polvo para ser reconstituida en vehculos lquidos.Solucin tpica o locin: La mayora de las sustancias para aplicar sobre la piel, puedenusarse en forma de soluciones simples. Estas suelen ser soluciones acuosas que incorporan,a d e m s u n s o l v e n t e e n g r a s a , c o m o a l c o h o l , a c e t o n a p a r a h a c e r m s e f i c i e n t e e l humedecimiento de la piel.Solucin estril: Forma lquida para la administracin parenteral de sustancias solubles,requiere esterilidad y en ocasiones isotonicidad, adems de atencin al pH de la solucin. Sedosifica en ampollas o blisters.Tintura: Preparacin lquida que resulta de la extraccin de productos naturales cons o l u c i o n e s q u e c o n t i e n e n a l c o h o l o d e l a d i s o l u c i n d e s u s t a n c i a s q u m i c a s e n m e d i o hidroalcoh lico. Por convencin arbitraria, las tinturas de productos naturales corresponden aun 10% de la droga original. Formas slidas y semislidas: Cpsula: Forma slida de medicacin compuesta por un polvo o lquido que incluye lasustancia activa dentro de una cpsula doble de gelatina. Suele usarse para dosificar polvos quen e c e s i t e n s e r p r o t e g i d o s d e l a h u m e d a d o d e l o x i g e n o d e l a i r e , p u e d e t a m b i n d o s i f i c a r g r a n u l a d o s f o r m a d o s p o r p e q u e a s p a r t c u l a s c o n c u b i e r t a s d e s o l u b i l i d a d v a r i a b l e q u e garanticen la absorcin gradual de las sustancias activas.Gragea: Este trmino se usa para calificar tabletas con cubiertas especialmente diseadaspara hacer ms agradable la ingestin, o para evitar la disgregacin en el estmago de una sustancia capaz de producir irritacin gstrica o que puede ser destruida por el jugo gstrico.Granulado: Preparado seco en que las s ustancias activas se mezclan en hmedo condiluyentes para formar una pasta que despus se pasa por una malla. El producto final se seca ys e o f r e c e p a r a s e r d o s i f i c a d o c o n m e d i d a s c a s e r a s . O f r e c e s o b r e l o s p o l v o s l a v e n t a j a d e uniformidad estable de la mezcla.I n h a l a n t e : S u s t a n c i a a r o m t i c a d e s t i n a d a a p r o d u c i r v a p o r e s , e n c o n t r n d o s e e n recipientes especiales adaptables a las fosas nasales.P o l v o : M e z c l a d e s u s t a n c i a s a c t i v a s c o n a z c a r y o t r o d i l u y e n t e s e c o p a r a q u e e l medicamento sea dosificado con medidas case ras. Es un sistema pobre de dosificacin y no permite mezclas uniformes.Polvo estril para solucin: Preparacin constituida por sustancias solubles que son estables en seco. Esta se ofrece en ampollas estriles o en frasco-ampollas donde se agrega ell q u i d o . E l p o l v o e s t e n f o r m a d e p a r t c u l a s m e z c l a d o c o n a g e n t e s h u m e d e c e d o r e s p a r a acelerar la solucin.Tabletas: Puede recibir tambin el nombre de COMPRIMIDO, es una forma slida deforma variable, obtenida por compresin mediante equipos especiales y constituidos por polvosmedicamentosos y un excipiente que facilita la preparacin.vulo: Forma slida que incorpora sustancias para aplicacin en la mucosa vaginal enuna base de gelatina solidificada, que se derrite al ser introducida al organismo.P e r l a : F o r m a d e g e l a t i n a , e s f r i c a q u e c o n t i e n e e n s u i n t e r i o r u n l q u i d o o u n a suspensin. Se utiliza para dosificar mezclas de sustancias heterogneas, especialmente de vitaminas o lquidos de sabor desagradable que pueden administrarse en un volumen pequeo,como las vitaminas A y D.Supositorio: Forma farmacutica que incorpora medicamentos en una base de grasa, slida a la temperatura ambiente, pero lquida a la temperatura corporal. Es de utilizacin en lamucosa rectal.Todas estas formas medicamentosas entran al organismo por diferentes rutas o vas deadministracin, a saber:Podemos dividir las vas de administracin en ENTERALES : oral, sublingual y rectal,o s e a , a q u e l l a s q u e u t i l i z a n e l t r a c t o d i g e s t i v o c o m o v a d e e n t r a d a a l organismo y las PARENTERALES

