UNIVERSIDAD AUTONOMA DE COAHUILA

ESCUELA DE CIENCIAS BIOLOGICAS

MUTACIONES ASOCIADAS CON EL CNCER

El cncer es una de las causas ms frecuentes de muerte en el mundo, por lo que podemos considerarla comn, sin embargo, a nivel celular, el desarrollo de un tumor maligno es un evento muy raro. A diferencia de otras enfermedades que requieren la modificacin de un gran nmero de clulas, el cncer se origina de la proliferacin incontrolada de una sola clula

DR. NAGAMANI BALAGURUSAMY

GABRIELA FERNANDEZ AVIA BIOTECNOLOGIA 01/06/2012

INTRODUCCION Entendemos por cncer, el conjunto de enfermedades en las cuales se produce un exceso de clulas malignas en el organismo, mostrando un crecimiento exagerado a los lmites normales y en ocasiones se presenta metstasis. Podemos considerar al cncer como una enfermedad gentica que afecta locus* especficos del DNA, a pesar de que en muchos casos no es una enfermedad hereditaria. La diferencia entre una enfermedad hereditaria y el cncer es que en las hereditarias el defecto gentico de los cromosomas se trasmite a travs de las clulas sexuales, en cambio en los trastornos genticos que originan la mayora de los tumores malignos afectan el DNA de las clulas durante un perodo de vida del individuo1. Como consecuencia tenemos la propagacin desmesurada de las clulas cancergenas que invaden el tejido sano. Su alta frecuencia y gran mortalidad, han hecho del cncer un serio problema de salud mundial ya que los tratamientos que hoy en da se utilizan (quimioterapia y la radioterapia) presentan serios efectos indeseables, por lo que si comprendemos la gentica molecular de esta enfermedad podramos tener un avance favorable en si diagnstico y tratamiento2. Los principales puntos a tocar son: principales genes involucrados en las carcinognesis, -en especial los oncogenes-, los genes supresores del tumor y los genes de reparacin del ADN. CONVERSION DE CELULAS SANAS A CELULAS CANCERIGENAS Una simple clula del cuerpo sufre una transformacin gentica que la convierte en una clula maligna (mutacin). Esta clula y sus descendientes se diseminan a lo largo del tiempo y dan como resultado un tumor. La transformacin de una clula sana a una clula maligna ocurre por acumulacin de mutaciones en unos genes especficos, los cuales son la clave molecular para entender las races del cncer. Al mismo tiempo podemos considerar al cncer como una consecuencia de la descomposicin de los controles que regulan las clulas. Todas las rupturas en genes importantes siempre incluyen cambios en las clulas, dichos cambios son a

menudo el resultado de mutaciones (cambios en la secuencia del DNA de los cromosomas). As los cambios sean mnimos o grandes, pueden afectar de tal manera que propicien el desarrollo de algn cncer3. PROCESO DEL DESARROLLO DEL CNCER Se podra afirmar que la gran parte de los cnceres nacen a raz de una sola clula mutante y conforme las clulas se dividen, las clulas hijas resultantes tambin van adquiriendo mutaciones y comportamientos distintos. Las clulas que ganan ventaja ya sea en la divisin o en la resistencia a la muerte son aquellas clulas que remplazaran la mayora de la poblacin celular. Las clulas sanas, al estar en contacto con las clulas malignas, inhiben su reproduccin, caracterstica que no presentan las clulas mutadas, por lo que son capaces de adquirir ciertas habilidades que no son normales en una versin sana del tipo de la clula que representa. Una razn por la que el gran nmero de clulas que no se convierten en malignas, es que la transformacin (de sana a maligna) necesita de varias alteraciones genticas. El desarrollo de un tumor canceroso es un proceso en mltiples etapas, caracterizado por el aumento de afectaciones en los genes de una lnea celular, que provoca una menor respuesta a la regulacin del crecimiento. Despus de malignizarse, estas clulas sufren nuevas mutaciones, que le confieren nuevas propiedades y las hacen ms peligrosas. Ciertas propiedades que adquieren las llegan a hacer ms resistentes a los tratamientos

convencionales. La principal diferencia entre un tumor benigno y un tumor maligno es que a diferencia del maligno, es que a pesar de que no responden a los controles de

crecimiento normales, los tumores benignos son incapaces de invadir otros tejidos y de metastizar*. TIPOS DE GENES EN EL CANCER El simple hecho de que todas las clulas cancergenas provengan de una sola clula mutada, nos indica que esta anormalidad se transmite de una clula a sus descendientes. Hay dos posibilidades de que ocurra dicha mutacin, una seria por un cambio gentico en la secuencia del DNA o por un cambio epigenetico*. Todas las clulas de un organismo multicelular son genticamente homogneas pero estructuralmente y funcionalmente son heterogneas por la expresin diferente de los genes. Genes implicados en la divisin celular y en la formacin de tumores.

