Formation de Liaisons C-C Et C-O Par Activation Électrophile de Doubles Liaisons Catalysée Par Des Superacides de Brönsted Et de Lewis PDF

UNIVERSITE DE NICE-SOPHIA ANTIPOLIS - UFR Sciences
Ecole Doctorale des Sciences Fondamentales et Appliques
THESE
pour obtenir le titre de
Docteur en Sciences
de l'UNIVERSITE de Nice-Sophia Antipolis
Discipline : Chimie
prsente et soutenue publiquement par
Vito VECE
FORMATION de LIAISONS C-C et C-O PAR ACTIVATION ELECTROPHILE de DOUBLES LIAISONS CATALYSEE par des SUPERACIDES de BRNSTED et de LEWIS
Thse dirige par le Dr. Elisabet Duach soutenue le 6 mai 2011
Devant le jury compos de :
M. Vincent Dalla, Professeur, Universit du Havre, Rapporteur M. Yannick Carissan, MC, Universit dAix-Marseille III, Rapporteur M. Stphane Humbel, Professeur, Universit dAix-Marseille III, Examinateur M. Sylvain Antoniotti, CR1 CNRS, Universit de Nice-Sophia Antipolis, Examinateur Mme. Sophie Poulain-Martini, MC, Universit de Nice-Sophia Antipolis, Examinatrice Mme. Elisabet Duach, DR1 CNRS, Universit de Nice-Sophia Antipolis, Directrice de thse
REMERCIEMENTS
Les travaux prsents dans ce mmoire de thse ont t raliss au Laboratoire de Chimie des Molcules Bioactives et des Armes (LCMBA) de lUniversit de Nice-Sophia Antipolis sous la direction du Dr. Elisabet Duach que je remercie pour mavoir accueilli au sein de son quipe de recherche et pour mavoir confi ce sujet de thse. Je tiens remercier Monsieur Vincent Dalla, Professeur lUniversit du Havre et Monsieur Yannick Carissan, Docteur lUniversit dAix-Marseille III pour mavoir fait lhonneur davoir accept de juger ce travail de thse. Je suis galement trs honor que Monsieur Stphane Humbel, Professeur lUniversit dAix-Marseille III, ait accept de participer ce jury de thse. Je remercie Madame Elisabet Duach, Madame Sophie Poulain-Martini et Monsieur Sylvain Antoniotti, Docteurs lUniversit de Nice-Sohia Antipolis, pour avoir accept de participer ce jury et pour leur aide important dans le laboratoire et dans la correction de ce manuscrit. Je remercie vivement Monsieur Stphane Humbel, Monsieur Yannick Carissan et Madame Paola Nava, Docteurs lUniversit dAix-Marseille III pour mavoir accueillie au sein de leur laboratoire et pour leur gentille hospitalit. Merci toute lquipe de lcole doctorale, son prsident le Dr. Gianluca Lippi et Madame Marie France Gallorini pour mavoir accord et permis de soutenir cette thse. Merci tout le personnel et tous les tudiants anciens et nouveaux de lquipe LCMBA pour leur sympathie et qui je souhaite bon courage pour la suite. Un remerciement particulier va ma chre amie Lise Pascale pour son prcieux aide, son encouragement trs importants pour moi, sa prvenante gnrosit et surtout pour mavoir incroyablement support pendant ces annes de thse. Je dsire aussi remercier mes amis de Imperia pour leur affectueux soutien : le futur avocat Giorgio Licitra, Massimiliano et Lavinia Licitra et tous les autres amis sans distinctions. Enfin, je remercie mes parents, pour leur soutien sans limite depuis toujours et tous les niveaux. Je veux ddier ce travail ma mre Giuseppina.
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INTRODUCTION GENERALE...............................................................................................................................5 CHAPITRE 1.............................................................................................................................................................9 LES ACIDES ET LES SUPERACIDES DE LEWIS : RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES............................9 1.1 ACIDES TRIFLIQUE ET TRIFLIMIDIQUE, SYNTHESE ET ACTIVITE CATALYTIQUE ...................................9 1.1.1. Gnralits et synthse ............................................................................................................................9 1.1.2. Activit de lacide triflique et de lacide triflimidique comme catalyseurs protiques ...........................11 1.2. SYNTHESE ET ACTIVITE CATALYTIQUE DES TRIFLATES ET TRIFLIMIDURES METALLIQUES EN
SYNTHESE ORGANIQUE .....................................................................................................................................17
1.2.1. Gnralits et synthse ..........................................................................................................................17

1.2.1.1. Synthse des triflates et triflimidures mtalliques par voie lectrochimique................................................... 18 1.2.1.2. Synthse des triflates et triflimidures mtalliques par mthode oxydante ....................................................... 19 1.2.1.3. Synthse des triflates et triflimidures mtalliques par mthode sonochimique ............................................... 19
1.2.2. Ractivit des triflates et triflimidures mtalliques ...............................................................................20 Conclusion.......................................................................................................................................................24 CHAPITRE 2...........................................................................................................................................................25 ALLYLATION DE FRIEDEL-CRAFTS DE COMPOSES AROMATIQUES NON PHENOLIQUES .........25 2.1. ALLYLATION DE FRIEDEL-CRAFTS : PROMOTEURS UTILISES EN QUANTITE STCHIOMETRIQUE OU
EN EXCES.............................................................................................................................................................27
2.1.1. Les acides de Lewis ...............................................................................................................................27 2.1.2. Les acides de Brnsted ..........................................................................................................................31 2.2. ALLYLATION DE FRIEDEL-CRAFTS CATALYSEE .....................................................................................33 2.2.1. Les acides de Brnsted ..........................................................................................................................33 2.2.2. Les mtaux et complexes organomtalliques.........................................................................................34 2.2.3. Les acides de Lewis ...............................................................................................................................36 2.3. ALLYLATION DE FRIEDEL-CRAFTS A PARTIR DHETEROARENES ET D'ACETATES ALLYLIQUES ......40 2.3.1. Introduction ...........................................................................................................................................40 2.3.2. Raction dallylation de Friedel-Crafts avec des molcules htroaromatiques : rappel bibliographique ...............................................................................................................................................41 2.3.3. Rsultats et discussion...........................................................................................................................43
2.3.3.1. Raction modle : condensation du furane avec lactate de prnyle.............................................................. 44 2.3.3.2. Ractivit du furane avec diffrents actates allyliques .................................................................................. 46 2.3.3.3. Raction de condensation entre le 2-mthylfurane et lactate de prnyle...................................................... 47 2.3.3.4 Ractivit entre diffrents htroarnes et lactate de prnyle........................................................................ 49
Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
2
2.3.4. Conclusion ............................................................................................................................................ 52 2.4. ALLYLATION DE FRIEDEL-CRAFTS ENTRE L'ANISOLE ET L'ISOPRENE ................................................. 52 2.4.1. Introduction .......................................................................................................................................... 52 2.4.2. Allylation de Friedel-Crafts entre des drivs benzniques et des dines 1,3-conjugus : rappel bibliographique............................................................................................................................................... 53 2.4.3. Rsultats et discussion .......................................................................................................................... 54
2.4.3.1 Raction modle : raction de couplage entre l'anisole et l'isoprne................................................................ 54 2.4.3.2 Influence du catalyseur .................................................................................................................................... 55 2.4.3.3 Analyse du ratio anisole ortho-allyl / anisole para-allyl ............................................................................... 60 2.4.3.4. Comparaison entre la ractivit de lisoprne et celle de lactate de prnyle ................................................ 61
2.4.4 Conclusion ............................................................................................................................................. 63 CHAPITRE 3 .......................................................................................................................................................... 65 ALLYLATION DE FRIEDEL-CRAFTS DE COMPOSES PHENOLIQUES.................................................. 65 3.1. BIBLIOGRAPHIE : ALLYLATION DE FRIEDEL-CRAFTS APPLIQUEE AUX DERIVES DU PHENOL,
REARRANGEMENT SIGMATROPIQUE [1,3] ET [3,3], CYCLISATION DES DOUBLES LIAISONS AVEC GROUPEMENT OH .............................................................................................................................................. 66
3.1.1. Allylation de Friedel-Crafts non suivie de cyclisation intramolculaire.............................................. 66

3.1.1.1. Ractions non catalytiques .............................................................................................................................. 67 3.1.1.2. Ractions catalytiques..................................................................................................................................... 68
3.1.2. Allylation de Friedel-Crafts suivie dune cyclisation intramolculaire................................................ 71

3.1.3. Les thers allyl-phnoliques et leur ractivit ...................................................................................... 80

3.1.3.1. Les acides protiques sur support solide ........................................................................................................... 80 3.1.3.2. Les acides de Lewis ........................................................................................................................................ 82
3.1.4. Cyclisations intramolculaires des drivs phnoliques ortho-allyls ................................................. 84