, literalmente paralelas al tracto digestivo, o que no utilizan este sistema como lo son: va intravenosa, intramuscular y subcutnea. Existen algunas que no se puedenc l a s i f i c a r e n l o s g r u p o s a n t e r i o r e s c o m o l o s o n : l a v a i n h a l a t o r i a ( a t r a v s d e l r b o l traqueobronquial), intratecal (mediante puncin lumbar directamente al SNC) y tpica (piel) 2.- ABSORCION: La absorcin describe el paso de un frmaco desde el tracto gastrointestinal, msculo,piel, mucosa bucal, pulmn etc. hacia la sangre. Cuando un medicamento se administra por vaenteral, el valor de las concentraciones plasmticas y consecuentemente la respuesta al frmaco,dependern de la velocidad con que ocurre la absorcin y de la cantidad absorbida. Por lo tantoel concepto de absorcin implica dos caractersticas importantes:1. La velocidad a la que ocurre la absorcin del medicamento. 2. La cantidad de medicamento absorbido que alcanza la circulacin sistmica.El paso del medicamento a la circulacin sistmica y su consiguiente interaccin en elorganismo con los diferentes rganos implica el paso a travs de membranas celulares, por loque es importante conocer los mecanismos por los cuales las drogas atraviesan stas estructurasy los factores que influyen en el paso de las drogas.Las membranas celulares estn constituidas por una doble capa de lpidos anfipticoscon sus extremos hidrocarbonados orientados hacia dentro para formar una fase hidrofbicacontinua y sus extremos hidroflicos orientados hacia afuera. Protenas globulares se encuentranincrustadas a cada lado de la membrana mientras que otras atraviesan la membrana en toda sulongitud a travs de la capa de lpidos. Este modelo conocido mosaico -lquido le da a lasm e m b r a n a s c a r a c t e r s t i c a s c o m o : f l u i d e z , f l e x i b i l i d a d , a l t a r e s i s t e n c i a e l c t r i c a e i mpermeabilidad selectiva a molculas altamente polares. Fig. 2 Membrana celular y mecanismos de transporte. Las drogas atraviesan las membranas celulares por diferentes mecanismos: a.- Difusin pasiva : En este caso los frmacos atraviesan las membranas celularesmediante la ayuda de un gradiente de concentracin que se produce en ambos lados de lamembrana. Las propiedades fsicas de los frmacos determinan su capacidad de absorcin.Como modalidades de e ste tipo de absorcin tenemos la difusin acuosa que es el simple m o v i m i e n t o d e l o s f r m a c o s a t r a v s d e l o s p o r o s d e l o s v a s o s s a n g u n e o s p a r a p a s a r d e diferentes compartimentos (sangre a intersticio, extracelular a intracelular etc.). Las drogas quetienen propiedades liposolubles pueden atravesar las membranas celulares disolvindose enestas debido a no tener carga inica y no ser rechazados por los lpidos de la membrana procesoconocido como difusin lipdica (c). Tanto la difusin acuosa como la difusin lipidica siguenla Ley de Fick , la cual predice la proporcin del movimiento de molculas a travs de un arrera, el gradiente de concentracin, el coeficiente de permeabilidad de la droga, el rea y grosor para determinar la magnitud de la absorcin del frmaco: reaGrosor ad permeablid deeCoeficient C C absorcindeTasa **)( 21 Esta ley predice varias consideraciones acerca de la absorcin de las drogas:1.- Mientras mayor es el rea de absorcin de un rgano mayor ser la cantidad de drogaque se absorba: El intestino delgado, pulmones y piel representan los rganos que ocupan unamayor proporcin de rea o superficie corporal, por lo tanto mayor cantidad de medicamentopuede entrar en contacto con estos para su absorcin.2.- A mayor gradiente de concent racin (C1 C2) que alcance la droga en el sitio de absorcin, mayor ser la magnitud del paso de la droga a la sangre. Tambin influye la forma depresentacin de la droga en los sitios de absorcin Ej: Las formas de presentaciones lquidas seabsorben ms rpidos que las formas de presentaciones slidas o semislidas.3.- El flujo sanguneo al rgano u rganos donde la droga es absorbida es de importanciacapital: Aquellos rganos que tienen un mayor porcentaje del flujo sanguneo pueden absorberla droga ms rpido que otros rganos.4.