El concepto de receptor: lnea de tiempo

Farmacodinamia: Mecanismos de accin de frmacos

rocio.alvarez@uv.cl
Valparaso, 2008
Dra.Roco lvarez V. Facultad de Farmacia

Bucheim

Ehrlich

Langley

Hill

Clark

Stephenson

Teora de la cadena lateral Substancias receptivas quemoreceptores

Teora de ocupacin de receptores Actividad intrnseca de las drogas

Receptores de reserva Unin (Kd) efecto (EC50) Aislamiento de nAChR Secuenciacin del cDNA

RptnaG

Modificado de Maehle,A. et al. 2002. Drug discovery vol.1

Farmacologa
en un sentido amplio, es la Ciencia que estudia el origen, composicin, propiedades fsicas y qumicas, mecanismos de accin, efectos biolgicos, absorcin, destino y excrecin, biotransformacin, usos clnicos y toxicidad de los frmacos, entendiendo como tales a todas aquellas sustancias qumicas capaces de modificar el comportamiento de un sistema biolgico, y en su virtud ser tiles para la curacin, alivio, prevencin o diagnstico de las enfermedades".

Farmacologa
Etimologa: pharmakon + logos Definiciones:

FRMACO

Toda sustancia qumica que al interactuar con un organismo vivo da lugar a una respuesta, sea esta beneficiosa o txica. Qumico que altera la funcin de los seres vivos por interaccin a nivel molecular
Katzung y Trevor, Road Map Pharmacology 2006

Farmacologa
Definiciones:
Z

INTERACCIN DE UN FRMACO CON EL ORGANISMO

DOSIS DEL MEDICAMENTO

FASE BIOFARMACUTICA

Desintegracin de la forma farmacutica Disolucin del PINCIPIO ACTIVO

Frmaco: es toda molcula qumica capaz de producir efectos en un sistema biolgico => Toda sustancia qumica utilizada con finalidad teraputica

FASE FARMACOCINTICA FASE FARMACODINMICA

Forma farmacutica y efecto farmacolgico del sitio de administracin al sitio de accin

Farmacologa
FARMACODINAMIA FRMACO FARMACOCINTICA ORGANISMO

FRMACO EN FORMA FARMACUTICA

I FASE BIOFARMACUTICA - LIBERACIN DEL PRINCIPIO ACTIVO -INTERACCIN EN SITIO DE ADMINISTRACIN

II FASE FARMACOCINTICA -A -D -M -E BSORCIN ISTRIBUCIN ETABOLISMO XCRECIN

III FASE FARMACODINMICA INTERACCIN FRMACO-RECEPTOR EN TEJIDO BLANCO

ABSORCIN DISTRIBUCIN METABOLISMO EXCRECIN

EFECTO FARMACOLGICO

FRMACO DISPONIBLE PARA LA ABSORCIN

FRMACO DISPONIBLE PARA LA ACCIN

EFECTO FARMACOLGICO

CONCENTRACIN PLSMATICA

CONCENTRACIN EN SITIO DE ACCIN

Adaptado de Ariens, E. J., Clin. Pharmacol. Ther. 16, 155 1974

Relacin farmacocinticafarmacodinamia
CMT: concentracin mnima txica CEE: concentracin de equilibrio estacionario CME: concentracin mnima efectiva

Farmacologa
FARMACOCINTICA ADME FARMACODINAMIA

CMT CEE CME

tiempo

Farmacodinamia MECANISMO DE ACCIN

- proceso a nivel molecular y a nivel biolgico implicado

Farmacologa

MODO DE ACCIN
- forma de interaccin del frmaco (especfico inespecfico)

EFECTO FARMACOLGICO
- resultado de la modificacin de una funcin - manifestacin clnica observable

qu mecanismos controlan las funciones biolgicas?

Farmacodinamia Cmo una reaccin que se produce en una superficie pequea del cuerpo afecta a la totalidad ?