3.1.5. Synthse des tocophrols par la raction tandem allylation/cyclisation intramolculaire .................. 87 3.2. CATALYSE PAR LES TRIFLATES METALLIQUES : OPTIMISATION DE LA REACTION ............................ 88 3.2.1. Choix de la raction modle ................................................................................................................. 88 3.2.2. Influence du catalyseur......................................................................................................................... 89 3.2.3. Influence du ratio phnol/actate allylique .......................................................................................... 91 3.2.4. Influence du groupement partant port par le compos allylique ....................................................... 93 3.2.5. Extension de la mthode ....................................................................................................................... 95
3
3.2.5.1. Prparation des actates allyliques .................................................................................................................. 95 3.2.5.2. Ractivit des actates allyliques avec des drivs phnoliques ..................................................................... 95
3.2.6. Conclusion...........................................................................................................................................102 3.3. ETUDE MECANISTIQUE DE LA REACTION TANDEM CATALYSEE PAR IN(OTF)3 ENTRE LE PHENOL ET
LACETATE DE PRENYLE .................................................................................................................................103
3.3.1. Raction modle : condensation du phnol avec lactate de prnyle................................................105 3.3.2. Etude cintique de la raction de condensation entre le phnol et lactate de prnyle.....................106
3.3.2.1. Evolution cintique de la dcomposition de lactate de prnyle.................................................................. 106 3.3.2.2. Evolution cintique de la raction tandem catalyse par In(OTf)3 ................................................................ 107 3.3.2.3. Evolution cintique de la raction tandem catalyse par TfOH..................................................................... 109
3.3.3. Influence dune base encombre sur la raction tandem ....................................................................110 3.3.4. Influence de AcOH sur la raction tandem .........................................................................................112 3.3.5. Analyse du catalyseur In(OTf)3 par RMN 1H et 19F ............................................................................113 3.3.6. Synthse et mise en raction des intermdiaires 55, 56, 33c et 33h....................................................116
3.3.6.1. Le 2-mthyl-4-phnoxybut-2-ne (55) .......................................................................................................... 116 3.3.6.2. Le 3,3-dimthyl-3-phnoxyprop-1-ne (56) .................................................................................................. 118 3.3.6.3. Le 2-(3-mthylbut-2-nyl)phnol (33c)......................................................................................................... 121 3.3.6.4. Le 2-(1,1-dimthylprop-2-nyl)phnol (33h) ................................................................................................ 122
3.3.7. Conclusion...........................................................................................................................................124 3.4. ETUDES THEORIQUE DU MECANISME DE LA REACTION DE COUPLAGE ENTRE LE PHENOL ET
LACETATE DE PRENYLE (CATALYSE PAR IN(OTF)3) ...................................................................................125
3.4.1. Analyse des calculs thoriques sur la base de la catalyse du In(OTf)3 ...............................................126 3.4.2. Cycle catalytique propos par linteraction du catalyseur In(OTf)3 ...................................................129 3.5. REACTION TANDEM FRIEDEL-CRAFTS/CYCLISATION CATALYSEE PAR LACIDE TRIFLIQUE ..........131 3.5.1. Comparaisons entre lactivit catalytique de lacide triflique (TfOH) et In(OTf)3 .............................131 3.5.2. Extension de la mthode......................................................................................................................133 3.5.3. Conclusion...........................................................................................................................................137 3.6. ETUDE THEORIQUE DU MECANISME DE LA REACTION DE COUPLAGE ENTRE LE PHENOL ET
LACETATE DE PRENYLE SOUS CATALYSE PROTIQUE .................................................................................137
3.6.1. Le systme modle : le phnol, lactate de prnyle et lacide triflique..............................................138 3.6.2. Etude thorique de la raction tandem allylation de Friedel-Crafts/cyclisation ................................138 3.6.3. Etude thorique de la ractivit de lther allylique ...........................................................................144 3.6.4. Conclusions .........................................................................................................................................145 3.7. APPLICATIONS EN CHIMIE DES AROMES ET PARFUMS..........................................................................146 3.7.1. Les armes et parfums.........................................................................................................................146
3.7.1.1. Dfinition ...................................................................................................................................................... 146 3.7.1.2. Aspect physiologique .................................................................................................................................... 146
4
3.7.1.3. Aspects rglementaires.................................................................................................................................. 147
3.7.2. Evaluations olfactives des produits synthtiss .................................................................................. 147 3.7.3. Conclusion .......................................................................................................................................... 148 CHAPITRE 4. ....................................................................................................................................................... 149 CYCLISATION DE COMPOSES POLYINSATURES ................................................................................... 149 4.1. REACTIONS DE PICTET-SPENGLER ET APPARENTEES .......................................................................... 150 4.1.1. Bibliographie : raction de Pictet-Spengler et apparentes............................................................... 150 4.1.2. Tests de cyclisation de drivs azots ................................................................................................. 152 4.1.3. Considrations sur les rsultats obtenus avec les substrats azots .................................................... 155 4.2. CYCLISATION DE DIENES-1,6 .................................................................................................................. 156 4.2.1. Bibliographie ...................................................................................................................................... 156
4.2.1.1. Mtaux de transition...................................................................................................................................... 157 4.2.1.2. Acides et super-acides de Lewis.............................................................................................................. 163
4.2.2. Ractivit des systmes 1,6-diniques de type prnyl malonate de diallyle........................................ 166 4.2.3. Raction modle.................................................................................................................................. 166 4.2.4. Etude doptimisation de la raction modle ....................................................................................... 167
4.2.4.1. Influence du catalyseur ................................................................................................................................. 167 4.2.4.2. Influence du taux catalytique ........................................................................................................................ 168 4.2.4.3. Influence du solvant ...................................................................................................................................... 169 4.2.4.4. Catalyse par des acides protiques 5 mol%.................................................................................................. 170
4.2.5. Bilan doptimisation ........................................................................................................................... 171 4.2.6. Raction de cyclisation de composs de type 2,2-diallyl-1-3-dialcoxypropane ................................. 172
4.2.6.1. Prparation des substrats de dpart................................................................................................................ 172 4.2.6.2. Cyclisation des dithers allyliques ................................................................................................................ 173
4.2.7. Etude de lisomrisation du produit 123b .......................................................................................... 179 4.2.8. Comparaison de la ractivit des produits de dpart diester, dither et monother .......................... 180 4.2.9. Conclusion .......................................................................................................................................... 182 CONCLUSION GENERALE.............................................................................................................................. 185 ANNEXE ............................................................................................................................................................... 187 PRINCIPES DE CHIMIE QUANTIQUE............................................................................................................ 187 PARTIE EXPERIMENTALE .............................................................................................................................. 195 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ........................................................................................................... 227
INTRODUCTION GENERALE
Depuis plusieurs annes la recherche en synthse organique sest oriente vers le concept de chimie verte . 1 Ce concept de green chemistry a t dvelopp depuis les annes 1990 2 dans le but d'offrir un cadre la prvention de la pollution lie aux activits chimiques. En 1991, l'agence amricaine pour la protection de l'environnement ( U.S. Environmental Protection Agency ) lance la premire initiative de recherche en chimie verte en proposant la dfinition suivante : La chimie verte a pour but de concevoir des produits et des procds chimiques permettant de rduire ou dliminer lutilisation et la synthse de substances dangereuses . 3 Dans cette dfinition, le terme dangereuses est pris au sens le plus large : le danger peut tre physique (substance inflammable, explosive...), toxicologique (cancrigne, mutagne...) ou global (destruction de la couche d'ozone, changement climatique...). Cette dfinition a t dtaille en douze principes 4 par les chimistes amricains P. T. Anastas 5 et J. C. Warner, 6 qui ont contribu faire natre et populariser ce concept : 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. Prvention des dchets au lieu de l'assainissement Economie datomes Synthses chimiques moins nocives Conception de produits chimiques plus scuritaires Solvants et auxiliaires plus scuritaires Amlioration du rendement nergtique Utilisation de matires premires renouvelables Rduction de la quantit de produits drivs Catalyse sous-stchiomtrique Conception de substances non-persistantes Analyse en temps rel de la lutte contre la pollution Chimie essentiellement scuritaire afin de prvenir les accidents
6
Aujourd'hui, dans de nombreux pays, sont financs des programmes de recherche qui visent incorporer un ou plusieurs de ces 12 principes lors de la mise en uvre d'une synthse ou d'un procd chimique. Ils sont parfois dvelopps dans le cadre d'instituts spcialement ddis la chimie verte dont l'objectif premier est son dveloppement, la diffusion de ses procds et leur incorporation en recherche fondamentale et industrielle. En synthse organique, lutilisation des acides de Lewis prsente un intrt considrable dans de nombreuses ractions, plus particulirement en tant que catalyseurs pour la formation de liaisons C-O, C-N, C-S et C-C. 7 Les acides de Lewis classiques (AlCl3, TiCl4, BF3Et2O, SnCl4...), permettent de catalyser un certain nombre de ractions (Diels-Alder, Friedel-Crafts, Pictet-Spengler, ne-ractions...). Ces catalyseurs souvent utiliss en quantit stchiomtrique pour atteindre une efficacit oprationnelle, tendent, de ce fait, tre remplacs par dautres acides de Lewis, plus actifs, plus slectifs et utiliss en quantits catalytiques selon les principes dune chimie verte . Ces dernires annes, lemploi de nouveaux acides de Lewis dont le centre mtallique prsente des caractristiques lectroniques particulires ou lorsquil est associ des contreions moins coordinants, lorigine dune augmentation dactivit et de slectivit, a t lobjet de nombreuses tudes. 8 Dans cette qute de nouveaux
-
acides
de
Lewis,
les
contre-ions
triflates
(trifluoromthanesulfonate : CF3SO3 ) et triflimidures (bis(trifluoromethanesulfonimidure) : (CF3SO2)2N-), trs lectroattracteurs, permettent daugmenter considrablement la charge positive nette du centre mtallique auquel ils sont lis. 9 Lefficacit accrue de ces sels en tant que catalyseurs est dsormais tablie pour de nombreuses ractions. 10 Au laboratoire, trois mthodes de synthse de triflates et triflimidures mtalliques par voie lectrochimique, 11 oxydante 12 et sonochimique 13 ont t mises au point. Par ailleurs, lutilisation de ces sels dont lacidit de Lewis est exalte, a dj permis dactiver des entits lectrophiles dans des ractions daddition intramolculaire 14 mais aussi intermolculaire, 15 dans le cadre du dveloppement de nouvelles mthodes de synthse catalytiques, 16 qui constitue un axe de recherche de lquipe Armes, Parfums et Chimie Fine dirige par le Dr. Elisabet Duach. Il nous a alors paru intressant de considrer laction de ces triflates et triflimidures dfinis superacides de Lewis 17 et leurs acides dans des ractions de type Friedel-Crafts, dans le processus tandem Friedel-Crafts-hydroalcoxylation et dans des ractions de cycloisomrisation. Les composs aromatiques poly-fonctionnels constituent un vaste secteur dapplication, non Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
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seulement dans le cadre de la synthse de produits pharmaceutiques mais aussi en agrochimie ou dans lindustrie des parfums. 18 La raction de Friedel-Crafts permet de crer des liaisons carbone-carbone partir de cycles aromatiques. Elle offre donc la possibilit dobtenir de nouvelles molcules potentiellement actives dans de nombreux domaines, notamment pour leurs proprits pharmacologiques 19 (synthse de la vitamine K1,20 du coenzyme Q10, 21 ou de composs drivs du cannabinol 22) ou encore possdant des proprits intressantes dans le domaine des armes et parfums. 23 Nous nous sommes galement intresss la cycloisomrisation de dines-1,6 substitus, raction qui permet laccs des composs nouveaux dont les squelettes prsentent un intrt pour le domaine de la parfumerie, et sinsre ainsi dans une autre des thmatiques principales dveloppes au laboratoire.14g Les structures gem-dimthyles cyclohexaniques substitues tant frquemment rencontres dans la famille des molcules odorantes, lapplication du systme catalytique la synthse de composs possdant de telles proprits a t un des objectifs de ce travail. Dans le premier chapitre sera prsente une tude bibliographique sur lactivit catalytique des acides de Lewis et plus particulirement sur les superacides de Brnsted (TfOH et Tf2NH) et superacides de Lewis, en particulier les sels mtalliques drivs des triflates et triflimidures. Dans le deuxime chapitre, nous tudierons la raction dallylation de Friedel-Crafts avec des drivs non phnoliques lorsquelle est catalyse par des superacides de Lewis. Une tude plus approfondie de la raction de Friedel-Crafts partir de drivs phnoliques fera lobjet du chapitre 3. Pour chaque chapitre, un rappel bibliographique dcrivant les travaux de la littrature sera prsent avant la discussion des rsultats exprimentaux. Une tude mcanistique de cette raction sera galement commente dans le chapitre 3 en se basant sur des expriences de cintique et faisant appel des calculs thoriques ab initio. Le chapitre 4 contient une extension de ltude des potentialits des catalyseurs trifliques et triflimidiques : une premire partie sera consacre la catalyse des ractions de type PictetSpengler et ractions apparentes, et une deuxime partie prsentera la gnralisation de ce systme catalytique pour la cycloisomrisation de dines-1,6. Une discussion sur les mthodes de calculs ab initio sera prsente dans lannexe. Enfin, la dernire partie de ce manuscrit sera ddie la partie exprimentale dans laquelle seront dtaills les modes opratoires ainsi que les caractristiques spectrales des composs synthtiss.
CHAPITRE 1 Les acides et les superacides de Lewis : rappels bibliographiques
Lacide triflique et triflimidique, les triflates et triflimidures mtalliques (Figure 1.1) ont t utiliss comme catalyseurs efficaces dans de nombreux processus. 24,14,15 Lactivit de ces catalyseurs dans diverses ractions de synthse organique permet de constater le potentiel important quils prsentent. La synthse et lactivit catalytique de l'acide triflique et triflimidique seront brivement abordes dans une premire partie, suivie de celles des triflates et triflimidures mtalliques.
O O H F3C S O O Acide triflique H N S CF3 O O Acide triflimidique O S CF3
O F3 C S O O
n+
n+
SO2CF3 N SO2CF3
Triflate mtallique
Triflimidure mtallique
Figure 1.1 : Reprsentation des acides triflique et triflimidique et des triflates et triflimidures mtalliques
1.1 Acides triflique et triflimidique, synthse et activit catalytique
1.1.1. Gnralits et synthse Lacide trifluoromthanesulfonique ou acide triflique de formule CF3SO3H (TfOH) et le bis(trifluoromthane)sulfonimide ou acide triflimidique, de formule (CF3SO2)2NH, aussi not Tf2NH sont des superacides. 25 Leur trs forte acidit est due la prsence des groupements trifluoromthanesulfonyles fortement lectroattracteurs sur latome doxygne ou dazote, qui stabilisent la base conjugue (TfO- ou Tf2N-), anions trs faiblement coordinants. Un superacide a tout dabord t dfini comme un compos ayant une acidit plus forte quun acide minral conventionnel par J. B. Conant en 1927. 26 Plus tard, G. A. Olah a popularis le terme lors de ltude de carbocations stables dans les milieux extrmement acides Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
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(HF, SbF5, FSO3H). 27 R. J. Gillespie a introduit une dfinition assez large selon laquelle un superacide est un compos dont l'acidit est suprieure celle de l'acide sulfurique 100%. 28 La mesure du pKa de ces acides ne peut tre effectue dans l'eau, cause de son effet nivelant. Pour mesurer de telles acidits, il est ncessaire de faire appel des fonctions d'acidit comme par exemple la fonction de Hammett. Cette fonction se dfinit comme suit :
H0 = pKBH+ - log([BH+]/[B]) pour la raction H+ + B BH+ B et BH+ font gnralement rfrence des indicateurs colorimtriques. Il faut noter que l'chelle donne par la fonction H0 s'identifie celle du pH dans l'eau. Dans cette chelle, l'acide sulfurique 100% a une constante H0 = -12. Pour lacide triflique la constante H0 est de -14. 29 Diverses mthodes d'analyse, comme par exemple la spectroscopie de rsonance ionique cyclotronique en phase gazeuse 30 (ICR), la rsonance magntique nuclaire (RMN) 31 ou la conductimtrie 32 ont permis l'valuation des proprits acido-basiques intrinsques des superacides. Les constantes de dissociation de HF, HI, FSO3H et CF3SO3H ont t mesures dans l'acide actique par conductimtrie. Ces mesures ont montr que l'acide triflique est le plus fort des quatre dans ce milieu. 33 Par contre, dans l'acide sulfurique, l'acide triflique possde une force comparable celle de l'acide chlorosulfonique, et il est plus faible que l'acide fluorosulfonique. 34 La synthse de l'acide triflique a t dcrite pour la premire fois en 1954.32 Depuis, la prparation de cet acide a t dcrite selon diverses mthodes. 35 La fluoration lectrochimique (ECF) de fluorure ou de chlorure de mthanesulfonyle semble tre la mthode la plus utilise (Figure 1.2). 36
Fluoration lectrochimique KOH aq. H2SO4
CH3SO2F
HF
CF3SO2F
CF3SO3K
CF3SO3H
Figure 1.2 : Synthse de l'acide triflique Lvaluation des proprits intrinsques du Tf2NH a permis de montrer que son acidit est plus forte que celle de TfOH en phase gazeuse, 37 alors que la tendance serait inverse dans leau ou lacide actique. 38 Dans les liquides ioniques, les deux acides semblent avoir des acidits comparables. 39
11
La synthse du Tf2NH a t ralise pour la premire fois par D. D. DesMarteau en 1984 40 puis amliore en 1991. 41 La procdure de synthse est dcrite dans la Figure 1.3.
Figure 1.3 : Synthse du Tf2NH selon DesMarteau
1.1.2. Activit de lacide triflique et de lacide triflimidique comme catalyseurs protiques
L'acide triflique et triflimidique sont commercialement disponibles, ainsi ils ont t utiliss en tant que catalyseurs protiques dans diverses ractions de synthse organique.25,42 Dans cette partie, nous n'aborderons que quelques exemples choisis de ractions utilisant le TfOH et TfN2H,25 notamment des ractions de cyclisation impliquant lattaque d'un nuclophile sur une double liaison ainsi que quelques ractions de formation de liaisons C-C. La prparation oxydante de lactones actyles (Figure 1.4) a t ralise par l'utilisation d'acide triflique dans la raction d'actoxylactonisation d'acides carboxyliques insaturs. 43
O OH
CF3SO3H (3 q.) (NH4)2S2O8 (3 q.) AcOH, 70 C
OAc O O 76%
O 5%
Figure 1.4 : Prparation oxydante de lactones actyles Par ailleurs, la cyclisation damides insaturs en prsence d'un excs de TfOH a permis la synthse de divers lactames (Figure 1.5). Ainsi, la prparation de - et de -lactames a t ralise partir des amides insaturs correspondants dans le dichloromthane 44 ou dans le Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
12
tolune 100 C. 45
H
TfOH (5,6 q.) CH2Cl2, 20 C
O NH2
O N H H 84%
Figure 1.5 : Prparation de -lactames De faon similaire, la cyclisation de sulfonamides homoallyliques a conduit la synthse de plusieurs pyrolidines en prsence de 0,4 0,6 quivalent de TfOH 46 dans le chloroforme 0 C (Figure 1.6) ou de 0,2 quivalent de TfOH dans le tolune 100 C.45
CO2Me NHTs
TfOH (0,4 q.) CHCl3, 0 C
N 95% Ts
CO2Me
Figure 1.6 : Cyc1isation de sulfonamides homoallyliques Lutilisation de TfOH 5 mol% permis aussi la cyclisation des alcools insaturs14l pour conduire la synthse des thrs cycliques (Figure 1.7).
TfOH (5 mol%)
OH
CH2Cl2, reflux
O 100%
Figure 1.7 : Cyclisation des alcools insaturs Les ractions de Friedel-Crafts sont trs utilises en synthse organique pour la formation de liaisons C-C et en particulier pour la prparation de ctones aromatiques. Ainsi, l'acide triflique en excs (5 quivalents) a t utilis en tant que "superlectrophile" pour activer le benzoate de mthyle et former une entit trs ractive (de type acylium), capable de ragir avec des composs aromatiques pour conduire des drivs de la benzophnone avec des rendements compris entre 70 et 93% (Figure 1.8). 47
13
Figure 1.8 : Ractions de Friedel-Crafts pour la prparation de ctones aromatiques L'acide triflique intervient galement dans des ractions de cyclisation de type PictetSpengler. 48 Cette raction concerne la cyclisation intramolculaire acido-catalyse d'une imine drive de la 2-arylthylamine pour conduire aux drivs 1,2,3,4-ttrahydroisoquinolines. 49 Cette raction ncessite des composs aromatiques riches en lectrons. Cependant des catalyseurs superacides tels que l'acide triflique permettent galement de raliser cette cyclisation partir d'imines non-substitus sur le groupement aromatique (R = H). L'hypothse de la formation d'une espce intermdiaire dicationique a t appuye par des rsultats obtenus lors d'une tude thorique (Figure 1.9).48
H+ R N R H N H H
H+ R N
-2H+ R NH
Figure 1.9 : Ractions de cyc1isation de type Pictet-Spengler La formation d'une espce dicationique a galement t propose dans la raction du benzne sur des amines olfiniques en prsence de TfOH. Dans cette raction, les amines insatures seraient doublement protones pour gnrer un dication intermdiaire suffisamment ractif pour tre attaqu par des arnes dsactivs tels que lo-dichlorobenzne. 50 Le dveloppement de nouveaux acides de Lewis ou de Brnsted, capables de catalyser des ractions de formation de liaisons C-C dans leau peut prsenter un intrt considrable. Alors que certains acides de Lewis ne permettent pas de raliser la raction d'allylation par addition de l'allyle de tributyltain sur le benzaldhyde dans l'eau, l'ajout de l'acide triflique conduit au produit issu de cette allylation avec un rendement de 65% (Figure 1.10). 51
14
O H + SnBu3
TfOH (0,2 q.) H2O 65%
Figure 1.10 : Allylation par addition de l'allyle de tributyltain sur le benzaldhyde dans l'eau Lacide bis(trifluoromthane)sulfonimide (Tf2NH) est utilis pour catalyser des ractions en synthse organique, plus particulirement lorsque lacide triflique, plus communment employ, ny parvient pas (Figures 1.11-1.14). 52
n-Hex Ts
catalyseur
n-Bu + N H Ts N n-Hex
CH2Cl2, -35 C
N n-Bu N H
Entre 1 2
Catalyseur (mol%) Tf2NH (10) TfOH (10)
Temps de raction 1h 24 h
Produit (%) 81 0
Figure 1.11 : Diffrence dactivit catalytique entre les superacides Tf2NH et TfOH Lemploi du superacide Tf2NH 0,5-10% molaire permet de gnrer in situ, -78 C, par raction avec un driv trimthylsilyl tel que Me3SiCl ou Me3SiOTf, lacide de Lewis Me3SiNTf2, catalyseur de ractions de formation de liaisons C-C, comme lallylation-1,4 de composs carbonyls ,-insaturs 53 ou encore dans les ractions de couplage de type Mukaiyama (Figure 1.12). 54
O H OTMS + Ph
TfN2H (0,5 mol%) THF, -78 C 92%
OH
Figure 1.12 : Raction daldolisation de Mukaiyama catalyse par Me3SiNTf2, gnr in situ Lutilisation de Tf2NH 5 mol% permet aussi l-amidoalkylation des nuclophiles silils avec divers groupements partants (Figure 1.13). 55
15
OAc OTIPS O N OAc +
Tf2NH (5 mol%) CH3CN, 0 C
OAc O
N 78%
Figure 1.13 : Tf2NH catalyse l-amidoalkylation Le bis(trifluoromthane)sulfonimide catalyse galement des ractions de carbocyclisation dalcynes aromatiques. 56 La cyclisation dun silyloxyalcyne pour former lther dnol correspondant dans le dichloromthane 20 C ncessite lemploi de 10% molaire de Tf2NH pour obtenir un rendement de 86% en ther dnol silyl a alors quen prsence de 20% molaire de TfOH pendant 24 h, seul 25% du compos dprotg b est obtenu (Figure 1.14). 57
Catalyseur (10-20 mol%)
+
CH2Cl2, 20 C
OTIPS
OTIPS
Entre 1 2
Catalyseur (mol%) Tf2NH (10) TfOH (20)
Temps de raction 10 min 24 h
a (%) 86 0
b (%) 0 25
Figure 1.10 : Cyclisations dalcynes aromatiques catalyses par Tf2NH et TfOH Dautres ractions de formation de liaisons C-C sont catalyses par le Tf2NH : la raction de Friedel-Crafts, gnralement ralise en prsence dacides de Lewis, laddition dallylsilanes sur des aldhydes et des ctones, 58 la cyclisation de 1-siloxy-1,5-diynes 59 ont t dcrites. Par exemple lemploi de Tf2NH en prsence du ligand chiral (S)-2,2-diamino-1,1binaphtyle (L) a permis de raliser la cycloaddition [4+2] de la mthacroline avec le cyclopentadine conduisant une meilleure nantioslectivit que lors de lemploi dacide triflique (Figure 1.15). 60
16
CHO + 4 q. 1 q.
MeCN , -78 C, 6h L (5 mol%) HX (9,5 mol%)
CHO
L=
NH2 NH2
Entre 1 2
HX Tf2NH TfOH
Rendement exo/endo (%) 97 : 3 97 : 3
ee (%) 61 39
Figure 1.15 : Cycloaddition (4+2) catalyse par des superacides Dans le domaine de la synthse totale, Tf2NH a t utilis comme promoteur acide pour la prparation de lapoptolidine, un important agent antitumoral (Figure 1.16). 61
OTES OTMS +
SO2, -78C
O
Tf2NH (0,5 q.)
OH SO2H 82% apoptolidine
OH HO MeO O OH O O OH H O HO O OH HO apoptolidine O
OMe O O
OH OMe
Figure 1.16 : Passage ractionnel catalys par Tf2NH pour la synthse totale de lapoptolidine Ce rsum bibliographique concernant la ractivit de lacide triflique et triflimidique laisse entrevoir lessor de lutilisation de ces acides en quantit sous-stchiomtrique dans diverses ractions de synthse organique avec des bons rsultats. Cependant la difficult de manipuler ces acides et le risque de pouvoir donner des ractions collatrales de dgradation des produits conduit les chimistes de synthse dvelopper de faon plus ample ltude des sels Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
17
mtalliques drivs de ces acides. Le paragraphe suivant dcrit brivement les potentialits de ces superacides de Lewis dans la synthse organique.
1.2. Synthse et activit catalytique des triflates et triflimidures mtalliques en synthse organique
1.2.1. Gnralits et synthse Un grand nombre de ractions en synthse organique sont catalyses par des acides de Lewis. Les acides de Lewis classiques (AlCl3, TiCl4, SnCl4, Et2OBF3...) interviennent dans les ractions classiques de la chimie organique (Diels-Alder, Friedel-Crafts et dautres ractions de couplage). Cependant, la tendance serait remplacer ces catalyseurs utiliss souvent en quantit stchiomtrique par dautres acides de Lewis, plus efficaces et utiliss en quantit plus faible de par leur acidit et leur affinit diffrente pour certains sites coordonnants. 62 Les superacides de Lewis bis(trifluoromthane)sulfonates (triflimidures) et trifluoromethanesulfonates (triflates) mtalliques, constituent des acides de Lewis plus forts que les acides de Lewis classiques. La proprit superacide du bis(trifluoromthane)sulfonimide, due en grande partie la faible capacit coordinante de la base conjugue Tf2N-, confre aux mtaux coordins ces ligands, une acidit de Lewis accrue. Le cation mtallique est alors dcrit comme "cation nu". Les synthses des triflimidures et triflates mtalliques consistent pour la plupart en une raction de Tf2NH ou TfOH avec un driv mtallique, gnralement oxydes ou hydroxydes, 63 actate, 64 carbonate (Figure 1.17) ou halognure. 65 Les sels obtenus se prsentent le plus souvent sous une forme hydrate.
Figure 1.17 : Synthse du triflimidure dargent partir du carbonate dargent et du Tf2NH Dans notre laboratoire trois diffrentes mthodes de prparation de triflate et triflimidures mtalliques ont t dveloppes : la mthode lectrochimique,11 la mthode oxydante12 et, plus Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
18
rcemment, la mthode sonochimique.13 1.2.1.1. Synthse des triflates et triflimidures mtalliques par voie lectrochimique Au laboratoire, nous disposons dun panel important de catalyseurs type triflates et triflimidures mtalliques. Une mthode de synthse a t mise au point au laboratoire par I. Favier au cours de sa thse de doctorat. 66 La prparation des triflates et triflimidures mtalliques se fait par voie lectrochimique en milieu organique, non aqueux, en partant directement du mtal dsir et de lacide triflique (TfOH) ou de lacide triflimidique (Tf2NH) selon le procd anode consommable. 67 Llectrolyse est ralise en rgime intensiostatique dans une cellule mono-compartimente pralablement purge lazote et sans membrane sparatrice. Lanode est constitue dun mtal facilement oxydable (le mtal choisi pour former le sel), alors que la cathode est inerte, classiquement du graphite ou de linox (Figure 1.18).
Anode Cathode En solution M HOTf + en+ -
M n+ + ne-
Anode Cathode En solution
M HN(Tf)2 + en+ -
M n+ + ne-
OTf + H2
N(Tf)2 + H2
Formation du sel M [ OTf]n
Formation du sel M [ N(Tf)2]n
Figure 1.18 : Synthse lectrochimique des triflates et triflimidures mtalliques Lacide est introduit avec le solvant polaire aprotique (gnralement le nitromthane ou le DMF). Les lectrolyses sont effectues sous atmosphre inerte et temprature ambiante sans lectrolyte support. Une sortie de gaz, connecte un bulleur permet dvacuer lhydrogne form au cours de la raction. Llectrolyse est arrte aprs un temps thorique, qui est fonction de la quantit dacide rduire, cest--dire aprs 1 Faraday par mole dacide (1 mole dlectrons pour une mole dacide). En fin de raction, le solvant est vapor et le brut ractionnel est lav au dichloromthane ou au nitromthane, puis le sel obtenu est analys par RMN et par analyse lmentaire. Les triflates et triflimidures mtalliques synthtiss avec cette mthode sont exempts deau dans la sphre de coordination, contrairement aux sels issus du commerce.
19
1.2.1.2. Synthse des triflates et triflimidures mtalliques par mthode oxydante La voie oxydante correspond une dissolution oxydante dune poudre mtallique en prsence dacide triflique ou triflimidique, ralise 100 C, sous atmosphre doxygne dans le DMSO (Figure 1.19).12
O2 M + n TfOH DMSO 100 C M + n Tf2NH O2 DMSO 100 C
M(OTf)n x DMSO + n/2 H2O

triflate
M(NTf2)n x DMSO + n/2 H2O

triflimidure
Figure 1.19 : Synthse des triflates et triflimidures mtalliques par mthode oxydative La dissolution oxydante du mtal sous forme poudreuse est ralise dans le DMSO anhydre en prsence dacide triflique ou triflimidique, introduit en quantits stchiomtriques. Cette raction se droule sous atmosphre doxygne et la temprature de 100 C. De plus, des tentatives de prparation des superacides de Lewis dans diffrents solvants ont montr que seul le DMSO permet dobtenir cette dissolution et davoir une formation quantitative du sel. Aprs retrait du solvant par distillation, plusieurs lavages lther anhydre sont souvent ncessaires lobtention dun compos sous forme poudreuse. Ce traitement permet de solubiliser les traces dacides triflique ou triflimidique rsiduelles. Ceux-ci sont, en effet, solubles dans ce solvant, tandis que les sels mtalliques obtenus y sont insolubles. Gnralement les rendements sont quantitatifs. 1.2.1.3. Synthse des triflates et triflimidures mtalliques par mthode sonochimique La prparation de triflates et triflimidures mtalliques par voie sonochimique implique une raction oxydative entre une poudre mtallique et lacide triflique ou triflimidique mises dans lactonitrile anhydre et sous atmosphre dazote. Pour activer la raction, le milieu ractionnel est soumis une irradiation par ultrasons :
20
M + n TfOH ultrasons CH3CN ultrasons CH3CN M(OTf)n x CH3CN + n/2 H2
triflate
M + n Tf2NH
M(NTf2)n x CH3CN + n/2 H2