- Una de las caractersticas de las drogas de suma importancia en la absorcin de losfrmacos vienen dadas por las caractersticas fisicoqumicas del medio donde se encuentra elfrmaco y del frmaco por s mismos: pH del medio do nde se encuentra la droga y el pK del frmaco que se absorbe.Estos dos elementos estn relacionados por la Ley de Accin de Masas: A H HA Esta establece que en una reaccin donde acten cidos o bases dbiles el producto delas sustancias producidas dividido entre las sustancias reaccionantes es igual a una constantellamada Constante de la velocidad de reaccin de las sustancias, o: HA A H K *De donde se puede deducir la ecuacin de Henderson-Hasselbach para un cido dbil: HA A pK pH logPara una base dbil sera de la siguiente forma: BH B pk pH log Esta ecuacin nos permite deducir el porcentaje de la forma no ionizada de la droga; HApara un cido dbil y B para una base dbil que es capaz de atravesar la membrana celular yaque tienen propiedades liposolubles semejantes a la membrana celular y pueden disolverse confacilidad en los lpidos de sta y penetrar al interior celular Pgina 8 de 44 Fig. 3 Mecanismo de absorcin de un cido dbil. En el caso de la aspirina cuyo pK es cido de 3,5 en un medio acdico como el estmagopredomina la forma no ionizada o estable de la droga; HA la cual es liposoluble y por lo tantopuede atravesar la membrana celular y llegar a torrente circulatorio. Esto puede ser demostradopor medio de la ecuacin de Henderson Hasselbach, segn el siguiente razonamiento:

01,0log2log5,35,1][log5,35,1 HA A HA A HA A HA A Lo que quiere decir que la porcin ionizada A es cien veces menor que la porcin no ionizada HA del lado gstrico, por lo que la reaccin tiende hacia la formacin de HA que es laforma del cido capaz de atravesar la membrana plasmtica, y llegar al torrente sanguneo, perouna vez all cambia el valor del pH a 7,4 ocurriendo lo inverso predominan do la forma noionizada; A no estable la cual es rechazada por los lpidos de la membrana plasmtica, no pudiendo regresarse de nuevo al lado gstrico. Esto es debido a que la aspirina con un pK cidoen un medio bsico como la sangre se disocia por lo que no se regresa y es transportada por eltorrente circulatorio a los diferentes rganos de la economa.En caso de drogas que poseen pK > 7 (alcalino) como la Clorofeniramina; se absorbecon facilidad en el duodeno debido al pH alcalino de este. Esto puede ser demostrado por laecuacin de Henderson Hasselbach como en el ejemplo anterior, lo que se deja como ejerciciopara el estudiante 5.- Otro factor importante en la absorcin de los medicamentos es el llamado coeficientede particin lpido -agua, que es la propiedad de ciertas drogas de tener la capacidad de ser liposolubles por lo que pueden atravesar la membrana celular fcilmente y a la vez de tener lacapacidad de ser hidrosolubles en cierta proporcin para poder disolverse en los lquidosorgnicos que constituyen el organismo.Del conocimiento de la absorcin de las drogas se deriva un parmetro muy importanteen farmacologa y la industria farmacutica como es la BIODISPONIBILIDAD de las drogas, lac u a l s e r e f i e r e c o m o l a p r o p o r c i n d e f r m a c o a b s o r b i d o q u e l l e g a a s e r d i s p o n i b l e p a r a producir su efecto. 3.- DISTRIBUCIN3.1.- Volumen de Distribucin: Los dos principales parmetros farmacocinticas son el volumen de distribucin (Vd) yla depuracin (Cl), los cuales representan parmetros primarios ya que, son determ inados ypueden ser descritos procesos fisiolgicos fundamentales. El tercer parmetro farmacocinticode importancia es la vida media (t), que es un parmetro derivado de los dos primeros yanombrados.El Vd no es un volumen real, sino mas bien un parmetro que relaciona la concentracinde un frmaco o droga en plasma con la cantidad total de droga corporal. Por ejemplo, si unadroga tiene una concentracin plasmtica (Cp) de 10 mg/Lt cuando existen 1000 mg de drogaen el cuerpo, el volumen de distribucin sera de 100 Lt. drogalade