Limbird, L. 2004. Molecular interventions, 4(6)

Farmacodinamia
Las seales qumicas son el principal mecanismos por el cual son controladas las funciones biolgicas a todos los niveles, desde la clula hasta el organismo completo.
Mecanismo
Sistmico Tisular Celular Molecular

Farmacodinamia
Los cuatro niveles de la accin farmacolgica Definicin
Efecto sobre fc. sistmica Efecto sobre fc. tisular Transduccin Interaccin con la diana molecular del frmaco

Componentes de la respuesta
Sistemas integrados (ej. S.N., Sist. Cardiovascular) Electrognesis, contraccin, secrecin, activ. metablica, proliferacin Sust. Bioqumicas ligadas a la diana del F. (ej. Canal inico, enzima, ptna. G) Diana del F. (ej. Receptor, canal inico, enzima, molec. Portadora) Page, C. Farmacologa Integrada, 1998

Estimular (+) frmaco Inhibir (-)

Modo de accin Accin biolgica

Frmacos inespecficos Frmacos especficos

Depende de las propiedades Depende de la estructura fisicoqumicas de frmaco qumica (solubilidad, pKa, etc.) Relativamente bajas Caractersticas estructurales comunes Muy variadas producen similar reaccin biolgica

Interaccin frmaco receptor

Frmaco: - capaz de modificar la actividad celular - No origina mecanismos o reacciones desconocidas para la clula - Se limita a estimular o inhibir los procesos propios de la clula. (respuestas excitatorias o inhibitorias del efecto)

Actan a dosis Relativamente altas Estructuras qumicas Efecto de pequeas variaciones estructurales Especificidad biolgica

No alteran significativamente Pueden alterar significativamente su accin su accin biolgica biolgica (compuestos anlogos, antagonistas) Ausente Acta en todo los tejidos por igual Etanol, fenol, anestsicos generales, bicarbonato, agentes quelantes Especificidad Mayor efecto en un tejido que en otros Todos

Ejemplo

Interaccin frmaco receptor

Asociacin: - Existen diferentes organelos subcelulares e innumerables molculas libres con las que el F puede formar un complejo. - Muchas de estas asociaciones no originan una respuesta celular. - Interesan las asociaciones que si generan respuesta (excitatoria o inhibitoria)

Interaccin frmaco receptor

SITIOS DE FIJACIN INESPECFICOS La molcula celular aceptora no es modificada por la molcula farmacolgica en una forma que pueda repercutir sobre el resto de la clula. La funcin de la molcula aceptora del F no es suficientemente importante para operar un cambio objetivable en la vida celular.

Interaccin frmaco receptor

RECEPTORES FARMACOLGICOS - Se genera una respuesta celular por modificacin de la molcula aceptora. - La unin entre F + M ocurre en sitios de fijacin para el F altamente especficos - La molcula debe existir en al menos tres conformaciones: activa-basal-inactiva

Farmacodinamia
Para inducir una respuesta biolgica el frmaco debe ejercer una influencia qumica sobre uno o ms constituyentes de la clula. Sitios de unin: mayoritariamente protenas, ADN

Potenciales dianas farmacolgicas

Sitios de accin de los frmacos a nivel celular

Control neuronal nervio neurotransmisor receptor canal inico Control hormonal hormonas Sistemas de transporte celular para el control de la transferencia de substancias

receptores hormonales molculas de transporte enzimas Accin directa sobre el metabolismo

Macromolculas a las que se une el frmaco para iniciar sus efectos

frmaco

Sitios de accin de los frmacos a nivel celular

Receptor acoplado a ptna G

Matriz fosfolpdica

Protena

Efecto
Sitio de accin intracelular

Receptor ionotrpico
Receptor asociado a canal inico

Receptor con actividad enzimtica intrnseca

Guanilato-ciclasa Tirosn-quinasa Tirosn-fosfatasa Serna/treonina-quinasa

Receptor sin actividad enzimtica intrnseca: asociado a tirosn-quinasa

Receptores que regulan la sntesis proteica

Receptores de ligandos endgenos

Receptores acoplados a protena G Receptores asociados a canal inico (ionotrpicos) Receptor con actividad enzimtica intrnseca Receptor sin actividad enzimtica intrnseca: asociado a tirosn-quinasa Receptores que regulan la sntesis proteica