triflimidure
Cette voie permet une technique rapide et efficace de synthse des superacides des Lewis temprature ambiante.13
1.2.2. Ractivit des triflates et triflimidures mtalliques En comparaison avec les triflates mtalliques, il existe encore peu de triflimidures mtalliques disponibles commercialement, ce qui rend leur utilisation assez rare. Ne seront dtaills dans ce mmoire que quelques exemples rcemment dcrits concernant leur ractivit en tant quacides de Lewis puissants dans des ractions de formation de liaisons C-C (DielsAlder, Friedel-Crafts, Fries) afin de mieux illustrer la diversit de lutilisation de ces catalyseurs. La modulation de linteraction cation-anion et laccroissement de la charge nette du mtal dun complexe mtallique jouent un rle important dans lactivit catalytique de celuici.9,16 Parmi les diverses ractions de formation de liaisons C-C, la raction de Diels-Alder avec lajout dacides de Lewis classiques permet dobserver cette raction temprature ambiante mais est souvent limite par la polymrisation des dines et requiert des quantits importantes de catalyseur. Le triflate de scandium (III) a trs largement prouv son efficacit pour cette cycloaddition 68 et a mme t utilis en version asymtrique. 69 Certains triflimidures mtalliques ont t dcrits pour possder une activit catalytique importante pour cette raction. 70 Le triflimidure dytterbium (III) est un de ceux qui a, par exemple, prouv son efficacit suprieure au triflate correspondant, dans la raction de Diels-Alder entre le 1actoxy-1,3-butadine et la mthacroline (Figure 1.20). 71
21
OAc + O H
Catalyseur (10 mol%) CH2Cl2, 25 C
OAc CHO
Entre 1 2
Catalyseur Yb(NTf2)3 Yb(OTf)3
Temps (h) 2 20
Rendements (endo/exo) (%) 77 (98:2) 45 (97:3)
Figure 1.20 : Raction de Diels-Alder catalyse par des sels de lytterbium(III) Lacylation de Friedel-Crafts est une des ractions les plus importantes pour prparer des ctones aromatiques. La mthode conventionnelle, utilisant notamment AlCl3 en quantit stchiomtrique comme promoteur de la raction, souffre de problmes lis la corrosion la prsence de HCl et de sous-produits, le gaspillage et la scurit qui ne correspondent pas aux attentes modernes de procds respectant lenvironnement. Lutilisation de certains triflates mtalliques comme catalyseurs de la raction a prouv tre une solution efficace pour bons nombres de cas. 72 Lutilisation de certains triflimidures mtalliques permet une augmentation defficacit de ces ractions. 73 En particulier, lutilisation de triflimidures de scandium (III) et deuropium (III) sest avre avantageuse par rapport aux triflates mtalliques respectifs et permet dutiliser un simple acide carboxylique comme donneur dacyle (Figure 1.21). 74
O O + CH3(CH2)4 OH
Catalyseur (10 mol%) 250 C, 12 h
(CH2)4CH3
Entre 1 2 3 4
Catalyseur Sc(OTf)3 Sc(NTf2)3 Eu(OTf)3 Eu(NTf2)3
Conversion (%) 99 98 83 99
Rendement (%) 49 75 52 96
Figure 1.21 : Raction dacylation de Friedel-Crafts du p-xylne catalyse par des triflates et triflimidures de lEu(III) et du Sc(III) Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
22
Le triflimidure de lithium LiNTf2, commercialement disponible, a galement permis de catalyser des ouvertures rgioslectives dhtrocycles comme les poxydes ou les aziridines par des nuclophiles. 75 Le triflimidure dargent AgNTf2 utilis 5 mol%, catalyse le couplage dune ctone ,insature avec un alcyne pour conduire la formation des cycles quatre chanes (Figure 1.21). 76 Le mcanisme propos montre une interaction du mtal la triple liaison de lalcyne pour donner un intermdiaire ractif la raction de couplage.
O O Ph
AgNTf2 (5 mol%)
TIPSO
+ OTIPS
CH2Cl2, 20 C
Ph
n-Bu
90%
n-Bu
AgNTf2 OTIPS
n-Bu
AgNTf2
OTIPS
Figure 1.21 : Raction de couplage catalyse par AgNTf2 Le triflimidure dor coordonn la phosphine [Au(PPh3)]NTf2 permet la catalyse du rarrangement [3-3] dun actate propargylique pour former une ctone ,-insature (Figure 1.22). 77
OAc
[Au(PPh3)]NTf2 (2 mol%) 2-butanone, TA
O n-Bu 99%
n-Bu
Figure 1.22 : Rarrangement [3-3] catalys par [Au(PPh3)]NTf2 Des ractions daddition nuclophile partir dallenamides ont t catalyses par lutilisation de [Au(PPh3)]OTf 5 mol% (Figure 1.23). 78
O O N + N
CH2Cl2, TA
[Au(PPh3)]OTf (5 mol%)
O N N 78% O
Figure 1.23 : Addition nuclophile des allenamides catalyse par [Au(PPh3)]OTf Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
23
Le triflate dindium In(OTf)3 sest rvl un catalyseur efficace pour la fonctionnalisation rgioslective des olfines non actives par lacide thioactique (Figure 1.24). 79
O SH + CO2Et
In(OTf)3 (5 mol%) 80 C
AcS 92%
CO2Et
Figure 1.24 : Fonctionnalisation rgioslective des olfines catalyse par In(OTf)3 Le mme catalyseur, avec une quantit de 1 5 mol%, permet aussi de catalyser lhydrothiolation des olfines non actives15c et lisomrisation de thionolactones en thiolactones avec inversion de configuration.14j Le triflate daluminium Al(OTf)3 a t utilis au 5 mol% pour catalyser la raction tandem de isomrisation/cyclisation dacides -mthylallylthioxy-carboxyliques (Figure 1.25).14i
S CO2H
Al(OTf)3 (5 Mol%) CH3NO2, 101 C
S + O O 10% O
S O 62%
cis : trans = 58:42
Figure 1.25 : Tandem isomrisation/cyclisation dacides -mthylallylthioxy-carboxyliques Le mme catalyseur permet de catalyser de faon rgioslective la cycloisomrisation doximes insatures et non actives.14f Les acides de Lewis classiques dtain (II) et (IV) catalysent de nombreuses ractions en synthse organique. 80 Le triflate dtain (II) a t utilis en synthse organique pour catalyser des ractions daldolisation 81 et dallylation. 82 Le triflimidure dtain (IV) a t utilis au laboratoire pour la catalyse de cycloisomrisation de dine-1,6 (voir chapitre 4),14e,g pour lhydroalkoxylation dolfines non actives15b et aussi pour la cyclisation depoxyesters pour obtenir des -hydroxy--lactones (Figure 1.26).14d
24
O EtO2C EtO2C
Sn(NTf)4 (5 mol%)
O
CH3NO2, 80 C
EtO2C OH 65%
rap. diast. = 3:2
Figure 1.26 : Cyclisation depoxyesters catalyse par Sn(NTf2)4 Conclusion
Dans la recherche perptuelle de catalyseurs toujours plus slectifs et utilisables en quantit sous-stchiomtrique, les superacides et les superacides de Lewis ont t largement tudis pour diffrentes ractions organiques et ont conduit de trs bons rsultats. Dans cet esprit, on peut penser que les superacides de Lewis constituent un outil intressant pour le dveloppement dune chimie verte, avec des procds plus catalytiques et propres. Au cours des dernires annes la littrature sest enrichie de publications qui mettent en jeu les triflates mtalliques (et plus recentrement les triflimidures)16 pour catalyser un certain nombre de ractions en synthse organique. A la lumire de ces nouvelles mthodologies le but de cette thse est dtudier lactivit des superacides et surtout des superacides de Lewis dans des ractions de type Friedel-Crafts ou dans des ractions de cycloisomrisation. Ces tudes seront dveloppes dans les chapitres suivants.
25
CHAPITRE 2 Allylation de Friedel-Crafts de composs aromatiques non phnoliques
La raction de Friedel-Crafts a t prsente en 1877 lAcadmie des Sciences de Paris par C. Friedel et J. Crafts, 83 la raction consiste en une substitution lectrophile aromatique qui permet la condensation dun compos halogn sur un driv aromatique (normalement utilis comme solvant) en prsence dun acide de Lewis, gnralement le chlorure daluminium (III). Lalkylation et lacylation de Friedel-Crafts sont deux ractions dimportance dans la synthse organique. 84 La plus largement tudie est lacylation de Friedel-Crafts. Dans ce cas, un halognure dacide et un compos aromatique sont mis en raction en prsence dun acide de Lewis (Figure 2.1). 85 Ces types de ractions permettent dobtenir des produits de couplage et la substitution du compos aromatique joue un rle dterminant dans la slectivit de la raction.
R2
X R1
R2
alkylation acide de Lewis
R1
O R2
X = Cl, Br
O X R1 R2
acylation
Les plus classiques acides de Lewis : AlCl3, BeCl2, CdCl2, BF3, BBr3, GaCl3, AlBr3, FeCl3, TiCl4, SnCl4, SbCl5...
Figure 2.1 : Raction dalkylation et acylation de Friedel-Crafts Depuis, de nombreuses tudes ont t ralises et ont permis lamlioration de cette mthode. Il a t possible de remplacer les composs halogns par dautres types de ractifs comme des alcnes ou encore des alcools. Ces tudes ont mis en vidence le rle des substituants prsents sur le compos aromatique dans la slectivit de la raction. 86 Deux cas de figure sont distinguer : Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
26
Lorsque le substituant est un groupement donneur msomre ou inductif, la nuclophilie du compos aromatique est augmente. La raction de Friedel-Crafts seffectue alors prfrentiellement sur les positions ortho et para du compos aromatique, positions les plus riches en lectrons. Les effets striques et de coordination jouent un rle majeur dans la dtermination du rapport ortho/para. Lorsque le substituant est un groupement attracteur msomre ou inductif, la nuclophilie du compos aromatique est diminue. La raction est ralentie et seffectue prfrentiellement sur la position mta et ncessite des conditions plus dures. La fonctionnalisation de drivs aromatiques catalyse par des acides de Lewis sest aussi largie et plusieurs types de ractions de Friedel-Crafts ont t dcrits. 87 Nous nous sommes intresss lalkylation de Friedel-Crafts, plus particulirement lorsque la chane greffe sur le cycle est un motif allylique. En consequence on peut appeler cette raction allylation de Friedel-Crafts (Figure 2.2).
R'
catalyseur
R + R' HX
X = Cl, Br, I, OH, OAc
Figure 2.2 : Allylation de Friedel-Crafts La raction dallylation de Friedel-Crafts permet la fonctionnalisation de cycles aromatiques par une chaine allylique. Le promoteur employ pour lactivation de llectrophile est gnralement un acide de Lewis ou un acide de Brnsted. Relativement peu dtudes ont t ralises dans le cas de lallylation de Friedel-Crafts, tant donn la faible efficacit et le manque de slectivit de la raction. En effet, ce type de couplage souffre de nombreuses ractions secondaires. Des ractions de cyclisations intramolculaires, polyalkylations, isomrisations ou encore des additions sur la double liaison dun compos aromatique ou de HX, o X est un halognure, peuvent avoir lieu (Figure 2.3). 88
27
R' R' R R Monoallylation R' R + R' X catalyseur R R' R' R Bis-allylation Cylisation
X = Cl, Br, I
R R Addition
X R'
R' Bis-arylation
Figure 2.3 : Produits potentiellement observables lors de lallylation de Friedel-Crafts Ces ractions secondaires ont t un frein pour le dveloppement de cette mthode de couplage. Il a t montr que lutilisation dacides protiques restait peu efficace tant donn les multiples ractions secondaires pouvant avoir lieu, comme par exemple des additions sur la double liaison du compos allylique.85a Malgr cela, des tudes ont montr que la raction dallylation de Friedel-Crafts pouvait tre effectue avec succs avec certains promoteurs de type acides de Lewis ou acides de Brnsted, lorsque certaines conditions opratoires sont mises en uvre. Deux cas se distinguent : lorsque le promoteur est utilis en quantit surstchiomtrique ou lorsque le promoteur joue le rle de catalyseur et quil est utilis en faible quantit ( 10% molaire). Ces deux cas de figure sont prsents par la suite.
2.1. Allylation de Friedel-Crafts : promoteurs utiliss en quantit stchiomtrique ou en excs
2.1.1. Les acides de Lewis Historiquement, le promoteur utilis pour la raction de Friedel et Crafts est le trichlorure daluminium (AlCl3).83 Cependant, dans le cas de lallylation de Friedel-Crafts, aucune tude Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
28
ne permet lobtention slective de drivs aromatiques mono-allyls avec ce promoteur. En effet, le produit de mono-allylation est initialement obtenu, mais laddition dun second noyau aromatique sur la double liaison du compos allylique form se produit avec une vitesse suprieure, le compos de mono-allylation ne jouant alors quun rle dintermdiaire ractionnel (Figure 2.4). 89
AlCl3 + (solvant) Cl
CH3
Figure 2.4 : Allylation du benzne en prsence de AlCl3 Etant donn labsence de slectivit du chlorure daluminium pour lobtention du produit de couplage monoallyl, dautres systmes ont alors t tudis. Il aura fallu attendre un sicle, avec les travaux de Y. Butsugan et al. en 1973 afin dobtenir les premiers rsultats laissant envisager la faisabilit de ce type de raction de manire plus slective. Les auteurs utilisent un quivalent de BF3.OEt2 comme promoteur en prsence de phosphate dallyle (Figure 2.5). 90
OMe O + O 5 q. 1 q. P Ph Ph
BF3.OEt2 (1 q.) CH2Cl2, 0 C 4h 74% ortho/para = 1:4
OMe
Figure 2.5 : BF3OEt2 promoteur de la raction dallylation de Friedel-Crafts Les produits de mono-allylation sont obtenus avec des rendements compris entre 44 et 76%, mais la formation de produits secondaires ne peut pas tre vite. La raction est strospcifique (maintient la configuration de la double liaison des substrats allyliques) et rgiospcifique pour le driv allylique, la substitution intervenant uniquement sur le carbone en de la fonction phosphate. A partir de 1978, dautres chercheurs reprennent le principe dun promoteur acide de Lewis type chlorure mtallique. En 1978, B. Miller et al. dcrivent lutilisation de chlorure de zinc (II) Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
29
en prsence de chlorure dallyle et de 2,6-dimthylanisole dans le chloroforme reflux et obtiennent les composs de mono-allylation (Figure 2.6). 91
OMe OMe + Cl
ZnCl2 (1 q.) CHCl3 Reflux
OMe
40 %
60 %
Figure 2.6 : Le chlorure de zinc (II) utilis comme promoteur pour la raction dallylation de Friedel-Crafts Le promoteur permet dobtenir les produits meta et para substitus (par rapport la fonction mthoxy) dans une proportion para/meta = 2:3 tout en vitant la formation de sous-produits. J. Yamaguchi et al. utilisent du chlorure dtain (IV) comme promoteur avec des composs allyliques de la famille des tri-butylallylstannanes, le compos aromatique tant en trs large excs et obtiennent des rendements en composs mono-allyls compris entre 22 et 91% (Figure 2.7). 92 Une espce intermdiaire a pu tre identifie et correspond au trichloroallylstannane.
OMe + (excs)
SnCl4 (1 q.)
OMe Ph SnBu3
CH2Cl2, Reflux 68% Ph (ortho/para = 1:9)
Figure 2.7 : SnCl4 et tri-butylallylstannane pour la raction dallylation de Friedel-Crafts. Peu de temps aprs, T. Tekada et al. reprennent le chlorure dtain (IV) comme mdiateur, mais optimisent la raction en changeant le groupement partant prsent sur le compos allylique. 93 Cette fois ci, la raction seffectue avec des drivs allyliques du type trithylallylgermane et permet globalement une augmentation des rendements (compris entre 38 et 80%) ainsi quune baisse de la temprature ractionnelle (Figure 2.8).
30
OMe +
SnCl4 (2,2 q.)
OMe Ph GeEt3
CH2Cl2, 25 C 45 % (ortho/para = 1:4)
Ph
Figure 2.8 : Tri-thylallylgermane pour la raction dallylation de Friedel-Crafts Lattaque du compos aromatique sur le substrat allylique seffectue prfrentiellement sur le carbone en du groupement partant. Cependant, dans certains cas, et suivant la substitution de la double liaison, il est possible dobserver une attaque sur le carbone en du groupement partant (de 0 55%). M. Kodomari et al. utilisent le suivant systme : un acide de Lewis (ZnCl2) support par de la silice et une base (K2CO3) supporte par de lalumine, sont prsents dans le milieu sans induire dinteractions majeures lun sur lautre. 94 Cela permet lutilisation de chlorure dallyle comme produit de dpart en vitant que des rsidus gnrs au cours de la raction ninterviennent et diminuent la slectivit. Ainsi, lacide chlorhydrique form lors de la raction est pig par la base supporte, ce quempche les ractions secondaires. Diffrentes ractions de couplage de composs aromatiques avec diffrents chlorures dallyles ont t ralises, le driv aromatique tant utilis la fois comme ractif et comme solvant (Figure 2.9).
+ (solvant)
Cl
ZnCl2/SiO2 (1 q.) K2CO3/Al2O3 (1 q.) 30 C 78% (ortho/para = 1:3)
Figure 2.9 : Systme ZnCl2/SiO2 et K2CO3/Al2O3 pour la raction dallylation de Friedel-Crafts Malgr une certaine efficacit, ce systme ne permet pas dviter totalement la formation de produits secondaires et les rendements GC sont compris entre 61 et 81%. Il faut noter que lattaque du noyau aromatique se fait toujours sur le carbone le moins substitu du compos allylique. Un essai ralis sans K2CO3 conduit, en plus des sous-produits chlors, aux produits de bisarylation, issus dune seconde addition du compos aromatique sur la double liaison de la chaine allylique et confirme bien lavantage dutiliser un systme acido/basique. Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
31
Dautres rsultats similaires ont aussi t obtenus en utilisant ZnCl2 imprgn sur une argile telle que la montmorillonite K10. 95 En 1997, un nouveau type dacide de Lewis est test pour la raction dallylation de FriedelCrafts. J. Ichihara dcrit lutilisation dun promoteur base de fluorure et bromure de plomb, Pb3BrF5 avec des chlorures ou bromures dallyles (Figure 2.10). 96 Ici encore, le compos aromatique est aussi utilis comme solvant.
+ Cl (solvant)
Pb3BrF5 (0,5 q.) 25 C 70%
Figure 2.10 : Allylation de Friedel-Crafts catalyse par Pb3BrF5 Le promoteur joue un double rle : activer la raction et piger lhalognure dhydrogne form au cours de la raction comme dans le cas des systmes supports. Les rendements sont compris entre 45 et 99%, et on observe lapparition de produits secondaires pouvant aller jusqu 50%. Lemploi de quantits stchiomtriques, voire plus, de promoteur constitue un inconvnient indniable des points de vue conomique et environnemental. En effet, la formation de rsidus dhydroxyde daluminium gnrs par le traitement de la manipulation dans le cas de lutilisation dAlCl3 ou lutilisation en grande quantit de mtaux lourds comme le plomb et ltain posent de graves problmes environnementaux. De plus, la formation de produits secondaires, notamment par addition dhalognure dhydrogne sur la double liaison demeure une importante limitation.
2.1.2. Les acides de Brnsted Il a t montr que les acides protiques taient peu adapts aux ractions dallylation de Friedel-Crafts, du fait des ractions secondaires que le milieu protique engendre, comme des additions sur la double liaison, ou encore des ractions disomrisation ou de polymrisation.85a Seuls les travaux raliss par M. Mahindaratne et al. contredisent ces premires constatations. 97 Mettant en jeu 1,2 quivalent dacide p-tolunesulfonique avec du chlorure de cinnamyle ou de crotyle et utilisant le tolune comme ractif et solvant, les auteurs parviennent Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
32
obtenir les produits de couplage avec des rendements compris entre 67 et 98% (Figure 2.11).
TsOH (1,2 q.)
+ 10 q.
Ph 1 q.
Cl
25 C 98% Ph (ortho/para = 1:2)
Figure 2.11 : Allylation de Friedel-Crafts avec un acide protique Dans les annes 90, avec lessor des techniques de catalyse sur support solide, des travaux ont t raliss sur lemploi dargile pour les ractions dalkylation et dallylation de FriedelCrafts. 98 En 1993, P. H. Espeel et al. dcrivent lemploi de zolithes de type HUSY 26, compos minral voisin des argiles, comme promoteur faisant intervenir des alcools allyliques (Figure 2.12). 99
+ (solvant)
Zolithe
OH
150 C conv. = 80%
45%
Figure 2.12 : Raction dallylation de Friedel-Crafts avec des zolithes Il est le premier utiliser avec succs des supports solides protiques pour ces types de couplages. Les rendements sont infrieurs 50% avec des taux de conversion proches des 80%. Ce systme permet dviter les ractions secondaires que lon obtient gnralement lorsque lon emploie des acides protiques en phase homogne. En 1994, puis en 1999, K. Smith et al. rapportent lutilisation des argiles K10, ce qui permet dobtenir de meilleurs rendements par catalyse htrogne (Figure 2.13). 100
OMe
K10
OMe + (solvant) C5H11 OH
110 C 92% (ortho/para = 1:1)
C5H11
Figure 2.13 : Raction dallylation de Friedel-Crafts catalyse par largile K10 La slectivit ortho/para est de lordre de 1:1 pour le cas prsent, sinon, le compos para
33
est toujours le compos majoritaire. Les effets striques dus au substituant prsent sur le substrat allylique semblent diriger lattaque du groupement aromatique. Lattaque du cycle aromatique seffectue toujours sur le carbone le moins substitu de la chaine allylique en ou de la fonction alcool. Les auteurs observent une isomrisation lorsque lalcool est secondaire. N. N. Karade et al. reprennent et compltent ces travaux sur largile K10 avec plusieurs drivs aromatiques substitus en prsence desters allyliques (Figure 2.14). 101 Les rendements varient entre 74 et 88% avec une forte slectivit pour le compos para (lorsque le compos aromatique est monosubstitu), celle-ci pouvant atteindre jusqu 80%.
OMe
K10
OMe + Ph OAc
Dioxane, Reflux 81% (ortho/para = 1:3)
(solvant)
Ph
Figure 2.14 : Optimisation de la raction dallylation de Friedel-Crafts avec largile K10 Que ce soit dans le cas de promoteur acide de Lewis ou acide de Brnsted, lutilisation de grande quantit, suprieure ou gale un quivalent, nest pas une solution long terme. La chimie moderne sefforce aujourdhui de diminuer les quantits de ractifs afin dobtenir une chimie plus propre selon les principes dune chimie verte . Dans la prochaine partie, nous allons prsenter les dernires avances sur la raction dallylation de Friedel-Crafts lorsque celle-ci est catalyse, c'est--dire lorsque le promoteur est utilis en faible quantit, gnralement gale ou infrieure 10% molaire.
2.2. Allylation de Friedel-Crafts catalyse
Il a t montr ces dernires annes que des acides de Lewis, ainsi que les acides de Brnsted, peuvent tre utiliss en faibles quantits afin dobtenir des composs de couplage issus de la raction dallylation de Friedel-Crafts.
2.2.1. Les acides de Brnsted Il aura fallu attendre 2007 pour obtenir les premiers rsultats intressants avec ce type de promoteur quand il est utilis en faible quantit. J. Le Bras et J. Muzard utilisent des Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
34
superacides protiques tel lacide triflique CF3SO3H (HOTf) 5% molaire pour lallylation catalytique de Friedel-Crafts. 102 Lallylation de divers substrats aromatiques a t dcrite avec des rendements compris entre 9 et 55%. La raction est rgiospcifique par rapport au compos aromatique (100% de compos para). Cepandant, suivant le substrat allylique, la raction peut avoir lieu en ou en de la fonction alcool. Dans les mmes conditions, des rsultats similaires ont aussi t obtenus avec lacide ptolunesulfonique.102 A notre connaissance, ce sont les seules utilisations dacide protique comme catalyseur rfrences jusqu prsent pour ce type de ractions. 2.2.2. Les mtaux et complexes organomtalliques En 1999, H. J. Lim et al. montrent lefficacit de la poudre dindium de 1 - 10% molaire comme catalyseur pour les ractions dallylation de Friedel-Crafts. Les auteurs utilisent comme substrat de dpart des chlorures dallyle et obtiennent des rendements compris entre 38 et 90%. 103 La raction de couplage entre le tolune et le chlorure de crotyle, qui donne un rendement de 75%, est prsente dans la Figure 2.15. Lajout de carbonate de calcium 0,4 quivalent en prsence de tamis molculaire (4 ) limite les ractions secondaires en pigeant lacide chloridrique form. Le carbonate de calcium pige le HCl form tandis que le tamis molculaire pige les molcules deau rsultantes.
+ 10 q. 1 q.
In (10 mol%) CaCO3(40 mol%)
Cl
80 C 75% (ortho/para = 1:1)
Figure 2.15 : Allylation de Friedel-Crafts avec lindium (0) Effectu en 1996 par I. Shimizu et al., puis en 1997 par A. Malkov et al., les auteurs comparent lactivit catalytique de complexes du molybdne (II) utiliss entre 2 et 10% molaire. 104 Les meilleurs rsultats sont obtenus avec le bromure de ttra-carbonyle de molybdne (II) et le (acac)2Mo(SbF6)2 (Figure 2.16).
35
OMe
[Mo(CO)4Br2]2 (5 mol%)
OMe
Ph
OAc
CH2Cl2, 25 C sans solvant 68%
Ph
Figure 2.16 : Allylation de Friedel-Crafts catalyse par [Mo(CO)4Br2]2 Les rendements sont compris entre 58 et 90%. La raction est rgioslective, seuls les composs para sont obtenus lorsque le compos aromatique est monosubstitu et lattaque seffectue exclusivement sur le carbone en de la fonction actate. Des complexes base de molybdne (IV), notamment (acac)2Mo(SbF6)2 et (acac)2Mo(OTf)2 ont aussi t tudis et permettent dobtenir les composs de couplage avec des rendements similaires. 105 Toujours en 1997, Y. Nishibayashi et al. utilisent un complexe base de ruthnium (II), le [(Cp*)RuCl(i-PrS)2Ru(OH2)(Cp*)]OTf, afin de catalyser ces ractions et obtiennent les composs de couplage avec des rendements compris entre 11 et 99% (Figure 2.17). 106
OMe
[(Cp*)RuCl(i-PrS)2Ru(OH2)(Cp*)]OTf (1 mol%)
OMe +
Ph 1 q.
OH
140 C sans solvant 59% Ph (ortho/para = 1:7)
5 q.
Figure 2.17 : Allylation de Friedel-Crafts catalyse par un complexe base de ruthnium (II) Un travail similaire avec le mme catalyseur a t repris dans les annes 2004 par G. Onodera et al. avec rsultats comparables. 107 Quelques annes aprs, N. Tsukada et al. utilisent un catalyseur de rhodium (I) et obtiennent les composs de couplage issus de la raction avec des tosylates avec des rendements compris entre 45 et 80%. (Figure 2.18). 108
36
RhPF6 (5 mol%)
+ 1 q. 1 q.
OTs
PhCH3, 0 C 45%
Figure 2.18 : Allylation de Friedel-Crafts catalyse par un complexe du rhodium (I) La raction est rgiospcifique. Lorsque le compos aromatique est monosubstitu, seul le produit para allyl est obtenu. Dans tous les cas, un seul isomre dallylation est obtenu. En 2006, un complexe base de ruthnium, le [Ru(Cp*)(DMF)23-PhCHCHCH2](PF6)2, est tudi comme catalyseur pour la raction dallylation partir de carbonates dallyle avec des rendements compris entre 73 et 100% (Figure 2.19). 109
OMe OBoc + 3 q. Ph 1 q.
[Ru(Cp*)(DMF)2-3PhCHCHCH2](PF6)2 (1 mol%) CH3CN, Reflux 100% (o/m/p = 3:1:45)
OMe
Ph
Figure 2.19 : Raction catalyse par un complexe du ruthnium (IV) Lattaque seffectue rgioslectivement sur le carbone en de la fonction carbonate. Ces diffrents complexes organomtalliques de mtaux de transition permettent, de faon catalytique, les ractions dallylation de Friedel-Crafts. Cependant, la complexit des catalyseurs ainsi que le fait quils ne soient pas commerciaux met un rel frein leur utilisation gnralise. 2.2.3. Les acides de Lewis Les acides de Lewis sont particulirement efficaces pour la raction dallylation de FriedelCrafts. Jusquen 1995, ce type de promoteur tait utilis en quantit quimolaire, voire plus. Depuis, avec les progrs de la catalyse, les premires ractions dallylation de Friedel-Crafts avec des acides de Lewis comme catalyseur ont t dcrites. 110 Cest donc en 1995 que J. B. Baruah et al. dcrivent pour la premire fois une raction catalytique dallylation de Friedel-Crafts catalyse par lassociation de perchlorate de cuivre (II) et de la poudre de cuivre (Figure 2.20). 111 Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
37
OMe + 1 q. 1 q. Cl
Cu/Cu(ClO4)2 (0,5 q.) Et2O, 25 C
OMe
38%
Figure 2.20 : Raction catalyse par Cu/Cu(ClO4)2 Seul lisomre ortho est obtenu avec un rendement de 38%. Un seul substrat est dcrit et la quantit de perchlorate de cuivre (II) est utilise en quantit importante de 50% molaire. J. H. Li et al. ont dcrit lutilisation 10% molaire de Ce2(SO4)3 pour des ractions entre le benzne ou le 1,4-dimthoxybenzne et le but-2-n-1-ol avec des rendements compris entre 81 et 99 % (Figure 2.21). 112
Ce2(SO4)3 (10 mol%)
+ (solvant)
OH
125 C
81%
Figure 2.21 : Raction avec Ce2(SO4)3 comme catalyseur pour lallylation de Friedel-Crafts En 2007 le chlorure dindium (III) a t utilis 10% molaire comme catalyseur, 113 toutefois, seulement deux bromures dallyle et un compos aromatique ont t tests, avec des rendements de 82 et 89% (Figure 2.22).
InCl3 (10 mol%)
Br
CH2Cl2, 25 C
89%
4 q.
1 q.
Figure 2.22 : Allylation de Friedel-Crafts catalyse par le chlorure dindium (III) Des rsultats intressants lors dallylations intramolculaires ont t obtenus avec les travaux de R. Hayashi et G. R. Cook (Figure 2.23). 114
38
O
R
InCl3 (10 mol%) CH2Cl2, 25 C
EtO EtO
O Br
EtO EtO
O
80-100%
Figure 2.23 : Cyclisation intramolculaire catalyse par du chlorure dindium (III) W. Rao et al. utilisent du chlorure dor (III) 5% molaire avec des alcools allyliques (Figure 2.24), dans une raction rgiospcifique.
Br OH + 1,2 q. 1 q. Br
AuCl3 (5 mol%) CH2Cl2, 25 C 93%
Br OMe
OMe
Br
Figure 2.24 : Allylation de Friedel-Crafts catalyse par le chlorure dor (III) T. Tsuchimoto et al. 115 utilisent diffrents triflates mtalliques (Sc(OTf)3, Sm(OTf)3, Y(OTf)3, Nd(OTf)3, Yb(OTf)3) comme catalyseurs. Parmi ces triflates mtalliques, le triflate de scandium (III) a permis dobtenir de bons rsultats de couplage. Toutefois, les expriences dallylation ont t dcrites seulement avec du benzne en prsence dalcools allyliques, avec 10% molaire de catalyseur (Figure 2.25).
+
(solvant)
OH
Sc(OTf)3 (10 mol%) Reflux 48%
Figure 2.25 : Allylation de Friedel-Crafts catalyse par le triflate de scandium (III) Les rendements sont compris entre 48 et 95%. En 2002, I. Shiina et al. dcrivent lallylation du tolune et de lanisole grce lutilisation de triflates mtalliques tels Cl2Si(OTf)2 et Hf(OTf)4 dans le cas particulier dalcools allyliques silyls avec des rendements compris entre 50 et 88% et une slectivit ortho/para proche de 1 (Figure 2.26). 116
39
n-Pr + (solvant)
Hf(OTf)4 (10 mol%)
n-Pr
OTMS
50 C 83% (ortho/para = 1:1)
Figure 2.26 : Allylation de Friedel-Crafts catalyse par le triflate de hafnium (IV) Dans les annes 2007, J. Zhang et al. ont dcrit lutilisation de triflate dindium (III) 10% molaire comme catalyseur avec un seul substrat allylique particulier, le 3,4-dichloro-5hydroxyfuran-2(5H)-one et avec seulement deux composs aromatiques particuliers (Figure 2.27). 117
MeO OMe Cl Cl OMe O
100%
MeO
OMe + HO OMe 1 q.
Cl
Cl
In(OTf)3 (10 mol%)
O 1 q.
CH2Cl2, Reflux
Figure 2.27 : Allylation de Friedel-Crafts catalyse par le triflate dindium (III) Les conversions en 3,4-dichloro-5-hydroxyfuran-2(5H)-one sont comprises entre 23 et 100% suivant la quantit de catalyseur utilise. Cette raction a aussi t ralise avec 10% molaire de H2SO4. Dans notre laboratoire, J. Ricci et al. ont dcrit lutilisation du triflimidure de zinc 1% molaire comme catalyseur pour la raction de couplage de Friedel-Crafts entre lanisole et lactate de prnyle avec un rendement de 93% avec un rapport ortho/para de 2,8 : 1 (Figure 2.28).15a
OMe
Zn(NTf2)2 (1 mol%)
OMe +
OAc 1 q.
100 C 93% ortho/para = 2,8 : 1
10 q.
Figure 2.28 : Allylation de Friedel-Crafts catalyse par le triflimidure de zinc En 2010 un travail similaire a t fait par M. Niggemann et al. avec lutilisation de Ca(NTf2)2 5% molaire. 118 Les avances ralises jusque-l pour cette raction, en particulier avec les triflates Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
40
mtalliques, ouvrent de bonnes perspectives quant lutilisation de ces superacides de Lewis comme catalyseurs pour lallylation de Friedel-Crafts. Cependant, les tudes dcrites avec ces catalyseurs restent assez spcifiques dun type de substrat allylique ou dun driv aromatique particulier, et ne permettent pas une gnralisation de la mthode. Lobjectif de ce travail de thse est deffectuer des recherches avec plusieurs catalyseurs de type triflates ou triflimidures mtalliques afin doptimiser cette raction et trouver une mthode efficace, slective et avec de faibles taux catalytiques, plus respectueuse de lenvironnement, applicable de nombreux drivs allyliques et des substrats aromatiques varis.
2.3. Allylation de Friedel-Crafts partir dhtroarnes et d'actates allyliques
La mise au point dune mthode catalytique pour la raction dallylation de Friedel-Crafts, partir d'actates dallyliques et de substrats aromatiques, l'aide de triflates et triflimidures mtalliques, a constitu lun des principaux objectifs du travail de thse de J. Ricci. 119 Dans ce cadre, la stratgie a t dveloppe dans le cas de drivs benzniques uniquement. Il nous a donc sembl intressant d'tendre la mthode des substrats de type htroaromatiques. C'est l'objet de la premire partie de ce chapitre. Dans un second temps, nous avons souhait comparer la ractivit des actates dallyliques celle des dines 1,3-conjugus, et nous avons entrepris l'tude de la raction de couplage entre lanisole et lisoprne. Les rsultats observs sont rapports dans la seconde partie de ce chapitre.
2.3.1. Introduction
Les htrocycles constituent une classe de produits trs importants dans le secteur de la chimie fine et de la synthse. Les produits pharmaceutiques les plus importants sont, en effet, des htrocycles essentiellement azots mais aussi oxygns, 120 et le secteur de la parfumerie est trs riche en composs htrocycliques principalement oxygns. 121 Bien que cette classe de produits concerne la plupart des secteurs de la chimie organique, les mthodes de synthse restent compliques et mettent en jeu un nombre dtapes important avant datteindre une molcule cible. Il faut aussi noter que les htrocycles comme le furane, le thiophne ou le pyrrole possdent des ractivits diffrentes, ce qui ncessite de mettre en Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
41
place des mthodes synthtiques adaptes. Il nous a alors sembl intressant, dans ce contexte, de rechercher une mthode dallylation applicable plusieurs substrats htroaromatiques, de manire obtenir une srie de produits intermdiaires fonctionnaliss. Nous avons alors choisi une raction modle, entre le furane et lactate de prnyle, et nous avons test diffrents catalyseurs de type triflates ou triflimidures mtalliques. Nous avons ensuite optimis les diffrents paramtres de la raction, puis tent de la gnraliser dautres htrocycles oxygns (drivs du furane), azots (drivs du pyrrole) ou soufrs (drivs du thiophne). 2.3.2. Raction dallylation de Friedel-Crafts avec des molcules htroaromatiques : rappel bibliographique
La littrature prsente peu dexemples dallylation partir dhtrocycles. A cela, deux raisons : la complexit de ces ractions o le produit de mono-allylation attendu est souvent accompagn de plusieurs sous-produits de bis-allylation ou bis-arylation, ainsi que les ractions de polymrisation induites par la nature mme des substrats (surtout des drivs du furane et du thiophne). Au dbut des annes 50, H. Pines et al. 122 dcrivent la premire raction dallylation dun compos htroaromatique (Figure 2.29). La condensation entre 3 quivalents de thiophne et 1 quivalent disoprne, en prsence dune quantit catalytique de H3PO4 (0,6 quivalent), 30 C, a permis disoler le produit mono-allyl en position 2, avec 57% de rendement, accompagn de 7% de produit bis-allyl.
H3PO4 (0,6 q.)
+ 30 C 1 q.
S
3 q.
S
57%
S
7%
Figure 2.29 : Allylation du thiophne dcrite par H. Pines et al. En 1983, S. Halazy et al. 123 ont rapport lallylation du furane partir dun bromure dallyle slni (Figure 2.30). La raction a t ralise en prsence dune quantit sur-stchiomtrique dAgClO4 (1,4 q.) et de CaCO3 (3 q.), basse temprature, dans le nitromthane, et a conduit Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
42
au furane mono-allyl avec 62% rendement.
AgClO4 (1,4 q.) CaCO3 (3 q.)
SePh
+
O
2 q 1 q
Br
SePh O
62%
CH3NO2 -15 C
Figure 2.30 : Allylation du furane dcrite par S. Halazy et al. En 2002, J. S. Yadav et al. 124 ont montr lefficacit de la poudre de zinc, utilise en excs (2 quivalents), comme promoteur pour la raction dallylation de Barbier, partir des drivs du pyrrole (Figure 2.31). La raction entre le pyrrole et le bromure de prnyle a conduit aux drivs mono-allyls en position 2 et 3, dans un ratio respectivement de 1:7, avec un rendement global de 80%. Dans cette tude, les auteurs ont montr que lattaque se fait slectivement sur la position 3 du pyrrole, la diffrence des drivs du furane et du thiophne qui sont slectivement allyls en position 2.
Zn (2 q.)
N H
1 q.
+ 2 q.
Br
THF 25 C
N H
N H
70% 10%
Figure 2.31 : Allylation du pyrrole dcrite par J. S. Yadav et al. En 2004, G. Onodera et al. 107 ont utilis un complexe organomtallique base de ruthnium (II) pour oprer une raction de condensation avec le furane et des drivs dalcools allyliques (Figure 2.32). Le catalyseur a t utilis en quantit catalytique (5% molaire). Avec lalcool cinnamique, le furane a t slectivement allyl en position 2, et lattaque sest faite majoritairement en de lalcool cinnamique.
[(5-C5Me5RuSiPr)2Cl]OTf H2O (5 mol%) OH PhMe 100 C O 77%
+ O 100 q. Ph

