Consiglio Sanitario Regionale Regione Toscana

LINEE GUIDA SULLA DIAGNOSI E CURA DI PATOLOGIE DI INTERESSE IMMUNO-REUMATOLOGICO

Coordinatori: Prof. M. Matucci Ceneric, Sezione di Reumatologia -Dipartimento di Medicina InternaUniversit degli Studi di Firenze-Azienda Opsedaliera Careggi Prof. S.Romagnani, U.O. Immunoallergologia- Dipartimento di Medicina InternaUniversit degli Studi di Firenze-Azienda Ospedaliera Careggi

Indice per argomenti

1. Lupus Eritematoso Sistemico-LES 2. Sclerosi Sistemica 3. Polidermatomiosite 4. Sindrome di Sjogren 5. Sindrome da Antifosfolipidi

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

Coordinatori: Prof. M. Matucci Ceneric, Sezione di Reumatologia -Dipartimento di Medicina InternaUniversit degli Studi di Firenze-Azienda Opsedaliera Careggi Prof. S.Romagnani, U.O. Immunoallergologia- Dipartimento di Medicina InternaUniversit degli Studi di Firenze-Azienda Ospedaliera Careggi Hanno partecipato alla stesura della seguente LG: Prof.ssa P.Migliorini, Prof .M.Galeazzi, Dr. L.Emmi, Dr.ssa F.Chiarini Altri collaboratori: Prof. A. Auteri, Dr. D. Ciuffi, Dr. A. Pasqui

INDICE
I. EXECUTIVE SUMMARY II TESTO IN EXTENSO 1.Definizione di malattia 2.Epidemiologia 3.Patogenesi 4.Clinica 5. Diagnostica 6. Prevenzione ed educazione 7.Bibliografia essenziale 4 10 10 10 11 11 11 24 31

I. EXECUTIVE SUMMARY
Definizione: Il lupus eritematoso sistemico (LES) una malattia infiammatoria cronica ad eziologia sconosciuta e patogenesi autoimmune. Epidemiologia: La prevalenza del LES varia dai 15 ai 67 casi per 100.000 abitanti e varia nelle differenti razze: nei Caucasici si stima una prevalenza intorno ai 20 casi/100.000 ed una incidenza di 2-8 nuovi casi/anno/100.000 abitanti. Il quadro clinico del LES estremamente polimorfo e caratterizzato dallalternanza di fasi di remissione e fasi di riattivazione. In virt di tali caratteristiche cliniche lo strumento delle Linee guida Diagnostiche e terapeutiche necessario al fine di consentire una diagnosi precoce delle manifestazioni di organo ed un tempestivo trattamento delle fasi di attivit di malattia. Vista la natura sistemica del LES e la grande variabilit di impegno di organo, le figure professionali coinvolte nella sua gestione sono molteplici. Dato che il livello di esperienza nella diagnosi e gestione del LES molto variabile nellambito della Medicina Generale, la responsabilit della diagnosi accurata e del monitoraggio appropriato dellattivit di malattia e/o della tossicit dei farmaci prerogativa dello Specialista. Il percorso clinico: Obiettivi: Diagnosi precoce 1. Monitorare lattivit di malattia nel corso del follow up al fine di diagnosticare precocemente eventuale impegno di organo e di modulare opportunamente la terapia 2. Ottenere un controllo rapido e persistente dellattivit di malattia 3. Monitorare la tossicit dei farmaci utilizzati nel controllo dellattivit di malattia 4. Controllare adeguatamente le sequele della malattia intese come danno cronico non reversibile 5. Mantenere unadeguata qualit di vita Le tappe necessarie: 1. Diagnosi precoce 2. Inquadramento clinico di base e valutazione prognostica 3. Valutazione regolare dellattivit di malattia, del danno, della qualit di vita La diagnosi di LES: Con la necessaria premessa che la diagnosi di LES si basa su dati clinici e di laboratorio, per una corretta classificazione dei pazienti sono utilizzati i criteri proposti dalla ACR nel 1982 e successivamente modificati nel 1997 (nel TESTO). Dato il polimorfismo della sintomatologia, utile tenere presenti quali possono essere i sintomi iniziali pi comuni e la loro frequenza: Artralgie 77% Nefropatia 43% Sintomi costituzionali 53% Fenomeno di Raynaud 33% Rash a farfalla 53% Pleurite 16% Artrite 44% Pericardite 13% Valutazione clinica: 1. 2. 3. 4. 5. 1. Anamnesi modalit e tempi di esordio della sintomatologia patologie concomitanti malattie infettive familiarit per patologie autoimmuni organo-specifiche e sistemiche anamnesi ostetrica: numero totale gravidanze (gravidanze a termine e aborti/morti in utero), andamento della gravidanza, caratteristiche del bambino alla nascita 2. Esame obiettivo 1. valutazione del coinvolgimento di organi e apparati
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3. Indagini di laboratorio 1 livello 1. Esami ematochimici: VES, PCR, C3, C4, proteinemia totale e frazioni, emocromo con formula, funzione epatica, funzione renale, colesterolo, trigliceridi, uricemia, glicemia, esame urine, proteinuria 24 ore, clearance della creatinina 2. ANA, anti-DNA, ENA, ACLA 3. Indagini di laboratorio 2 livello 1. Test di Coombs, anticorpi anti-piastrine 2. LAC, proteina C, proteina S, fattore V, omocisteina 4. Indagini strumentali 1 livello 1. Radiografia standard del torace 2. Elettrocardiogramma 3. Ecocardiogramma 4. Ecografia addome e pelvi, con particolare attenzione alle ombre renali e alla differenziazione cortico-midollare 4. Indagini strumentali 2 livello 1. Visita oculistica, con esame del fundus, test di Schirmer e Rosa Bengala (in caso di sintomatologia compatibile con s. di Sjogren) 2. Visita ginecologica e pap test (le pazienti affette da LES hanno una aumentata incidenza di displasie della cervice uterina) 5. Valutazione della attivit di malattia, del danno (indice di cronicit), della qualit di vita Tale primo set di valutazioni dovrebbe consentire di inquadrare limpegno di organo presentato dal paziente. In considerazione della spiccata eterogeneit delle manifestazioni del LES, ulteriori indagini di approfondimento del quadro saranno indicate dal tipo di impegno di organo a questo punto evidenziato LES con impegno renale doppler arterie renali biopsia renale LES con impegno neurologico EEG RMN encefalo Test neuropsicologici Doppler vasi del collo

1. 2. 1. 2. 3. 4.

Follow-up ambulatoriale: Scopi 1. valutare la attivit di malattia 2. evidenziare precocemente un impegno di organo 3. controllare la tossicit dei farmaci 4. controllare patologie concomitanti/danno di organo prodotto dalla malattia La frequenza delle visite ambulatoriali di controllo variabile e ancora una volta dipendente dalle manifestazioni di organo, pertanto risulta difficilmente codificabile. A) Valutazione degli indici di attivit di malattia e di qualit di vita 1. ECLAM da calcolare ad ogni visita 2. HAQ da calcolare una volta allanno.
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B) Esami ematochimici Ad ogni visita 1. VES, PCR, proteinemia totale e frazioni, C3, C4, emocromo con formula, funzione epatica, funzione renale, glicemia, esame urine, proteinuria 24 ore, 2. Titolo degli anticorpi anti-dsDNA gni sei mesi: Ricerca autoanticorpi: ANA, ENA, LAC, ACLA. Ogni anno: 1. colesterolemia, uricemia clearance della creatinina 2. test di Coombs, anticorpi anti-PLT C) Esami strumentali (a scadenza annuale) 1. Densitometria ossea LES e impegno renale: 1. Esami ematochimici: VES, PCR, C3, C4, proteine totali e frazioni, emocromo, funzione epatica, funzione renale, colesterolo, trigliceridi, glicemia, uricemia, esame urine, clearance della creatinina, proteinuria 24 ore. 2. Ogni anno: filtrato glomerulare 3. Ogni anno: citologia urinaria in caso di terapia con ciclofosfamide 4. Ogni anno: ecografia renale e doppler vasi renali Terapia farmacologica: Tenendo in considerazione tali aspetti, risulta evidente, quindi, come non sia possibile parlare di terapia del LES, ma sia piuttosto pi corretto parlare di terapia delle singole manifestazioni di malattia, della terapia di eventuali patologie e fattori di rischio concomitanti o piuttosto di terapia dei differenti meccanismi patogenetici. Possiamo quindi riassumere la terapia del LES nei seguenti punti (i) terapia preventiva delle riacutizzazioni, (ii) terapia di induzione, con lo scopo di ottenere un controllo rapido e persistente della attivit di malattia, (iii) terapia di supporto con lo scopo di ridurre la incidenza degli effetti collaterali, di controllare eventuali fattori di rischio coesistenti, di controllare le sequele a lungo termine della malattia e/o dei farmaci. Poich la eziologia del LES non nota e probabilmente multifattoriale, la prevenzione si basa su poche misure volte essenzialmente ad evitare quei fattori il cui effetto sulla malattia noto, quali la esposizione ai raggi UV, la assunzione di terapie ormonali, la esecuzione di vaccini.La terapia utilizzata nel controllo della attivit di malattia si correla essenzialmente al tipo di impegno di organo e alla sua gravit o ai principali meccanismi patogenetici, (anticorpi anti-fosfolipidi) e si basa sulla combinazione di farmaci differenti. 1) Corticosteroidi 1. Vengono somministrati in dose unica al mattino dopo colazione. 2. Il dosaggio in relazione alle manifestazioni da controllare. Schematicamente i bassi dosaggi (0.1- 0.2 mg/kd/die) sono riservati a manifestazioni quali la artrite, limpegno cutaneo lieve, dosi intermedie (0.3-0.5 mg/kg/die) sono indicate in caso di sierositi, emocitopenie, vasculite, le alte dosi ed i boli (0.6- 2 mg/kg/die) sono indicati per la terapia delle manifestazioni di organo pi gravi, in particolare limpegno renale e quello neurologico. 3. Monitoraggio dei possibili effetti collaterali. Associazione di terapia con calcio e vitamina D, gastroprotettori. 2) Antimalarici (clorochina/idrossiclorochina) 1. Sono indicati come terapia di fondo del LES e nel trattamento di manifestazioni di media attivit (cutanee, articolari).
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2. Dosaggio 250 mg/di per la clorochina, 400 mg/die per la idrossiclorochina (riducibile ad una dose di mantenimento di 200 mg/die dopo un periodo iniziale di 3 mesi). 3. Monitoraggio dei possibili effetti avversi: la tossicit principale di tali farmaci di tipo oculare e pertanto indicato eseguire una visita oculistica ogni 6-12 mesi. 3) Farmaci immunosoppressori Utilizzati come risparmiatori di steroidi e nel controllo della malattia sia nella fase di maggiore attivit che nel mantenimento della remissione Ciclofosfamide 1. Farmaco di scelta nel trattamento delle manifestazioni pi gravi di malattia, in particolare dellimpegno renale. La modalit di somministrazione pi utilizzata quella endovenosa, basandosi su due schemi principali: boli (1 grammo) a scadenza mensile per un totale di 6 boli, seguiti da boli di mantenimento a scadenza trimestrale per sei mesi, oppure boli (500 mg) a scadenza settimanale per un massimo di 6-8 boli (in base alla risposta alla terapia). La via di somministrazione orale (alla dose di 1-2 mg/kg/die) viene meno utilizzata e dovrebbe essere mantenuta fino a raggiungere una dose cumulativa di farmaco non superiore ai 9 grammi. 2. Monitoraggio dei possibili effetti avversi. Tossicit acuta: nausea e vomito (antiemetici), cistite emorragica (Uromitexan). Tossicit a lungo termine: incremento del rischio di malattie linfoproliferative e neoplastiche, tossicit gonadica (dose dipendente, et dipendente). Azatioprina 1. Utilizzata nel trattamento di manifestazioni di media gravit o come terapia di mantenimento della remissione indotta con altri farmaci (ciclofosfamide) 2. Dosaggio: 1-2 mg/kg/die, per periodi prolungati anche superiori ai due anni di trattamento continuativo 3. Monitoraggio dei possibili effetti avversi. La Azatioprina pu causare tossicit epatica e sulla crasi ematica e pertanto indicato un monitoraggio ematochimico regolare. Il farmaco non controindicato in modo assoluto in gravidanza. Micofenolato mofetile 1. Utilizzato nel trattamento di manifestazioni di media gravit o come terapia di mantenimento della remissione indotta con altri farmaci (ciclofosfamide). In rari casi stato utilizzato come farmaco di rescue in soggetti resistenti ad altre terapie 2. Dosaggio 1500- 2000 mg/die, per periodi prolungati anche superiori ai due anni di trattamento continuativo 3. Monitoraggio dei possibili effetti avversi. Il micofenolato mofetile pu causare tossicit epatica e sulla crasi ematica e pertanto indicato un monitoraggio ematochimico regolare. Ciclosporina A 1. Utilizzata nel trattamento di manifestazioni di media gravit o come terapia di mantenimento della remissione indotta con altri farmaci (ciclofosfamide). 2. Dosaggio 3-4 mg/kg/die, per periodi prolungati anche superiori ai due anni di trattamento continuativo. E stata dimostrata la efficacia della ciclosporina nel controllo del LES anche a concentrazione plasmatiche inferiori al range terapeutico (stabilito nei pazienti sottoposti a trapianto di organo). 3. Monitoraggio dei possibili effetti avversi. La Ciclosporina pu causare principalmente tossicit renale (monitoraggio di creatinina ed azotemia) e incremento dei valori pressori. Altri possibili effetti quali la ipertricosi e la ipertrofia gengivale sono difficilmente trattabili. Methotrexate 1. Utilizzato nel trattamento di manifestazioni di media gravit, in particolare cutanee e articolari. 2. Dosaggio 7,5-20 mg/settimana 3. Monitoraggio dei possibili effetti avversi. Emocromo, funzione epatica, creatininemia.
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Diverso lapproccio da seguire nel trattamento delle manifestazioni correlabili alla presenza di anticorpi anti-fosfolipidi che si associano ad una aumentata incidenza di trombosi venose e/o arteriose e talvolta a quadri clinici di estrema gravit (la cosiddetta sindrome da anticorpi antifosfolipidi catastrofica). In questi casi il trattamento si basa sulla somministrazione di antiaggreganti piastrinici o sulla somministrazione cronica di dicumarolici. Il miglioramento della prognosi e delle qualit di vita di tali pazienti ci obbliga a confrontarci con nuove problematiche, prima fra tutte la gestione della gravidanza. Per quanto sia auspicabile una programmazione delle gravidanze in fasi di inattivit della malattia, i corticosteroidi, la idrossiclorochina e la azatioprina non hanno controindicazioni assolute e tali terapie possono essere mantenute o iniziate anche in tale condizione. La terapia di supporto estremamente varia e spazia dalla prevenzione della osteoporosi indotta dai corticosteroidi alla terapia del diabete iatrogeno alla prevenzione di fattori di rischio cardiovascolare, quali ipertensione o ipercolesterolemia, al trattamento delle sequele della malattia stessa, ad esempio la dialisi o il trapianto di rene.

II. TESTO IN EXTENSO 1. Definizione di malattia Il Lupus Eritematoso Sistemico (LES), paradigma delle malattie autoimmuni sistemiche (MAS), caratterizzato sul piano anatomo-clinico dallinteressamento, anche non contemporaneo, di numerosi organi ed apparati (cute, reni, apparato ematopoietico, apparato muscolo-scheletrico, apparato cardiovascolare, sistema nervoso centrale), sul piano patogenetico da unimportante disregolazione del sistema immunitario e sul piano diagnostico dal riscontro di un ampio pannello di autoanticorpi fra cui in particolare gli anticorpi antinucleari. 2. Epidemiologia Il LES colpisce prevalentemente il sesso femminile in et fertile, infatti su 10 donne affette dalla malattia, 6 presentano i primi sintomi tra i 13 e i 50 anni, cio nell'arco di vita compreso tra il menarca e la menopausa. In questa fascia di et il rapporto femmine/maschi di 9 a 1, tuttavia tale rapporto si riduce drasticamente quando la malattia insorge dopo i 55 anni. Il LES diffuso in tutte le aree geografiche, con una prevalenza che appare influenzata da fattori prevalentemente razziali. Edifficile stabilire dati precisi, tuttavia il LES sembra essere pi frequente nei paesi mediterranei e nelle zone del Sud-Est asiatico che non nei paesi del NordEuropa. La malattia predilige la razza negra ed orientale rispetto a quella bianca; per i Caucasici europei e nord-americani la prevalenza stimata fra 15-50 casi/100.000 abitanti e lincidenza da 2 a 8 casi/100.000 abitanti; per la popolazione negra del Nord-America queste cifre devono essere triplicate. Questi valori salgono in maniera drammatica se si prendono in esame solo i soggetti pi a rischio, cio le donne tra i 13 e i 55 anni di et. Gli studi pi recenti mostrano infatti che ogni anno, all'interno di questa fascia di et, 1 donna bianca su 1000 svilupper il LES (il numero 4 volte pi alto nella razza negra). In conclusione gli studi epidemiologici suggeriscono un forte aumento della prevalenza del LES, tuttavia in parte tale incremento dovuto ad una maggiore precisione diagnostica che permette di evidenziare anche casi pi sfumati che in passato non sarebbero stati identificati. La diagnosi precoce, lappropiato trattamento terapeutico attuato in tempi rapidi, il miglior controllo delle complicanze hanno permesso negli ultimi anni un decremento della mortalit per LES dal 50% al 10%. Le principali cause di morte sono: le infezioni, lattivit di malattia, linsufficienza renale. I decessi precoci sono dovuti per lo pi ad infezioni, quelli tardivi a complicazioni dorgano. Recentemente un ruolo determinante come fattore rischio di maggiore mortalit stato identificato nei processi di aterosclerosi accelerata.

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3.Patogenesi La patogenesi del LES non ancora del tutto chiarita, tuttavia possibile ipotizzare che in soggetti geneticamente predisposti, generalmente di sesso femminile, fattori scatenanti quali infezioni, raggi ultravioletti, estroprogestinici ma probabilmente anche altri fattori legati al sesso quali il mosaicismo ed il microchimerismo, possano favorire la comparsa di disordini dellimmunoregolazione rappresentati da: a) perdita della tolleranza dei linfociti T nei confronti di autoantigeni; b) attivazione policlonale delle cellule B. Recentemente stata anche sottolineata limportanza della disregolazione dellapoptosi e di fenomeni di alterata produzione di citochine e chemochine nei singoli organi con reclutamento selettivo di cellule immunocompetenti.

4. Clinica Come altre MAS anche il LES caratterizzato da un complesso sintomatologico costituito da febbre generalmente modesta, sintomi costituzionali quali astenia, malessere ed artralgie-artriti. Tuttavia nel LES sono frequentemente presenti anche sintomi quali ad esempio la fotosensibilit, il coinvolgimento ematologico (leucopenia, piastrinopenia, anemia) e la possibile localizzazione renale (Tab. 1-2). Le artralgie possono essere generalizzate o localizzate, con una predilezione per le piccole articolazioni delle mani e dei polsi, ma possono essere colpiti anche gomiti, spalle, ginocchia e caviglie. Generalmente l'interessamento simmetrico. La presenza di una vera artrite si ha nel 70% casi. La fotosensibilit si manifesta, generalmente, con linsorgenza di chiazze eritemato-edematose localizzate al dorso del naso ed alle guance (eritema a farfalla), che pu essere fugace o rimanere presente per molto tempo. Talvolta linteressamento cutaneo dato dalla comparsa di eritema maculo-papulare pruriginoso indistinguibile da uneruzione secondaria ad ipersensibilit a farmaci. Talora possibile un esordio di malattia con sierositi o con edemi del volto e declivi da proteinuria massiva dovuta ad un importante compromissione renale.