Receptores fisiolgicos
Receptores de ligandos endgenos
Receptores acoplados a protena G Receptores asociados a canal inico (ionotrpicos) Receptor con actividad enzimtica intrnseca Receptor sin actividad enzimtica intrnseca: asociado a tirosn-quinasa Receptores que regulan la sntesis proteica Ligandos endgenos

Receptores farmacolgicos
Receptores acoplados a protena G Receptores asociados a canal inico (ionotrpicos) Receptor con actividad enzimtica intrnseca Receptor sin actividad enzimtica intrnseca: asociado a tirosn-quinasa Receptores que regulan la sntesis proteica

-Hormonas -Factores de crecimiento -Neurotransmisores -Autacoides

Canales inicos (membrana celular en intracelular) Bombas de transporte activo y molculas transportadoras Enzimas intracelulares y extracelulares

Efectos reguladores de un receptor

ESTMULO CASCADA CELULAR ESTMULO RESPUESTA RESPUESTA

Unin con ligando

Dominio efector

Efecto

Transductores Efecto
VA DE TRANSDUCCIN DE SEALES

Dominio efector

Dos dominios funcionales Unin con ligando

Dominio efector

Receptor + Efector + Molculas intermediarias SEGUNDOS MENSAJEROS

Dinmica de activacin de un Receptor

VA DE TRANSDUCCIN DE SEALES Receptor + Efector + Molculas intermediarias SEGUNDOS MENSAJEROS

Reconocimiento Acoplamiento Transduccin Amplificacin =

Flujo de iones Factores de transcripcin Activacin e inactivacin de enzimas Sntesis proteica Liberacin de neurotransmisor

Sistemas integradores de informacin extracelular

efecto

Respuesta biolgica

Farmacodinamia
FRMACO
Captacin y transduccin de la seal Modulacin de la funcin Acciones No deseadas EFECTO ADVERSO Acciones deseadas Acciones Txicas selectivas

Interaccin Frmaco-Receptor
F+R FR E

EFECTO TERAPUTICO

1) La rxn. Sigue la Ley de accin de masas. 2) La L.A.M. es aplicable a la rxn. Reversible entre una molcula de F y un R. 3) Todos los R son idnticos e igualmente accesibles para el F. 4) La intensidad de la respuesta provocada por el F es directamente proporcional al n de R ocupados por l.

Interaccin frmaco receptor

F+R FR E

Teora de Receptores
TEORA OCUPACIONAL (A.J. Clark, 1920) La respuesta farmacolgica slo se produce cuando el frmaco ocupa el receptor durante un cierto tiempo
corpora non agunt nisi fixata, Paul Ehrlich Los cuerpos no actuan ms que cuando han sido fijados

5) La cantidad de F que se combina con los R es insignificante si se compara con la cantidad de F a la cual quedan expuestos los R. => la concentracin efectiva de F permanece invariable durante la Rxn. => LA CONCENTRACIN DE F LIBRE PERMANECE CASI INVARIABLE 6) Los R no son ocupados en un 100%, se ocupan en una fraccin muy pequea respecto del total. Analogo a Rxn. ENZIMA-SUSTRATO: => NO EXISTE EL PROBLEMA DE AGOTAMIENTO DE R

Teora de Receptores
Modificaciones de Ariens y Stephenson La interaccin frmaco receptor comprende dos fases: Formacin del complejo y produccin del efecto Adems de afinidad el frmaco debe tener capacidad para producir el efecto biolgico (eficacia o actividad Intrnseca).