1 q.
Ph + O 3% Ph
Figure 2.32 : Allylation du furane dcrite par G. Onodera et al. et J. Le Bras et al.102 en 2007 (Figure 2.33) ont utilis une catalyse acide avec 5 mol% dacide Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
43
para-tolunesulfonique. A partir du 2-mthylfurane et de lalcool cinnamique, ils ont observ la formation de 2 isomres allyls sur la position 5 de lhtrocycle (rapport isomrique de 3:1), rsultant des 2 attaques possibles sur lalcool cinnamique, avec un rendement global de 71%.
Ph
+
TsOH (5 mol%)
+
O
5 q.
Ph
1 q.
OH
50 C
O
53%
O
18%
Ph
Figure 2.33 : Allylation du 2-mthylfurane dcrite par J. Le Bras et al. Une publication rcente de T. T. Hung et al. 125 ont rapport que K[AuCl4], utilis en quantit catalytique (5 mol%), permet lallylation du furane par un ther silyl allylique et propargylique (Figure 2.34). La raction sest faite slectivement sur le carbone en du motif silyl-allylique, conduisant 2 isomres gomtriques Z/E du furane mono-allyl en position 2, avec un rendement de 32%.
+ O 5 q.
OTMS K[AuCl4] (5 mol%) Ph CH2Cl2 / MeCN 40 C O 32 % (Z:E = 3:1) Ph
1 q.
Figure 2.34 : Allylation du furane dcrite par T. T. Hung et al. Les acides boroniques, 126 les complexes de molybdenum, 127 de palladium, 128 du scandium 129 et dor 130 ont t aussi utiliss comme catalyseurs pour les ractions de Friedel-Crafts entre des drivs allyliques et des htroarenes. 2.3.3. Rsultats et discussion
Le laboratoire ayant une rcente expertise sur les triflates et triflimidures mtalliques,14,67 il nous a sembl intressant dexaminer lactivit de ce type de catalyseurs pour la raction dallylation de Friedel-Crafts sur des htrocycles et des actates allyliques (Figure 2.35). Une tude prliminaire de la raction a donc t entreprise afin de mettre au point les conditions opratoires partir dune raction modle.
44
R1 X
X = O, S, N
R2
OAc
catalyseur - AcOH
R1 X
R2
Figure 2.35 : Allylation de Friedel-Crafts sur des htrocycles 2.3.3.1. Raction modle : condensation du furane avec lactate de prnyle
Les tests prliminaires ont t raliss partir de la raction de condensation du furane avec lactate du prnyle (Figure 2.36). Les premiers essais ont t raliss avec 10 quivalents de furane et 1 quivalent dactate de prnyle, en prsence de 5% molaire de catalyseur, sans solvant, temprature ambiante. Les catalyseurs utiliss, de type triflates et triflimidures mtalliques, sont commerciaux, ou synthtiss par voie lectrochimique11 ou par voie oxydante12 selon des procds mis au point antrieurement au laboratoire. Les rsultats obtenus sont regroups dans le Tableau 2.1.
catalyseur (5 mol%) O 1 + 2 OAc + - AcOH 25 C O 3 4 O
10 q.
1 q.
Figure 2.36 : Raction modle. Tableau 2.1 : Allylation du furane avec lactate de prnyle : influence de lactivit de divers catalyseurs
Temps (h) Conversion (%) Produit mono-allyl (3) Produit bis-allyl (4) Slectivit 3:4 Rendement totald 3+4
Entre Catalyseur
1 2 3 4 5 6 7 8
Al(OTf)3a Bi(OTf)3a In(OTf)3a Ti(OTf)4b Sn(OTf)4 AgOTf

