Temas de Antimicrobianos

Temas de antimicrobianos
INSTITUTO SUPERIOR DE CIENCIAS MEDICAS. VILLA CLARA Dr. Serafn Ruiz de Zrate Ruiz.
Temas de Antimicrobianos
Autora
Dra. Arlette Linares Borges. Especialista de II Grado en Farmacologa. Profesora Auxiliar ISCM. VC. Dr. Serafn Ruiz de Zrate Ruiz.
A mi Cuba, que tanto quiero. A mi familia, mi esposo y mi solecito.
Prefacio
Un estudiante le dice a su profesor: Profe: Termin de estudiar el tema ANTIMICROBIANOS Y tengo una gran duda El profesor le pregunta Cal? El estudiante le responde ANTIMICROBIANOS.
Cuando se estudia el tema siempre se concluye claramente que es preciso continuar estudindolo. Cada detalle es difcil de recordar, sobre todo, por los continuos conocimientos que se incorporan o modifican. Tratar a un paciente con antimicrobianos siempre constituye un reto, y lo es ms an, en las Unidades de Cuidados Crticos. La idea parte de aqu. Elaborar un material actualizado para los mdicos que rotan por dichos servicios en nuestros hospitales, aunque seguros estamos ser til para los profesionales que lo consulten.
Prlogo
Un tanto compleja me ha resultado satisfacer la solicitud de mis colegas, pero, con gran placer la emprendo! Esta obra ha sido concebida y realizada por excelentes profesionales de la salud que gozan de un merecido prestigio; avalado por su elevado nivel acadmico, gran dedicacin y consagracin a sus deberes. En ellos se conjugan el mpetu vigoroso de la juventud, la mesura de la experiencia y en todos prima el deseo de poner a nuestra consideracin el fruto de sus muchas horas de desvelo. La Farmacologa, la Medicina Interna y el Intensivismo en esta ocasin marchan juntos como siempre deba ser- los autores de esta extensa monografa nos proporcionan una informacin mdica de primera mano, rigurosamente preparada, con un exquisito nivel de actualizacin cientfica, ofrecida con un lenguaje, que permite la comprensin, por parte de estudiantes y mdicos de las ms dismiles especialidades, de un tema tan necesario como Antimicrobianos; imprescindible para la prctica mdica cotidiana.
En mi opinin sus nobles propsitos han sido alcanzados con creces, los que nos dedicamos a la atencin mdica directa de ramas clnicas o quirrgicas dispondremos a partir de este momento de un material de excelente calidad y durante mucho tiempo tendremos hacia nuestros compaeros una deuda de gran gratitud. Los lectores o estudiosos del tema podrn evaluar el esfuerzo.
Dr (Ms C). Gerardo Alvarez Alvarez Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna Profesor Auxiliar. ISCM. VC. Dr. Serafn Ruiz de Zrate Ruiz. Jefe de la Ctedra Clnica Mdica Presidente de la Sociedad Cubana de Medicina Interna. Filial. V. C.
Indice
Dedicatoria Prefacio Prologo Introduccin........................................................................................ Criterios de seleccin de antimicrobianos......................................... Resistencia antimicrobiana................................................................ Clasificacin qumica......................................................................... Clasificacin de antimicrobianos segn el sitio de accin................ Clasificacin de antimicrobianos segn espectro y efecto................ Grupos de antimicrobianos especficos............................................. Betalactmicos Penicilinas........................................................................................... Cefalosporinas.................................................................................... Carbapenmicos.................................................................................. Monobactamas.................................................................................... Betalalactmicos asociados a inhibidores de betalactamasas........... Aminoglucsidos................................................................................ Fluorquinolonas.................................................................................. Glucopptidos..................................................................................... Lincosamidas...................................................................................... Nitroimidazoles.................................................................................. Anfenicoles......................................................................................... Sulfamidados y combinaciones.......................................................... Rifamicinas........................................................................................ Tetraciclinas....................................................................................... Macrolidos.......................................................................................... Fusidanos............................................................................................ Antimicticos..................................................................................... Antivirales.......................................................................................... Estreptograminas Oxazolidinonas................................................................................... Seleccin de antimicrobianos segn microorganismos especficos.. Tratamiento combinado de antimicrobianos..................................... Antimicrobianos y LCR...................................................................... Antimicrobianos y excrecin biliar.................................................... Antimicrobianos tpicos y antispticos de uso frecuente................. Interacciones entre antimicrobianos y otros medicamentos............. Bibliografa.........................................................................................
I II III IV V VI VII VII. 1 VII.1.1 VII.1.2 VII.1.3 VII.1.4 VII.1.5 VII.2 VII.3 VII.4 VII.5 VII.6 VII.7 VII.8 VII.9 VII.10 VII.11 VII.12 VII.13 VII.14 VII.15 VII.16 VIII IX X XI XII XIII XIV
Introduccin
La antibiosis es un concepto que expresa el efecto que tienen algunas sustancias derivadas de microorganismos vivos de destruir a otros. Hace ms de 2 500 aos los chinos utilizaban la cscara enmohecida de la soja para el tratamiento de infecciones de la piel, y existen adems, numerosas descripciones, muchas de ellas anecdticas, sobre la aplicacin de tierra y diversos vegetales -probablemente fuentes de mohos y bacterias formadoras de antibiticos - en heridas infectadas e infecciones superficiales, con efectos beneficiosos. El comienzo de la era moderna de la antibioticoterapia se produce a inicios del siglo XX con la utilizacin exitosa del prontosil - un azocolorante que contiene un grupo sulfonamida - en infecciones diversas; hasta entonces la quimioterapia se basaba en la accin de iones metlicos, tan nocivos para el agente infectante como para el organismo infectado. Las observaciones iniciales de Alexander Fleming en 1928 iniciaron numerosas investigaciones que condujeron a desarrollar la penicilina G. La edad de oro de los antibiticos comienza con su utilizacin en 1941 y desde entonces han surgido un sinnmero de agentes para el tratamiento de las enfermedades infecciosas, diferentes en estructura qumica y espectro antimicrobiano. La humanidad ha sido testigo, por ms de 120 aos, del esplndido desarrollo de la quimioterapia de las enfermedades infecciosas. El trmino antibitico se refiere a todos los medicamentos que se obtienen de microorganismos: bacterias, hongos, actinomicetos; el de quimioterpico, a todos aquellos que se producen por sntesis qumica, y son tiles no solo en el tratamiento de infecciones sino tambin en el tratamiento de enfermedades reumticas, neoplsicas, etc. Es preferible por tanto utilizar el trmino antimicrobiano para agrupar todos los medicamentos de origen natural, semisinttico o sinttico tiles en el tratamiento de enfermedades infecciosas, ya sea por un efecto bacteriosttico o bactericida. Pensamos son importantes los aspectos del tema que se desarrollan y nuestro nico propsito ha sido el que sean de utilidad a quien los consulte.
II. Criterios de seleccin de antimicrobianos

Para elegir el tratamiento antimicrobiano es preciso tener en cuenta: a) Factores dependientes del microorganismo causal. b) Factores farmacocinticos (absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin del frmaco). c) Factores dependientes del husped. d) Otros factores. a) FACTORES DEPENDIENTES DEL MICROORGANISMO CAUSAL Antes de iniciar el tratamiento antimicrobiano, siempre se debe tratar de identificar el microorganismo productor de la infeccin. En caso de que sea necesario iniciar la teraputica antes
de conocer el microorganismo causal (tratamiento emprico), se deben cubrir todos los patgenos probables utilizando agentes con actividad selectiva para dichos microorganismos, y con escasa toxicidad. Para realizar adecuadamente esta seleccin, es necesario conocer los microorganismos infectantes ms probables y su susceptibilidad a los antimicrobianos, a travs del cuadro clnico y de los mapas microbiolgicos de las unidades. Antes del inicio de la teraputica emprica es necesario tomar muestras para cultivos. Para identificar el microorganismo causal, se debe realizar coloracin de Gram y cultivos de los lugares apropiados (orina, lquido de drenajes, lquido cefalorraqudeo, sangre, secreciones respiratorias, etc); adems, existen mtodos de diagnstico especficos para algunos microorganismos, como la contrainmunoelectroforesis (Haemophilus influenzae y Neisseria meningitidis) y la inmunofluorescencia (Legionella pneumophila). La sensibilidad microbiana se puede determinar por la tcnica de difusin en disco de Kirby - Bauer, que ofrece informacin cualitativa o mediante la tcnica de dilucin, en la que se practican diluciones seriadas del antibitico, con lo cual pueden determinarse las concentraciones inhibitorias y bactericidas mnimas, las que tienen utilidad para evaluar la efectividad de la teraputica. La concentracin inhibitoria mnima (CIM) es la concentracin ms baja del antimicrobiano que impide el crecimiento visible despus de 18 a 24 horas de incubacin. La concentracin bactericida mnima (CBM) es la menor concentracin de la droga que esteriliza el medio o produce un descenso del 99,9 % del nmero de bacterias. Se considera que un microorganismo es sensible a un antimicrobiano, cuando su crecimiento es inhibido "in vitro" por el antibitico en las concentraciones que alcanza en la sangre o en el rea de infeccin, despus de la dosis usual. b) FACTORES FARMACOCINETICOS Se debe elegir una droga que tenga toxicidad selectiva para el microorganismo infectante y posea el menor potencial para provocar toxicidad o reacciones alrgicas en el paciente. Se debe lograr actividad inhibitoria o bactericida en el sitio de la infeccin. La concentracin mnima de la droga en el lugar infectado debe ser al menos igual a la CIM para el microorganismo patgeno, aunque es aconsejable obtener mltiplos de esta concentracin (4 a 8 veces). Se debe mantener esta concentracin suprainhibitoria o bactericida mientras dure el tratamiento. Entre los factores farmacocinticos debemos analizar diversas variables que pueden modificar las concentraciones de los agentes en el interior del organismo. La penetracin del antibitico a los tejidos depende de la unin a las protenas plasmticas, por lo que los antibiticos que se fijan mucho a stas (ms del 85%) penetran peor en el espacio intersticial y alcanzan concentraciones ms bajas en los tejidos, lo que se debe a una penetracin ms difcil a travs de las capas lipdicas de las clulas. El efecto bactericida se relaciona con la cantidad "libre" del antibitico. La penetracin de los antibiticos en los cogulos de fibrina depende tambin de la concentracin de la droga libre o no unida a las protenas plasmticas. Los antibiticos liposolubles penetran con mayor facilidad a travs de las membranas por difusin, alcanzando la mayora de los tejidos; sin embargo, los hidrosolubles que son polares a pH fisiolgico, atraviesan la membrana externa de las clulas microbianas a travs de poros o canales acuosos constituidos por protenas especficas (porinas) y alcanzan con dificultad algunos sitios, como el sistema nervioso central.
La tensin baja de oxgeno (abscesos, orina, pleura, etc.) reduce la eficacia de algunas drogas como los aminoglucsidos, que necesitan del oxgeno para su transporte dentro de las clulas bacterianas. Adems, en los medios anaerobios los agentes bacteriostticos son menos eficaces, ya que estn inhibidos los mecanismos fagocticos celulares. La mayor parte de las infecciones radican en los tejidos a nivel del lquido extracelular. La concentracin hstica de un antibitico que no penetra en las clulas (betalactaminas o aminoglucsidos) puede ser aparentemente baja con relacin a los gramos de tejido, pues el lquido intersticial es solamente el 20% del peso; pero, en realidad, la concentracin til o intersticial es muy superior a la estimada. Por el contrario, los antibiticos lipoflicos que penetran bien en las clulas o quedan asociados a las membranas, pueden dar una apariencia falsa de alta concentracin tisular, aunque es realmente baja en el intersticio. La concentracin urinaria de algunos antibiticos puede ser mucho mayor que la plasmtica, lo que permite que microorganismos resistentes respondan a la teraputica. La orina y la bilis contienen generalmente concentraciones ms elevadas de antibiticos que el suero, ya que son las vas fundamentales de excrecin. Algunos antibiticos, como las tetraciclinas y la clindamicina, se unen con mayor avidez al tejido seo y se utilizan con xito en el tratamiento de la osteomielitis. La clindamicina, el metronidazol y el cloramfenicol pueden alcanzar concentraciones inhibitorias en los abscesos; no as los betalactmicos, que penetran con dificultad en la cavidad del absceso, y los aminoglucsidos, que no son activos. Si la infeccin es a nivel del sistema nervioso central, es importante recordar que antimicrobianos como los aminoglucsidos no atraviesan la barrera hematoenceflica; las penicilinas alcanzan buenas concentraciones con meninges inflamadas, y otros, como el metronidazol, sulfas, y cloramfenicol, penetran bien, aun con meninges normales. Deben tenerse en cuenta las vas de excrecin de los antimicrobianos en caso de sepsis biliar o renal. c) FACTORES DEPENDIENTES DEL HUSPED En este epgrafe se consideran un grupo de caractersticas del paciente que pueden ser importantes al seleccionar el antibitico adecuado. Antecedentes de alergia: Los pacientes con reaccin alrgica grave a un antimicrobiano no deben recibirlo nuevamente. Cualquier frmaco puede causar reacciones alrgicas, pero son ms frecuentes con las penicilinas, sobre todo en pacientes con antecedentes de atopa. Edad: En los recin nacidos hay poco desarrollo de los mecanismos de excrecin renal y biotransformacin heptica, por lo que se deben usar dosis ajustadas. Las tetraciclinas se unen vidamente a los dientes y huesos en desarrollo, lo que puede traer decoloracin e hipoplasia del esmalte dental y alteraciones seas en los nios. Las sulfonamidas compiten con la bilirrubina por los sitios de unin a la albmina, desplazndola, lo que puede causar ictericia nuclear en los recin nacidos. La tasa de filtracin glomerular y por tanto la excrecin renal, disminuye en la edad avanzada; por ello, es necesario ajustar en estos enfermos las dosis de los antimicrobianos con eliminacin renal. Embarazo y lactancia: La mayora de los antimicrobianos atraviesan la barrera placentaria y su
uso debe restringirse a indicaciones absolutas; adems, muchas drogas aparecen en la leche materna y pueden causar efectos txicos en el feto. Se ha descrito que el trimetoprim y la rifampicina tienen efecto teratognico en roedores, y que el metronidazol tiene actividad mutagnica in vitro. Las tetraciclinas cruzan fcilmente la barrera placentaria y se depositan en los huesos y dientes en formacin por lo que causan alteraciones displsticas en el feto. Adems, estos frmacos pueden causar necrosis aguda grasa del hgado, pancreatitis y dao renal en la embarazada. Las sulfonamidas compiten con la bilirrubina no conjugada del suero fetal en su unin a la albmina; tambin aparecen en la leche materna y causan riesgo de aparicin de ictericia nuclear. Los aminoglucsidos, sobre todo la estreptomicina, pueden causar lesin del odo fetal en desarrollo, aunque pueden ser razonablemente seguros durante la segunda mitad del embarazo. La nitrofurantona, las sulfonamidas y el cido nalidxico pueden causar hemlisis en lactantes con dficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. Puede aparecer el sndrome del beb gris en lactantes por el uso materno de cloramfenicol. Las concentraciones plasmticas de ampicilina y otras betalactaminas son menores en la mujer embarazada por el mayor volumen de distribucin y la depuracin ms rpida de la droga. El riesgo del uso de clindamicina, vancomicina, cloramfenicol o nitrofurantona en las embarazadas no est bien determinado. Si es necesario el uso de un antimicrobiano, es preferible utilizar las penicilinas, las cefalosporinas o las eritromicinas. Alteracin de la funcin renal: La va de eliminacin principal de casi todos los antimicrobianos es la renal, que puede ser predominantemente glomerular o tubular. La tasa de excrecin glomerular puede estar severamente disminuida en la insuficiencia renal, por lo que es necesario variar la dosificacin del frmaco, ya que su acmulo en suero o tejidos puede tener efectos txicos. En los pacientes con disfuncin renal se ha descrito hepatotoxicidad y empeoramiento de la uremia con el uso de tetraciclinas, alteracin de la funcin plaquetaria con el uso de carbenicilina, y neuropata perifrica por nitrofurantona. Adems existe disminucin de la eficacia del frmaco en las infecciones urinarias. En los pacientes con alteracin severa de la funcin renal se deben utilizar, preferentemente, antimicrobianos cuya principal va de excrecin sea extrarrenal, o en caso de utilizar drogas con eliminacin renal, realizar ajuste de la dosis segn el filtrado glomerular. Alteracin de la funcin heptica: El uso de frmacos con metabolismo heptico (eritromicina, cloramfenicol, clindamicina, tetraciclinas) debe realizarse con precaucin en los pacientes con insuficiencia heptica. La rifampicina y la isoniacida prolongan el tiempo de vida media en los pacientes con cirrosis heptica. El hgado del recin nacido est subdesarrollado, con niveles insuficientes de glucuroniltransferasa, por lo que el cloramfenicol no se conjuga adecuadamente con glucurnido, alcanza niveles txicos y
produce el sndrome del beb gris. Mecanismos de defensa del husped: Cuando las defensas corporales son normales, puede ser suficiente el uso de bacteriostticos que retardan la sntesis de protenas o impiden la divisin celular microbiana; pero cuando dichas defensas estn alteradas es necesaria la destruccin o lisis bacteriana completa, lo que se logra con el uso de bactericidas. En enfermos con infecciones graves que presentan gran proliferacin microbiana, gran virulencia o produccin de sustancias txicas, se deben usar bactericidas. Trastornos del sistema nervioso central: Los pacientes con afecciones del sistema nervioso central, con predisposicin a tener convulsiones, pueden desarrollar stas cuando reciben altas dosis de penicilina G, sobre todo si coexiste insuficiencia renal. Los pacientes con miastenia gravis u otra enfermedad neuromuscular que produzca debilidad, pueden tener susceptibilidad particular al efecto bloqueador neuromuscular de los aminoglucsidos y polimixinas. d) OTROS FACTORES La penetracin de la mayora de los antimicrobianos es relativamente buena en pleuras, pericardio, cavidad peritoneal o compartimento sinovial, por lo que la curacin de estos sitios se puede lograr con antimicrobianos sistmicos. Sin embargo, hay porciones del organismo, como las vegetaciones de la endocarditis infecciosa, las reas hsticas desvitalizadas, los huesos y el humor vtreo ocular, que son de difcil acceso a los frmacos, lo que impide alcanzar concentraciones suficientes de la droga para inhibir los microorganismos. El sistema nervioso central y el lquido cefalorraqudeo revisten caractersticas particulares, ya que los antimicrobianos a utilizar deben atravesar la barrera hematoenceflica. Tambin existen factores locales de la infeccin que debemos tener en cuenta durante la seleccin del antimicrobiano apropiado: El pus se une a los aminoglucsidos, las polimixinas y la vancomicina, reduciendo su actividad antimicrobiana. Los grandes acmulos de hemoglobina en los hematomas infectados ligan a las penicilinas y las tetraciclinas, disminuyendo su efectividad. El pH bajo de las cavidades de abscesos, el espacio pleural, el LCR y la orina, producen prdida de actividad antimicrobiana de aminoglucsidos, macrlidos y tetraciclinas, que son ms activos a pH alcalino. Las condiciones anaerobias de los abscesos disminuyen la actividad de los aminoglucsidos. La menor irrigacin de las reas infectadas con formacin de abscesos dificulta la penetracin de los antimicrobianos, y la presencia de cuerpos extraos (vlvulas cardacas o articulaciones protsicas, catteres y anastomosis vasculares) dificultan la efectividad del tratamiento antimicrobiano. Las infecciones intracelulares por microorganismos como: Salmonella, Brucella, Toxoplasma, Micobacterias y a veces S. aureus, pueden ser resistentes a muchas drogas que penetran escasamente a las clulas. La rifampicina es muy liposoluble, penetra bien a las clulas y puede destruir muchos microorganismos intraleucocitarios.
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III. Resistencia antimicrobiana
Una vez que un antimicrobiano ha alcanzado un microorganismo, debe penetrar a travs de las capas externas del mismo y permanecer inalterado para poder unirse a su sitio blanco y destruirlo; sin embargo, los microorganismos han desarrollado defensas bacterianas contra los agentes quimioterpicos, lo que ha dado lugar a la aparicin de resistencia. La resistencia es el fenmeno mediante el cual una bacteria deja de ser afectada por un agente antimicrobiano. Se considera que un microorganismo es resistente cuando las concentraciones requeridas de las drogas para inhibirlo o destruirlo son superiores a las que se pueden alcanzar con seguridad. No existen antimicrobianos de los que se utilizan en la actualidad ante los cuales los microorganismos no hallan desarrollado resistencia. La resistencia bacteriana a un antimicrobiano puede ser una propiedad intrnseca de algunas especies o una caracterstica adquirida por un microorganismo en particular. La resistencia intrnseca o natural es una propiedad del microorganismo que le permite no ser afectado por el frmaco, an sin haber tenido exposicin al mismo. La resistencia adquirida aparece en grupos de microorganismos durante su ciclo vital, y puede tener origen gentico o no gentico. Resistencia de origen gentico: Su aparicin depende de mutaciones en el DNA existente de la adquisicin de un nuevo DNA, y da lugar a resistencias cromosmicas y extracromosmicas. Resistencia cromosmica: Resulta de una mutacin espontnea en un locus que controla la sensibilidad a un antimicrobiano determinado. El frmaco acta como mecanismo de seleccin que suprime a los agentes sensibles y facilita el crecimiento de los mutantes resistentes. Esta resistencia no es de gran relevancia clnica porque los mutantes tienen patogenicidad reducida y la resistencia no se transfiere a otras cepas. En este tipo de resistencia est el de la rifampicina para algunos microorganismos, la prdida de receptores para la penicilina y la aparicin de sntesis de betalactamasas. Resistencia extracromosmica: Depende de la presencia de plsmidos en muchas especies de bacterias. Los plsmidos son elementos genticos extracromosmicos que existen libres en el citoplasma y pueden replicarse independientemente. Puede existir ms de una variedad de plsmidos en cada clula bacteriana. Los plsmidos con genes de resistencia a los antibiticos (plsmido R) pueden contener otros genes que favorezcan la patogenicidad de las bacterias o su supervivencia en el medio externo. Algunas porciones de DNA pueden ser transferidas de un plsmido a otro, y tambin de un plsmido a un cromosoma o viceversa. Estos segmentos de DNA constituyen unidades modulares llamadas transposones, que son capaces de insertarse en distintas molculas de DNA y facilitar la conjugacin sexual entre bacterias. La transferencia de genes de resistencia entre bacterias de la misma especie es importante en la diseminacin de la resistencia a los antibiticos; dicha transferencia gentica puede ocurrir a travs de tres mecanismos:
Transduccin: El DNA del plsmido est encerrado en un bacterifago (virus que infecta bacteria) que lo transporta a otras bacterias de la misma especie. Si dicho material gentico incluye un gen de resistencia para un frmaco, la clula bacteriana recin infectada puede hacerse resistente y transmitir la condicin a su descendencia. Es una forma relativamente inefectiva de transferencia de material gentico, pero tiene importancia en la transferencia de resistencia entre cepas de estafilococos aureus, donde algunos bacterifagos pueden transportar plsmidos que codifican penicilinasa, y otros transmiten informacin gentica para resistencia a eritromicina, tetraciclina o cloramfenicol. Transformacin: Implica la incorporacin en el genoma de las bacterias, con alteracin del fenotipo, de DNA libre o separado del ambiente. Esto slo es posible cuando el DNA incorporado proviene de una clula de la misma cepa de la bacteria husped. No se conoce claramente la importancia clnica. Conjugacin: Es el paso de material gentico (DNA), cromosmico o extracromosmico, de una bacteria a otra a travs de un pilus o puente sexual (proceso de apareamiento). Es importante en la diseminacin de la resistencia, ya que puede transferirse DNA que codifica la resistencia a mltiples drogas. El material gentico transferible tiene dos secuencias de DNA contenidas en plsmidos. La primera secuencia codifica la resistencia real y se denomina plsmido determinante R; la segunda secuencia, llamada factor de transferencia (FIR) contiene la informacin necesaria para la conjugacin bacteriana. Cada una de estas secuencias existe en forma independiente o se combinan para formar un factor R completo, que puede diseminarse por conjugacin bacteriana. Esto es significativo en las poblaciones de bacterias que se encuentran en altas densidades, como en el intestino. Resistencia de origen no gentico: Depende de microorganismos que son metablicamente inactivos y no se multiplican. Sus descendientes son sensibles. Un ejemplo son las micobacterias que sobreviven en los tejidos durante aos despus de una infeccin, y son resistentes al tratamiento. Cuando se alteran los mecanismos de defensa del paciente se multiplican, pero las nuevas micobacterias son sensibles a los frmacos. Otro ejemplo es el surgimiento de formas L que carecen de pared celular y, por tanto, son resistentes a los agentes que actan sobre dicha estructura. Mecanismos de resistencia: 1- Modificacin de la permeabilidad del microorganismo al antibitico: Es la forma ms frecuente de resistencia natural o intrnseca; se debe a la ausencia de canales acuosos en las bacterias constituidos por protenas especficas llamadas porinas, que permiten que los antibiticos hidroflicos atraviesen la membrana externa de las clulas microbianas. Adems, muchos antimicrobianos son cidos orgnicos, y su permeabilidad depende del pH, la osmolalidad y la presencia de algunos cationes en el medio externo. Son ejemplos, los microorganismos gramnegativos, cuya porcin celular externa es relativamente impermeable a la penicilina G, eritromicina, clindamicina y vancomicina; la resistencia de los estreptococos a los aminoglucsidos y la resistencia de los microorganismos grampositivos a las polimixinas.
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Los cambios adquiridos en la permeabilidad dependen de mutaciones bajo presin selectiva del antibitico. Se consideran ejemplos, las variantes de colonias pequeas de estafilococos aureus, con disminucin de la captacin de gentamicina, y los bacilos gramnegativos con resistencia a los aminoglucsidos, debido a la captacin alterada de estos agentes. 2- Eliminacin del antibitico despus de su penetracin al microorganismo: Se conoce actualmente que los plsmidos median un sistema de eliminacin activo de tetraciclina; ms que afectar la entrada de la droga, lo que se produce es una disminucin de los niveles intracelulares del antibitico. Se sospecha que esta forma de resistencia antimicrobiana adquirida frecuentemente es mediada por plsmidos. 3- Produccin de enzimas que modifican o inactivan el antibitico: Es el mecanismo ms comn de resistencia antimicrobiana adquirida, y frecuentemente es mediada por plsmidos. Betalactamasas: Son producidas por bacterias grampositivas y gramnegativas, aerobias y anaerobias. Hidrolizan el anillo betalactmico de los betalactmicos. La informacin gentica para la sntesis de estas enzimas puede estar contenida en un plsmido o en un cromosoma. Su produccin puede ser una caracterstica del microorganismo (tasa de produccin constante) o inducible en presencia de un sustrato apropiado. El Staphylococcus aureus puede producir cuatro tipos diferentes de betalactamasas (A, B, C, D), pero su margen de especificidad de sustrato es similar. Los genes que codifican las enzimas estn en plsmidos que son transferidos por traduccin; la enzima es inducible y est a un nivel muy bajo en ausencia de la droga, pero las concentraciones subinhibitorias estimulan el gen. Las betalactamasas estafiloccicas difunden a travs de la envoltura celular e inactivan los antibiticos en el medio circundante. En los bacilos gramnegativos se han descrito 11 tipos diferentes de betalactamasas que tienen un amplio margen de especificidad de sustrato y son activos frente a la mayora de los antibiticos betalactmicos. Estas enzimas pueden ser determinadas por cromosomas o por genes de plsmidos. Las enzimas determinadas por cromosomas pueden ser inducibles, pero las determinadas por plsmidos se producen constitutivamente (se sintetizan an cuando el sustrato est ausente, y permanecen unidas en sitios de la pared celular previniendo el acceso de la droga al sitio blanco unido a la membrana. Acetiltransferasas: Producen inactivacin del cloramfenicol por procesos de acetilacin. Se originan en microorganismos grampositivos y gramnegativos pero en estos ltimos la enzima se produce constitutivamente, lo que resulta en niveles de resistencia ms altos. Son determinadas por plsmidos. Enzimas modificadoras de los aminoglucsidos: Su produccin es mediada por genes transportados en plsmidos y en ocasiones en transposones. Se han descrito tres enzimas: a) Fosforilasas: Producen fosforilacin de grupos hidroxilos (OH) utilizando el fosfato del trifosfato de adenosina. b) Adenilasas o nucleotidasas: Causa adenilacin de los grupos hidroxilo y el trifosfato de adenosina es el donante de los nucletidos. c) Acetilasas: Producen acetilacin de grupos amino (NH2) con el acetil proveniente de la acetilcoenzima A.
4- Alteracin en el sitio blanco de accin del antimicrobiano:
a) Concentracin aumentada de una sustancia competitiva: Las concentraciones incrementadas de PABA pueden sobrepasar la inhibicin de la dihidropteroico sintetasa causada por las sulfonamidas. Se puede encontrar resistencia a las sulfonamidas en el S. aureus y Neisseria gonorrhoeae. b) Sntesis de un blanco de accin resistente: Se produce una mutacin en el gen estructural para el blanco o una modificacin mediada por plsmidos del sitio blanco de accin. Como ejemplo, podemos sealar la resistencia cromosmica a los aminoglucsidos, que se relaciona con prdida o alteracin de una protena especfica en la subunidad 30 S del ribosoma bacteriano que sirve como receptor en los organismos sensibles; la resistencia a la eritromicina por la presencia de un sitio receptor alterado en la subunidad 50 S del ribosoma bacteriano que resulta de la metilacin de un DNA ribosmico 23 S; la prdida o alteracin de las protenas que unen penicilinas (PUP o PBP) con resistencia a penicilinas y cefalosporinas; mutacin cromosmica en el gen estructural para la RNA polimerasa, que entonces no se une a la rifampicina; produccin de una ligasa con especificidad alterada por los enterococos, que causa sntesis de precursores de la pared celular que no tienen la secuencia de D-ala D-ala a la que se une la vancomicina. c) Sntesis de un blanco alternativo: Se observa en algunas bacterias resistentes a las sulfonamidas que elaboran una dihidrofolato reductasa y dihidropteroico sintetasa capaces de realizar su funcin metablica, pero resistente a la inhibicin por el antibitico. d) Creacin de una va metablica que elude la reaccin inhibida por el frmaco: Algunas bacterias resistentes a las sulfonamidas son capaces de utilizar el cido flico preformado y no requieren de PABA extracelular. Es necesario tener en cuenta una serie de conceptos en el momento de valorar la resistencia antimicrobiana: 1.- Los microorganismos han desarrollado mecanismos de resistencia contra todos los agentes antimicrobianos. 2.- La mayor parte de los mecanismos de resistencia se originan en las bacterias de la flora normal. 3.- El tratamiento antibitico produce un proceso de seleccin de las bacterias resistentes pues la mayora sensible desaparece y la poblacin resistente la reemplaza. 4.- La resistencia tiene carcter gentico y se propaga a los descendientes de las bacterias. 5.- La aparicin de resistencia clnica es mayor en el tratamiento de bacterias con cierto nivel de resistencia, los tratamientos de larga duracin (15 - 21 das), los tratamientos de infecciones con alto nmero de bacterias, el tratamiento de infecciones situadas en torno a cuerpos extraos o tejidos desvitalizados, y los tratamientos tpicos.
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IV. Clasificacin qumica

Desde el punto de vista qumico se pueden citar un sinnmero de agentes antimicrobianos agrupados por su similitud estructural, que les confiere cierta semejanza en sus propiedades qumico - fsicas y farmacolgicas. IV. 1 Penicilinas IV. 2 Cefalosporinas y carbacefmicos IV. 3 Carbapenmicos IV. 4 Monobactamas IV. 5 Betalactmicos asociados a inhibidores de betalactamasas IV. 6 Aminoglucsidos IV. 7 Fluorquinolonas IV. 8 Glucopptidos IV. 9 Lincosamidas IV. 10 Nitroimidazoles IV. 11 Anfenicoles IV. 12 Sulfamidados y diaminopirimidinas IV. 13 Rifamicinas IV. 14 Tetraciclinas IV. 15 Macrlidos IV. 16 Fusidanos IV. 17 Antimicticos IV. 18 Antivirales 19 Glycylcyclinas IV.20 Derivados de estreptograminas IV.21 Oxazolidinonas
V. Clasificacin de antimicrobianos segn el sitio de accin