Teora de Receptores
El grado de efecto obtenido depender de Parmetros del frmaco: - tendencia a unirse al receptor: AFINIDAD

- capacidad para inducir respuestas celulares: ACTIVIDAD INTRNSECA Y EFICACIA

El n de receptores ocupados es el primer factor que define la respuesta

Teora de Receptores: Teora ocupacional

La interaccin requiere: afinidad del receptor por el frmaco y especificidad qumica. La intensidad del efecto farmacolgico es funcin de la fraccin de receptores ocupada por el frmaco. La fraccin de receptores ocupada por el frmaco depende de la concentracin de frmaco y del nmero total de receptores. El efecto mximo ocurre cuando todos los receptores se encuentran ocupados.

Farmacodinamia
Definiciones:

Eficacia: es la relacin entre la ocupacin de receptores y la capacidad para iniciar una respuesta en los niveles molecular, celular, tisular y sistmico.

Interacciones farmacodinmicas

Interaccin agonista antagonista

Agonista afinidad eficacia si si

Antagonista si no

Interaccin agonista antagonista

Farmacodinamia
Definiciones:

Interaccin frmaco receptor

Fijacin del frmaco a sus receptores Estudios de radioligandos (3H-ligando) - molculas marcadas - actividad especfica AFINIDAD N DE RECEPTORES

Interaccin frmaco receptor

Estudio: Caracterizacin farmacolgica de receptores mediante la unin de radioligandos. Se realiza en tejidos Este mtodo permite observar las modificaciones (fisiolgicas o patolgicas) que pueden sobrevenir.

Interaccin frmaco receptor La curva dosis respuesta

Es la relacin entre: CONCENTRACIN de frmaco y EFECTO Concentracin respuesta Clula, tejido, rgano Dosis respuesta individuo
Graduada Cuantal

Interaccin frmaco receptor La curva dosis respuesta

La teora ocupacional de receptores postula: El efecto farmacolgico es funcin de la cantidad de receptores ocupados => Relacin entre ocupacin de receptores y respuesta farmacolgica: no directa

Interaccin frmaco receptor

Curva dosis respuesta graduada: - EFECTO en fc. del DOSIS muestra la respuesta de una unidad biolgica individual que aumenta de forma cuantificable con el aumento de la concentracin del frmaco.

Medicin del efecto en funcin de la concentracin de frmaco

Vena porta Arteria mesentrica Arteria coronaria Arteria basilar Vena safena

Vasoconstriccin Tensin activa

Concentracin de frmaco

Interaccin frmaco receptor La curva dosis respuesta

Relacin concentracin efecto

Efecto
(en mm de unidades de registro, Ej. Tensin desarrollada)

Efecto
(% del efecto mximo)

Concentracin (lneal)

Concentracin (logartmica)

Interaccin frmaco receptor La curva dosis respuesta graduada

Interaccin frmaco receptor La curva dosis respuesta

Curva sigmodea simtrica EFECTIVIDAD

EC50 CE50 DE50

Concentracin efectiva 50 Dosis Efectiva 50 Dosis a la que se obtiene la mitad del efecto max DE50 x 2 : dosis a la que se consigue el efecto mximo POTENCIA

[A]

POTENCIA

Potencia y eficacia de agonistas

Agonista A receptores
Aumento de la tensin Ocupacin de receptores

Antagonismo competitivo

de agonista
Clula muscular lisa

Efecto agonista

Concentracin de antagonista

Eficacia

Agonista B

Potencia

Concentracin de agonista

Interaccin frmaco receptor La curva dosis respuesta

Propiedades importantes del frmaco: Concentracin o dosis para el EFECTO MXIMO MEDIO (DE50) EFECTO MXIMO (Emax)

Interaccin frmaco receptor La curva dosis respuesta

DE50 Emax

Mide la POTENCIA del frmaco Mide la AFINIDAD del frmaco por su receptor Medicin de la respuesta mxima esperada de un frmaco en un determinado sistema