plasmticainconcentraccuerpoelendrogadetotalcantidad Vd S i e l V d e s u n v o l u m e n i m a g i n a r i o , e n t o n c e s q u i n l o d e t e r m i n a ? E l p r i n c i p a l determinante es la fuerza de unin relativa de la droga a los componentes titulares comparada al a f u e r z a d e u n i n d e e s t a m i s m a a l a s p r o t e n a s p l a s m t i c a s . S i u n a d r o g a e s t u n i d a fuertemente a los tejidos y no por la sangre, la mayor parte de la droga en el cuerpo s e mantendr en los tejidos, de tal manera que la droga parecer estar disuelta en un gran volumenp o r l o q u e e l V d s e r g r a n d e . E j e m p l o s d e e s t a s d r o g a s s o n l a s b a s e s l i p o s o l u b l e s c o m o imipramina y cloropromazina. Al contrario, si la droga est fuertemente unida a las protenasplasmticas y no a los tejidos, el Vd puede estar muy cercano al volumen sanguneo como en elcaso de la warfarina. Podemos resumir los factores anteriores acerca del Vd en la siguienterelacin matemtica:)(* Vt tisular volumentejidoslosenunidano fraccin plasmaelenunidano fraccin plasmticovolumenVd 3.2. - Como se mide el Vd A partir del grfico de la concentracin de la droga en sangre vs el tiempo de cualquierdroga se puede determinar la concentracin inicial del frmaco administrado. Fig.5 Grfico de la concentracin plasmtica de una droga vs tiempo Una dosis de 200 mg fue dada a un paciente y la primera muestra de sangre fue tomada1 ms tarde. En la grfica se puede observar que el eje de las x es logartmico. Aplicando laecuacin del Vd. LVd En este caso, una dosis de 200 mg fue dada en el momento cero, y muestras de sangreson tomadas y se miden las concentraciones plasmticas en los diferentes tiempos. Al diagramarlos logaritmos de la concentracin del frmaco con relacin al tiempo se obtiene una lnea recta.C u a n d o s e e x t r a p o l a a l t i e m p o c e r o , s e c o n s i g u e l a c o n c e n t r a c i n p l a s m t i c a a n t e s q u e comienc e a eliminarse la droga. 3.3.- Para que se utiliza el Volumen de distribucin Una dosis mayor de la normalmente administrada llamada Dosis de carga, es utilizadaen muchas situaciones con el fin de conseguir concentraciones plasmticas rpidamente y conseguir un efecto inmediato. Por ejemplo, en muchas situaciones de emergencia como infartodel miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, estatus epilptico etc. El V o l u m e n d e distribucin es el principal determinante de esta dosis y se determina por medio de la formulasiguiente: objetivoplasmticainconcentrac*ndistribucideVolumencargadeDosis Para el caso anterior, donde se determina el volumen de distribucin, tenemos que: Pgina 11 de 44 Lmg Lmg / 10*20200

Ejemplo de clculo de la dosis de carga: El Vd de la teofilina es de 0,5 L/Kg. (35 L en unapersona de 70 Kg.). Cal ser la dosis de carga necesaria para obtener una concentracinplasmtica de 10 mg/L.D o s i s d e c a r g a = 3 5 L * 1 0 m g / L d o s i s d e c a r g a = 3 5 0 m g Una droga es administrada directamente en la sangre, absorbida del intestino o desde otro sitio en la sangre, de tal manera que el Vd inicial y Cp es alto. La droga luego se distribuyedesde la sangre a varios tejidos a una velocidad y rango, que depende de la perfusin del tejidoy la velocidad con la cual la droga pueda pasar a travs de las membranas lipdicas de lasclulas. Algunos tejidos como el cerebro son muy perfundidos y drogas como diacepam yt i o p e n t a l s e d i s t r i b u y e n r p i d a m e n t e d e s d e e l t o r r e n t e s a n g u n e o . O t r o s t e j i d o s c o m o e l msculo, grasa son menos perfundidos y la droga se distribuyen lentamente.Consideremos dos tipos de frmacos para reconocer mejor la importancia del Vd. Diacepam administrado por va intravenosa en el estado epilptico: el sitio de accin es elcerebro, que es muy perfundido, de tal manera que la concentracin cerebral y el efecto anticonvulsivante provienen de las concentraciones de diacepam conseguidas velozmente ene l c e r e b r o . L a c o n c e n t r a c i n y e l e f e c t o c a e n r p i d a m e