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Neuromuskulre Endplatte
Erregungsbertragung, Transmitter, Wirkung von Pharmaka

Einfhrung Das Axon eines motorischen Nerven und die von ihm innervierten Muskelfasern werden als motorische Einheit bezeichnet. In der Endstrecke seines Verlaufs teilt sich das Axon in zahlreiche unmyelinisierte Fasern auf. Diese mnden in Einfaltungen der zugehrigen Muskelfasern und bilden mit ihnen die neuromuskulre Endplatte. An ihr findet die Erregungsbertragung vom peripheren Nerven auf die Skelettmuskelfaser statt.

Erregungsbertragung Acetylcholin

und

Der physiologische Transmitter an der neuromuskulren Endplatte ist Acetylcholin (im Folgenden: ACh). ACh wird in den terminalen Nervenendigungen gebildet und gespeichert. Wird ein Aktionspotential des peripheren Nerven in die terminale Nervenendigung geleitet, wird ACh in den synaptischen Spalt ausgeschttet. In der subsynaptischen Membran befinden sich nicotinische (N1) Acetylcholinrezeptoren. Wird eine ausreichende Anzahl von Rezeptoren von dem Transmitter besetzt und dadurch ein entsprechender Ionenstrom ausgelst, entsteht an der Muskelfasermembran ein Aktionspotential, es kommt zur Kontraktion der Muskelfaser.

Die Freisetzung von Acetylcholin ist die Folge von Ca2+ Einstrom ACh befindet sich zum grten Teil in Vesikeln verpackt in den synaptischen Endigungen von Motoneuronen. Der Groteil dieser Vesikel ist synapsinvermittelt an Actinfilamente des Cytoskeletts gebunden und bildet so ein Reservoir. Ein Teil der Vesikel aber ist an die prsynaptische Membran angedockt und steht so direkt zur Verfgung. Motoneurone besitzen neben spannungsabhngigen Na+ Kanlen im terminalen Bereich zustzlich spannungsregulierte Ca2+ Kanle. Kommt es aufgrund eines Aktionspotentials des Motoneurons zur Depolarisation, ffnen sich die Ca2+ Kanle und Ca2+ strmt in die synaptische Endigung ein. Die Erhhung der intrazellulren Ca2+ Konzentration hat nun u.a. zwei Effekte. Zum einen bindet Ca2+ an Synaptotagmin, ein an der Vesikelmembran haftendes Protein was zur Entsperrung der Membran und zur Exocytose von ACh fhrt. Zum anderen wird die Calmodulinabhngige Proteinkinase II aktiviert welche durch Phosphorylierung des Synapsins Vesikel aus dem Reservoir freisetzt die an die prsynaptische Membran andocken knnen und so der nchsten Erregung zur Verfgung stehen. Es lsst sich also festhalten, dass der entscheidende Faktor fr die Freisetzung von ACh in den synaptischen Spalt nicht die Depolarisierung der Membran, sondern der Ca2+ Einstrom in die synaptische Nervenendigung ist. Dabei wird pro Vesikel ein Quant ACh (60008000 ACh Molekle) freigesetzt. Ein Quant alleine reicht nicht fr die Reizberleitung vom Motoneuron auf die Muskelfaser. Es werden Konzentrationen des Transmitters im millimolaren Bereich bentigt. Das in der prsynaptischen Endigung vorhandene Ca2+ wird zum einen primr aktiv ber eine Ca2+ ATPase und zum anderen sekundr aktiv mit Hilfe eines 3Na+/Ca2+ Antiporters aus

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der Zelle entfernt. Dieser Prozess ist allerdings in Bezug auf die mgliche Frequenz von eintreffenden Aktionspotentialen relativ langsam, sodass bei mehrmaliger schnellen Erregung die intrazellulre Ca2+ Konzentration sehr stark ansteigt. Da die ACh Freisetzung mit der 4.Potenz der Erhhung der Ca2+ Konzentration steigt, spricht man deshalb auch von der sehr wirksamen synaptischen Potenzierung. Eine weitere Verstrkung der Transmitterfreisetzung kann ber muskarinische ACh Autorezeptoren an der prsynaptischen Membran erfolgen.