Esta clasificacin resulta ser, quizs, la ms til desde el punto de vista farmacolgico, ofrece la posibilidad de escoger antimicrobianos con sitios de accin diferentes y combinarlos en situaciones especficas para obtener efecto sinrgico o lograr la necesaria amplitud en la actividad sin que se antagonicen. V. 1 V. 2 V. 3 V. 4 Antimicrobianos que actan en la pared celular Antimicrobianos que actan a nivel ribosomal. Antimicrobianos que afectan la sntesis de cidos nucleicos. Antimicrobianos que actan como antimetabolitos.
V. 1 Los antimicrobianos que actan en la pared celular inhibiendo su sntesis o alterando su permeabilidad son: - Betalactmicos: Penicilinas: Penicilina G, oxacilina, mezlocilln
Cefalosporinas: Cefazolina, cefuroxima, ceftriaxona Penemos: Imipenen, meropenen Monobactamas: Aztreonam - Glucopptidos: Vancomicina, teicoplann - Fosfomicinas: Fosfocina - Antimicticos: Anfotericn B Imidazoles: Ketoconazol, clotrimazol, econazol Triazoles: Itraconazol, fluconazol, terconazol - Polipptidos: Polimixn B, colistina (polimixn E), bacitracina
La pared celular es una estructura esencial para el crecimiento y desarrollo normal de las bacterias. En los microorganismos grampositivos es de mayor espesor que en los microorganismos gramnegativos, por lo que en stos est rodeada de una capa adicional de fosfolpidos, lipopolisacridos y protenas. El componente fundamental de la pared es el denominado peptidoglicano, un heteropolmero de estructura tridimensional que brinda rigidez y estabilidad mecnica a la bacteria para soportar la presin osmtica. Est constituido por cadenas alternantes de dos aminoazcares (N - acetilglucosamina y cido N - acetilmurmico) unidos por enlaces peptdicos. La unin entre las cadenas de aminoazcares se establece por las cadenas peptdicas unidas al cido N - acetilmurmico de cada una de ellas. En dependencia del tipo de microorganismo vara el puente que las une. (En el S. aureus el puente est constituido por cinco residuos de glicina). La biosntesis del peptidoglicano involucra alrededor de 30 enzimas bacterianas y puede dividirse en tres etapas: (Fig 1). Primera etapa: Ocurre en el citoplasma. Se inicia con la sntesis de los precursores Nacetilglucosamina-1-fosfato y UDP-N-acetilmurmico. Al cido N- acetilmurmico unido a un tripptido (L-alanina, D-cido glutmico, L-lisina) y UDP, se une el dipptido D-alanil D-alanina, y se forma el UDP--acetilmuramil--pentapptido o nucletido Park. La sntesis del dipptido involucra la racemizacin previa de L-alanina y la condensacin catalizada por D-alanil-Dalanina sintetasa. La D- cicloserina es un anlogo estructural de la D-alanina que acta como un inhibidor competitivo de la racemasa y la sintetasa, por lo que impide la conversin de L-alanina a D-alanina y de dos molculas de D-alanina a D-alanil D-alanina respectivamente. El nucletido Park es transferido a un transportador de membrana (cadena de lpidos de 55 tomos de carbono) con la liberacin de UMP. Segunda etapa: En la cara interna de la membrana se unen el UDP-acetilmuramilpentapptido y la UDP-acetilglucosamina y se forma un disacrido que lleva un pentapptido unido al transportador, al que se le unen cinco residuos de glicina (estructura bsica del peptidoglicano). Esta estructura bsica es transportada al exterior de la clula, se separa del transportador de membrana - que pierde un fosfato por accin de una pirofosfatasa, para estar disponible nuevamente - y se adiciona al extremo en crecimiento del peptidoglicano. La vancomicina impide la separacin de la estructura bsica del transportador, y la bacitracina bloquea la desfosforilacin del transportador e impide que est disponible nuevamente. (Inhibe la
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pirofosfatasa). Tercera etapa: Ocurre la reaccin de transpeptidacin. Mediante la enzima transpeptidasa se establece la unin de la estructura bsica al pptido en crecimiento a travs de un puente cruzado (Ej: 5 residuos de glicina en el S. aureus); la remocin de la alanina terminal del pentapptido unido al cido N- acetilmurmico aporta la energa necesaria para la unin; de esta forma se produce el entrecruzamiento completo de las cadenas. Los antimicrobianos betalactmicos: penicilinas, cefalosporinas, penemos y monobactamas inhiben la reaccin de transpeptidacin. Estos son capaces, adems, de inhibir a las protenas de unin a las penicilinas (PBP) - que varan en sus afinidades por los diferentes antimicrobianos betalactmicos - Las PBP de mayor peso molecular de E. coli (PBP 1a y 1b) incluyen las transpeptidasas responsables de la sntesis del peptidoglicano, por lo que su sntesis disminuye y la bacteria muere, ya sea por efecto osmtico o por la accin de enzimas autolticas; de hecho, se considera que los betalactmicos provocan la prdida de los inhibidores de autolisinas. Otras PBP de E. coli incluyen las necesarias para el mantenimiento de la forma bacilar de la bacteria y para la formacin de los tabiques en la divisin. La inhibicin de las transpeptidasas produce la formacin de esferoplastos y lisis rpida. La inhibicin de la actividad de la PBP2 y PBP3 se relaciona con autlisis por autolisinas y produccin de formas filamentosas respectivamente. El teicoplann acta en un paso metablico previo y diferente al de los betalactmicos, altera la permeabilidad de la membrana celular e inhibe la sntesis de RNA. La fosfocina bloquea la sntesis de los precursores del peptidoglicano. El anfotericn B se une a los ergosteroles de la membrana del hongo, forma poros o canales y logra aumentar la permeabilidad de la membrana con salida de molculas del interior de la clula, fundamentalmente potasio, adems de provocar dao oxidativo de la clula mictica. Los imidazoles y triazoles inhiben enzimas del sistema microsomal (citocromo P450); al bloquear la enzima 14- -desmetilasa bloquean un paso esencial en la sntesis de ergosteroles de la membrana del hongo (c-14 desmetilacin de lanosterol), se acumulan 14- -metilesteroles que alteran la disposicin normal de las cadenas acilo de los fosfolpidos en la membrana, por lo que se afecta la funcin de sistemas enzimticos unidos a membrana y, finalmente, el crecimiento del hongo. Se plantea tambin que los azoles inhiben la sntesis de triglicridos y fosfolpidos en el hongo; reducen la actividad de enzimas oxidativas y peroxidativas por lo que dan lugar a concentraciones txicas de perxido de hidrgeno en la clula mictica; adems bloquean el transporte de las purinas y la sntesis de DNA, RNA y protenas por dichas clulas. La terbinafina inhibe la enzima escualeno epoxidasa, que es necesaria para la sntesis del ergosterol por la clula fngica. Las polimixinas se unen fuertemente a los fosfolpidos de la membrana bacteriana, y alteran su estructura y permeabilidad.
V. 2 Los antimicrobianos que actan a nivel ribosomal inhibiendo la sntesis de protenas son:
- Aminoglucsidos: Netilmicina, tobramicina - Tetraciclinas: Tetraciclina, doxiciclina - Anfenicoles: Cloramfenicol - Macrlidos: Eritromicina, azitromicina - Lincosamidas: Lincomicina, clindamicina - Estreptograminas: Dalfopristina y quinupristina - Oxazolidinonas: Linezolida, eperozolida - Fusidanos: cido fusdico. - Aminociclitoles: Espectinomicina - Acido pseudomnico: Mupirocn El ribosoma bacteriano est compuesto por dos subunidades 30 S y 50 S. Para que ocurra la sntesis de protenas tiene que existir replicacin del DNA, transcripcin a RNAm y, finalmente, traduccin de la informacin a protenas. Este proceso es muy complejo e incluye la unin del RNAm a la subunidad 30 S, y la combinacin de las dos subunidades para formar un ribosoma funcional que contiene un sitio aceptor (A) y un sitio donador o peptidil (P). El sitio P contiene el pptido en crecimiento unido a una molcula de RNAt. El sitio A es ocupado por un RNAt, cuya asa anticodn paree con el codn del RNAm; Ocurre la reaccin de transpeptidacin, donde se unen por enlaces peptdicos la cadena peptdica naciente unida al RNAt del sitio P y el aminocido - RNAt del sitio A (peptidiltransferasa), con remocin del RNAt del sitio P que pierde el pptido. El RNAt pasa del sitio A al sitio P, -Translocacin-, el RNAm se mueve 3 pares de bases (1 codn) para posicionar el siguiente codn en el sitio A, que se une de igual forma por reconocimiento codn- anticodn al RNAt que porta el aminocido que codifica para ste y sucesivamente cada RNAt con el aminocido cargado llega al sitio A para unirse al codn del RNAm para el cual codifica, y el proceso se repite, de modo que se van adicionando aminocidos a la cadena en crecimiento, hasta que culmina la sntesis (Fig 2). Los aminoglucsidos penetran en la clula a travs de canales formados por protenas (porinas), y difunden dependiendo del transporte de electrones (Fase dependiente de energa I). Actan en la subunidad 30 S y 50 S; interfieren con la iniciacin, acumulan complejos anormales, inducen lecturas errneas del RNAm, incorporan aminocidos incorrectos en la cadena polipeptdica en crecimiento con formacin de protenas no funcionales y terminacin prematura de la cadena. En una segunda fase (Fase dependiente de energa II) las protenas no funcionales se insertan en la membrana, alteran la permeabilidad y provocan la ruptura de sta. Las tetraciclinas actan en la subunidad ribosomal 30 S; inhiben el acceso del aminoacil RNAt al sitio A del complejo ribosoma - RNAm, por lo que bloquean la unin de los aminocidos a la cadena polipeptdica en crecimiento. El cloramfenicol acta en la subunidad ribosomal 50 S en el sitio de la peptidiltransferasa y bloquea la reaccin de transpeptidacin, por lo que no ocurre la formacin de enlaces peptdicos. Los macrlidos se unen a la subunidad ribosomal 50 S y bloquean el paso de translocacin. La clindamicina se une a la subunidad ribosomal 50 S y suprime la sntesis de protenas; bloquea la produccin de toxinas bacterianas y/o componentes de la pared celular que confieren virulencia a la bacteria.
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Los derivados de estreptograminas (Dalfopristina y quinupristina) inhiben la sntesis de protenas a nivel de la subunidad ribosomal 50 S unindose de manera irreversible y formando un complejo estable con el ribosoma. Quinupristina inhibe la elongacin de la cadena polipeptdica y dalfopristina interfiere directamente con la peptidil transferasa. Las oxazolidinonas inhiben la sntesis de protenas a nivel de la subunidad ribosomal 50 s. Esta unin es inhibida por el cloramfenicol y la lincomisina por lo que se piensa que los sitios de unin se sobreponen; sin embargo no interfieren con la elongacin de la cadena polipeptdica ni con la terminacin de la traduccin ni con la formacin del RNAt iniciador. Se sugiere que se unen en un sitio de la subunidad ribosomal 50 s cercano a la subunidad ribosomal 30s y que su unin provoca cambios que impiden la formacin del complejo de iniciacin 30s y consecuentamente la formacin del complejo 70s o sea no se forma un ribosoma funcional y por lo tanto se bloquea la iniciacin de la sntesis de protenas. El mupirocn inhibe la enzima isoleucyl RNAt sintetasa. Las estreptograminas inhiben la sntesis de protenas al unirse a la subunidad ribosomal 50 S. Las glycylcyclinas son derivados de las tetraciclinas. El cido fusdico interfiere con el paso de translocacin. V. 3 Los antimicrobianos que afectan la sntesis de cidos nucleicos son: - Quinolonas y fluorquinolonas: Acido nalidxico, ciprofloxacino, norfloxacino - Rifamicinas: Rifampicina - Nitroimidazoles: Metronidazol, ornidazol - Antimicticos: Flucytosina - Antivirales: Acyclovir, foscarnet, zidovudina, saquinavir. - Nitrofuranos: Nitrofurantonas El DNA se encuentra formando una doble hlice, superenrollado, para replicarse es necesario que las cadenas se separen para permitir que puedan servir de molde, en virtud de la complementariedad de bases para formar dos cadenas hijas. La DNA girasa es la enzima que se encarga de cortar el DNA, desenrollarlo para que avance la replicacin (introduce dos superenrrollamientos negativos por cada dos giros positivos del DNA) y finalmente sellar la ruptura. A esta accin de la girasa se le conoce como modelo de inversin del signo. Las quinolonas y fluorquinolonas actan directamente en la subunidad alfa de la enzima DNA girasa y bloquean su funcin, tanto el corte como el sellaje de la ruptura. De hecho, mutaciones del gen que codifica para la subunidad alfa de la enzima propician la aparicin de resistencia a la droga. (Figura 3) Las rifamicinas inhiben a la enzima RNA polimerasa DNA dependiente, y de esta forma, bloquean la iniciacin pero no la elongacin de cadenas en la sntesis de RNA. El metronidazol es una prodroga que necesita activacin metablica por microorganismos sensibles; una vez dentro de la clula, su grupo nitro acepta electrones de protenas transportadores de electrones con potenciales redox suficientemente bajos como flavoprotenas y
ferrodoxinas y se reduce, o sea, se transforma en intermediarios reducidos que destruyen la clula. Los intermediarios reducidos pueden ser oxidados para producir aniones superxidos y otros productos txicos del oxgeno (radicales hidroxilo). La flucytosina es convertida en el organismo en 5 - Fluorouracilo, que inhibe la timidilato sintetasa, enzima necesaria para la fabricacin de cidos nucleicos por la clula mictica. Los antiherpes virus anlogos de nuclesidos y nucletidos (acyclovir) en el interior de la clula infectada se trifosforilan; (la fosforilacin inicial se produce por enzimas virales: timidincinasa, fosfotransferasa o adenosin-cinasa y la difosforilacin y trifosforilacin por enzimas de la clula hospedero). Una vez trifosforilados, compiten con el nucletido trifosforilado endgeno del que son anlogos por la incorporacin en la cadena de DNA por la DNA polimerasa; o sea, compiten con el sustrato de la enzima. Se unen a la DNA polimerasa y la inactivan de manera irreversible, de modo que se detiene la elongacin de la cadena y, por lo tanto, se inhibe la sntesis de DNA. El foscarnet (antiherpes virus anlogo de pirofosfatos) inhibe la sntesis de cidos nucleicos porque interacta de manera directa con la DNA polimerasa viral o la trancriptasa inversa del VIH. La droga bloquea, de manera reversible, el sitio de unin de pirofosfato en la DNA polimerasa viral, e impide el clivaje del pirofosfato del nucletido trifosfatado endgeno. Los antirretrovirales inhibidores de trancriptasa inversa (ITI) anlogos de los nuclesidos (zidovudina) actan de manera similar a los antiherpes virus anlogos de nuclesidos y nucletidos, con la diferencia de que son fosforilados por enzimas de la clula hospedero y la competencia se establece por la transcriptasa inversa. La ribavirina es tambin fosforilada por enzimas del husped, altera el pool de nucletidos celulares, interfiere con la sntesis de GTP y enzimas dependientes de GTP e inhibe la sntesis de RNA. Los ITI no nuclesidos (delavirdina) bloquean directamente la transcriptasa inversa del VIH1, no la del VIH2 u otros retrovirus. Se unen a la enzima en un sitio diferente del de los ITI nuclesidos, y provocan un cambio conformacional que la inactiva impidiendo la maduracin del virus, hacindolos no viables. Los antirretrovirales inhibidores de proteasa (saquinavir) inhiben la replicacin del VIH. Al bloquear la enzima proteasa, evitan el clivaje de polipptidos precursores que generan protenas estructurales y enzimas del virus, como la transcriptasa inversa, integrasa, y la propia proteasa en la etapa final del ciclo evolutivo del virus, de modo que se forman partculas virales no infecciosas e inmaduras con el genoma viral mutado. El interfern induce la sntesis de protenas intracelulares que median sus efectos antivirales, antiproliferativos e inmunomoduladores. V. 4 Antimicrobianos que actan como antimetabolitos: - Sulfonamidas + Diaminopirimidinas: Sulfametoxazol + Trimetoprim
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La combinacin sulfametoxazol + trimetoprim (cotrimoxazol o sulfaprim) bloquea la sntesis de cido flico en las bacterias (Fig 4). Las sulfonamidas, al ser anlogos estructurales del cido para-aminobenzoico (PABA), compiten por la enzima dihidropteroico sintetasa, que es la responsable de la incorporacin del PABA al cido dihidropteroico. El trimetoprim es un antagonista selectivo y potente de la enzima dihidrofolato reductasa, que reduce el dihidrofolato a tetrahidrofolato. Se afecta la sntesis de base purnicas y pirimidnicas y, por tanto, la sntesis de DNA. Las bacterias sensibles son las que necesitan sintetizar su propio cido flico.
VI. Clasificacin segn espectro y efecto

