Pediatria (So Paulo) 2008;30(3):172-176

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REViSES E ENSAiOS

Hemoglobinopatias interpretao do teste de triagem neonatal

Haemoglobinopathies Interpretation of neonatal screening test Hemoglobinopatas Interpretacin de la prueba de tamizaje neonatal
marlene Pereira Garanito1
Unidade de Hematologia do Instituto da Criana do Hospital das Clnicas da FMUSP (ICr-HCFMUSP) e do Ambulatrio de Especialidades Interlagos (AEI / ACSC)
1

Especializao em Hematologia Peditrica. Mdica Pediatra Hematologista do ICr-HCFMUSP e do AEI / ACSC.

resumo Objetivo: divulgar as hemoglobinas anormais detectadas pelo teste de triagem neonatal (teste do pezinho) e auxiliar os profissionais da sade na interpretao destes resultados. Concluso : as hemoglobinopatias representam um problema de sade pblica no nosso pas. Desta forma, a divulgao destas doenas entre os profissionais da sade pblica e nos servios de puericultura fundamental. O diagnstico e o tratamento precoces contribuem com a melhora da sobrevida e da qualidade de vida dos pacientes e, neste contexto, o aconselhamento gentico fundamental e de responsabilidade mdica.
descritores: Hemoglobinopatias. Triagem neonatal.

diagnosis and treatments, in addition to genetic counseling, an important task that should be delegated to doctors.
Keywords: Hemoglobinopathies. Neonatal screening.

Resumen Objetivo: difundir la hemoglobina anormal encontrado por prueba de tamizaje neonatal y ayudar a los profesionales de la salud en la interpretacin de estos resultados. Conclusin: las hemoglobinopatas plantean un problema de salud pblica en nuestro pas. Por lo tanto, la propagacin de estas enfermedades entre los profesionales de la salud y los servicios pblicos de cuidado de los nios es esencial. El diagnstico precoz y el tratamiento contribuido a mejorar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes y en este contexto, el consejo gentico es esencial y responsabilidad mdica.
Palabras clave : Hemoglobinopatas. Tamizaje

Abstract Objective: To present the abnormal hemoglobins detected by neonatal spot-test, and to give support to health provider professionals in results interpretations. Conclusions: hemoglobinopathies have been a major challenge to public health policies in this country. Hence, professionals working in pediatric primary care should attain knowledge about this important issue. Better life quality and survival rates improvement have been influenced by early

neonatal. introduo De acordo com a Organizao Mundial da Sade (OMS), mundialmente, 270 milhes de pessoas carregam genes que determinam a

triaGeM neonatal Para HeMoGloBinoPatiaS

presena de hemoglobinas anormais e estudos realizados em populaes brasileiras revelaram a possibilidade de que existam hoje no Brasil aproximadamente 10 milhes de pessoas portadoras de hemoglobinas anormais, e que anualmente nasam cerca de 3 mil pessoas com a forma homozigota1,2. Desta forma, as hemoglobinopatias representam um problema de sade pblica em nosso pas e como medida de preveno e controle das hemoglobinopatias no Brasil, o Ministrio da Sade instituiu a portaria 822/01, de 6 de junho de 2001, que inclui a triagem de hemoglobinopatias no programa nacional de triagem neonatal (PNTN)1-3. At ento, o teste de triagem neonatal, mais conhecido como teste do pezinho, limitava-se investigao da fenilcetonria e do hipotireoidismo congnito, que so condies clnicas importantes mas de incidncia muito menor em nosso pas4. As hemoglobinopatias resultam de mutaes nos genes que codificam as cadeias globnicas alfa e beta da molcula de hemoglobina e, atualmente, j foram descritas mais de 1200 mutaes nos genes dessas cadeias. No entanto, as mais freqentes e clinicamente significantes so as variantes estruturais para as hemoglobinas S e C2. A Hemoglobina S resultado de uma mutao no gene da globina beta, onde ocorre a substituio de cido glutmico (GAG) por outro aminocido, a valina (GTG), o que resulta numa alterao na estrutura da hemoglobina. Esta hemoglobina apresenta estabilidade e solubilidade diferentes e quando est na forma desoxigenada h polimerizao da sua estrutura, o que ocasiona a deformao e o enrijecimento da membrana da hemcia, denominada como falcizao da hemcia1. A hemoglobina C resultado de uma mutao no gene da globina beta, onde ocorre a substituio de GAG por outro aminocido, a lisina (AAG), resultando tambm em uma alterao na estrutura da hemoglobina. Esta hemoglobina caracteriza-se por tendncia aumentada cristalizao5,6. Os indivduos heterozigotos para estas hemoglobinas anormais, ou seja, portadores de um nico gene afetado, so chamados de Trao Falciforme (AS) e Trao C (AC) e caracterizam-se por nveis de HbS e HbC, na eletroforese de hemoglobina, inferiores a 50%4,7. No Brasil, a prevalncia mdia de heterozigotos AS de 2%, valor que sobe a cerca de 6-10%