Das Entplattenpotential ist verantwortlich fr die Entstehung eines Aktionspotentials Schon einzelne Quanten ACh verursachen ein (Miniatur-)Endplattenpotential, welches jedoch keine Muskelkontraktion auslsen kann. Erst bei Erreichen eines Schwellenpotentials kommt es zum schlagartigen ffnen von spannungsabhngigen Na+ Kanlen, die einen weiteren Natrium Einstrom ermglichen und so ein Aktionspotential auslsen. Die bei vielen verschiedenen Synapsen zu beobachtende zeitliche Summation von EPSPs spielt bei der neuromuskulren Reizbertragung keine bedeutende Rolle, deshalb wird auch von einer 1:1 bertragung gesprochen. Jedes AP des Motoneurons wird normalerweise in eine Muskelkontraktion bersetzt. Das durch das Endplattenpotential generierte Aktionspotential breitet sich nun mit Hilfe der spannungsabhngigen Na+ Kanle ber die ganze Membran aus. Die generalisierte Depolarisation der Muskelzellmembran aktiviert wiederum in den transversalen Tubuli spannungsabhngige Ca2+ Kanle, es folgt ein Calciumeinstrom in die Muskelzelle. Der Einstrom in das Cytosol der Muskelzelle wird mageblich durch den Austritt von Calcium aus dem sarkoplasmatischen Retikulum (longitudinale Tubuli...) verstrkt. Die Kopplung erfolgt hierbei ber einen Ryanodinrezeptor-Calciumkanal1 in der Membran des sarkoplasmatischen Retikulums. Die Erhhung der Calciumkonzentration fhrt zur Kontraktion.

Nicotinische N1 Acetycholinrezeptoren (nAChR) vermitteln das Endplattenpotential In der subsynaptischen Membran befinden sich nAChR vom Typ N1 (Muskeltyp, N2 Nerventyp). Der nAChR ist ein ligandengesteuerter Ionenkanal. Er besteht aus 5 Untereinheiten und wird durch 2 Molekle ACh allosterisch so in seiner Struktur verndert, dass Na+ und K+ Ionen durch ihn hindurch diffundieren knnen. Aufgrund der Elektrolytverteilung zwischen Intra- und Extrazellulrraum strmen Natrium-Ionen in die Muskelzelle und KaliumIonen aus ihr heraus. Da Natrium (ENa+ = +55 mV) aufgrund des Ruhemembranpotentials der Skelettmuskelzelle von ca. 80 mV gegenber Kalium (EK+ = -90 mV) eine strkere treibende Kraft besitzt (der Ionenstrom ist abhngig von der Differenz des Gleichgewichtpotentials und des Membranpotentials), kommt es hauptschlich zu einem Einstrom von Na+. Dies fhrt zu einer Depolarisation der Muskelzelle, dem sog. exzitatorischen postsynaptischen Potential EPSP, speziell bei der neuromuskulren Endplatte auch als Endplattenpotential bezeichnet.

Das Ende der synaptischen Prozesse Um den Transmitter aus dem synaptischen Spalt entfernen zu knnen und damit den Prozess der Erregungsbertragung zu beenden, muss dieser erst hydrolytisch in Cholin und Acetat gespalten werden. Das beteiligte Enzym ist die Acetylcholinesterase. Mit Hilfe eines sekundr aktiven Na+/Cholin-Symporters wird das Cholin in die prsynaptische Endigung aufgenommen, dort mit AcetylCoA verestert und als ACh wieder in die Vesikel aufgenommen.

Ryanodin ist ein pflanzliches Alkaloid welches an den Rezeptor bindet. Der Ryanodinorezeptor-Calcium Kanal spielt u.a. bei der malignen Hyperthermie, einer berempfindlichkeitsreaktion gegen Pharmaka, eine wichtige Rolle.