VI.1 Segn el espectro: Antimicrobianos de espectro reducido: - Isoxazolilpenicilinas, meticilina, metronidazol, cido fusdico, vancomicina. Antimicrobianos de espectro intermedio: - Penicilinas G y V, macrlidos, clindamicina, quinolonas, nitrofurantona, mupirocn, aztreonam. Antimicrobianos de amplio espectro: - Aminopenicilinas, carboxipenicilinas, ureidopenicilinas, cefalosporinas y cefamicinas, cloramfenicol, fosfomicina, aminoglucsidos, tetraciclinas, sulfamidas, fluorquinolonas, imipenem. VI.2 Segn el efecto: Definir si un antimicrobiano es capaz de detener la proliferacin de un microorganismo temporalmente (bacteriosttico) o si ocasiona la muerte de ste con un efecto teraputico irreversible (bactericida) es relativo. Debe considerarse que muchos antimicrobianos se comportan como bactericidas en dependencia de la concentracin que alcancen en el medio. Bacteriostticos exclusivos: Sulfamidas, trimetoprim, cloramfenicol. Primariamente bacteriostticos: Macrlidos, clindamicina, peptlidos, tetraciclinas, quinolonas, mupirocn. Primariamente bactericidas: Betalactmicos, rifamicinas, fosfomicina, aminoglucsidos, polimixinas, vancomicina, cido fusdico, metronidazol.
VII. Grupos de antimicrobianos especficos
VII. 1 BETALACTMICOS Los antimicrobianos betalactmicos: penicilinas, cefalosporinas y cefamicinas, carbapenmicos y monobactamas, comparten en comn la presencia de un enlace betalactmico incorporado al anillo betalactmico. VII.1.1 Penicilinas Historia: A. Fleming, en 1928, descubri que el hongo del gnero Penicillium con el que se contaminaron cultivos de estafilococos, era capaz de producir lisis bacteriana. En 1940 se iniciaron investigaciones en Oxford, utilizando la penicilina como agente sistmico demostrando su utilidad en sepsis por estafilococos y estreptococos en animales de laboratorio. Se realizaron ensayos clnicos en la Universidad de Yale y en la clnica Mayo con resultados notables, y se extendieron progresivamente, de modo que hacia 1950, con los beneficios obtenidos se inici la produccin de penicilina a gran escala. Estructura qumica: Est formada por un anillo de tiazolidina unido a un anillo betalactmico, al cual se le une una cadena lateral R. La ruptura del anillo betalactmico origina prdida de la actividad antimicrobiana. La cadena lateral R es la que determina las caractersticas farmacolgicas y antimicrobianas de cada tipo de penicilina en particular. La produccin del cido 6 - aminopenicilnico por el hongo Penicillium chrysogenum permiti que surgieran las penicilinas semisintticas; el hongo, al producir la enzima amidasa, separa la unin peptdica entre la penicilina y la cadena lateral R, por lo que pueden adicionarse a nivel de laboratorio diferentes cadenas laterales R al cido 6 - aminopenicilnico; cada penicilina resultante se diferenciar en sus propiedades farmacolgicas, antimicrobianas y en la sensibilidad a las betalactamasas.
1- Sitio de accin de la amidasa 2- Sitio de accin de las betalactamasas (enlace betalactmico) 3- Anillo betalactmico 4- Anillo tiazolidina
Atendiendo al espectro antimicrobiano, se pueden citar las penicilinas siguientes: 1.- Penicilinas que actan sobre cocos y bacilos grampositivos: Benzilpenicilina : Penicilina G. Fenoxipenicilina: Penicilina V. 2.- Penicilinas resistentes a betalactamasas, con potencia antimicrobiana menor para microorganismos sensibles a penicilina G, pero efectivos frente a S. aureus resistentes a
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penicilina. Meticilina. Isoxazolilpenicilinas: Oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucoxacilina. Nafcilina. 3.- Penicilinas de amplio espectro que actan sobre microorganismos gramnegativos como H. influenzae, E. coli y Proteus mirabilis. Aminopenicilinas: Ampicilina, amoxicilina, ciclacilina, epicilina, bacampicilina, talampicilina, pivampicilina. 4.- Penicilinas de espectro extendido: Similar al anterior; extendido a Pseudomonas, Enterobacter y especies de proteus. Carboxipenicilinas: Carbenicilina, ticarcilina. 5. - Otras penicilinas de espectro extendido a Pseudomonas, especies de enterobacter, Klebsiella y microorganismos gramnegativos. Ureidopenicilinas: Mezlocilln, piperacilina. 6.-Penicilinas de espectro inverso: Ms activas frentre a bacterias gramnegativas que grampositivas, fundamentalmente enterobacterias. Aminopenicilinas: Mecillinm. Benzilpenicilinas: La penicilina G es ms activa frente a microorganismos grampositivos aerobios y anaerobios que el resto de las penicilinas; son sensibles cepas de estreptococos, gonococos, Streptobacillus moniliformes, Pasteurella multocida, Listeria monocitogenes, Leptospira, Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi. Se manifiesta una gran resistencia de Enterococcus, S. aureus, Bacteroides fragilis, Bacteroides melaninogenicus, neumococos, S. epidermidis, Clostridium u otras cepas productoras de betalactamasas. - Alta unin a protenas plasmticas. - Alcanza concentraciones elevadas en hgado, bilis, riones, lquido articular, linfa e intestino. - Semidesintegracin corta, (30 minutos), que aumenta en insuficiencia heptica o renal. - En caso de uremia pueden aparecer convulsiones por interferencia de su transporte activo desde el LCR a la circulacin. (Los cidos orgnicos en el LCR compiten con la penicilina por el mecanismo de secrecin). - Excrecin renal y biliar, saliva, leche materna.
Meticilina: Espectro: Estafilococos aureus productores microorganismos sensibles a penicilina G. - Resistente a la inactivacin por betalactamasas. - Inactiva por va oral. - La afinidad por protenas plasmticas es menor que la de la penicilina G. Isoxasolilpenicilinas: Espectro: Estafilococos aureus productores de penicilinasas. Menos microorganismos sensibles a penicilina G, no son tiles frente a gramnegativos. - Resistentes a la inactivacin por betalactamasas. - La dicloxacilina es la ms activa. - Estables en medio cido, por lo que se absorben por va oral. - Mayor afinidad por las protenas plasmticas que la penicilina G. - Excrecin renal y heptica. - Ninguna es removida de la circulacin en grado significativo por hemodilisis. Nafcilina: - Es la penicilina penicilinasa resistente ms activa, pero no es tan potente como la penicilina G. - Presenta absorcin variable e irregular, por lo que se prefiere la administracin parenteral. - Alta afinidad por las protenas plasmticas. - Alcanza altas concentraciones en la bilis y LCR (adecuadas para tratar meningitis estafiloccicas). Aminopenicilinas: La ampicilina y amoxicilina tienen espectro similar a la penicilina G, pero se extiende a enterobacterias. La amoxicilina es menos activa que penicilina G frente a cocos grampositivos; frente a anaerobios y bacilos grampositivos tiene actividad similar a sta. Se consideran menos activas que la penicilina G frente a microorganismos sensibles a sta. La ampicilina es ms activa que amoxicilina frente a Shigellas. efectivas para de penicilinasas. Menos efectivas para
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- Son destruidas por betalactamasas de microorganismos grampositivos y gramnegativos. - Existe alta resistencia de cepas de H. influenzae, neumococos resistentes a penicilina, E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Enterobacterias, Pseudomonas, Klebsiella, Serratia, Acinetobacter, Proteus indol positivo. - Estables en medio cido, por lo que se absorben por va oral. La absorcin de la amoxicilina es ms rpida y completa, por lo que la incidencia de diarreas es menor. - La afinidad por protenas plasmticas es menor que la de la penicilina G. - La ampicilina sufre circulacin enteroheptica y se excreta por la bilis. - Excrecin renal activa. Carboxipenicilinas: Espectro: Pseudomonas aeruginosa, Proteus indol positivo resistentes a ampicilina, Bacteroides fragilis. La carbenicilina es menos activa que amoxicilina frente a cocos grampositivos, Neisserias y Listeria, similar a sta frente a H. influenzae, E coli, Proteus. Bacteroides fragilis es sensible. La ticarcilina es 2 a 4 veces ms activa frente a Pseudomonas aeruginosa, enterobacterias y Neisserias que la carbenicilina, pero menos activa que sta frente grampositivos; (enterococcus, que generalmente son resistentes). Inefectivas frente a la mayora de las cepas de Staph. aureus. Ureidopenicilinas: El azlocilln: Su actividad frente a Pseudomonas aeruginosa, enterococos y Bacteroides fragilis es superior a la de carbenicilina, ms activa que mezlocilina y ticarcilina frente a P. aeruginosa. El mezlocilln: Ms activo que carbenicilina frente a Klebsiella. Actividad similar a la ticarcilina frente a Pseudomonas aeruginosa. Ms activa que azlocilina frente a cepas de bacterias gramnegativas: E coli, Klebsiella, Serratia, Proteus, Enterobacter. La piperacilina: Ms activa frente a Pseudomonas aeruginosa que el mezlocilln. Actividad similar a la amoxicilina frente a Neisserias, Haemophilus y anaerobios, y superior frente a Bacteroides. Las cepas de Enterobacterias son sensibles. - Excrecin biliar alta. Mecillinm: Espectro: E coli, Proteus mirabilis, Klebsiella peumoniae, Enterobacter spp, Salmonella spp,
Shiguellas spp, Serratia. Alta resistencia de cepas de Pseudomonas aeruginosa, Proteus indol positivo, H. influenzae. Las penicilinas exhiben caractersticas farmacocinticas similares: - Se distribuyen de forma amplia en el organismo y alcanzan concentraciones teraputicas con facilidad en lquido sinovial, pleural, pericrdico y bilis, y se encuentran concentraciones bajas en secreciones prostticas, lquido intraocular y tejido cerebral. - Las concentraciones en LCR son menores del 1% de las concentraciones plasmticas con meninges normales y mayores del 5% con meninges inflamadas. - Presentan excrecin renal principalmente, concentraciones urinarias activas elevadas y tiempo de semidesintegracin generalmente corto, excepto para sales de penicilina G: Penicilina procanica y benzatnica. REACCIONES ADVERSAS Reacciones de hipersensibilidad: erupcin cutnea; escarlatiniforme, morbiliforme, urticariana, vesicular y bullosa, fiebre alta y mantenida o intermitente con o sin escalofros, broncospasmo, vasculitis, enfermedad del suero (fiebre, prurito, erupciones, diarreas, hipotensin y laringospasmo (raro) entre 20 minutos y 48 horas postadministracin), dermatitis exfoliativa, sndrome de Steven Johnson, dermatitis de contacto, y anafilaxia (desde hipotensin con muerte sbita hasta broncoconstriccin, dolor abdominal, nuseas, vmitos, diarreas, erupciones cutneas, angioedema, tumefaccin pronunciada de los labios, lengua, rostro y tejidos periorbitales). Toxicidad hematolgica y heptica por efecto directo o hipersensibilidad: anemia hemoltica, fundamentalmente con ampicilina, neutropenia, trombocitopenia, hepatitis, hiperbilirrubinemia, aumento de transaminasas. Nefrotoxicidad: nefritis intersticial por meticilina, hematuria, albuminuria. Esplenomegalia, miocarditis, artritis, artralgias mediadas por anticuerpos. Hipopotasemia y sangramientos al interferir con la agregacin plaquetaria (carbenicilina). Colitis pseudomembranosa por superinfeccin, falsos positivos de glucosuria, encefalopata severa y fatal por administracin intratecal, hiperpotasemia si insuficiencia renal (penicilina G), insuficiencia cardaca en pacientes con dao cardiaco previo (penicilina G sdica), dependientes de la va de administracin: flebitis, tromboflebitis, abscesos, dolor, trastornos gastrointestinales. Convulsiones, mioclonas, hiperreflexia, COMA, trastornos mentales (penicilina procanica a altas dosis). Fiebre medicamentosa. Citamos las dosis y presentacin de las penicilinas ms empleadas, el ajuste de las dosis en la insuficiencia renal y las dosis en situaciones especiales se describen en la tabla 1 y 2. Preparados, vas de administracin y dosis Penicilina G sdica o potsica: (cristalina). Bbo 0,6- 1- 2- 5- 10 millones de unidades. 1-24 millones de U/ da. IM, EV (c/ 4 h EV, c/ 6 h IM). Penicilina rapilenta: 1 Bbo c/12 h. IM. Bbo contiene 200 000 unidades de penicilina cristalina +
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800 000 unidades de penicilina G procanica. Meticilina: 4 -12 g/ da. c/ 4-6 h. EV, IM. Vial 1 - 4 - 6 g. Isoxazolilpenicilinas: Oxacilina: 2 - 4 g/da c/ 6 h VO. 2 - 12 g (c/ 4 h) EV, IM, cpsulas de 250 mg. Cloxacilina: 2 - 4 g/da VO. Vial de 500 mg ,1 g IM y EV, cpsulas de 500 mg, jarabe 25 mg/ mL. Dicloxacilina: 1 - 2 g/da c/ 6 h . VO, cpsulas de 250 mg. Flucoxacilina: 250 mg c/ 6 h. VO, IM. 250 mg - 1 g EV c/ 6 h. Vial de 250 - 500 mg -1 g IM, EV, cpsulas de 250 mg. Nafcilina: 2 - 4 g/da VO. 2 - 9 g/da (c/ 4 h) EV, IM, cpsulas de 250 mg. Aminopenicilinas: Ampicilina: 2 - 4 g/da. VO. 2 - 12 g/da c/ 6 - 8 h IM, EV, vial de 250 - 500 mg, 1 - 2 g, cpsulas de 250 - 500 mg, suspensin de 125 mg/ 5 mL y 250 mg/ 5 mL. Bacampicilina: 0,25 g c/ 8 h. VO, cpsulas de 300 mg. Amoxicilina: 0,75 - 3 g/da c/ 8 h. VO, vial de 500 mg, 1 g IM, cpsulas de 250 - 500 -750 - 1 g, sobres de 125 - 250 - 500 - 1 g, suspensin de 25 - 50 - 100 mg/ mL. Carboxipenicilinas: Carbenicilina: 400 - 600 mg x Kg/da EV, dosis mxima 30 - 40 g /da. ( c/ 4 - 6 h). En sepsis urinarias 4 - 8 mg/da, vial de 1 - 5 - 10 g. Ticarcilina: 200 - 300 mg x kg/ da c/ 4 - 6 h. IM, EV, vial de 1 g, 5 g (infusin). Ureidopenicilinas: Azlocilina: 2 g c/ 6 h - 5 g c/ 8 h. Mximo de 20 g. EV directo o en infusin. (Diluir respectivamente en 5, 10, 20, 50 mL de agua destilada inicialmente). Bbo de 500 mg, 1, 2, 5 g. Mezlocilln: 6 - 18 g/da. c/ 4 - 6 h . EV, IM, vial de 1 g IM, 2 - 5 g EV. Piperacilina: 6-18 g/da. c/4-8h. EV, IM, vial de 2 g IM, 2 -4 g EV. Tabla 1 Ajuste de la dosis en insuficiencia renal Penicilinas Penicilina G Meticilina Oxacilina Dosis FG >50 10 millones/da 1-2 g c/ 6 h 0,5-1 g c/ 6 h nc VO 1-3 g c/ 6 h EV 0,5-1 g c/ 6 h nc 250-500 mg c/ 6 nc h 0,5-1,5 g c/ 6 h 0,25-0,50 g c/ 6 nc FG 10-50 FG<10 c/ 8 h nc c/ 12 h nc
Cloxacilina Dicloxacilina Nafcilina Ampicilina
c/ 6 h nc
c/ 6 h nc
Amoxicilina Carbenicilina Ticarcilina
h VO 1-3 g c/ 4-6 h nc EV 250-500 mg c/ 12 h 0,5-1 g c/ 6 h 3g c/ 4 h
Mezlocillin 3-4 g Piperacilina 3-4 g F G (mL/ min) FG: 140 - edad x peso en kg 72 x creatinina srica (mg/dL)
1-2g c/ 8 h c/ 12-24 h 1` g c/ 8 h 2-3 g c/ 68h c/ 4-6 h 3 g c/8 h c/ 4-6 h 3 g c/ 8 h
1-2 g c/ 8 h c/ 12-24 h 2 g c/ 12 h 2 g c/ 8 h 3 g c/ 12 h
En las mujeres y obesos multiplicar por 0,85.
Factor de conversin de creatinina: 0,1131. Tabla 2 Dosis en situaciones especiales Penicilinas Dosis Dosis en dilisis IH **Embarazo y en hemodilisis peritoneal *lactancia Penicilina G 1,5 MU c/ 12 h !! dem ^^ s Ampicilina 0,5-1 g c/ 12 h !! dem nc s Amoxicilina 500 mg c/ 12 h !! dem nc s Carbenicilina 0,75-2 g !! 2 g c/ 6-12 h ^^^ s Ticarcilina 2 g c/ 12 h 2-3 g c/ 12 h ^^ s 2g! Mezlocilln 2 g c/ 8 h !! 2 g c/ 8 h ^^^ s Piperacilina 2-3 g c/ 8 h !! 2-3 g c/ 8 h ^^^ s ^^ Disminuir si insuficiencia renal concomitante avanzada. ^^^ Disminuir en caso de insuficiencia heptica grave o insuficiencia renal concomitante. ! Dosis poshemodilisis !! No se necesita dosis adicional tras hemodilisis (DAH). Administrar la dosis correspondiente despus de la dilisis. IH: Insuficiencia heptica. nc: No cambiar. ** Categora B. * Cantidades pequeas pueden producir hipersensibilidad. Meticilina, isoxazolilpenicilinas y nafcilina: ** Categora B. * Cantidades pequeas pueden producir hipersensibilidad Nafcilina y oxacilina: No se necesita reducir las dosis en ausencia de insuficiencia heptica. No se necesitan dosis adicional tras hemodilisis (DAH) VII.1.2 Cefalosporinas y cefamicinas Historia: La primera fuente de cefalosporinas fue un hongo denominado Cephalosporium acremonium y fue descubierto por Brotzu en 1948 en los mares que baan las costas de Cerdea; comprobndose que in vitro inhiba el crecimiento de Staphylococcus aureus y curaban
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infecciones por estafilococos y fiebre tifoidea en humanos. En los cultivos del hongo se aislaron tres cefalosporinas: cefalosporina P, N y C. Estructura qumica: La estructura bsica la constituye el cido 7- aminocefalospornico, que es el ncleo activo de la cefalosporina C. Realizando sustituciones en las cadenas laterales, se obtuvieron cefalosporinas semisintticas con actividad antimicrobiana superior. Modificaciones en la posicin 7 del anillo betalactmico se relacionan con alteracin de la actividad antimicrobiana. Sustituciones en la posicin 3 del anillo dihidrotiazina se asocian con cambios en el metabolismo y la farmacocintica. Las cefamicinas tienen un grupo metoxi en la posicin 7 del anillo betalactmico; se relaciona con disminucin de la actividad frente a grampositivos y mayor resistencia a las betalactamasas.
Ncleo de las cefalosporinas 1- Sitio de accin de las betalactamasas 2- Anillo betalactmico 3- Anillo dihidrotiazina Pueden citarse cuatro generaciones de cefalosporinas, atendiendo a su espectro antimicrobiano: Primera generacin: cefaloglicina, cefalexina, cefradina, cefadroxil, cefalotina, cefazolina, cefapirina, cefaloridina, cefacetrile. Segunda generacin: Subgrupo de la cefuroxima: Cefuroxima, cefaclor, cefproxilo, cefamandol, cefonicida, cefuroxima, loracarberf. Subgrupo de la cefamicina: Cefoxitin, cefotetan, cefmetazol, cefminox. Tercera generacin: Cefixima, proxetilcefpodoxima, cefotaxima, ceftriaxona, cefsulodina, cefmenoxima, ceftazidima, ceftizoxima, moxalactam, cefoperazona, cefetamet pivoxil. Cuarta generacin: Cefepima, cefpiroma. El espectro para microorganismos grampositivos disminuye, y para gramnegativos aumenta a medida que progresan las generaciones. Las cefalosporinas de primera generacin son muy activas para cocos grampositivos excepto para: Listeria, Enterococcus, S. epidermidis, S. faecalis y S. aureus resistentes a meticilina. Pueden ser tiles en sepsis por gramnegativos aerobios como Moraxella, E. coli, Klebsiella, axetil
Proteus, Salmonella, y Shiguella, (con actividad limitada). Muestran actividad frente a microorganismos anaerobios como Clostridium y otros anaerobios de la cavidad bucal, excepto el Bacteroides fragilis. - La cefalotina es la ms resistente al ataque por betalactamasas, muy til en la endocarditis por estafilococos y la cefazolina, la ms activa del grupo para E. coli y Klebsiella. - Se distribuyen bien en lquido pericrdico, pleural, sinovial, y son nefrotxicas. - Atraviesan la barrera hematoenceflica, pero no alcanzan concentraciones elevadas. - No son efectivas en sepsis por Pseudomonas aeruginosa. El cefadroxil y la cefalexina son menos activas que la cefazolina; la cefapirina es ms activa que la cefazolina para cocos grampositivos. - Actividad frente a anaerobios: Clostridium excepto C. difficile, Fusobacterium y Bacteroides diferente de B. fragilis (cefazolina). Las cefalosporinas de segunda generacin no son activas frente a microorganismos grampositivos como los de la primera generacin, (subgrupo de la cefamicina); el subgrupo de la cefuroxima es aproximadamente igual en eficacia. Son tiles en sepsis por Proteus indol positivo, Enterobacter, E. coli, Klebsiella, Moraxella, H. influenzae (cefamandol), Serratia, Neisseria y anaerobios. Frente a Bacteroides fragilis y anaerobios; la mayor actividad la posee el subgrupo de las cefamicinas (cefotetan, cefoxitin, cefmetazol, cefminox). - Son ms activas que los de la primera generacin para sepsis por gramnegativos, pero menos efectivas que los de la tercera generacin. - No atraviesan la barrera hematoenceflica de forma significativa, excepto cefuroxima. - No son efectivas en sepsis por Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus, S. aureus resistentes a meticilina. - Son ototxicas. - Las cepas de H. influenzae productoras de penicilinasa son generalmente resistentes al cefamandol y cefaclor; ste es menos activo que el cefamandol, pero ms activo que las cefalosporinas orales de primera generacin. - El cefproxilo es ms activo que las cefalosporinas de primera generacin frente a cepas de estreptococos sensibles a penicilina. - La cefuroxima presenta actividad antimicrobiana similar al cefamandol, es ms resistente a algunas betalactamasas. Efectiva en el tratamiento de meningitis por H. influenzae sensible o
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resistente a ampicilina, meningococo y neumococo. - La cefonicida es superior al cefamandol frente a H. influenzae productor de penicilinasa, similar a ste para bacilos gramnegativos y menos activo para grampositivos. - El cefoxitin es menos activo que cefamandol frente a Salmonella, Shigella y H. Influenzae, activo frente al 50% de cepas de Serratia. El cefmetazol es superior al cefoxitin frente a enterobacterias y Staph. aureus; pero es menos activo que ste frente a bacteroides. Cefminox: Ms activo que cefoxitin frente a enterobacterias y Bacteroides fragilis, menos activo que este para cocos grampositivos. Inactivo frente a la mayora de cepas de Enterobacter, Citrobacter y Serratia. Las cefalosporinas de tercera generacin son muy efectivas en sepsis por microorganismos gramnegativos fundamentalmente enterobacterias, incluyendo cepas productoras de penicilinasa, Serratia, Citrobacter, H influenzae, N. gonorrhoeae, Pseudomonas, y microorganismos anaerobios (actividad modesta, la ms activa es la ceftizoxima), aunque son en este caso menos eficaces que el metronidazol y la clindamicina. A pesar de que poseen actividad similar a las de primera generacin contra estafilococos y estreptococos, en general, su efectividad para grampositivos es menor que los de segunda y primera generacin respectivamente. No son activas frente a S. aureus resistentes a meticilina y enterococcus. La cefotaxima es activa frente a anaerobios, excepto B. fragilis, a menos que su actividad se combine con su metabolito: desacetilcefotaxima (70% de eficacia frente a B. fragilis).
- Atraviesan la barrera hematoenceflica y alcanzan concentraciones bactericidas muy importantes en el LCR. - Las de mayor actividad contra Pseudomonas aeruginosa son cefpiramida, ceftazidima y cefoperazona; estas dos ltimas son las dos cefalosporinas menos activas contra microorganismos grampositivos de su grupo. Tienen actividad antipseudomnica modesta: ceftriaxona, cefotaxima, ceftizoxima, cefixima, proxetilcefpodoxima. - La cefoperazona es menos activa que cefotaxima frente a microorganismos grampositivos y gramnegativos y ms activa frente a Pseudomonas aeruginosa. - La ceftizoxima y la ceftriaxona presentan actividad similar a la cefotaxima; sta es efectiva en meningitis por H. influenzae, neumococo y meningococo. - La cefixima exhibe menor actividad frente a cocos grampositivos y mayor actividad frente a enterobacterias y H influenzae y gonococos productores de betalactamasas que las cefalosporinas orales de segunda generacin. Su actividad frente a estafilococos aureus es pobre, inferior a proxetilcefpodoxima.
Las cefalosporinas de cuarta generacin son tiles en sepsis por gramnegativos aerobios resistentes a las cefalosporinas de tercera generacin: H. influenzae, meningococo, gonococo, Pseudomonas aeruginosa, enterobacterias, Serratia, y en sepsis por S. aureus sensibles a meticilina y estreptococos sensibles a penicilina. En general, su actividad es similar a las cefalosporinas de tercera generacin, pero son ms resistentes a las betalactamasas. - No son tiles en sepsis por S. aureus resistentes a meticilina, neumococos resistentes a penicilina, Listeria, TB, M avium, Bacteroides fragilis y Enterococcus. Para anaerobios (cefpiroma), menos activa que cefoxitin y ms activa que ceftazidima y cefotaxima. - Penetran la barrera hematoenceflica de manera excelente. - La cefepima tiene actividad similar a la ceftazidima frente a Pseudomonas aeruginosa. Es ms activa que ceftazidima y similar a la cefotaxima frente a estafilococos y estreptococos sensibles a penicilina. Ms activa que la cefazolina frente a Streptococcus pyogenes y neumococo, pero menos activa frente a S. aureus. - La cefpiroma, ms activa que cefazolina frente a Streptococcus pyogenes, neumococo y S. aureus Caractersticas farmacocinticas generales - Se absorben por va oral: Cefalexina, cefradina, cefadroxil, cefproxilo, axetil cefuroxima, loracarberf, ceftibuten, cefuroxima acetil, cefixima, proxetilcefpodoxima. Por va endovenosa se administran cefalotina y cefapirina (muy dolorosas por va IM). El resto puede prescribirse IM y EV. - Alcanzan altas concentraciones en lquido sinovial y pericrdico, no as en humor vtreo. En el humor acuoso, penetran las cefalosporinas de tercera generacin por va sistmica. - Solamente la cefalotina, la cefapirina y la cefotaxima son metabolizados a compuestos menos activos que el compuesto original; el resto no tiene un metabolismo apreciable. - Semidesintegracin de 0,6 h a 1,8 h (cefalosporinas de primera generacin), de 0,8 h a 4,4 h (cefalosporinas de segunda generacin), de 1h a 9 h (cefalosporinas de tercera generacin) de 2 h (cefepima, cefalosporina de cuarta generacin). - Las cefalosporinas de mayor excrecin biliar son: cefoperazona, cefpiramida, ceftriaxona, cefazolina y cefamandol. - Se excretan por va renal, por lo se necesita ajustar las dosis en caso de insuficiencia renal, excepto ceftriaxona. REACCIONES ADVERSAS Reacciones de hipersensibilidad: fiebre, rash, eosinofilia, broncospasmo, urticaria, anafilaxia (en
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el 1% de la poblacin alrgica a la penicilina). Anemia hemoltica, leucopenia, trombocitopenia y granulocitopenia, nefrotoxicidad (cefaloridina y cefalotina en dosis > 4 g/da; puede provocar necrosis tubular aguda), nefritis purprica por proxetil cefpodoxima (raro) hepatotoxicidad: hipoprotrombinemia (moxalactam), hepatomegalia por cefradina, trastornos gastrointestinales (nuseas, vmitos, diarreas (cefoperazona), clicos abdominales y colitis pseudomembranosa), ototoxicidad, reaccin tipo disulfiram e interferencia con la sntesis de protrombina y factores de coagulacin dependientes de vitamina K (cefoperazona, cefotetan, cefamandol y moxalactam). Sobreinfeccin por Cndidas y Enterococcus (cefoxitin ms frecuente). Citamos las dosis y presentacin de las cefalosporinas ms empleadas, el ajuste de las dosis en la insuficiencia renal (tablas 3 y 4) y las dosis en situaciones especiales (tablas 5 y 6). Preparados, vas de administracin y dosis Cefalosporinas de primera generacin parenterales Cefalotina 0,5 g c/ 6 h - 2 g c/4 h IM, EV mx: 12 g. Vial de 1 g. Cefazolina 0,25 g c/ 8 h - 1,5 g c/ 6 h IM, EV mx: 6 g. Vial de 250 - 500 mg - 1 g IM, 1 - 2 g EV. Cefapirina 0,5 g c/ 6 h - 2 g c/ 4 h IM, EV mx: 12 g . Vial de 500 mg, 1 g. Cefradina 0,5 - 1 g c/ 6 - 8 h IM, EV. Vial de 1 g. Cefalosporinas de segunda generacin parenterales Cefamandol 0,5 g c/ 6 h - 2 g c/ 4 h IM, EV Mx: 12 g. Vial de 1 - 2 g. Cefotetan 1-3 g c/ 12 h IM, EV. Mx: 6 g. Vial 1 - 2 g. Cefoxitin 1 g c/ 8 h - 2 g c/ 4 h IM, EV o 3 g c/ 6 h Mx: 12g. Vial 1 g IM, 1 - 2 g EV. Cefmetazol 2 g c/ 6 h - 12 h EV, IM Mx: 8 g. Vial de 500 mg, 1 - 2 g. Cefuroxima 0,75 - 1,5 g c/ 8 h IM, EV Mx: 3 g c/ 8 h. Vial de 250 - 750 mg, 1, 5 g. Cefonicida 1 - 2 g c/ 12 h o 24 h IM, EV Mx: 2 g. Vial de 500 mg y 1 g. Ceforanida 1 g c/ 12 h IM, EV. Cefminox 2 g c/ 12 h EV. Vial de 2 g. Cefalosporinas de tercera generacin parenterales Cefoperazona 2 g c/ 12 h - 4 g c/ 6 h EV, IM Mx: 12 g. Vial 1g. Cefotaxima 1 g c/ 8 - 12 h a 2 g c/ 4 h EV, IM Mx: 12 g. Vial 1g IM, 250 - 500 - 1 - 2 g EV. Ceftizoxima 1 g c/ 8 - 12 h a 4 g c/ 8 h EV, IM Mx: 12 g. Vial de 500 mg y 1 g IM, 500 mg y 1 - 2 g EV. Ceftriaxona 0,5 g c/ 12 h - 2 g/da EV, IM Mx: 4 g. Vial de 250 - 500 mg, 1 g IM y EV, 2 g EV. Ceftazidima 1 - 2 g c/ 8 h EV, IM Mx: 6 g. Vial de 500 mg, 1 - 2 g. Cefalosporinas de cuarta generacin parenterales Cefepima 1-2 g c/ 8 - 12 h EV , IM. Vial de 500 mg, 1 - 2 g.
Cefpiroma 1 - 2 g c/12 h EV, IM. Vial 1g. Tabla 3 Ajuste de la dosis en insuficiencia renal Cefalosporinas parenterales Cefalotina Cefazolina Cefapirina Cefamandol Cefotetan Cefoxitin Cefmetazol Cefuroxima Cefonicida Cefoperazona Cefotaxima Ceftixozima Ceftriaxona Ceftazidima Cefepima Cefpiroma Dosis 0,5-2 g 0,5-1,5 g 0,5-2 g 0,5-2 g 1-2 g 0,5-2 g 1-2 g 0,75-1,5 g 0,5-2 g 1-4 g 1-2 g 0,25-1 g FG >50 c/ 4-8 h c/ 8 h c/ 6 h 1-2 g c/ 6 h c/ 12 h 1-2 g c/ 8-12 h c/ 12 h c/ 8 h FG 10-50 1-1,5 c/ 6 h 0.5-1 c/12 h c/8 h 1-2 g c/ 8 h c/ 12-24 h 1-2 g c/ 12-24 h c/ 18-24 h c/ 8-12 h FG<10 0,5 g c/ 8 h 0.5-1 c/ 24-48 h c/12 h 0,5-1 g c/ 8-12 h c/ 48 h 0,5-1 g/ 24-48 h c/ 48 h c/ 24 h 0,5-1 g c/ 2-3 d
0,5-1,5 g c/ 0,5-1 g c/ 24 h 24 h no cambios c/ 4-8 h c/ 6-12h 0,5-1 g c/8 h 0,25-1 g c/12 h
c/ 12 h 0,25-500 g c/ 2448 h
0,5-1 g c/ no cambios 12-24 h 0,5-2 g c/ 8-12 h 0,5- 2 g c/ 24 h
c/ 0,5 g c/24-48 h 250-500 mg c/ 24 h 0,5 g / 8 h 0,5 g/12 h (FG 250 mg/ da 25-50) 250 mg/12 h (FG 10-25)
1 g c/ 12-24 h 0,5-1 g c/ 24 h
F G (mL/ min) Cefalosporinas orales Primera generacin Cefalexina 1 - 4 g / da (c/ 6 - 8 h) . Mx: 4 g. (cpsulas de 500 mg, sobres de 125 - 250 mg, suspensin de 50 mg/ mL) Cefadroxil 1 - 2 g/ da (c/12 h). Mx: 4 g. (cpsulas de 500 mg, sobres de 125 - 250 mg, suspensin de 50 mg/ mL) Cefradina 1 - 4 g/ da (c/6 h). Mx: 8 g. (cpsulas de 500 mg, suspensin de 50 mg/ mL, vial de 1 g IM, EV) Segunda generacin
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Cefaclor 0,50 - 1 g c/ 6 - 8 h. Mx: 4 g. (cpsulas de 250 - 500, 375 - 750 mg, sobres de 125 - 250 - 500 mg, suspensin de 25 - 50 mg) Cefproxilo 0,5 - 1 g/da (c/ 12 h). Mx: 1 g. (cpsulas de 250 - 500 mg, suspensin de 25 - 50 mg) Cefuroxima axetil 250 mg - 500 mg c/ 12 h. Mx: 1 g. (cpsulas y sobres de 125 - 250 - 500 mg) Tercera generacin Cefixima 4 00 mg/ da (c/ 12 - 24 h). Mx: 400 mg. (cpsulas de 200 - 400 mg, sobres de 100 mg, suspensin de 20 mg/ mL) Proxetilcefpodoxima 200 - 400 mg da c/ 12 h. (cpsulas de 100 mg) Tabla 4 Ajuste de las dosis en insuficiencia renal Cefalosporinas orales Cefalexina Cefadroxil Cefradina Dosis 0,25-1 g 0,5-1 g FG >50 FG 10-50 FG<10 c/ 24-48 h c/ 36 h 0,25 g c/ 12 h VO 0,5-1 g c/ 24-72 h
Cefaclor Cefproxilo Cefuroxima acetil Cefixima Proxetilcefpodoxi ma FG (mL/ min)
250-500 mg c/ 8 h 250-500 c/ 12 h mg 250-500 c/ 12 h mg 200-400 c/ 24 h mg 200-400 mg c/ 24 h
c/ 6 h c/8-12 h c/ 12-24 h c/ 24 h 0,25-1 g c/ 0,5 g c/ 6 h 6 h VO VO 0,5-2 g c/ 0,5-2 g c/ 66 h EV 24 h no cambios c/ 24 h c/ 12 h
c/ 24 h c/ 24 h
300 mg c/ 24 200 mg c/ 24 h h 200-400 mg 200-400 mg 1 3 v/ semana vez/ semana
Tabla 5 Dosis en situaciones especiales Cefalosporinas parenterales Cefalotina Cefazolina Cefapirina Cefamandol Dosis en hemodilisis 1 g c/ 12 h !! 500 mg c/ 24 h 500 mg ! 1 g c/ 12 h !! 0,5 g c/ 8-12 h 500 mg ! Dosis en dilisis IH peritoneal dem nc 500 mg c/ 24 h nc dem dem nc nc Embarazo lactancia s s s s y
Cefoxitin Cefmetazol Cefuroxima Cefonicida Cefotaxima Ceftixozima Ceftriaxona Ceftazidima Cefepima Cefpiroma
0,5-1 g c/ 24 h 750 mg ! 20-50 % 750 mg c/ 24 h !! 250 mg c/ 72 h 1 g c/ 24 h 1g! 1 g c/ 48 h 1g! 1 g c/ 24 h !! 500-750 mg c/ 48 h 500 mg ! dosis estndar posdilisis dnd
dem <5% dem dem dem 1 g c/ 24 h 750 mg c/ 12 h 500 mg c/ 24 h
nc nc nc nc nc nc nc!! nc
s s s s s s s s evitar si alternativa evitar
dosis estndar c/ nc 48 h nc
Tabla 6 Dosis en situaciones especiales Cefalosporinas orales Cefalexina Cefadroxil Cefradina Cefaclor Cefproxilo Cefuroxima acetil Dosis en hemodilisis 250-1 g posdilisis 0,5-1 g c/ 24-48 h 0,5-1 g ! 250 mg c/ 12 h !! 250 mg c/ 12 h 250 mg ! 250-500 mg posdilisis 50% 250-500 mg! 300 mg/ da 200-400 mg 3 v/ semana Dosis en dilisis IH peritoneal 250 mg c/ 12 h nc dem nc dem dem 250 mg c/ 12-24 h < 20 % nc nc nc nc Embarazo lactancia s s s s s s y
Cefixima 200 mg/ da nc s Proxetil nc s cefpodoxima ! Dosis suplementaria poshemodilisis. !! No se necesita dosis adicional tras hemodilisis (DAH). Administrar la dosis correspondiente despus de la dilisis. nc: No cambiar. dnd: Datos no disponibles. nc!! No cambiar excepto fallo renal. Mximo de 2 g/ da si insuficiencia renal o heptica. Embarazo: Categora B. dnd: Cefpiroma y cefminox.
VII.1.3 Carbapenmicos Imipenem Meropenem
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Ncleo de los carbapenmicos 1- Anillo betalactmico
Imipenen Fuente: Deriva de un compuesto producido por Streptomyces cattleya, la tienamicina. Espectro Agente muy activo, tanto para microorganismos aerobios como para anaerobios; til en sepsis nosocomiales. Estafilococos, incluyendo cepas productoras de penicilinasa; enterococos, excepto las cepas resistentes a penicilina no productoras de betalactamasas, Listeria, Enterobacterias, Pseudomonas, Acinetobacter, anaerobios, incluyendo el Bacteroides fragilis. Se combina con cilastatina, (Primaxin), para inhibir a la dipeptidasa que es una enzima que se localiza en el borde en cepillo de las clulas del TCP y que hidroliza al imipenen; de esta forma aumenta la cantidad de droga activa en orina.
EFECTOS ADVERSOS Nuseas, vmitos, convulsiones a altas dosis, sobre todo si insuficiencia renal coexistente, aumento de TGP, leucopenia, eosinofilia. Meropenem Fuente: Es un derivado dimetilcarbamoylpyrolidinil de la tienamicina, no sensible a las dipeptidasas renales Espectro Similar al imipenem pero con menos actividad frente a cocos grampositivos. til en sepsis por cepas de Pseudomonas aeruginosa resistentes a imipenen - cilastatina. EFECTOS ADVERSOS Similar al imipenem pero con menor incidencia de trastornos gastrointestinales y convulsiones
VII.1.4 Monobactamas
Ncleo de los monobactmicos 1- Anillo betalactmico.
Aztreonam Fuente: Se aisl a partir de Chromobacterium violaceum en 1981. Espectro: Enterobacterias, Pseudomonas aeruginosa, gonococo, Haemophilus influenzae. - Interacta con protenas de unin a las penicilinas de microorganismos susceptibles e induce la formacin de estructuras bacterianas filamentosas. - No es til en sepsis por grampositivos ni anaerobios. - Su espectro se asemeja ms al de los aminoglucsidos. - Es resistente frente a la mayora de las betalactamasas elaboradas por la mayora de las bacterias gramnegativas. - Se ha utilizado con xito en el tratamiento de diversas infecciones, si embargo su papel en el tratamiento de las enfermedades infecciosas permanece sin determinar. EFECTOS ADVERSOS Generalmente es bien tolerado, se citan en la literatura efectos adversos poco frecuentes como: tromboflebitis, diarreas, nuseas, vmitos, reacciones alrgicas, reacciones anafilcticas, eritema, rash cutneo, eosinofilia, neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucocitosis, aumento de transaminasas hepticas, confusin, convulsiones, insomnio, vrtigo, parestesias, cefalea. Citamos las dosis y presentacin de los carbapenmicos, el ajuste de las dosis en la insuficiencia renal y las dosis en situaciones especiales se describen en las tablas 7 y 8 respectivamente. Preparados, vas de administracin y dosis Primaxin: 500 mg Imipenen + 500 mg Cilastatina. IM, EV. 1 - 4 g/ da. Administrar lentamente en no menos de 30 minutos. Vial de 500 mg EV, 250 - 500 mg IM. Meropenem: 0,5 - 1 g c/ 6 - 8 h EV. 2 g c/ 8 h si meningitis. Puede administrarse en bolo de 5 minutos; preferentemente lento en 30 minutos. Vial de 250, 500 mg, 1 g. Aztreonam: 2 g/ 6 - 8 h IM, EV. Vial de 500, 1 - 2 g EV, 1 g IM. Tabla 7 Ajuste de la dosis en insuficiencia renal
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Carbapenmico Dosis FG>50 s y monobactamas Imipenem 250-500 mg c/ 6-8 h Meropenem
FG 50-10
FG<10
c/ 8-12 h
c/ 12 h <10 250-500 mg / da 1 g/ da
Aztreonam
FG: 50-80 25-50 10-25 0,5-1 g/ 8 h 0,5-1 g c/ 12 250-500 mg c/ h 12 h 0,5-2 g nc 0,5-1 g c/ 8h
Tabla 8 Dosis en situaciones especiales Carbapenmicos monobactamas Imipenem y Dosis Dosis en dilisis IH **Embarazo/ Lactancia en hemodilisis peritoneal 250-500 mg/12 h dem nc sp/s !! Meropenem 70 % nc evitar dnd! Aztreonam 1 g c/24 h dem ? sp/s 500 mg !! ! Suplemento poshemodilisis. !! No se necesita dosis adicional tras hemodilisis (DAH). Administrar la dosis correspondiente despus de la dilisis. ? Evitar dosis altas y no por tiempo prolongado. Reducir la dosis de 20 - 25 %. sp: Seguro probablemente. ** Imipenem, categora C, aztreonam, categora B, meropenem, categora B. Utilizarlos con precaucin. nc: No cambiar.
VII.1. 5 Inhibidores de betalactamasas Las betalactamasas son las enzimas responsables de la destruccin del enlace betalactmico, de modo que al utilizar un inhibidor de betalactamasa se logra evitar la destruccin del antimicrobiano betalactmico, porque stos se unen a la enzima y la inactivan. De esta forma logra ampliarse el espectro de los antimicrobianos frente a cepas resistentes. Se pueden citar: 1. cido clavulnico
2. Sulbactam
3. Tazobactam
Se presentan combinados con diferentes betalactmicos: - Amoxicilina - cido clavulnico - Ticarcilina - cido clavulnico - Ampicilina - Sulbactam - Piperacilina - Tazobactam
Son muy activos frente a betalactamasas codificadas por plsmidos e inactivos frente a betalactamasas cromosmicas tipo I inducidas en bacilos gramnegativos por tratamiento con cefalosporinas de segunda y tercera generacin. cido clavulnico
- Se une de manera irreversible a la enzima. - La combinacin amoxicilina - cido clavulnico es efectiva frente a cepas de estafilococos, gonococo, E. coli y H. influenzae productoras de betalactamasas. - La combinacin ticarcilina - cido clavulnico extiende su espectro a bacilos gramnegativos aerobios, S. aureus y especies de Bacteroides. La combinacin no aumenta el efecto frente a cepas de Pseudomonas aeruginosa. - Puede administrarse por va oral o EV. Sulbactam
- Estructura qumica similar al cido clavulnico. - La combinacin ampicilln - sulbactam es activa frente a cocos grampositivos, incluyendo cepas de S. aureus productoras de penicilinasa, gramnegativos aerobios, excluyendo las cepas de Pseudomonas aeruginosa y anaerobios. - Puede administrarse por va oral, IM o EV. Tazobactam
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- La combinacin piperacilina - tazobactam tiene espectro similar a la combinacin ticarcilina cido clavulnico. - La combinacin no aumenta el efecto frente a cepas de Pseudomonas aeruginosa y puede ser inefectiva en algunas ocasiones debido a que la dosis recomendada de la combinacin es menor que el de piperacilina sola.
Citamos las dosis y presentacin de los betalactmicos asociados a inhibidores de betalactamasas, el ajuste de las dosis en la insuficiencia renal y las dosis en situaciones especiales se describen en la tabla 9 y 10. Preparados, vas de administracin y dosis Augmentin: 250 mg - 750 mg de amoxicilina + 125 mg de clavulanato c/ 8 - 12 h VO, 1 - 2 g de amoxicilina + 200 mg de cido clavulnico c/ 4 - 6 h EV. Timentin: 3 g de ticarcilina + 100 mg de clavulanato c/ 4 - 6 h EV. Sultamicilina (ster de sulbactam + ampicilln): 350 - 750 mg c/ 8 - 12 h VO. Unasyn: 1- 2 g de ampicilln + 0,5 - 1 g de sulbactam c/ 6 h IM, EV. Piperacilina 3 g + 375 mg de tazobactam c/ 6 h EV. Tabla 9 Ajuste de la dosis en insuficiencia renal Betalactmico inhibidor de batalactamasa Amoxicilina-cido clavulnico Ticarcilina-cido clavulnico Ampicilln-sulbactam Piperacilinatazobactam Dosis FG>50 FG 50-10 FG<10
250-500 mg 2-3,1 g
c/ 8 h 3,1 g c/ 4 h
c/ 12 h 2 g c/ 4-8 h nc VO 1-2 g c/ 8 h EV 2/ 0,25 g c/ 6 h
c/ 24-36 h 2 g c/ 12 h nc VO 1-2 g c/ 12 h EV 2/ 0,25 g c/ 8 h
0,25-0,5 g c/ 6 h VO nc 1-3 g c/ 4-6 h EV 3/ 0,375 g c/ 6 h
Tabla 10 Dosis en situaciones especiales Betalactmicoinhibidor batalactamasa Amoxicilinaclavulnico Dosis de en hemodilisis Dosis en dilisis IH peritoneal nc **Embarazo lactancia s y
cido 0,50 g/ 0,125 a mitad de dosis usual dilisis, resto al final
Ticarcilinaclavulnico
cido 3,1 g dosis de carga, 2 g c/ 12 3,1 g c/ 12 h ^^ s h 3,1 g! Ampicilln- sulbactam 2 g posdilisis dosis usual nc s Piperacilina2 g/ 0,25 g c/ 8 h + dosis ^^^ s tazobactam adicional posdilisis. ** Categora : B ^^^ Disminuir en caso de insuficiencia heptica grave o insuficiencia renal concomitante. ^^ Disminuir si insuficiencia renal avanzada. nc: No cambiar. ! Dosis suplementaria poshemodilisis. !! No se necesita dosis adicional tras hemodilisis (DAH). Administrar la dosis correspondiente despus de la dilisis.
VII.2 AMINOGLUCSIDOS Amikacina Netilmicina Tobramicina Gentamicina Estreptomicina Kanamicina. Historia: y fuente: Los aminoglucsidos derivan de actinomycetos. El primero que se descubre fue la estreptomicina, a partir del Streptomyces griseus en 1944. Como resultado de la investigacin de drogas ms potentes para microorganismos resistentes surgen paulatinamente los dems miembros del grupo. (1949; neomicina -a partir del Streptomyces fradiae- 1957; kanamicina -a partir del Streptomyces kanamyceticus- 1963; gentamicina -a partir del actinomyceto Micromonospora- en la dcada del 70; tobramicina -a partir del Streptomyces tenebrarius-. La amikacina y netilmicina son derivados semisintticos.
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Amikacina Qumica: Estn constituidos por dos o ms aminoazcares enlazados por enlaces glucosdicos a un ncleo de hexosa o aminociclitol (2 - desoxiestreptamina o estreptidina si se trata de estreptomicina). Los miembros del grupo se diferencian por los aminoazcares unidos al ncleo de hexosa. (Gentamicina, tobramicina, amikacina, netilmicina, kanamicina: 2 aminoazcares).
Espectro: Gramnegativos; Serratia, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, E coli, Enterobacter, Citrobacter, Providencia, Enterococcus, S. aureus y M . tuberculoso. Poca o ninguna actividad frente a anaerobios o bacterias facultativas bajo condiciones de anaerobiosis. Neumococos y Strep. pyogenes son resistentes. Exhiben concentraciones inhibitorias mnimas (CIM90 g/mL) diferentes frente a microorganismos sensibles. Mientras menor sea la CIM90, ms eficaz frente al microorganismo. Teniendo en cuenta los menores valores consultados de CIM90 frente a los diferentes microorganismos, podemos citar como ms eficaces : S. aureus: Netilmicina y tobramicina, gentamicina, kanamicina, amikacina. Enterococcus faecalis: Netilmicina, gentamicina y tobramicina. Klebsiella pneumoniae: Netilmicina, gentamicina, tobramicina y amikacina, kanamicina. Citrobacter freundii: Netilmicina, gentamicina y tobramicina, amikacina. Enterobacter spp: Netilmicina, gentamicina y tobramicina, amikacina, kanamicina. E. coli: Netilmicina, gentamicina y tobramicina, amikacina. Serratia: Gentamicina, amikacina, tobramicina y netilmicina. Pseudomonas aeruginosa y Providencia: Amikacina, tobramicina, gentamicina, netilmicina Proteus mirabilis: Tobramicina, amikacina, gentamicina y netilmicina. La amikacina es muy til frente a micobacterias atpicas, e inefectiva frente a enterococcus y la tobramicina tiene poca actividad frente a ste. Aspectos farmacocinticos No se absorben por va oral, se absorben rpidamente a partir de los sitios de inyeccin IM, se obtienen picos sricos a los 30-90 minutos de la administracin IM y los 30 minutos de la administracin EV. Poseen metabolismo heptico y excrecin renal y biliar. El 97% se excreta en las heces fecales si se administran por va oral. Su distribucin no es tan amplia como la de las penicilinas, lo que obedece a su naturaleza altamente polar; la penetracin en secreciones respiratorias, fluido pleural, sinovial y ocular es baja. No alcanzan concentraciones teraputicas en el LCR, an con meninges inflamadas. Slo alcanzan altas concentraciones en odo interno y corteza renal, y aumentan su penetracin en cavidad peritoneal y pericrdica en caso de inflamacin. Se acumulan en plasma fetal y lquido amnitico. Su semidesintegracin es corta, es importante tener presente que la semidesintegracin de los aminoglucsidos en el fluido tico es 5 a 6 veces mayor que en el plasma, por lo que las dosis
plasmticas altas conllevan a una acumulacin de la droga en el odo interno y a que aumente su toxicidad. Las condiciones de anaerobiosis o pH cido disminuyen la actividad bacteriana. No deben administrarse en monoterapia en neumonas nosocomiales o adquiridas en la comunidad. La amikacina y netilmicina son drogas del grupo resistentes a las enzimas inactivadoras de aminoglucsidos, por lo que pueden ser tiles en procesos infecciosos por microorganismos resistentes a gentamicina o tobramicina, y se consideran de espectro amplio dentro del grupo, hecho que les da valor frente a infecciones nosocomiales. Tienen efecto postantibitico; (actividad bactericida residual presente despus que las concentraciones sricas caen por debajo de la CIM90; la duracin de este efecto es concentracin dependiente). EFECTOS ADVERSOS Ototoxicidad Irreversible, por destruccin progresiva de las clulas sensoriales cocleares y vestibulares. Alteran las concentraciones de iones en el fluido laberntico por interferencia con el transporte activo esencial para mantener el balance inico de la endolinfa, lo que provoca alteracin de la actividad elctrica y conduccin nerviosa. Producen mayor toxicidad coclear: (Neomicina, kanamicina, tobramicina, amikacina): sensacin de odo ocupado, tinnitus, hipoacusia, sordera. Producen mayor toxicidad vestibular: (Gentamicina, estreptomicina y tobramicina): dificultad para el equilibrio, Romberg positivo, nistagmo, vrtigo, nuseas, vmitos, seguida de manifestaciones de laberintitis crnica, cuyo sntoma predominante es la ataxia. Nefrotoxicidad Reversible. Se acumulan y retienen en las clulas del TCP, inhiben enzimas; fosfolipasas, esfingomielinasas, ATPasas y alteran la funcin de mitocondrias y ribosomas. Interactan con fosfolpidos aninicos y alteran la generacin de autacoides derivados de las membranas y segundos mensajeros intracelulares, como prostaglandinas, fosfatidilinositol y diacilglicerol. Se produce disminucin de la eliminacin de la droga, excrecin de enzimas del borde en cepillo, dificultad para concentrar la orina, proteinuria, cilindros hialinos y granulosos, disminucin del filtrado glomerular. La necrosis tubular aguda, hipopotasemia, hipocalcemia e hipofosfatemia son raros. Bloqueo neuromuscular (BNM) Por disminucin de la liberacin presinptica de acetilcolina y disminucin de la sensibilidad postsinptica de los receptores al neurotransmisor. Ms frecuente cuando se instilan por va intrapleural o intraperitoneal o asociado a anestsicos y bloqueantes neuromusculares. Producen BNM en orden decreciente: Neomicina, kanamicina, amikacina, gentamicina y
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tobramicina. Otros: Reacciones de hipersensibilidad, superinfeccin, trastornos gastrointestinales, neuritis perifrica, escotomas, parestesias de la boca y la cara.
Citamos las dosis y presentacin de los aminoglucsidos, el ajuste de las dosis en la insuficiencia renal se describe en las tablas 11 y 12 y las dosis en situaciones especiales se presenta en la tabla 13. Preparados, vas de administracin y dosis Amikacina: 15 mg x kg/ da (dosis nica, c/8 h o c/12 h). Mximo de 1,5 g. IM, EV. En infusin EV la dosis total diaria por 30 minutos. IT: 0,1 mg x mL de LCR c/24 h. Vial de 125 - 500 mg. Netilmicina: 4 - 6,5 mg x kg/da. (dosis nica, c/ 12 h o c/ 8 h). Mximo de 6,5 mg x kg. IM, EV. En infusin de 2 mg x kg en 60 minutos se alcanzan niveles teraputicos. Vial de 15 - 50 - 100 - 150 - 200 - 300 mg. Tobramicina: 3 - 5 mg/kg/da. (c/8 h). Mximo de 5 mg x kg. IM, EV IT: 0, 03 mg x mL de LCR c/ 24 h. Vial de 50 - 100 mg. Gentamicina: Dosis de carga de 2 mg x kg . Despus 3 - 5 mg/kg/da. (c/ 8 h). Mximo de 5 mg x kg. IM, EV. Vial de 20 - 40 - 80 - 240 mg. En infusin EV la dosis total diaria por 30 minutos. IT : 0, 03 mg x mL de LCR c/ 24 h. Estreptomicina: 1 g/ 12 h IM. Bbo de 1g. Kanamicina: 15 mg x kg/ da. (c/ 12 h o c/ 6 h). Mximo de 1,5 g. IM. 4 - 6 g/da VO en Coma heptico. Vial de 50, 100 mg. Tabla 11 Ajuste de la dosis en insuficiencia renal Aminoglucsidos Amikacina Netilmicina Tobramicina Gentamicina Kanamicina Dosis 5-7,5 mg x kg 1,3-2,2 mg x kg 1-1,66 mg x kg 1,5 mg x kg 5-7,5 mg x kg FG>50 c/ 12 h c/ 8-12 h c/ 8-12 h c/ 8-12 h c/ 24 h FG 50-10 c/ 24-36 h c/ 12-24 h c/ 12-24 h c/ 12-24 h c/ 24-72 h FG<10 c/ 36-48 h c/ 24-48 h c/ 24-48 h c/ 24-48 h c/ 72-96 h
Tabla 12 Ajuste de la dosis en insuficiencia renal si se administran en una dosis diaria. Dosis c/ 24 horas ( mg x kg) FG>80 FG 60-80 FG 40- FG 30-40 60 Gentamicina/ tobramicina 5,1 4 3,5 2,5 Aminoglucsidos
Amikacina/ kanamicina
15
12 7,5 4 Dosis c/ 48 horas ( mg x kg) FG 20-30 FG 10-20 FG <10 3 4 2 3
Gentamicina/ tobramicina 4 Amikacina/ kanamicina 7,5
Tabla 13 Dosis en situaciones especiales Dosis Dosis en dilisis IH **Embarazo/ en hemodilisis peritoneal *Lactancia Amikacina 5-7,5 mg x kg D C 5-7,5 mg x kg D C nc evitar/s 4-5 mg x kg ! # Netilmicina 2 mg x kg D C dem a tobramicina nc evitar/s 1-2 mg x kg ! Tobramicina 1,5-2 mg x kg D C 1,5-2 mg x kg D C nc evitar/s 1 mg x kg ! ## Gentamicina 1,5-2 mg x kg D C 1,5-2 mg x kg D C nc evitar/s 1 mg x kg ! ## # Adicionar 18-25 mg/ L a la solucin de dilisis peritoneal # # Adicionar 6 mg/ L a la solucin de dilisis peritoneal administrar una dosis EV o IM adicional segn los niveles sricos. ** Amikacina y gentamicina: No existen reportes de malformacin congnita ni ototoxicidad por exposicin intratero. Riesgo potencial. Categora C. Tobramicina: Reportes de malformacin congnita (ACV) postadministracin en el primer trimestre. No ototoxicidad por exposicin intratero. Riesgo potencial. Categora D. Estreptomicina: La incidencia de ototoxicidad congnita es baja, con dosis cuidadosa y tiempo limitado, kanamicina: Ototoxicidad por exposicin intratero. Categora D. Netilmicina: Reportes de teratgeno y embriotxico. Riesgo potencial de ototoxicidad y nefrotoxicidad. Categora: D. * Probablemente el recin nacido no los absorbe, riesgo de ototoxicidad pequeo, riesgo de diarreas y alteracin de la flora intestinal. ! Dosis suplementaria poshemodilisis. nc: No cambiar D C: Dosis de carga. Aminoglucsidos
VII.3 QUINOLONAS Y FLUORQUINOLONAS
Qumica: Las 4- quinolonas contienen un grupo carboxilo en la posicin 3 del anillo bsico, un sustituyente fluorinado en la posicin 6 y muchos contienen un grupo piperazina en la posicin 7.
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Quinolonas cido nalidxico, cido pipemdico, cido piromdico, cido oxolnico, cinoxacino. Fluorquinolonas Ciprofloxacino, norfloxacino, ofloxacino, enoxacino, esparfloxacino, lomefloxacino, levofloxacino, trovafloxacino, fleroxacino, amifloxacino, grepafloxacino. Moxifloxacino, clinafloxacino, gemifloxacino y sitafloxacino no han sido aprobadas por la FDA.
Espectro: La actividad de las fluorquinolonas frente a microorganismos gramnegativos es alta; frente a microorganismos grampositivos es limitada y es muy baja frente a anaerobios. Son activas frente a: E. coli, Salmonella, Shigella, Enterobacter, Campylobacter, Neisserias, V. cholerae, Pseudomonas aeruginosa, Proteus, Yersinia enterocoltica, bacterias intracelulares: Legionella, Mycoplasma, Chlamydia, Brucella, Micobacterium TB, Micobacterias atpicas. Haemophilus ducreyi, Enterococcus, neumococos, S. aureus, incluyendo cepas resistentes a meticilina, S. Saprofiticus, Moraxella, Yersinia. Ciprofloxacino y ofloxacino son los ms eficaces frente a Gardnerella vaginalis. Las nuevas fluorquinolonas: grepafloxacino, levofloxacino y trovafloxacino exhiben mayor actividad que ciprofloxacino frente a microorganismos grampositivos, sobre todo, Staphylococcus y Streptococcus. Son menos activas frente a microorganismos gramnegativos con excepcin de trovafloxacino, - tan eficaz frente a Pseudomonas aeruginosa y microorganismos gramnegativos como ciprofloxacino - y ms activas frente a bacterias atpicas como Chlamyidia, Mycoplasma y Legionella. (Experiencia clnica limitada). Esparfloxacino, gatifloxacino y moxifloxacino poseen gran actividad frente a estreptococos, neumococos incluyendo las cepas resistentes a penicilina y enterococos pero son menos activos que ciprofloxacino frente a gramnegativos incluyendo Pseudomonas aeruginosa. Levofloxacino, gatifloxacino y moxifloxacino son activos frente a microorganismos anaerobios incluyendo Bacteroides fragilis y anaerobios bucales. Trovafloxacino y alatrofloxacino (prodroga de trovafloxacino) son fluorquinolonas de amplio espectro (grampositivos aerobios y anaerobios y gramnegativos aerobios y anaerobios). Las quinolonas tienen espectro reducido; se necesitan altas concentraciones frente a bacilos gramnegativos, Pseudomona aeruginosa es resistente. Bactericidas frente a gramnegativos que causan sepsis urinaria.
Farmacocintica - Buena biodisponibilidad oral. - Distribucin amplia en tejidos corporales; altas concentraciones - mayores que en el plasma en orina, riones, pulmones, tejido prosttico, heces, bilis, macrfagos y neutrfilos. Menores que en el plasma: LCR y fluido prosttico. - Tienen efecto postantibitico, y su actividad bactericida es concentracin dependiente. El norfloxacino y ofloxacino presentan CIM90 de 2 a 4 veces mayores que el ciprofloxacino, por lo tanto son menos activos para casi todos los microorganismos, sobre todo para Pseudomonas aeruginosa, enterococos y neumococos. Enoxacino tiene eficacia similar al norfloxacino, pero con menor actividad frente a bacilos gramnegativos. - El ciprofloxacino, ofloxacino, pefloxacino y esplarfloxacino son muy activos frente a cepas de estafilococos aureus, incluyendo las cepas resistentes a meticilina. - Las bacterias intracelulares son inhibidas por las concentraciones que se alcanzan de fluorquinolonas en el plasma. - Los microorganismos anaerobios son resistentes, excepto al esparfloxacino y trovafloxacino. - Muy tiles en infecciones que interesan huesos, articulaciones y tejidos blandos. - Semidesintegracin variable; (Ciprofloxacino 3-5 h, pefloxacino 10-11 h, grepafloxacino, trovafloxacino 12 h). - Metabolismo heptico. Excrecin renal: ciprofloxacino, norfloxacino, ofloxacino, lomefloxacino, cinoxacino. Pefloxacino se excreta por va no renal. Grepafloxacino: excrecin biliar. - No se recomiendan en menores de 18 aos.
EFECTOS ADVERSOS Nuseas, vmitos, diarrea, dolor abdominal, hepatotoxicidad severa con insuficiencia heptica y necesidad de transplante heptico se ha reportado con el uso de trovafloxacino por lo que debe utilizarse solo cuando no existen alternativas, cefalea y mareos (ms frecuente con enoxacino y trovafloxacino), rash, reacciones de fotosensibilidad (fotoalrgicas o fototxicas: ms frecuentes con esparfloxacino, lomefloxacino y clinafloxacino), leucopenia, eosinofilia, aumento de creatinina y transaminasas en suero, cristaluria en pH neutro, prolongacin del intervalo QT del electrocardiograma (trovafloxacino, esparfloxacino, moxifloxacino, trovafloxacino y grepafloxacino), alucinaciones, delirios, insomnio, nerviosismo, convulsiones, fundamentalmente en pacientes que toman teofilina o AINE, artralgias, tenditinis, y rotura del tendn de Aquiles. Citamos las dosis y presentacin de las fluorquinolonas y quinolonas ms empleadas, el ajuste de