n t e i n i c i a l m e n t e d e b i d o a redis tribucin a otros tejidos y las crisis pueden recurrir en 2 a 4 horas si no se administradosis adicionales, aun siendo la vida media de estas drogas muy larga. Si el sitio de accin para los efectos txicos es un compartimiento fcilmente accesible, laconcentracin inicial elevada luego de un bolo intravenoso puede producir efectos txicosserios. En este caso, la velocidad de administracin intravenosa debe ser enlentecida, parapermitir que la distribucin ocurra, mientras que la droga este siendo administrada. Este esel caso de la lidocaina y teofilina. Digoxina por va endovenosa: esta droga se distribuye lentamente a su sitio de accin en elm s c u l o c a r d i a c o . E l e f e c t o s e i n c r e m e n t a a m e d i d a q u e d i s m i n u y e l a c o n c e n t r a c i n plasmtica, debido a redistribucin de la digoxina en tejidos menos accesibles. Esto tienedos consecuencias: An si la digoxina es administrada por va intravenosa, le tomar alrededor de 6 horas para ejercer su efecto completo, sin ventaja de la va intravenosa sobre la oralen este contexto. Por lo que, una dosis de carga para la digoxina es mejor llevada ac a b o c o n d o s i s o r a l e s d i v i d i d a s c o n i n t e r v a l o s d e 6 h o r a s , p a r a q u e e l e f e c t o completo de cada dosis pueda ser evaluado antes de dar ms dosis. E n l a s p r i m e r a s 6 a 8 h o r a s l u e g o d e l a a d m i n i s t r a c i n , l a s c o n c e n t r a c i o n e s d e digoxina plasmtica, no tienen relacin con el efecto. Las muestras para monitoreop l a s m t i c o d e b e n s e r t o m a d a s p o r l o m e n o s 6 h o r a s l u e g o d e u n a d o s i s y preferiblemente al final del intervalo, justo antes de la prxima dosis.En resumen, podemos decir que el Vd, es una constante que relaciona la cantidad dedroga en el organismo a la concentracin plasmtica de la droga. Su principal determinantefisiolgico es la proporcin entre la fuerza de unin de la droga a las protenas plasmticasversus la fuerza de unin de la droga a los componentes tisulares. Representa el parmetro farmacocintico usado para calcular la dosis de carga de una droga. La tasa de distribucin desde o hacia el sitio de accin puede ser determinante del comienzo o desaparicin del efectofarmacolgico. Modelos compartamentales : Un modelo es usado para describir e interpretar ungrupo de datos obtenidos por experimentacin. Un MODELO en Farmacocintica es unaestructura hipottica que puede ser usada para caracterizar con carcter de reproducibilidad elcomportamiento y el destino de una droga en sistemas biolgicos al ser dada por cualquier rutade administracin y en una forma de dosificacin particular.U n C O M P A R T I M I E N T O e s u n a e n t i d a d q u e p u e d e s e r d e s c r i t a p o r u n v o l u m e n d e f i n i d o y u n a c o n c e n t r a c i n ( U n a d r o g a c o n t e n i d a e n e l v o l u m e n ) . U s u a l m e n t e e l comportamiento de una droga en un sistema biolgico puede ser descrito en un modelo de uns o l o c o m p a r t i m i e n t o o d o s c o m p a r t i m e n t o s , a u n q u e a l g u n a s v e c e s e s n e c e s a r i o e m p l e a r modelos con varios compartimentos.Se debe comenzar por determinar si los datos experimentales se adecuan a un modelomono compartamental, antes de tratar de usar modelos ms sofisticados. En realidad, el cuerpoh u m a n o e s u n m o d e l o f o r m a d o p o r m i l l o n e s d e c o m p a r t i m e n t o s , s i c o n s i d e r a m o s l a concentracin de la droga en los diferentes organelos, clulas o tejidos. Sin embargo, en el cuerpo humano solo tenemos acceso a dos tipos de tejidos: sangre y orina.Hablamos de un modelo de un solo compartimiento si la droga que entra al cuerpo, seequilibra en forma instantnea entre la sangre y los otros lquidos corporales o tejidos; la drogan o e s t n e c e s a r i a m e n t e c o n f i n a d a a l s i s t e m a c i r c u l a t o r i o . E s t a p u e d e o c u p a r e l l q u i d o e x t r a c e l u l a r , l o s t e j i d o s b l a n d o s o e l c u e r p o e n t e r o , p e r o l a d i s t r i b u c i n o c u r r e e n f o r m a instantnea y no es agrupada en un rea especfica; Ej: con drogas muy liposolubles.Hablamos de un modelo de dos compartimentos , si la droga que entra al cuerpo no sedistribuye instantneamente entre la sangre y los otros lquidos corporales o tejidos a los cualesllega finalmente. Finalmente un estado de equilibrio se alcanzar donde termina la fase dedistribucin. Los lquidos corporales o tejidos los cuales estn en equilibrio con el sistema circulatorio comprenden el compartimiento