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Beeinflussung der Endplatte

Prsynaptische Beeinflussung zielt auf die Transmitterfreisetzung Die Transmitterfreisetzung kann entweder direkt durch Hemmung der Exocytose oder auch indirekt durch Reduktion des Calciumeinstroms negativ beeinflusst werden. Die Folge ist eine verminderte Erregbarkeit des Muskels. Die wohl am hufigsten verwendete Substanz zur indirekten Beeinflussung der Endplatte ist Mg2+. Vielfach wird es in Form von Brausetabletten verwendet um Muskelkrmpfe zu vermeiden. Der entscheidende Mechanismus ist die, durch knstliche Erhhung der Magnesiumkonzentration im synaptischen Spalt hervorgerufene, Verdrngung des Calciums. Dies fhrt zu einem verminderten Calciumeinstrom. Die Calciumkanle lassen sich aber auch direkt beeinflussen, sie werden z.B. durch manche Schneckengifte (Coniotoxine) gehemmt. Eine direkte Hemmung der Exocytose von ACh lsst sich mit dem Botulinustoxin erreichen. Botulinustoxin wird von den Bakterien Clostridium botulinum freigesetzt und baut die fr die Exocytose verantwortlichen Proteine ab. Es ist eines der potentesten Giftstoffe. Schon 0,000003 mg sind aufgrund der Lhmung der Atemmuskulatur tdlich! Dennoch wird es therapeutisch z.B. bei krampfhaftem Lidschluss angewandt. Die Transmitterfreisetzung kann allerdings auch, z.B. das Schlangengift -Bungarotoxin verstrkt werden.

zung, bedingt durch die initiale axonale Depolarisation durch Succinylcholin, lst hochfrequente Aktionspotentiale aus. Mit diesen Entladungen, auch repetitive firing genannt, werden unter anderem die nach Succinylcholingabe auftretenden Muskelkontraktionen erklrt. In der Ansthesie wird Succinycholin als peripher wirkendes, depolarisierendes Muskelrelaxans eingesetzt. Der groe Vorteil von Succinylcholin liegt in seinem schnellen Wirkungseintritt (40-60sek.) und der Wirkungsdauer von 4-6 Minuten. Aus diesem Grund wird es auch hufig im Rettungsdienst im Rahmen der Intubation eingesetzt (z.B. Pantolax Succinyl). Abgebaut wird Succinylcholin im Plasma durch die Pseudocholinesterase. Antagonistisch wirken an der motorischen Endplatte die kompetitiven Hemmer d-Turbocurarin und -Bungarotoxin. D-Turbocurarin ist in dem Pfeilgift Curare enthalten und bindet an nAChR, lst aber nicht die zur ffnung des Kanals notwendige allosterische Konformationsnderung aus; es kommt zu keiner Depolarisation. Die ausbleibende Depolarisation ist das Merkmal einer ganzen Gruppe von Medikamenten, den (man glaubt es kaum) nichtdepolarisierenden Muskelrelaxantien. Die verschiedenen Prparate unterscheiden sich im wesentlichen durch unterschiedliche Zeit bis zum Wirkungseintritt, Wirkungsdauer und die unterschiedlich ausgeprgte Kreislaufdepression. Die wichtigsten nichtdepolarisierende Relaxantien sind Vecuronium (Norcuron) und Pancuronium (Pancuronium). Die neuromuskulre Blockade lsst sich durch Gabe von Cholinesterasehemmern aufheben.