5. Diagnostica La presenza di segni e sintomi suggestivi di LES rende opportuna la determinazione degli anticorpi antinucleari (ANA), nonch la valutazione degli indici di flogosi e della funzionalit renale (esami di livello base). La positivit degli ANA a titolo significativo ( = o > di 1:160) rappresenta un dato altamente probativo di malattia in quanto la possibilit di LES ANA negativo da ritenere del tutto

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eccezionale. E comunque opportuno precisare che la positivit degli ANA non pu in alcun modo prescindere dai dati clinici. A questo punto il paziente deve essere valutato da parte di un medico specialista (immunologo clinico, reumatologo) in quanto dovr essere attuato un preciso algoritmo che prevede: il raggiungimento della certezza diagnostica mediante approfondimento delle indagini sieroimmunologiche ( esami I livello) e lesecuzione di esami ematici di II livello, nonch lapplicazione di precisi criteri diagnostico/classificativi; la valutazione clinico-strumentale delle varie localizzazioni anatomiche; la valutazione della possibile associazione con altre malattie autoimmuni (in particolare Sindrome da anticorpi antifosfolipidi e Sindrome di Sjogren); la precisazione dello stato di attivit di malattia secondo adeguati criteri; lattuazione di precisi protocolli terapeutici.

Raggiungimento della certezza diagnostica mediante approfondimento delle indagini sieroimmunologiche ed esecuzione di esami ematici di II livello (Tab. 3), nonch applicazione di precisi criteri diagnostico/classificativi Tale punto si avvale della interpretazione specialistica degli ANA (titolo, pattern, modalit di esecuzione) e della ricerca degli anticorpi anti-dsDNA e degli anticorpi anti-ENA. Per la determinazione degli ANA il metodo di riferimento limmunofluorescenza indiretta (IFI), utilizzando come substrato linee cellulari in coltura continua (Hep-2). Sono stati descritti altri metodi che impiegano miscele di antigeni nucleari estrattivi e/o ricombinanti da utilizzare con metodiche ELISA, che se di pi facile esecuzione ed automatizzazione, non offrono tuttavia al momento la garanzia di poter individuare tutte le specificit autoanticorpali possibili. Il risultato della ricerca degli ANA va espresso come positivit o negativit alla diluizione di screening utilizzata. Diluizioni di partenza < a 1:40 presentano una maggiore sensibilit, ma una pi bassa specificit, diluizioni > 1:160 una minore sensibilit, ma una maggiore specificit. Il risultato pu essere espresso come titolo, riportando lultima diluizione in cui il campione permane positivo. Sono da considerarsi positive solo titolazioni uguali o maggiori di 1:160 (IV A). Infatti una positivit degli ANA a basso titolo pu essere riscontrata in circa il 18% di soggetti normali con et > 65aa e nel 4% della popolazione giovane, nonch a qualunque titolazione in corso di malattie non

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autoimmuni quali malattie infettive, neoplasie o durante terapie con farmaci capaci di facilitare la produzione di ANA. Tuttavia la determinazione degli ANA ha valore diagnostico ma non prognostico, n di monitoraggio di attivit di malattia. Significativo, oltre al risultato in termini di positivit o negativit, il pattern fluoroscopico che si distingue soprattutto in omogeneo, periferico, nucleolare, punteggiato, anti-centromero; non vi tuttavia unassociazione stretta tra tipologia del pattern e specificit anticorpale ad eccezione degli anticorpi anti-centromero. Ciascun laboratorio dovrebbe regolarmente includere un controllo positivo ed uno negativo e controllare il proprio metodo utilizzando i sieri di riferimento disponibili presso il CDC di Atlanta (AF-CDC ANA Reference Lab. Immunology Branch, CID, 1-1202 A25, Centers for Disease Control, Atlanta, GA 30333). Successivamente opportuno ricorrere alla determinazione degli autoanticorpi anti-dsDNA, altamente specifici di malattia e presenti nei soggetti affetti con prevalenza variabile tra 40 ed 80% dei casi. Lutilit diagnostica e prognostica del dosaggio degli anti-dsDNA ha portato allo sviluppo di numerose tecniche per la loro determinazione (Tab. 4). In fase diagnostica la ricerca degli anticorpi anti-dsDNA dovrebbe essere eseguita mediante la tecnica Farr, data la sua elevata specificit, tuttavia la necessit di processare e misurare materiale radiomarcato ne limita lapplicazione. Pertanto, generalmente, viene praticata IFI su Crithidia luciliae alla diluizione iniziale del siero di 1:10. Il test considerato positivo con diluizioni del siero campione uguali o superiori a 1:10; titoli uguali o superiori a 1:160 sono suggestivi di lupus in fase attiva e sono spesso presenti in pazienti con nefrite lupica (IV A). Parallelamente opportuna la determinazione degli anticorpi diretti contro i cosiddetti antigeni nucleari estraibili (ENA). Questi ultimi possono essere evidenziati con varie tecniche caraterizzate da diversa sensibilit e specificit. E ormai evidente che per la ricerca degli anticorpi anti-ENA opportuno avvalersi di pi approcci metodologici (Tab. 5). Al fine di rendere pi chiara linterpretazione degli esami sieroimmunologici in corso di LES, nella tabella sottostante sono riportate le varie specificit autoanticorpali pi frequentemente associate a tale malattia con particolare riferimento alla loro frequenza e specificit diagnostica.

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Autoanticorpo ANA Anti-dsDNA Anti-RNP Anti-Sm Anti-SSA/Ro Anti-SSB/La Anti-Ku Anti-PCNA

Autoanticorpi associati con il LES Frequenza(%) Specificit diagnostica 95-98 Di screening ma non specifici 50-60 Alta. A titolo elevato nel LES con coinvolgimento renale e cerebrale 5-10 Abbastanza alta. Nel LES con F.Raynaud ed interessamento polmonare 15-20 Alta. Nel LES con coinvolgimento renale e cerebrale Circa 30 Bassa. Fotosensibilit, LES cutaneo sub-acuto, Lupus neonatale, Lupus associato a deficit di complemento Circa 10 Bassa.Nel Lupus neonatale in associazione con anti-SSA/Ro o nel LES con Sicca Sindrome 5-10 Alta 3-4 Alta

Una volta raccolti i dati anamnestici e clinici, nonch valutati i controlli ematici di I e II livello e ricercate le specificit anticorpali doverosa, a fini diagnostici e soprattutto di omogeneizzazione delle casistiche, lapplicazione di criteri diagnostici internazionali, che devono essere attentamente valutati da personale specialistico ai fini di una corretta interpretazione. Tuttavia tali criteri non devono essere applicati acriticamente in quanto essi hanno prevalentemente un valore classificativo e di unificazione dei processi diagnostici. Infatti per la loro alta specificit non prendono in considerazione numerose manifestazioni cliniche che tuttavia sono frequentemente presenti in corso di LES (fenomeno di Raynaud, defluvium capillorum, alopecia, manifestazioni neurologiche al di fuori di quelle classiche), nonch il riscontro di un vasto pannello autoanticorpale, oltre ai tipici anti-dsDNA ed anti-Sm.

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Criteri per la diagnosi di LES (ACR 1997) Rash malare Eritema fisso, piano o rilevato sulle superfici malari Lupus discoide Placche eritematose ben demarcate talvolta rilevate, infiltrate con atrofia epidermica, teleangiectasie e desquamazione Fotosensibilit Comparsa di manifestazioni eritematose, talvolta maculo-papulose, dopo esposizione ai raggi solari Ulcere Orali Ulcere orali e nasofaringee osservate da un medico, di solito poco dolenti Artrite Artrite non erosiva coinvolgente 2 o pi articolazioni periferiche, caratterizzata da tumefazione, rigidit e versamento articolare Pleuriti/pericarditi Pleurite: storia convincente di dolore pleurico o sfregamento pleurico evidenziato da a. un medico o evidenza di versamento pleurico, oppure: a. Pericardite documentata (ECG o sfregamenti) o evidenza di versamento pericardico Disordini Renali a. Proteinuria persistente > 500 mg/24h (> 3+), oppure a. Cilindri cellulari; possono essere ematici, granulari, tubulari o misti Disordini neurologici a. Crisi convulsive in assenza di farmaci tossici o di alterazioni metaboliche (es. uremia, chetoacidosi, alterazioni elettrolitiche), oppure: a. psicosi in assenza di farmaci tossici o di alterazioni metaboliche (es. uremia, chetoacidosi, alterazioni elettrolitiche) Disordini Ematologici a. Anemia emolitica con reticolocitosi, oppure: 3 b. Leucopenia (< 4000/mm in 2 o pi occasioni) oppure: 3 c. Linfopenia (< 1500/mm in 2 o pi occasioni) oppure: 3 d. Trombocitopenia (< 100000/mm ) in assenza di farmaci tossici Disordini Immunologici a. Anti-DNA: anticorpi anti-DNA nativo (anti-dsDNA) a titolo elevato; oppure: b. Anti-Sm: presenza di anticorpi rivolti contro l'antigene nucleare Sm; oppure: c. Positivit ad anticorpi anti-fosfolipidi basata su: 1. un livello sierico elevato di ACA IgG o IgM, oppure: 2. la positivit ai test standard per Lac, oppure: 3. una falsa positivit ai test sierologici per la sifilide per almeno 6 mesi e confermati ai test TPI (Treponema Pallidum Immobilization) ed FTAT (Fluorescent Treponemal Antibody Test) Anticorpi Anti-nucleo (ANA) Titolo elevato di ANA allimmunofluorescenza oppure ad un equivalente saggio in assenza di farmaci capaci di indurre ANA Se presenti 4 criteri, anche non contemporanei, possibile fare diagnosi di LES (Hochberg, M.C., Updating American College of Rheumatology revised criteria for the classification of Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis & Rheum 1997; 40: 1725)

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Valutazione clinico-strumentale delle varie localizzazioni anatomiche Per completezza diagnostica, oltre agli esami sieroimmunologici, sono da effettuarsi indagini strumentali atte ad evidenziare e/o confermare uneventuale compromissione dorgano.

INTERESSAMENTO ARTICOLARE MANIFESTAZIONI CLINICHE Artralgie Artrite non erosiva (Lupus hands) ( caratterizzata da dolore e rigidit articolari: transitori, migranti, reversibili o ad andamento cronico) Artropatia di Jaccoud Artrite erosiva (Rhupus hands) DIAGNOSTICA Radiologia tradizionale RMN (con mezzo di contrasto paramagnetico) Scintigrafia ossea Esame liquido sinoviale Si deve ricorrere a tali indagini molto raramente ed in casi altamente selezionati

INTERESSAMENTO CUTANEO E MUCOSALE MANIFESTAZIONI CARATTERISTICHE CLINICHE Lupus cutaneo eritematoso cronico (discoide) papule e placche eritematose localizzate (LED) prevalentemente al cuoio capelluto, ai padiglioni auricolari ed alla fronte, che esitano in placche atrofiche generalmente ipopigmentate. Lupus cutaneo eritematoso subacuto (LECS) lesioni papulo-eritematose che possono interessare il torace, il dorso, il collo e la superficie estensoria delle estremit superiori. Generalmente non rimangono cicatrici. Lupus cutaneo eritematoso acuto classico eritema a farfalla che pu comparire spontaneamente o dopo esposizione a raggi solari, o eritema maculo-papulare simile a quello da ipersensibilit a farmaci + numerose altre manifestazioni cutaneo-mucose.

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Talvolta a fini diagnostici, pu essere necessaria lesecuzione di biopsia cutanea su cute lesa e/o cute sana fotoesposta con studio istologico, ma soprattutto immunopatologico (Lupus Band Test) (Tab. 6,7).

INTERESSAMENTO EMATOLOGICO MANIFESTAZIONI CLINICHE Anemia normocitica Anemia emolitica autoimmune Anemia aplastica Leucopenia Trombocitopenia NOTE deficit eritropoiesi positivit del Test di Coombs, reticolocitosi, bassi livelli di aptoglobina, aumento LDH, iperbilirubinemia indiretta probabile risposta immunologica verso i precursori midollari dovuta per lo pi a linfopenia (linfociti < 1500/mm3 ) che spesso correla con lattivit di malattia Plt <100000/ mm3(presenza di anticorpi anti-piastrine)

DIAGNOSTICA Emocromo con formula Test di Coombs diretto ed indiretto, reticolociti, aptoglobina, LDH, bilirubina. Anticorpi anti-piastrine, piastrine reticolate

INTERESSAMENTO CARDIOVASCOLARE MANIFESTAZIONI CLINICHE Pericardite Miocardite Endocardite di Libman-Sacks NOTE generalmente fibrinosa caratterizzata da lesioni di diametro variabile da 1 a 4 mm, costituite da trombi piastrinici frammisti a cellule endoteliali danneggiate o in fase di proliferazione. Tali lesioni, dette verruche, sono localizzate sulle valvole (per lo pi mitrale e tricuspide e meno frequentemente sulle corde tendinee e sui muscoli papillari) DIAGNOSTICA Ecocardiogramma Ecocardiogramma trans-esofageo RMN cardiaca Scintigrafia miocardica In caso di sospetta miocardite In caso di dubbio allecocardiogramma transtoracico o di negativit dello stesso in presenza di forte suggestione clinica

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INTERESSAMENTO RENALE L'interessamento renale molto frequente, dal momento che si rende clinicamente evidente nel 40%-50% dei pazienti affetti da LES. Tuttavia sul piano morfologico, considerando anche le lesioni svelabili mediante ME ed IFD, presente nella quasi totalit dei pazienti. MANIFESTAZIONI CLINICO-LABORATORISTICHE Microematuria (molto pi raramente macroematuria) Cilindruria Proteinuria (>0.5 gr/24h) Modesto incremento creatinina o quadro completo di insufficienza renale Quadro clinico e laboratoristico caratteristico di sindrome nefrosica DIAGNOSTICA Esame urine con valutazione sedimento Proteinuria 24h Indice di Cameron Creatinina e creatinina clearance Ecografia addome ( con valutazione dimensioni renali ed in particolare dellindice cortico/midollare) Biopsia renale (in caso di sicuro interessamento dorgano attestato da proteinuria costantemente = o > 1gr/die o per alterazioni del sedimento urinario quali microematuria e cilindruria. Tuttavia pu essere indicativa anche una proteinuria con valori compresi fra 0.5 ed 1 gr qualora sia presente una riduzione del complemento ed un incremento del titolo degli anticorpi antidsDNA) (Tab. 8) (III A)

INTERESSAMENTO RESPIRATORIO INTERESSAMENTO Diaframmatico Pleurico Parenchimale Piccolo circolo MANIFESTAZIONI CLINICHE

Shrinking lung Pleurite

Polmonite acuta emorragica Polmonite interstiziale diffusa Ipertensione polmonare

DIAGNOSTICA
Rx torace Prove di funzionalit respiratoria con DLCO ed EGA HRCT torace Lavaggio broncoalveolare In caso di quadri altamente selezionati o di sospetto interessamento interstiziale

Ecocardiogramma con stima indiretta delle pressioni polmonari in caso di ipertensione polmonare

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INTERESSAMENTO DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE MANIFESTAZIONI CLINICHE Convulsioni (15%) Malattia cerebrovascolare (stroke, disordini multinfartuali)(5%) Corea (3%) Mielite trasversa (1%) Disturbi cognitivi (Organic Brain Syndrome) (20%) Psicosi (10%) Cefalea (3%) Meningite asettica Pseudo-tumor cerebri Trombosi dei seni venosi cerebrali DIAGNOSTICA Visita neurologica Visita psichiatrica RMN encefalo con gadolinio * EEG * SPECT basale e con diamox ** TEST neuropsicometrici**

MALATTIA FOCALE

MALATTIA DIFFUSA MISCELLANEA

* Tali indagini dovrebbero essere eseguite in presenza di chiare manifestazioni cliniche o

alterazioni neurologiche obiettivabili. Tuttavia lesperienza clinica ha chiaramente dimostrato la possibilit di alterazioni encefaliche di tipo ischemico alla RMN non svelabili allesame obiettivo. ** Tali indagini sono invece da eseguire in casi altamente selezionati.

Valutazione della possibile associazione con altre malattie autoimmuni (in particolare Sindrome da anticorpi antifosfolipidi e Sindrome di Sjogren) Unanamnesi positiva per trombosi arteriosa o venosa, poliabortivit, nonch positivit degli anticorpi anti-cardiolipina possono essere indicativi per una sindrome da anticorpi antifosfolipidi secondaria. La presenza di xerostomia e xeroftalmia obiettivabile con test oftalmologici specifici, nonch il rilievo di ipergammaglobulinemia e positivit del Ra Test devono orientare verso una sindrome di Sjogren secondaria.

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Precisazione dello stato di attivit di malattia secondo criteri adeguati Per monitorare le variazioni dello stato clinico del LES e lefficacia della terapia necessario poter disporre di una misura quantitativa dellattivit della malattia. Lo European Consensus Group Study fra il 1990 ed il 1992, dopo aver preparato una cartella computerizzata contenente tutti i segni e sintomi della malattia secondo le definizioni standard ed accettate, ha validato i seguenti cinque indici di attivit di malattia: ECLAM (European Consensus Lupus Activity Measurement) SLAM (Systemic Lupus Activity Measure) SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus diseas Activity Index) SIS (SLE Index Score) BILAG (British Isles Lupus Assessment Group).

Tuttavia per poter disporre rapidamente e praticamente di dati necessari per valutare lo stato di malattia, sono stati stilati criteri clinico-laboratoristici di attivit che rappresentano una sintesi dei criteri riportati in letteratura.