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las dosis en la insuficiencia renal se describe en la tabla 14 y las dosis en situaciones especiales se muestran en la tabla 15. Preparados, vas de administracin y dosis Fluorquinolonas: - Ciprofloxacino: 500 - 1500 mg/ da (c/ 12 h)VO. 400- 800 mg EV/ da ( c/12 h). Dosis mxima de 2 g. Vial 200 - 400 mg. En infusin. tabletas de 100, 250, 500, 750 mg. - Norfloxacino: 800 mg/ da (c/12 h). VO, tabletas de 400 mg. - Ofloxacino: 400 - 800 mg/ da (c/12 h). VO, EV, cpsulas de 200, 300, 400 mg, solucin para infusin EV 4 mg/ mL, 50 mL. - Lomefloxacino: 400 mg/ da (c/ 24 h) VO, tabletas de 400 mg. - Enoxacino: 400 - 800 mg/ da. VO (c/ 12h), tabletas de 200, 400 mg. - Levofloxacino: 250- 500 mg 1 vez/ da. VO, EV, tab 250, 500 mg, solucin para infusin EV 500 mg/ 20 mL. - Trovafloxacino y alatrofloxacino: 200-400 mg 1 vez/ da. VO, EV. grageas 100 mg, 200 mg, vial 40 mL y 60 mL (5mg/ mL de alatrofloxacino) - Pefloxacino: 800 mg/ da (c/12 h), cpsulas de 400 mg. - Grepafloxacino: 300 - 600 mg 1 vez/ da. VO. - Esparfloxacino: 200 mg/ 1 vez da.VO, grageas 200 mg. - Gatifloxacino: 400 mg/1 vez da. VO, EV, tab 200, 400 mg, vial de 200 mg/ 20 mL, 400 mg/ 40 mL, bolsa plstica flexible de 200 mg/ 100 mL, 400 mg/ 200 mL. Quinolonas: cido nalidxico: 4 g/ da (c/ 6 h) VO, cpsulas de 500 mg, suspensin 25 mg/ mL. Cinoxacino: 1g/ da (c/6-12h) VO, cpsulas de 500 mg. Tabla 14 Ajuste de la dosis en insuficiencia renal
Fluorquinolonas Dosis Ciprofloxacino 250-750 mg Norfloxacino 400 mg Ofloxacino 200-400 mg Lomefloxacino 400 mg Enoxacino Quinolonas cido nalidxico Cinoxacino
FG>50 c/ 12 h c/ 12 h c/ 12 h c/ 24 h
FG 50-10 250-500 mg c/ 12-18 h c/ 24 h c/ 24 h
200- 400 nc mg 1g 250-500 mg c/ 6 h c/ 8 h
FG<10 250-500 mg c/ 24 h evitar mitad de la dosis c/ 24 h 200 mg c/24 200 mg c/ 24 h h dosis dosis
c/ 6 h no administrar 250 mg c/ c/ 24 h o no 12- 24 h administrar
Tabla 15 Dosis en situaciones especiales Fluorquinolona Dosis en hemodilisis Ciprofloxacino 250 mg c/ 12 h Norfloxacino <5% Ofloxacino 100-200 mg c/ 24 h !! Enoxacino 200-400 mg c/ 24 h Dosis en IH dilisis peritoneal dem nc <5% dem nc nc nc **Embarazo y *lactancia evitar evitar evitar evitar
Quinolonas cido nalidxico nc evitar & Cinoxacino nc evitar !! No se necesita dosis adicional tras hemodilisis (DAH). Administrar la dosis correspondiente despus de la dilisis. ** Ciprofloxacino, norfloxacino y enoxacino: Categora C. Riesgo potencial de artropata. * Reiniciar la lactancia despus de 18 horas de suspendido el tratamiento. & Puede emplearse excepto si existe dficit de G6PD.
VII.4 GLUCOPPTIDOS Vancomicina. Teicoplann.
Vancomicina
Historia: Las propiedades antimicrobianas de la vancomicina se determinaron en 1956. Se produce a partir del actinomyceto Streptomyces orientalis que se aisl en muestras de suelo de Indonesia e India. Qumica: Es un glucopptido tricclico, con un peso molecular de 1 500 dalton
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Bactericida. Su espectro antimicrobiano incluye las bacterias grampositivas aerobias y anaerobias; cepas de S. aureus y epidermidis sensibles o resistentes a meticilina, productores o no de penicilinasa; Streptococcus pyogenes, viridans y neumococos incluyendo neumococos resistentes a penicilina, la mayora de las cepas de enterococos. En este caso se hace necesaria la combinacin con aminoglucsidos para lograr efecto bactericida; Clostridium, incluyendo C. difficile y Corynebacterium spp. Caractersticas farmacocinticas - No se absorbe o se absorbe muy poco por el TGI; por lo tanto, slo se administra por esta va en caso de sepsis gastrointestinales. Siempre se administra por va EV, nunca IM. - Penetra el LCR si las meninges estn inflamadas (7-30%), bilis, lquido pleural, pericrdico, sinovial y asctico. - Semidesintegracin corta (6 h). - Se elimina por filtracin glomerular, por lo que las dosis se ajustan si existe insuficiencia renal - Todas las cepas de bacilos gramnegativos y micobacterias son resistentes. - Sinergismo vancomicina - aminoglucsidos EFECTOS ADVERSOS Ototoxicidad, nefrotoxicidad, fiebre, escalofros, reacciones de hipersensibilidad: rash maculopapular y anafilaxia, la infusin EV rpida: reaccin eritematosa o urticariana, taquicardia, hipotensin, flushing; el flushing extremo suele llamarse sndrome red neck o red man (ms frecuente en pacientes con SIDA) Preparados, vas de administracin y dosis Vancomicina 30 mg/ kg/ da c/ 6 - 12 horas. Disolver en 100 - 250 mL de solucin salina 0,9 %. En infusin por 1 h. Mx: 2 g. 15 mg/ kg /semana si IR. 125 - 250 mg c/ 6 h va oral si colitis pseudomembranosa. 10 - 20 mg/ intratecal. Vial 500 mg, 1 g, cpsulas de 250 mg.
Teicoplann Fuente: Es un glicopptido producido por Actinoplanes teichomyetius Qumica: Similar a la vancomicina. Es una combinacin de seis compuestos estrechamente relacionados. Un compuesto tiene un terminal hidrgeno en un grupo oxgeno, los cinco compuestos restantes tienen una R que puede ser cido nonanoico o cido decanoico.
Espectro: Espectro similar a la vancomicina. Activo solo frente a bacterias grampositivas. Bactericida, excepto frente a Enterococcus. Cepas de estafilococos sensibles y resistentes a meticilina, Listeria monocytogenes, Corinebacterium, Clostridium spp, cocos grampositivos anaerobios, neumococos, streptococcus viridans y no viridans. - Menos efectivo que las penicilinas antiestafiloccicas. - Efecto sinrgico con gentamicina 1 mg/ kg/ da frente a estafilococos, y para lograr efecto bactericida frente a enterococos. - Menos efectivo que vancomicina frente a estafilococos y ms efectivo frente a estreptococos, incluyendo Streptococcus pneumoniae y enterococos. Caractersticas farmacocinticas - No se absorbe por va oral. - A diferencia de la vancomicina puede administrarse por va IM.
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- Semidesintegracin (T1/2) muy prolongado (100 h) en pacientes con funcin renal normal, por lo que puede administrarse en regmenes de una vez al da. - Eliminacin renal principalmente; biliar, escasa. - Ajustar en caso de insuficiencia renal. - Pueden ser resistentes las cepas de estafilococos coagulasa positivos y coagulasa negativos. EFECTOS ADVERSOS Rash cutneo, reacciones de hipersensibilidad, neutropenia, sndrome red-man (por liberacin de histamina), se evita perfundiendo el frmaco lentamente; es menos frecuente que con vancomicina. Nefrotoxicidad, ototoxicidad raras, eosinofilia y plaquetopenia en dosis superiores a 12 mg/ kg/ da. Preparados, vas de administracin y dosis Teicoplann 6 - 30 mg/ kg/ da. IM, EV. Iniciar con 6 mg/ kg cada 12 h por 3 dosis. Puede emplearse inicialmente a 15 mg/ kg/ da cada 12 horas por 3 dosis para alcanzar un nivel teraputico rpido en sepsis severas por estafilococos. Vial de 500 mg, 1 g. Diluir en solucin glucosada al 5% y administrar en 30 minutos, cpsulas de 250 mg. El ajuste de la dosis de los glucopptidos en la insuficiencia renal y las dosis en situaciones especiales se citan en las tablas 16 y 17 respectivamente. Tabla 16 Ajuste de la dosis en insuficiencia renal Glucopptidos Vancomicina Teicoplann Dosis FG >50 1g c/ 24-72 h 6-12 nc mg x kg/ da FG 10-50 c/ 3-7 das dosis FG<10 c/ 5-10 das 1/3 dosis
Tabla 17 Dosis en situaciones especiales Glucopptidos Dosis Dosis en dilisis peritoneal IH en hemodilisis Vancomicina 1 g c/ 7-10 das # DS Teicoplann <5% <5% nc # Adicionar 15-30 mg/ L a la solucin de dilisis peritoneal despus EV. **Embarazo/ Lactancia evitar/ s evitar de la dosis de carga usual
DS: Segn dosificacin srica. nc: No cambiar Vancomicina: ** Reportes de ototoxicidad. Categora C. * Puede ocasionar reacciones alrgicas, alteracin de la flora intestinal. Teicoplann: Embarazo y lactancia: dnd No se necesitan dosis suplementarias poshemodilisis.
VII.5 LINCOSAMIDAS Clindamicina Lincomicina.
Clindamicina Fuente: Derivado de la lincomicina producida a partir del Streptomyces lincolnensis. Qumica: Derivado del aminocido cido trans (L-4-n-) propilgrnico unido a un derivado de una octosa que contiene azufre.
Espectro: Bacterias anaerobias: Bacteroides fragilis, B. melaninogenicus, Fusobacterium, Peptostreptococcus, Peptococcus, Clostridium perfringens. Actinomyces israelii, Nocardia asteroides. Staphylococcus aureus sensibles a meticilina, neumococos, estreptococos pyogenes y viridans. Pneumocisti carinii y Toxoplasma gondii. Son resistentes todos los bacilos Gram negativos aerobios, Clostridium diferentes de Cl. perfringens, Mycoplasma pneumoniae. EFECTOS ADVERSOS Diarreas, colitis pseudomembranosa: fiebre, diarreas, ctero, dolor abdominal, mucus y sangre en
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las heces. Erupciones cutneas, sndrome de Stevens-Johnson, reacciones anafilcticas, trombocitopenia, granulocitopenia, tromboflebitis, inhibe la transmisin neuromuscular. Caractersticas farmacocinticas - Absorcin oral casi completa. - Presenta buena distribucin en el organismo, incluyendo tejido seo, no as en el LCR, aun con meninges inflamadas. - Se acumula en polimorfonucleares (PMN), macrfagos alveolares y abscesos. - Semidesintegracin corta (2,9 h). - Excrecin renal, biliar y fecal; la actividad antibacteriana persiste en las heces hasta 5 das despus de suspendido el tratamiento, y el crecimiento de microorganismos sensibles se suprime hasta 2 semanas en el contenido colnico. Preparados, vas de administracin y dosis Clindamicina 150 - 300 mg c/ 6 h. En sepsis severas: 300 - 450 mg c/6 h. VO 600 - 1200 mg/da (c/ 12 o 6 h) IM o EV para infecciones severas por cocos grampositivos aerobios y anaerobios excluyendo Bacteroides, Peptococcus, Clostridium spp diferentes de C. perfringens. 1 200 - 2 700 mg/ da. EV en infecciones muy severas causadas principalmente por Bacteroides fragilis, Peptococcus, Clostridium diferente de C. perfringens. Pueden emplearse dosis mximas de 4 800 mg/da en situaciones que amenacen la vida. Vial de 300 - 600 mg. Nunca EV directo, diluir en 50-100 mL de solucin glucosada al 5% y administrar en 30 minutos, cpsulas de 150- 300 mg.
Tabla 18 Ajuste de la dosis de insuficiencia renal Lincosamida Clindamicina Dosis FG >50 FG 10-50 FG<10 150-300 mg c/ 6 h VO nc 300-900 mg c/ 6-8 h EV
Tabla 19 Dosis en situaciones especiales Dosis en dilisis IH **Embarazo/ Lactancia peritoneal Clindamicina 600-900 c/8 h dem ^^ s/ s ^^ Disminuir la dosis si insuficiencia heptica grave o IR concomitante. Lincosamida Dosis en hemodilisis
** Categora B. No se necesitan dosis suplementarias poshemodilisis. nc: No cambiar.
VII.6 NITROIMIDAZOLES Metronidazol, tinidazol, ornidazol, nimorazol. Metronidazol
Historia : A partir de 1955 como resultado del descubrimiento del compuesto 2- nitroimidazol y sus propiedades tricomonicidas se inici la sntesis e investigacin de otros nitroimidazoles; uno de los compuestos obtenidos fue el metronidazol. 1-( B-Hidroxietil)- 2- metil - 5nitroimidazol. Qumica:
Espectro: Cocos anaerobios y bacilos anaerobios gramnegativos y grampositivos: Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Peptostreptococcus, Eubacterium, Helicobacter, tricomonicida y antiprotozoario. EFECTOS ADVERSOS Cefalea, nuseas, sabor metlico, sequedad bucal, vmitos, diarreas y dolor abdominal lengua saburral, estomatitis, glositis, pigmentacin oscura de la orina por presencia de metabolitos fotosensibles. SNC: mareos, vrtigos, convulsiones, ataxia, encefalopata, hipostesia y parestesia de las extremidades, urticaria, prurito, disuria, cistitis, sensacin de presin plvica. Efecto tipo disulfiram, neutropenia reversible. Aspectos farmacocinticos - Absorcin oral adecuada. - Tiene buena penetracin en tejidos y lquidos corporales; en saliva, secreciones vaginales, lquido seminal, leche materna, LCR. - Los potenciales de xido-reduccin bajos que se necesitan para su reduccin intracelular no estn presentes en la mayora de las bacterias aerobias, lo que puede explicar su pobre actividad frente a este tipo de micoorganismos.
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- Metabolismo heptico, presenta dos metabolitos activos. - Semidesintegracin corta (8 h) , excrecin renal y biliar. Preparados, vas de administracin y dosis Iniciar con 15 mg x kg de peso y continuar a las 6 horas con dosis de 7,5 mg x kg c/6 h por 7 10 das EV en sepsis por anaerobios. Vial de 500 - 1,5 g. 30 mg x kg de peso / da ( 6 h). VO, cpsulas de 125, 250 - 500 mg. Tabla 20 Ajuste de la dosis en insuficiencia renal Nitroimidazol Metronidazol Dosis FG> 50 0,25-0,75 g 2 v/ da nc VO 0,5 g c/ 6 h EV FG 50-10 FG<10
Tabla 21 Dosis en situaciones especiales Nitroimidazol Dosis en Dosis en dilisis IH **Embarazo/ *Lactancia hemodilisis peritoneal Metronidazol 500 mg c/6 h !! dem 50 % evitar primer trimestre/ s ** Mutagnico en bacterias y carcinognico en animales. No administrar en el primer trimestre. En el segundo trimestre, slo si el beneficio supera el riesgo. Riesgo de malformacin congnita y aborto espontneo. Categora B. * Suspender la lactancia durante el tratamiento, puede reanudarse despus de 24 horas para permitir la excrecin de la droga. !! No se necesita DAH pero si debe administrarse la dosis habitual tras la dilisis.
VII.7 ANFENICOLES Cloramfenicol, tianfenicol
Cloramfenicol Historia: Se produce a partir del Streptomyces venezuelae aislado por vez primera en 1947; su amplio uso se limit a casos graves especficos despus de 1950, con la evidencia de que era capaz de producir discrasias sanguneas; no obstante, su empleo comenz a aumentar a partir de comprobarse que es til frente a microorganismos anaerobios. Qumica: Contiene una porcin nitrobenceno y es un derivado del cido dicloroactico.
Espectro: Amplio (grampositivos, gramnegativos y anaerobios). Haemophilus influenzae, meningococo, gonococo, Salmonella typhi, Brucella, Bordetella pertussis, Clostridium, Bacteroides fragilis, Strep. pyogenes, agalactie y neumococo. Sensibilidad variable presentan las cepas de E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, V. cholerae. Chlamydia, Mycoplasma. EFECTOS ADVERSOS Dependientes de la dosis Con tratamientos prolongados, altas dosis y por va parenteral. Reversible en plazo de 2-3 semanas. Por supresin de la eritropoyesis debido a inhibicin de enzimas mitocondriales en la clula eritropoytica: anemia, reticulocitopenia, stab en periferia, disminucin de Hb , Hto, aumento de Fe srico, leucopenia, trombocitopenia No dependientes de la dosis Con tratamientos intermitentes, cortos y orales. Puede aparecer hasta 6 meses despus de suspendido el tratamiento. Anemia aplstica mortal, leucopenia, trombocitopenia o pancitopenia. Reacciones de hipersensibilidad: erupciones cutneas maculares o vesiculares, fiebre, angioedema, reaccin de Herxheimer. TGI: nuseas, vmitos, sabor desagradable, diarreas. Otros: visin borrosa, parestesias digitales , sndrome gris del recin nacido. Caractersticas farmacocinticas - Se absorbe por va oral (cloramfenicol base o palmitato de cloramfenicol) y por va parenteral (succinato de cloramfenicol). - Efecto importante de primer paso del palmitato de cloramfenicol que se hidroliza a cloramfenicol base por la lipasa pancretica en duodeno. El ster succinato se hidroliza probablemente por por esterasas en hgado, pulmn y riones. - Buena distribucin en el organismo, incluyendo LCR con meninges inflamadas o no inflamadas. - Su semidesintegracin (4 h) no aumenta si concomita dao renal.
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- Metabolismo heptico. Ajustar las dosis en pacientes con dao heptico. - Excrecin renal, excrecin biliar, leche materna y atraviesa la placenta. Preparados, vas de administracin y dosis Cloramfenicol 50 - 100 mg x kg/da. Mximo de 3 g/ da EV, VO. Vial de 1 g, cpsulas de 250 mg.
Tabla 22 Ajuste de la dosis en insuficiencia renal Anfenicoles Cloramfenicol Dosis 0,25-0,75 g c/ 6 h VO 0,25-1 g c/ 6 h EV FG >50 FG 10- FG<10 50 nc
Tabla 23 Dosis en situaciones especiales en Dosis en dilisis IH **Embarazo y peritoneal *lactancia Cloramfenicol dem < 2 g/ evitar da ** Peligro de aplasia medular para la madre. No reportes de malformacin congnita. (Categora C). * Riesgo terico de sndrome gris y depresin de mdula sea, modificacin de la flora intestinal. Anfenicoles Dosis hemodilisis 1 g c/ 6 h
VII.8 SULFAMIDADOS ABSORBIBLES Y COMBINACIONES
Historia: A partir del estudio de las azoanilinas sintticas - Prontosil (1932)- (que contienen un grupo sulfonamida) y la evidencia de su efectividad en el tratamiento de infecciones por estreptococos inicialmente y su utilizacin posterior en infecciones puerperales y meningoccicas (1938), se inici el camino de la quimioterapia. Debido a la aparicin de resistencia, declin el uso de los sulfamidados hasta la dcada de 1970 en que se combina sulfametoxazol ms trimetoprim, y se logr un aumento en la utilizacin de este tipo de antimicrobiano, nuevamente, por el efecto bactericida de la combinacin. Las sulfas pueden clasificarse en: Sulfas que se absorben muy poco por va oral y son activas en la luz intestinal: Sulfasalazina, talilsulfatiazol, sulfaguanidina.
Sulfas absorbibles: - Semidesintegracin corta (5 - 6 h): Sulfixosazol. - Semidesintegracin intermedia (10 - 11 h): Sulfadiacina, sulfametoxazol. - Semidesintegracin larga (100 - 230 h): Sulfadoxina, sulfametoxina. Sulfas de accin tpica: sulfacetamida, mafenida, sulfadiazina de plata. Existe una gran cantidad de sulfonamidas en el mercado, se describen alrededor de150 tipos, la investigacin se ha encaminado a lograr preparados de mayor actividad antibacteriana, espectro y solubilidad mayor y accin ms prolongada. Espectro Se ha reducido por el incremento gradual de resistencia bacteriana. Son sensibles las cepas de: Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, H influenzae, H ducreyi, Nocardia, Actinomyces, Calymmatobacterium granulomatis, Chlamydia trachomatis, Moraxella, Yersinia enterocoltica, toxoplasma y Pneumocistis carinii. Farmacocintica La absorcin de las sulfas absorbibles por va oral es de 70 % a 100 %, ocurre a nivel gstrico e intestino delgado y se detectan en orina alrededor de los 30 minutos postadministracin. La absorcin por la vagina, va respiratoria o piel lesionada es variable pero puede ser suficiente para producir sensibilizacin reacciones txicas en personas sensibles. Las concentraciones sricas mximas se obtienen de 2 a 6 horas de administradas y su unin a protenas plasmticas y semidesintegracin es variable. Se distribuyen a todos los tejidos corporales sobre todo lquido pleural, peritoneal, sinovial y ocular alcanzando concentraciones del 50 a 80 % de las existentes en el plasma. Atraviesan la placenta y llegan al feto en concentraciones suficientes par ejercer efectos teraputicos y txicos. Se metabolizan en grado variable en hgado por acetilacin del grupo para-amino, los derivados acetilados tienen propiedades txicas. Se excretan por va renal de forma libre y acetilada. Las formas acetiladas no tienen actividad antibacteriana y son responsables de la cristaluria. En menor proporcin se eliminan por la leche materna, bilis y otras secreciones. EFECTOS ADVERSOS Las reacciones adversas ocurren en un 10-15% de los pacientes que no tienen SIDA, el riesgo de toxicidad se incrementa en un 50 % en los pacientes que padecen la enfermedad. Pueden producir reacciones de hipersensibilidad como rash morbiliforme, urticariano, escarlatiniforme, penfigoide, purprico o petequial, dermatitis exfoliativa, fotosensibilidad, eritema nodoso, eritema multiforme de tipo Stevens Johnson, estas lesiones generalmente aparecen despus de una semana de tratamiento. Pueden producir fiebre medicamentosa, sndrome similar a enfermedad del suero y hepatotoxicidad que se manifiesta por un cuadro de cefalea, nuseas, vmitos, ctero, hepatomegalia y fiebre que puede progresar fatalmente. La cristaluria y el riesgo de dao renal es mayor con las sulfas ms insolubles, la alcalinizacin de la orina y el aumento de la ingestin de lquidos previene este efecto adverso. Otros: Anemia hemoltica aguda por dficit de G6PD, agranulocitosis, anemia aplstica por efecto mielotxico directo, anorexia, nuseas, vmitos. Cotrimoxazol: Trimetoprim - Sulfametoxazol (TMP - SMX)
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Qumica:
SMX TMP
Espectro: S. aureus incluyendo cepas resistentes a meticilina, S. epidermidis, Strep. pyogenes, Strep. Viridans, neumococo, E. coli, especies de Klebsiella, Proteus, Salmonella, Shigella, Serratia, Haemophilus, N meningitidis, N gonorrhoeae, especies de Enterobacter, Nocardia asteroides, Yersinia enterocoltica, Pasteurella haemolytica, Serratia, Providencia, especies de Pseudomonas diferentes de Pseudomonas aeruginosa, Moraxella, H. ducreyi, Listeria monocitogenes, Micobacterias atpicas: M. marinum, M Kansaii, M scrofulaceum.
EFECTOS ADVERSOS La combinacin es poco txica. En pacientes con dficit de folato: Megaloblastosis, leucopenia, trombocitopenia. TGI: nuseas, vmitos, glositis, estomatitis. Hepatotxico: ctero, hepatitis colestsica alrgica. Piel: 75% de los efectos adversos: erupcin morbiliforme, escarlatiniforme, urticariana, petequial, penfigoide, etc, eritema nudoso, (dermatitis exfoliativa, sndrome de Stevens-Johnson, epidrmica txica, son raras y ms frecuentes en ancianos). SNC: cefalea, depresin, alucinaciones. Otros: Anemia hemoltica aguda por disminucin de la actividad de G6PD, agranulocitosis, granulocitopenia, anemia aplstica por efecto mielotxico directo, trastornos de coagulacin, sulfahemoglobinemia, aumento de la creatinina srica porque compite con su secrecin, cefalea, depresin y alucinaciones. - El trimetoprim se absorbe y alcanza su pico srico ms rpido. La combinacin presenta una distribucin amplia que incluye LCR, bilis, esputo. Semidesintegracin intermedia (10 h). - La combinacin es en la proporcin 5 de sulfametoxazol/1 de trimetoprim (el trimetoprim es 20100 veces ms potente). El sinergismo mximo se logra en la proporcin 1 trimetoprim/20 sulfametoxazol y cuando los microorganismos son sensibles a ambas drogas. - Existe riesgo de cristaluria alto porque el sulfametoxazol se presenta acetilado en orina; altamente insoluble. - Excrecin renal, biliar. Preparados, vas de administracin y dosis Cotrimoxazol 8 - 20 mg x kg/da TMP y 40 - 100 mg x kg/ da SMX. EV (c/ 6 - 8 h), (mpula: 80 mg TMP y 400 mg de SMX. Dosis mxima: 1 200 mg TMP/ 6000 mg SMX.
2 comprimidos (160 TMP/800 SMX)/ da 4 comprimidos/ da (80 TMP/400 SMX) VO. ( c/ 12 h). Sulfisoxazol: Dosis inicial: 2-4 g. Dosis de mantenimiento: 4-8 g en 24 h dividido en 4 a 6 dosis x 5-10 das. VO. Tabletas 500 mg, suspensin infantil (500 mg/ 5 mL), jarabe (500 mg/ 5 mL). Sulfasalazina: 3-4 g/ da. Tabletas de 500 mg. Sulfadiacina: 2-4 g inicialmente seguido de 2-4 g diarios divididos de 3 a 6 dosis. Tabletas 500 mg Tabla 24 Ajuste de la dosis en insuficiencia renal Dosis FG >50 FG 10-50 FG<10 Cotrimoxazol 4-5 mg x kg TMP c/ 12 h c/ 18 h ! ! Puede aumentar los niveles sricos de creatinina porque compite con su secrecin. Tabla 25 Dosis en situaciones especiales **Embarazo y *lactancia Cotrimoxazol 10 mg x kg/ da !! dem ^^ evitar ** El trimetoprim en el primer trimestre es posiblemente teratognico, (categora C), el sulfametoxazol en el tercer trimestre del embarazo ocupa los sitios de unin de la bilirrubina en el plasma y aumenta el riesgo de kerncterus por aumento de la bilirrubina libre en suero. Riesgo de malformacin congnita. Categora B/ D (si se administra al trmino). * Peligro de anemia hemoltica, especialmente en lactantes con dficit de G6PD. Riesgo de kerncterus en nios ictricos. ^^ Disminuir las dosis, o evitar en caso de insuficiencia heptica grave. !! No se necesita dosis adicional tras hemodilisis (DAH). Administrar la dosis correspondiente despus de la dilisis. En el tratamiento de la sepsis urinaria: 80 mg TMP/ 400 SMX. Otras asociaciones de sulfamidados ms diaminopirimidinas: Cotrifamol: Sulfamoxol + trimetoprim. Cotrimazina: Sulfadiazina + trimetoprim. Cotetroxacina: Sulfadiazina + tetroxoprim. Dosis en hemodilisis Dosis en dilisis peritoneal IH
VII.9 RIFAMICINAS Rifabutina y rifampicina Rifampicina Qumica: Derivado semisinttico de la rifamicina B, compuesto macrocclico complejo que se produce por el Streptomyces mediterranei.
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Espectro: Estafilococos aureus incluyendo cepas resistentes a meticilina, estafilococos coagulasa positivos y coagulasa negativos, neumococos resistentes a penicilina, ms efectivo frente a bacilos extracelulares de crecimiento rpido y crecimiento lento que los intracelulares, microorganismos gramnegativos: E coli, Pseudomonas, Proteus indol positivo e indol negativo, Klebsiella, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae. Caractersticas farmacocinticas - Se absorbe por va oral, se distribuye en todo el organismo y alcanza concentraciones efectivas en varios rganos y lquidos corporales , de aqu que tia de naranja - rojizo las secreciones corporales. Semidesintegracin corta. - Excrecin biliar y circulacin enteroheptica, con metabolito activo; desacetilrifampicina. Excrecin renal menor de 30% y fecal (60%). - Efecto sinrgico asociada a betalactmicos y vancomicina, en endocarditis u osteomielitis por estafilococos aureus, o asociado a cotrimoxazol en sepsis por estafilococos aureus resistentes a meticilina. EFECTOS ADVERSOS Color naranja - rojizo de orina, heces, saliva, esputo, sudor, lgrimas, LCR, erupciones cutneas, fiebre, nuseas, vmitos, dolor abdominal, diarreas, ctero. Otros: SNC: somnolencia, fatiga, cefalea, confusin, dificultad para la concentracin, debilidad muscular, reacciones de hipersensibilidad (fiebre, prurito, urticaria, eosinofilia, trombocitopenia, hemlisis, hemoglobinuria, hematuria, insuficiencia renal, fallo renal agudo) leucopenia, anemia hemoltica, eosinofilia, sndrome gripal. Preparados, vas de administracin y dosis Rifampicina 10 mg x Kg/da, mximo de 600 mg si pesa ms de 50 Kg, 450 mg si pesa menos de 50 Kg oral o EV en una sola dosis. Vial de 600 mg, cpsulas de 120, 300, 600 mg, sobres de 20 mg/mL.
No necesita ajustar las dosis en insuficiencia renal. Tabla 26 Dosis en situaciones especiales Dosis en dilisis IH **Embarazo/ peritoneal *Lactancia Rifampicina 600 mg/ da dem ^^ s/ s ^^ Disminuir la dosis en presencia de insuficiencia heptica severa o ctero obstructivo. ** Solo si el beneficio esperado justifica el riesgo, malformaciones congnitas y enfermedad hemoltica del recin nacido. Categora C. No se necesitan dosis suplementarias poshemodilisis. Rifamicina Dosis en hemodilisis
VII.10 TETRACICLINAS Historia: Surgen como resultado de una investigacin sistmica de muestras de tierra recolectadas de varias partes del mundo en busca de microorganismos productores de antibiticos. En 1948 surge la clortetraciclina a partir del Streptomyces aureofaciens; de una cepa mutante de este surgi la demeclociclina. La oxitetraciclina deriva del Streptomyces rimosus y la tetraciclina, doxiciclina y minoxiclina son semisintticas. Qumica: Son derivados de la naftacenocarboxamida policclica. El ncleo de la molcula est formado por 4 anillos carboxlicos; cada miembro difiere, segn la naturaleza, de los sustituyentes del sistema anular. Tetraciclina Doxiciclina
Primera generacin:
Semidesintegracin corta (6 - 12 h): Tetraciclina Clortetraciclina Oxitetraciclina Semidesintegracin intermedia (16 h): Demeclociclina
Segunda generacin: Semidesintegracin larga (16 - 18 h) : Doxiciclina, minoxiclina
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Espectro: S. aureus, gonococo, neumococo, H influenzae, H. ducreyi, V. cholerae, Brucella, Yersinia enterocoltica, Yersinia pestis, Pasteurella multocida, Actinomyces, Francisella tularensis, Borrelias, Treponema pallidum, Mycoplasmas, Chlamydias, Ricketsias, Ureaplasma, Listeria monocitogenes, Leptospira, H. pylori. La mayora de los bacilos gramnegativos muestran resistencia. Anaerobios (doxiciclina); se prefieren otros antimicrobianos: cloramfenicol, metronidazol, clindamicina, betalactmicos. Se prefieren otras drogas para grampositivos. Es importante diferenciar las generaciones de tetraciclinas: Primera generacin: - Absorcin oral incompleta, que favorece la presencia de cantidades altas de la droga en el intestino con alteracin de la flora intestinal; disminucin de coliformes y sobrecrecimiento de Cndidas spp, Enterococcus, Proteus. - Menos liposolubles, menos unidas a protenas plasmticas, menor distribucin, semidesintegracin ms corta. Excrecin renal y heces fecales. - Se contraindican en el paciente con insuficiencia renal. La disminucin de la funcin heptica u obstruccin biliar disminuyen su excrecin y aumentan su tiempo de desintegracin.
Segunda generacin:
- Absorcin oral casi completa ( 95% - 100%). - Semidesintegracin larga. - La minoxiclina es cinco veces ms liposoluble que la doxiciclina, y sta lo es a su vez cinco veces ms que la tetraciclina. - La minoxiclina se retiene en tejido adiposo, su efecto perdura despus de la suspensin del tratamiento, y al ser tan liposoluble, se elimina por lgrimas y saliva. Se excreta en un 10% por el rin y es la que ms se metaboliza. - La doxiciclina se excreta en su casi totalidad por heces fecales en forma de quelatos o conjugados inactivos, y por esta razn altera menos la flora intestinal. No alcanza concentraciones adecuadas para tratar sepsis urinarias. - Ambas pueden utilizarse en el paciente con dao renal. Caractersticas farmacocinticas generales - Todas se concentran en hgado, sufren circulacin enteroheptica, excrecin biliar y renal.
- Penetran de manera excelente la mayora de los fluidos y tejidos, excepto LCR. Altas concentraciones en cordn umbilical, lquido amnitico y leche materna. - Se depositan en las clulas reticuloendoteliales de hgado, bazo, mdula sea, hueso, dentina y ncleos de dientes que no han brotado y en las partes seas fetales.
EFECTOS ADVERSOS TGI: dolor abdominal, nuseas, vmitos, diarreas irritativas o por sobreinfeccin (sobrecrecimiento de CL. difficile). Fototoxicidad, oniclisis, pigmentacin de uas; ms frecuente con demeclociclina y doxiciclina. Nefrotoxicidad; aumento de la urea, fosfatos, acidosis en pacientes con insuficiencia renal. (Balance nitrogenado negativo por accin catablica; menos frecuente con doxiciclina). Diabetes inspida por demeclociclina que se aprovecha en el tratamiento del sndrome de secrecin inadecuada de ADH. Hepatotoxicidad: ctero, azotemia, acidosis, shock; ms susceptibles las embarazadas; (menos hepatotxicas: oxitetraciclina, tetraciclina), depresin del crecimiento seo en nios. Sndrome de Fanconi por uso de tetraciclinas vencidas, por efecto txico sobre las clulas del TCP. Coloracin marrn de dientes por formacin de complejos tetraciclina - ortofosfato clcico. Toxicidad vestibular por minoxiclina: mareos, nuseas, vmitos, ataxia. Colitis pseudomembranosa por sobrecrecimiento de Cl. difficile. Reacciones de hipersensibilidad (rash morbiliforme, urticaria, dermatitis exfoliativa, ardor ocular, queilosis, glositis atrfica o hipertrfica, vaginitis, prurito vulvar o anal). Otros: Leucocitosis, linfocitos atpicos, granulacin txica de granulocitos, prpura trombocitopnica. Afectacin de la coagulacin sangunea por efecto quelante con el calcio, disminucin de la actividad de la trombina y disminucin de la regeneracin de tromboplastina. Citamos las dosis y presentacin de las tetraciclinas, el ajuste de las dosis en la insuficiencia renal y las dosis en situaciones especiales se describen en las tablas 27 y 28 respectivamente. Preparados, vas de administracin y dosis Tetraciclina, oxitetraciclina: 1 - 2 g/ da VO (c/ 6 h), 0,75 g/ da EV (c/ 6 - 12h), cpsulas de 250 y 500 mg. Demeclociclina: 600 mg/ da (10 mg x kg/da) VO (c/ 12 o c/ 6 h) , cpsulas de 300 mg. Clortetraciclina: 1 - 2 g/ da VO. EV (c/ 6 - 12 h), cpsulas de 250 mg, jarabe de 5 mg/ mL. Doxiciclina: 100 mg/ c/12 h 1er da, seguir con 100 mg c/24 h c/ 12 h si sepsis severa VO. Infusin de 200 mg el 1er da seguida de 100 - 200 mg/da (c/ 12 - 24 h). EV. Mximo de 500 mg - 1g. Nunca ms de 2 g. Vial de 100 mg, cpsulas de 50, 100, 225 mg, suspensin de 10 mg/ mL. Minoxiclina: Dosis inicial de 200 mg seguida de 100 mg c/ 12 h. VO. 200 mg de inicio seguido de 100 c/ 12 h EV. Cada 100 mg diluir en 500 - 1000 mL en solucin compatible y administrar lentamente por 6 h para disminuir las toxicidades. Vial de 1 g IM, EV, cpsulas de 100 mg. Rolitetraciclina: 275 mg c/ 12 - 24 h. EV.
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Tabla 27 Ajuste de la dosis en insuficiencia renal Tetraciclinas Dosis Doxiciclina Minoxiclina 100 mg 100 mg FG >50 FG 10- FG<10 50 c/ 24 h c/ 12 h
Tabla 28 Dosis en situaciones especiales Dosis en dilisis IH **Embarazo/ peritoneal *Lactancia Tetraciclina 500 mg posdilisis Usar doxiciclina evitar evitar/s Oxitetraciclina 50 % <5% evitar evitar/s Clortetraciclina 50 % <5% evitar evitar/ s Demeclociclina evitar evitar/s Doxiciclina 100 mg c/ 24 h dem nc evitar/s Minoxiclina 100 mg c/ 12 h dem nc evitar/s ** Mayor riesgo de coloracin rojiza de dientes temporales anteriores desde mitad del embarazo ( 22 semanas hasta 6 meses de nacido) y dientes anteriores permanentes desde meses - 5 aos. Hipoplasia sea, malformaciones congnitas. Categora D. Hgado graso agudo y hepatotoxicidad en la madre. * En la lactancia puede ser que se evite la absorcin por el nio por quelacin con el calcio de la leche. Riesgo pequeo de cambio de coloracin de los dientes del neonato, hipoplasia del esmalte, inhibicin del crecimiento lineal seo, reacciones de fotosensibilidad y candidiasis oral y vaginal, modificacin de la flora intestinal. Se acepta que es compatible con la lactancia debido a los niveles bajos que se detectan en la leche materna. Tetraciclinas Dosis en hemodilisis
VII.11 MACRLIDOS Historia y fuente: La eritromicina, droga prototipo del grupo, se obtuvo a partir de los productos metablicos de una cepa de Streptomyces erythreus, obtenida de tierra del archipilago de Filipinas en 1952. La claritromicina y azitromicina son derivados semisintticos de la eritromicina. Qumica: Contienen un anillo de lactona de muchos miembros, al que se le unen uno o ms desoxiazcares. La claritromicina tiene un grupo hidroxil metilado en la posicin 6 y a la azitromicina se le adiciona un sustituyente metil en el tomo de nitrgeno del anillo.
Eritromicina
Clasificacin: Segn el nmero de carbonos en el anillo de lactona: 12 tomos de carbono: Metimicina 14 tomos de carbono: Naturales: Eritromicina, oleandomicina Semisintticos: Claritromicina, fluritromicina, diritromicina, daversina. 15 tomos de carbono: Azitromicina. 16 tomos de carbono: Naturales: Espiramicina, josamicina, midecamicina, leucomicina Semisintticos: Miocamycina. 17 tomos de carbono: Laokacidina.
Espectro: Eritromicina: Streptococcus pyogenes, pneumoniae, viridans, Clostridium perfringens, C. diphtheriae, Listeria monocytogenes, Pasteurella multocida, Borrelia spp, Campylobacter jejuni, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Chlamydia trachomatis, Micobacterias atpicas, Neisseria meningitidis y gonorrhoeae, H influenzae. Claritromicina y azitromicina: Estafilococos, estreptococos, gonococo, H. influenzae, Chlamydia spp, Borrelia burgdorferi, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, L. pneumophila, Mycobacterium avium-intracelular, Protozoarios (Toxoplasma gondii, Cryptosporidium, Plasmodium spp) Las cepas de Staphylococcus aureus son comnmente resistentes, tanto a eritromicina como a claritromicina y azitromicina. Farmacocintica Para favorecer la absorcin de la eritromicina se preparan diferentes steres - estearato, estolato, etilsuccinato por va oral - - propionato, gluceptato y lactobionato por va EV. La eritromicina base y el estearato de eritromicina pueden ser inactivados por la acidez gstrica. El estolato es menos suceptible al cido gstrico pero es ms txico. Los preparados de eritromicina se deben administrar alejados de las comidas y con alcalinizantes. Con los preparados endovenosos se obtienen niveles sricos superiores a los alcanzados con las formulaciones orales. - Los microorganismos grampositivos captan ms la eritromicina que los gramnegativos, y la
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forma no ionizada penetra ms fcil en la bacteria, lo que explica el aumento de su actividad en pH alcalino. - La unin a protenas plasmticas es alta. - Atraviesa la barrera placentaria. Las concentraciones de la droga en el plasma fetal llegan a ser alrededor del 5% al 20% de las concentraciones de la circulacin materna.La concentracin en la leche materna es alta (50% de las concentraciones sricas). - Difunde bien en los lquidos intracelulares y se logra actividad antibacteriana en todos los sitios, excepto en cerebro y LCR. - Semidesintegracin de 1,6h. - Metabolismo heptico, excrecin biliar en forma activa, excrecin renal activa muy escasa. -La claritromicina sufre un intenso metabolismo de primer paso, por lo que su biodisponibilidad se reduce despus de su rpida absorcin oral. La coadministracin con alimentos delay su absorcin. Tanto la claritromicina como su metabolito activo 14-hidroxiclaritromicina se distribuyen ampliamente y alcanzan altas concentraciones intracelulares. - La unin a protenas plasmticas es de 40-70%. - El tiempo de vida media es de 3h a 7h para la claritromicinay de 5 a 9 h para su metabolito 14 hidroclaritromicina. - Se elimina por mecanismos renales y no renales. -La absorcin oral de la azitromicina es rpida, su biodisponibilidad se reduce marcadamente cuando se administran con alimentos. -Despus de administrar azitromicina se obtienen concentraciones sricas muy bajas debido a su rpida distribucin tisular e intracelular ( 10 - 100 veces superior a la concentracin srica), lo que permite tratar sepsis intracelulares pero puede afectar negativamente el curso de infecciones, como neumonas neumoccicas por la septicemia por los bajos niveles sricos. La azitromicina es transferida desde sitios locales de almacenamiento a los PMN cuando pasan a travs de los tejidos, y al llegar a sitios de infeccin se liberan en respuesta a la presencia de bacterias. Se acumula en fibroblastos de la piel para actuar en sepsis locales o transferirse a fagocitos para transporte distante. - La unin a protenas plasmticas es de 51%. - Su tiempo de vida media es de 68 horas. -Metabolismo heptico. Excrecin biliar. Pobre eliminacin renal.
Ventajas de la claritromicina y azitromicina frente a la eritromicina: - Mejor estabilidad en medio cido. - Semidesintegracin ms prolongada. Dosis nica o c/ 12 h. - Mayor penetracin en tejidos, fluidos y tejidos celulares incluyendo fagocitos. - Menor incidencia de efectos adversos gastrointestinales. - Pocas interacciones farmacocinticas. - Mejor biodisponibilidad. - Toxicidad mnima. - Mayor actividad frente a : Haemophilus, Legionella y N. gonorrhoeae. - Actividad muy buena frente a: Chlamydia spp, Borrelia burgdorferi, Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium avium-intracelular, Protozoarios (Toxoplasma gondii Cryptosporidium, Plasmodium spp).
- Claritromicina: Mayor actividad frente a Streptococcus y Staphylococcus. - Azitromicina: Menos activa que eritromicina frente a estreptococos y enterococos, pero ms activa que eritromicina y claritromicina frente a H. influenzae, Campylobacter spp. EFECTOS ADVERSOS Eritromincina: Alrgicos: fiebre, eosinofilia, erupciones cutneas. Hepatitis colestsica por estolato (nuseas, vmitos, dolor abdominal similar a colestasis, fiebre, ctero, leucocitosis, eosinofilia, aumento de transaminasas; y en la biopsia, infiltracin periportal por neutrfilos, eosinfilos y linfocitos). TGI: nuseas, vmitos, diarreas. Compromiso auditivo transitorio con dosis de gluceptato o lactobionato superiores a 4 g/ da, estenosis hipertrfica del ploro (raro, por estolato, en lactantes). Claritromicina: Cefalea, estomatitis, glositis, aumento de enzimas hepticas. Azitomicina: Neutropenia, anafilaxia y angioedema (raros). Citamos las dosis y presentacin de los macrlidos, el ajuste de las dosis en la insuficiencia renal y las dosis en situaciones especiales se describen en las tablas 29 y 30 respectivamente. Preparados, vas de administracin y dosis Eritromicina: 30 - 50 mg x kg/ da VO o EV en 1 hora o ms (c/6 - 12h). (Generalmente 1 - 2 g VO y 2 - 4 g EV). Mximo 4 g, (vial de 1 g EV), tab 250 mg. Claritromicina: 250 - 500 mg c/ 12 h VO. Mximo 1 g. Cpsulas 250, 500 mg, sobres 250 mg y suspensin de 25 - 50 mg. Azitromicina: 0,5 g/ da VO. Cpsulas de 250, 500 mg, sobres de 100, 200, 250, 500, 1 g, suspensin de 40 mg/mL. Tabla 29 Ajuste de la dosis en insuficiencia renal Macrlidos Eritromicina Claritromicina Azitromicina Dosis 0,25 - 1 g 250 - 500 mg 250-500 mg FG >50 c/ 6 h c/ 12 h c/ 24 h FG 10-50 c/ 6 h C/ 12 h c/ 24 h FG<10 c/ 8 h c/ 24 h c/ 24 h
Tabla 30 Dosis en situaciones especiales Macrlidos Eritromicina Dosis en hemodilisis Dosis en peritoneal dem dilisis IH **Embarazo/ *Lactancia s/ evitar
500 mg c/ 6 h evitar 250 mg !! Claritromicina nc evitar/ s Azitromicina 500 mg c/ 24 h !! dem evitar s/ s ** Se ha reportado hepatotoxicidad por estolato de eritromicina en el embarazo. Eritromicina y azitromicina: Categora B. Claritromicina: Categora C, efectos teratognicos. Utilizar con precaucin. * Riesgo de ctero por estolato de eritromicina durante el primer mes de vida y diarreas; por lo tanto, debe evitarse. !! No se necesita dosis adicional tras hemodilisis (DAH). Administrar la dosis correspondiente
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despus de la dilisis. VII.12 FUSIDANOS cido fusdico Fuente: Deriva del hongo Fusidium coccineum. Espectro: Bactericida para estafilococos, incluyendo cepas productoras de penicilinasa. epidermidis, incluyendo Clostridium difficile, Bordetella. Caractersticas farmacocinticas - Se distribuye bien, alcanza altas concentraciones en tejidos relativamente avasculares: huesos inflamados crnicamente, inflamacin de tejido conectivo. - No puede administrarse por va IM y SC por dao tisular. No debe mezclarse con aminocidos porque precipita, ni con sangre total por riesgo de hemlisis. - Presenta excrecin biliar mayormente, renal escasa; sus metabolitos son menos activos. - Se ha combinado con penicilina G, cloxacilina, meticilina, ampicilina, cefalosporinas; cefaloridina, eritromicina, rifampicina y clindamicina para contrarrestar la resistencia. EFECTOS ADVERSOS TGI: Nuseas, vmitos, dolor epigstrico, diarreas, hepatotxico: ctero, aumento de bilirrubina conjugada, fosfatasa alcalina y transaminasas. (reversible), rash cutneo, prurito. Anemia hemoltica, granulocitopenia, mareos, visin borrosa y cefalea. (raros) Preparados, vas de administracin y dosis 500 mg c/8 h. VO. 1 vial (500 mg de fusidato sdico) 3 o 4 veces al da. Disolver inicialmente en 50 mL de la solucin buffer fosfato/ citrato que se provee, seguidamente disolver en 250 - 500 mL de cloruro de sodio en infusin EV lenta por no menos de 2 - 4 h. Utilizar la preparacin dentro de las 24 horas. En insuficiencia renal: No se necesita ajustar la dosis. Tabla 31 Dosis en situaciones especiales Fusidano Dosis en hemodilisis Dosis en peritoneal <5% dilisis IH Embarazo/ Lactancia S.
cido fusdico <5% +++ evitar/+++ +++ No utilizar o disminuir la dosis. Se ubica en la categora C de embarazo. Produce kerncterus por desplazamiento de la bilirrubina de la albmina, en la lactancia su efecto est sin establecer.
VII.13 ANTIMICTICOS Las infecciones por hongos o micosis pueden dividirse en superficiales cuando afectan la piel, uas, pelo o membranas mucosas, y sistmicas cuando afectan tejidos y rganos profundos. Muchos de los hongos que causan micosis viven como comensales en el hombre o estn presentes en su entorno; sin embargo, en los ltimos aos se ha observado un aumento en las infecciones por hongos conocidos y la aparicin de micosis por hongos que se pensaba que eran inocuos. Estas ltimas caen en la categora de infecciones oportunistas, y se deben al uso y abuso de los antibiticos de amplio espectro que eliminan o disminuyen las poblaciones bacterianas no patgenas que compiten con los hongos e impiden su multiplicacin. Tambin favorecen la aparicin de estas infecciones la utilizacin de drogas inmunosupresoras, la neutropenia de cualquier origen y el SIDA. En la UCI tambin se observa un aumento en la incidencia de las micosis sistmicas, sobre todo en los enfermos que reciben nutricin parenteral y en los que reciben antibioticoterapia prolongada. Los hongos patgenos son clulas inmviles que poseen una pared celular de quitina y polisacridos, dentro de la cual hay una membrana celular que contiene ergosterol. Clasificacin qumica Antimicticos sistmicos Polienos: Anfotericn B Anlogos de nuclesidos: Flucytosina Triazoles: Fluconazol, terconazol, itraconazol Imidazoles: Ketoconazol, miconazol Alilaminas: Terbinafina Griseofulvina Antimicticos tpicos Polienos: Anfotericn B, nistatina Triazoles: Terconazol Imidazoles: Ketoconazol, miconazol, clotrimazol, econazol, oxiconazol, sulconazol, tioconazol, butoconazol Alilaminas: Terbinafina, naftifina Otros: Ciclopirox Olamina, haloprogin, tolnaftato Antimicticos sistmicos Anfotericn B Historia y Fuente: Se descubre en 1956 a partir de una cepa de Streptomyces nodosus Qumica: Es un antibitico macrlido polieno; un haptaeno que contiene 7 dobles enlaces en posicin trans y la 3- amino - 3, 6 - dideoxymanosa conectada al anillo principal mediante enlaces glucosdicos.
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Espectro: Fungicida o fungisttico en dependencia de la concentracin obtenida en los lquidos corporales. Esta indicado en infecciones micticas progresivas y potencialmente mortales, causadas por especies de Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides y Paracoccidioides, as como agentes causales de la mucormycosis y feohifomicosis (Curvularia, Bipolaris, Exserohilium, Alternaria). Aspectos farmacocinticos Insoluble en agua; se absorbe pobremente del tracto gastrointestinal. Alcanza concentraciones razonablemente altas en los exudados inflamatorios, pero no cruza la barrera hematoenceflica. Es degradado en los tejidos y excretado lentamente en forma activa a travs del rin, adems de una eliminacin biliar importante. Slo puede ser disuelto en dextrosa al 5%. Los corticosteroides, el ACTH, los digitlicos, los antiarrtmicos y los relajantes musculares pueden provocar la aparicin de hipokaliemia cuando se asocian al anfotericn B. Aumenta el efecto antifngico de la flucytosina, pero a la vez incrementa su toxicidad al favorecer la captacin celular, alterar la eliminacin o ambas. EFECTOS ADVERSOS La toxicidad renal es el efecto secundario ms comn y ms serio; ocurre en ms del 80% de los pacientes que reciben la droga y, generalmente, revierte al suspender el tratamiento. El potencial nefrotxico aumenta al combinarla con diurticos, ciclosporina, antiinflamatorios no esteroideos, aminoglucsidos, foscarnet, pentamidina o cis-platino. Fiebre, escalofros, hipotensin, taquicardia, nuseas y vmitos relacionados con la infusin (por liberacin de interleukina 1 y factor de necrosis tumoral alfa de monocitos y macrfagos). Esta reaccin es ms grave en las primeras dosis y posteriormente disminuye en forma gradual. La fiebre y los escalofros pueden controlarse con meperidina, ASA o paracetamol, y los sntomas digestivos con antiemticos.
Tromboflebitis (la droga es irritante para el endotelio venoso). -- Hipokaliemia e hipomagnesemia. -- Alteraciones hematolgicas con anemia normoctica normocrmica (por disminucin de la produccin de eritropoyetina), agranulocitosis, trastornos de la coagulacin y eosinofilia. -- Cardiovasculares. Ocasionalmente los pacientes pueden desarrollar paro cardiaco o arritmias cardiacas graves durante la infusin. Se puede encontrar hipertensin, hipotensin o shock. -- Toxicidad del sistema nervioso con cefalea, zumbido de odos, prdida de la audicin, vrtigo, visin borrosa y convulsiones. -- Raramente se han descrito reacciones anafilcticas, insuficiencia heptica aguda, edema pulmonar no cardiognico y neumonitis por hipersensibilidad. Existen combinaciones de anfotericn B que reducen los efectos txicos sin afectar el espectro de actividad antimictica: ANFOTERICIN B LIPOSOMICO: La droga se integra en liposomas constituidos por fosfatidilcolina de soja hidrogenada. Con su utilizacin se reduce la toxicidad aguda y la nefrotoxicidad a menos de 10 %. ANFOTERICIN B EN COMPLEJO LIPDICO: La droga se integra en estructuras lipdicas no liposmicas, constituidas por fosfatidilcolina y fosfatidilglicerol. Tiene menor nefrotoxicidad que el anfotericn B, pero produce fiebre y escalofros relacionados con la infusin, as como hipokaliemia. ANFOTERICIN B EN DISPERSION COLOIDAL: Es un complejo estable de anfotericn B con sulfato de colesterol. Tiene afectos adversos similares al anfotericn B.
Flucytosina Qumica: Es una pirimidina fluorinada relacionada con el fluorouracilo y la floxuridina.
Espectro: Infecciones micticas graves por cepas sensibles de Candidas, Cryptococcus y agentes de la cromoblastomicosis (Fonsecaea, Phialophora). Aspectos farmacocinticos Se absorbe rpida y casi completamente del tubo digestivo. Se distribuye ampliamente a travs de los lquidos corporales incluyendo el LCR. Tiene un metabolismo muy escaso. Alrededor del 85% de la droga se excreta sin cambios por filtracin glomerular, y el 10% por las heces tambin en forma activa. Generalmente no se utiliza sola, ya que desarrolla resistencia rpidamente. La administracin
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conjunta con anfotericn B o azoles tiene efectos aditivos o sinrgicos frente a Cryptococcus y Candida. EFECTOS ADVERSOS Se deben al metabolito 5-fluorouracilo. -- Mielosupresin con anemia, leucopenia y trombocitopenia. -- Intolerancia digestiva dada por nuseas, vmitos, diarreas, timpanismo y dolor abdominal. -- Erupciones cutneas, estomatitis, alopecia y eosinofilia. -- Toxicidad del sistema nervioso (rara) asociada con mareos, somnolencia, alucinaciones, confusin, cefalea y neuropata perifrica. Los imidazoles y triazoles estn constituidos por un anillo azol de 5 miembros ligados por una unin carbono - nitrgeno a otros anillos aromticos. Fluconazol Qumica: Bistriazole fluorinado
Espectro: Candida, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis, Dermatofitos (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton) y Curvularia. Aspectos farmacocinticos Tiene buena absorcin del tubo digestivo que no se modifica por los alimentos. Penetra bien en los lquidos corporales y alcanza en el LCR concentraciones del 80 % de las plasmticas. El 80 % de la droga se excreta por filtracin glomerular como compuesto activo. Potencia el efecto anticoagulante de los coumarnicos. Prolonga la vida media de las sulfonilureas. Provoca aumento de los niveles plasmticos de ciclosporina, tacrolimo, fenitona, barbitricos, amitriptilina, rifabutina, teofilina, zidovudina, antihistamnicos, terbinafina,
astemizol y cisaprida. La rifampicina reduce los niveles plasmticos del fluconazol. EFECTOS ADVERSOS Generalmente es bien tolerado. -- Manifestaciones gastrointestinales con nuseas, anorexia, vmitos, diarreas, dolor abdominal y flatulencia. -- Elevacin de las transaminasas sricas, (es menos hepatotxico que el ketoconazol). -- Prurito con erupcin cutnea o sin l.
Itraconazol Espectro de actividad: Anlogo al del fluconazol, pero, adems, es efectivo frente a Aspergillus, Sporothrix schenckii, agentes de la mucormycosis (Fonsecaea, Cladosporium), y de la Feohifomicosis (Exophiala, Exserohilium, Bipolaris, Alternaria, Curvularia y Wangiella). Aspectos farmacocinticos Altamente efectivo por va oral. En los tejidos alcanza concentraciones superiores a las plasmticas. Atraviesa de forma irregular la barrera hematoenceflica, alcanzando concentraciones variables y poco significativas en el LCR. Se metaboliza en el hgado dando metabolitos inactivos. Se elimina por filtracin glomerular y por las heces. Los anticidos (alcalinos, anti - H2, anticolinrgicos, omeprazol), la didanosina, la rifampicina, la rifabutina, la fenitona, la carbamacepina y la isoniacida, disminuyen los niveles plasmticos de itraconazol. Incrementa los efectos anticoagulantes de los coumarnicos. Puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Eleva los niveles plasmticos de ciclosporina, tacrolimo, fenitona, barbitricos, hipoglicemiantes orales, digoxina, anticlcicos dihidropiridnicos, quinidina, triazolam, antihistamnicos, terbinafina, astemizol y cisaprida.
Ketoconazol
Espectro: Candidas, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma, Blastomyces la cromomicosis.
y agentes de
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Aspectos farmacocinticos Soluble en agua y se absorbe bien del tracto gastrointestinal. Es mejor absorbido en condiciones de pH bajo. Se distribuye ampliamente en los tejidos y lquidos corporales, pero no alcanza concentraciones teraputicas en el LCR, a menos que se administren dosis elevadas. Se metaboliza en el hgado con formacin de metabolitos inactivos. Se elimina por las heces en forma activa, por la bilis como metabolitos, y en menor proporcin por el rin. Tiene interacciones similares al itraconazol. EFECTOS ADVERSOS Intolerancia digestiva caracterizada por anorexia, nuseas, vmitos, diarreas y dolor abdominal, (es la reaccin adversa ms comn, pero raramente necesita de la suspensin del medicamento). -- Sistema nervioso: Cefalea, mareos y nerviosismo. -- Hepatotoxicidad: Aumento de las transaminasas y raramente necrosis heptica aguda. -- Ginecomastia, disminucin de la lbido, oligospermia, infertilidad, trastornos menstruales. --Reaccin tipo disulfiram con el consumo de etanol. --Raramente se han comunicado casos de sndrome de Stevens-Johnson, necrolisis txica epidrmica y anafilaxia aguda. --En pacientes neutropnicos que utilizan profilaxis con ketoconazol, se puede producir colonizacin y fungemia por Candida krusei. Miconazol Tiene un espectro de accin anlogo al fluconazol, pero adems es activo contra Penicillium marneffei, acanthamoeba y naegleria fowleri. Aspectos farmacocinticos Se absorbe pobremente por va oral. Alcanza concentraciones teraputicas en huesos, articulaciones y tejido pulmonar, pero no en el LCR. Tiene un metabolismo heptico importante, y produce metabolitos inactivos. Se elimina por va renal y biliar en forma de metabolitos. Las interacciones medicamentosas son similares a las del itraconazol. EFECTOS ADVERSOS -- Los gastrointestinales son los ms comunes, se produce nuseas, vmitos y diarreas. -- Prurito con erupcin cutnea o sin ella.