entre afro-descendentes. A prevalncia de heterozigotos AC tambm significativa entre estes ltimos, com valores entre 1-3%. Os pacientes portadores de Trao S (AS) ou Trao C (AC) no so doentes portanto, habitualmente, so assintomticos do ponto de vista clnico e devero ser seguidos por pediatras e clnicos, como qualquer outra pessoa2,4,7 . A falcizao de hemcias excepcional nos heterozigotos AS, s ocorrendo em situaes de hipxia e/ou acidose muito intensas4 . A importncia do diagnstico o aconselhamento gentico, pois, do casamento ao acaso desses tipos de heterozigotos, podem nascer pacientes portadores de anemias hemolticas crnicas , muitas vezes fatais na infncia4. Os pacientes homozigotos para o gene da hemoglobina S (SS) so os portadores de Anemia Falciforme. Alm disso, o gene da HbS pode combinar-se com outras anormalidades hereditrias das hemoglobinas, como a hemoglobina C, hemoglobina D, talassemia, entre outros, gerando combinaes que tambm so sintomticas e denominadas, respectivamente, Hemoglobinopatia SC, Hemoglobinopatia SD, S/talassemia7. No conjunto, todas essas formas sintomticas do gene da HbS, em homozigose ou em combinao, so conhecidas como Doenas Falciformes e caracterizam-se pela presena de HbS 50% na eletroforese de hemoglobina e, apesar das peculiaridades que as distinguem e de graus variados de gravidade, todas estas doenas tm um espectro epidemiolgico e de manifestaes clnicas e hematolgicas superponveis7. As doenas falciformes (SS/ SC/ S-talassemia), caracterizadas pelo fenmeno da falcizao das hemcias, so acompanhadas de fenmenos vasoclusivos, com isquemia, dor, infarto e necrose em vrios rgos4. Estas doenas tm importncia clnica, hematolgica, bioqumica, gentica e epidemiolgica, devido sua morbidade e alto ndice de mortalidade1. Quanto Doena da hemoglobina C (CC), tem o seu quadro clnico centrado na hemlise crnica e acompanhado de hepatoesplenomegalia 4. Alm das hemoglobinas S e C, o teste de triagem neonatal detecta a hemoglobina Barts, que somente est presente em pacientes portadores de alfa talassemia4. Os indivduos normais apresentam quatro genes codificantes para as cadeias alfa da hemoglobina. Desta forma, as diferentes