Interaccin frmaco receptor La curva dosis respuesta

Receptores de reserva A: agonista puro B: bloqueante irreversible

Interaccin frmaco receptor La curva dosis respuesta

Antagonismo competitivo (Antagonista puro)
-A y B con afinidad por el mismo receptor -Se interfieren mutuamente -B posee menor eficacia intrnseca:

Parmetro emprico Estima la constante de disociacin en equilibrio del antagonista

Interaccin frmaco receptor La curva dosis respuesta

Agonismo parcial
-Cruce de curvas en el punto de eficacia mxima del agonista parcial

Interaccin frmaco receptor La curva dosis respuesta

Antagonismo no competitivo
-El sitio de fijacin del antagonista es diferente al del agonista

Antagonismo irreversible
-Fijacin intensa del antagonista al receptor -tiempo dependiente

Interaccin frmaco receptor La curva dosis respuesta

Antagonismo funcional (no competitivo)
AR1 BR2

Antagonismo qumico
El antagonista reacciona qumicamente con el agonista: lo neutraliza => Incompatibilidad qumica

EFECTOR

6 tipos de antagonismo
Antagonistas competitivos Agonistas parciales Antagonistas no competitivos Antagonistas irreversibles Antagonistas funcionales Antagonistas qumicos

Curva dosis respuesta graduada de cuatro frmacos que presentan distintos grados de POTENCIA y de EFICACIA MXIMA

Interaccin frmaco receptor

No todos los frmacos producen respuestas graduadas, otros provocan: RESPUESTAS DEL TODO O NADA Las respuestas no graduadas se estudian en: Curvas dosis respuesta cuntitativas

Curvas dosis respuesta cuntitativas

Las unidades individuales de un sistema responden a capacidad mxima o no responden (respuesta:sueo) Estudio a nivel de individuos (grupo) Son curvas semilogartmicas

Curvas dosis respuesta cuantitativas

Se evala el % de respuesta de la poblacin sometida a diferentes concentraciones de un frmaco

Curvas dosis respuesta cuantitativas

Sirven para establecer

DE50 : concentracin a la cual el F induce la respuesta estudiada a la mitad de la poblacin

INDICES TERAPUTICOS DE LOS FRMACOS

DL50 DE50

NDICE TERAPUTICO (IT)= Forzando las dosis a las concentraciones txicas: DL50 :dosis a la cual muere el 50% de la poblacin experimental

Frmacos con IT grande tienen RANGO TERAPUTICO amplio

Curvas dosis respuesta cuantitativas

Frmacos con IT grande tienen RANGO TERAPUTICO amplio IT= 100/1 = 100
variacin de 100 unidades mueren 50% de los individuos

Farmacodinamia en grupos especiales de la poblacin

IT= 1/100 = 0.01

Farmacodinamia en grupos especiales de la poblacin

Regulacin de receptores
Ciclo biolgico de los receptores de membrana
Los receptores son muy dinmicos El n de receptores presentes en la clula se encuentra en un RANGO El n de receptores puede ser modificado por la clula de acuerdo a su necesidad

Embarazadas Recin nacidos

Regulacin de receptores
Ciclo biolgico de los receptores de membrana
1.- sntesis RE 2.- adosados a mmb Golgi formacin de somas: vescula mmb + R 3.- traslocacin a mmb celular 4.- fusin en mmb-exposicin 5.- internalizacin por endocitosis (endosoma) (junto al ligando) 6.- metabolizacin o degradacin Ligando: se degrada Receptor: se degrada se reabsorve en Golgi

Regulacin de receptores
Ciclo biolgico de los receptores de membrana

SNTESIS MOVIMIENTO DESINTEGRACIN Velocidad de recambio (turnover) Regulacin

Densidad

Afinidad Ocupacin-respuesta

Regulacin de receptores
Modificacin de la densidad de receptores

up-regulation
Activacin prolongada del receptor -Sntesis y exteriorizacin

down-regulation
Bloqueo o antagonismo del receptor - Endocitosis y lisis