-- Anemia, leucopenia y trombocitopenia. -- Hiponatremia. --Flebitis (tiene accin irritante en el endotelio venoso). -- La inyeccin endovenosa rpida sin diluir puede provocar arritmias graves.
Terbinafina Es activa in vitro contra dermatofitos, algunas especies de Candida (C. parapsilosis), Aspergillus (resistente in vivo), Cryptococcus neoformans, agentes de la cromoblastomicosis (Fonsecaea, Phialophora), Micetoma (Madurella), Feohifomicosis (Curvularia) e Hialohifomicosis (Scopulariopsis). Aspectos farmacocinticos Se absorbe en el tubo digestivo, sufre metabolismo heptico, y el 80 % de la droga se elimina por va renal. La cimetidina aumenta los niveles plasmticos de la terbinafina y la rifampicina, y el fenobarbital los disminuyen. Eleva los niveles sricos de la ciclosporina. EFECTOS ADVERSOS -- Trastornos gastrointestinales con ageusia, nuseas, dispepsia y epigastralgia. -- Aparicin o exacerbacin de psoriasis. Se citan las dosis de los compuestos frecuentemente utilizados. El ajuste de la dosis de los antimicticos y las dosis en situaciones especiales se describen en las tablas 32 y 33 respectivamente. La seleccin del antimictico segn ejemplificarla de la siguiente forma: Anfotericin B: el tipo de micosis podemos
Aspergilosis invasiva con o sin inmunodepresin. Blastomicosis rpidamente progresiva o SNC Coccidioidomicosis rpidamente progresiva y menngea Criptococcosis en pacientes sin SIDa o estados iniciales Histoplasmosis rpidamente progresiva o SNC Mucormicosis Esporotricosis extracutnea
Itraconazol Aspergilosis invasiva con inmunodepresin.
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Blastomicosis (no SNC) Coccidioidomicosis Histoplasmosis pulmonar crnica, diseminada sin toma de SNC. Esporotricosis cutnea
Ketoconazol
Blastomicosis (no SNC) Coccidioidomicosis
Fluconazol Coccidioidomicosis menngea Criptococcosis en pacientes con SIDA
Preparados, vas de administracin y dosis Anfotericn B Endovenoso: Dosis de inicio 1 mg en 250 mL de dextrosa al 5% en 2 a 4 horas o 0,25 mg/ kg a administrar en 6 horas. Aumentar gradualmente segn la tolerancia en 5 a 10 mg por da hasta una dosis de 1 a 1,5 mg/ kg/ da; sin exceder de 1,5 mg/ kg/ da. Debe diluirse en 500 mL de dextrosa al 5 % en una concentracin de 0,1 mg/ mL, que se puede incrementar hasta 0,25 mg/mL. Vial de 50 mg. Intratecal: 0,5 mg diluido en 10 a 20 mL de LCR 2 o 3 veces por semana. Anfotericn B liposmico: 1 a 5 mg/ kg/ da en infusin endovenosa en 30 a 60 min. Se reconstituye en agua estril y despus se diluye en suero glucosado hasta obtener una concentracin de 0,5 mg/mL. Vial de 50 mg. Anfotericn B Complejo Lipdico: 2,5 a 5 mg/ kg/ da en infusin endovenosa, disuelto en 500 mL de suero glucosado y administrado a un ritmo de 2,5 mg/ kg/ hora. Vial de 5 mg/ mL Anfotericn B en Dispersin Coloidal: 1 a 5 mg/ kg/ da en infusin endovenosa a un ritmo menor de 0,5 mg/ kg/ hora. Vial de 50 mg/ mL. Flucytosina: 50 a 150 mg/kg/da por va oral o endovenosa en 4 subdosis, comprimidos de 100 mg, vial de 10 g. Fluconazol: 500 a 800 mg/ da por va oral o endovenosa. Vial de 100 - 200 mg, cpsulas de 50, 100, 150, 200 mg. Itraconazol: 100 a 400 mg/da por va oral, cpsulas de 100 mg. Ketoconazol: 200 a 400 mg/da por va oral en 1 o 2 subdosis, comprimidos de 200 mg. Miconazol: 200 a 3600 mg/da en 3 subdosis en infusin endovenosa. Diluir en 200 ml de solucin salina al 0,9 % o dextrosa al 5 % y perfundir en 30 a 60 minutos. 20 a 30 mg cada 3 a 7 das. Intratecal. Terbinafina: 250 mg/da por va oral en 1 o 2 subdosis, comprimidos de 250 mg. Tabla 32 Ajuste de las dosis en insuficiencia renal Antimictico Anfotericn B Flucytosina Dosis FG >50 FG 10-50 nc 12,5-37,5 mg/ c/ 6 h c/ 12-24 h FG<10 c/ 2 das
Fluconazol Itraconazol Ketoconazol Miconazol Terbinafina
kg 100-400 mg c/ 24 h 25-50 % dosis/ da no usar 100-200 mg/ da 200-400 mg c/ 12 - 24 h 0,4-1,2 g c/ 8 nc h nc 50 % dosis/ da no usar
Tabla 33 Dosis en situaciones especiales Dosis Dosis en dilisis IH **Embarazo/ en hemodilisis peritoneal *Lactancia Anfotericn B 0,4-1,5 mg x kg/ da dem nc s / no Flucytosina 37,5 mg/ kg posdilisis 0,5-1g/ da nc evitar/ dnd Fluconazol 200 mg c/ 24 h !! dem nc no/ ps Itraconazol 200 mg c/ 12 h !! dem nc no/ dnd Ketoconazol 200 mg c/ 12-24 h dem nc no/ dnd Miconazol 100 % (Variable) 100 % dnd evitar/ dnd Anfotericn B liposmico, anfotericn B complejo lipdico, anfotericn B dispersin coloidal: dnd en el embarazo, el resto de los parmetros similares al anfotericn B- desoxicolato. En la lactancia: dnd. ** Anfotericn B: Categora B ** Flucytosina, fluconazol, ketoconazol, miconazol, itraconazol: Categora C. Flucytosina: Embriotxico y teratognico en animales, su efecto en el embarazo est sin establecer. Fluconazol: Teratognico en animales y humanos. Ketoconazol: Teratognico en animales. No reportes de efectos adversos fetales. Miconazol: Defectos congnitos probables. Itraconazol: Embriotxico y teratognico. !! No se necesita dosis adicional tras hemodilisis (DAH). Administrar la dosis correspondiente despus de la dilisis. dnd: Dato no disponible. ps: Probablemente seguro. Antimictico
VII.14 ANTIVIRALES Los virus son los agentes infecciosos ms pequeos que se conocen. Estn formados por cidos nucleicos (RNA o DNA) rodeados por una cubierta o cpside. La cubierta, junto con el cido nucleico central se conoce como nucleocpside; algunos virus tienen una envoltura lipoproteica que contiene glicoprotenas virales y fosfolpidos del husped, adquiridos cuando el nucleocpside atraviesa la membrana nuclear o la plasmtica de la clula hospedero; otros contienen enzimas que inician su replicacin en la clula hospedero. La partcula infectante completa es llamada virion. Los virus pueden ser DNA o RNA, en dependencia del cido nucleico central que posean.
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Los virus no tienen maquinaria metablica propia, por lo que son parsitos intracelulares. Una vez dentro de la clula utilizan los procesos metablicos de esta, en la envoltura o en el cpside existen polipptidos que le sirven al virus para su unin con las clulas. Los receptores para los virus en la clula hospedero son constituyentes normales de la membrana. El complejo virus receptor entra a la clula por endocitosis mediada por el receptor, durante la cual se pierde la cubierta del virus. Una vez en el interior de la clula, el cido nucleico del virus toma el control de la maquinaria celular para la sntesis de cidos nucleicos y protenas, y lo cambia para la fabricacin de nuevas partculas virales.
En los virus DNA hay entrada del DNA viral en el ncleo de la clula hospedero, con transcripcin del DNA viral en el RNA mensajero (RNAm) por la RNA polimerasa de la clula y fabricacin de protenas virales especficas, algunas de las cuales son enzimas que favorecen la sntesis de ms DNA viral y algunas protenas de la cubierta y envoltura. En los virus RNA, el virus sintetiza su RNAm o el propio RNA viral sirve como RNAm. El RNAm es trasladado a la RNA polimerasa que dirige la sntesis de ms RNA viral. En estos virus, el ncleo de la clula husped no esta implicado en la replicacin viral. En los retrovirus RNA, el virion contiene una transcriptasa inversa (DNA polimerasa dependiente de RNA) que copia un DNA a partir del RNA viral. Esta copia de DNA se integra en el genoma de la clula hospedero y es llamada PROVIRUS. El provirus DNA se transcribe en un nuevo RNA y RNAm viral y es trasladado a las protenas virales. Estos virus son liberados por brotes, y se replican sin destruir la clula hospedero.
Como los virus comparten muchos de los procesos metablicos de la clula hospedero, es difcil encontrar drogas selectivas para los mismos. Sin embargo, hay algunas enzimas especficas de los virus que pudieran ser blanco para las drogas. La mayora de los antivirales disponibles son efectivos solamente durante la etapa de replicacin del virus.
Clasificacin 1. Aminas tricclicas ( adamantanos ) - Amantadina - Rimantadina 2. Antiherpes virus Anlogos de nuclesidos y nucletidos: - Acyclovir - Ganciclovir - Valacyclovir - Penciclovir - Famciclovir - Vidarabina - Cidofovir - Sorivudina - Iodoxuridina
- Trifluridina Anlogos de los pirofosfatos - Foscarnet ( cido fosfonofrmico) 3. Antirretrovirales Inhibidores de transcriptasa inversa anlogos de nuclesidos: - Zidovudina - Didanosina - Zalcitabina - Estavudina - Lamivudina Inhibidores de transcriptasa inversa no nuclesidos: - Delavirdina - Nevirapina Inhibidores de la proteinasa del VIH - Saquinavir - Indinavir - Nelfinavir - Ritonavir 4. Amplio espectro Anlogos de nuclesidos y nucletidos: - Ribavirina 5. Inmunomoduladores - Gammaglobulina - Inosina - Interferones
Antiherpes virus anlogos de nuclesidos y nucletidos: Acyclovir Qumica: Anlogo sinttico de la guanosina, que no contiene la fraccin de azcar cclico que poseen los nuclesidos naturales.
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Espectro: Virus de herpes simple (el tipo 1 es ms susceptible que el tipo 2), Varicela - zoster y EPSTEIN-BARR. Profilaxis de citomegalovirus en pacientes con transplante de mdula sea seropositivos de CMV. No es efectivo o muy poco activo contra el citomegalovirus establecido. Aspectos farmacocinticos - No es muy soluble, pero puede administrarse por va oral. Por va EV se alcanzan concentraciones plasmticas de 10 a 20 veces mayores. Posee un volumen de distribucin amplio, y en el LCR se logran concentraciones del 50 % de las plasmticas. La vida media es de 2,5 horas en sujetos normales, se prolonga a 4 horas en los recin nacidos, y hasta 18 a 20 horas en los sujetos anricos. Se excreta por el rin, por filtracin glomerular y secrecin tubular. Compite con otros frmacos en la secrecin tubular. El probenecid prolonga su vida media. - Potencia la accin del metotrexate y la meperidina. EFECTOS ADVERSOS - SNC: Cefalea y cuadro encefaloptico dado por letargo, embotamiento, temblores, confusin, alucinaciones, delirio, agitacin, convulsiones y coma. Las posibilidades de que se produzca esta complicacin son mayores con el uso de altas dosis y la administracin simultnea de metotrexate e interfern. Nuseas, vmitos y diarreas despus del uso oral. Disfuncin renal con elevacin de la creatinina srica y hematuria que depende de la formacin de cristales en los tbulos renales. La toxicidad renal aumenta en caso de infusin rpida de la droga, concentraciones plasmticas elevadas, inyeccin EV directa, deshidratacin, enfermedad renal previa o uso con otros frmacos nefrotxicos. - Otros: Hipotensin, diaforesis, anormalidades de la funcin heptica, depresin de la mdula sea, exantema con prurito y flebitis. Ganciclovir Qumica: Anlogo de la guanosina, que guarda relacin estructural con el acyclovir.
Espectro: Herpes virus. Ms activo in vitro contra el citomegalovirus que el acyclovir (100
veces). Tiene alguna actividad contra otros virus DNA, como los adenovirus. Aspectos farmacocinticos - No se absorbe bien por va oral. La vida media plasmtica despus de infusin endovenosa es de 3 a 4 horas, y aumenta en caso de insuficiencia renal. Penetra en el LCR, y alcanza concentraciones del 38 % de los niveles en sangre; tambin alcanza concentraciones elevadas en pulmn e hgado. Se excreta por va renal, por filtracin glomerular. Su administracin junto con didanosina aumenta la absorcin de esta ltima droga, pero tiene efectos antagnicos in vitro con la didanosina y la zidovudina. Es sinrgico con el foscarnet frente al citomegalovirus. El probenecid reduce su excrecin renal. EFECTOS ADVERSOS Depresin de la mdula sea con neutropenia y trombocitopenia. SNC: Cefalea, cambio de conducta, psicosis, convulsiones y coma. Alteraciones digestivas con atrofia y necrosis de la mucosa gastrointestinal, anorexia, nuseas, vmitos y elevacin de las enzimas hepticas. Nefropata obstructiva. Erupcin cutnea, eosinofilia y fiebre. Inhibicin de la espermatognesis. Flebitis.
Valacyclovir: Es un valiester del acyclovir que se hidroliza en minutos, y se libera acyclovir. Tiene una biodisponibilidad 3 veces superior al acyclovir con espectro de actividad, mecanismo de accin y efectos adversos similares. Penciclovir: Es un anlogo de la guanosina con espectro de actividad, mecanismo de accin y efectos adversos similares al acyclovir. Tiene una vida media plasmtica de alrededor de dos horas, eliminacin renal (ms del 60% como frmaco activo). Famciclovir: Es un derivado diacetilado del pencyclovir, que se desacetila y se oxida a su paso por la mucosa intestinal y el hgado, convirtindose en pencyclovir.
Vidarabina: (arabinsido de adenina) Qumica: Es un anlogo del nuclesido de purina desoxiadenosina. Espectro: Herpes virus humanos, incluyendo el herpes simple (tipos 1 y 2), el virus varicela zoster y el virus de Epstein-Barr. Aspectos farmacocinticos - Relativamente insoluble en agua, y su administracin endovenosa se debe asociar con grandes volmenes de lquidos en infusin lenta. Se distribuye ampliamente en el organismo, y alcanza en el LCR una concentracin del 30 al 50 % de la plasmtica. Se metaboliza rpidamente por la accin de la adenosin - desaminasa que lo convierte en arabinsido de hipoxantina, que es menos
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activo que la droga original. Posee una vida media plasmtica de 3 a 4 horas. Su eliminacin es a travs del rin, principalmente como metabolito desaminado. Puede aumentar la concentracin srica de teofilina. EFECTOS ADVERSOS - Toxicidad del sistema nervioso con alucinaciones, psicosis, ataxia, temblor, trastornos sensitivos, vrtigos (ocurren con dosis elevadas y son reversibles). TGI: anorexia, nuseas, vmitos y diarreas. Anemia megaloblstica, leucopenia y trombocitopenia (con altas dosis). Elevacin de las transaminasas y la bilirrubina srica. Prurito y exantema. Queratitis, fotofobia y oclusin del conducto lagrimal. Tromboflebitis y dolor en el sitio de inyeccin. Hipopotasemia y secrecin inadecuada de hormona antidiurtica. Los efectos indeseables se intensifican en presencia de concentraciones y dosis elevadas, en la insuficiencia heptica o renal, y con el empleo concomitante de otras drogas, como interfern o alopurinol. A causa de las desventajas en relacin con su eficacia y los efectos adversos que producen, ha sido sustituida por otros agentes antivirales. Cidofovir Nuclotido anlogo de la citosina que presenta un grupo fosfato en forma de fosfonato, por lo que no necesita de enzimas virales para su fosforilacin inicial dentro de la clula. Espectro: Citomegalovirus (10 veces superior al ganciclovir), virus del herpes simple y varicela zoster, incluyendo cepas resistentes al acyclovir. Tiene una vida media plasmtica de 3 a 4 horas, pero la vida intracelular del compuesto fosforilado es de 17 a 65 horas. No es metabolizado y se elimina por va renal en ms del 90%. El probenecid reduce la secrecin renal. EFECTOS ADVERSOS Insuficiencia renal reversible en dependencia de la dosis. Sorivudina Qumica: Anlogo de nuclesido pirimidnico. Espectro: Varicela Zoster (Se requieren in vitro concentraciones 1000 veces menores que de acyclovir), Herpes simple tipo 1, E. Barr. Aspectos farmacocinticos Es bien absorbida despus de su administracin oral. Antiherpes virus anlogos de los pirofosfatos:
Foscarnet Anlogo fosfato inorgnico simple que inhibe la replicacin de un grupo de virus DNA que incluyen citomegalovirus, virus de la hepatitis B, virus de la influenza A y VIH.
Aspectos farmacocinticos En el tubo digestivo se absorbe menos del 10%, por lo que es utilizado por va endovenosa. Posee una vida media de 3 a 6 horas. El 10 al 30% de la droga es metabolizado y se deposita y acumula en el tejido seo. Penetra bien en el SNC y tambin en los macrfagos, e inhibe la replicacin del VIH dentro de los mismos. Se elimina a travs del rin por filtracin glomerular y secrecin tubular. La asociacin con ganciclovir es sinrgica o aditiva frente a los citomegalovirus. Es sinrgico con ribavirina, interfern alfa y zidovudina contra el VIH. La pentamidina potencia la aparicin de hipocalcemia. EFECTOS ADVERSOS Insuficiencia renal (se evita con una hidratacin adecuada). Nuseas y vmitos. Anemia. Hipocalcemia, hipofosfatemia, hipomagnesemia, hipokaliemia. Cefalea, neuropata perifrica, temblor, alucinaciones, convulsiones. lceras orales y genitales. Antirretrovirales inhibidores de transcriptasa inversa anlogos de nuclesidos: Zidovudina ( azidotimidina, AZT )
Anlogo de la timidina en la que se ha sustituido un grupo hidroxilo en la posicin 3 de la molcula de azcar por un grupo azido.
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Activa contra el VIH-1 y otros retrovirus; tambin es activo contra el virus de Epstein - Barr. Aspectos farmacocinticos Se absorbe con rapidez en el tubo digestivo. Entra a las clulas por difusin pasiva, lo que lo diferencia de los otros nucletidos que requieren captacin activa. Presenta una vida media plasmtica de alrededor de una hora. Pasa al LCR y alcanza concentraciones similares a las plasmticas. Es metabolizado rpidamente en el hgado, dando glucurnidos que no tienen actividad antiviral. La droga activa y el glucurnido se excretan por filtracin glomerular, y el glucurnido se elimina tambin por secrecin tubular. El dipiridamol, el acyclovir, la zalcitabina, la didanosina, el foscarnet y el interfern alfa potencian su actividad antiviral. El ganciclovir, la ribavirina y probablemente la estavudina, la antagonizan. Las comidas grasas y la claritromicina reducen la absorcin a partir del tubo digestivo. El probenecid, la cimetidina, la metadona, el cido valproico y el cloramfenicol, enlentecen el metabolismo heptico o la excrecin renal. EFECTOS ADVERSOS Supresin de la mdula sea con granulocitopenia y trombocitopenia. SNC: Cefalea, agitacin, inquietud, insomnio, confusin, convulsiones, encefalopata de Wernicke y un sndrome semejante a la polimiositis. Toxicidad hematolgica con anemia y neutropenia grave. (el riesgo aumenta por la combinacin con otros frmacos que inhiben la glucuroniltransferasa). Exantema y prurito. Didanosina (ddl) Anlogo de la inosina. Activa contra el VIH . Aspectos farmacocinticos Se absorbe por el tracto gastrointestinal, pero se degrada rpidamente en medio cido, por lo que debe protegerse de la hidrlisis cida del estmago. Posee una vida media de 1,5 horas. Sufre metabolismo heptico en el 50% y se elimina por excrecin renal, tanto por filtracin glomerular como por secrecin tubular. El ganciclovir aumenta la absorcin de la didanosina, pero antagoniza su efecto antiviral in vitro. Potencia la actividad de la zalcitabina. Tiene accin sinrgica con la zidovudina frente al VIH. EFECTOS ADVERSOS Es txica para las clulas no infectadas. Neuropata perifrica (reversible al retirar el frmaco). Pancreatitis. Diarreas, nuseas, vmitos, dolor abdominal. Hiperuricemia. Erupciones cutneas.
Zalcitabina ( ddc ) Anlogo del nuclesido natural 2deoxicitidina, en el que se ha sustituido el grupo 3 hidroxilo por hidrgeno. Es activo contra el VIH. Aspectos farmacocinticos Se absorbe en el tracto gastrointestinal con rapidez, aunque la administracin con alimentos reduce la velocidad de absorcin. Tiene una vida media de alrededor de dos horas. Atraviesa la barrera hematoenceflica, y alcanza concentraciones en LCR de 9 a 37 %. No se metaboliza, y es excretada por va renal. Acta de forma aditiva o sinrgica con la zidovudina y el interfern alfa. No se debe utilizar en combinacin con frmacos capaces de provocar neuropata perifrica (cloramfenicol, ribavirina, sales de oro, vincristina, cis-platino, disulfiram, glutetimida, hidralazina o nitrofurantona). La asociacin con pentamidina puede causar pancreatitis. El uso junto con frmacos nefrotxicos, como el anfotericn B puede tener efectos txicos renales aditivos. EFECTOS ADVERSOS Prdida de peso, astenia, fiebre, dolor torcico. Alteraciones gastrointestinales con anorexia, disfagia, estomatitis aftosa, diarreas, dolor abdominal, sequedad bucal, lceras esofgicas, vmitos, constipacin, dispepsia, glositis, lceras rectales y rectorragia. Lesin hepatocelular. Artralgias, dolor escapular. SNC: neuropata perifrica, temblor, hipertona, confusin, prdida de concentracin, amnesia, insomnio y depresin. Dermatitis, exantema maculopapular, alopecia, urticaria. Insuficiencia renal aguda. Estavudina ( d4t ) Anlogo de la timidina con espectro antiviral y mecanismo de accin anlogo a la zidovudina. No tiene resistencia cruzada con zidovudina u otros antirretrovirales anlogos de los nuclesidos. Aspectos farmacocinticos Se absorbe por el tubo digestivo. Posee una vida media plasmtica de una hora. Sufre metabolismo heptico y se elimina por va renal, el 45 % como frmaco activo. Tiene actividad sinrgica con didanosina y zalcitabina, y es antagnica la asociacin con zidovudina. EFECTOS ADVERSOS Neuropata perifrica grave. Elevacin de las transaminasas sricas. Lamivudina ( 3tc ) Es un anlogo de la citidina que impide la replicacin del VIH 1 y 2, y adems tiene actividad contra el virus de la hepatitis B.
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Aspectos farmacocinticos Se absorbe a partir del tubo digestivo. La vida media plasmtica es de 3 a 4 horas. Se elimina por va renal, y se recupera en la orina el 50 % de la droga sin modificaciones. La combinacin con ciprofloxacina o pentamidina reduce la potencia antiviral. La asociacin con zidovudina es sinrgica. EFECTOS ADVERSOS Diarreas. Erupcin cutnea. Antirretrovirales inhibidores de transcriptasa inversa no nuclesidos: Delavirdina Es un derivado de la piperacina. Inhibe el VIH-1, pero no es activa contra el VIH-2. Aspectos farmacocinticos Tiene buena absorcin a partir del tubo digestivo, que no se altera con las comidas. Posee una vida media de 5 a 8 horas. Es metabolizado en el hgado a travs del sistema del citocromo P450. Se elimina por va renal en forma de metabolitos, y en menos del 5% como droga no modificada. La administracin conjunta con ketoconazol aumenta en 80% el nivel plasmtico de delavirdina. Los inductores del sistema del citocromo P450 como fenitona, fenobarbital, carbamacepina, rifabutina y rifampicina, reducen los niveles de la droga. La delavirdina inhibe el metabolismo de frmacos que utilizan el sistema del citocromo P450, como indinavir, saquinavir, astemizol, alprazolam, midazolam, triazolam, cisaprida, quinidina, warfarina y otros. EFECTOS ADVERSOS Exantema generalizado, maculopapular, eritematoso y pruriginoso. (se presenta entre el 20 y 40 % de los pacientes en las primeras semanas de tratamiento, y no es necesario la supresin de la droga). Ocasionalmente: Intolerancia digestiva y elevacin de las transaminasas. Nevirapina Es un derivado de las dipirido-diacepinas, que inhibe el VIH-1, pero no es activa frente al VIH-2. Aspectos farmacocinticos Se absorbe a partir del tubo digestivo. Posee una vida media de 11 a 24 horas. Se metaboliza en el hgado por el sistema del citocromo P-450. Se elimina por el rin en forma de metabolitos, y
en menos del 3% inmodificado. Es autoinductor de su propio metabolismo; acelera el metabolismo de otros medicamentos que como el indinavir, saquinavir, la rifabutina o los anticonceptivos orales, utilizan la misma va para su catabolismo. EFECTOS ADVERSOS Exantema generalizado, fiebre, aftas bucales, elevacin de las transaminasas.
Antirretrovirales inhibidores de la proteinasa del VIH: Saquinavir Es un compuesto pptido - mimtico que inhibe la proteinasa del VIH-1 y VIH-2. Aspectos farmacocinticos Se absorbe por el tubo digestivo, y sta no se afecta por las comidas. Tiene metabolismo heptico relacionado con el sistema del citocromo P-450. Se elimina por el rin. Compite con otros frmacos que se metabolizan en el sistema del citocromo P450. La concentracin srica aumenta si se administra junto con ketoconazol, indinavir y ritonavir, y disminuye cuando se asocia con rifampicina, fenitona, carbamacepina, barbitricos y rifabutina. Tiene accin sinrgica con zidovudina, zalcitabina, lamivudina y ritonavir. EFECTOS ADVERSOS Nuseas y diarreas. Indinavir Es un compuesto pptido-mimtico con igual espectro antiviral que el saquinavir. Aspectos farmacocinticos Se absorbe por el tubo digestivo. Posee una vida media plasmtica de 1,5 a 2 horas. Se metaboliza en el hgado relacionado con el sistema del citocromo P450. Menos del 10% se elimina por el rin. Compite con otros frmacos metabolizados por el sistema del citocromo P450, como rifabutina, terfenadina, astemizol, cisaprida, triazolam, midazolam y otros. Cuando se asocia con rifampicina u otros frmacos inductores del citocromo P450 disminuye la concentracin srica de indinavir. EFECTOS ADVERSOS Dolor lumbar debido a nefrolitiasis por precipitacin del frmaco (se previene con una
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hidratacin adecuada). Aumento transitorio de la bilirrubina srica. Nelfinavir Es un compuesto pptido-mimtico que inhibe los tipos 1 y 2 del VIH. Aspectos farmacocinticos Se absorbe por el tubo digestivo, y aumenta la absorcin con los alimentos. Se metaboliza en el hgado en el sistema del citocromo P450. Por va renal se elimina menos del 20 % de la droga; el resto se excreta por las heces como metabolitos o inmodificado. Aumenta los niveles de indinavir, saquinavir y ritonavir. No se debe asociar con terfenadina, astemizol, cisaprida, triazolam, midazolam, derivados de la ergotamina, amiodarona o quinidina. Disminuye los niveles plasmticos de rifabutina, rifampicina y anticonceptivos orales. EFECTOS ADVERSOS Diarreas, diabetes e hiperglicemia, tendencia a las hemorragias en hemoflicos, elevacin de las transaminasas sricas. Ritonavir Es un compuesto pptido - mimtico con espectro antiviral similar al saquinavir. Aspectos farmacocinticos Se absorbe bien a partir del tubo digestivo. Tiene una vida media de 3,5 horas. Se metaboliza en el hgado relacionado con el sistema del citocromo P450. Por va renal se elimina menos del 10% de la droga. Es capaz de regular su propio metabolismo, pues es un inhibidor del sistema del citocromo P450. Su concentracin aumenta al asociarlo con ketoconazol, itraconazol o cimetidina, y disminuye con la administracin de fenobarbital, fenitona, rifampicina y otros inductores del citocromo P450. EFECTOS ADVERSOS Nuseas, vmitos, diarreas y molestias abdominales. Parestesias. Antirretrovirales de amplio espectro anlogos de nuclesidos y nucletidos: Ribavirina Es un nuclesido sinttico con estructura similar a la guanosina. Inhibe la replicacin de un amplio rango de virus DNA y RNA, incluyendo mixovirus, paramixovirus, arenavirus, bumyavirus, retrovirus, herpes virus, adenovirus y poxvirus. Aspectos farmacocinticos
Se absorbe bien en el tubo digestivo. Con la administracin endovenosa pueden alcanzarse concentraciones elevadas en el plasma. Cuando se utiliza en aerosol aparece en pequeas cantidades en sangre, pero las concentraciones en las secreciones respiratorias son 100 veces superiores. En el LCR alcanza niveles del 66 al 95 % de los plasmticos. Tiene una vida media plasmtica de dos horas. Se metaboliza en el hgado y se elimina en la orina, como ribavirina o sus metabolitos; tambin se excreta en pequeas cantidades por las heces y pulmones. Los digitlicos potencian su accin antiviral. La administracin junto con zidovudina puede resultar antagnica. Tiene accin sinrgica frente al VIH cuando se asocia con didanosina, interfern alfa y foscarnet. EFECTOS ADVERSOS Su uso en aerosol causa poca toxicidad, aunque se han descrito erupciones faciales y conjuntivitis. No se debe utilizar en respiradores mecnicos, pues pueden precipitar en las vlvulas y afectar su funcionamiento. Depresin de la mdula sea. Anemia normoctica reversible (cuando se utilizan dosis elevadas). Alteraciones neurolgicas con cefalea, insomnio y letargo (en tratamientos prolongados).
Inmunomoduladores: Gammaglobulina Contiene anticuerpos contra la envoltura del virus que impiden su unin a la clula. Inosina Estimula la actividad de los macrfagos, de los linfocitos B y T y potencializa la accin de algunas linfoquinas. Interferones Los interferones son protenas celulares que contienen de 143 a 157 aminocidos. Existen varios subtipos: alfa, beta, omega y gamma. Los subtipos alfa, beta y omega denominados interferones tipo I tienen similitud estructural parcial y comparten el mismo receptor celular. El interfern gamma (interfern tipo II) difiere en estructura y receptor. Para ambos tipos de interferones los receptores se hallan en la mayora de las superficies celulares con excepcin de las clulas embrionarias. Las clulas virales infectadas, clulas tumorales, productos bacterianos, IL-1, IL-2, factor de necrosis tumoral, y envolturas proteicas virales inducen la produccin de interfern alfa por macrfagos, clulas B y linfocitos. El interfern beta se produce en fibroblastos, clulas epiteliales y macrfagos por induccin de cidos nucleicos virales o extraos, factor de necrosis tumoral, IL-1, IL-2. La estimulacin mitognica o antignica, IL-2, IL-12, staphylococcus, enterotoxina B, cyclosporina, dexametasona, vitamina D3 inducen la produccin de interfern gamma por linfocitos T y clulas natural Killer.
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Los interferones se unen a receptores especficos celulares, regulan la expresin de un grupo de genes responsables de interferones cuyo resultado es la sntesis de protenas especficas intracelulares que median sus efectos antivirales, antiproliferativos e inmunolgicos. Los interferones tipo I ( alfa y beta) inducen la sntesis de: Protein kinasas que inhiben la traslacin del RNAm viral. Protena Mx que inhibe la sntesis de RNAm viral e interfiere con el transporte intracelular de protenas. 2 5 oligo-A sintetasa (OAS) que degrada el RNA viral y tiene accin antiproliferativa. Fosfodiesterasas que impiden la elongacin de la cadena peptdica. Glycosiltransferasas que bloquean la glycosilacin de protenas y su maduracin. El interfern gamma induce la sntesis de: Indoleamina 2,3-dyoxigenasa (IDO) que tiene accin antiproliferativa. Oxido ntrico sintetasa que inhibe la replicacin viral. Tiene efectos inmunomoduladores: Induce la expresin de antgeno mayor de histocompatibilidad que estimulan los efectos lticos de linfocitos T citotxicos. Regula la expresin del factor de necrosis tumoral (FNT) Potencia la actividad citoltica del FNT. Aumenta la expresin del receptor de FNT. Aumenta la produccin de FNT alfa. Aumenta la expresin de IL-8 por monocitos Fibrinolisis Quemotaxis Activacin del plasmingeno Regulacin del complemento Sntesis de inmunoglobulinas Activacin de macrfagos Espectro: El interfern alfa tiene actividad de amplio espectro, ms eficaz frente a los virus DNA; tambin tiene cierta eficacia en la prevencin o tratamiento de infecciones por virus respiratorios (rinovirus, coronavirus, influenza y parainfluenza), papilomavirus, virus herpticos, virus B y C de la hepatitis, VIH-1, CMV en pacientes transplantados.
Aspectos farmacocinticos El interfern alfa se absorbe por va IM, SC o nasal, con efectos mximos de 4-8 horas que perduran hasta 4 das. El interfern gamma tiene absorcin ms variable y los niveles de interfern beta son bajos despus de la administracin IM o SC Tienen semidesintegracin corta. Metabolismo heptico y renal. Eliminacin renal. Debido a que inhiben la sntesis de enzimas del citocromo P450 disminuyen la eliminacin de
teofilina y warfarina y aumentan el efecto teraputico de ciclofosfamida, cisplastino y 5fluorouracilo. El interfern alfa potencia la toxicidad de la vidarabina y la zidovudina; es sinrgico con zidovudina, foscarnet, ribavirina y zalcitabina frente al VIH.
EFECTOS ADVERSOS Sntomas tipo influenza: fiebre, escalofros, cefalea, letargia, artralgias, mialgias fundamentalmente con dosis de interfern alfa superiores a 2 millones de unidades/ da, que pueden persistir hasta 8 horas posadministracin. Depresin de mdula sea (con dosis superiores a 10 millones de unidades de interfern alfa), nuseas, vmitos, fatiga, alopeca, anorexia, hipotensin, taquicardia, arritmias, rash, neuropata perifrica. Problemas psiquitricos, confusin y aumento de pruebas de funcin heptica raros. Manifestaciones de enfermedades autoimnmunes como tirotoxicosis, tiroiditis, anemia perniciosa, vasculitis, LES, psoriasis, artritis reumatoide, alteraciones electroencefalogrficas y convulsiones. Insuficiencia renal.
Dosis Leucemia de clulas peludas: INF 2b: 2 millones de UI x m2 SC 3 veces/ semana. SC, IM INF 2a: 3 millones de UI x m2 SC/ da por 16 - 24 semanas, seguido de 3 millones UI/ m2 SC 3 veces/ semana Tratamiento por 6 - 12 meses Hepatitis crnica B: INF 2b: 5 millones de UI/ da. SC, IM 10 millones de UI 3 veces/ semana por 16 semanas Tratamiento por 4 - 6 meses Hepatitis crnica C: INF 2b: 1 milln de UI 3 veces/ semana por 24 semanas. SC Condiloma: INF N: 250 000 - 500 000 UI intralesional 2 veces/ semana por 8 semanas INF 2b: 1 milln de UI intralesional 3 veces/ semana por 3 semanas Sarcoma de Kaposi: INF 2 a: 36 millones de UI/ da. SC, IM por 10 - 12 semanas. Seguir con 36 millones de UI 3 veces/ semana INF 2b: 30 millones UI/ m2 SC 3 veces/ semana (La regresin comienza en 4 - 8 semanas y puede requerir hasta 6 meses) Esclerosis Mltiple: INF 1b: 8 millones de UI 3 veces/ semana
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Citamos las dosis y presentacin de las drogas antivirales, el ajuste de las dosis en la insuficiencia renal y las dosis en situaciones especiales se describen en las tablas 34 y 35 respectivamente. Preparados, vas de administracin y dosis Antiherpes virus Acyclovir. Vial 250 mg EV, comprimidos de 200 y 800 mg. Tratamiento de la infeccin inicial y recurrente por virus del herpes simple (tipos 1 y 2) en pacientes con graves alteraciones inmunolgicas y episodio inicial grave de herpes genital: 5 mg/ kg cada 8 horas en infusin endovenosa a durar 1 hora, durante 7 das. Tratamiento para el primer ataque de herpes genital. 200 mg cada 4 horas por va oral durante 10 das. Tratamiento intermitente del herpes genital : 200 mg cada 4 horas por va oral durante 5 das (iniciar ante el primer signo de recurrencia). Tratamiento de supresin prolongado del herpes genital recurrente: 200 mg cada 8 horas por va oral hasta completar 6 meses. Tratamiento de la encefalitis por herpes simple: 10 a 12,5 mg/ kg cada 8 horas en infusin endovenosa a durar 1 hora. Profilaxis del herpes en caso de transplante de mdula sea o quimioterapia por induccin contra cncer hemtico en pacientes seropositivos: 200 mg cada 6 horas por va oral o 25 mg/ m 2 sc en infusin endovenosa a durar 1 hora. Tratamiento de la varicela zoster: En individuos inmunocompetentes: 5 a 10 mg/ kg cada 8 horas en infusin. En sujetos inmunosuprimidos: 10 a 12,5 mg/ kg endovenosa a durar 1 hora. Ganciclovir: Vial 500 mg. Induccin: 5 mg/ kg cada 12 horas en venoclisis a durar 1 hora durante 14 das. Mantenimiento: 5 mg/ kg/da en venoclisis durante 7 das. Famciclovir: 250 - 500 mg c/ 8 h. VO. comprimidos de 250 mg. Valacyclovir: 0,5 g c/ 12 h (H. simple) - 1 g c/ 8 h (H. zoster), VO, 5 - 10 mg/ kg/ 8 h infusin EV, cpsulas de 500 mg. Vidarabina. 10 - 15 mg/ kg/ da. Administrado en 8 - 12 horas disuelto en 1000 mL de solucin glucosada. Vial de 200 mg, 1g. EV. Cidofovir: 5 mg/kg/da en infusin endovenosa durante 7 das. Sorivudina: 40 mg/ da VO. (Experiencia limitada con preparados orales y EV). Foscarnet: 120 - 240 mg/ kg/ da EV en 3 dosis. Mantenimiento (profilaxis de recidivas): 60- 100 mg/ Kg en dosis nica. Vial de 6 g. Antirretrovirales Didanosina: 3,2 - 9,6 mg/ kg/ da. Mximo: 12- 20,4 mg/ kg/ da. Ampollas de 250 mg, 1g liofilizado EV, cpsulas de 25 - 50 - 100 - 150 mg, sobres de 45 - 375 mg de polvo ms 5,2 g de tampn citrato - fosfato, VO. Zidovudina: 500 - 1500 mg/ 24 h VO, EV, fraccionado en 2-6 dosis, cpsulas de 100 - 250 mg -
300 mg, vial de 200 mg. Zalcitabina: 0,75 mg c/ 8 h VO. Estavudina: 40 mg c/ 12 h VO si peso > = a 60 kg. 30 mg c/ 12 h si peso< 60 kg VO, cpsulas de 15 - 20 - 30 - 40 mg. Lamivudina: 150 mg c/ 12 h VO, comprimidos de 150 mg. Delavirdina: 400 mg 3 veces/ da. VO, cpsulas de 100 mg. Nevirapina: 200 mg/ da VO 2 semanas, seguir con 400 mg/ da en 1 o 2 dosis, tab 200 mg. Indinavir: 800 mg/ 8h (con estmago vaco) VO, comprimidos de 200 - 400 mg. Saquinavir: 600 mg/ 8 h con alimentos 600 mg 2 veces/da asociado a ritonavir VO, cpsulas de 200 mg. Nelfinavir: 500 - 1000 mg 3 veces/ da VO, cpsulas de 250 mg. Ritonavir: 600 mg 2 veces/ da con alimentos 400 mg 2 veces/da asociado a saquinavir. VO, cpsulas de 100 mg, suspensin de 80 mg/ mL. Amplio espectro Ribavirina 1,5 mg/ kg/ h en aerosol de 2 h a 20 h (7 das). Vial de 6 g para aerosol para diluir en 300 mL de agua estril. 600 - 1 200 mg c/ 12 h VO. Comprimido de 200 mg. Tabla 34 Ajuste de las dosis en insuficiencia renal Antiviral Acyclovir Ganciclovir Dosis FG >50 5-12 mg/ kg c/ 8 h Induccin EV Mantenimiento EV Induccin 5 mg/kg c/12 h FG 10-50 c/12-24 h FG<10 2,5-6 mg/kg c/ 2448 h 1,25- 2,5 mg/kg c/ 24 h 1,25 mg 3 v/ semana 0,625 mg/ kg 3v/ semana 0,5 mg/ kg 1vez/ semana 0,5 mg c/ 2 S FG< 20 dnd 250 mg c/ 48 h 7,5 mg/kg/ da 6 mg/kg/8 h evitar
Cidofovir
2,5-5 mg/ kg 0,6-1,25 mg/kg c/24 h c/24h 5 mg/ kg 1 0,5-2 mg/ kg 1 vez/ v/semana semana 5 mg/ kg c/2 S 0,5-2 mg/kg c/ 2 S FG 40-20 250 mg/ da 250-500 mg c/ 12-48 h nc 15 mg/kg/8 h evitar
Penciclovir Famciclovir Vidarabina Foscarnet
Mantenimiento FG>60 nc
Didanosina Zidovudina Zalcitabina Estavudina Lamivudina Ribavirina
FG: 60-40 250 mg c/ 12 h 500 mg c/ 8 h nc Induccin 28 mg/kg /8 h Manteni90-120 mg c/12miento 24 h 125-200 mg c/ 12 h 200 mg c/ 8 h 0,75 mg c/8 h 40 mg *** c/12 h 150 mg 200 mg c/ 24 h c/ 8h
c/ 24 h c/ 48 h c/ 8 h c/ 12-24 h c/ 12 h c/ 24 h 20 mg c/ 12-24 h 15 dnd mg c/ 12-24 h c/ 24h 25-50 mg c/ 8h c/ 12-24 h
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*** Si pesa ms o 60 Kg. Si pesa menos de 60 kg la dosis disminuye a 30 mg. Sorivudina, inhibidores de TI no nuclesidos (delavirdina): datos no disponibles (dnd). Indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, nevirapina : No se necesitan ajustar las dosis en insuficiencia renal. Con precaucin si FG< 10. Tabla 35 Dosis en situaciones especiales Antiviral Dosis en hemodilisis Dosis en IH dilisis peritoneal dem nc **Embarazo/ Lactancia
Acyclovir
0,2-0,8 g c/ 24 h VO, 0,4 g! evitar/ evitar 2,5-5 mg x kg c/ 24 h, 2,5 mg x kg ! EV Ganciclovir 1,25 mg x kg !! dnd evitar/ no Cidofovir dnd dnd dnd evitar/ evitar Penciclovir dnd evitar/ evitar Vidarabina 20-50 % dnd evitar/ no Foscarnet 60 mg x kg 3 v/ sem !! dnd evitar/ evitar Didanosina 100-200 mg/ da Disminuir evitar/ evitar Zidovudina 100 mg c/ 12 h dnd evitar/ evitar Lamivudina 50 % dnd dnd dnd Ribavirina 200 mg c/ 12 h !! dem nc no/ no ** Acyclovir (teratognico, informes de polidactilia, espina bfida, ACV), zidovudina (riesgo de depresin de mdula sea fetal y retardo del crecimiento), ganciclovir (teratgeno, embriotxico, retardo en el crecimiento, rganos aplsticos), foscarnet (alteraciones del esqueleto), vidarabina ( teratgena, toxicidad materna, anormalidades fetales), zalcitabina (teratgena), estavudina: (toxicidad en animales), lamivudina (embrioototxica en animales, no teratognica), estavudina (embritxica en animales, no teratgena), interfern (no teratgeno, aumento de abortos), nevirapina, indinavir. Todos se incluyen en la categora C. ** Ribavirina: Categora X. Malformaciones congnitas. ** Didanosina, famciclovir: Categora B. ** Nelfinavir, ritonavir, saquinavir: No teratgenos en animales. Categora B. Estudios insuficientes. ** Cidofovir, pencyclovir: dnd. Lactancia: Sorivudina, inhibidores de TI no nuclesidos (delavirdina, nevirapina) e inhibidores de proteasa (indinavir, saquinavir, nelfinavir, ritonavir), ITI anlogos de nuclesidos (estavudina, zalcitabina): dnd. dnd: Datos no disponibles. ! Suplemento poshemodilisis. !! No se necesita dosis adicional tras hemodilisis (DAH). Administrar la dosis correspondiente despus de la dilisis. VII. 15 DERIVADOS DE LAS ESTREPTOGRAMINAS (Quinupristina + Dalfopristina).
Fuente: Las pristinamicinas pertenecen al grupo teraputico de las estreptograminas; estas se han utilizado en la prctica mdica para el tratamiento de infecciones por estafilococos aureus resistentes a meticilina, infecciones por enterococos y otros grampositivos; su espectro se extiende a la mayora de las cepas de microorganismos grampositivos areobios y anaerobios incluyendo las cepas resistentes a macrlidos, betalactmicos y glucopptidos. De las estreptograminas pristinamicina IA y pristinamicina II B derivan la quinupristina y la dalfopristina. Quinupristina deriva de la pristinamicina IA. Es una macrolactona peptido. (Estreptogramina A). Dalfopristina deriva de la pristinamicina IIB. Es una macrolactona poliinsaturada (Estreptogramina B).
A diferencia de las pristinamicinas, los derivados quinupristina y dalfopristina pueden administrarse por va endovenosa ya que son solubles en agua. Poseen actividad antibacteriana limitada que aumenta notablemente cuando se emplean de manera sinrgica y se combinan en la proporcin 30 : 70 (Q- D).
Espectro: Similar a la pristinamicina Bacterias grampositivas resistentes a mltiples drogas: E. faecium sensibles y resistentes a vancomicina y teicoplanin, estafilococos aureus resistentes a meticilina, estafilococos coagulasa negativos, S. pneumoniae incluyendo las cepas resistentes a penicilina, S viridans, S pyogenes, leukonostoc spp, Lactobacillus spp, Bacteroides spp, Prevotella, Listeria monocytogenes, Legionella spp, Mycoplasma pneumoniae, Moraxella catarrhalis. Tambin se detecta actividad in vitro frente a gonococo, meningococo, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis. Farmacocintica En animales de experimentacin (ratas y monos): Poseen amplia distribucin tisular y alta unin a protenas plasmticas. Rpida eliminacin. No atraviesan la barrera hematoenceflica ni la barrera placentaria en grado significativo. Presentan excrecin biliar primaria. Son convertidas en metabolitos activos a nivel heptico Se excretan por va renal en un 15-19 %. Son captados por los macrfagos y activos intracelularmente. El tiempo de vida media es de 1hora (quinupristina) y de 0,75 horas (dalfopristina). Se recomienda monitorizar los niveles de ciclosporina en pacientes tratados con QuinupristinaDalfolfopristina. Son inhibidores del CYP 3A4 por lo que debe utilizarse con precaucin en pacientes tratados con frmacos que son sustratos de las enzimas, sobre todo los que prolongan el QT como la cisaprida. EFECTOS ADVERSOS En ensayos clnicos las toxicidades ms frecuentes fueron: dolor, inflamacin y flebitis en el sitio de inyeccin, nuseas, vmitos, diarreas, artralgias, mialgias, rash. Otros: Aumento de la creatinina srica, trombocitopenia, anemia, eosinofilia, aumento de la bilirrubina conjugada. Preparados, vas de administracin y dosis
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7,5 mg x Kg en solucin de Dextrosa 5% en 1 hora c/8 - 12 h por 7 - 10 das preferentemente por catter venoso central en pacientes con infecciones severas por microorganismos grampositivos resistentes a mltiples drogas que amenazan la vida cuando no existe otra terapia alternativa sobre todo infecciones por estafilococos aureus y enterococos faecium. (150 mg quinupristina/350 mg dalfopristina) en ampolletas de 10 mL.
VII.16 OXAZOLIDINONAS Historia: Linezolida y eperezolida pertenecen a una clase de antimicrobianos completamente nueva que ha sido aprobada en el mes de abril del 2000 por la FDA por su utilidad en el tratamiento de infecciones por bacterias grampositivas aerobias: Las oxazolidinonas. Desde 1978 se relizan investigaciones sobre estos compuestos; (Patente perteneciente a E.I. DuPont de Nemours and Company). Inicialmente se detect su actividad frente a patgenos de plantas, mediante manipulaciones de la molcula se obtuvieron dos agentes con actividad frente a patgenos humanos (estafilococos y estreptococos) comparable a la actividad de vancomicina y betalactmicos ; a estos dos agentes se les denomin (DuP 105 y DuP 721). Posteriores modificaciones de estos dos agentes permitieron obtener dos compuestos que se encuentran bajo investigacin clnica y a los que se les ha denominado eperezolida (PNU-100592) y linezolida (PNU-100766) respectivamente. Estructura qumica: C16 H20 F N3 O4. Espectro: Bacterias grampositivas incluyendo estafilocococos aureus resistentes a meticilina, estafilococos coagulasa negativos, enterococos resistentes a vancomicina, cepas de neumococos resistentes a vancomicina, cepas de Micobacterium tuberculoso resistentes. Eperozolida es mas activa frente a estafilococos y enterococos que linezolida. Farmacocintica Los estudios en humanos se refieren a linezolida Se absorbe rpidamente despus de ser ingerida, con un pico srico a las 1 o 2 horas. Su biodisponibilidad oral es de 100%. Se distribuye rpidamente a tejidos bien perfundidos. La unin a protenas plasmticas es baja (31 %). Se metaboliza en hgado con formacin de 2 metabolitos: cido aminoetoxiactico (metabolito A) e hidroxietilglicina (metabolito B). La semidesintegracin es de 5,5 horas. En estado estacionario se elimina el 30% de la dosis sin cambios por la orina, y como metabolitos un 50%; (40% como metabolito B y 10% como metabolito A), el 10% de la dosis se elimina en las heces fecales aproximadamente (6% como metabolito B y 3% como metabolito A). Se utiliza por va oral y endovenosa. -La farmacocintica de la droga no se altera en el paciente anciano por lo que no es necesario ajustar las dosis. - No se necesita ajustar las dosis en el paciente con insuficiencia renal, sin embargo debe valorarse su administracin debido al riesgo potencial de acumulacin de sus 2 metabolitos. La signifiocacin clnica de la acumulacin de sus 2 metabolitos no ha sido determinada. - Se eliminan por dilisis la droga y sus 2 metabolitos. La farmacocintica de la droga en el paciente con dilisis peritoneal no ha sido establecida.
- En caso necesario se recomienda administrar la droga despus de la hemodilisis. - Segn los datos disponibles no se necesita ajustar las dosis en el paciente con insuficiencia heptica leve o moderada. La farmacocintica de la droga en el paciente con insuficiencia heptica severa no ha sido evaluada. Interacciones y precauciones: - La linezolida es un inhibidor no selectivo y reversible de la monooxidasa por lo tanto los pacientes que reciben la droga deben eliminar de la dieta alimentos que contengan tiramina y antes de administrar el medicamento se debe considerar si el paciente toma preparados que contienen pseudoefedrina, fenilpropanolamina o agentes serotoninrgicos, o si es hipertenso. Los pacientes fenilcetonricos no pueden utilizar la frmula de suspensin oral. (los preparados de suspensin oral de 100 mg/ 5 mL contienen 20 mg de fenilalanina cada 5 mL). - Se debe administrar por va endovenosa sin mezclar con otra droga. Es incompatible con anfotericn B, clorpromacina, diazepam, pentamidina, lactobionato de eritromicina, fenitona sdica, cotrimoxazol. EFECTOS ADVERSOS Ensayos clnicos en fase II han demostrado que linezolida es relativamente segura, se han reportado trastornos gastrointestinales, decoloracin de la lengua, foliculitis, prurito, hipertensin, moniliasis, trombocitopenia. Los ms frecuentes: cefalea, diarreas, nuseas y vmitos. Si se presentan diarreas debe considerarse la posibilidad de colitis pseudomembranosa, en este caso debe se debe suspender la droga y tratar la entidad. Preparados, vas de administracin y dosis Linezolida: 600 mg EV En infusin de 30 a 120 minutos o 600 mg VO cada 12 h en infecciones por Enterococcus faecium resistentes a vancomicina incluyendo las bacteremias concurrentes por 14 a 28 daas. 600 mg EV o 600 mg VO cada 12 h en neumonas nosocomiales, infecciones complicadas de piel y estructuras de la piel y neumonas adquiridas en la comunidad por 10 a 14 das. 400 mg VO cada 12 h en infecciones no complicadas de piel y estructuras de la piel por 10 a 14 das. Si el microorganismo es un S. aureus resistente a meticilina la dosis debe ser 600 mg cada 12 h. Linezolida: Bolsa plstica flexible para infusin de: 100 mL (200 mg de linezolida) de 200 mL (400 mg de linezolida) y de 300 mL (600 mg de linezolida), tabletas de 400 mg y 600mg, suspensin oral de150 mL que provee 100mg/ 5 mL. Si se utiliza la misma vena para administrar otros medicamentos al terminar la infusin de linezolida se debe administrar un pequeo volumen de solucin compatible con linezolida. (Es compatible con dextrosa al 5%, SSF 0,9% o Ringer lactato). Tabla 36 Dosis en situaciones especiales Oxazolidinonas Dosis en Dosis en dilisis IH ** Embarazo/ * Lactancia hemodilisis peritoneal Linezolida dnd dnd nc! Evitar/ Evitar ! Se desconoce la farmacocintica de la droga en la insuficiencia heptica severa. En embarazo: Categora C. Utilizar solo si el beneficio para la madre justifica el riesgo ya que no
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existen estudios bien controlados. En estudios en animales de experimentacin se observaron efectos no teratognicos: muerte del embrin postimplantacin, aumento de la fusin del cartlago costal, disminucin del peso fetal. Lactancia: Se excreta por la leche de ratas lactantes. No se conoce si se excreta por la leche materna.
VII.17 Otros Glycylcyclinas Derivados de las tetraciclinas, con actividad frente a microorganismos resistentes a tertaciclinas, y cepas de estafilococos, neumococos y enterococos resistentes a vancomicina. Experiencia limitada.
VIII. Eleccin de antimicrobianos segn microorganismos especficos
En este acpite se citan los microorganismos ms frecuentes detectados mediante examen microbiolgico en las unidades de cuidados intensivos de nuestra provincia. Las opciones teraputicas que se sealan constituyen slo una orientacin para el facultativo. Es imprescindible tener en cuenta los resultados microbiolgicos en cada caso. Cocos grampositivos Staph. aureus sensibles a meticilina: 1- Nafcilina, oxacilina. 2- Cefalosporina de primera generacin, vancomicina, eritromicina, clindamicina. 3- Cotrimoxazol o ciprofloxacino + rifampicina, amoxicilina o ampicilina + inhibidor de penicilinasa, imipenem. Staph. aureus resistentes a meticilina: 1- Vancomicina, teicoplanin. 2- Ciprofloxacino + rifampicina. 3- Cotrimoxazol + rifampicina, cido fusdico, rifampicina. Strep. pyogenes grupo A: 1- Penicilina, amoxicilina. 2- Cefalosporina de primera generacin, vancomicina. 3- Clindamicina, eritromicina. Neumococos sensibles a penicilina:
cloramfenicol, minoxiclina,
fosfocina +
1- Penicilina, amoxicilina. 2- Cefalosporina de primera generacin, cotrimoxazol. Ceftriaxona o cefotaxima si sepsis severa. 3- Macrlido, clindamicina, cloramfenicol. (este ltimo si sepsis severa) Neumococos resistentes a penicilina: 1- Ceftriaxona, cefotaxima, vancomicina. Asociar cefotaxima + vancomicina o una de ellas + rifampicina si sepsis severa. 2- Clindamicina. Cloramfenicol si sepsis severa. 3- Cloramfenicol, cotrimoxazol. Strep. faecalis: 1- Ampicilina o penicilina G + gentamicina o amikacina. 2- Vancomicina + gentamicina o amikacina. 3- Ciprofloxacino. Cocos gramnegativos Meningococo: 1- Penicilina G. 2- Ceftriaxona o cefotaxima. 3- Cloramfenicol. Moraxella catarrhalis: 1- Amoxicilina o ampicilina + inhibidor de penicilinasa, cotrimoxazol. 2- Cefalosporina de segunda o tercera generacin. 3- Ciprofloxacino, tetraciclina o eritromicina. Bacilos grampositivos Listeria monocytogenes: Meningitis 1- Ampicilina o penicilina G + gentamicina. 2- Cotrimoxazol. 3- Eritromicina, cloramfenicol (bacteriemia). Clostridium perfringens y otras especies: 1- Penicilina G. 2- Cefoxitin, cefotetan, ceftizoxima, clindamicina. 3- Imipenem, cloramfenicol, doxyciclina. Bacilos gramnegativos E. coli :
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1Ampicilina + aminoglucsido, cefalosporina de segunda o tercera generacin + aminoglucsido. 2- Aminoglucsido, penicilina + inhibidor de penicilinasa asociada o no a aminoglucsido, aztreonam carbapenmico + aminoglucsido. 3- Cotrimoxazol, fluorquinolona. Enterobacter: 1- Imipenem, meropenem, aminoglucsidos. 2- Azlocilln, mezlocilln, ticarcilina, piperacilina, cefalosporina de tercera generacin o cefepima + aminoglucsido. 3- Cotrimoxazol, fluorquinolona, aztreonam + aminoglucsido. Citrobacter: 1- Imipenem, meropenem. 2- Fluorquinolonas. 3- Aminoglucsidos. Proteus mirabilis: 1- Ampicilina o amoxicilina. 2- Cefalosporina, aminoglucsido. 3- Ciprofloxacino. Proteus diferentes de P. mirabilis: 1- Aminoglucsido, cefalosporina de tercera generacin. 2- Amoxicilina, ticarcilina, piperacilina, ampicilina + inhibidor de penicilinasa. 3- Imipenem, aztreonam. Pseudomonas aeruginosa: 1- Azlocilln, mezlocilln, ticarcilina, piperacilina + aminoglucsido. 2- Ceftazidima o cefoperazona + aminoglucsido, ciprofloxacino + aminoglucsido, ciprofloxacino + azlocilln, mezlocilln, ticarcilina, piperacilina. 3- Aztreonam + aminoglucsido, imipenem + aminoglucsido.
Providencia: 1- Amikacina, ciprofloxacino, cefalosporina de tercera generacin + aminoglucsidos 2- Cotrimoxazol. 3- Penicilina antipseudomnica o imipenem + amikacina.
Klebsiella pneumoniae:
1- Cefalosporina + aminoglucsido. 2- Mezlocilina o piperacilina + aminoglucsido, aztreonam + aminoglucsido. 3- Amoxicilina, ticarcilina, piperacilina, ampicilina - inhibidor de penicilinasa, imipenem + aminoglucsido, ciprofloxacino. Serratia: 1- Imipenem, cefoxitin, cefotetan o cefalosporina de tercera generacin, penicilina de amplio espectro + aminoglucsido. 2- Aztreonam. 3- Ticarcilina o piperacilina + inhibidor de penicilinasa, ciprofloxacino. Acinetobacter: 1- Imipenem + aminoglucsido. 2- Cefalosporina de tercera generacin, aminoglucsido 3- Cotrimoxazol, mezlocilina, ticarcilina o piperacilina + aminoglucsido, doxiciclina, minoxiclina Haemophilus influenzae: 1- Ceftriaxona o cefotaxima, cloramfenicol. 2- Cotrimoxazol, amoxicilina o ampicilina carbapenmico. Espiroquetas Leptospira: 1- Penicilina G, doxiciclina.
+ inhibidor de penicilinasa,
fluorquinolona,
IX. Tratamiento combinado de antimicrobianos