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formas de talassemia alfa esto relacionadas deficincia, na maioria das vezes, devido deleo de um, dois, trs ou dos quatro genes alfa. Define-se portador silencioso uma forma de talassemia praticamente assintomtica, com alteraes laboratoriais mnimas ou ausentes, presena de hemoglobina Barts (2% a 5%) ao nascimento, resultante da perda de um gene alfa . O trao talassmico corresponde perda de dois genes alfa e caracteriza-se por anemia leve (Hb entre 11,0 e 13,0 g/dl), microcitose e presena de hemoglobina Barts (5% a 10%) ao nascimento. A deleo de trs genes alfa resulta na doena da hemoglobina H8. Os pacientes portadores dessa forma apresentam 25% a 50% de hemoglobina Barts ao nascimento e 5% a 30% de hemoglobina H na vida adulta e necessitam de acompanhamento com hematologista 8,9. Os quadros clnico e laboratorial so mais exuberantes e caracterizam-se por anemia (Hb entre 8,0 e 11,0 g/dl), microcitose, hipocromia, ictercia e esplenomegalia. A deleo dos quatro genes alfa a forma mais grave das sndromes talassmicas e cursa com hidropsia fetal8. Estima-se que, na populao brasileira, a prevalncia do portador silencioso seja de 10% a 20% e a do trao alfa talassmico de 1% a 3%, sendo que, se considerarmos os indivduos afrodescendentes, essa freqncia pode alcanar 20% a 25%. Quanto doena da hemoglobina H, so poucos os casos relatados em nosso pas8. Vale ressaltar que, crianas que s apresentam hemoglobina fetal, no teste de triagem neonatal, podem ser crianas normais que no apresentam ainda a hemoglobina A devido prematuridade ou porque tem beta talassemia maior ou outra
tabela 1. interpretao do teste de triagem neonatal resultado
FA FAS FAC FS * FC FCA FSC FA Barts (1-5%) FA Barts (5-10%) FA Barts (25-50%)

talassemia. Nestes casos, estas crianas precisam ser analisadas novamente para se esclarecer o diagnstico9. Com relao Beta talassemia menor e intermdia, no so indentificadas na triagem neonatal. Habitualmente o diagnstico ocorre aos 6 meses, atravs da eletroforese de hemoglobina9. Os indivduos portadores das Doenas Falciformes e outras hemoglobinopatias devero ser seguidos regularmente em um servio especializado por toda a sua vida, com avaliaes clnicas peridicas e internaes hospitalares em situaes de risco4. As anemias hereditrias tm grande impacto no crescimento e desenvolvimento da criana e do adolescente homozigotos e, como a populao brasileira se caracteriza pela miscigenao racial, com distribuio tnica diferente nas vrias regies geogrficas do pas, isso torna a populao brasileira nica sob o ponto de vista antropolgico e, conseqentemente, os distrbios das hemoglobinas apresentam diferenciada prevalncia, variando de regio para regio dentro do Brasil2. O conhecimento das hemoglobinopatias pelo pediatra fundamental, uma vez que a doena um problema de sade pblica no nosso pas e o pediatra tem importante papel no diagnstico ao interpretar corretamente o resultado do teste de triagem neonatal1,9. (TABELA 1) O diagnstico e o tratamento precoces dessas hemoglobinopatias tm proporcionado, aos profissionais que acompanham essas crianas, um melhor conhecimento sobre a doena e sua histria natural, aumentando significativamente a sobrevida e a qualidade de vida dos seus portadores e diminuindo as suas seqelas e atenuando

interpretao
Normal Trao Falciforme Trao C Provvel Anemia Falciforme Hemoglobinopatia C Hemoglobinopatia C-beta talassemia Hemoglobinopatia SC Portador silencioso - alfa talassemia Trao Alfa talassemia Doena da Hemoglobina H

Quadro clnico
Assintomtico Portador assintomtico Portador assintomtico Anemia hemoltica Anemia hemoltica Anemia hemoltica Anemia hemoltica Portador assintomtico Anemia leve Anemia hemoltica

*muitas crianas com resultado de triagem FS so homozigotas para Anemia Falciforme, mas outros gentipos possveis incluem HbS + talassemia e HbS + persistncia de hemoglobina fetal.