central el cual es accesible por muestras sanguneas.A q u e l l o s l q u i d o s c o r p o r a l e s o t e j i d o s e n l o s c u a l e s l a d r o g a s e d i s t r i b u y e l e n t a m e n t e com prenden el compartimiento perifrico, que no es accesible por toma de muestras sanguneas. 4.- ELIMINACIN4.1.- Biotransformacin de las Drogas: L a s p r o p i e d a d e s l i p o f l i c a s q u e p r o m u e v e n e l p a s a j e d e l a s d r o g a s a t r a v s d e l a s membranas biolgicas y su subsiguiente accin en su sitio de accin trastornan la eliminacinde estas del cuerpo. La droga para poder excretarse a travs del rin o la bilis tiene que ser modificada del tal manera que se haga menos liposoluble y se convierta en una droga polar ocon carga que pueda ser rechazada por las membranas celulares, ya que la droga que es ingeriday se excreta sin cambios es reabsorbida de nuevo debido a su propiedad liposoluble la cual lecapacita para atravesar las membranas celulares. O sea, con la EXCRECION, se pretende conseguir la caracterstica contraria a la ABSORCION de la droga.P o r l o q u e l a B I O T R A N S F O R M A C I O N d e l a s d r o g a s y o t r o s x e n o b i t i c o s e n metabol itos hidroflicos es esencial para la culminacin de la actividad biolgica de estas y su eliminacin del cuerpo. Sin embargo, en un pequeo porcentaje de los caso s , l a biotransformacin de las drogas origina metabolitos con mayor eficacia o potencia que el compuesto original considerndose entonces al medicamento original como una PRODROGA. 4.1.1.- Fases I y II del Metabolismo: El proceso de Metabolismo de las drogas puede considerarse comprendido en dos Tiposde reacciones o Fases:- Fase I o reacciones de funcionalizacin.- Fase II o reacciones biosintticas Reacciones de Fase I :Este tipo de reacciones introducen o exponen un grupo funcional en el compuesto original, su producto generalmente resulta en la prdida de la actividad farmacolgica, aunqueexisten excepciones en algunas drogas. Las prodrogas farmacologicamente inactivas sonconvertidas rpidamente a metabolitos rpidamente activos, generalmente por hidrlisis de unenlace ster o amida. Si no son excretados rpidamente los metabolitos resultantes de lasreacciones de Fase I, reaccionan con compuestos endgenos para formar conjuga dos muyhidrosoluble.L a c o n v e r s i n m e t a b l i c a d e l a d r o g a e s e n z i m t i c a e n n a t u r a l e z a . L a s e n z i m a s implic adas en el metabolismo de las drogas se encuentran en el hgado, aunque todos los tejidost i e n e n c i e r t a a c t i v i d a d m e t a b l i c a c o m o e l r i n , i n t e s t i n o , p i e l y p u l m n a y u d a n e n e l metabolismo de las drogas. Por estudios bioqumicos de clulas hepticas medianteh omogeneizacin y ultracentrifugacin diferencial del tejido se logra romper y fragmentar elretculo endoplsmico liso con formacin de microvesiculas , las cuales se conocen como fraccin microsomal donde se encuentran las principales enzimas encargadas del metabolismode las drogas en la fase I de este proceso.Las principales reacciones llevadas a cabo en esta fase son:Oxidacin y Reduccin- HidrlisisEstas reacciones se producen en la fraccin microsomal del hepatocito por un grupo deenzimas conocidas como citocromos, los cuales forman una gran familia de enzimas que metabolizan las drogas y otros agentes ambientales externos, que reaccionan con otra enzima demembrana conocida como NADPH citocromo P - 450 reductasa, en una proporcin de 10molculas