Para tratar una infeccin debe tenerse en cuenta que siempre que sea posible ha de escogerse el antimicrobiano menos txico, eficaz para el microorganismo causal y que posea el espectro ms reducido. Generalmente en el paciente grave es necesario utilizar la terapia combinada con fines especficos, sin olvidar que esta prctica puede aumentar la tasa de superinfecciones, propiciar la aparicin de cepas resistentes y de interacciones medicamentosas que conllevan a un aumento de reacciones adversas o a la prdida de actividad por antagonismos entre antimicrobianos, sin olvidar el aumento del costo de la terapia. La terapia combinada puede emplearse: Para el tratamiento emprico de la infeccin polimicrobiana (aerobios + anaerobios). Deben escogerse antimicrobianos diferentes con espectros diferentes que nos permitan ampliar la
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actividad frente a todos los microorganismos que puedan estar implicados, como sucede en los abscesos abdominales, hepticos, cerebrales, sepsis del tracto genital etc, teniendo en cuenta siempre que es preferible utilizar la mnima cantidad de agentes efectivos, y que las combinaciones no son necesarias si la sepsis es producida por microorganismos sensibles a un antimicrobiano. _ Metronidazol, tinidazol u ornidazol + vancomicina, teicoplanin , ampicilina o cloxacilina + aminoglucsido o aztreonam. _ Metronidazol, tinidazol u ornidazol + ciprofloxacino con/sin aminoglucsido. cefalosporina de tercera o cuarta generacin o
_ Clindamicina + aminoglucsido o aztreonam. _ Cefoxitin, cefmetazol, cefminox, carbapenmico, penicilina - inhibidor de penicilinasa con/sin aminoglucsido. Para el tratamiento de las sepsis graves por agentes desconocidos. Las bases de la seleccin, en este caso, se fundamentan en escoger los antimicrobianos que sean tiles frente a los microorganismos probablemente implicados, de mayor actividad y menos txicos. Para lograr efecto sinrgico y/o disminuir la aparicin de resistencias. Aumentar el efecto teraputico de cada antimicrobiano, por s solo, al favorecer un efecto bactericida ms rpido y completo que permite disminuir los das de tratamiento o disminuir las dosis de uno o ambos antimicrobianos, aunque el efecto teraputico sea similar. Abscesos, bacteriemia, neumonas, endocarditis, osteomielitis, etc por Staph. aureus resistentes a meticilina: - Ciprofloxacino + rifampicina o cotrimoxazol + rifampicina. Abscesos cerebrales por Nocardia asteroides: - Sulfametoxazol + trimetoprim. Endocarditis por Strep. viridans y enterococos: - Penicilina G + aminoglucsido (gentamicina). Endocarditis por Staph. aureus: - Penicilina antiestafiloccica (nafcilina) + gentamicina o tobramicina. Pneumonas, artritis, sinusitis por neumococo sensible a penicilina en pacientes alrgicos a penicilina: - Sulfametoxazol + trimetoprim. Meningitis, endocarditis por neumococos resistentes a penicilina: - Vancomicina + rifampicina, vancomicina + cefotaxima cefotaxima + rifampicina.
Endocarditis o bacteriemia por enterococos: - Penicilina G + gentamicina. Meningitis por Listeria monocytogenes: - Ampicilina o penicilina G + gentamicina. Sepsis urinarias recurrentes por E. coli, Klebsiella, fiebre tifoidea, shiguellosis: - Sulfametoxazol + trimetoprim. Bacteriemias por Pseudomonas aeruginosa: - Mezlocilina; piperacilina; ticarcilina + aminoglucsido ciprofloxacino. - Ceftazidima; imipenem o aztreonam + aminoglucsidos. Sepsis nosocomiales por Serratia: - Penicilina de amplio espectro + aminoglucsido. Meningitis por Haemophilus influenzae: - Penicilina + cloramfenicol. Abscesos intraabdominales, plvicos o peritonitis: - Clindamicina + aminoglucsido. Para prevenir la inactivacin enzimtica del agente antimicrobiano, haciendo sensibles, a los microorganismos productores de enzimas destructoras. _ Betalactmicos + Inhibidores de betalactamasas. Sinusitis o neumona por Haemophilus influenzae: - Amoxicilina - cido clavulnico. Sepsis nosocomiales por Serratia: - Ticarcilina - cido clavulnico o piperacilina - tazobactam. Neumonas por Klebsiellas, sepsis urinarias por Proteus, E. coli: - Amoxicilina - cido clavulnico, ticarcilina - cido clavulnico. - Ampicilina - sulbactam o piperacilina - tazobactam. Neumonas por Moraxella catarrhalis: - Amoxicilina - cido clavulnico, ampicilina - sulbactam. Para disminuir las reacciones adversas del agente ms efectivo. - Anfotericn B + flucytosina en meningitis por Cryptococcus neoformans. (Disminuyen los efectos adversos y el tiempo de tratamiento).
X. Antimicrobianos y LCR
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El efecto que se logre con la administracin de un antimicrobiano es dependiente de la dosis, de la susceptibilidad del microorganismo y de las concentraciones que se alcancen en el LCR; la concentracin que se alcance deber ser mayor de 10 veces la concentracin bactericida mnima in vitro frente al microorganismo especfico. En el LCR infectado disminuye la actividad del antimicrobiano ya sea por disminucin del pH, aumento de la concentracin de protenas que reduce la concentracin de droga libre activa o aumento de la temperatura. Generalmente, cuando el antimicrobiano alcanza el 50% de la concentracin srica, difunde bien an con meninges normales y es eficaz. Difunden mejor los frmacos liposolules, los que se unen en menor grado a protenas plasmticas (< 90 %), de tamao pequeo y bajo grado de ionizacin a pH fisiolgico y se alcanzan mayores concentraciones cuando las meninges estn inflamadas. El objetivo primario debe ser alcanzar un efecto bactericida rpido. Alcanzan niveles teraputicos en el LCR: (Con meninges inflamadas) Penicilinas: Penicilina G, nafcilina, ampicilina. Ticarcilina, piperacilina: (concentraciones limtrofes para enterobacterias, no tiles para Pseudomonas aeruginosa) Cefalosporinas: Cefuroxima y cefalosporinas de tercera generacin Carbapenmicos: Imipenen - cilastatina, meropenen Anfenicoles: Cloramfenicol: (bactericida para Haemophilus, no enterobacterias) Fluorquinolonas: Ciprofloxacino, ofloxacino, pefloxacino: (concentraciones no tiles para estreptococos; con gramnegativos no se tiene suficiente experiencia) Nitroimidazoles: Metronidazol Sulfamidados y combinaciones: Cotrimoxazol: (no son bactericidas para enterobacterias) Antimicticos: Fluconazol, flucytosina Rifamicinas: Rifampicina Antivirales: Acyclovir, foscarnet*, ganciclovir*, zalcitabina*, zidovudina* Isoniacida Para administrar por va intratecal: Aminoglucsidos, vancomicina, eritromicina, anfotericn B. Se alcanzan las mayores concentraciones, (alrededor de 50% o ms), con respecto a las del plasma y, por tanto, difunden an con meninges normales: Cloramfenicol, tianfenicol, flucytosina, fluconazol, ganciclovir, metronidazol, ofloxacino, ornidazol, pefloxacino, rifabutina, sulfametoxasol, tinidazol, zidovudina. No alcanzan concentraciones teraputicas en el lquido cefalorraqudeo: Amoxicilina, cefalosporinas de primera y segunda generacin, eritromicina, claritromicina, azitromicina, roxitromicina, clindamicina, aminoglucsidos, tetraciclinas, vancomicina, anfotericn B, ketoconazol, itraconazol, miconazol, cido fusdico, teicoplann. * Las concentraciones efectivas en el LCR no estn definidas.
XI. Antimicrobianos y excrecin biliar. (Sin obstruccin)
Se excretan por va biliar: Penicilinas Cefalosporinas Carbapenmicos Monobactamas Aminoglucsidos Tetraciclinas Cloramfenicol Sulfas y combinaciones Fluorquinolonas Macrlidos Nitroimidazoles Rifamicinas Glucopptidos Antimicticos Alcanzan concentraciones en la bilis - Mayores que en el plasma: Azitromicina, rifampicina, nafcilina, doxiciclina, eritromicina, mezlocilln, piperacilina, cefoperazona, ceftriaxona, cefmetazol, tetraciclinas, norfloxacino, ciprofloxacino, enoxacino, ofloxacino, pefloxacino, claritromicina, cefadroxil, cloxacilina, anfotericn B, clindamicina, estreptomicina, cefoxitin , ampicilina, cotrimoxazol, cefpodoxima. - Menores que en el plasma: Metronidazol, cefamandol, kanamicina, meropenem, cotrimoxazol, gentamicina, vancomicina, oxacilina, cefalotina, cefazolina, penicilina, aztreonam,* cefotaxima, ceftibuteno, cefuroxima, amikacina, ceftazidima, ceftizoxima, cloramfenicol, tobramicina, cefalexina, cefonicida, dicloxacilina, imipenem, ketoconazol. * Las concentraciones en la bilis pueden ser mayores que en el plasma
XII Antimicrobianos tpicos y antispticos de uso frecuente
Antimicrobianos tpicos Neomicina Espectro: Bacterias gramnegativas, E coli, Enterobacter aerogenes, Klebsiella y Proteus vulgaris. Bacterias grampositivas: Staph. aureus, E. faecalis. Uso oral, oftlmico, tpico, irrigacin vesical (40 mg/1000 mL SSF 0,9%/24 h). En abrasiones, laceraciones, quemaduras, lceras varicosas y trficas, imptigo u otra sepsis cutnea, abscesos isquiorrectales y fstulas anales, heridas suprapbicas.
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Bacitracina Espectro: Cocos y bacilos grampositivos, cocos gramnegativos: Neisserias, H influenzae, Treponema pallidum, Actinomyces, Fusobacterium. Uso oftlmico y tpico. Eczemas infectados, lceras de piel, corneales, conjuntivitis supurativa. Polimixin B y colistina (polimixin E) Espectro: Bacterias gramnegativas incluyendo enterobacterias, E coli, Klebsiella, Salmonella, Shiguella, Pseudomonas aeruginosa. Uso oftlmico, tico y tpico. Emplear en sepsis de piel, membranas mucosas, lceras corneales y otitis externa por Pseudomonas. Aerosol de la preparacin parenteral para neumonas por Pseudomonas como coadyuvante. Mupirocn Se obtiene por fermentacin de Pseudomonas fluorescens. Espectro: S. aureus incluyendo cepas meticilino resistentes, estreptococos y algunas bacterias gramnegativas. Uso tpico y nasal. Imptigo y para eliminar el estado de portador de estafilococo, incluyendo cepas resistentes a penicilinasa. cido fusdico: Sepsis de piel por S. aureus: abscesos, furunculosis, sepsis heridas, imptigo, foliculitis, otitis externa. Tetraciclinas: Sepsis pigenas superficiales. Metronidazol: Lesiones severas de piel; lceras diabticas, varicosas y abscesos, ppulas y pstulas inflamatorias y eritema asociado a acn rossea. Otros: Clindamicina, gentamicina, cloramfenicol, antivirales tpicos: Iodoxuridina, trifluridina, antimicticos tpicos. Antispticos Espectro: Bacterias grampositivas: Violeta de genciana. Cloruro de benzalconio. Mercromina. Clorhexidina. Agua oxigenada. Permanganato de potasio. * Cloramina T. * Alcohol etlico, isoproplico. * Yodopovidona. * Alcohol yodado. Bacterias grampositivas y gramnegativas: Clorhexidina. Agua oxigenada.
Permanganato de potasio. Nitrato de plata. Sulfadiacina argntica. Virus Iodopovidona. Cloramina T. Alcoholes (menos efectivos). Hongos Iodopovidona. Cloramina T. Agua oxigenada. Permanganato de potasio. Alcoholes, mercromina y violeta de genciana (menos efectivos) * Se consideran antispticos de amplio espectro.
XIII. Interacciones entre antimicrobianos y otros frmacos.