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CRITERI DI ATTIVITA
SINTOMI PUNTI Manifestazioni generali 0,5 febbre (37,5 C, in assenza di processi infettivi) astenia marcata Manifestazioni articolari 1 artrite non erosiva che interessi almeno due articolazioni periferiche artralgie senza sintomi obiettivi, di recente insorgenza o in rapido peggioramento, in almeno due articolazioni periferiche Manifestazioni mucocutanee con carattere di attivit 0,5 rash malare (eritema fisso, a farfalla o localizzato agli zigomi) rash generalizzato (maculo-papulare, non indotto da farmaci, non strettamente dipendente dall'esposizione al sole, che pu presentarsi in ogni parte dei corpo) Manifestazioni mucocutanee di recente insorgenza o in rapido peggioramento 1 Miosite 1 Pericardite 1 Manifestazioni intestinali 2 vasculite intestinale peritonite asettica Manifestazioni polmonari 1 pleurite, in assenza di processi infettivi polmonite, in assenza di processi infettivi dispnea ingravescente, dovuta a coinvolgimento interstiziale Manifestazioni neuropsichiatriche di recente insorgenza o in rapido peggioramento* 2 cefalea/emicrania, persistente o ricorrente, responsiva ai CCS convulsioni, non dovute all'assunzione di farmaci o a squilibri metabolici Stroke disordini cerebrali su base organica psicosi, non dovuta all'assunzione di farmaci o a squilibri metabolici Manifestazioni renali 0,5 proteinuria > 0,5 g/die cilindruria ematuria micro- o macroscopica aumento della creatininemia o riduzione della clearance della creatinina Manifestazioni renali di recente insorgenza o in rapido peggioramento 2 Disordini ematologici 1 anemia non emolitica anemia emolitica*, non dovuta all'assunzione di farmaci leucopenia (3500/mm3) o linfopenia (1500/mM3) non dovuta all'assunzione di farmaci trombocitopenia (100 000/mm3) non dovuta all'assunzione di farmaci Incremento della VES (> 25) 1 Ipocomplementemia 1 Ipocomplementemia di recente insorgenza 1 Punteggio finale** * Se tale manifestazione l'unica a presentarsi aggiungere 2 punti.
** Se il punteggio finale decimale, arrotondare per difetto per valori < 6, per eccesso per valori > 6; se il punteggio totale > 10 arrotondare a 10. 21

Attuazione di precisi protocolli terapeutici

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ARTR ITE

PERIC AR D ITE

M AN IFEST AZIO N I CUT ANEE

NE FR OPAT IA

Idrossiclorochina

dosi medio/alte di CCS

Idrossiclorochina

Boli di C CS

Boli di C CS + Boli di C KF

R isposta

Non risposta

M antenimento con: Colchicina + dose m inima efficace di CCS

R isposta

Non risposta

+ dosi medio/basse di CCS

+ dosi medio/basse di CCS

M antenimento con: dosi medio/alte di CCS + CKF per os o Azatioprina per os o M icofeno lato per os

R isposta

R isposta
Non risposta

Non risposta

M AN IFEST AZIO N I EM ATO LO GIC HE (piastrinopenia autoimm une)

+ M TX

+ CSA

NEURO LES

Retino idi

Talidomide

Dapsone

Dosi alte di CCS per os + IVIG 400 mg/kg per 5 gg

Boli di C CS + Boli di C KF

R isposta
M antenimento con: dose minima efficace di CCS + IVIG da ripetere ogni 2-3 mesi

Non risposta
M antenimento con: dose minima efficace di CCS + Azatioprina per os

Non risposta

M antenimento con: dosi medio/alte di CCS + CKF per os o Azatioprina per os

Non risposta
M antenimento con: dose minima efficace di CCS + anti-CD20 (R ituximab)

M antenimento con: dose minima efficace di CCS + CKF per os o ev o CVP

Non risposta

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6. Prevenzione ed educazione LES E FOTOSENSIBILITA Evitare lesposizione al sole Indossare abbigliamento di colore chiaro che tenda a coprire pi possibile la superficie corporea, usare cappelli a tesa larga per proteggere il volto dai raggi solari. Per le zone fotoesposte usare creme a schermo totale. LES E FARMACI E opportuno evitare lassunzione dei seguenti farmaci: Idralazina Procainamide -metildopa Isoniazide Clorpromazina Clortalidone Feniletilacetilurea Difenildantoina Mefenitoina Trimetadione Primidione Carbamazepina

LES E CONTRACCEZIONE
LES ed estroprogestinici Non esistono studi di coorte per quanto concerne la relazione fra contraccettivi ormonali e LES Due studi controllo non riportano una correlazione tra uso di contraccettivi ormonali e insorgenza o aggravamento del LES Una recente metanalisi (2001) mette in evidenza come la somministrazione di estrogeni esogeni possano determinare unesacerbazione della malattia in alcuni soggetti Non sono disponibili studi prospettici che mettano in evidenza un peggioramento del LES in corso di somministrazione di estrogeni esogeni In almeno 42 case reports pubblicati sulluso di estroprogestinici lesordio di malattia presente da una settimana a 3.5 anni dallinizio del trattamento Luso dei soli progestinici non sembra influenzare il decorso della malattia

Assumere con cautela estroprogestinici Assolutamente sconsigliati in caso di malattia in fase attiva, di associazione con sindrome da anticorpi-antifosfolipidi, in presenza di deficit coagulativi In assenza delle condizioni suddette in pazienti non fumatrici e non ipertese, si considera possibile lutilizzo di formulazioni con bassi dosaggi di estrogeni (<0.035 mg) o di preparati con solo progestinico LES e spirale Sconsigliato luso nelle pazienti sottoposte a trattamenti immunosoppressivi per il possibile aumento di rischi infettivi Cautela nelluso di tale metodo contraccettivo ed opportuno solo per casi selezionati

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LES E GRAVIDANZA EVENTI Possibile riattivazione di malattia DESCRIZIONE La gravidanza pu essere intrapresa qualora non vi siano al momento localizzazioni dorgano quali renale, cardiaca e neurologica o quadri di ipertensione arteriosa non controllata. Tuttavia anche in questo caso sempre possibile una riattivazione della malattia, ma in una percentuale abbastanza modesta di casi (20%). Per presenza di anticorpi anti-cardiolipina aborti ricorrenti per eventi trombotici a livello placentare e/o interazione fra anticorpi e trofoblasto con ripercussioni sullimpianto. Per presenza di anticorpi anti-SSA/Ro ed SSB/La Lupus Neonatale caratterizzato dalla presenza di un blocco atrio-ventricolare che pu essere completo e che richiede limpianto immediato di pacemaker; successivamente grave dermatite che si risolve nellarco di qualche mese (2%).

Possibili danni al prodotto del concepimento da parte della madre affetta da LES

FARMACI E GRAVIDANZA FARMACO Aspirina NOTE a basso dosaggio ragionevolmente sicura a dosaggi antinfiammatori da usare con cautela in quanto pu favorire la comparsa di emorragie nel feto ed accelerare la chiusura del dotto di Botallo nelle ultime fasi della gestazione da sospendere nelle ultime settimane di gravidanza Non problemi Non problemi Abbastanza sicura Abbastanza sicura Teratogeno Potenzialmente teratogeno peso Non problemi Pericolosi per il feto se assunti nel I e III trimestre di gravidanza Non problemi Da non usare

Idrossiclorochina Corticosteroidi Azatioprina Ciclosporina Metotressato Ciclofosfamide Eparina calcica/eparina molecolare Warfarin Labetalolo e nifedipina Diuretici ed ACE-inibitori

basso

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LES ED ATEROSCLEROSI Recenti studi hanno evidenziato come il LES sia associato con un incremento della morbilit e della mortalit per malattia cardiovascolare a causa della presenza di fenomeni di aterosclerosi accelerata Fattori di rischio non modificabili Fattori di rischio modificabili Et Diabete mellito Sesso maschile Ipertensione Fattori genetici Dislipidemia (elevati livelli di colesterolo LDL e trigliceridi, bassi livelli di colesterolo Storia familiare HDL) Lipoproteina (a) Fumo Obesit Di recente individuazione: Fibrinogeno Anticorpi anti-LDL ossidate Omocisteina Deficit coagulativi genetici Anticorpi anticardiolipina Polimorfismo ACE

FOLLOW-UP

Indagini da impiegare nel monitoraggio del paziente con LES

Da eseguire ad ogni visita Da eseguire periodicamente oppure ad su tutti i pazienti ogni controllo su indicazione clinica Emocromo con piastrine + formula leucocitaria Creatinina Azotemia Esame urine C3-C4 VES Controllo pressione arteriosa Proteinuria delle 24 ore Lupus anticoagulant Profilo immunologico (per valutare i livelli di CD4+ sulla base della terapia immunosoppressiva) Funzione epatica Protidogramma Glicemia Colesterolo Trigliceridi PCR Da eseguire occasionalmente (1-2 v./anno)

ANA
Anticorpi anti dsDNA Anticorpi anti-ENA Anticorpi anticardiolipina Crioglobuline Monitoraggio strumentale delle diverse compromissioni dorgano

Indici di attivit
Riduzione del complemento Elevati livelli di titoli anti-dsDNA Linfopenia

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Tab. 1 FREQUENZA DELLE MANIFESTAZIONI CLINICHE Manifestazioni articolari Manifestazioni cutaneo-mucose Manifestazioni ematologiche Manifestazioni renali Manifestazioni respiratorie Manifestazioni cardiovascolari Manifestazioni a carico del SNC 91.6% 71.5% 70% 46.1% 45% 30.5% 25.5%

Tab. 2 MODALITA DI ESORDIO DEL LES

Manifestazioni articolari 46-53% Manifestazioni cutaneo-mucose 10% Manifestazioni renali 6% Sierositi 5% Fenomeno di Raynaud 3% Manifestazioni a carico del SNC 2% Manifestazioni ematologiche 2%

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Tab. 3 Esami ematici di II livello ESAMI PCR COMPLEMENTO CRIOGLOBULINE LUPUS ANTICOAGULANT ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI NOTE Generalmente negativa, positiva in corso di sierositi ed artriti od infezioni Generalmente ridotto

Significativi per eventuale sindrome da anticorpi antifosfolipidi secondaria TEST DI COOMBS DIRETTO ed INDIRETTO Per evidenziare un eventuale quadro di anemia emolitica Tab. 4 Metodiche per la determinazione degli autoanticorpi anti-dsDNA TEST DISPONIBILI Metodo radioimmunologico di Farr

CARATTERISTICHE
Rileva autoanticorpi anti-dsDNA ad alta avidit, presenta maggiore specificit nella diagnostica del LES e maggiore utilit nel monitoraggio del decorso clinico. Buona specificit, discreta sensibilit, evidenzia anticorpi ad alta ed intermedia avidit, individua le varie classi autoanticorpali e la loro capacit di fissare il complemento, non consente una determinazione quantitativa accurata. Tecniche automatizzabili, evidenziano le diverse classi immunoglobuliniche, sono quantitative e generalmente sensibili, hanno minore specificit, possono rilevare anticorpi a bassa avidit.

IFI su Crithidia luciliae

ELISA

Tab. 5 Metodiche per la determinazione degli autoanticorpi anti-ENA TEST DISPONIBILI Immunodiffusione doppia (IDD) Contro-immunoelettroforesi (CIE) ELISA Immuno-blot (IB) Immunodot (DB) Westernblot (WB)

CARATTERISTICHE
Metodo qualitativo con assoluta specificit, ma sensibilit soddisfacente solo nei confronti di alcuni ENA. Metodo qualitativo con assoluta specificit, ma sensibilit soddisfacente solo nei confronti di alcuni ENA. Metodi quantitativi con ottima sensibilit ma specificit variabile. Metodo qualitativo, con buona sensibilit e specificit, ma fornisce informazioni limitate Metodo qualitativo di facile esecuzione ed interpretazione, ma offre un pannello di ENA limitato. Metodo qualitativo che fornisce un pattern completo degli anti-ENA, ma presenta le stesse limitazioni tecniche dellIB.

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Tab. 6 REPERTI IMMUNOPATOLOGICI CUTANEI NEL LES Alla giunzione dermoepidermica In sede vascolare (venule postcapillari) 1) Depositi di Ig, complemento, fibrinogeno e 1) Depositi di Ig, complemento, fibrinogeno e fibrina con diversa localizzazione e fibrina con diversa morfologia: morfologia: Depositi di tipo lineare Depositi lineari lungo la membrana basale Depositi di tipo granulare del vaso Depositi di tipo filamentoso Depositi granulari intramurali Depositi granulari perivascolari 2) Presenza in sede dermica di fluorescent bodies Tab. 7 INCIDENZA DEL LUPUS BAND TEST NEL LED, NEL LECS E NEL LES Positivo nell85% dei casi di LED Su cute lesa Positivo nel 60% dei casi di LECS (molto meno frequente nel caso della variante anulare) Positivo nel 99% dei casi di LES Sempre negativo nel LED Su cute sana fotoesposta Positivo nel 26-46% dei casi di LECS Positivo nell80-90% dei casi di LES Tab. 8 CLASSIFICAZIONE NEFROPATIA LUPICA SECONDO OMS Classe Caratteristiche Clinica Classe I Assenza di lesioni al MO, al ME e allIFD Assente. Classe II Presenza di depositi mesangiali di Ig e C3 Proteinuria ed ematuria. sindrome GN a lesioni minime senza (classe II A) o con (classe II B) Raramente nefrosica. alterazioni proliferative focali al MO Lesioni proliferative presenti nel 50% Proteinuria, ma solo il Classe III nefrite lupica proliferativa circa dei glomeruli, mentre allIFD tutti i 20% sviluppa sindrome glomeruli sono positivi per depositi di nefrosica o insufficienza focale IgG, IgA, C3 e IgM, prevalentemente a renale livello mesangiale ma talvolta sottoendoteliale Proliferazione endoteliale in oltre il 50% Proteinuria, nel 50-90% Classe IV casi sindrome nefrite lupica proliferativa dei glomeruli, spesso con formazione di dei semilune (crescents) e necrosi. AllIFD nefrosica. La funzione diffusa sono presenti depositi di Ig, C3 e fibrina renale ridotta nel 70% in sede mesangiale e sottoendoteliale. Con dei pazienti ed inoltre vi ME sono svelabili depositi elettrondensi a sono alti titoli di livello mesangiale, sottoendoteliale e pi anticorpi anti-DNA ed ipocomplementemia. raramente anche sottoepiteliale Classe V Ispessimento della membrana basale e Sindrome nefrosica ed renale nefrite lupica membranosa presenza allIFD di depositi sottoepiteliali insufficienza lentamente progressiva. di Ig e C3.

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7.Bibliografia essenziale Systemic Lupus Erythematosus edited by Robert G. Lahita New York 1999. S. Romagnani, L. Emmi, F. Almerigogna Malattie del sistema immunitario 2a edizione McGraw-Hill Milano 2000. R. Tozzoli, N. Bizzarro La diagnostica di laboratorio nelle malattie autoimmuni sistemiche Piccin Padova 1999. Hochberg M.C.Updating American College of Rheumatology revised criteria for the classification of SLE. Arthritis Rheum 1997;40:1725. Vitali C. et al. Development of a clinical chart to compute different disease activity indices for Systemic lupus erythematosus J Rheumato l26:498-501,1999. B.M. Canesi, A. Brucato Gravidanza e reumatologia Mallattie immunoreumatologiche prima e durante la gestazione Mattioli 1885 Fidenza 2001. V. Bruni et al. La contraccezione in casi particolari Endocrinologia 2000 Vol. 6 (1). LS Tam et al. Accelerated atherosclerosis in patients with SLE: a review of the causes and possible prevention HKMJ 2002;8:26-32.

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SCLEROSI SISTEMICA

Coordinatori: Prof. M. Matucci Ceneric, Sezione di Reumatologia -Dipartimento di Medicina InternaUniversit degli Studi di Firenze-Azienda Opsedaliera Careggi Prof. S.Romagnani, U.O. Immunoallergologia- Dipartimento di Medicina InternaUniversit degli Studi di Firenze-Azienda Ospedaliera Careggi Hanno partecipato alla stesura della seguente LG: Prof.ssa P.Migliorini, Prof .M.Galeazzi, Dr. L.Emmi, Dr.ssa F.Chiarini Altri collaboratori: Prof. A. Auteri, Dr. D. Ciuffi, Dr. A. Pasqui

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INDICE
I. EXECUTIVE SUMMARY II. TESTO IN EXTENSO 1. Definizione di malattia 2. Epidemiologia 3. Patogenesi 4. Clinica 5. Diagnostica 6.Prevenzione ed educazione 7. Follow-up 8. Bibliografia essenziale III. ALLEGATI 35 38 38 38 38 39 39 47 47 48 49

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Grading delle raccomandazioni

(Secondo il Piano Nazionale Linee Guida-PNLG) LIVELLI DELLE PROVE
I: Prove ottenute da pi studi controllati randomizzatie/o revisioni sistematiche di studi randomizzati II: Prove ottenute da u solo studio randomizzato di disegno adeguato III: Prove ottenute da studi di coorte non randomizzati con controlli concorrenti o storici o loro metanalisi IV:Prove ottenuti da studi retrospettivi tipo caso controllo o loro metanalisi V: Prove ottenute da studi di casistica senza gruppo di controllo VI: Prove basate sullopinione di esperti autorevoli o di comitati di esperti o basata su opinioni dei membri del gruppop di lavoro responsabile delle linee guida

FORZA DELLE RACCOMANDAZIONI A: Procedura diagnostica o terapeutica fortemente raccomandata. Indica una particolare raccomandazione sostenuta da prove scientifiche di buona qualit, anche se non necessariamente di tipo I o II B: Si nutrono dei dubbi sul fatto che la procedura o lintervento debba sempre essere raccomandato, ma si ritiene che la sua esecuzione debba essere attentamente considerata C: Esiste una sostanziale incertezza a favore o contro la raccomandazione di eseguire la procedura o lintervento D: Lesecuzione della procedura o intervento non raccomandata E: Si sconsiglia fortemente lesecuzione della procedura o intervento

Ogni snodo decicsionale deve presentare il gradinng delle raccomandazioni in grassetto-corsivo tra parentesi tonde

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I.EXECUTIVE SUMMARY
Definizione:La sclerosi sistemica una patologia caratterizzata da abnorme accumulo di tessuto connettivo nella cute e negli organi interni con possibile esito in una grave disabilit funzionale e in uninsufficienza dei parenchimi. La SSc, che esordisce quasi sempre col fenomeno di Raynaud, colpisce inizialmente la cute ma pu estendersi poi agli organi interni. Viene distinta in due sottotipi o subset, dal decorso e dalla prognosi parzialmente diversi (Tab. I): Tab I: sottotipi della sclerosi sistemica SSc CUTANEA DIFFUSA esordio del fenomeno di Raynaud entro 1 anno dallinizio delle alterazioni cutanee (edema o sclerosi cutanea) coinvolgimento cutaneo acrale e del tronco presenza di sfregamenti tendinei da attrito (tendon friction rubs) precoce e significativa incidenza di coinvolgimento viscerale assenza degli anticorpi anticentromero (ACA) dilatazioni e distruzione dei capillari del letto ungueale anticorpi antitopoisomerasi (30% dei pazienti) SSc CUTANEA LIMITATA fenomeno di Raynaud per anni (occasionalmente decadi) coinvolgimento cutaneo limitato a mani, volto, piedi ed avambracci (acrale) o assente significativa e tardiva incidenza di ipertensione polmonare, con o senza malattia interstiziale polmonare, nevralgia del trigemino, calcificazioni cutanee, teleangectasie alta incidenza di ACA (70-80%) anse capillari dilatate, spesso senza scomparsa dei capillari Manifestazioni cliniche: Fenomeno di Raynaud: costituisce quasi sempre lesordio di malattia, sebbene non ne sia un sintomo specifico. Pu colpire sia le dita delle mani che orecchie, naso, faccia, lingua. Lo stesso fenomeno pu verificarsi a carico degli organi interni con successiva fibrosi. Cute: Fase edematosa (manifestazione iniziale): tumefazione bilaterale e simmetrica delle dita delle mani e talvolta dei piedi Fase sclerotica (dopo settimane/mesi): indurimento ed ispessimento della cute con perdita dellelasticit e della capacit di sollevarla in pliche Apparato locomotore: artralgie, sindrome del tunnel carpale (STC) e tendon friction rubs (TFR) che sono tipici rumori di sfregamento palpabili sui tendini flessori ed estensori. Rara la presenza di una franca artrite erosiva e di miosite. La maggior parte dei pazienti manifestano atrofia muscolare in seguito alla limitata mobilit articolare. Apparato gastro-enterico: coinvolto nella maggior parte dei pazienti in seguito alla atrofia e sostituzione fibrotica della muscolaris mucosae e laumento di collagene nella lamina propria e nella sottomucosa. Tale impegno si estrinseca a livello di: Esofago i primi sintomi sono legati al reflusso gastro-esofageo e nelle fasi pi tardive alla disfagia dovuta allatonia muscolare. Digiuno e dellileo sindrome da malassorbimento con diarrea, calo ponderale e distensione addominale fino alla pseudostruzione. Crasso stipsi e formazione di diverticoli a base larga Retto incontinenza o prolasso per incompetenza della muscolatura sfinteriale