QUE SON LOS PROTOONCOGENES Y LOS ONCOGENES? Los protooncogenes son los genes celulares que vigilan los procesos de propagacin y diferenciacin. La frecuencia de mutaciones en stos puede resultar en variantes alteradas (oncogenes) que codifican para protenas que desencadenan seales positivas de propagacin que

mantienen a la clula estimulada para pasar de una mitosis a otra. Estos protooncogenes pueden hallar en la clula en un nmero de copias dominante, lo cual implicar una gran

concentracin de sus productos proteicos. pero tambin pueden presentar cambios en sus secuencias nucleotdicas de manera que codifiquen para protenas alteradas. Ambos casos traen como resultado la prdida significativa de mecanismos de control celular por lo cual acrecienta el proceso de proliferacin.7 Los oncogenes son versiones alteradas de genes. La mayora de los protooncogenes son unidades de las vas de transduccin de seales, encargados de la transformacin de las seales extracelulares en modificaciones en la expresin de los genes, al actuar como ligandos, receptores, quinasas de tirosina asociadas a las membranas, quinasas de lpidos, reguladores citoplasmticos, protenas G, quinasas citoplasmticas, factores de transcripcin y co-activadores transcripcionales6. Las mutaciones en genes reguladores clave (supresores de tumor y protooncogenes) alteran el comportamiento de las clulas y, potencialmente, puede conducir a un crecimiento no regulado de cncer. Mecanismos que convierten los proto-oncogenes en oncogenes: 1. La mutacin del gen altera las propiedades del producto gentico, que no puede desempear sus actividades normales.

2. Una mutacin en una secuencia reguladora cercana, puede alterar la expresin del gen, con la produccin de cantidades excesivas de su producto. 3. Un reordenamiento del cromosoma puede incluir una secuencia de ADN de un sitio distante del genoma (conjunto de genes) a la proximidad del protooncogen, lo que altera la naturaleza del producto y la expresin del gen.

GENES SUPRESORES DEL TUMOR Los genes supresores tumorales son secuencias genmicas cuyos productos son precisos para el funcionamiento adecuado de la clula y cuya prdida de funcin causa tumores. Ellos codifican para una serie de protenas localizadas en diferentes regiones dentro de la clula, tanto en el citoplasma como en el ncleo. Los 2 genes mejor caracterizados de esta clase codifican para las protenas p53 y RB.7

En otras palabras, actan como un pedal de freno.

GENES DE REPARACION DEL ADN La reparacin del ADN es un proceso continuo, esencial en la supervivencia porque protege al genoma del dao. En las clulas humanas las actividades metablicas normales y los factores ambientales pueden daar al ADN. Estas lesiones daan estructuralmente la molcula de ADN y cambia la lectura de la informacin codificada por los genes. Sin embargo, cuando las clulas envejecen el ndice de reparacin no se corresponde con el dao del ADN y la clula puede sufrir senescencia, apoptosis* o convertirse en tumoral.

A semejanza de los genes supresores tumorales, la prdida de funcin de estos genes es el fundamento de su papel en la gnesis de los tumores. Sin embargo, difieren de varias maneras.

TIPOS DE MUTACION Como recordaremos, el proceso por el cual se sintetizan las protenas la traduccin est basado en la lectura del ARNm se origin a travs del proceso de la transcripcin. Cualquier cambio que se llegue a presentar en el DNA que codifica un gen, dar lugar a una alteracin del ARNm producido, y este a su vez, podra sobrellevar a la produccin de una protena que ya no funcione

correctamente. Incluso cambiar un solo nucletido a lo largo del ADN de un gen puede dar lugar a una protena que no funcione para nada.

Las alteraciones genticas se pueden clasificar en dos categoras. La primera categora est formada por alteraciones que afectan solamente uno o algunos nucletidos en la cadena del ADN mutaciones puntuales. a. Mutaciones en el ADN.Mutaciones sin sentido: El codn nuevo provoca que la protena sea cortada prematuramente, produciendo una protena que es ms corta que la normal y que normalmente no tiene funcin ninguna funcin.

. Mutaciones de sentido equivocado: El codn nuevo causa que un aminocido incorrecto sea incorporado en la protena. Los efectos en la funcin de la protena dependen de lo que haya sido incorporado mal en lugar del aminocido original.

Mutaciones por construccin corrida: La prdida o la ganancia de 1 o 2 nucletidos causa que el codn afectado y todos los codones que siguen a continuacin sean ledos incorrectamente. Esto produce una protena muy diferente y en muchos casos sin funcin alguna.