de citocromo P450 por una reductasa. La reductasa de flavoprotena contienecantidades equimolares de mononucleotido de flavina y dinucletido de adenina flavina, que esla fuente de uno o ambos electrones requeridos para las reacciones de oxidacin. La interaccinentre citocromo P - 450 y las protenas reductasas es facilitada por la bicapa lipdica en el cuallas enzimas se encuentran embebidas.Las reacciones de oxidacin catalizadas por el sistema monooxigenasa microsomal requieren la hemoprotena citocromo P- 450, NADPH citocromo P - 450 reductasa, NADPH yoxigeno molecular. Pgina 14 de 44 Reacciones de Fase II : Tambin llamadas reacciones de conjugacin, conducen a laformacin de un anillo covalente entre un grupo funcional en el compuesto padre con cidog l u c u r n i c o , s u l f a t o , g l u t a t i n , a m i n o c i d o s o a c e t a t o . E s t o s c o m p u e s t o s p o l a r e s s o n generalm ente inactivos y se excretan rpidamente en la orina y heces. 4.1.2 - Factores que afectan el metabolismo de las drogas : Induccin enzimtica: Ciertas drogas son capaces de aumentar la sntesis de las enzimasmicrosomales adems de agentes ambientales. Esta induccin enzimtica conduce a un aumentode la tasa de biotransformacin y disminucin subsiguiente en la disponibilidad de la drogamadre y su efecto. En algunos casos ciertas drogas pueden inducir el metabolismo de otroscompuestos y su propio metabolismo; un ejemplo clsico es la Carbamazepina.Inhibicin enzimtica: La inhibicin del metabolismo de las drogas puede resultar enn i v e l e s e l e v a d o s d e l a d r o g a m a d r e y a u m e n t o d e s u s e f e c t o s c o n p o s i b l e d e s a r r o l l o d e toxicidad. Ejemplos de drogas que pueden inhibir el sistema m icrosomal son: cimetidina, ketoconazol, eritromicina, Esteroides.Polimorfismo gentico: Las diferencias genticas en la habilidad de los individuos enmetabolizar una droga por una va dada es reconocida como un factor importante que originadiferencias individuales en el metabolismo en una poblacin. Debido a estas diferencias m u c h o s i n d i v i d u o s p u e d e n metabolizar una droga ms rpidamente (Metabolizadoresrpidos) en relacin a otros i n d i v i d u o s ( M e t a b o l i z a d o r e s l e n t o s ) e n u n a p o b l a c i n . E l ejemplo ms caracterstico fue descrito 30 aos atrs para la N-acetilacin de la Isoniacida en eltratamiento de la tuberculosis; otras drogas que muestran diferencias en el metabolismo son:procainamida, hidralazina, Dapsona y cafena. 4.1.3 - Cintica del Metabolismo

:Las drogas pueden comportarse de manera diferente de acuerdo al comportamiento delmetabolismo de estas:Se habla de cintica de primer orden cuando un porcentaje de la droga se metaboliza porunidad de tiempo, as la concentracin plasmtica permanece constante y no existe saturacinde las enzimas metabolizadoras.La cintica de cero orden se refiere al metabolismo constante de una cantidad de drogapor unidad de tiempo, porque se produce la saturacin de las enzimas metabolizadoras de ladroga y la concentracin plasmtica puede aumentar rpidamente produciendo efectos txicos.La mayora de lasa drogas siguen una cintica de primer orden, pero algunas drogas tienen lascaracterstica de conseguir rpidamente una cintica de cero orden; entre ellas tenemos:fenitona, aspirina y etanol 4.2.- EXCRECION DE LAS DROGAS:4.2.1. - Que es la Depuracin La depuracin (Cl; por clearance del ingls) describe la eficiencia de la eliminacin irreversible de un frmaco del organismo. La eliminacin se refiere a la excrecin de la dr ogasin metabolizarse en la orina, contenido intestinal, aire expirado, sudor, lgrimas, lechem a t e r n a e t c . o a l a c o n v e r s i n m e t a b l i c a d e l f r m a c o e n u n c o m p u e s t o d i f e r e n t eprincipalmente en el hgado y en menor grado en otros sitios . C u a n d o l a d r o g a e s metabolizada, la droga padre ha sido depurada, aclarada o eliminada, an cuando el metabolitopuede an estar en el organismo. La captacin del frmaco por los tejidos, no es depuracin, sila droga intacta, al final sale de