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Cuore: spesso si osserva lieve disfunzione ventricolare sinistra. Nella forma diffusa si pu avere interessamento del miocardio con quadri di insufficienza cardiaca congestizia e di aritmie,talvolta fatali, legate alla fibrosi a bande del tessuto di conduzione. Se presente fibrosi polmonare o ipertensione arteriosa polmonare isolata si osserva il quadro del cuore polmonare cronico. Polmone: radiologicamente visibile come fibrosi ma tale fase preceduta da una fase infiammatoria (alveolite) visibile con tecniche ad alta risoluzione e sensibile ad immunosoppressori. Da un punto di vista funzionale si manifesta come malattia restrittiva con una riduzione del DLCO e della capacit vitale (CV). In una piccola percentuale di pazienti, per lo pi con variante limitata, si sviluppa ipertensione arteriosa polmonare isolata. Rene: si pu estrinsecare attraverso un continuum di segni e sintomi clinici che vanno dalla presenza di alterazioni isolate del sedimento urinario (microematuria e proteinuria) a forme lievimoderate della riduzione del filtrato fino al quadro della crisi renale sclerodermica, un quadro di insufficienza renale rapidamente progressiva spesso fatale. Altri: possiamo osservare in seguito alla fibrosi del tessuto ghiandolare esocrino ed endocrino una Sindrome di Sjogren secondaria o una tiroidite. Raro il coinvolgimento epatico con quadri di cirrosi biliare primitiva. Procedure diagnostiche Esami di I livello: Esami ematochimici di routine: nella fase precoce di malattia o nel caso di sovrammisione di infezioni, artrite,sierositi o miosite si pu rilevare lieve elevazione degli indici di flogosi. La miosite determina anche un aumento degli enzimi muscolari circolanti (CPK, LDH, transaminasi, aldolasi). Piuttosto comune il riscontro di anemia sia microcitica da malattia cronica sia macrocitica da carenza di folati e B12; nella crisi renale sclerodermica si riscontra anemia emolitica. Un aumento dellazotemia e della creatinina si pu osservare in caso di impegno renale, ipodisprotidemia nel caso di malassorbimento e acidosi con ipossiemia nel caso di insufficienza respiratoria. Videocapillaroscopia: visualizza le alterazioni del microcircolo cutaneo. Rx torace: in grado di visualizzare solo la fibrosi terminale e un eventuale ingrandimento dellombra cardiaca in caso di pericardite con versamento, un aumento delle sezioni destre in caso di cuore polmonare cronico. Rx digerente per os: permette di visualizzare ipomotilit, stenosi , masse occupanti spazio a livello dellesofago e livelli e dilatazioni a livello del piccolo intestino. Rx colon per clisma: utile ad evidenziare diverticolosi, polipi, ulcerazioni. Ecografia addome: utile al fine di valutare le dimensioni dei reni. ECG: permette di evidenziare eventuali aritmie (atriali e ventricolari), extrasistolia, blocchi di branca ed A-V. Visita oculistica con test per locchio secco: BUT, Schirmer e Rosa Bengala (da richiedere nel caso di sindrome sicca). Esami di II livello: Autoanticorpi: frequente il riscontro della positivit degli ANA, tuttavia non specifici di malattia. Gli anticorpi anti centromero sono invece specifici per la forma limitata (ma poco sensibili) e gli anti Scl70 (antitopoisomerasi I), specifici della forma diffusa. Possono essere presenti anche anticorpi anti-fosfolipidi. Prove di funzionalit respiratoria con DLCO: identifica una sindrome restrittiva e una alterazione della membrana alveolo-capillare. TC torace ad alta risoluzione: in grado di evidenziare, oltre alla fibrosi, anche lesioni tipiche della fase iniziale (alveolite). Manometria esofagea: permette uno studio accurato della motilit esofagea ed anale con misurazione delle pressioni a livello sfinteriale. Endoscopia: utile nel tratto superiore per lo studio dellesofagite da reflusso e lernia jatale. ECG Holter /24h: permette di evidenziare eventuali aritmie (atriali e ventricolari), extrasistolia (valutandone anche il numero nelle 24 h), blocchi di branca ed A-V.
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Ecocolordoppler cardiaco con misurazione della pressione polmonare: consente di studiare la funzione sisto-diastolica, evidenziare eventuali acinesie di parete, versamento pericardico, rapporto E/A e pressione polmonare. Prova da sforzo: evidenzia uneventuale ischemia inducibile. Scintigrafia miocardica di perfusione con dipiridamolo: evidenzia uneventuale ischemia inducibile e valuta se presente un deficit di captazione reversibile o fisso. Esami di III livello: Broncoscopia con citologia e citofluorimetria BAL: permette di fare una conta cellulare differenziata. Cateterismo cardiaco: d una misura precisa della pressione polmonare; permette inoltre di valutare le resistenze vascolari polmonari e lindice cardiaco.

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II.TESTO IN EXTENSO 1.Definizione della malattia La Sclerosi Sistemica (ScS) una malattia generalizzata del tessuto connettivo ad eziologia sconosciuta ed a patogenesi immunologica, caratterizzata da alterazioni microvascolari ed interessamento della cute e di altri organi ed apparati con tendenza allevoluzione fibrotica. Clinicamente sono riscontrabili 4 varianti: Forma pre-sclerodermica Sclerosi sistemica limitata Sclerosi sistemica diffusa Sclerosi sistemica sine scleroderma 2.Epidemiologia La ScS ha una prevalenza compresa fra 10-20 casi per 100000 persone, unincidenza di 1-2 casi per 100000 abitanti, colpisce per lo pi il sesso femminile (F:M=10:1 nellet compresa fra i 15 ed i 44 anni) con variazioni relative allet ed alla razza. 3.Patogenesi E possibile prospettare che in soggetti geneticamente predisposti, uno stimolo antigenico non ancora identificato possa attivare linfociti T CD4+ inducendo la differenziazione di tali cellule in linfociti Th2 capaci di produrre IL-4, citochina dotata fra laltro di una potente attivit fibrogenica, che unitamente ad altre citochine quali TGF- e PDGF, prodotti da piastrine, cellule endoteliali e macrofagi contribuiscono in maniera determinante alla comparsa della fibrosi. Alcuni studi suggeriscono che lo stimolo immunogenico possa essere rappresentato da cellule allogeniche trasferite in corso di gravidanza (microchimerismo).

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Danno endoteliale Collasso vimentina TGF/PDGF

Incremento sintesi di collageno Chemiotassi e crescita fibroblasti

IL-4
Altre citochine Th2 Attivazione policlonale linfocitiB Produzione AC

Attivazione mastociti

Infiltrazione eosinofila

4.Clinica Come altre malattie autoimmuni sistemiche (MAS) anche la ScS caratterizzata da un complesso sintomatologico costituito da sintomi costituzionali quali astenia, malessere ed artralgie-artriti. Tuttavia nella ScS sono caratteristici il fenomeno di Raynaud, lispessimento cutaneo, le dita a salsicciotto, l assottigliamento della rima buccale e la disfagia. Il fenomeno di Raynaud presente in oltre il 90% dei casi ed dovuto ad un vasospasmo delle arterie digitali che determina intenso pallore delle dita delle mani, seguito da dilatazione venulare con conseguente cianosi. Nel caso di sospetta ScS lanamnesi deve essere dunque mirata ad evidenziare i segni e sintomi sopra menzionati, alcuni dei quali spesso non enunciati dal paziente perch di modesta entit. Lesame obiettivo oltre a ricercare la presenza di difficolt a sollevare la cute in pliche nonch tumefazione ed eventuali ulcerazioni delle dita, deve mirare ad evidenziare altri segni significativi per uneventuale compromissione dorgano. I dati ematochimici possono evidenziare la presenza di uno stato di flogosi o documentare alterazioni a carico dei singoli organi od apparati.

5.Diagnostica La presenza di segni e sintomi suggestivi di ScS rende opportuna la determinazione degli anticorpi antinucleari (ANA) (esami livello base). La positivit degli ANA a titolo significativo ( sempre
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superiore a 1:160) rappresenta un dato altamente probativo di malattia. A questo punto il paziente deve essere valutato da parte di un medico specialista (immunologo clinico, reumatologo) in quanto dovr essere attuato un preciso algoritmo che prevede: il raggiungimento della certezza diagnostica mediante approfondimento della diagnostica sieroimmunologica (esami I livello) e lesecuzione di ulteriori esami ematici (esami II livello), nonch lapplicazione di precisi criteri diagnostico/classificativi; la valutazione clinico-strumentale delle varie localizzazioni anatomiche; la precisazione dello stato di attivit di malattia secondo adeguati criteri; lattuazione di precisi protocolli terapeutici. Raggiungimento della certezza diagnostica mediante approfondimento della diagnostica sieroimmunologica e lesecuzione di ulteriori esami ematici, nonch applicazione di precisi criteri diagnostico/classificativi Tale punto si avvale della interpretazione specialistica degli ANA (titolo, pattern e modalit di esecuzione) e della ricerca degli anticorpi anti-ENA ed anti-centromero. Si dovr infatti ricercare gli anticorpi anti-topoisomerasi I (Scl-70) e gli anticorpi anti-centromero. Una volta raccolti i dati anamnestici e clinici, nonch effettuati i controlli ematici e ricercate le specificit anticorpali doverosa lapplicazione di criteri classificativo/diagnostici internazionali, che devono essere attentamente valutati da personale specialistico ai fini di una corretta interpretazione. CARATTERISTICHE CLINICO-BIOLOGICHE DELLA SCS Forme pre-sclerodermiche 1. Fenomeno di Raynaud con alterazioni delle anse capillari e del letto ungueale 2. Presenza di ANA specifici di malattia (anti-topoisomerasi I, anti-centromero o anti-RNA polimerasi I, II, III) 3. Alterazioni ischemiche digitali Sclerosi sistemica limitata 1. Fenomeno di Raynaud di vecchia data (anche decadi) 2. Impegno cutaneo acrale (mani, avambracci, volto, piedi) 3. Ipertensione polmonare isolata ad insorgenza tardiva con o senza interstiziopatia polmonare, calcificazioni cutanee, teleangectasie ed interessamento gastro-intestinale
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4. Alta incidenza di anticorpi anti-centromero (70-80%); anti-topoisomerasi I nel 10% 5. Megacapillari, generalmente senza aree avascolari alla capillaroscopia Sclerosi sistemica diffusa 1. Inizio delle alterazioni cutanee (turgore e cute saldamente fissata ai tessuti sottostanti) entro un anno dallinizio del fenomeno di Raynaud 2. Interessamento del tronco e degli arti 3. Tendinite frusciante, miosite ed artrite 4. Insorgenza precoce e frequente di interstiziopatia polmonare, insufficienza renale oligurica, interessamento gastrointestinale diffuso, miocardiopatia 5. Capillari giganti ed aree avascolari alla capillaroscopia 6. Presenza di anticorpi anti-topoisomerasi I (30% dei PZ), anti-RNA polimerasi I,II,III (25 % dei pz), anticorpi anti-centromero (>5% dei pz) Sclerosi sine scleroderma 1. Fenomeno di Raynaud incostante 2. Non interessamento cutaneo 3. Esordio con fibrosi polmonare, crisi renale sclerodermica, impegno cardiaco o gastrointestinale 4. Possibile presenza di ANA caratteristici (anti-topoisomerasi I, anti-centromero, anti-RNA polimerasi I, II, III) Valutazione clinico-strumentale delle varie localizzazioni anatomiche Per completezza diagnostica, oltre agli esami sieroimmunologici, sono da effettuarsi indagini strumentali atte ad evidenziare e/o confermare uneventuale compromissione dorgano. INTERESSAMENTO CUTANEO MANIFESTAZIONI CLINICHE Cute ispessita Turgore dita Ispessimento cutaneo tale da impedire il sollevamento in pliche Marcata sclero-atrofia cutanea DIAGNOSTICA ESAME OBIETTIVO Coinvolgimento cutaneo Variante clinica Distribuzione del coinvolgimento cutaneo Si No Limitata Diffusa Distribuzione delle alterazioni e score cutaneo secondo Rodnan modificato (Allegato 1) ECOGRAFIA con valutazione dello spessore cutaneo
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INTERESSAMENTO MICROVASCOLARE MANIFESTAZIONI CLINICHE Fenomeno di Raynaud Ulcerazioni ischemiche digitali

DIAGNOSTICA ESAME OBIETTIVO (valutazione quantitativa del fenomeno di Raynaud, sedi e numero ulcere
digitali)

VIDEOCAPILLAROSCOPIA (Allegato 2) FOTOPLETISMOGRAFIA CON TEST CALORICO FLUSSIMETRIA LASER-DOPPLER

INTERESSAMENTO RESPIRATORIO MANIFESTAZIONI CLINICHE Dispnea Tosse stizzosa

DIAGNOSTICA
Rx torace Prove di funzionalit respiratoria con DLCO ed EGA HRCT torace Scintigrafia polmonare con 99mTcDTPA Broncoscopia con lavaggio broncoalveolare (con studio citologico e citofluorimetrico) Ecocardiogramma con stima indiretta delle pressioni polmonari Eventuale cateterismo cardiaco con valutazione pressioni polmonari

INTERESSAMENTO CARDIOVASCOLARE MANIFESTAZIONI CLINICHE NOTE Pericardite Alterazioni delle strutture valvolari Caratterizzata istologicamente da necrosi a bande di Miocardiopatia sclerodermica contrazione miocardica e dovuta a fenomeni di vasospasmo e successiva riperfusione con evoluzione in fibrosi intramiocardica Infarto miocardico interessamento del tessuto di conduzione Tachiaritmie DIAGNOSTICA Elettrocardiogramma Ecocardiogramma (con studio della funzione diastolica e tempo di ascesa polmonare) Holter cardiaco Scintigrafia miocardica di perfusione RMN cardiaca (in casi selezionati)

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INTERESSAMENTO GASTRO-ENTERICO
MANIFESTAZIONI CLINICHE Disfagia Sintomi di reflusso gastro-esofageo Dolori addominali Stipsi ostinata DIAGNOSTICA Rx digerente in Trendelemburg Gastroscopia Da effettuarsi in presenza di anamnesi significativa; spesso Manometria per evitare lesame invasivo si esegue Rx digerente PH-metria Breath-test al lattulosio (per sindrome da contaminazione del tenue) Clisma a doppio contrasto del colon Colonscopia Manometria intestinale

INTERESSAMENTO RENALE MANIFESTAZIONI CLINICO-LABORATORISTICHE Microematuria (molto pi raramente macroematuria) Cilindruria Proteinuria (>0.5 gr/24h) Modesto incremento creatinina o quadro completo di insufficienza renale Quadro clinico e laboratoristico caratteristico per crisi renale DIAGNOSTICA Esame urine con valutazione sedimento Proteinuria 24h Creatinina e creatinina clearance Ecografia addome ( con valutazione dimensioni renali ed in particolare dellindice cortico/midollare) Ecocolordoppler renale ( con studio degli indici di resistivit intrarenale) Scintigrafia renale di perfusione Determinazione della PRA (in caso di crisi renale caratterizzata da IRA+ipertensione arteriosa sisto-diastolica severa)

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INTERESSAMENTO ARTICOLARE E MUSCOLARE MANIFESTAZIONI CLINICHE Artralgie Artrite non erosiva Mialgie DIAGNOSTICA Radiologia tradizionale Dosaggio enzimi muscolari Elettromiografia 4 arti

Valutazione della possibile associazione con altre malattie autoimmuni (in particolare Sindrome da anticorpi antifosfolipidi e Sindrome di Sjogren) Unanamnesi positiva per trombosi arteriosa o venosa, poliabortivit, nonch positivit degli anticorpi anti-cardiolipina possono essere indicativi per una sindrome da anticorpi antifosfolipidi secondaria. La presenza di xerostomia e xeroftalmia obiettivabile con test oftalmologici specifici, nonch il rilievo di ipergammaglobulinemia e positivit del Ra Test devono orientare verso una sindrome di Sjogren secondaria. Precisazione dello stato di attivit di malattia secondo adeguati criteri Al momento non esistono criteri di attivit di malattia standardizzati, tuttavia possibile monitorare landamento clinico attraverso: a) Valutazione clinico-strumentale b) Valutazione laboratoristica ( VES, complemento)

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Attuazione di precisi protocolli terapeutici

COINVOLGIMENTO GASTROENTERICO

COINVOLGIMENTO ARTICOLARE e MUSCOLARE

Procinetici +
Risposta Follow-up

FANS Non risposta

CRISI

CCS per os a basse

Ace inibitori a dosaggi molto elevati FIFBROSI INTERSTIZIALE E/O ALVEOLITE POLMONARE

COINVOLGIMENTO
MICROVASCOLARE

Ciclofosfamide in bolo o Steroidi in bolo+ ciclofosfamide in bolo

F. di Raynaud su base funzionale

F. di Raynaud su base organica e/o ischemia digitale critica

Cessare fumo Ca-antagonisti o pentossifillina Non risposta Iloprost ev o mediante elastomero

COINVOLGIMENTI DORGANO PLURIMI

Risposta Follow-up

Trapianto di cellule staminali preceduto da ciclofosfamide ad alte dosi

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TRATTAMENTO DELLA IPERTENSIONE POLMONARE

ECOCARDIOGRAMMA negativo ecocardiogramma da sforzo negativo positivo cateterismo con prove farmacologiche (prostaciclina-NO) non risposta warfarin + bosentan risposta non risposta prostaciclina aerosol risposta non risposta epoprostonolo in infusione continua risposta dubbio positivo

ecocardiogramma a 3 mesi negativo

calcio antagonisti

Data la complessit del quadro clinico e terapeutico tale flow-chart vuole essere solo una proposta di trattamento che necessita tuttavia di ulteriori studi controllati e randomizzati.

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7. Prevenzione ed educazione E importante conservare lintegrit della cute per prevenire lindurimento e la formazione di ulcere. Tutto ci pu essere ottenuto mediante regolari massaggi e, soprattutto, la protezione dal freddo delle aree pi colpite, quali mani, piedi e capo. Cappelli, vestiti caldi, guanti e calze (esistono guanti e calze termoelettriche) possono aiutare a mantenere una temperatura corporea accettabile nei mesi invernali. Obbligatoria inoltre lastensione dal fumo di sigaretta. Nel caso di calcinosi cutanea grave: calcioantagonisti e cicli di antibiotici in presenza di ulcerazioni. 8. Follow-up Indagini da impiegare nel monitoraggio del paziente con Sclerodermia Da eseguire ad ogni visita Da eseguire periodicamente oppure ad su tutti i pazienti ogni controllo su indicazione clinica Emocromo con piastrine + formula leucocitaria Creatinina Azotemia Esame urine C3-C4 VES Controllo pressione arteriosa Proteinuria delle 24 ore HRCT TORACE Prove di funzionalit respiratoria+DLCO+EGA Ecocardiogramma Profilo immunologico (per valutare i livelli di CD4+ sulla base della terapia immunosoppressiva) Funzione epatica Protidogramma Rx digerente per os Da eseguire occasionalmente (1-2 v./anno) ANA Anticorpi antitopoisomerasi I Anticorpi anticentromero Anticorpi anticardiolipina Crioglobuline Monitoraggio strumentale delle diverse compromissioni dorgano

Indici di attivit Ingravescente interessamento dorgano

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9.Bibliografia essenziale S. Romagnani, L. Emmi, F. Almerigogna Malattie del sistema immunitario 2a edizione McGraw-Hill Milano 2000. R. Tozzoli, N. Bizzarro La diagnostica di laboratorio nelle malattie autoimmuni sistemiche Piccin Padova 1999. G. Valentini et al European multicentre study to define disease activity criteria for systemic sclerosis. II. Identification of disease activity variables and development of preliminary activity indexes Ann Rheum Dis 2001;60:592-8. A.Righi, M. Matucci Cerinic New treatments in scleroderma: the rheumatologic perspective JEADV 2002;16:431-2.