En este acpite se describen interacciones entre antimicrobianos y, a su vez, entre antimicrobianos y otras drogas que potencialmente pueden aumentar la incidencia de efectos adversos, reducir, o aumentar el efecto teraputico. Son mltiples los factores que determinan que una asociacin entre drogas determine la aparicin de un interaccin medicamentosa de significacin clnica; estado de la funcin renal, heptica, diferencias genticas en el metabolismo de los pacientes, dosis, tiempo de exposicin a los frmaco, etc, por lo que en la prctica no ocurren todas las interacciones que se describen con gran frecuencia. De todas formas, estimamos de valor describir aquellas interacciones que potencialmente puedan ocurrir para evitar el empleo concomitante de los frmacos, si es posible o utilizar combinaciones ventajosas en un momento determinado. Antimicrobiano Penicilinas Asociado a alopurinol exantemas. La ampicilina disminuye la eficacia de anticonceptivos por interrumpir con su circulacin enteroheptica. Aumentan la concentracin srica de metotrexate por interferir con su secrecin tubular. El probenecid, el cido saliclico y la indometacina bloquean la secrecin tubular de penicilinas y aumentan sus niveles sricos. Penicilina G: Antagonismo en fase farmacutica con aminoglucsidos, vancomicina, anfotericn B , eritromicina, heparina sdica, bicarbonato de sodio, clorpromacina. Las penicilinas que se administran por va parenteral se inactivan a pH menor que 6 y superior a 8, por lo que no deben administrarse con soluciones cidas o alcalinas. La meticilina pierde actividad al disolverse en cloro sodio, dextrosa, lactato, bicarbonato.
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Se afecta la estabilidad de ampicilina sdica cuando se administra junto a sulfato de atropina, cloramfenicol, tetraciclina, tiopental sdico y vitaminas del complejo B. La carbenicilina sdica no se recomienda administrar con anfotericn B, cloramfenicol, aminoglucsidos, vitaminas del complejo B y C. Aumenta el riesgo de nefrotoxicidad asociado a aminoglucsidos y diurticos de asa. Los salicilatos aumentan el efecto de las penicilinas porque las desplazan de su unin a protenas plasmticas. Sinergismo con aminoglucsidos, cloramfenicol, fosfocina. Cefalosporinas Efecto disulfiram por ingestin de alcohol en caso de cefamandol, cefoperazona, cefotetan, cefmetazol por la presencia de la cadena lateral 3 - metiltiotetrazol. Aumenta el riesgo de ototoxicidad al combinarlos con diurticos de asa. Aumento de nefrotoxicidad por administracin de furosemida, cido etacrnico, cefaloridina, cefalotina. Incompatibles en fase farmacutica con aminoglucsidos, soluciones de pH entre 4 y 7, no mezclar con glutamato de calcio, aminofilina, tiopental sdico, fenitona, metilprednisolona, tetraciclinas, penicilina G sdica o potsica, fenobarbital. Imipenem No con otro betalactmico porque induce la sntesis de betalactamasas Sinergismo con aminoglucsidos Meropenem Sinergismo con aminoglucsidos y glicopptidos. Aztreonam Incompatible en la misma solucin con metronidazol o vancomicina. Sinergismo con aminoglucsidos, con betalactmicos no se puede prever aunque es raro. Aminoglucsidos Potenciacin del bloqueo neuromuscular (d - tubocurarina, pancuronium) y por agentes despolarizantes. Potenciacin de la nefrotoxicidad de ciclosporina y aumento de nefrotoxicidad por coadministracin de drogas nefrotxicas. Antagonismo en fase farmacutica con penicilinas, cefalosporinas, cloramfenicol, eritromicina, anfotericn B y heparina. Aumenta el peligro de ototoxicidad y nefrotoxicidad por administracin conjunta con furosemida, cido etacrnico o manitol. Interferencia de la absorcin de glucosa, sodio y vitamina B-12 por administracin oral de neomicina.
Fluorquinolonas Anticidos, sales de hierro, zinc, aluminio y sucralfato, reducen marcadamente la absorcin. Excrecin urinaria disminuida por probenecid. Potencian el efecto anticoagulante de la warfarina Aumentan los niveles sricos de teofilina. Los AINE potencian los efectos estimulantes sobre el SNC. Sinergismo con betalactmicos. Vancomicina Se inactiva con heparina en fase farmacutica. Precipita con cloramfenicol y netilmicina en la misma solucin. No administrar junto a esteroides, aminofilina y penicilina G potsica. Sinergismo con aminoglucsidos. Teicoplanin Incompatible en la misma solucin con aminoglucsidos y ciprofloxacino. Alergia cruzada con vancomicina. Efecto sinrgico con aminoglucsidos frente a estafilococos.
Glucopptidos Anfotericn B, aminoglucsidos, ciclosporina, furosemida y cido etacrnico aumentan la nefrotoxicidad. Clindamicina Potencia el efecto de los bloqueadores musculares. Metronidazol Aumentan los niveles sricos de fenitona y warfarina. Incompatible en la misma solucin con ampicilina, cefalotina, cefamandol. Los barbitricos aumentan el metabolismo del metronidazol y reducen su concentracin srica. La cimetidina disminuye su metabolismo heptico.
Cloramfenicol Disminuye a niveles subteraputicos al combinarlo con fenitona. Aumenta el efecto hipoglicemiante de la tolbutamida. Incompatible en soluciones de pH menores a 5,5 y mayores que 7. Incompatible en fase farmacutica con ampicilina, tetraciclinas, cefalotina, eritromicina, vancomicina, difenilhidantona, teofilina, pentobarbital, prometacina, clorpromacina y rifampicina
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La cimetidina y el paracetamol aumentan su toxicidad. Interfiere en la sntesis de vitamina K. Prolonga el efecto de anticoagulantes orales, fenitona, sulfonilureas, por inhibicin del sistema enzimtico P450. Aumenta su metabolismo por fenobarbital y rifampicina. Los diurticos aumentan su excrecin urinaria. Sulfonamidas y cotrimoxazol Desplazan anticoagulantes orales y sulfonilureas de su unin a protenas plasmticas, por lo que potencian el efecto anticoagulante de la warfarina, y se produce hipoglicemia por aumento de la actividad de sulfonilureas. Aumentan los niveles sricos de fenitona. Cristaluria y prdida del efecto antimicrobiano, por uso concomitante de mandelato de metenamina y acidificantes urinarios. Sulfisoxazol: Incompatible para uso parenteral con ampicilina, aminofilina, cloramfenicol, heparina, tetraciclinas, cefalotina, eritromicina, fenobarbital, vancomicina. Cotrimoxazol ms tiacidas provoca aumento de trombopenia. Los salicilatos desplazan al cotrimoxazol de su unin a protenas plasmticas. Sinergismo sulfametoxasol + trimetoprim. Sinergismo cotrimoxazol + rifampicina. Rifampicina Disminuyen las concentraciones de metadona y exacerban sntomas de retiro por opioides. Aumenta el metabolismo y disminuye los niveles sricos de fluconazol. Disminuye la eficacia de corticoides. Hace ms difcil el control de la diabetes (inductor enzimtico - metabolismo extenso de sulfonilureas) Disminuye los niveles sricos por aumento del metabolismo de ciclosporina, isoniacida, propanolol, coumarnicos, cimetidina, estrgenos, benzodiacepinas, fenitona, teofilina, verapamilo, quinidina, claritromicina, corticoide, cloramfenicol, ketoconazol, digoxina. Disminucin de niveles sricos por fenobarbital y ketoconazol. Sinergismo in vivo con betalactmicos, vancomicina, cido fusdico, aminoglucsidos, macrlidos, tetraciclinas, cotrimoxazol, anfotericn B. Por ser un poderoso inductor de enzimas microsomales hepticas disminuye la vida media de prednisona, digitoxina, quinidina, ketoconazol, propanolol, metoprolol, clofibrato, sulfonilureas. Reduce la excrecin biliar de medios de contraste utilizados para visualizar la vescula biliar. Tetraciclinas Riesgo de insuficiencia renal si se administra metoxiflurano. Anticidos que contienen aluminio, sodio, calcio y magnesio disminuyen sus concentraciones sricas marcadamente. Subcitrato de bismuto y sucralfato disminuyen la absorcin. Se inactivan a pH mayor que 6. Incompatibles en fase farmacutica con ampicilina sdica, teofilina, cloruro y gluconato de calcio, cefalotina, sulfadiacina y oxacilina sdica, succinato
sdico de cloramfenicol e hidrocortisona, fenobarbital y bicarbonato de sodio. Disminuye su efecto y el de los preparados de hierro por formacin de compuestos no absorbibles. Formacin de compuestos no absorbibles con leche y derivados, por lo que disminuye su efecto. Disminucin del efecto de la doxiciclina por administracin conjunta de barbitricos, carbamacepina, y fenitona. Empeoran la funcin renal si se coadministran con diurticos. Disminuyen la eficacia de anticonceptivos orales. Aumentan el efecto de los anticoagulantes orales, litio, digoxina y metotrexate y la toxicidad de fenformina y teofilina. Los barbitricos, hidantonas, rifampicina, carbamacepina y etanol, disminuyen el tiempo de vida media de la doxiciclina por induccin enzimtica. La doxiciclina puede aumentar los niveles sricos de ciclosporina y el efecto anticoagulante de los coumarnicos, probablemente por desplazamiento de las protenas plasmticas. Macrlidos Aumentan los niveles sricos de terfenadina y astemizol provocando toxicidad ACV grave. Claritromicina y eritromicina aumentan los niveles sricos de carbamacepina y teofilina. La eritromicina potencia los efectos de astemizol, carbamacepina, corticosteroides, ciclosporina, digoxina, alcaloides del cornezuelo del centeno, terfenadina, teofilina, triazolam, valproato y warfarina, por interferir con el metabolismo mediado por citocromo P450. (Potencialmente la claritromicina pueden comportarse de manera similar. La azitromicina no interfiere con la actividad metablica del citocromo P450). Con dihidroergotamina puede producirse isquemia perifrica. El lactobionato se inactiva a pH menor que 4. No diluir en agua o glucosa al 5% ni en soluciones electrolticas. Los preparados EV son incompatibles en fase farmacutica con cido ascrbico, cefalotina, fenitona, heparina, tetraciclina, cloramfenicol, aminofilina, pentobarbital y tiopental sdico. Antagonismo con cloramfenicol y lincosamidas. La eritromicina aumenta los niveles sricos de teofilina y bromocriptina. La eritromicina aumenta la biodisponibilidad de digoxina porque destruye la flora intestinal que habitualmente la inactiva. Acido fusdico Precaucin con antimicrobianos que se excretan por la misma va: clindamicina, rifampicina. Incompatible por va EV con soluciones cidas, kanamicina, gentamicina, cefaloridina, carbenicilina. No disolver en glucosa; precipita. No administrar con infusin de aminocidos o sangre total. Sinergismo con rifampicina, clindamicina, eritromicina, meticilina, cloxacilina.
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129
PROPUESTA DE CONTRAPORTADA
Temas de antimicrobianos est dirigido a los estudiantes y profesionales de la salud de las ms dismiles especialidades. Aborda aspectos farmacolgicos actualizados de los diferentes grupos de antimicrobianos: clasificaciones, espectro, mecanismos de accin, farmacocintica, efectos adversos, interacciones, preparados, vas de administracin y dosis que incluyen las referidas a la insuficiencia renal, hemodilisis y dilisis peritoneal. Se explican las causas de administracin o no en la insuficiencia heptica, el embarazo y la lactancia y se exponen temas de obligada consulta para la prctica mdica: variables que influyen o determinan la respuesta a la teraputica, resistencia antimicrobiana, eleccin de antimicrobianos segn microorganismos, tratamiento combinado de antimicrobianos en situaciones especficas, antimicrobianos y lquido cefalorraqudeo, antimicrobianos y excrecin biliar, antimicrobianos tpicos y antispticos.