tejido, aunque esto ocurra lentamente.La depuracin puede ser definida como el volumen de sangre aclarado de la droga porunidad de tiempo, y sus unidades de medicin son volumen por tiempo, generalmente litrosp o r h o r a ( L / h r ) , o m i l i l i t r o s p o r m i n u t o ( m l / m i n ) . D e a c u e r d o a e s t a d e f i n i c i n p o d e m o s referirnos al clearance o depuracin de un rgano en particular, como el hgado, rin, a una vametablica individual o al corporal total.El clearance corporal total es la suma de todos los procesos de aclaramiento que ocurrenpara una droga particular. Por ejemplo; Cal es el significado del clearance de una droga por elhgado de 60 L/hr y el flujo sanguneo heptico es de 90 L/hr? Significa que dos tercios (60/90)de la droga que entra al hgado son irreversiblemente removidos por el hgado en un solo paso.El valor de 2/3 para esta droga es el porcenta e de extraccin y es representado por la ecuacin:entraqueinconcentracsalequeinconcentrac-1extraccindeporcentaje Obviamente, la mayor cantidad de droga que un rgano puede remover en un paso poreste es igual a toda la que entra a ese rgano. En el caso anterior el mayor clearance de la drogaes de 90 L/hr con un porcentaje de extraccin de 1.4.2.2.Depuracin y velocidad de eliminacin Otra definicin de clearance es la constante que relaciona la concentracin de la drogaen el plasma con la velocidad o tasa de eliminacin. (mg/L)plasmticainconcentrac*L/hr)clearance(n(mg/hr)eliminacideVelocidad Se puede deducir que para un clearance dado, el cual es una caracterstica constante parac a d a d r o g a e n p a r t i c u l a r y p a c i e n t e e n p a r t i c u l a r , l a v e l o c i d a d d e e l i m i n a c i n v a r i a e n proporci n directa con la concentracin plasmtica.4.2.3.Por qu es importante el Clearance? E l c l e a r a n c e o l a d e p u r a c i n e s e l n i c o p a r m e t r o q u e d e t e r m i n a l a d o s i s d e mantenimie nto requerida para alcanzar una concentracin plasmtica blanco en el estado deequilibrio. El estado de equilibrio es una situacin al cual la velocidad o tasa de administracinde la droga es igual a la velocidad de eliminacin de esta, de tal manera que la cantidad dedroga en el cuerpo y por lo tanto la concentracin plasmtica de la droga permanece constante. ntomantenimiededosisneliminacidetasaovelocidad P o d e m o s o b s e r v a r e n l a s i g u i e n t e g r f i c a p a r a u n a d o s i s i n t r a v e n o s a e n i n f u s i n constante de dos drogas, para la cual el clearance para una es el doble de la otra. Se puede notarque con una infusin constante, la concentracin plasmtica se eleva suavemente hasta quealcanza una meseta o estado de equilibrio donde la velocidad de administracin de la drogaiguala la velocidad de eliminacin. Como se mide el Clearance? El mtodo clsico de medir el clearance renal de drogas, es medir la tasa de excrecin enorina y la concentracin en la sangre al mismo tiempo. Esto es conocido muy bien como: , d o n d e U e s l a c o n c e n t r a c i n u r i n a r i a , V e s e l v o l u m e n d e o r i n a y P e s l a concentracin plasmtica de la droga. Para obtener el clearance corporal total, podemos usar lasiguiente ecuacin: equilibriodeestadoendaadministradosisclearance inconcentrac En forma alternativa podemos tomar varias muestras de sangre, medir la concentracinde la droga en cada muestra y calcular el rea bajo la concentracin versus curva de tiempo. Entonces tenemos: Vida Media: Es un parmetro derivado, el cual es determinado por el volumen de distribucin y el clearance. Esta puede ser determinada de una grfica del nivel sanguneo versus el tiempo o dela siguiente relacin:

Unidades: tiempoSe deben conocer ambas variables (Vd y Cl) para predecir los cambios en la vida media.Enfermedades, la edad y otras variables usualmente alteran la depuracin de una droga en formams notoria que el Volumen de Distribucin de sta. Esta, sien embargo, no se altera, si el Volumen de Distribucin disminuye al mismo tiempo.Ej: Cuando se administra Lidocaina a pacientes con Insuficiencia Cardiaca.