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III.ALLEGATI Allegato 1

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Allegato 2
0 1 2 PATTERN CAPILLAROSCOPICI Normale conformazione e decorso delle anse capillari Aspetto allungato e tortuoso delle anse capillari (capillari a cavaturacciolo) Presenza di megacapillari ed esiti di microemmoragie; aumento del rapporto tra superficie totale e superficie capillare (ma sempre <1) Presenza di aree avascolari (rapporto superficie totale/superficie capillare <1) Assenza pressoch completa di vascolarizzazione (sfondo madreperlaceo) unitamente a zone di necrosi

3 4

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Allegato 3
Videocapillaroscopia Autoanticorpi

Raynaud isolato

Negativi

Positivi

Follow

up

Raynaud + altri sintomi

(Fino a comparsa di nuovi sintomi)

VALUTAZIONE DELLIMPEGNO DORGANO

(edema o sclerosi cutanea, disfagia, dispnea, palpitazioni)

POLMONE Rx TORACE PFR con DLCO Tc torace ad alta risoluzione BAL CUORE Ecg di base Ecocolordoppler cardiaco con valutazione della P. polmonare ECG holter /24h Test da sforzo Scintigrafia miocardica di perfusione con dipridamolo Cateterismo cardiaco APPARATO DIGERENTE Ecografia addome Rx digerente per os Rx colon per clisma Manometria esofagea Manometria rettale EGDS RENE Esami ematochimici (azotemia,creatinina, creatinina clearance) Ecografia addome Scintigrafia renale sequenziale con doppio tracciante (DTPA+Hyppuran)
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POLIMIOSITE/ DERMATOMIOSITE

Coordinatori: Prof. M. Matucci Ceneric, Sezione di Reumatologia -Dipartimento di Medicina InternaUniversit degli Studi di Firenze-Azienda Opsedaliera Careggi Prof. S.Romagnani, U.O. Immunoallergologia- Dipartimento di Medicina InternaUniversit degli Studi di Firenze-Azienda Ospedaliera Careggi Hanno partecipato alla stesura della seguente LG: Prof.ssa P.Migliorini, Prof.M.Galeazzi, Dr. L.Emmi, Dr.ssa F.Chiarini Altri collaboratori: Prof. A. Auteri, Dr. D. Ciuffi, Dr. A. Pasqui

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INDICE
I. II. EXECUTIVE SUMMARY TESTO IN EXTENSO 55 57 57 57 57 57 58 61 61 64 65

1. Definizione 2. Epidemiologia 3. Patogenesi 4. Clinica 5. Diagnostica 6.Terapia 7. Follow-up 8. Bibliografia essenziale III. ALLEGATO

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Grading delle raccomandazioni

(Secondo il Piano Nazionale Linee Guida-PNLG) LIVELLI DELLE PROVE
I: Prove ottenute da pi studi controllati randomizzatie/o revisioni sistematiche di studi randomizzati II: Prove ottenute da u solo studio randomizzato di disegno adeguato III: Prove ottenute da studi di coorte non randomizzati con controlli concorrenti o storici o loro metanalisi IV:Prove ottenuti da studi retrospettivi tipo caso controllo o loro metanalisi V: Prove ottenute da studi di casistica senza gruppo di controllo VI: Prove basate sullopinione di esperti autorevoli o di comitati di esperti o basata su opinioni dei membri del gruppop di lavoro responsabile delle linee guida

FORZA DELLE RACCOMANDAZIONI A: Procedura diagnostica o terapeutica fortemente raccomandata. Indica una particolare raccomandazione sostenuta da prove scientifiche di buona qualit, anche se non necessariamente di tipo I o II B: Si nutrono dei dubbi sul fatto che la procedura o lintervento debba sempre essere raccomandato, ma si ritiene che la sua esecuzione debba essere attentamente considerata C: Esiste una sostanziale incertezza a favore o contro la raccomandazione di eseguire la procedura o lintervento D: Lesecuzione della procedura o intervento non raccomandata E: Si sconsiglia fortemente lesecuzione della procedura o intervento

Ogni snodo decicsionale deve presentare il gradinng delle raccomandazioni in grassetto-corsivo tra parentesi tonde

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I.

EXECUTIVE SUMMARY

Definizione: La polimiosite (PM) una malattia flogistica cronica caratterizzata sul piano anatomo-clinico dal coinvolgimento della muscolatura scheletrica. Quando la malattia associata ad interessamento cutaneo viene definita dermatomiosite (DM). Epidemiologia: Colpisce per lo pi il sesso femminile (F:M=3:1), ha una prevalenza stimata di 8-10 casi per 100000 abitanti con un picco intorno ai 50 aa. Patogenesi: E possibile ipotizzare che nella PM il danno sia essenzialmente indotto da una citotossicit T diretta nei confronti delle cellule muscolari, mentre nella DM le alterazioni muscolari e cutanee siano prevalentemente sostenute da unattivazione del complemento fino allattacco del complesso litico a livello dellendotelio dei vasi perimisiali e cutanei. Diagnosi: Come altre malattie autoimmuni sistemiche (MAS) anche la polimiosite caratterizzata da un complesso sintomatologico costituito da sintomi costituzionali quali astenia, malessere ed artralgie-artriti. In caso di dermatomiosite alla sintomatologia descritta si associano manifestazioni cutanee, come il rash eliotropico e le papule di Grotton (papule o placche eritematose o violacee ed infine leritema periungueale. Riassumendo: Polimiosite: A) Dati clinici: soggettivi: debolezza, dolore e dolorabilit a carico della muscolatura prossimale degli arti e del collo (prevalentemente muscoli flessori) e muscoli faringei e laringei (disfagia, disfonia) indagare anche sulla presenza di fenomeno Raynaud, artralgie/artrite alle mani); oggettivi: riduzione della forza a carico della muscolatura prossimale degli arti, rash eliotropo o altre manifestazioni cutanee tipiche (in caso DM), disfonia. B) Dati bioumorali: aumento significativo (almeno raddoppiato) degli enzimi muscolari, aumento degli indici di flogosi; presenza di anticorpi anti-JO1. Dermatomiosite: quando la polimiosite comporta interessamento cutaneo, dato da rush cutaneo eliotropico delle palpebre e della regione toracico, papule e placche eritematose violacee frequenti delle articolazioni metacarpoed interfalangee, eritema periungueale.

Esami per accertare la diagnosi:

a) dati bioumorali Conferma alterazione degli enzimi in almeno 2 determinazioni ravvicinate b) dati strumentali Esami immunologici ( ANA, ENA) EMG Biopsia muscolare (Scintigrafia muscolare) Test quantitativi per la valutazione della forza Criteri diagnostici di Bohan e Peter, 1975: 1) Astenia a carico dei muscoli prossimali, colpiti in modo simmetrico 2) Modificazioni elettromiografiche
potenziali polifasici di breve durata ed ampiezza ridotta fibrillazione scariche bizzarre, ripetitive, ad alta frequenza

3) Elevata concentrazione sierica degli enzimi muscolari

creatinfosfochinasi (CPK) aldolasi latticodreidogenasi (LDH) transaminasi (GOT e GPT)
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4) Reperti bioptici caratteristici 5) Lesioni dermatologiche tipiche per Dermatomiosite/Polimiosite

PM CERTA: 4 criteri escluse le lesioni dermatologiche; PM PROBABILE: 3 criteri; PM POSSIBILE: 2 criteri

Esami da eseguire una volta confermata la diagnosi: escludere presenza di altra patologia del connettivo (miosite in corso di connettivite) esami ematochimici generali, markers epatite B e C, funzione tiroidea, ECG, MOC esami per valutare impegno sistemico 1. RX torace, PFR, DLCO, EGA TAC se sospetta fibrosi polmonare o presenza anticorpi anti-Jo1 BAL con citologico e citofluorimetria se presente ECG, Eco cuore, Holter, 2. Rx esofago (+ manometria esofagea se disfagia) screening paraneoplastico 1. markers paraneoplastici 2. eco addome 3. eco pelvi + PAP test. + mammografia 4. colonscopia,gastroscopia 5. visita ORL 6. visita ginecologica altri 1. Visita oculistica con test di Schirmer (se xeroftalmia) 2. Biopsia ghiandole salivari (se xerostomia) 3. Capillaroscopia (se fenomeno di Raynaud) 4. Rx mani (se artrite/ artralgie) Terapia farmacologica: Fase di attacco:Terapia stroidea a dosaggi medio alti preferibilmente in bolo con dosaggi di 0.5-1 gr/die per 3 giorni per poi ridurre gradualmente in funzione dellandamento clinico e degli enzimi muscolari, durante tale fase controlli cardiologici, gastroprotezione e osteoprotezione. Fase di mantenimento: continuare con steroidi a bassomedio dosaggio e associare la terapia di fondo in relazione a diversi danni dorgano per cui ciclofosfamide in caso di impegno polmonare (750-1000 mg/die) associato a uromixetan, metoclorpropamide e idratazione, Methotrexate 10-15 mg /settimana im, con ac. Folico; se presente impegno cutaneo possono essere associati ciclosporina 3-5 mg/kg/die o clorochina 200mg/die; nelle forme refrattarie immunoglobuline ev (1 gr/kg/die 2 gg come carico) poi 0.4 mg/kg/die per 5gg da ripetere ogni 6-8 settimane (III A). E consigliata poi fisiokinesiterapia dopo la fase acuta della malattia. Monitoraggio del paziente: es. ematochimici come enzimi muscolari, indici di flogosi nella fase acuta ogni 2-3 gg poi settimanali e mensili, bi-trimestrali, valutazione clinica ogni 2-3 gg con misurazione della forza muscolare, esami strumentali con RX torace, TAC torace se presente alveolite.

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II.

TESTO IN EXTENSO

1. Definizione La polimiosite (PM) una malattia flogistica cronica caratterizzata sul piano anatomo-clinico dal coinvolgimento della muscolatura scheletrica. Quando la malattia associata ad interessamento cutaneo viene definita dermatomiosite (DM). 2. Epidemiologia Colpisce per lo pi il sesso femminile (F:M=3:1), ha una prevalenza stimata di 8-10 casi per 100000 abitanti con un picco intorno ai 50 aa. 3. Patogenesi E possibile ipotizzare che nella PM il danno sia essenzialmente indotto da una citotossicit T diretta nei confronti delle cellule muscolari, mentre nella DM le alterazioni muscolari e cutanee siano prevalentemente sostenute da unattivazione del complemento fino allattacco del complesso litico a livello dellendotelio dei vasi perimisiali e cutanei.

Agenti virali sconosciuti (?) Attivazione linfociti T CD4+ Linfociti B Citochine INFILTRAZIONE MUSCOLARE Autoanticorpi Attivazione macrofagica attivazione complementare Infiltrazione granulocitaria DANNO MUSCOLARE Attivazione linfociti T CD8+ CITOTOSSICIT MUSCOLARE

4. Clinica Come altre malattie autoimmuni sistemiche (MAS) anche la polimiosite caratterizzata da un complesso sintomatologico costituito da sintomi costituzionali quali astenia, malessere ed artralgie-artriti. Sono tuttavia tipici lastenia a carico dei muscoli prossimali a carattere simmetrico ed andamento lentamente ingravescente, la dolorabilit alla palpazione ed impastamento dei muscoli interessati cui successivamente pu conseguire atrofia muscolare. In
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caso di dermatomiosite alla sintomatologia descritta si associano manifestazioni cutanee come il rash eliotropico (colorazione violaceo-eritematosa delle palpebre e della regione toracica dello scollo), le papule di Grotton (papule o placche eritematose o violacee lievemente sopraelevate pi frequenti a livello delle articolazioni metacarpofalangee ed interfalangee prossimali e distali), ed infine leritema periungueale. Nel caso di sospetta polimiosite/dermatomiosite lanamnesi deve essere dunque mirata ad evidenziare i segni e sintomi sopra menzionati, alcuni dei quali spesso non enunciati dal paziente perch di modesta entit. Lesame obiettivo oltre a valutare il possibile coinvolgimento muscolare e la presenza di possibili manifestazioni cutanee, deve mirare ad evidenziare altri segni significativi per uneventuale secondariet del quadro dato che nel 20-30 % dei casi, in particolare in corso di DM (Tab.1), tali quadri clinici possono essere espressione di un eventuale sindrome paraneoplastica. 5. Diagnostica La presenza di segni e sintomi suggestivi di polimiosite e dermatomiosite rende opportuna la determinazione degli anticorpi antinucleari (ANA), nonch la valutazione degli indici di flogosi (esami livello base). La positivit degli ANA a titolo significativo ( = o > di 1:160) rappresenta un dato altamente probativo di malattia. A questo punto il paziente deve essere valutato da parte di un medico specialista (immunologo clinico, reumatologo) in quanto dovr essere attuato un preciso algoritmo che prevede: 1. il raggiungimento della certezza diagnostica mediante approfondimento delle indagini sieroimmunologiche (esami I livello) e lesecuzione di esami ematici di II livello, nonch lapplicazione di precisi criteri diagnostico/classificativi; 2. la valutazione clinico-strumentale delle varie localizzazioni anatomiche; 3. la valutazione della possibile associazione con altre malattie autoimmuni (in particolare Sindrome da anticorpi antifosfolipidi e Sindrome di Sjogren); 4. la precisazione dello stato di attivit di malattia secondo adeguati criteri; 5. lattuazione di precisi protocolli terapeutici. 6. Raggiungimento della certezza diagnostica mediante approfondimento delle indagini sieroimmunologiche ed esecuzione di esami ematici di II livello, nonch applicazione di precisi criteri diagnostico/classificativi Tale punto si avvale della interpretazione specialistica degli ANA (titolo, pattern, modalit di esecuzione) e della ricerca degli anticorpi anti-ENA.
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I rilievi ematochimici possono evidenziare la presenza di uno stato di flogosi (incremento della VES e delle proteine della fase acuta) o documentare alterazioni a carico degli enzimi muscolari (valori elevati in pi determinazioni di: CPK, aldolasi, GOT, GPT, LDH). In caso di presenza di ANA si dovr provvedere alla determinazione degli ENA, per valutare la presenza di anticorpi specifici quali anti-Jo-1, anticorpi anti-PM-1, anticorpi anti-Mi-2, anticorpi anti-PL-7, anticorpi anti-PL-12 ed anticorpi anti-Signal Recognition Particle. (Tab. 2) La presenza di anticorpi anti-Jo-1 patognomonica della polimiosite; la loro assenza non esclude la diagnosi. Nellambito della PM/DM stata individuata un entit clinica definita sindrome da anticorpi anti-sintetasi caratterizzata dallassociazione di interstiziopatia polmonare, miosite e cosiddette mani da meccanico caratterizzate da ipercheratosi localizzata sul versante laterale delle dita delle mani.(Tab.3) Una volta raccolti i dati anamnestici e clinici, nonch effettuati i controlli ematici e ricercate le specificit anticorpali doverosa lapplicazione di interpretazione. DERMATOMIOSITE/POLIMIOSITE ( CRITERI DIAGNOSTICI DI BOHAN e PETER ) 1) Astenia a carico dei muscoli prossimali, colpiti in modo simmetrico 2) Modificazioni elettromiografiche potenziali polifasici di breve durata ed ampiezza ridotta fibrillazione scariche bizzarre, ripetitive, ad alta frequenza 3) Elevata concentrazione sierica degli enzimi muscolari creatinfosfochinasi (CPK) aldolasi latticodreidogenasi (LDH) transaminasi (GOT e GPT) 4) Reperti bioptici caratteristici 5) Lesioni dermatologiche tipiche per Dermatomiosite/Polimiosite PM CERTA: 4 criteri escluse le lesioni dermatologiche PM PROBABILE: 3 criteri PM POSSIBILE: 2 criteri criteri diagnostici internazionali, che devono essere attentamente valutati da personale specialistico ai fini di una corretta

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Valutazione clinico-strumentale delle varie localizzazioni anatomiche: INTERESSAMENTO MUSCOLARE MANIFESTAZIONI CLINICHE Astenia a carico dei muscoli prossimali a carattere simmetrico ed andamento lentamente ingravescente con conservazione dei ROT Dolorabilit alla palpazione Impastamento muscolare Atrofia muscolare Disfagia ( per interessamento dei muscoli striati dellipofaringe e del terzo superiore dellesofago) Deficit ventilatorio ( per interessamento dei muscoli respiratori) DIAGNOSTICA Incremento enzimi muscolari ( CPK, aldolasi, LDH, transaminasi) Elettromiografia (caratteristici i bassi voltaggi e la breve durata dei potenziali ( dovuti alla riduzione numerica e alla sofferenza delle cellule muscolari ), la fibrillazione spontanea ( dovuta allinteressamento flogistico delle fibre motorie) e le scariche elettriche anomale ad alta frequenza (espressione della sofferenza delle fibre residue)) RMN muscolare Biopsia muscolare (la sede dovr essere scelta sulla base della clinica, dellelettromiografia ed eventualmente della RMN)

INTERESSAMENTO CARDIACO MANIFESTAZIONI CLINICHE Miocardite DIAGNOSTICA Ecocardiogramma RMN cardiaca Scintigrafia miocardica

INTERESSAMENTO CUTANEO (in caso di Dermatomiosite) Rash eliotropico (colorazione violaceo-eritematosa delle palpebre e della regione toracica dello scollo) Papule di Grotton (papule o placche eritematose o violacee lievemente sopraelevate, pi frequenti a livello delle articolazioni metacarpofalangeeed interfalangee prossimali e distali) Eritema periungueale

Valutazione della possibile associazione con altre malattie E necessario effettuare uno screening laboratoristico e strumentale al fine di valutare la possibile presenza o di una malattia autoimmune o di una neoplasia in caso soprattutto di DM.
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Precisazione dello stato di attivit di malattia secondo adeguati criteri Al momento non esistono criteri di attivit di malattia standardizzati, tuttavia possibile monitorare landamento clinico attraverso: Valutazione clinico-strumentale Valutazione laboratoristica

6. Terapia Corticosteroidi a dosi elevate (75-100 mg/die) per alcuni mesi. Quasi sempre si rende necessario alla riduzione del trattamento corticosteroideo, lassociazione con farmaci ad azione immunosoppressiva quali metotressato, azatioprina o ciclofosfamide. Nelle forme di DM steroido-resistente o nei casi in cui la dose efficace di corticosteroidi sia troppo elevata possibile effettuare trattamento con immunoglobuline ad alte dosi per via endovenosa (IVIG) con somministrazione ogni 6-8 settimane fino a miglioramento avvenuto e comunque per un periodo non inferiore a 6 mesi (III A). 7. Follow-up Indagini da impiegare nel monitoraggio del paziente con PM/DM Da eseguire ad ogni visita Da eseguire periodicamente oppure ad su tutti i pazienti ogni controllo su indicazione clinica Emocromo con piastrine + formula leucocitaria CPK, aldolasi, LDH, GOT, GPT VES PCR Fibrinogeno Markers oncologici EMG Esami strumentali suggeriti dalla clinica ed atti ad evidenziare una possibile neoplasia Da eseguire occasionalmente (1-2 v./anno) ANA Anticorpi anti-ENA Monitoraggio strumentale delle diverse compromissioni dorgano

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Tab. 1 Neoplasie a cui pi frequentemente si associano quadri di dermatomiosite Mammella Polmone Ovaio Stomaco Colon Utero CARATTERISTICHE CLINICHE In un terzo dei pazienti la neoplasia pu precedere, anche di diversi anni, la DM; in un terzo pu concomitare e nei restanti casi seguire linsorgenza della malattia autoimmune. Generalmente una DM secondaria a neoplasia si presenta: a) in et pi avanzata b) con evoluzione pi rapida c) con scarse alterazioni sieroimmunologiche

Tab. 2 Autoanticorpi nella PM/DM e forme overlap

1-3%
Anti-SRP

Polimiosite 20AntiJ o-1 AntiPL-12 AntiPL-7

Anti-Mi-2

5Dermatomiosite

70 5-10% 5-10%

AntiPM-1

5AntiKu

1-4% 10% Overlap

AntiU1-RNP

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Tab. 3 Sindrome da anticorpi anti-sintetasi Variante clinica della Pollmiosite caratterizzata da: Miosite 100% Interstiziopatia polmonare 60% Poliartrite simmetrica 50% Febbre 40% Fenomeno di Raynaud 40% " Mani di meccanico" 20-30% Rash cutaneo (tipo Dermatomiosite) 15-20% Presenza anticorpi anti-sintetasi 90-95% J0-1 70% PL-7 5-10% PL-12 5-10% Altri < 5%

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8. Bibliografia essenziale Bohan A., Peter J.B.: Polymyositis/dermatomyositis. N Engl J Med 292: 344-7, 1975. Cherin P. Recognition and management of myositis Drugs 54,1: 39-49, 1997. Danieli MG. Cyclosporin A and intravenous immunoglobulin treatment in polymyositis/dermatomyositis. Ann Rheum Dis 2002;61(1):37-41. Hachulla E. Dermatomyositis and polymyositis: clinical aspects and treatment. Ann Med Interne (Paris) 2001;152(7):455-64. Marie I. Polymyositis and dermatomyositis: short term and long term outcome, and predictive factors of prognosis. J Rheumatol 2001;28(10):2230-7. Maugars Y.M., Berthelot J.M., Abbas A.A., Mussini J.M., Nguyen J.M., Prost A.M.: Long term prognosis of 69 patients with dermatomyositis or polymyositis. Clin Exp. Rheumatol 14, 3: 263-74, 1996. Nzeusseu A., Brion F., Lefebvre C., Knoops P., Devogelaer J.P., Houssiau F.A.: Functional outcome of myositis patients: can a low-dose glucocorticoid regimen achieve good functional results? Clin Exp. Rheumatol 17: 441-6, 1999. Romagnani S., Emmi L., Almerigogna F. Malattie del sistema immunitari. 2a edizione McGraw-Hill Milano 2000. Targoff I.N., Miller F.M., Medsger T.A., Oddis C.V.: Classification criteria for the idiopathic inflammatory myopathies. Curr. Opin. Rheumatol 9: 527-35, 1997. Tozzoli R., Bizzarro N. La diagnostica di laboratorio nelle malattie autoimmuni sistemiche. Piccin Padova 1999.