c a b
2 1 3 24 24 24 24 24
100% 100% 100% 70% 70% 70% 70% 50%
79% 71% 67% 50% 46% 37% 36% 30%
2% 11% 8% 8% 6% 14% 5% 7%
40:1 7:1 9:1 6:1 8:1 3:1 7:1 4:1
81% 82% 75% 58% 52% 51% 41% 37%
Co(OTf)3 Zn(OTf)2
45
9 10
a) b)
Sm(OTf)3a Sn(NTf2)4c
24 24
15% 100%
< 5% 61%
10%
6,1:1
< 5% 71%
Catalyseur commercial Catalyseur synthtis par voie lectrochimique c) Catalyseur synthtis par voie oxydative d) Rendement calcul par GC avec un talon interne (nonane) La raction est suivie par chromatographie en phase gazeuse. Elle est arrte aprs conversion totale de lactate de prnyle ou bien aprs un maximum de 24 h de raction. Les rendements et la slectivit en produits mono-allyls sont dtermins par GC. Les ractions sont effectues 25 C. Al(OTf)3, Bi(OTf)3 et In(OTf)3 ont fourni les meilleurs rsultats (entres 1-3) en permettant la synthse du furane allyl uniquement en position 2 (donnes spectrales compares celles de la littrature), avec des rendements allant de 67% 79%. Al(OTf)3 a conduit au produit monoallyl 3 avec une excellente slectivit de 40:1. Par ailleurs, les triflates d'aluminium, dindium et de bismuth prsentent une cintique assez rapide, puisquil faut seulement 1 3 heures de raction pour observer la disparition complte de lactate de prnyle, qui est le ractif limitant. Dans tous les autres cas, la conversion de ce dernier nest pas totale aprs 24 h de raction. Bi(OTf)3, bien que permettant la raction dallylation en seulement 1 h, et prsentant un rendement global de 82%, montre une slectivit en produit mono-allyl/bis-allyl de 7:1, ce qui est infrieur ce qui a t observ avec Al(OTf)3. En effet, Bi(OTf)3 favorise la formation de produits de bis-allylation et aussi la polymrisation du furane. Ti(OTf)4, Sn(OTf)4, AgOTf, Co(OTf)3 et Zn(OTf)2 ont conduit au produit dallylation avec des rendements moyens (entres 4-8), alors que Sm(OTf)3 na pas permis la raction (entre 9). Sn(NTf2)4 a conduit aux produits mono-allyls avec un rendement global de 71% et une slectivit de 6:1 (entre 10). Ti(NTf2)4, Bi(NTf2)3, Fe(NTf2)2, Zn(NTf2)2, Al(NTf2)3, In(NTf2)3 et Ni(NTf2)2 ne catalysent pas la raction et tous les produits de dparts sont rcuprs aprs 24 heures. En consquence, nous avons retenu Al(OTf)3 comme catalyseur pour la suite de nos essais, puisquil prsente les meilleurs rsultats en termes de rendement et de slectivit, et quil ne favorise pas la raction de polymrisation.
46
2.3.3.2. Ractivit du furane avec diffrents actates allyliques Nous avons ensuite tendu la raction du furane dautres actates allyliques. Nous avons slectionn diffrents substrats allyliques, regroups Figure 2.37.
Ph
5
OAc
OAc
OAc
OAc
9 8
OAc
Figure 2.37 : Substrats allyliques tests. Ces structures ont t testes dans les conditions de la raction modle avec 1 - 10 mol% de Al(OTf)3. Les produits attendus rsultent dune attaque sur le carbone allylique (carbone ) ou le carbone en ( Figure 2.38). Les rsultats plus significatifs sont rassembls dans le Tableau 2.2.
Al(OTf)3 (1-10 mol.%)
R2
+ O
R1 O R2
+ O R2 R1
R1
OAc
25 C
R1 = Ph, H, (CH2)2CHC(CH3)2, CH3 R2 = H, CH3
Figure 2.38 : Extension de la raction modle dautres substrats allyliques. Tableau 2.2 : Raction modle applique dautres substrats allyliques
Entre Substrat allylique Rapport 1/actate Al(OTf)3 Temps Produits
Ph
Rendement
(c : d) 63%
O 10b Ph
1 2
Ph
5
10:1 10:1
OAc
5 mol% 1 mol% 5 mol%
7h 24 h 3h
O 10a Ph O 10a
(10:1) 44% (10:1) -a
O 10b
Ph
1:1
47
Mlange de 4 isomres 4
9
OAc
10:1
5 mol%
3h
(m/z = 204)b
10%
a) Polymrisation b) Produits non caractriss Dans le cas de lactate de cinnamyle 5, la raction conduit aux produits de mono-allylation 10a et 10b avec un rendement de 63%, aprs 7 h de raction, (entre 1) dans un ratio de 10:1. Lutilisation de seulement 1% de Al(OTf)3 conduit 44% des produits 10a + 10b avec un ratio de 10 :1 (entre 2). Des rsultats un peu plus complexes ont t obtenus dans le cas de lactate de granyle 9 (entre 4). Lanalyse des produits forms, par GC-MS, a montr la prsence de 4 isomres de masse molculaire m/z=204, dans un faible rendement de 10%, aprs 3 h de raction dans les conditions de la raction modle. Lanalyse RMN na pas permis de dterminer leurs structures. Dans le cas de lactate dallyle 6, de butnyle 7 et dhexnyle 8, la raction ne marche pas, mme en faisant varier le ratio compos aromatique/substrat allylique ou en augmentant la quantit de catalyseur. La principale raction observe est une raction de polymrisation. 2.3.3.3. Raction de condensation entre le 2-mthylfurane et lactate de prnyle Nous avons ensuite entrepris ltude de la raction entre le 2-mthylfurane et lactate de prnyle (Figure 2.39). Diffrents paramtres ont t tudis : la nature et la quantit de catalyseur, le solvant, le ratio substrat aromatique/actate allylique. Les catalyseurs tests sont Al(OTf)3, Bi(OTf)3 et In(OTf)3, ceux qui ont donn les meilleurs rsultats dans le cas du furane. Lajout dun solvant, pourrait tre susceptible de limiter la polymrisation. Il en est de mme de la variation du ratio substrat aromatique/actate allylique. Les rsultats sont regroups dans le Tableau 2.3.
catalyseur
O
11 2
OAc
25 C
O
12
Figure 2.39 : Etude de la raction entre le 2-mthylfurane et lactate de prnyle.
48
Tableau 2.3 : Mise au point de la raction entre le 2-mthylfurane et lactate de prnyle
Entre Rapport 11 : 2 Catalyseur Catalyseur (mol%) Solvant Concentration de lactate 2) Temps (h) Conversion (%) Rendement 12a
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
10:1 1:1 1:1 1:1 1:1 10:1 1:1 1:1 10:1 1:1
Al(OTf)3 Al(OTf)3 Al(OTf)3 Al(OTf)3 Al(OTf)3 In(OTf)3 In(OTf)3 In(OTf)3 Bi(OTf)3 Bi(OTf)3
1 1 5 5 5 1 1 1 1 1
CH2Cl2 (1 M) CH3NO2 (1 M) CH2Cl2 (1 M) CH2Cl2 (1 M) -
24 3 3 24 24 24 24 24 5
100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100%
12% 27% -b <5% 18% 20% 17% 10% 18% 15% 15% 13%
CH2Cl2 24 100% (1 M) (CH2)2Cl2 11 1:1 24 100% 1 Bi(OTf)3 (1 M) CH3NO2 12 1:1 24 100% 1 Bi(OTf)3 (1 M) a) Rendements calculs par GC par rapport un standard interne (nonane) b) Polymrisation
Lorsque la raction est ralise avec 1 mol% de Al(OTf)3 et sans solvant (ratio 11:2=10:1), le furane allyl est obtenu avec 12% de rendement aprs 24 h de raction (entre 1). La conversion de lactate de prnyle est incomplte dans ce cas. Dans CH2Cl2 (entre 2), le rendement en produit mono-allyl est port 27% aprs 3 h de raction, puis chute 7% aprs 6 h, mettant en vidence la dgradation du produit. En prsence de 5 mol% de Al(OTf)3 et sans solvant, la raction de polymrisation est prdominante (entre 4). Dans CH2Cl2, le produit allyl est observ avec 18% de rendement GC alors que dans le CH3NO2, la raction ne se fait pas (entres 4 et 5). Dans le cas de In(OTf)3, les meilleurs rsultats sont obtenus dans le cas de la raction sans solvant, pour un ratio 11:2 de 10:1 ou 1:1, avec respectivement 20 et 17% de rendement en produit allyl (entres 6 et 7). En prsence de Bi(OTf)3, la raction, ralise sans solvant pour un ratio 11:2 de 10:1, permet Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
49
la formation du produit attendu avec un rendement de 18%, aprs 5 h de raction. Lorsque le ratio est port 1:1, et que la raction se fait dans un solvant organique, CH2Cl2, (CH2)2Cl2 ou CH3NO2, le rendement varie de 13 15% aprs 24 h de raction (entres 10-12). Alors que lutilisation dun solvant semble amliorer le rendement en produit mono-allyl dans le cas de Al(OTf)3, cest leffet inverse qui est observ pour In(OTf)3 et Bi(OTf)3. Les meilleurs rsultats sont obtenus en prsence de 1 mol% de Al(OTf)3, pour un ratio 11:2 de 1:1, dans CH2Cl2, aprs 3 h de raction, temprature ambiante. Le rendement de 27% reste cependant modeste. Cette raction est donc soumise non seulement la polymrisation de lactate de prnyle (voir chapitre 3), mais galement celle du produit allyl. Il convient de noter que, par GC-SM, nous avons galement observ la formation de 2mthylfuranes bis- et tris-allyls en faible proportion. Le 2-mthylfurane est plus ractif que le furane, ce qui favorise la prsence des espces bis- ou tris-allyles, et de leurs isomres de position. La prsence du groupement mthyle sur le furane influence ngativement les rendements en raison de la formation des diffrentes isomres mono-allyls. En effet ces isomres sont espces plus ractives et de consquence encouragent la formation de produits bis- ou tris-allyls.
2.3.3.4 Ractivit entre diffrents htroarnes et lactate de prnyle.
La Figure 2.40 prsente les substrats htroaromatiques utiliss. Parmi les drivs du furane, nous avons test des composs substitus par des groupes activants (15, 16, 17) ou dsactivants (13, 14). Nous avons galement retenu des htrocycles azots (18, 19) et soufrs (20).
N O
13
CHO
OH O
15
O
14
O Si O
16
N O
17
N
18
N
19
S
20
Figure 2.40 : Choix des htroarnes. Les premiers essais ont t raliss dans des conditions quimolaires htroarne/substrat Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
50
allylique, en prsence de 5 mol% de Al(OTf)3, sans solvant et temprature ambiante. Si ncessaire, le ratio htroarne/substrat allylique, ou la quantit de catalyseur ou encore la temprature ont t modifis. De mme, certaines ractions ont t rptes en prsence dun solvant. Le furfuraldhyde 13 et l'alcool furfurique 15 nont pas conduit au produit attendu. Dans ce cas, la polymrisation est la seule raction observe. Nous avons protg laldhyde du furfuraldhyde sous forme dimine et obtenu le compos 14. 131 Celui-ci a t mis en raction, mais a conduit aux mmes conclusions que prcdemment. Seule la raction de polymrisation a t observe. La protection de l'alcool furfurique 15 sous forme dther de trimthylsilyle par lutilisation de HMDS et LiClO4 132 a permis disoler le compos 16 avec 96% de rendement. Le suivi de la raction par GC montre que Al(OTf)3 entraine la dprotection du groupement OTMS, suivie de la polymrisation de l'alcool furfurique. Les rsultats obtenus dans le cas du compos 17 (Figure 2.41) sont dcrits dans le Tableau 2.4.
Al(OTf)3 (5 mol%) +
O 17 2
OAc
+
- AcOH
O 21
O produits de bis-allylation 22
Figure 2.41 : Couplage entre le benzofurane et lactate de prnyle. Tableau 2.4 : Couplage entre le benzofurane et lactate de prnyle
Entre Rapport 17 : 2 Al(OTf)3 (mol%) Solvant T (C) Temps (h) Conversion de 17 (%) Rendement (21 : 22)
1 2 3 4
1:1 1:1 1:2 1:2
1 5 5 5
CH2Cl2 (1M)
25 0 0 0
24 6 3 6
100% 100% 85% 50%
-a 16% (1:7) 19% (1:7) 30% (1:6)
a) Polymrisation
51
La raction du benzofurane 17 avec lactate de prnyle 2 a donn les rsultats suivants : 25 C, on observe une polymrisation aprs 24 heures de raction avec un rapport quimolaire des produits de dpart (entre 1). Lorsque lallylation a t effectue 0 C (entre 2) des produits sont observs aprs 6 h de raction : les benzofuranes mono- et bis-allyls, dans un ratio respectivement de 1:7, avec un rendement global de 16% (entre 2). La dtermination des structures a t faite par analyses GC et RMN. Dans les mmes conditions, avec un ratio hrroarne/actate de prnyle de 1:2, le rendement est port 19% aprs 3 h de raction (entre 3). Enfin, des conditions identiques et lemploi de CH2Cl2 conduisent un rendement global de 30% et un ratio de 1:6 en faveur des produits bis-allyls, aprs 6 h de raction (entre 4). Il faut noter que la conversion de lhtroarne, ractif limitant, nest pas complte. Il est cependant ncessaire darrter la raction aprs 50% de conversion afin de limiter la polymrisation et la formation des produits poly-allyls. Le contrle de la mono-allylation du benzofurane reste difficile mme en travaillant basse temprature. Nous avons cependant tent dappliquer la raction des htrocycles aromatiques azots. Lors de lallylation du N-mthylpyrrole 18, dans des conditions diverses un mlange de 3 composs non identifis, probablement produits de dcomposition, a t observ au GC. Dans le cas du N-vinylimidazole 19, les essais raliss sans solvant temprature ambiante, ou 100 C dans CH3NO2, conduisant la rcupration du compos 19 aprs 24 h de raction, sans laisser apparatre de nouveau produit par analyse par GC. Lactate de prnyle est, lui aussi, rcupr en fin de raction. Dans le cas des htrocycles azots, les conclusions sont diffrentes ce qui a t observ pour les htrocycles oxygns. Les ractions effectues dans les conditions utilises pour la raction modle nont pas permis dobserver la raction de mono-allylation. On peut penser que la prsence du doubl libre de lazote dsactive le catalyseur. Un dernier essai a t ralis avec un htrocycle soufr, le thiophne 20. Dans les conditions classiques (quimolarit des substrats de dpart, 5 mol% Al(OTf)3, sans solvant et temprature ambiante), lanalyse GC indique la conversion totale de lactate du prnyle et la formation de nombreux produits mono-, bis-, et tris-allyls, aprs 30 minutes de raction. Les mmes rsultats sont observs aprs 3 h de raction, dans le CH2Cl2, pour un ratio thiophne:actate de prnyle de 2:1. Il semble que le thiophne soit un substrat extrmement ractif, dans le cas de la catalyse par Al(OTf)3.
52
2.3.4. Conclusion
Dans le cas des substrats htroaromatique de type furane, le meilleur catalyseur semble tre Al(OTf)3, car il limite les ractions de polymrisation. Les rsultats obtenus ont montr quil ntait pas possible de raliser slectivement lallylation des drivs du furane, des diffrents htrocycles azots ou du thiophne, dans les conditions dune catalyse par Al(OTf)3. Il semble, en effet, difficile de limiter la cintique des ractions comptitives, dune part la polymrisation, et dautre part les ractions de polyallylation. Ceci montre la complexit de cette raction, portant sur des substrats facilement polymrisables.
2.4. Allylation de Friedel-Crafts entre l'anisole et l'isoprne
2.4.1. Introduction Il nous a sembl intressant de comparer la ractivit des actates allyliques avec celle des dines 1,3-conjugus, dans le cadre de la raction d'allylation de Friedel-Crafts, catalyse par des triflates ou triflimidures mtalliques. Nous exposons, dans ce paragraphe, les premiers rsultats obtenus lors de la condensation entre l'anisole et l'isoprne, ces deux structures ayant t choisies comme molcules modles pour dbuter nos essais. Lutilisation dun dine est une alternative intressante dans le cadre dune chimie plus respectueuse de lenvironnement en permettant une raction avec une conomie datome maximale, limitant au maximum les dchets engendrs par la raction (Figure 2.42). 133 Toutefois, cette raction reste difficile, en raison de la polymrisation facile des dines conjugus en milieu acide.
R
R + R'
Acide de Lewis ou de Brnsted
R'
R, R' = Groupement alkyle ou autres
Figure 2.42 : Raction dallylation de Friedel-Crafts partir de composs 1,3-diniques
53
2.4.2. Allylation de Friedel-Crafts entre des drivs benzniques et des dines 1,3-conjugus : rappel bibliographique
Dans la littrature, les tudes portant sur la raction dallylation de Friedel-Crafts partir de composs 1,3-diniques, traitent, dans la majorit des cas, des drivs phnoliques, dans le but de synthtiser des molcules de type chromanes. 134 Les quelques publications portant sur des drivs aromatiques non phnoliques, dcrivent des rendements de couplage gnralement faibles. Nous ne rapporterons ici que la bibliographie relative aux couplages entre des dines1,3 et les drivs aromatiques non phnoliques (Figure 2.42). Au dbut des annes 1950, les premires expriences de condensation dun compos dinique, le butadine, sur une gamme de composs aromatiques, ont t effectues avec un catalyseur de type acide de Brnsted, EtSO3H, en quantit catalytique (5% molaire). 135 Cependant, le produit de couplage attendu 23 na pas t observ, le produit final de la raction tant le 1,3-diphnylbutane 24. Le produit attendu 23 a bien t form dans une premire tape, mais cet intermdiaire ragit avec le benzne pour former le produit bis-aryl 24 (Figure 2.43). En abaissant la temprature de la raction, les auteurs ont nanmoins montr que la formation des composs monoallyls de type 23 et de leurs isomres tait favorise (rendements moyens de 20%).
EtSO3H (5 mol%)
+
25 C sans solvant
3 q.
1 q.
23 24
Figure 2.43 : Allylation de Friedel-Crafts catalyse par EtSO3H Plusieurs tudes ont t rapportes avec des acides forts comme lacide phosphorique, 136 lacide fluorhydrique ou lacide sulfurique, 137 mais de nombreux problmes de slectivit limitent la raction et les rendements dpassent rarement les 30%. En 1995, Cativiela C. et al. ont mis en avant lutilisation dargile en quantit quimolaire associe avec des sels de Ce3+ ou autres mtaux comme catalyseurs. 138 Les rendements en produits attendus ne dpassent pas 30% et le processus manque de slectivit (Figure 2.44).
54
MeO +
Argile / Ce3+ CH2Cl2 T = 20 C
MeO + 9%
MeO
25%
Figure 2.44 : Allylation de Friedel-Crafts catalyse par la montmorillonite K10 et des cations mtalliques En 2003, lquipe de Lomberget sintresse laddition de drivs aromatiques sur les dines-1,3, lors dune raction intramolculaire, 139 en prsence d'acides de Lewis. On peut noter la diffrence de ractivit entre les acides de Lewis classiques comme l'thrate de trifluorure de bore qui ncessite un minimum de 6 quivalents afin dtre efficace, et des catalyseurs comme le triflate de scandium, pour lequel une quantit de 0,2 quivalent est suffisante. Les rendements obtenus dans les deux cas sont trs bons et ladduit dallylation de Friedel-Crafts est privilgi par rapport une raction de type Diels-Alder (Figure 2.45).
Catalyseur
MeO2C CO2Me
MeO2C CO2Me
Rendement Catalyseur 0% BF3Et2O 1,5 quiv. 93 % BF3Et2O 6 quiv. 96 % Sc(OTf)3 0,2 quiv.
Figure 2.45 : Allylation de Friedel-Crafts intramolculaire catalyse par des acides de Lewis 2.4.3. Rsultats et discussion
Nous nous sommes intresss l'efficacit des catalyseurs de type triflates et triflimidures mtalliques, dans le cadre de la raction d'allylation de Friedel-Crafts, entre des substrats aromatiques et des dines conjugues-1,3. L'utilisation de ce type d'lectrophile nous semble particulirement intressante, dans la mesure o il ne se forme aucun sous-produit devant tre limin ou pouvant influencer le mcanisme de la raction. Nous avons choisi de travailler partir d'une raction modle, entre l'anisole et l'isoprne. Diffrents catalyseurs ont t tests et nous avons galement tudi l'influence du rapport de molarit entre les substrats de dpart, ainsi que la possibilit de travailler avec ou sans solvant organique. 2.4.3.1 Raction modle : raction de couplage entre l'anisole et l'isoprne La Figure 2.46 montre les conditions que nous avons utilises comme point de dpart pour l'tude de la raction de couplage entre l'anisole 25 et l'isoprne 26 : ratio 25:26 = 10:1, 10 Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
55
mol% de catalyseur, sans solvant, 25 C. Les ractions sont suivies par GC et elles sont arrtes aprs conversion totale de l'isoprne. Les produits attendus sont reprsents en Figure 2.47. Dans ces conditions, nous avons observ des rendements compris entre 5 et 54%, en produit mono-allyl 27a et 27b (dtermins par rapport au nonane pris comme tmoin interne). Les rsultats obtenus sont discuts dans les paragraphes suivants.
O
+
O
catalyseur (10 mol%)
O +
25C
25
> 1 q
26
1 q
27a
27b
Figure 2.46 : Raction modle. Nous avons par ailleurs ralis diffrents essais avec un ratio quimolaire entre l'anisole 25 et l'isoprne 26, de manire faciliter la sparation entre l'anisole et les produits forms en fin de raction. 2.4.3.2 Influence du catalyseur
Cas de AgOTf, Al(OTf)3, Zn(OTf)2, Sn(OTf)4 , In(NTf2)3 et Ni(NTf2)2

Dans le cas de AgOTf, Al(OTf)3, Zn(OTf)2, Sn(OTf)4 , In(NTf2)3 et Ni(NTf2)2 nous pouvons constater que le taux de conversion de l'anisole est trs faible et n'excde pas les 5%. De mme, la conversion de l'isoprne nest pas complte. Alors que Al(OTf)3 est un catalyseur efficace pour la raction applique aux htroarnes et aux actates allyliques, il ne catalyse pas le couplage de l'anisole et de l'isoprne.
Cas de TMSOTf
Le TMSOTf, trs utilis dans la littrature rcente, 140 a sembl tre intressant valuer pour la catalyse de la raction d'allylation pour des ractions de type Friedel-Crafts. Quel que soit le ratio anisole/isoprne utilis (2:1 ou 1:1 ou 1:10), la raction conduit une polymrisation complte de l'isoprne aprs seulement 30 minutes.
Cas de Ti(OTf)4 et Cu(OTf)2