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as suas complicaes clnicas2,4. Aos pais, proporciona um esclarecimento sobre a sua realidade e os cuidados a serem tomados, principalmente no primeiro ano de vida2,3. (TABELA 2) Neste contexto, o aconselhamento gentico fundamental e de responsabilidade mdica. O objetivo principal conscientizar indivduos e famlias sobre o problema, sem que estes sejam privados do seu direito de deciso reprodutiva4 . (FIGURAS 1 e 2) Para que isso possa ocorrer, importante que o profissional assuma uma postura no diretiva e no coerciva, e tente esclarecer todas as dvidas dos seus clientes, tanto aquelas referentes aos riscos de ocorrncia ou de recorrncia da prole, quanto aquelas que dizem respeito ao diagnstico, tratamento disponvel e sua eficincia, complicaes clnicas, grau de sofrimento fsico, mental e social imposto pela doena, etc2,4. Infelizmente, muitos pediatras e clnicos brasileiros ainda percebem o aconselhamento genti-

co como um procedimento secundrio, opcional ou de responsabilidade exclusiva do geneticista2. No entanto, h um grande nmero de famlias com necessidade de aconselhamento gentico especializado e, infelizmente, essa infra-estrutura ainda no existe de forma homognea. Neste sentido, a informao e o treinamento dos profissionais que j atuam nos postos de sade e hospitais pblicos de fundamental importncia4. Concluso As hemoglobinopatias so alteraes genticas com alta freqncia populacional e representam um problema de sade pblica em nosso pas. Neste contexto, a importncia do programa de triagem neonatal indiscutvel e a correta interpretao do resultado do teste do pezinho fundamental para o diagnstico e a orientao inicial do paciente. O diagnstico precoce e o tratamento adequado reduzem expressivamente a morbidade e a mortalidade.

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tabela 2. Orientaes de acordo com o resultado do teste de triagem neonatal diagnstico

Trao Falciforme Trao C Doena Falciforme (SS / SC / S-talassemia) Hemoglobinopatia C (CC / C-talassemia) Alfa talassemia - portador silencioso Trao de Alfa talassemia Doena da Hemoglobina H

Conduta
Aconselhamento gentico e acompanhamento peditrico Aconselhamento gentico e acompanhamento peditrico Aconselhamento gentico e acompanhamento especializado. iniciar profilaxia infecciosa * Aconselhamento gentico e acompanhamento especializado Aconselhamento gentico e acompanhamento peditrico Aconselhamento gentico e acompanhamento peditrico Aconselhamento gentico e acompanhamento especializado

* O pediatra pode e deve iniciar a profilaxia, antes mesmo que o paciente inicie o acompanhamento com especialista. O antibitico utilizado a penicilina via oral, na dose de 125 mg, a cada doze horas, para os lactentes. O esquema vacinal deve compreender a imunizao contra o pneumococo e o meningococo, alm das vacinas do calendrio obrigatrio 3.

AS / AS A S

A AA AS

S AS SS

25% Saudvel (AA) 50% de Trao Falciforme (AS) 25% de Anemia Falciforme (SS)

Figura 1. modelo para clculo da probabilidade gentica

+ AA SS 100% de Trao Falciforme (AS) + 50% de Trao Falciforme (AS) AS SS 50% de Anemia Falciforme (SS) + SS SS 100% de Anemia Falciforme (SS) + 50% Saudvel (AA) AS AA 50% de Trao Falciforme (AS) + 25% Saudvel (AA) AS AS 50% de Trao Falciforme (AS) 25% de Anemia Falciforme (SS)

Figura 2. Probabilidades genticas.

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Quanto ao aconselhamento gentico, deve se caracterizar pelo carter educacional e assistencial e representar, para quem o recebe, um fator de enriquecimento do seu processo de tomada de decises reprodutivas conscientes. referncias
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5.

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Enviado para publicao: 30/07/2008 Aceito para publicao: 22/09/2009