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PERCORSO MEDICO/DIAGNOSTICO
SOSPETTO CLINICO/ANAMNESTICO DI PM/DM

LIVELLO BASE

Esami ematici di livello base + ANA

MMDG

Se esami significativi

Determinazione ENA specifici

ESAMI EMATICI I LIVELLO INDAGINI STRUMENTALI Immunologo clinico o Reumatologo

LIVELLO I

DIAGNOSI
MALATTIA NON DEL TUTTO CONTROLLATA CHE NECESSITA DI TERAPIA FOLLOW-UP

MALATTIA IN FASE DI QUIESCENZA

II LIVELLO

MALATTIA IN FASE DI ACUZIE CHE NECESSITA DI RICOVERO IMMEDIATO

STRUTTURA OSPEDALIERA

Qualora sia necessaria unulteriore definizione

MALATTIA IN FASE DI ACUZIE

III LIVELLO

CENTRI RIFERIMENTO Il centro di riferimento anche solo a fini epidemiologici deve rappresentare sempre lo step finale obbligatorio
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Valutazione criteri di attivit di malattia

Applicazione criteri diagnostici ed esami ematochimici e strumentali di III livello

Applicazione di precisi protocolli terapeutici che presuppongono particolare esperienza clinica

SINDROME DI SJOGREN

Coordinatori: Prof. M. Matucci Ceneric, Sezione di Reumatologia -Dipartimento di Medicina InternaUniversit degli Studi di Firenze-Azienda Opsedaliera Careggi Prof. S.Romagnani, U.O. Immunoallergologia- Dipartimento di Medicina InternaUniversit degli Studi di Firenze-Azienda Ospedaliera Careggi Hanno partecipato alla stesura della seguente LG: Prof.ssa P.Migliorini, Prof.M.Galeazzi, Dr. L.Emmi, Dr.ssa F.Chiarini Altri collaboratori: Prof. A. Auteri, Dr. D. Ciuffi, Dr. A. Pasqui

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INDICE
I. EXECUTIVE SUMMARY II. TESTO IN EXTENSO 1. Definizione di malattia 2. Epidemiologia 3. Patogenesi 4. Clinica 5. Diagnostica 6. Follow-up 7. Bibliografia essenziale III. ALLEGATI 69 73 73 73 73 73 73 78 81 82

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Grading delle raccomandazioni

(Secondo il Piano Nazionale Linee Guida-PNLG) LIVELLI DELLE PROVE
I: Prove ottenute da pi studi controllati randomizzatie/o revisioni sistematiche di studi randomizzati II: Prove ottenute da un solo studio randomizzato di disegno adeguato III: Prove ottenute da studi di coorte non randomizzati con controlli concorrenti o storici o loro metanalisi IV:Prove ottenuti da studi retrospettivi tipo caso controllo o loro metanalisi V: Prove ottenute da studi di casistica senza gruppo di controllo VI: Prove basate sullopinione di esperti autorevoli o di comitati di esperti o basata su opinioni dei membri del gruppop di lavoro responsabile delle linee guida

FORZA DELLE RACCOMANDAZIONI A: Procedura diagnostica o terapeutica fortemente raccomandata. Indica una particolare raccomandazione sostenuta da prove scientifiche di buona qualit, anche se non necessariamente di tipo I o II B: Si nutrono dei dubbi sul fatto che la procedura o lintervento debba sempre essere raccomandato, ma si ritiene che la sua esecuzione debba essere attentamente considerata C: Esiste una sostanziale incertezza a favore o contro la raccomandazione di eseguire la procedura o lintervento D: Lesecuzione della procedura o intervento non raccomandata E: Si sconsiglia fortemente lesecuzione della procedura o intervento

Ogni snodo decicsionale deve presentare il gradinng delle raccomandazioni in grassetto-corsivo tra parentesi tonde

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I.EXECUTIVE SUMMARY
Definizione: La Sindrome di Sjogren (SS) una malattia autoimmune sistemica caratterizzata da un infiltrato linfocitario a livello delle ghiandole esocrine, in particolare lacrimali e salivari e determina clinicamente xeroftalmia e xerostomia. La SS, pu presentarsi in forma idiopatica oppure in associazione ad altre malattie autoimmuni come lArtrite Reumatoide, il Lupus Eritematoso Sistemico o la Sclerodermia. Epidemiologia: La SS pi frequente nei soggetti di sesso femminile, nella IV-V decade di vita. La prevalenza della malattia varia dallo 0.05% al 4,8%. Il percorso clinico della SS:
Gli obbiettivi 1. Controllo della sindrome sicca e dei sintomi sistemici 2. Prevenzione delle possibili infezioni secondarie 3. Precoce riconoscimento di eventuale linfoproliferazione maligna Le tappe iniziali 1. Stabilire la diagnosi nelle fasi precoci 2. Valutare la situazione clinica di base 3. Valutare la prognosi

Diagnisi differenziale nel sospetto di SS:

I. Diagnosi differenziale della xeroftalmia dacrioadeniti croniche e acute, et senile, menopausa, collagenopatie pemfigoide oculare, avitaminosi A, ustioni chimiche o irradiazioni disfunzione delle ghiandole di Meibomio riduzione dellammiccamento, lagoftalmo da paralisi del VII n.c., ectropion, cicatrici retraenti II. Diagnosi differenziale della xerostomia Farmaci anti-colinergici, anti-ipertensivi, psichiatrici Psicogena, Infezioni virali Disidratazione, Diabete mellito Trauma, Terapia radiante, Cause congenite di agenesia o malformazione ghiandolare

La diagnosi poggia sulla presenza di una serie di parametri, clinici, sierologici, strumentali e istopatologici illustrati nellAllegato. Tuttavia si tratta di criteri classificativi che nella pratica clinica devono essere utilizzati con cautela in quanto non diagnostici ovvero dotati di alta specificit ma di sensibilit relativamente bassa. E stato quindi proposto un algoritmo diagnostico (Fig. 1), un albero decisionale che pu risultare particolarmente utile nelle fasi iniziali di malattia quando il quadro clinico non sia ancora pienamente espresso.
Figura 1. Flow-chart per la diagnosi della Sindrome di Sjogren
I. Sintomi oculari o II. Sintomi orali

No SS

+
III. segni oculari

IV. Biopsia

+
IV. Biopsia

No SS

+
V. Test ghiandolari

SSA/SSB

+
SS

+
SS

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Valutazione clinica: Alla prima visita documentare: Sintomatolog ia 1. Xerostomia, xeroftalmia, secchezza cutanea e delle muscose nasale e vaginale 2. Sintomi sistemici: febbre, astenia, artromialgie Esame obiettivo 1. Mucose orali (secchezza, carie dentaria) e congiuntivali (iperemia) 2. Tumefazione ghiandole salivari maggiori 3. Stazioni linfonodali 4. Cute 5. Esame obiettivo articolare (tumefazione, dolore, motilit) Valutazione della presenza di altre malattie reumatiche e non Esami di laboratorio 1. VES, PCR, fibrinogeno 2. Emocromo, protidogramma (ipergammaglobulinemia), funzione renale (creatininemia), funzione epatica (SGOT/SGPT, gamma-Gt, fosfatasi alcalina), CPK, LDH, elettroliti sierici, esame urine e sedimento urinario. 3. Markers HBV/HCV 4. Ricerca di autoanticorpi (FAN, ENA, Ra test) 5. Ormoni e anticorpi tiroidei Test di valutazione della funzione oculare 1. Test di Schirmer: consiste nella misurazione della secrezione lacrimale in un tempo prefissato mediante applicazione di strisce di carta bibula. 2. Rosa Bengala: pi sensibile e pi specifico nella valutazione della cheratocongiuntivite secca. Una goccia di colorante, instillata nellocchio e lavata con lacrime artificiali, si fissa sulle cellule e permette di evidenziare il danno corneale. 3. Break-Up Time: valuta il tempo di rottura del film lacrimale tra un ammiccamento e laltro mediante limpiego di fluoresceina. Un tempo di rottura troppo breve del film lacrimale indica anomalie nella mucina o nello strato lipidico. Studio delle ghiandole salivari 1. Biopsia delle ghiandole salivari minori: lindagine diagnostica chiave per formulare diagnosi di SS. La caratteristica istopatologica delle ghiandole salivari minori quella di una scialoadenite linfocitica. Essa consiste nella presenza di aggregati focali di almeno 50 linfociti, plasmacellule e macrofagi adiacenti agli acini e sostituenti il parenchima ghiandolare. Questi foci sono presenti in tutto o quasi tutto il tessuto ghiandolare in esame. Foci pi larghi spesso mostrano la presenza di centri germinativi mentre le isole epi-mio-epitelioidi caratteristiche della lesione linfo-epiteliale benigna delle ghiandole salivari maggiori sono rare. 2. Scialografia e Scialo-RMN: una indagine radiografica che consente di obiettivare la presenza ed il grado di ectasia o stenosi del sistema duttale. Ha sensibilit e specificit paragonabili allesame istologico delle ghiandole salivari minori. La Scialo-RMN una tecnica meno invasiva comparabile per specificit e sensibilit sia alla scialografia tradizionale che alla biopsia labiale. Altri test, meno specifici e usati meno frequentemente, sono:
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1. Scialometria: valuta il flusso salivare, con o senza stimolazione; scarsamente specifica. 2. Scintigrafia: stima la velocit e la densit di captazione del 99m-Tc-pertecnato di tutte le ghiandole salivari. Indagini strumentali, di secondo e terzo livello, per la documentare leventuale impegno dei diversi organi ed apparati. Prognosi:La prognosi della sindrome di Sjogren di solito favorevole date le modeste manifestazioni a carattere sistemico della malattia. Costituiscono elementi prognostici sfavorevoli levidenza, documentata mediante indagini di secondo e di terzo livello, di: grave impegno dorgano come linterstiziopatia polmonare con alveolite (specie neutrofila) o la nefrite interstiziale con acidosi tubulare distale. malattie linfoproliferative (5-10% dei casi) nellambito delle quali si distinguono: quadri ad evoluzione benigna (gammopatia monoclonale (MGUS), linfoadenopatia reattiva) malattia di Castleman o iperplasia linfonodale angiofollicolare multicentrica (variante circoscritta al mediastino ad evoluzione benigna e variante generalizzata a lenta evoluzione) linfomi non-Hodgkin a cellule B, di basso grado, della zona marginale (rischio relativo 44 volte pi alto della popolazione generale), linfomi ad alto grado. macroglobulinemia di Waldestrom e mieloma multiplo

Consentono di identificare i pazienti a rischio i seguenti elementi: Sintomi e segni riconducibili alla compromissione funzionale di uno specifico organo o apparato Per le malattie linfoproliferative: - anamnesi positiva per intensa astenia, febbricola, calo ponderale, sudorazione notturna, compromissione delle condizioni generali - evidenza allesame obiettivo di linfoadenopatie diffuse e/o di splenomegalia - gammopatia monoclonale - alterazione dei parametri ematochimici che esplorano la crasi ematica e la funzione epatica - crioglobuline di tipo II (FR monoclonale e IgG policlonali) e ridotti livelli di C4 Valutazione dellattivit di malattia Ad ogni ulteriore visita (almeno ogni 3 mesi od ogni volta che si renda necessario) 1. Valutazione dei sintomi e segni di malattia (vedi punto 1. e 2. della valutazione clinica iniziale) 2. VES, PCR, fibrinogeno, emocromo con formula, protidogramma e frazioni, indici di funzione epatica e renale, elettroliti sierici, CPK, LDH, esame urine e sedimento urinario 3. Valutazione globale dellattivit di malattia da parte del paziente e del medico. Nel caso di sospetta evoluzione in senso linfoproliferativo: 1. immunofissazione sierica 2. catene leggere plasmatiche e urinarie 3. beta 2 microglobulina, timidinochinasi 4. rx torace ed eco addome (per parenchimi e linfonodi) da approfondire eventualmente mediante studio tomografico 5. mieloaspirato
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6. biopsia osteomidollare 7. Altro: Tac cranio (linfoma cerebrale), EGDS (linfoma MALT). Terapia: Le strategie terapeutiche utilizzabili in corso di SS sono fondamentalmente di tipo sintomatico; i cosiddetti farmaci immuno-modulatori o immuno-soppressivi che costituiscono i cardini delle terapie di fondo, vengono riservati ai casi pi gravi in cui la malattia abbia determinato gravi complicanze a livello extra-ghiandolare. Il trattamento della cheratocongiuntivite sicca Misure comportamentali (es. evitare luoghi fumosi, luoghi secchi, in cui sia presente laria condizionata, ecc). Impiego di farmaci sostitutivi quali le lacrime artificiali. Le lacrime artificiali differiscono tra loro per maggiore o minore viscosit ovvero per il maggiore o minore contenuto di idrossi-metil-cellulosa. I preparati meno viscosi, evaporano pi facilmente e devono pertanto essere applicati pi volte al giorno; quelli pi viscosi invece, seppure a maggior durata, possono interferire con la visione e sono meno accettati dai pazienti. Un limite rappresentato dalla progressiva sensibilizzazione ad alcuni costituenti come il timerosal o il benzalconio cloruro. Nella storia clinica del singolo paziente le caratteristiche qualiquantitative del secreto lacrimale possono modificarsi, pertanto si raccomanda periodicamente di cambiare il tipo di lacrime artificiali utilizzate. Occlusione punctale dello sbocco del dotto lacrimale in caso di fallimento della terapia medica. Nuove prospettive: utilizzo sistemico della pilocarpina. Il trattamento della xerostomia Norme di igiene e di prevenzione orale (uso topico quotidiano di fluoro e prodotti antimicrobici per prevenire la carie, sostituzione di farmaci potenzialmente in grado di peggiorare la secchezza della mucosa orale, utilizzo di gomme da masticare prive di zucchero, etc). Utilizzo di saliva artificiale. Bromexina per os alla dose di 48 mg/die in tre somministrazioni per ridurre la sintomatologia soggettiva di secchezza orale; il farmaco non induce, tuttavia, unaumento della secrezione salivare. Agenti antifungini per la candidiasi e la cheilite angolare. Secretagoghi: pilocarpina e cevimelina. La pilocarpina si lega ai recettori muscarinici-M3, causa contrazioni della muscolatura liscia e stimola la secrezione di varie ghiandole esocrine, aumentando la produzione di saliva. Il dosaggio raccomandato per i pazienti di 5 mg quattro volte al giorno: ai pasti e prima di coricarsi. Per i pazienti che non abbiano risposto in modo soddisfacente si possono prendere in considerazione dosi fino ad un massimo di 30 mg al giorno. Effetti indesiderati sono: la sudorazione (pi frequente), nausea, aumentata frequenza della minzione, cefalea, flashing, rinite, dispepsia e brividi.Controindicazioni alluso del farmaco sono: malattie cardio-renali non controllate, asma grave, iriti acute e glaucoma ad angolo chiuso. La cevimelina, invece, un derivato dellacetilcolina ma non ancora disponibile in Italia. Il trattamento delle manifestazioni sistemiche di malattia Lidrossiclorochina e gli steroidi a basse dosi sono comunemente utilizzati per il controllo delle artromialgie. Farmaci immunosoppressori come la ciclofosfamide, il methotrexate o lazatioprina si rendono necessari solo nei casi di grave impegno dorgano: alveoliti interstiziali, glomerulonefriti, etc.
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II.TESTO IN EXTENSO 1.Definizione di malattia La sindrome di Sjogren (SS), una malattia infiammatoria cronica a carico delle ghiandole esocrine ed in particolare delle ghiandole salivari e lacrimali, caratterizzata sul piano clinico da xerostomia, xeroftalmia e frequentemente artrite. E possibile distinguere una forma di SS primaria ed una forma secondaria ad altre malattie del connettivo. 2.Epidemiologia La malattia ha una prevalenza dello 0.5 %, nettamente prevalente nel sesso femminile (90 %) con un picco di incidenza intorno ai 50 anni. 3.Patogenesi La patogenesi della SS non ancora del tutto chiarita, tuttavia possibile ipotizzare che in soggetti geneticamente predisposti, un agente eziologico di probabile natura virale sia responsabile di unintensa attivazione del sistema immunitario prevalentemente a livello dei linfonodi drenanti le ghiandole salivari. Linfociti T attivati producenti citochine proinfiammatorie, nonch laumentata apoptosi delle cellule epiteliali mediata sia da meccanismi paracrini sia autocrini, potrebbero essere responsabili dellinduzione e dellautomantenimento dei processi infiammatori e dei fenomeni di distruzione ghiandolare. 4.Clinica Come altre malattie autoimmuni sistemiche (MAS) anche la SS pu presentarsi con un complesso sintomatologico costituito da sintomi costituzionali, quali astenia, malessere ed artralgie-artriti, talvolta associati a febbre modesta. Tuttavia nella SS sono caratteristici la xeroftalmia, la xerostomia e la xerotrachea. Qualora si tratti di una forma secondaria saranno presenti anche sintomi tipici della malattia di fondo. 5.Diagnostica Certamente la diagnostica sieroimmunologica in questa malattia di fondamentale importanza in quanto, unitamente ai dati clinici, consente di porre diagnosi ed anche in molti casi di precisare la primariet o secondariet della malattia. Determinante la ricerca degli anticorpi antinucleari (ANA), nonch la valutazione degli indici di flogosi (esami livello base). A questo punto il paziente deve essere valutato da parte di un medico specialista (immunologo clinico o reumatologo) in quanto dovr essere attuato un preciso algoritmo che prevede: a) il raggiungimento della certezza diagnostica mediante approfondimento delle indagini sieroimmunologiche (esami I livello) e lesecuzione di esami ematici di II livello, nonch lapplicazione di precisi criteri diagnostico/classificativi; b) la valutazione clinico-strumentale delle varie localizzazioni anatomiche; c) la valutazione della possibile associazione con altre malattie autoimmuni (in particolare LES, ScS, artrite reumatoide); d) la precisazione dello stato di attivit di malattia secondo adeguati criteri; e) lattuazione di precisi protocolli terapeutici.

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a) Raggiungimento della certezza diagnostica mediante approfondimento delle indagini sieroimmunologiche ed esecuzione di esami ematici di II livello, nonch applicazione di precisi criteri diagnostico/classificativi Tale punto si avvale della interpretazione specialistica (titolo, pattern, modalit di esecuzione) degli ANA e degli anticorpi anti-ENA, in particolare SSA/Ro ed SSB/La. Una volta raccolti i dati anamnestici e clinici, nonch valutati i dati ematici (caratteristici lincremento policlonale delle gammaglobuline e la positivit del Ra TEST) e ricercate le specificit anticorpali opportuna, a fini diagnostici e soprattutto di omogeneizzazione delle casistiche, lapplicazione di criteri diagnostico/classificativi internazionali, che devono essere attentamente valutati da personale specialistico ai fini di una corretta interpretazione.

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CRITERI DIAGNOSTICI DELLEUROPEAN GROUP I. SINTOMI OCULARI: risposta positiva ad almeno uno dei seguenti quesiti: 1) Secchezza e fastidio oculare quotidiani e persistenti per un periodo superiore a tre mesi 2) Sensazione ricorrente di sabbia e corpo estraneo 3) Utilizzo di lacrime artificiali pi di tre volte al giorno SINTOMI ORALI: risposta positiva ad almeno uno dei seguenti quesiti: 1) Sensazione di secchezza orale quotidiana per un periodo superiore a tre mesi 2) Tumefazioni parotidee ricorrenti e persistenti 3) Utilizzo di liquido per lingestione di cibi secchi SEGNI OCULARI: positivit ad almeno uno dei seguenti test: 1) Test di Shirmer ( < 5 mm in 5 minuti ) 2) Test al rosa Bengala ( score > 4 secondo van Bijsterveld ) ESAME ISTOPATOLOGICO: biopsia delle ghiandole salivari minori: focus score > 1 ( il focus score dato dal numero di foci osservato in 4 mm2 di tessuto ghiandolare; per focus si intende un agglomerato di almeno 50 cellule mononucleate attorno al dotto centrolobulare ) GHIANDOLE SALIVARI: interessamento delle ghiandole salivari documentato dalla positivit di almeno uno dei seguenti test: 1) Scintigrafia delle ghiandole salivari 2) Scialografia delle parotidi 3) Misura del flusso salivare (non stimolato) ( < 1.5 ml in 15 minuti )

II.