Dans le cadre des ractions de substitution lectrophile de type Friedel-Crafts la littrature Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
56
fait rfrence au puissant pouvoir catalytique des sels et complexes de titane 141 et cuivre. 142 Nous avons test le Ti(OTf)4, synthtis par voie lectrochimique, et le Cu(OTf)2 commercial, dans le cadre de la raction modle. Les rsultats obtenus pour ces deux catalyseurs sont regroups Tableau 2.6. Diffrents essais ont t raliss en variant le ratio anisole/isoprne, avec ou sans solvant. Chaque raction est suivie par GC et stoppe aprs conversion totale de l'isoprne. Tableau 2.6 : Influence de Ti(OTf)4 et Cu(OTf)2 sur la raction modle (10 mol% de catalyseur, 25 C)
Entre Rapport 25 : 26 Catalyseur (10 mol%) Solvantc Rdt Prod. Temps Monoallylsa 27a + 27b Rapport para/orthob 27a : 27b Produits bis-allylsa Produits bis-arylsa
1 2 3 4
1/1 1/1 1/1 1/1
Ti(OTf)4 Ti(OTf)4 Cu(OTf)2
CH3NO2 (0,2M) -
6h 24 h 6h
45% < 5% 43%
3,1:1 3,7:1
10% 22% -
Cu(OTf)2 CH3NO2 24 h < 5% (0,2M) a) dtermin par GC par rapport un standard interne (nonane) b) dtermin par GC et RMN c) Concentration molaire de l'isoprne dans le solvant organique
L'utilisation de Ti(OTf)4, sans solvant, pour un ratio anisole/isoprne 1:1, permet d'observer la formation des produits mono-allyls (27a et 27b) avec 45% de rendement GC, aprs 6 h de raction (entre 1). La quantit de produits bis-allyls est limite 10% et il n'y a pas de produits de bis-arylation. Dans un solvant organique, CH2Cl2, (CH2)2Cl2 ou CH3NO2, la cintique de la raction est considrablement ralentie et la conversion de l'isoprne est pratiquement nulle aprs 24 h de raction (entre 2). Le Cu(OTf)2 conduit un rendement GC similaire de 43% en produits mono-allyls aprs 6 h de raction, alors que la quantit de produits bis-allyls est plus importante et atteint 22% (entre 3). On n'observe pas de produits de bis-arylation. Lorsque la raction est ralise dans un solvant organique, les conclusions sont identiques ce qui a t observ dans le cas de Ti(OTf)4. Ces deux catalyseurs prsentent donc des ractivits comparables, bien que la slectivit en produits mono-allyls, observe dans le cas de Cu(OTf)2, soit infrieure celle dcrite pour Ti(OTf)4.
57
Cas de In(OTf)3
Nous avons souhait tudier l'action de In(OTf)3 lorsque l'lectrophile est un dine conjugu-1,3, plus particulirement dans le cas du couplage entre l'anisole et l'isoprne. Les rsultats sont rapports dans le Tableau 2.7. Tableau 2.7 : Influence de In(OTf)3 sur la raction modle (10 mol% de catalyseur, 25 C)
Entre Rapport 25 : 26 Solvantc Temps Rdt prod. monoallylsa 27a + 27b Rapport para/orthob 27a : 27b Produit bis-allylsa Produit bis-arylsa
1 2 3
1:1 2:1 1:1
3h 3h
47% 36%
3,6:1 4,1:1
26% 9%
14%
CH2Cl2 6h 21% 2,0:1 13% (0,2M) CH2Cl2 24 h 4 1:1 (0,005M) CH3NO2 6 h 5 1:1 25% 3,2:1 12% (0,2M) CH3NO2 6 h 6 2:1 20% 3,0:1 6% (0,2M) a) dtermin par GC par rapport un standard interne (nonane) b) dtermin par GC et RMN c) Concentration molaire de l'isoprne dans le solvant organique
9%
Lorsque la raction est ralise sans solvant et pour un ratio quimolaire anisole/isoprne, les produits mono-allyls sont observs avec un rendement GC de 47%, aprs 3 heures de raction (entre 1). Cependant, les produits bis-allyls sont prsents en quantit importante (rendement de 26%). Nous n'observons pas de produits bis-aryls. En prsence d'un excs d'anisole (ratio anisole/isoprne 2:1), et sans solvant, la formation de produits bis-aryls augmente au dtriment des produits de mono-allylation (entre 2). Il est intressant de remarquer, que dans un solvant organique comme CH2Cl2 ou CH3NO2, la cintique de la raction dpend de la dilution, plus particulirement de la concentration du ractif limitant dans le milieu (isoprne, entres 3-6). Dans le cas d'une solution dilue, [isoprne] = 5 mM, la raction est trs lente, et la conversion de l'isoprne peut tre considre comme nulle aprs 24 h (entre 4). Dans un milieu plus concentr, [isoprne] = 0,2 M, la cintique est ralentie par rapport aux essais sans solvant et aprs 6 h de raction, dans CH2Cl2 ou CH3NO2, quel que soit le ratio anisole/isoprne, les produit mono-allyls sont observs avec un rendement GC compris entre 20 et 25% avec une diminution de la quantit de produits bis-allyls. En conclusion, l'emploi d'un ratio anisole/isoprne 1:1, en prsence de 10% mol de In(OTf)3, sans solvant, Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
58
conduit aux rsultats les plus satisfaisants. L'activit catalytique de In(OTf)3 peut tre compare celle de Cu(OTf)2 et Ti(OTf)4.
Cas de Bi(OTf)3
Les diffrents essais raliss dans le cas de Bi(OTf)3 sont regroups Tableau 2.8. Tableau 2.8 : Influence de Bi(OTf)3 sur la raction modle (10 mol% de catalyseur, 25 C)
Entre Rapport 25 : 26 Solvantc Temps Rdt Prod. monoallylsa 27a + 27b Rapport para/orthob 27a : 27b Produits bis-allylsa Produit bis-arylsa
1 2 3 4 5 6
5/1 1/1 1/10 1/1 1/1 + 1 q.

de 24 aprs 4h
(CH2)2Cl2 (CH2)2Cl2 CH3NO2
4h 0,5 h 6h 24 h 24 h 24 h
27% 45% 35% 40% 54% 46%
4,5:1 4,2:1 3,6:1 2,5:1 3,3 :1 3,8 :1
24% 22% 18% 13% 20%
50% 17% 5% -
1/1
a) dtermin par GC par rapport un standard interne (nonane) b) dtermin par GC et RMN c) Concentration 0,2 M de l'isoprne dans le solvant organique Lorsque la raction est ralise en prsence d'un excs d'anisole et sans solvant (entre 1), c'est le produit bis-aryl qui est observ majoritairement. Lorsque l'anisole et l'isoprne sont utiliss en quantit quimolaire, sans solvant, la vitesse de la raction est trs rapide et celle-ci doit tre stoppe aprs seulement 30 minutes (entre 2) : le produit mono-allyl est alors observ avec un rendement de 45%. Il est accompagn des produits bis-allyls (24%) ainsi que des produits bis-aryls (17%). Enfin, si on utilise un large excs d'isoprne (ratio anisole:isoprne 1:10), la cintique de la raction est plus lente (entre 3) et aprs 6 heures de raction, seuls les produits de mono- et bis-allylation sont identifis (respectivement 35% et 22%) sans trace de produits bis-aryls. Dans ce cas, une partie importante de l'isoprne polymrise en prsence de Bi(OTf)3. L'utilisation d'un solvant organique semble tre une alternative intressante, afin de diluer le milieu et limiter la polymrisation. Les 3 essais suivants (entres 4-6) ont t raliss dans le dichlorothane ou le nitromthane, pour une concentration de 0.2 M en isoprne, et pour un ratio anisole:isoprne de 1:1. Dans ces conditions, nous avons constat que la vitesse de raction diminue et la conversion totale de Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
59
l'isoprne est obtenue aprs 24 heures. Les rendements GC en produits mono-allyls varient entre 40 et 54%. Les meilleurs rsultats sont obtenus dans le dichlorothane, lorsqu'on rajoute un second quivalent d'isoprne aprs 4 h de raction : le produit mono-allyl est observ avec 54% de rendement, avec un ratio 3,3 :1 en faveur de l'isomre para-allyl (entre 5). En conclusion, le Bi(OTf)3 sest rvl comme le meilleur catalyseur que nous ayons test. Il prsente une cintique plus rapide que celle de In(OTf)3, et conduit une meilleure slectivit en produits mono-allyls.
Cas de TfOH
Afin de comparer l'activit d'un catalyseur de type acide de Lewis celle d'un acide de Brnsted, nous avons ralis diffrents essais avec l'acide triflique TfOH. Les rsultats sont regroups Tableau 1.9. Tableau 2.9 : Influence de TfOH sur la raction modle 25C
Entre Catalyseur (mol%) Rapport 25 : 26 Solvantc Temps Rdt Prod. monoallylsa 27a + 27b Rapport para/orthob 27a : 27b Produits bis-allylsa Produits bis-arylsa
1 2
10% 10%
1/1 1/1
0,5 h
-d
-d
-d 15% 19% -
-d -
CH2Cl2 1h 36% (0,2M) CH2Cl2 3 1% 1/1 6h 45% (0,2M) CH2Cl2 6h < 5% 4 0,1% 1/1 (0,2M) a) dtermin par GC par rapport un standard interne (nonane) b) dtermin par GC et RMN c) concentration molaire de l'isoprne dans le solvant organique d) polymrisation complte de lisoprne
3,2:1 2,9:1 -
La raction, ralise sans solvant, avec 10 mol% de TfOH, en prsence de quantits quimolaires d'anisole et d'isoprne, conduit la polymrisation complte du dine aprs seulement 30 min (entre 1). Dans le dichloromthane, pour une concentration de 0.2 M de l'isoprne, l'utilisation de 10 mol% de catalyseur permet d'observer la formation des produits mono-allyls, avec un rendement GC de 36%, aprs 1 h de raction (entre 2). Ils sont accompagns de produits bis-allyls (Figure 2.48), avec un rendement de 15%. L'emploi d'une quantit plus faible de catalyseur (1 mol%, entre 3) ne modifie pas la slectivit en produits mono-allyls, mais entraine une augmentation de la quantit d'anisole mono- et bis-allyls (respectivement 45% et 19% de rendements) aprs 6 h de raction. Enfin, en prsence de 0,1% Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
60
mol de TfOH, le couplage entre l'anisole et l'isoprne se fait uniquement l'tat de traces (entre 4). En conclusion, l'utilisation d'un solvant organique et d'une quantit modre d'acide triflique (1 mol%), permet de ralentir la cintique des ractions, en particulier la polymrisation de l'isoprne. L'activit catalytique de TfOH est comparable celle de Ti(OTf)4, Cu(OTf)2 et In(OTf)3, mais reste infrieure celle de Bi(OTf)3. 2.4.3.3 Analyse du ratio anisole ortho-allyl / anisole para-allyl Dans tous les essais que nous avons raliss, nous avons constat que l'allylation de l'anisole se faisait majoritairement en para. Pour chacun des meilleurs essais raliss avec Ti(OTf)4, Cu(OTf)2, In(OTf)3, Bi(OTf)3 et TfOH, le ratio anisole para-allyl (27a) / ortho-allyl (27b) est donn ci-dessous (Tableau 2.10). Tableau 2.10 : Meilleurs essais obtenus pour la raction de couplage entre lanisole et lisoprne
Catalyseur Ratio 25: 26 Solvant Temperature Temps Rdt isomres mono-allyls 27a + 27b Rapport para / ortho (27b : 27a)
Ti(OTf)4 (10 mol%) Cu(OTf)2 (10 mol%) In(OTf)3 (10 mol%) Bi(OTf)3 (10 mol%) TfOH (1 mol%)
1:1 1:1 1:1
25 C 25 C 25 C 25 C 25 C
6h 6h 3h 24h 6h
45% 43% 47% 54% 45%
3,1 : 1 3,7 : 1 3,6 : 1 3,3 : 1 2,9 : 1
1 : 1+1 (CH2)2Cl2 1:1 CH2Cl2
Ce rsultat est en accord avec les rsultats classiques attendus pour une raction de FriedelCrafts, o l'isomre para-allyl est toujours majoritaire pour des raisons d'encombrement strique. 143
61
2.4.3.4. Comparaison entre la ractivit de lisoprne et celle de lactate de prnyle J. Ricci avait observ pendant ces tudes sur la raction de Friedel-Crafts entre lanisole et lactate de prnyle que en prsence de 1 mol% de In(OTf)3 aprs 4 heures il avait obtenu les produits mono-allyls avec un rendement de 94% et un rapport para/ortho de 3,5 : 1 (Figure 2.47).119
O
+
O
In(OTf)3 (1 mol%)
O +
OAc 2
1 q.
25C sans solvant
25
10 q.
27a 94%
27b
(para/ortho = 3,5:1)
Figure 2.47 : Raction de Friedel-Crafts entre lanisole et lactate de prnyle catalyse par In(OTf)3 Lutilisation de lisoprne au lieu de lactate de prnyle porte obtenir les mmes produits dallylation mais les rendements sont plus faibles en raison de la facile dgradation de lisoprne en prsence dun catalyseur acide. La Figure 2.48 regroupe les diffrents produits que nous pouvons obtenir soit dans le cas de lutilisation de lisoprne soit avec lactate de prnyle. Dans les deux cas, nous obtenons toujours les mmes produits.
62
O O
+
O
+ +
25 O
+
26
isoprne
cat.
+ polymers
O 2 25
actate de prnyle
OAc
produits mono-allyls produits bis-allyls produits bis-aryls
27b
ortho
...
27a
para
Figure 2.48 : Produits favoriss dans le cas de la raction de couplage avec lisoprne ou de lactate de prnyle Les rsultats exprimentaux indiquent que le mcanisme met en jeu un intermdiaire carbocationique, dans le cas prsent, un carbocation allylique fortement stabilis. Nous pouvons donc penser qu'il s'agit d'un point commun entre les ractions de FriedelCrafts mettant en jeu des actates allyliques et des dines 1,3-conjugus. Nous pouvons schmatiser cette observation sur la Figure 2.49.
Acide de Lewis ou Brnsted Acide de Lewis ou Brnsted
26
OR 29
R = H (28), Ac (2)
29a
29b
Figure 2.49 : Formation du carbocation allylique partir de lisoprne ou lactate de prnyle Il faut noter que les dines 1,3-conjugus ne possdent pas de groupements partants, ce qui rend la raction probablement plus difficile, par comparaison avec les actates allyliques. L'activation de llectrophile par le catalyseur, peut se faire de diffrentes manires : 1) Formation d'une liaison de type organomtallique avec le dine (30) : liaison 3; Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
63
2) Formation d'une liaison covalente avec le mtal et apparition d'un carbocation (31) : liaison 1; 3) Formation d'un carbocation (29), grce la prsence d'un proton dans le milieu ractionnel (ce proton peut tre gnr partir deau prsente dans la sphre de coordination du mtal, sous l'action du super-acide de Lewis). La Figure 2.50 montre les diffrentes possibilits mcanistiques que le dine peut suivre, en prsence du catalyseur, dans le cadre dune coordination organomtallique, d'une activation par un acide de Lewis ou d'un acide de Brnsted. Nous reprendrons de faon plus dtaille ltude mcanistique de ce type de raction dans le chapitre 3.
M(OTf)n
M(OTf)n 30 M(OTf)n 26 31
M(OTf)n
M(OTf)n + H2O
M(OTf)nOH- + H+
29
Figure 2.50 : Probables mcanismes que le dine peut suivre en prsence du catalyseur 2.4.4 Conclusion
L'ensemble des rsultats obtenus a montr qu'il tait trs difficile de contrler la raction de couplage ou de polymrisation de l'isoprne. L'utilisation d'un solvant organique permet de diluer le milieu et de limiter partiellement cette raction secondaire. Il semble galement judicieux d'ajouter l'isoprne le plus lentement possible, afin que celui-ci ne soit pas en excs, de manire diminuer la raction de bis-allylation. Parmi les catalyseurs tudis, TfOH, Ti(OTf)4, Cu(OTf)2 et In(OTf)3 prsentent une activit catalytique comparable, permettant la formation des isomres mono-allyls avec un rendement variant de 43 47%, sans exclure la formation des isomres bis-allyls. Par ailleurs, Ti(OTf)4, Cu(OTf)2 et In(OTf)3 prsentent l'avantage de pouvoir raliser les ractions sans solvant selon les principes de chimie verte . Les meilleurs rsultats sont obtenus dans le cas de Bi(OTf)3 o le rendement GC en produits Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
64
mono-allyls atteint 54%. A l'exception de Cu(OTf)2, Bi(OTf)3 prsente la meilleure slectivit en isomres mono-allyls.
65
CHAPITRE 3 Allylation de Friedel-Crafts de composs phnoliques
Dans la partie prcdente, nous avons vu quil tait possible dobtenir des composs de couplage entre un substrat htroaromatique (furane) ou benznique (anisole) et un compos allylique possdant un groupement partant (actate dallyle) ou non (isoprne), par action dun acide de Lewis type triflate ou triflimidure mtallique. Par ailleurs J. Ricci, dans sa thse de doctorat,119 a galement tudi la raction dallylation de Friedel-Crafts partir de divers substrats aromatiques, y compris des drivs phnoliques. Dans ce chapitre nous allons nous intresser plus particulirement la raction du couplage entre des drivs du phnol et des actates dallyles afin de complter les travaux de J. Ricci et dapporter des informations en ce qui concerne le mcanisme ractionnel. Lorsque la raction dallylation de Friedel-Crafts est applique au cas des substrats phnoliques, on observe non seulement la formation des drivs allyls en ortho et en para, mais galement lapparition de composs bicycliques (Figure 3.1).
R2 O R2 R
1
OH
In(OTf)3 (1 mol%)
OH
O
et/ou
R2
+ R1
R2
OAc
+ R1
CH2Cl2 25 C - AcOH
R1
ortho et para
Figure 3.1 : Raction dallylation de Friedel-Crafts applique au phnol Ces types de composs sont trs utiliss dans lindustrie pharmaceutique, notamment dans le cas des tocophrols (classe des chromanes) comme par exemple les vitamines E ou K (Figure 3.2).
66
OH O Vitamine E
3
H O
Vitamine K
Figure 3.2 : Structure des vitamines K et E Dans un premier temps, une tude bibliographique est prsente portant sur les ractions dallylation de Friedel-Crafts ralises partir de substrats phnoliques, dans le cas o la raction de cyclisation intramolculaire nest pas observe. Ensuite, sont exposs les cas o cette cyclisation intramolculaire a effectivement lieu. Cette diffrentiation seffectue suivant la nature des promoteurs ou des conditions opratoires utilises lors de la synthse. A la suite de ces rappels bibliographiques, le travail que nous avons effectu sur lallylation de Friedel-Crafts applique aux drivs phnoliques est prsent. Dans la premire partie de ce chapitre on observera la ractivit des substrats en prsence des triflates mtalliques, en revanche la deuxime partie du chapitre sera ddie la discussion sur les rsultats obtenus par une catalyse acide. Des informations sont galement apportes pour mieux comprendre le mcanisme ractionnel. La mthode est ensuite applique pour la synthse de la vitamine E, molcule haute valeur ajoute.
3.1. Bibliographie : allylation de Friedel-Crafts applique aux drivs du phnol, rarrangement sigmatropique [1,3] et [3,3], cyclisation des doubles liaisons avec groupement OH
3.1.1. Allylation de Friedel-Crafts non suivie de cyclisation intramolculaire Les composs phnoliques et les substrats allyliques peuvent subir des ractions de type Friedel-Crafts en prsence dun promoteur de type acide de Brnsted, acide de Lewis ou bien en prsence dune base. Plusieurs ractions type allylation de Friedel-Crafts avec des composs phnoliques, sans tre suivies de cyclisation intramolculaire, sont dcrites dans la littrature. Peu dexemples dallylation de Friedel-Crafts sur les drivs du phnol par des mthodes Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
67
utilisant un acide de Lewis en quantit stchiomtrique voire surstchiomtrique ont t rpertories dans la littrature.
3.1.1.1. Ractions non catalytiques Certaines publications font tat de lutilisation dune base forte afin dobtenir les mmes types de composs allyliques de couplage. Un travail datant de 1977 effectu par S. Yamada et al. 144 rapporte lutilisation dun large excs de sodium mtallique, 4 quivalents, afin de permettre la condensation entre le phnol et le 1-chloro-3,7-dimthylocta-2,6-dine ou le 1-chloro-3-mthylbut-2-ne avec un rendement de 90% (Figure 3.3).
OH + Cl 1 q. 1 q.
Na (4 q.) Et2O reflux
OH
90%
Figure 3.3 : Allylation catalyse par sodium mtallique Un travail analogue a t effectu en 1981 par G. D. Manners et R. Y. Wong. 145 La prparation de la molcule cible, le 2-(3,7-dimthylocta-2,6-dinyl)-4-mthoxyphnol, est effectue par action du sodium mtallique sur un chlorure dallyle avec un rendement de 68%. Dans les mmes conditions S. Bouzbouz et B. Kirschelger. 146 utilisent le 1-bromo-3mthylbut-2-ne et le para-mthoxyphnol et obtiennent exclusivement un compos aromatique allyl en ortho de la fonction phnol. Dans un autre travail effectu en 2006, les auteurs substituent le sodium mtallique par de lhydrure de sodium et obtiennent des rsultats identiques. 147 Il faut noter que la difficult dutilisation du sodium mtallique, sa dangerosit et la possibilit de conduire la formation de plusieurs sous produits, est un frein majeur pour le dveloppement de ce type de mthode au niveau des laboratoires et des industries. Les mthodes utilisant des acides de Lewis semblent plus adaptes pour lobtention de ces composs aromatiques allyls de part la facilit de mise en uvre des ractions. Cependant, une seule est dcrite dans la littrature faisant appel des quantits surstchiomtriques de promoteur. En 1995, B. Baruah dcrit la raction entre des chlorures dallyles et des drivs du phnol Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
68
en prsence de poudre de cuivre et de perchlorate de cuivre (II) en dans des conditions rigoureusement anhydres et obtient les composs de couplage avec des rendements mdiocres (Figure 3.4). 148
OH
Cu/Cu(ClO4)2 (1,1q.)
OH + Cl 1 q. +
Et2O reflux
OH
a
50 % (a : b = 4:1)
1 q.
Figure 3.4 : Raction catalyse par du cuivre en poudre et du perchlorate de cuivre (II) La substitution en para ne seffectue que lorsque les deux positions ortho sont occupes. La raction nest pas rgiospcifique et deux composs dallylation sont alors obtenus. Les mthodes dcrites prcdemment ne permettent pas lobtention des produits dallylation de Friedel-Crafts de faon satisfaisante, car elles ne sont pas gnralisables, peuvent tre non rgioslectives et conduire des mlanges disomres ou bien aboutir des rendements modestes.
3.1.1.2. Ractions catalytiques Dans la littrature plusieurs mthodes permettent lallylation de Friedel-Crafts sur des drivs du phnol de faon catalytique. Cependant seule lutilisation dacides de Lewis ou de complexes organomtalliques a permis jusqualors, lobtention des produits dallylation. Un des premiers acides de Lewis tudi, en raison de ses bons rsultats, est le ZnCl2. B. Miller rapporte que lutilisation de ZnCl2 permet lallylation de Friedel-Crafts de faon catalytique. 149 En 1981, des essais sont raliss sur des drivs aromatiques type phnoliques, plus particulirement un phnate de potassium. 150 F. Bigi utilise le chlorure de zinc (II) 10 mol% en prsence de diffrents phnates de potassium et de chlorures dallyles dans le xylne reflux pendant 12 heures, ce qui permet dobtenir les composs de couplage avec des rendements modrs (Figure 3.5).
69
OK
ZnCl2 (10 mol%)
OH +
Cl 1 q.
Xylne reflux
1 q.
65%
Figure 3.5 : Catalyse par le chlorure de zinc (II) Lauteur affirme que la raction est rgioslective et seul le compos ortho est obtenu. Il faut noter que lorsque le compos aromatique est aussi substitu par des groupements lectroattracteurs ou lorsquil y a trop dencombrement strique, la raction na pas lieu. Lauteur envisage la possibilit que le mcanisme ractionnel passe par un intermdiaire issu dune O-allylation, suivi dun rarrangement de Claisen. Lintrt dtudier les complexes des mtaux de transition a port dans les annes 1990 lquipe de M. Tashiro utiliser Rh(PPh3)3NO pour la raction de couplage entre le phnol et lisoprne. Ce catalyseur permis, pour la premire fois dans cette mthode, dobtenir principalement les produits (3-methyl-3-buten-1-yl)phnols para et ortho substitus (Figure 3.6). 151 Les auteurs nont pas observ la formation de chromanes.
OH OH
Rh(PPh3)3NO (5 mol%)
OH OH
OH + 9% 4% +
+ 1 q. 1 q.
PhH 140 C
+ 6% 33%
Figure 3.6 : Raction catalyse par Rh(PPh3)3NO Y. Tada et al. utilisent un catalyseur base de palladium (II), le Pd(OAc)2 5 mol% avec de la diphnylphosphine 10 mol% pour les ractions dallylation du 1- et 2-naphtol par des alcools allyliques (Figure 3.7). 152
OH + 1 q. 1 q. OH
Pd(OAc)2 (5 mol%) dppf (10 mol%) PhCH3 100 C
OH
OH
24% (a : b = 7:1)
Figure 3.7 : Raction catalyse par Pd(OAc)2 Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
70
Lallylation est rgioslective par rapport la position du substituant hydroxy du compos aromatique. Les rendements sont compris entre 21 et 80% pour les produits issus de la monoallylation. De nombreux produits secondaires sont prsents, produits de bis-allylation ou de rarrangement. Certains complexes organomtalliques sont de bons catalyseurs pour les ractions dallylation de Friedel-Crafts. Une tude sur lutilisation dun catalyseur base de molybdne (IV), Mo(acac)2Cl2/AgSbF6, montre que la raction dallylation de Friedel-Crafts entre un alcool allylique et des composs phnoliques est possible. 153 Cependant, les rendements restent trs faibles et les produits de bis-allylation ne peuvent pas tre vits. En 2003, N. Tsukada et al. dcrivent lutilisation dun complexe base de rhodium, le [Rh(ndb)(CH3CN)2]PF6 (ndb = n-nonadcylbenzne) ce qui permet dobtenir des composs de couplage avec des tosylates dallyle avec des rendements, compris entre 37 et 82 % (Figure 3.8). 154
OH + 1 q. 1 q.
[Rh(nbd)(CH3CN)2]PF6 (5 mol%)
OH
OTs
PhCH3 0 C 54%
Figure 3.8 : Raction catalyse par un complexe du rhodium. La raction est rgioslective, les auteurs observent lapparition dun seul isomre quelque soit le compos aromatique. Cependant, seul un substrat allylique est utilis dans ces conditions ce qui ne permet pas une gnralisation de la mthode. En 2004, dautres auteurs, G. Onodora et al. utilisent un complexe de ruthnium qui permet la raction entre le phnol et le 3-phnylprop-2-nol et entraine la formation des composs ortho et para substitus avec un rendement global de 63% (Figure 3.9).107
OH + 10 q.
[(5-C5Me5RuSiPr)2Cl]OTf H2O (5 mol%)
OH
Ph 1 q.
OH
(CH2)2Cl2 reflux
63 % (ortho/para = 1 : 1,7)
Ph
Figure 3.9 : Raction catalyse par un complexe du ruthnium
71
Ce type de travaux est repris par I. Fernandez et al. en 2006 qui utilisent un complexe organomtallique base de ruthnium, [Ru(Cp)(DMF)2(3-PhCH=CHCH2)](PF6)2 (3 mol%), qui permet dobtenir les composs de couplage issus de lallylation de Friedel-Crafts avec des taux de conversion compris entre 80 et 100%. 155 Malgr ces bons rsultats, dans ces expriences, les produits ne sont pas isols et la slectivit ortho/mta/para reste faible. Le triflate de bore permet par ailleurs de raliser lalkylation des thers phnoliques de manire rgio- et strospcifique. 156 Le triflate de scandium a t utilis de faon efficace comme catalyseur dans la raction dallylation de drivs aromatiques activs et a conduit de bons rendements. 157 En 2002, I. Shiina et al. dcrivent lallylation du tolune et de lanisole grce lutilisation de triflates mtalliques tels Cl2Si(OTf)2 et Hf(OTf)4 dans le cas particulier dalcools allyliques silyls avec des rendements compris entre 50 et 88% et une slectivit ortho/para proche de 1. 158
3.1.2. Allylation de Friedel-Crafts suivie dune cyclisation intramolculaire
Lors de ractions de Friedel-Crafts sur des drivs phnoliques, les produits dallylation sont bien obtenus mais des ractions de cyclisation intramolculaire peuvent galement intervenir (Figure 3.10).
OH OH + R
2
Raction de Friedel-Crafts X R3
OH
R1 R2 R
3
+ R3
cyclisation intramolculaire
R1
R2
R1 R2 O R3
Figure 3.10 : Cas particuliers de la raction dallylation de Friedel-Crafts applique aux phnols Historiquement la raction de l'isoprne avec du phnol a t tudie brivement par L. Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
72
Claisen dans les annes 1921. 159 Claisen avait obtenu le 2,2-dimethylchromane qui s'est rvl identique l'ther synthtis aprs cyclisation de l'alcool tertiaire 2-(3-hydroxy-3mthylbutyl)phnol, lui mme prpar par l'action de liodure de mthylrnagnsium sur lthyle dihydrocoumarate (Figure 3.11). 160
O OH + 1 q. 1 q.
I2 (traces) sans solvant ferms dans un tube 150 C 4%
H2SO4 20% (2 q)
OH
HO
2 MeMgI Et2O reflux 98%
AcOH reflux
78%
Figure 3.11 : Raction de couplage entre le phnol et lisoprne tudie par L. Claisen
3.1.2.1. Ractions non catalytiques
Les acides de Brnsted