Una segunda categora de mutaciones involucra alteraciones mayores en el DNA normalmente a nivel cromosomal. b. Translocaciones.Estos cambios se tratan del rompimiento y el movimiento de fragmentos cromosomales. A menudo, los rompimientos en dos cromosomas diferentes permite la formacin de dos cromosomas "nuevos," con combinaciones nuevas de genes.

c. Amplificacin de Genes.Produccin de muchas copias de un gen o conjunto de genes en un solo lugar en un cromosoma. A veces existen tantas copias de la regin amplificada que stas pueden formar sus propios pseudocromosomas pequeos llamados dobles diminutos.

Los genes en cada una de las copias de las cromosomas, pueden ser transcritos y traducidos llevando a una sobreproduccin del ARNm y protena correspondiente a los genes amplificados.

Mientras este proceso no es visto en las clulas normales, ste ocurre varias veces en las clulas cancerosas. Si un oncogen est incluido en la regin amplificada, la sobreexpresin resultante de ese gen puede llevar al crecimiento celular descontrolado.

d. Inversiones.Segmentos de ADN son liberados de un cromosoma y luego volver a insertarse en la orientacin opuesta.

e. Duplicacin y Delecin.Un gen o grupo de genes puede ser copiado ms de una vez dentro de un cromosoma o se pierde por completo. A diferencia de la amplificacin, no son replicados fuera de los cromosomas y solo se copian una vez extra y no cientos o miles.

f. Aneuploida Es un cambio gentico que involucra la prdida o la adicin de cromosomas enteros. Los cromosomas replicados pueden no separarse correctamente en las clulas

hijas. Esto puede resultar en clulas que tengan demasiados cromosomas o muy pocas cromosomas

g. Cambios epigenticos Cambios en el ADN y la cromatina que no cambian la secuencia. Aunque en realidad no es una mutacin en el sentido clsico del trmino, los cambios epigenticos pueden causar cambios en las formas en que los genes funcionan. Metilacin: Algunos nucletidos de ADN son modificados por la adicin de un grupo metilo (-CH3) a la base. La metilacin del ADN es asociada con la inactivacin de una regin en particular del ADN. Acetilacin: En este cambio epigentico, las histonas son modificadas con la adicin de grupos acetilos. Esta alteracin afloja la interaccin entre el ADN y la histona y es asociada con mayor expresin gentica Desplazamientos: movimientos de grandes cantidades de ADN, a menudo a nivel del cromosoma, a un cromosoma distinto. CONCLUSION: Siendo el cncer una de las enfermedades causante de mayores muertes en el mundo, es indispensable estudiar las causas que lo provocan para as poder encontrar un tratamiento adecuado contra la enfermedad. Al ser un padecimiento gentico nos concierne a nosotros, prximos investigadores en trabajar en dicha bsqueda. El tratamiento contra el cncer puede variar segn el tipo de cncer, lamentablemente no existe ninguna cura que radique por completo al tumor formado por la mutacin y/o alteraciones genticas. Conociendo las causas, teniendo las bases, profundizando en el tema de las mutaciones y el comportamiento de las clulas mutadas, enfocarse en el tema resulta muy atractivo y un camino por el que muchos investigadores deberan de encaminar. El principio es el mismo, es el proceso de trasformacin (mutacin) de una sola clula, esta clula madre mutada da como resultado una descendencia de clulas hijas mutadas que se salen de los mrgenes y no obedecen el control, provocando as tumores y en algunos casos metstasis.

BIBLIOGRAFIA (1) GENTICA MOLECULAR DEL CNCER Dr. Pedro Enrique Miguel Soca, Lic. Idania Pea Prez. Profesores de Bioqumica. Facultad de Ciencias Mdicas Mariana Grajales Coello. Holgun, Cuba. (2) LOS GENES SUPRESORES DE TUMORES Y EL CNCER Ros Hernndez M A, Hernndez Menndez M. Revista Cubana de Oncologa. (3) EMORY UNIVERSITY WINSHIP CANCER INSTITUTE http://www.cancerquest.org

(4) NATIONAL CANCER INSTITUTE http://www.cancer.gov (5) NATIONAL CENTER OF BIOTECHNOLOGY INFORMATION (NCBI) (6) EPIGENETIC REGULATION OF GENE EXPRESSION: HOW THE GENOME INTEGRATES INTRINSIN AND ENVIROMENTAL, NATURE GENETICS 2003 Jaenissch R, Bird A. (7) INSTITUTO NACIONAL DE ONCOLOGIA Y RADIOBIOLOGIA. ONCOGENES Y CANCER. Lic. En biologa Maite Hernndez Menndez. Lic. Mara de los ngeles Ros Hernndez

GLOSARIO Locus: Es una posicin fija en un cromosoma, como la posicin de un gen o de un marcador gentico. Metastizar: Proviene de metstasis que es la propagacin de un foco canceroso a un rgano distinto de aquel en que se inici. Epigentica: Estudio de los cambios heredables en la funcin gnica que se producen sin un cambio en la secuencia de bases del ADN Mitognico: Que provoca la mitosis. Apoptosis: muerte celular programada