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A mi Cuba, que tanto quiero. A mi familia, mi esposo y mi solecito.

II. Criterios de seleccin de antimicrobianos

III. Resistencia antimicrobiana

4- Alteracin en el sitio blanco de accin del antimicrobiano:

IV. Clasificacin qumica

V. Clasificacin de antimicrobianos segn el sitio de accin

VI. Clasificacin segn espectro y efecto

VII. Grupos de antimicrobianos especficos

Cloxacilina Dicloxacilina Nafcilina Ampicilina

Amoxicilina Carbenicilina Ticarcilina

h VO 1-3 g c/ 4-6 h nc EV 250-500 mg c/ 12 h 0,5-1 g c/ 6 h 3g c/ 4 h

1-2g c/ 8 h c/ 12-24 h 1` g c/ 8 h 2-3 g c/ 68h c/ 4-6 h 3 g c/8 h c/ 4-6 h 3 g c/ 8 h

En las mujeres y obesos multiplicar por 0,85.

0,5-1,5 g c/ 0,5-1 g c/ 24 h 24 h no cambios c/ 4-8 h c/ 6-12h 0,5-1 g c/8 h 0,25-1 g c/12 h

0,5-1 g c/ no cambios 12-24 h 0,5-2 g c/ 8-12 h 0,5- 2 g c/ 24 h

Cefaclor Cefproxilo Cefuroxima acetil Cefixima Proxetilcefpodoxi ma FG (mL/ min)

250-500 mg c/ 8 h 250-500 c/ 12 h mg 250-500 c/ 12 h mg 200-400 c/ 24 h mg 200-400 mg c/ 24 h

c/ 6 h c/8-12 h c/ 12-24 h c/ 24 h 0,25-1 g c/ 0,5 g c/ 6 h 6 h VO VO 0,5-2 g c/ 0,5-2 g c/ 66 h EV 24 h no cambios c/ 24 h c/ 12 h

300 mg c/ 24 200 mg c/ 24 h h 200-400 mg 200-400 mg 1 3 v/ semana vez/ semana

dem <5% dem dem dem 1 g c/ 24 h 750 mg c/ 12 h 500 mg c/ 24 h

s s s s s s s s evitar si alternativa evitar

VII.1.3 Carbapenmicos Imipenem Meropenem

Ncleo de los carbapenmicos 1- Anillo betalactmico

Ncleo de los monobactmicos 1- Anillo betalactmico.

Carbapenmico Dosis FG>50 s y monobactamas Imipenem 250-500 mg c/ 6-8 h Meropenem

FG: 50-80 25-50 10-25 0,5-1 g/ 8 h 0,5-1 g c/ 12 250-500 mg c/ h 12 h 0,5-2 g nc 0,5-1 g c/ 8h

c/ 12 h 2 g c/ 4-8 h nc VO 1-2 g c/ 8 h EV 2/ 0,25 g c/ 6 h

c/ 24-36 h 2 g c/ 12 h nc VO 1-2 g c/ 12 h EV 2/ 0,25 g c/ 8 h

0,25-0,5 g c/ 6 h VO nc 1-3 g c/ 4-6 h EV 3/ 0,375 g c/ 6 h

cido 0,50 g/ 0,125 a mitad de dosis usual dilisis, resto al final

12 7,5 4 Dosis c/ 48 horas ( mg x kg) FG 20-30 FG 10-20 FG <10 3 4 2 3

Gentamicina/ tobramicina 4 Amikacina/ kanamicina 7,5

VII.3 QUINOLONAS Y FLUORQUINOLONAS

FG 50-10 250-500 mg c/ 12-18 h c/ 24 h c/ 24 h

200- 400 nc mg 1g 250-500 mg c/ 6 h c/ 8 h

c/ 6 h no administrar 250 mg c/ c/ 24 h o no 12- 24 h administrar

VII.4 GLUCOPPTIDOS Vancomicina. Teicoplann.

VII.5 LINCOSAMIDAS Clindamicina Lincomicina.

** Categora B. No se necesitan dosis suplementarias poshemodilisis. nc: No cambiar.

VII.6 NITROIMIDAZOLES Metronidazol, tinidazol, ornidazol, nimorazol. Metronidazol

VII.7 ANFENICOLES Cloramfenicol, tianfenicol

VII.8 SULFAMIDADOS ABSORBIBLES Y COMBINACIONES

Segunda generacin: Semidesintegracin larga (16 - 18 h) : Doxiciclina, minoxiclina

Flucytosina Qumica: Es una pirimidina fluorinada relacionada con el fluorouracilo y la floxuridina.

Espectro: Candidas, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma, Blastomyces la cromomicosis.

Itraconazol Aspergilosis invasiva con inmunodepresin.

Blastomicosis (no SNC) Coccidioidomicosis

Fluconazol Coccidioidomicosis menngea Criptococcosis en pacientes con SIDA

Fluconazol Itraconazol Ketoconazol Miconazol Terbinafina

Penciclovir Famciclovir Vidarabina Foscarnet

Didanosina Zidovudina Zalcitabina Estavudina Lamivudina Ribavirina

c/ 24 h c/ 48 h c/ 8 h c/ 12-24 h c/ 12 h c/ 24 h 20 mg c/ 12-24 h 15 dnd mg c/ 12-24 h c/ 24h 25-50 mg c/ 8h c/ 12-24 h

VIII. Eleccin de antimicrobianos segn microorganismos especficos

IX. Tratamiento combinado de antimicrobianos

XI. Antimicrobianos y excrecin biliar. (Sin obstruccin)

XII Antimicrobianos tpicos y antispticos de uso frecuente

XIII. Interacciones entre antimicrobianos y otros frmacos.

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