A. R. Bader et W. C. Bean ont dcrit, dans les annes 1958, le couplage du phnol avec lisoprne en prsence de lacide phosphorique, un acide de Bronsted, au 71% de concentration dans leau (Figure 3.12). En travaillant la temprature de 20 C pour 16 heures ils ont observ la prsence de 6 produits (il reste 32% de phnol). 161
OH O + OH + 1 q. 1 q.
H3PO4 71% (1 q.) PhCH3 T = 20 C
OH + 23% 19%
8% OH
OH + <5% OH <5% OH
+ 8% OH
Figure 3.12 : Allylation du phnol dcrite par A. R. Bader et al. Un travail similaire, ralis dans les mmes conditions, avec toujours lutilisation dune
73
quantit stchiomtrique de H3PO4 a t fait en 1982 par V. K. Ahluwalia et K. K. Arora. 162 J. A. Miller et H. C. S. Wood dcrivent en 1965 la biosynthse des composs isoprnodes phnoliques 163 par dcomposition 120 C du phosphate dallyle, ayant pour analogues naturels les esters pyrophosphates, sur le phnol et ses drivs. Cela a permis dobtenir de nombreux composs naturels. En 1968 les mmes auteurs dcrivent la synthse du 2,2-dimthylchromane suivant la mme procdure (Figure 3.13). 164
OH O + 5 q. O 1 q. P OPh OPh
sans solvant 120 C 46%
Figure 3.13 : Allylation du phnol dcrite par J. A. Miller et al. Le travail effectu par J. Lesage et M. Peinado en 1969 a dmontr que lutilisation du 3mthylbutane-1,3-diol et du phnol en prsence de H2SO4 concentr permettait lobtention des mmes produits, que ceux obtenus dans le cas de lisoprne (Figure 3.14). 165
OH OH OH + 1 q. 1 q. OH
H2SO4 98% (0,5 q.) sans solvant 115 C
OH
O + + 11% 12%
9%
OH
Figure 3.14 : Allylation du phnol dcrite par J. Lesage et al. Des rsultats similaires ont t obtenus par Tanaka J. et al. avec lutilisation du chlorure de prnyle en prsence de H3PO4 comme catalyseur. 166 Dans le cadre de la synthse de molcules possdant des activits bactricides, Y. L. Murty et al. ont montr que lutilisation dune quantit non catalytique dacide polyphosphorique permettait chromane. 167 le couplage de lisoprne avec le rsactophnone (1-(2,4dihydroxyphnyl)thanone) dans le xylne pour former le 7-hydroxy-6-actyl-2,2-dimethyl
74
Ractions catalyss par des rsines acides et des zolithes
Plusieurs rsines acides et zolithes ont t utilises pour la raction de couplage entre les drivs du phnol et les drivs diniques ou allyliques. La premire publication qui utilise une rsine pour ce type de raction, est date de 1965 : V. I. Isagulyants et al. ont montr que la rsine cationique KU-2 permettait dobtenir un mlange de mono-pentnylphnols et de dimthylchromane avec un rendement global de 75%, sans prciser la proportion entre les produits obtenus. 168 Lintrt port aux rsines sintensifie partir de la fin des annes 90 : G. P. Kalena et al. rapportent que la rsine Amberlyst 15 permet le couplage entre le phnol et lisoprne dans le THF 65 C avec un rendement en 2,2-dimthylchromane de 61%. 169 De la mme faon F. Bigi et al., 170 en utilisant la zolithe HSZ-360 171 dans le mme type de raction, dans PhCl 120 C, obtiennent le chromane avec un rendement de 80%. En 2004 M. R. Dintzner et al. observent que la Montmorillonite peut aussi catalyser la raction entre le phnol et le bromure de prnyle pour donner le chromane avec un rendement de 67%. 172
Les acides de Lewis

En 1978, le trichlorure daluminium, catalyseur historique de la raction de Friedel-Crafts, est utilis pour des ractions entre des composs phnoliques et des substrats diniques par V. L. Bolzoni et al. 173 Les auteurs observent alors une raction type allylation de Friedel-Crafts, suivie dune cyclisation intramolculaire entre la double liaison du substituant allylique et loxygne de la fonction phnol et obtiennent des composs de couplage cycliss avec des rendements compris entre 40 et 86% (Figure 3.15).
OH + 1 q. 1 q.
AlCl3 (1 q.) PhOK (1 q.) PhH 20 C 68%
Figure 3.15 : Raction catalyse par le chlorure daluminium Le chlorure daluminium utilis dans la raction dallylation de Friedel-Crafts avec des Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
75
drivs du phnol est aussi efficace que lors de ractions classiques de Friedel-Crafts mais apporte les mmes inconvnients dj vus prcdemment. Un travail similaire a t repris plus de 25 ans aprs par J. A. M. Laan et al. avec le dimthylbutadine. 174 Dautres produits ont pu tre synthtiss, notamment des composs cycliques cinq chanons. Les auteurs ont observ que la cyclisation intramolculaire seffectue du cot de la double liaison la plus substitue, et prfrentiellement pour former des cycles cinq chanons plutt qu six chanons. Le passage par un intermdiaire monoallyl qui subirait une cyclisation intramolculaire a t propos par S. A. Butov et al. 175 Lacide de Lewis BF3Et2O a t utilis dans le domaine pharmacologique pour synthtiser des molcules biologiquement actives, partir dalcools allyliques et des drivs du phnol en une seule tape (Figure 3.16). 176
OH + HO 1 q.
OH
BF3 Et2O (1,5 q.) CH2Cl2 25 C
1 q.
HO
40%
Figure 3.16 : Allylation catalyse par BF3Et2O
3.1.2.2. Ractions catalytiques
Les acides de Brnsted

Y. Ishino et al. dcrivent en 2002 lutilisation de lacide para-tolunesulfonique 5% molaire comme catalyseur dans le dichlorothane reflux pour la raction entre des composs phnoliques et divers alcools allyliques. Les composs allyls et cycliss sont obtenus avec des rendements compris entre 48 et 90% (Figure 3.17). 177
OH OH
TsOH (5 mol%)
O + a
79% (a : b = 1,6:1)
+ 30 q. 1 q.
OH
(CH2)2Cl2 reflux
Figure 3.17 : Raction catalyse par lacide para-tolunesulfonique
76
Les auteurs supposent que le mcanisme ractionnel passe dans un premier temps par une limination du groupe hydroxy du substrat allylique, conduisant ainsi un intermdiaire carbocationique, car des rarrangements de lintermdiaire ont pu tre observs. A notre connaissance cest le seul exemple dutilisation dacide protique en quantit sousstchiomtrique pour ce type de raction.
Les acides de Lewis