Die postsynaptische Beeinflussung erfolgt am nAChR Die Rezeptoren lassen sich durch Agonisten und Antagonisten beeinflussen. Als Agonist wirkt u.a. das Nikotin, daher auch die Namensgebung nicotinischer AchR. Ein klinisch aber weitaus relevanterer Agonist ist das Succinylcholin (Suxamethionin). Ebenso wie das Acetycholin bindet es an den Rezeptor und lst eine Depolarisierung der Membran aus. Der wesentliche Unterschied zum ACh besteht darin, dass Succinylcholin weitaus langsamer vom Rezeptor abdissoziiert. Dies fhrt zu einer lngeranhaltenden Depolarisation, einem sog. Depolarisationsblock der Endplatte. Des weiteren hat Succinylcholin auch einen prsynaptischen Effekt; an die (Auto-) Rezeptoren gebunden lst es zuerst eine exzessive Transmitterausschttung aus, blockiert aber in der Folge die weitere Exocytose. Die kurzfristige, exzessive AChfreiset-

Cholinesterasehemmer als Antidot und Kontaktgift Durch die Gabe von Cholinesterasehemmern wie Physiostigmin (Anticholium) wird die Spaltung von ACh vermindert, die Konzentration des Transmitters steigt im synaptischen Spalt an. So lsst sich auch die Verwendung zur Beendigung der Muskelrelaxanz erklren. Durch den Konzentrationsanstieg werden die (kompetitiven) nichtdepolarisierenden Relaxantien von den Rezeptoren verdrngt. Allerdings werden Cholinesterasehemmer noch weitaus hufiger eingesetzt. So zum Beispiel als Antidot bei Vergiftungen mit Atropin, Antihistaminika, Psychopharmaka Antiparkinsonmitteln. Hier steht aber nicht die Wirkung an der neuromuskulren Endplatte, sondern eher die Beeinflussung der Wirkung von ACh als Neurotransmitter im vegetativen Nervensystem im Vordergrund.

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Leider werden Esterasehemmer nicht nur in der Medizin angewandt. Zum einen sind sie in Insektiziden, z.B. in E605 (Parathion) als Paraxon zu finden, zum anderen aber auch in Kampfstoffen, wie dem 1939 in Deutschland entwickelten, fast geruchslosen, Nervengas Sarin (20. Mrz 1995 Anschlag in der Tokioer U-Bahn mit Sarin). Sowohl Sarin als auch E605 knnen ber die Haut aufgenommen werden.

Myasthenia gravis und Cholinesterasehemmer 1997 Walter de Gruyter Pschyrembel 258. Auflage

Sympt.: belastungsabhngige Ermdung der quergestreiften Muskulatur, insbes. der okulofazio-pharyngealen Muskeln; als Kompl. besonders gefrchtet sind Schluck- u. Atemlhmung. Diagn.: myasthenische Reaktion* in der Elektromyographie*, Aufhebung der Muskelschwche durch i.v. Injektion von Cholinesterasehemmern* (z.B. Edrophoniumchlorid), Nachw. von Acetylcholinrezeptorantikrpern im Serum; Ther.: Cholinesterasehemmer, Immunsuppressiva (Kortikoide, Azathioprin), evtl. hochdosiert Immunglobuline, Plasmapherese, Thymektomie. Vgl. Myasthenie, symptomatische.
Bei der Therapie der Myasthenia gravis wird also versucht, ber eine kompetitive Verdrngung der Antikrper wegen der erhhten Konzentration von ACh wieder eine Erregbarkeit des Muskels zu ermglichen.

Myasthenia gravis pseudoparalytica (; Asthenie*) f: syn. Erb-Goldflam-Krankheit, Goldflam-Krankheit, Hoppe-Goldflam-Syndrom; Autoimmunkrankheit mit Strung der neuromuskulren Reizbertragung inf. (reversibler) Blockade von Acetylcholinrezeptoren der motor. Endplatte durch (im Serum zirkulierende) Autoantikrper; gelegentlich verbunden mit anderen Autoimmunkrankheiten; Formen: 1. zw. dem 20. u. 40.Lj. auftretende gynkotrope (2-3:1) Form, hufig verbunden mit Thymushyperplasie* (in ca. 70% der Flle) od. Thymom* (ca. 10% der Flle) u. assoziiert mit HLA-B8 u. HLA-DR3; 2. nach dem 40.Lj. auftretende androtrope Form;