III.

IV.

V.

VI.

AUTOANTICORPI: presenza di almeno una delle seguenti specifict: 1) Anticorpi anti-Ro (SSA) o La (SSB) 2) Anticorpi antinucleari (ANA) 3) Fattore reumatoide Criteri di esclusione: precedente diagnosi di linfoma, AIDS, sarcoidosi, GVHD SS PRIMARIA: presenza di almeno 4 criteri SS SECONDARIA: presenza dei criteri I o II e di almeno 2 dei criteri III, IV,V

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b) Valutazione clinico-strumentale delle varie localizzazioni anatomiche Per completezza diagnostica, oltre agli esami sieroimmunologici, sono da effettuarsi indagini strumentali atte ad evidenziare e/o confermare uneventuale compromissione dorgano. INTERESSAMENTO GHIANDOLARE GHIANDOLE SALIVARI CLINICA XEROSTOMIA con conseguente difficolt alla masticazione, deglutizione e fonazione DIAGNOSTICA Ecografia (per valutare anomalie strutturali tipiche espressione di forme iniziali di sialoadenite) B Scintigrafia con Tc99m (per indagare anomalie funzionali; utile la valutazione delle 3 funzioni di uptake, distribuzione, dismissione del tracciante spontanea e/o dopo stimolo acido) B Biopsia delle ghiandole salivari minori (da valutare secondo criteri istopatologici precisi Tab. 1) A Sebbene i criteri internazionali le indichino Scialo-TC come primo step diagnostico, nella pratica Scialografia clinica possono seguire B

GHIANDOLE LACRIMALI CLINICA DIAGNOSTICA XEROFTALMIA con fotofobia, sensazione di Visita oculistica con (Tab. 2): corpo estraneo, talvolta arrossamento della - Test di Schirmer A congiuntiva. - Test al rosa Bengala A - Break-up time C INTERESSAMENTO ARTICOLARE MANIFESTAZIONI CLINICHE Artralgie DIAGNOSTICA Radiologia tradizionale

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INTERESSAMENTO POLMONARE INTERESSAMENTO Tracheale Pleurico Parenchimale MANIFESTAZIONI CLINICHE Xerotrachea Pleurite essudativa o fibrinosa Infiltrati linfocitari interstiziali con possibile evoluzione in fibrosi DIAGNOSTICA Rx torace Prove di funzionalit respiratoria con DLCO ed EGA HRCT torace Lavaggio broncoalveolare In caso di quadri altamente selezionati o di sospetto interessamento interstiziale

Ecocardiogramma con stima indiretta delle pressioni polmonari in caso di sospetta ipertensione polmonare

INTERESSAMENTO EMATOLOGICO I pazienti affetti da SS presentano un rischio relativo di evoluzione verso forme linfomatose circa 40 volte superiore a quello della popolazione normale. Generalmente si tratta di linfomi B, anche se sono stati descritti rari casi di linfomi a cellule T , con possibile localizzazione sia ghiandolare che extraghiandolare. MANIFESTAZIONI CLINICHE Tumefazione notevole di una o pi ghiandole salivari (aspetto ecografico disomogeneo) Marcata ipergammaglobulinemia Possibile comparsa di componente monoclonale Marcato incremento della 2-microglobulina Rapido declino del titolo del fattore reumatoide Comparsa di proteinuria di Bence-Jones DIAGNOSTICA Ecografia ghiandole salivari TC ghiandole salivari con mezzo di contrasto TC torace con studio mediastino con mezzo di contrasto TC addome con mezzo di contrasto Studio delle sottopopolazioni linfocitarie con marcatori specifici per proliferazione B e T Eventuali biopsie mirate

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ALTRI INTERESSAMENTI DORGANO APPARATO o ORGANO CUORE RENE SISTEMA NERVOSO CENTRALE MANIFESTAZIONI CLINICHE Pericardite generalmente fibrinosa Nefrite interstiziale (segni e sintomi di unacidosi tubulare renale di tipo II) Simili a quelle presenti in corso di sclerosi multipla

c) 1. Valutazione della possibile associazione con altre malattie autoimmuni PRIMARIA Xerostomia e cheratocongiuntivite secca non associate ad altre malattie del connettivo Presenza di aplotipo HLA DR3 Presenza di autoanticorpi anti-SSA/Ro e/o anti-SSB/La

SECONDARIA Xerostomia e cheratocongiuntivite secca associate ad altre malattie del connettivo Aspetti immunopatogenetici caratteristici della malattia di base (LES, ScS, AR) Aspetti sierologici caratteristici della malattia di base (LES, ScS, AR)

C) 2. Valutazione della possibile associazione con altre malattie Una correlazione tra SS ed infezione da HCV fu postulata per la prima volta nel 1992.

Successivamente, altri studi dimostrarono che una vera sindrome di Sjgren, con le stesse caratteristiche clinico-istologiche osservate nella Sjgren primaria, pu essere presente negli stessi pazienti con infezione cronica da HCV. Numerosi dati sono a favore sintomatologico Sjgren-like. dellipotesi che l HCV sia responsabile di un complesso Le caratteristiche di tale forma presentano alcune differenze

rispetto alla sindrome di Sjgren primaria quali una pi bassa prevalenza di anticorpi antiSSA/Ro (17% vs 38%). Daltro canto due aspetti in comune tra la sindrome di Sjgren primaria e quella HCV-correlata sono rappresentati dal riscontro di crioglobulinemia mista e dal possibile sviluppo di linfoma non Hodgkin. Pertanto possibile affermare che qualora sia presente un disordine autoimmune opportuno ricercare attentamente uninfezione da HCV, ma soprattutto che linfezione da HCV pu essere considerata un criterio di esclusione per la diagnosi di sindrome di Sjgren primaria.

d) Precisazione dello stato di attivit di malattia secondo adeguati criteri

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Al momento non esistono criteri di attivit di malattia standardizzati, tuttavia possibile monitorare landamento clinico attraverso: c) Valutazione clinico-strumentale d) Valutazione laboratoristica

e) Attuazione di protocolli terapeutici Xeroftalmia lacrime artificiali Qualora il trattamento non sia sufficiente Pilocarpina 1 cp 4 volte/die una volta escluse tutte le possibili controindicazioni Xerostomia gel e soluzioni

In presenza di artralgie/artriti, di grave sialoadenite o di altre localizzazioni della malattia deve essere instaurata terapia sistemica, essenzialmente basata sulluso di idrossiclorochina e corticosteroidi. Sono in corso trials con ciclosporina A per il trattamento locale della xeroftalmia, mentre buoni risultati a breve termine sono riportati da studi effettuati con interferone per uso topico in corso di xerostomia. 6.Follow-up Indagini da impiegare nel monitoraggio del paziente con Sindrome di Sjogren Da eseguire ad ogni visita Da eseguire periodicamente oppure ad su tutti i pazienti ogni controllo su indicazione clinica Emocromo con piastrine + formula leucocitaria Creatinina Azotemia Esame urine Prot. totali Protidogramma C3-C4 VES Crioglobuline 2microglobulina Ra test Immunofissazione prot. sieriche Proteinuria di Bence-Jones Profilo immunologico Funzione epatica Visita oculistica con tests specifici Ecografia gh. salivari Da eseguire occasionalmente (1-2 v./anno) ANA Anticorpi anti-ENA Monitoraggio strumentale delle diverse compromissioni dorgano

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Tab. 1 Criteri di Chisholm e Mason Grado 0 Normalit, assenza di qualunque infiltrato Infiltrati modesti, limitati a poche cellule sparse Grado 1 Infiltrati moderati, con raggruppamenti cellulari Grado 2 che tuttavia non raggiungono lentit di un focolaio Un solo focolaio di cellule infiltranti Grado 3 Due o pi focolai di cellule infiltranti Grado 4 Lentit degli infiltrati riferita a una superficie convenzionale di 4 mm2, corrispondente a un campo microscopico di 2 mm di diametro. E da considerare significativo per la diagnosi il reperto di due o pi focolai di infiltrazione per mm2 Tab.2 TIPO D ESAME Test di Schirmer Test al rosa bengala Break-up time (BUT) NOTE Positivo in caso di imbibizione inferiore a 9mm di una striscia di carta bibula, inserita nel fornice congiuntivale, per un tempo di 5 minuti Basato sulluso di un colorante che si localizza nelle aree di disepitelizzazione della congiuntiva bulbare e della cornea Definito come il tempo in secondi di rottura del film lacrimale. Un BUT<10 secondi da considerarsi patologico

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7.Bibliografia Essenziale S. Romagnani, L. Emmi, F. Almerigogna Malattie del sistema immunitario 2a edizione McGraw-Hill Milano 2000. R. Tozzoli, N. Bizzarro La diagnostica di laboratorio nelle malattie autoimmuni sistemiche Piccin Padova 1999. R. Jonsson et al. Current issues in Sjogrens syndrome Oral Diseases (2002);8:130140. M Ramos-Casals et al. Hepatitis C virus infection mimicking primary Sjogren syndrome. A clinical and immunologic description of 35 cases Medicine (Baltimore) 2001;80(1):1-8. V. Loustad-Ratti et al. Prevalence and Characteristics of Sjogrens syndrome in chronic hepatitis C virus infection: a prospective study J Rheumatol 2001;28:2245-51. RI Fox Sjogrens syndrome: evolving therapies Expert Opin Investig Drugs 2003;12(2):247-54. Vitali C et al. Classification criteria for Sjogren syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group. Ann Rheum Dis 2002, 61: 554-558. Drosos AA. Prevalence of 1 SS in an elederly population. Br J Rheumatol 1988; 27 (2):123-7 Constantopoulos SH et al Pulmonary and GI manifestations of SS. Rh Dis of N Am 1992 18 (3): 617-631 Moustsopoulos MM. The respiratory system in SS. Berlin Springer-Verlag 1987:83-9 Andretta M et al Comparison of ultrasonography and sialography vs magnetic resonance in the diagnosis of the 1 SS. Acta Otorinolaryngo Ital 2001.21(1):22-31 Salaffi F. A longitudinal study of pulmonary involvement in 1 SS: relationship between alveolitis and subsequent lung changes on high-resolution computes tomography. Br J Rheum 1998: 37:263-269 Pertovaara M. The occurence of renal involvementin 1SS a study of 78 patients. Rheumatology 1999; 38: 1113-1120 Hess D. Identifiying the Spectrum of Neurologic complications in SS. Advances in Immunotherapy 2001.18(2):12-16 Mariette X. Lymphomas in patients with SS: review of the literature and physiopathologic hypothesis. Leuk Lymphoma. 199933(1-2):93-9 Mariette X. Lynphomas complicating SS and hepatitis C virus infection may share a common pathogenesis: chronic stimulation of RF B cells. Ann Rheum Dis 2001. 60(11):1007-10 De Vita. Local cytokine expression in the progression toward B cell malignancy in SS. J Rheumatol 1995. 22(9):1674-80

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III.ALLEGATI Allegato I
Criteri Classificativi Internazionali (Ann. Rheum. Dis. 2002) 1. Sintomi oculari Una risposta positiva almeno ad una delle seguenti domande: a. Ha sensazione quotidiana di occhi secchi da oltre tre mesi ? b. Ha sensazione di sabbia/corpo estraneo negli occhi ? c. Utilizza lacrime artificiali per pi di tre volte al giorno ? 2. Sintomi orali Una risposta positiva almeno ad una delle seguenti domande: a. Ha sensazione quotidiana di bocca secca da oltre tre mesi ? b. Ha tumefazione ricorrente o persistente delle ghiandole salivari ? c. Deve bere molto per inghiottire cibi secchi ? 3. Segni Oculari Schirmer test (<5 mm in 5 min) Rosa Bengala o Verde Lissamina positivo 4. Istopatologia Focus score > 1 (Focus: aggregato di almeno 50 cellule mononucleate, Focus score numero di foci per 4 mmq) 5. Impegno delle ghiandole salivari a. Scintigrafia salivare b. Scialografia parotidea c. Riduzione del flusso salivare (< 1,5 ml in 15 min) 6. Autoanticorpi: SSA e/o SSB Criteri (revisione 2002) Presenza di 4 criteri su sei positivi di cui almeno uno sia rappresentato dallistopatologia o dalla sierologia Presenza di 3 dei 4 criteri obiettivi (punti 3,4,5,6). Criteri di esclusione: radioterapia, HCV, AIDS, linfoma pre-esistente, sarcoidosi, GVHD, uso di farmaci anticolinergici.

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Allegato 2
PERCORSO MEDICO/DIAGNOSTICO SOSPETTO CLINICO/ANAMNESTICO DI SS

Esami ematici di livello base + ANA LIVELLO BASE MEDICO DI MEDICINA GENERALE Se esami significativi Anti-dsDNA, LIVELLO I

ESAMI EMATICI I INDAGINI STRUMENTALI Immunologo clinico o Reumatologo

DIAGNOSI
MALATTIA NON DEL TUTTO CONTROLLATA CHE NECESSITA DI MALATTIA IN FASE DI QUIESCENZA FOLLOW-UP

MALATTIA IN FASE DI ACUZIE CHE NECESSITA DI RICOVERO IMMEDIATO STRUTTURA OSPEDALIERA LIVELLO II
MALATTIA IN FASE DI ACUZIE

Qualora sia necessaria unulteriore definizione

LIVELLO III

CENTRI RIFERIMENTO Applicazione criteri diagnostici ed esami ematochimici e strumentali di III livello
Il centro di riferimento anche solo a fin 83 epidemiologici deve rappresentare sempre lo step finale obbligatorio

Valutazione criteri di attivit di malattia

Applicazione di precisi protocolli terapeutici che presuppongono particolare esperienza clinica

SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI

Coordinatori: Prof. M. Matucci Ceneric, Sezione di Reumatologia -Dipartimento di Medicina InternaUniversit degli Studi di Firenze-Azienda Opsedaliera Careggi Prof. S.Romagnani, U.O. Immunoallergologia- Dipartimento di Medicina InternaUniversit degli Studi di Firenze-Azienda Ospedaliera Careggi Hanno partecipato alla stesura della seguente LG: Prof.ssa P.Migliorini, Prof.M. Galeazzi, Dr. L.Emmi, Dr.ssa F.Chiarini Altri collaboratori: Prof. A. Auteri, Dr. D. Ciuffi, Dr. A. Pasqui

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INDICE

I.

EXECUTIVE SUMMARY

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III. TESTO IN EXTENSO 1.Definizione 2. Diagnosi dellAPS 3. Linee guida alla terapia 4.Follow-up dei pazienti 5. Bibliografia essenziale

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Grading delle raccomandazioni

(Secondo il Piano Nazionale Linee Guida-PNLG) LIVELLI DELLE PROVE
I: Prove ottenute da pi studi controllati randomizzatie/o revisioni sistematiche di studi randomizzati II: Prove ottenute da u solo studio randomizzato di disegno adeguato III: Prove ottenute da studi di coorte non randomizzati con controlli concorrenti o storici o loro metanalisi IV:Prove ottenuti da studi retrospettivi tipo caso controllo o loro metanalisi V: Prove ottenute da studi di casistica senza gruppo di controllo VI: Prove basate sullopinione di esperti autorevoli o di comitati di esperti o basata su opinioni dei membri del gruppop di lavoro responsabile delle linee guida

FORZA DELLE RACCOMANDAZIONI A: Procedura diagnostica o terapeutica fortemente raccomandata. Indica una particolare raccomandazione sostenuta da prove scientifiche di buona qualit, anche se non necessariamente di tipo I o II B: Si nutrono dei dubbi sul fatto che la procedura o lintervento debba sempre essere raccomandato, ma si ritiene che la sua esecuzione debba essere attentamente considerata C: Esiste una sostanziale incertezza a favore o contro la raccomandazione di eseguire la procedura o lintervento D: Lesecuzione della procedura o intervento non raccomandata E: Si sconsiglia fortemente lesecuzione della procedura o intervento

Ogni snodo decicsionale deve presentare il gradinng delle raccomandazioni in grassetto-corsivo tra parentesi tonde

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EXECUTIVE SUMMARY Definizione:La sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi (APLS) una malattia caratterizzata da trombosi ricorrenti arteriose e venose, perdite fetali ricorrenti e trombocitopenia, associata alla presenza di anticorpi anti-fosfolipidi. Possono essere presenti ulcere agli arti inferiori, livedo reticularis, anemia emolitica; manifestazioni pi rare sono la malattia valvolare cardiaca (nodulazioni sui lembi vavolari mitralici e/o aortici), la mielite trasversa, la corea, la emicrania. La APLS pu essere primitiva o associata a lupus sistemico e solo raramente ad altre malattie del connettivo.La APLS stata diagnosticata nel 24% delle trombosi venose ricorrenti, nel 6-29% dei casi di ictus cerebrale, nel 10-20% della poliabortivit idiopatica. Epidemiologia:Un recente studio multicentrico internazionale ha mostrato che la APLS primaria leggermente pi frequente (53%) della forma secondaria (47%). LAPLS secondaria associata a LES nel 37% dei casi ed a sindromi lupus-like nel 4% dei casi, mentre la prevalenza in altre malattie autoimmuni minore del 2%. Pi frequentemente colpito il sesso femminile (rapporto maschi:femmine di 1:2) nella seconda-terza decade di vita, sebbene la malattia possa insorgere in qualsiasi et. Patogenesi: La patogenesi dell APLS non del tutto chiarita tuttavia si ritiene che svolgano un ruolo predisponente sia fattori di ordine genetico, sia anomalie di ordine immunologico e coagulativo quali responsabili dellevento trombotico. In particolare questultimo sembra essere il risultato di un processo integrato che prevede linterazione del complesso 2GPI/PL con lendotelio e le piastrine, ma che sicuramente necessita di altri meccanismi pi diretti interferenti con la cascata coagulativa. Daltro canto numerosi studi clinici hanno dimostrato che la sola presenza di aPL potrebbe non essere sufficiente ad indurre la comparsa di fenomeni trombotici suggerendo la necessit del concorso di ulteriori fattori trombogenetici sia classici (ipertensione arteriosa, diabete mellito, dislipidemia, fumo) che non (resistenza alla proteina C attivata, deficit di proteina C ed S, deficit di ATIII, iperomocisteinemia, lipoproteina a). Clinica:Il sospetto clinico/anamnestico di APLS si pone in presenza di una o pi delle manifestazioni cliniche sopradescritte, in particolare quando si verifichino in soggetti di et inferiore a 50 anni, in assenza di altre cause note di trombofilia. Diagnostica:Gli esami ematochimici di base che possono essere effettuati sono pochi e relativamente poco informativi. Possono essere effettuati un esame emocromocitometrico (per valutare un'eventuale piastrinopenia, o altre alterazioni nel caso di forma secondaria); aPTT (pu essere aumentato); attivit protrombinica; fibrinogeno; D-dimero. L'invio allo specialista deve quindi essere deciso essenzialmente sulla base del quadro clinico. Gli esami ematici di primo livello includono esami immunologici (che sono indispensabili per la diagnosi) ed esami non immunologici, volti ad escludere una causa non autoimmune di trombofilia. I primi comprendono: a) ricerca del lupus anticoagulant: valutazione del tempo di coagulazione con un test fosfolipididipendente (KCT, aPTT, DRVVT, etc.) in cui l'eventuale prolungamento non sia corretto da plasma normale ma dallaggiunta di fosfolipidi. b) ricerca mediante test ELISA di anticorpi anti-cardiolipina beta2-dipendenti, di classe IgG e/o IgM. E significativa la presenza di anticorpi a medio o alto titolo (al di sopra delle 30 GPL o MPL se si utilizzano gli standard internazionali) (LIVELLO I; FORZA DI RACCOMANDAZIONE A). Nell'ambito degli esami non immunologici si determina: proteina S, proteina C, antitrombina III, mutazione del fattore V di Leyden (resistenza alla proteina C attivata), mutazione del fattore II, omocisteinemia (se aumentata ricerca di mutazioni della metiltetraidrofolatoreduttasi) Le indagini strumentali sono rappresentate essenzialmente da un ecodoppler (o TAC/RMN nel caso di lesioni intracraniche) volto a documentare la presenza di trombosi in un determinato distretto. La diagnosi di APLS si basa sulla presenza di almeno uno dei criteri clinici e di almeno uno dei criteri di laboratorio sottoelencati.

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I criteri clinici sono(Sapporo 1999): 1) Trombosi vascolari: uno o pi episodi di trombosi arteriose, venose o dei piccoli vasi, in qualsiasi organo o tessuto, confermate da tecniche di imaging, doppler o dallistopatologia. 2) Patologia ostetrica: a) Una o pi morti fetali oltre la 10 settimana; b) Uno o pi parti prima della 34 settimana, accompagnati da preeclampsia o severa insufficienza placentare; c) Tre o pi aborti prima della 10 settimana. I criteri di laboratorio sono: 1. Anticorpi anticardiolipina (aCL) 2GPI dipendenti di classe IgG e/o IgM a titolo medioalto, misurati con metodiche ELISA standardizzata, in due o pi occasioni ad almeno 8 settimane di distanza; 2. Lupus Anticoagulant positivo in due rilevazioni a 8 o pi settimane di distanza. La presentazione clinica molto varia, perch vasi venosi o arteriosi di qualunque dimensione ed in qualsiasi distretto possono essere colpiti. La trombosi venosa profonda agli arti inferiori la sede pi comune, ma anche le vene polmonari, la cava, le renali e le epatiche possono essere colpite. La conseguenza pi comune delle trombosi arteriose l ischemia cerebrale transitoria o lictus, ma sono stati descritti anche infarto miocardico o intestinale e gangrena agli arti; pi rare sono manifestazioni neurologiche quali la mielite trasversa, la corea, la emicrania. La diagnostica strumentale quindi molto varia e dipende dalla sede colpita (vedi punto 4) Protocolli terapeutici: Si devono differenziare diverse condizioni. 1.Soggetti con anticorpi antifosfolipidi che abbiano anamnesi negativa per eventi trombotici. La profilassi primaria si attua con l'astensione dal fumo e dall'uso di contraccettivi orali a base di estrogen (Livello I; Forza A). Pu essere attuata una terapia antiaggregante con aspirina a basse dosi(75 mg/die) (livello III; forza B). 2. Soggetti con anticorpi antifosfolipidi ed un evento trombotico. L'evento trombotico acuto deve essere trattato con eparina ed anticoagulanti orali embricati. (Livello I; Forza A) La profilassi di un secondo evento trombotico si effettua con terapia anticoagulante orale a lungo termine mantenendo INR 2,5-3 in caso di trombosi venosa (rischio di recidiva >70%); INR > 3 in caso di trombosi arteriosa (rischio di recidiva >90%) (Livello I; Forza A) 3. Soggetti con trombosi ricorrenti. In questi soggetti si effettua una terapia anticoagulante orale a lungotermine mantenendo INR > 3, eventualmente associata ad aspirina a basse dosi. (Livello I; Forza A) 4. Soggetti con APLS catastrofica. La APLS catastrofica si verifica quando si susseguono nel giro di poche settimane pi eventi trombotici a carico di diversi organi ed apparati. E associata allinterruzione della terapia anticoagulante, ad interventi chirurgici o ad infezioni. E gravata da una mortalit al di sopra del 50% per insufficienza multiorgano In questi casi la terapia con anticoagulanti orali mira a mantenere una INR >3. Si associano per corticosteroidi, immunosoppressori(azatioprina); immunoglobuline e.v., plasmaferesi (Livello II; Forza A) 5. Gravidanza. A)In assenza di trombosi o aborti precedenti si utilizza aspirina (75 mg/die). (Livello II; Forza A) B) In caso di pregressi episodi di trombosi o di aborti i si usa eparina a basso peso molecolare(510000 U sc). (Livello I; Forza A) Follow-up:Nel follow up di questi pazienti, occorre monitorare l INR per la posologia degli anticoagulanti. Per quanto riguarda il rischio di sanguinamento grave in corso di terapia
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anticoagulante, stato stimato di circa 0,25% / anno ed comparabile a quello delle altre condizioni cliniche che necessitano di terapia anticoagulante cronica . Tale rischio aumenta quando lINR>4 e quando alla terapia anticoagulante venga associata terapia antiaggregante. Nessuna relazione stata stabilita tra et del paziente, durata della terapia anticoagulante e rischio di sanguinamento. I benefici ottenuti dalla terapia anticoagulante superano quindi di gran lunga i rischi connessi ad un potenziale sanguinamento.

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II.TESTO IN EXTENSO 1. Definizione La sindrome da antifosfolipidi (APS) una malattia sistemica caratterizzata dalla combinazione di trombosi arteriose e/o venose, aborti ricorrenti, da trombocitopenia e da titoli elevati di anticorpi anti-fosfolipidi (aPL), pi esattamente dellanticoagulante lupico (LA) e/o anticorpi anticardiolipina (aCL). La APS pu essere primitiva (53%) o secondaria (47%); secondaria a LES nel 37%, a malattia simil lupica nel 4%, alla S. di Sjogren nel 2%, allArtrite Reumatoide nel 2%, alla Sclerosi sistemica nell1%, a Vasculiti nell1%, alla Dermatomiosite nello 0.2%. 2. Diagnosi della APS Tabella 1. Criteri di classificazione della APS Criteri clinici Trombosi vascolari: uno o pi episodi di trombosi arteriose, venose o dei piccoli vasi, in qualsiasi organo o tessuto, confermate da tecniche di imaging, doppler o dallistopatologia. 1. Patologia ostetrica: a) Una o pi morti fetali oltre la 10 settimana; b) Uno o pi parti prima della 34 settimana, accompagnati da preeclampsia o severa insufficienza placentare; c) Tre o pi aborti prima della 10 settimana. Criteri laboratoristici 1. Anticorpi anticardiolipina (aCL) 2 dipendenti di classe IgG e/o IgM a titolo medio-alto, misurati con metodiche ELISA standardizzata, in due o pi occasioni ad almeno 8 settimane di distanza; 2. Lupus Anticoagulant positivo in due rilevazioni a 8 o pi settimane di distanza, rilevato secondo il metodo raccomandato dal Sottocomitato del Lupus Anticoagulant/Phospholipid Dependent Antibodies La diagnosi di APS consentita in presenza di un criterio clinico e uno di laboratorio. Si autorizzati a sospettare una APS e quindi a eseguire la ricerca del LA e degli aCL anche in presenza di altri segni o sintomi clinici risultati essere molto frequentemente presenti nella sindrome. In conclusione, in base alla significativit della associazione (1,2), i sintomi che giustificano sempre la ricerca degli anticorpi anti-fosfolipidi (aPL) sono indicati nella Tabella 2. Tabella 2. Manifestazioni cliniche allesordio e durante levoluzione della malattia MANIFESTAZIONI ESORDIO % DURANTE % Perdite fetali ricorrenti Trombosi venose Trombosi arteriose Trombocitopenia Ulcere agli arti inferiori Livedo reticularis Anemia emolitica 8.3 68.2 19.7 21.9 3.9 20.4 6.6 5.5 24.1 9.7
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52.3 56.7 32.3 29.6

Altre condizioni cliniche in cui, dopo aver escluso cause diverse, lecito eseguire una ricerca degli aPL sono elencate in Tabella 3. Tabella 3. Manifestazioni cliniche durante levoluzione della sindrome (8) meritevoli di essere valutate per APS con ricerca degli aPL. Emicrania (specie se sensibile al trattamento con aspirina) 20.2% Ictus cerebrale, senza di fattori di rischio trombotico, in et < 50 aa 19.8% Attacchi ischemici transitori 11.1% Epilessia 7.0% Demenza multinfartuale 2.5% Corea (specie nei bambini) 1.3% Mielopatia trasversa 0.4% Embolia polmonare 14.1% Ipertensione polmonare primitiva 2.2% Valvulopatia cardiaca 11.6% Vegetazioni intra-cardiache 2.7% Infarto del miocardio (specie se giovanile) 5.5% Lesioni pseudovasculitiche 3.9% Amaurosi fugax 5.4% Neurite ottica 1.0% Preeclampsia 9.5% Eclampsia 4.4% Sospetto di Lupus Eritematoso Sistemico (criterio di classificazione)

In assenza di segni di laboratorio ma con clinica suggestiva per APS il paziente va riferito ad un centro di riferimento regionale ove possono essere consigliati ed eseguiti test diversi da quelli inclusi tra i criteri classificativi. 3. Linee guida alla terapia Per la terapia dellAPS occorre innanzi tutto eseguire un inquadramento del paziente sulla base del quale possibile stabilire il giusto approccio in quel determinato caso. Esistono infatti gruppi differenti di pazienti sotto il profilo clinico in cui il problema va affrontato in modi diversi. Le diverse situazioni individuate dalla consensus conference (Taormina 2002) sono elencate di seguito, ma nella presente trattazione ci limiteremo a considerare soltanto la profilassi primaria, la terapia del tromboembolismo e della poliabortivit ritenendo le altre situazioni di stretta competenza specialistica. La profilassi primaria La terapia del tromboembolismo Terapia della poliabortivit e delle complicanze ostetriche della APS Terapia delle manifestazioni neurologiche centrali
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La profilassi primaria 1) In pazienti con dati di laboratorio persistentemente positivi (aCL, a 2GPI, LA) che non hanno mai avuto trombosi o patologia ostetrica consigliato il seguente comportamento: a- evitare o correggere fattori di rischio classici: fumo, ipertensione, obesit, estrogeni, dislipidemia (Livello I; Forza A) b- praticare la profilassi primaria dellaborto o delle complicanze ostetriche (vedi oltre) c- profilassi primaria delle trombosi: aspirina (lindicazione controversa: sono in corso studi controllati prospettici). ) (livello III; forza B) La terapia del tromboembolismo 1) Il trattamento nella fase acuta non differisce da quello di un paziente con tromoboembolia senza APS: eparina non frazionata o a basso peso molecolare, terapia trombolitica, procedure protettive per la vena cava inferiore. (Livello I; Forza A) 2) Profilassi delle recidive e dei fatti tromboembolici (Livello I; Forza A): A) evitare e correggere, se presenti, altri fattori di rischio trombotico (vedi sopra) attuare una profilassi temporanea in occasioni di interventi chirurgici, viaggi, condizioni di immobilit ecc. valutazione delle alterazioni genetiche trombofiliche (protrombina, fattore V di Leiden, antitrombina III, iperomocisteinemia, proteina C, proteina S, ecc.) B) attuare le linee guida generali della prevenzione delle recidive come al punto 1, mantenendo lo INR intorno al valore di 3 Vi sono alcuni punti da chiarire sui quali non si trovato ancora un consenso unanime: durata della terapia anticoagulante orale (AO) se gli anticorpi si negativizzano ? intensit della terapia (rischio sanguinamento) la concomitanza di unaltra malattia autoimmune sistemica dovrebbe essere considerata come un rischio trombofilico aggiuntivo ? La trombocitopenia controindica una AO ? La piastrinopenia protettiva nei confronti delle recidive tromboemboliche ?

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Qual il trattamento pi appropriato nei pazienti che hanno un evento trombotico durante la terapia con warfarin ? A questa domanda non stata data una risposta definitiva, tuttavia la maggior parte degli esperti consiglia: 1) nella fase acuta: eparina, streptochinasi, plasmaferesi (Livello I; Forza A) 2) per la prevenzione delle recidive: * controllo dellINR (Livello I; Forza A) * associazione con altre terapie -aspirina e plaquenil (Livello II; Forza A) -immunosoppressori (Livello II; Forza A) - IgEV (Livello III; Forza B) * prevenzione di altri fattori di rischio (Livello I; Forza A) Terapia della poliabortivit e delle complicanze ostetriche della APS Tabella 4: Classificazione clinica dei pazienti in sede di valutazione per la terapia appropriata. A1. precedenti episodi trombotici Arteriosi Venosi Malattia dei piccoli vasi/microangiopatia A2. precedenti episodi abortivi Aborti precoci (3 o pi prima della X settimana di gestazione). Aborti tardivi (1 o pi dopo la X settimana di gestazione) Nascite premature (1 o pi prima della XXXIV settimana di gestazione) come conseguenza di grave preeclampsia o di insufficienza placentare. Rallentamento della crescita e distacco di placenta. B. Precedenti trombosi e aborti o complicazioni (tutte le possibili combinazioni) C. Persistente positivit degli anticorpi antifosfolipidi Associata con il LES o altre malattie autoimmuni. In donne apparentemente sane D. Persistente positivit degli anticorpi anti-fosfolipidi in donne da sottoporre a fertilizzazione in vitro. Associate con il LES o altre malattie autoimmuni. In donne apparentemente sane A1. Pazienti con precedenti episodi di trombosi venosa o arteriosa (Livello I; Forza A) Consigliato luso di eparina a basso peso molecolare (LMWHs) destinando leparina non frazionata soltanto (UH) per situazioni di emergenza quali il giorno del parto. Le LMWHs utilizzabili sono: la enoxaparin (1 mg/kg or 30-80 mg due volte al d), la dalteparin (5000 IUdue volte al d), la calcio94

nadroparin (0.4 ml due volte al d). La dose va aggiustata a seconda del peso corporeo e la presenza di trombosi pregresse, con il dosaggio massimo da somministrarsi in caso di precedenti gravi trombosi arteriose. In caso delluso di UH le iniezioni sottocutanee debbono essere praticate anche tre volte al d. Il trattamento va iniziato non appena la diagnosi di gravidanza viene espletata ( HCG positiva) comunque prima della 7 settimana. Il Warfarin non viene utilizzato per la sua teratogenicit. Se si in presenza di mestruazioni irregolari il dosaggio della CG pu essere eseguito ogni mese. La terapia con eparina va sospesa il giorno del parto o il giorno prima mentre laspirina possibilmente 5-6 settimane prima per leffetto del farmaco sulla anestesia epidurale. La terapia anticoagulante pu essere ripresa gi 6-8 ore dopo il parto. In alternativa luso della LMWH pu essere continuato per periodi di 1-12 settimane dopo il parto. Laggiunta della aspirina durante la gravidanza consigliata soprattutto in pazienti che hanno avuto episodi di trombosi arteriose. Nelle pazienti che hanno avuto trombosi sotto trattamento eparinico, gravi episodi di tromboembolia o ictus cerebrale da trombosi, va presa in considerazione lopportunit del trattamento con Warfarin a partire dalla 14ma settimana fino alla 34ma di gestazione. A2. Pazienti con precedenti episodi di abortivit o complicazioni in gravidanza (Livello I; Forza A) In questi casi raccomandato luso di eparina e aspirina a basse dosi. Le dosi di LMWH raccomandate sono pi basse di quelle somministrate al gruppo A1: enoxaparina 1mg/kg/die or 40-80 mg/die; dalteparina 5000 IU; nadroparina calcica 0.4 ml (3800 IU). In caso di uso di UH le iniezioni s.c. vanno somministrate due volte al d alle dosi di 15000-20000 unit al d. Leparina va iniziata al momento della diagnosi di gravidanza anche se in molte pazienti era stata gi somministrata laspirina a basse dosi. Il trattamento dovrebbe essere sospeso il giorno del parto ovvero 6-24 ore prima. Laspirina va sospesa 5-6 settimane prima del giorno previsto del parto. Leparina va ripresa 6-8 ore dopo il parto per un periodo medio di 6-8 settimane. In alcune pazienti con abortivit precoce e positivit per anticorpi anti-fosfolipidi (aPL) pu essere riscontrata una anomalia embrionica o alterazione del cariotipo di uno dei genitori. In questi casi laspirina viene utilizzata senza eparina tuttavia in queste situazioni opportuno discutere con i pazienti sul ruolo della terapia. B. Pazienti con precedenti episodi di trombosi e aborti o complicanze della gravidanza. (Livello I; Forza A)

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Questi pazienti vengono generalmente trattati come quelli del gruppo A. Si raccomanda laumento delleparina allo scopo di raggiungere livelli effettivamente anticoagulanti in casi con precedenti trombosi venose e aborti tardivi. C. Pazienti con positivit persistente degli anticorpi antifosfolipidi. Non esiste consenso su questo punto. La maggior parte degli esperti consiglia aspirina a basso dosaggio altri nessuna terapia (LivelloIII; ForzaC). In caso di forme secondarie al LES si raccomanda luso di aspirina. In questo caso vanno anche continuate le terapie necessarie a controllare il LES: cortisonici. Clorochinici ed eventualmente azatioprina (Livello I; Forza A). D. Pazienti con persistente positivit degli anticorpi anti-fosfolipidi che debbono essere sottoposte alla fertilizzazione in vitro (Livello II; Forza B). Anche linfertilit primaria pu essere collegata con gli aPL anche in assenza di precedenti episodi trombotici. La maggior parte degli esperti raccomanda luso di eparina durante le procedure per la fertilizzazione in vitro a causa degli alti livelli di estrogeni che si raggiungono a seguito della stimolazione con gonadotropine. Leparina va sospesa 24 ore prima del prelievo delluovo allo scopo di evitare emorragie. Pi complicato stabilire un accordo tra esperti sullatteggiamento terapeutico da tenere durante la gestazione. Si va dal non dare terapie, alluso dellaspirina alla somministrazione di eparina per 10 settimane. Sostanzialmente manca esperienza in questo specifico campo. 4. Follow-up dei pazienti (Livello I; Forza A) La maggior parte dei pazienti con APS sono gestibili in regime ambulatoriale con controlli variabili nel tempo a seconda della gravit delle manifestazioni cliniche e della terapia in atto. Il regime di Day hospital riservato a pazienti che periodicamente debbono essere sottoposti a controlli per verificare con indagini strumentali accurate e analisi specifiche lo stadio della malattia e i livelli di attivit clinica. Il paziente con APS va ricoverato soltanto in caso di manifestazioni trombotiche gravi e acute che mettano a rischio la vita del paziente e/o impongano regimi terapeutici pi aggressivi. Leventuale utilizzo di farmaci imunosoppressori, IgEV ad alte dosi e Glucocorticoidi, solitamente non utili a prevenire da soli la recidiva di trombosi, deve essere valutato in sede di Centro di Riferimento.

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5. Bibliografia essenziale Harris EN., et al. Thrombosis, recurrent fetal loss and thrombocytopenia. Predictive value of the anticardiolipin antibody test. Arch Intern Med 1986;146: 2153. Alaron Segovia D., et al. Preliminary classification criteria for the antiphospholipid sundrome within systemic lupus erythematosus. Sem Arthritis Rheum 1992; 21: 275 Hochberg MC et al. The American College of Rheumatology Revised Criteria for the Classification of Systemic Lupus Erythematosus:. Arthritis Rheum 1997; 40: 1725. Wilson WA et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum 1999; 42: 1309. Petri M. Epidemiology of the antiphospholipid syndrome. In The Antiphospholipid Syndrome, R.A. Asherson, R. Cervera, J.C. Piette, Y. Shoenfeld eds., CRC Press, 1996, pp. 13. Brandt JT et al. Criteria for the diagnosis of lupus anticoagulants: an update. Thromb Haemost 1995; 74: 1185. Tincani A et al. Overview on Anticardiolipin ELISA Standardization. J Autoimmun 2000;15:195. Cervera et al. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunological manifestatios and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. Arthitis Rheum, 2002; 46:1019. International congress on anti-phospholipid, pre-congress session: Therapy consensus. Supported by an unrestricted educational grant from American Autoimmune Related Diseases Association, Inc., USA (AARDA). Chairpersons: Y. Shoenfeld, Israel M. Khamashta, UK Taormina 29 sett. 2002 (Lupus in press)

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