En 1963 K. C. Dewhirst et al. rapportent que le phnoxyde daluminium, synthtis partir de laluminium en poudre et du phnol 160 C, catalyse la raction de couplage entre le phnol et lisoprne (Figure 3.18). 178 Il faut noter que la raction nest que trs peu slective et de nombreux autres produits secondaires sont prsents dans le mlange ractionnel. Certains de ces produits ont pu tre identifis par les auteurs. Le produit monoallyl cyclis ne reprsente que 36% du mlange final.
OH OH + 4 q. 1 q.
Al(OPh)3 (10 mol%) sans solvant 110 C
O +
36%
2%
Figure 3.18 : Raction entre le phnol et lisoprne en prsence de phnoxyde daluminium En 1970 lquipe de K. Suga est la premire utiliser le nickelocne, un catalyseur contenant du nickel pour la raction de couplage entre le phnol et lisoprne (Figure 3.19). 179
OH OH
Ni(5-C5H5)2 (5 mol%) PhMgCl (10 mol%)
O + 3% 17% +
OH + 27% <1%
+ 1 q. 2 q.
PhH 70 C
Figure 3.19 : Raction catalyse par le nickelocne En 1979 F. Camps et al. utilisent le nickel (II) actylactone en quantit catalytique (5 mol%) pour catalyser la raction entre le phnol et le 1,3-dichloro-3-mthylbutane (Figure Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
77
3.20). 180
OH Cl + 1 q. 2 q. Cl O
Ni(acac)2 (5 mol%) sans solvant 125 C 37%
Figure 3.20 : Raction catalyse par le Ni(acac)2 Dans le cadre des tudes de ractivit des allnes, A. De Renzi et al. observent que le 1,1dimthylallne, en prsence du phnol et dune quantit catalytique dun complexe de platine [N(n-Pr)4][PtCl3(C2H4)] (5 mol%), ragit pour donner le produit o-allyl (produit principal) et le chromane driv (Figure 3.21). 181
OH
[N(n-Pr)4][PtCl3(C2H4)] (5 mol%)
O + a
OH
+ 1 q. 1,2 q.
CHCl3 60 C
b
61% (a : b = 1:3,7)
Figure 3.21 : Raction catalyse par [N(n-Pr)4][PtCl3(C2H4)] Les mmes auteurs dcrivent que le complexe de palladium [PdCl2(C2H4)]2, utilis en quantit catalytique (5 mol%), permet le couplage entre le phnol et lisoprne et conduit principalement au chromane avec un rapport chromane : ortho-prnylphnol de 2 : 1 (Figure 3.22). 182
OH
[PdCl2(C2H4)]2 (5 mol%)
O +
55% (a : b = 2:1)
OH
+ 1 q. 1,2 q.
CHCl3 60 C
Figure 3.22 : Raction catalyse par [PdCl2(C2H4)]2 M. Matsui et H. Yamamoto ont dcrit une procdure de synthse de chromanes dans laquelle ils utilisent AlCl3 en quantit catalytique (20 mol%), en prsence dhalognures de tetraalkylammonium comme additif. Ils ont tudi la raction entre le myrcne et le Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
78
trimthylhydroquinone et ont obtenu dexcellents rendements. 183 [Rh(nbd)(CH3CN)2]PF6 catalyse les ractions dallylation de Friedel-Crafts sur les drivs benzniques. 184 Dans ces travaux, N. Tsukada et al. utilisent ce systme catalytique sur le 2naphtol, avec le tosylate dallyle (Figure 3.23).
OH + 10 q. 1 q. OTs
[Rh(ndb)(CH3CN)2]PF6 (5 mol%) PhCH3 25 C
O +
OH
70% (a : b = 1:1)
Figure 3.23 : Raction avec un complexe du rhodium entre le 2-naphtol et le tosylate dallyle Deux produits sont obtenus en quantit quimolaire, un compos allyl et un compos bicyclique issu de la cyclisation du premier. Dautres substrats aromatiques ont t tests en abaissant la temprature de raction 0 C. Dans ce cas aucune cyclisation intramolculaire du compos allylique sur la fonction alcool de laromatique na pu tre observe. Les auteurs ont ainsi pu dterminer que les produits de cyclisation proviennent des composs issus de lallylation. Cela laisse penser quune rgulation thermique permet un contrle de la slectivit de la raction. Cest un des rares exemples dallylation de Friedel-Crafts catalyse o lon nutilise pas un dine comme source dlectrophile. A. V. Malkov et al. dcrivent quune quantit catalytique (5 mol%) de [Mo(CO)4Br2]2 permet la raction dallylation et cyclisation de diffrents substrats aromatiques et htroaromatiques, riches en lectrons, avec des rendement compris entre 19% et 91%. 185 Ils ont observ que le couplage du phnol avec lactate de prnyle dans le CH2Cl2 25 C permet dobtenir le chromane attendu avec un rendement de 25%. Les auteures ont aussi not la formation dun produit bis-allyl en quantit de 2%. En 2006 S. W. Youn et J. I. Eom reprennent le mme type dexprimentation que K. C. Dewhirst, vue prcdemment, mais utilisent un triflate dargent comme catalyseur. 186 Les rsultats de leurs expriences sont rsums dans la Figure 3.24.
79
OH
AgOTf (5 mol%)
O O + + (CH2)2Cl2
25 C
1 q.
1.5 q.
a
50% (a :b = 2:1)
Figure 3.24 : Raction de lisoprne sur le phnol en prsence de triflate dargent Les rendements obtenus, en utilisant diffrents drivs du phnol, varient entre 50 et 99%. Lutilisation de triflate dargent permet lobtention des produits cycliss exclusivement mais dans ces conditions, lobtention de produits bisallyls ne peut tre vite. Les auteurs proposent un mcanisme ractionnel faisant intervenir un intermdiaire de raction type compos allyl qui subirait ensuite une cyclisation intramolculaire (Figure 3.25).
O R [Ag+]
+ HO R
Ag Ag
+
OH R
H OH R Ag
+
OH Ag R
Figure 3.25 : Cycle catalytique propos pour la catalyse au triflate dargent Dans la mme priode, un travail similaire, mais moins complet, a t fait par R. V. Nguyen et al.. 187 Les auteurs utilisent un mlange de triflate dargent (I) et de trichlorure dor (III) 5% molaire dans le dichloromthane reflux pendant 16 heures et obtiennent des rendements Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
80
compris entre 49 et 80%. En 2007 une tude effectue par S. W. Youn montre lutilisation de triflates mtalliques dans des liquides ioniques, conduisant des composs de type chromane, avec des rendements compris entre 53 et 99%. 188 Malgr de bons rendements, la mthode ncessite tout de mme une grande quantit de catalyseur (20% molaire) et lutilisation de liquide ionique. L. A. Adrio et al. dcrivent lefficacit catalytique de Cu(OTf)2 (5 mol%) en prsence dun additif comme le 2,2-bipyridine (bipy) ou le PPh3 pour la raction de couplage entre diffrentes dines et diffrents drivs du phnol avec des rendements compris entre 25% et 88%. 189 3.1.3. Les thers allyl-phnoliques et leur ractivit Dans la littrature plusieurs auteurs parlent de la synthse de produits 3,4-dihydrochromnes et 2,3-dihydrobnzofuranes partir dthers phnyl-allyliques et dans certains cas ils proposent un mcanisme intramolculaire de type rarrangement sigmatropique soit de type [3,3], le classique rarrangement de Claisen, soit de type [1,3] qui est considr un rarrangement anormal de Claisen. 190 Un autre probable mcanisme prsent est la raction qui passe par un mcanisme intermolculaire avec la rupture de la liaison C-O de lther et suivante formation dun carbocation allylique qui va ragir directement pour donner les produits de substitution lectrophile aromatique de type Friedel-Crafts. Ensuite lespce ortho-allyle forme subit une cyclisation intramolculaire (raction tandem). Dans cette partie bibliographique on parlera des ractions qui peuvent avoir lieu quand on traite les thers allyl-phnoliques et les drivs du phnol ortho-allyl-substitus en prsence dun catalyseur acide de Brnsted ou de Lewis. 3.1.3.1. Les acides protiques sur support solide Dans les annes 1990 W. G. Dauben et al. tentent de comprendre le mcanisme des ractions de rarrangement des thers dallyle et de phnyle en prsence dargile (Figure 3.26). 191
OH O
Montmorillonite KSF benzne TA 34% Montmorillonite KSF benzne 50 C
60%
Figure 3.26 : Raction en deux tapes suivant la temprature Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
81
A temprature ambiante, seuls les produits dits de transposition sont obtenus avec des rendements compris entre 34 et 67%. Lorsque la temprature est de 50 C, les produits de cyclisation sont observs avec des rendements compris entre 50 et 60%. Le contrle de la temprature, dans ce cas, permet de contrler ltape de cyclisation intramolculaire. Une publication de K. Maruoka et al. 192 decrit leffet dun catalyseur base daluminium sur un phnyl prnyl ther et note quen travaillant -78 C dans CH2Cl2, on obtient principalement le produit phnolique prnyl substitu en position para accompagn dune petite quantit de produit substitu en position ortho, avec un rendement globale de 92% (rapport ortho/para 1 : 10). Les auteurs ne parlent pas de la formation du chromane (Figure 3.27).
t-Bu t-Bu
Br
Br OH
O Al Me
t-Bu
O
t-Bu
OH +
(4 q.)
CH2Cl2 - 78 C
b
92% (a : b = 10 : 1)
Figure 3.27 : Raction observe en prsence dun catalyseur base daluminium S. I. Progrebnoi et al. observent que si le phnylprnyl ther est absorb sur silice, il conduit au chromane avec un rendement de 80% et sa conversion est complte. 193 En 2004, des travaux ont t raliss par lquipe de M. R. Dintzner en partant dther dallyle et de phnyle et avec laide de Montmorillonite KSF. 194 Seulement deux substrats allyliques ont t mis en raction avec cette mthode non catalytique (Figure 3.28).
OH OH O
Montmorillonite KSF Benzne 25 C
+ 28% 22%
+ 24%
Figure 3.28 : Raction observe en prsence de Montmorillonite KSF
82
Lorsque la double liaison du groupement allylique nest pas suffisamment substitue, par exemple lors de lutilisation de lther de crotyle ou de phnyle, le compos de cyclisation ne se forme pas. De nombreux produits secondaires sont aussi prsents avec ce type de raction mais ne sont pas dtermins. Les auteurs parlent dun rarrangement sigmatropique [1,3] plutt que dun rarrangement de Claisen (rarrangement sigmatropique [3,3]). La possibilit dun rarrangement de Claisen ne semble pas possible compte tenu des composs obtenus (Figure 3.29).
Rarrangement de Claisen (rarrangement sigmatropique [3,3]) O
OH
OH
Rarrangement sigmatropique [1,3]
Figure 3.29 : Rarrangements sigmatropiques [3,3] et [1,3]
3.1.3.2. Les acides de Lewis
A partir de 1997, ces ractions one pot mettant en jeu un rarrangement sigmatropique [1,3] ou [3,3] suivi dune cyclisation intramolculaire sont effectues de faon catalytique. Lhexacarbonylmolybdne permet dobtenir des rendements en produits cycliss compris entre 12 et 97% (Figure 3.30). 195
O
Mo(CO)6 (0,4 q.) PhCH3 110 C
28%
Figure 3.30 : Catalyse par Mo(CO)6 Il faut noter que le complexe mtallique nest utilis qu 0,4 quivalent et que les produits non cycliss sont parfois obtenus majoritairement. Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
83
En partant de lther dallyle et de phnyle et en prsence de triflate de scandium (5 mol%), F. Zulfiqar et T. Kitazume affirment, en 2000, que leurs systmes suivent un enchanement de ractions type rarrangement de Claisen puis cyclisation intramolculaire 200 C, mais aucune tude mcanistique napporte de preuve quant la ralit de ce type de mcanisme. 196 Une tude similaire a t ralise cinq ans aprs par V. H. Grant et B. Liu. 197 Un plus grand nombre dthers dallyle et de phnyle ont t tests avec plusieurs catalyseurs, notamment le trichlorure diridium (III) en prsence de triflate dargent. L aussi la raction est prsente comme une raction tandem (raction de Claisen et cyclisation intramolculaire (Figure 3.31)).
IrCl3 (5 mol%) AgOTf (10 mol%) (CH2)2Cl2 60 C
OH
65%
Figure 3.31 : Raction catalyse par IrCl3 et AgOTf Les rendements varient entre 0 et 80%. Il faut noter quavec lther de phnyle et de 3mthylbut-2-nyle, le produit attendu nest pas obtenu. Seul ce produit aurait pu confirmer que les produits intermdiaires sont effectivement issus dun rarrangement de Claisen (rarrangement sigmatropique [3,3]). Les travaux de T. Ollevier et al. semblent montrer que des composs type ther dallyle et de naphtyle, en prsence de triflate de bismuth subissent des transpositions de Claisen. 198 Cependant, les auteurs parlent dun rarrangement anormal de Claisen [1,3] lorsquils obtiennent un chromane driv et non le produit de Claisen attendu (Figure 3.32).
O
Bi(OTf)3 (20 mol%) CH3CN 82 C
OH +
OH
65%
(a : b 10 :1)
O
Bi(OTf)3 (20 mol%) CH3CN 82 C
Cl
80% Cl
Figure 3.32 : Ractions catalyses par Bi(OTf)3
84
En effet, partir de lther de but-2-nyle et de naphtyle, on obtient deux produits (a) et (b) et non pas uniquement celui provenant du rarrangement de Claisen (a). De plus, partir de lther de 4-chloronaphtyle et de 3-mthylbut-2-nyle, le compos obtenu, ayant subi en sus une cyclisation intramolculaire, ne peut pas provenir dun rarrangement de Claisen. La suite de ces travaux sur ce type de substrats ne fait dailleurs plus mention de rarrangement de Claisen, mais dun rarrangement sigmatropique [1,3]. 199 En changeant les conditions opratoires et les substrats, une autre srie dexpriences est effectue (Figure 3.33).
OH
Bi(OTf)3 4H2O (5 mol%) PhMe 22 C 64%
Figure 3.33 : Raction entre un ther de phnyle et de prnyle catalyse par du triflate de bismuth. Dans les cas o la position 4 du driv phnolique est libre, le compos daddition en para est obtenu majoritairement. Dans les autres cas, cest le compos de cyclisation qui est obtenu. Nanmoins, le rarrangement de Claisen nest toujours pas observ. 3.1.4. Cyclisations intramolculaires des drivs phnoliques ortho-allyls
3.1.4.1. Ractions non catalytiques Les acides de Brnsted sont efficaces pour les ractions dallylation de Friedel-Crafts, mais aussi dans le cas des ractions de cyclisation intramolculaire partir de composs phnoliques portant une double liaison. Un travail effectu par D. E. Nichols et al 200 dcrit lobtention du 2,3-dihydro-5-mthoxy-2mthylbenzofuran, partir du 2-allyl-4-mthoxyphnol, par la mthode de Darling et Wills, 201 c'est--dire un reflux dacide actique glaciale en prsence dacide sulfurique (Figure 3.34).
85
MeO OH
H2SO4 (1 q.) AcOH reflux 48%
MeO O
Figure 3.34 : Raction de cyclisation intramolculaire sur le 2-allyl-4-mthoxyphnol. Une tude sur la cyclisation de diffrents phnols ortho-allyls 202 dmontre que la cyclisation peut avoir aussi lieu soit en prsence dune solution 1 M de HBr, soit sous irradiation UV. Dans les deux cas les rendements sont entre 46% et 85%. K. Sato et al. 203 dmontrent quun acide de Lewis tel que BF3Et2O, utilis en quantit quimolaire, permet dobtenir une raction entre lalcool dun compos phnolique et sa double liaison, afin dobtenir une cyclisation intramolculaire avec un rendement de 66% (Figure 3.35).
BF3 Et2O (1 q.) CH2Cl2 25 C
OH
O
66%.
Figure 3.35 : Cyclisation intramolculaire catalyse par BF3.Et2O En utilisant un ortho-hydroxyalkylphnol, en prsence dun quivalent de TsOH comme catalyseur, est possible de synthtiser le produit cyclique reprsent dans la Figure 3.36. 204
OH
OH
TsOH (1 q.) PhCH3 110 C
100%
Figure 3.36 : Cyclisation intramolculaire catalyse par TsOH
3.1.4.2. Ractions catalytiques
Il a t dmontr que les acides de Lewis permettent gnralement dobtenir de bons Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
86
rsultats dans le cas des ractions dallylation de Friedel-Crafts. Ces catalyseurs sont aussi utiliss dans le cas des ractions de cyclisation intramolculaire partir de drives phnoliques portant une chane allylique en position ortho. K. Hori montre quun systme RuCl3nH2O / 3 AgOTf, en prsence dadditif comme CuOTf et PPh3, permet dobtenir des cyclisations intramolculaires entre loxygne dune fonction phnol et la double liaison dun substituant allylique, avec des rendements compris entre 42 et 65% (Figure 3.37). 205
OH
RuCl3.nH2O / 3 AgOTf (10 mol%) Cu(OTf)2 / PPh3 (0,5 q.) CH3CN 80 C
61%
Figure 3.37 : Cyclisation intramolculaire catalyse par RuCl3 nH2O / 3 AgOTf Un autre exemple de catalyse par un systme complexe organomtallique / triflate mtallique est prsent par Y. Oe et al. 206 Ils utilisent un mlange de triflate dargent (I) 6% molaire avec un complexe base de ruthnium (CpRuCl2)2 1% molaire, en prsence de triphnylphosphine 2% molaire, partir du 2-allylphnol et obtiennent le compos de cyclisation avec un rendement de 95%. N. Reich et al. 207 utilisent un complexe base de triflate dor (PPh3AuOTf) et obtiennent la mme cyclisation intramolculaire avec un rendement de 74%. Y. Ito et al. rptent le mme type de travail, mais en utilisant un triflate de cuivre (II) comme catalyseur. 208 Au laboratoire, des essais ont t raliss par L. Coulombel permettant ce type de raction lorsquelles sont catalyses par le triflate dtain (IV) 5% molaire.14e,k,l En utilisant le triflate de cuivre (II) des cycles 6 carbones ont t obtenus en augmentant la longueur de chaine portant la double liaison (Figure 3.38). 209 Lattaque nuclophile des doublets de loxygne seffectue toujours sur le carbone de la double liaison la plus substitue.
Cu(OTf)2 (5 mol%)
OH
PhH Reflux 85%
Figure 3.38 : Cyclisation intramolculaire conduisant un cycle 6 chainons.
87
3.1.5. Synthse des tocophrols par la raction tandem allylation/cyclisation intramolculaire
Les premires mthodologies de synthse pour des composs de la famille des tocophrols ont t prsentes par Claisen en 1913. 210 Ces travaux ont t repris en 1939 par L. I. Smith et dcrivent laction du bromure dallyle sur le 2,3,5-trimthylbenzne-1,4-diol en prsence dacide de Lewis (ZnCl2 ou AlCl3). 211 Plus rcemment, des travaux effectus par lentreprise F. Hoffman-La Roche Ltd, renomme plus tard en DSM Nutritionnal Products, ont t raliss depuis 1998 sur la synthse de molcules de la famille des tocophrols (Figure 3.39). 212
OH
Nafion
O +
OH
carbonate de propylne
OH 1 q.
1 q.
OH
92%
Figure 3.39 : Synthse de tocophrols par F. Hoffman-La Roche Ltd Des tudes ont galement t dveloppes en utilisant comme catalyseur du triflate de scandium (III) ou de lacide triflimidique microencapsul 213 ou encore de lacide triflimidique en milieu CO2 supercritique avec des rsultats similaires par rapport la mthode prcdente. 214 Les dernires avances de cette quipe de recherche portent sur lutilisation, comme catalyseur, de superacides de Brnsted type imides perfluores ou encore un sel de lithium et dacide tris(oxalato)phosphonique, ce qui amliore encore les rendements, et surtout rend la raction moins difficile mettre en uvre. 215 Une publication faite par lquipe de S. Kobayashi dans les annes 1995 montre que lutilisation de 1 mol% de Sc(OTf)3 en prsence des mmes produits de dpart conduit aux deux diastroisomres de la vitamine E avec un rendement de 91%. 216 Avec le mme mode opratoire, dautres superacides de Lewis peuvent tre utiliss. Des recherches conjointes ralises par une quipe japonaise et une quipe amricaine montrent lutilisation dun compos silyl, le Me3Si(C6F5CTf2), comme catalyseur rutilisable. 217 Des catalyseurs sur support solide sont aussi employs dans le cas prcis de synthse de tocophrols avec les mmes types de substrats. Des aluminosilicates (Tseokar-10) peuvent tre Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
88
mis en uvre pour la synthse des vitamines E et vitamines K, 218 mais aussi des montmorillonites K10 219 ou un systme Nafion support par des nanocomposites de silice. 220 On peut noter que ce sont prfrentiellement des acides de Brnsted forts comme par exemple lacide TfOH 221 qui permettent le couplage entre le compos allylique et le substrat aromatique. Cependant, il est naturel de penser que les acides de Lewis, sils sont suffisamment ractifs, peuvent alors faire ragir ce type de composs.
3.2. Catalyse par les triflates mtalliques : optimisation de la raction Cette tude porte, dans un premier temps sur loptimisation et la gnralisation de la raction dallylation de Friedel-Crafts, partir de drivs phnoliques et dactates allyliques, laide de superacides de Lewis, de type triflates et triflimidures mtalliques. Des rsultats prliminaires ont dj t obtenus au laboratoire119 mettant en vidence une double raction, dallylation et de cyclisation intramolculaire, donnant accs des structures de type chromanes, classe de composs particulirement intressants dun point de vue de leurs caractristiques et de leurs proprits biologiques. 222 Notre objectif consiste donc mettre au point les conditions opratoires, partir dune raction modle, afin dobtenir slectivement des squelettes de type chromanes, puis tendre la mthode une srie de diffrents drivs phnoliques et allyliques. Dans un second temps, nous avons tent de mieux comprendre le mcanisme de cette raction, via diffrents rsultats exprimentaux et calculs thoriques. Lensemble de ces travaux a fait lobjet dune publication dans Eur. J. Org. Chem. 223
3.2.1. Choix de la raction modle
Dans cette tude prliminaire, nous avons choisi une raction modle afin dtudier et doptimiser les paramtres de la raction (Figure 3.40).
89
OH OH
+ catalyseur 1 mol%
O
+ 33a 33b +
OH
OAc
32 2
CH2Cl2
33c
Figure 3.40 : Raction modle Notre choix sest port sur le phnol comme substrat aromatique 32, et sur lactate de 3mthylbut-2-nyle (actate de prnyle) 2 comme driv allylique. Le catalyseur est utilis 1 mol%. Les produits attendus sont dune part les phnols ortho- (33c) et para- (33b) substitus, accompagns du compos bicyclique de type chromane 33a, ce dernier pouvant tre obtenu par cyclisation intramolculaire partir de lortho-allylphnol 33c. La cyclisation seffectue sur le carbone le plus substitu de la double liaison, selon la rgle de Markovnikov. La formation du mta-allylphnol na jamais excd ltat de traces (< 1%), conformment aux rgles de Holleman, 224 pour la raction de Friedel-Crafts, partir de substrats activs. Loptimisation de la raction sest faite en plusieurs tapes. Un screening de diffrents catalyseurs a tout dabord t ralis afin dobtenir lhtrocycle avec un bon rendement et une bonne slectivit. Le choix de la temprature, du ratio substrat aromatique/driv allylique, puis du groupement partant port par le driv allylique, ont ensuite t discuts.
3.2.2. Influence du catalyseur
Nos premiers essais ont t raliss avec un excs de phnol par rapport lactate de prnyle (ratio 32:2 = 10:1), afin de limiter la bis-allylation. Nous avons travaill avec 1% molaire de catalyseur, dans CH2Cl2, temprature ambiante et sous argon. Les rsultats exprimentaux sont rapports dans le Tableau 3.1. Les rendements sont dtermins par chromatographie gazeuse, par rapport un standard interne (nonane). La raction est stoppe aprs conversion totale de lactate allylique ou bien aprs une dure maximale de 24 h de raction.
90
Tableau 3.1: Influence du catalyseur (1 mol%) Entre 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Catalyseur Zn(NTf2)2 Zn(OTf)2 Ni(OTf)2 Ni(NTf2)2 In(OTf)3 In(OTf)3 In(NTf2)3 TfOH Tf2NH Conditions 25 C ; 24 h 25 C ; 24 h 25 C : 24 h 25 C ; 24 h 25 C ; 2 h 40 C ; 1 h 25 C : 24 h 25 C ; 1 h 25 C ; 1 h Conversion de lactate 10% 30% 10% 10% 100% 100% 100% 100% 100% Rendementa) 33a+33b+33c 5% 25% 4% 5% 80% 45% 66% 79% 78% Ratioa) 33a:33b:33c 1:2:2 1:11:13 1:2:1 1:2:2 4,7:1 :4,5:1 :2,4:1 :3:1 :3,1:1 :-
a) Rendement et ratio des produits dtermins par GC en prsence dun standard interne (nonane) dans CH2Cl2 Des travaux antrieurs, effectus au laboratoire15a ont montr que le Zn(NTf2)2 permettait de raliser la mono-allylation de drivs aromatiques par diffrents actates allyliques, avec de bons rendements et avec une bonne slectivit. Lutilisation de ce catalyseur, dans le cas particulier de drivs phnoliques, na pas conduit aux rsultats escompts (entre 1) : les produits attendus sont observs avec seulement 5% de rendement. De mme, Zn(OTf)2, Ni(OTf)2 et Ni(NTf2)2 ont montr une faible activit catalytique pour cette raction tandem dallylation-cyclisation (entres 2-4). Il est intressant de noter que la cintique des quatre ractions cites prcdemment est particulirement lente, mettant en vidence des taux de conversion faibles, aprs 24 h de raction. Zn(OTf)2, bien que prsentant une cintique lgrement plus rapide, a rvl une faible slectivit envers le produit de cyclisation 33a. Les meilleurs rsultats ont t observs pour In(OTf)3, 25 C (entre 5) : lhtrocycle attendu, le 2,2-dimthyldihydrobenzopyrane 33a, et lisomre non cyclis para-allyl 33b ont t obtenus avec un rendement combin de 80%, pour un ratio de 4,7:1 respectivement. La conversion est totale aprs 2 h de raction. Lisomre non cyclis ortho-allyl 33c na pas t mis en vidence dans le mlange final. De mme, nous navons pas observ la formation de produits de bis-allylation. La raction sest avre beaucoup moins efficace 40 C, avec un rendement combin de 33a + 33b de seulement 45%, en raison de la polymrisation partielle de lactate allylique (entre 6). La catalyse par In(NTf2)3 na pas donn de meilleurs Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
91
rsultats (entre 7) : les molcules cibles 33a:33b ont t obtenues avec un rendement de 66% et un ratio de 2,4:1. Lutilisation dacides protiques, comme TfOH ou Tf2NH, a permis dobserver la raction tandem dallylation-hydroalcoxylation partir du phnol (entres 8-9). Les rendements sont comparables ceux observs dans le cas de In(OTf)3, mais nous avons cependant observ une chute de la slectivit dans le cas de la catalyse par ces deux acides de Brnsted. En effet, lhtrocycle 33a a t obtenu avec une slectivit de 83% dans le cas dune catalyse au triflate dindium, alors que cette dernire a t ramene 75-76% dans un milieu protique superacide. Par ailleurs, il convient de noter que le contrle de la concentration acide du milieu est primordiale afin dviter la polymrisation des substrats. En consquence, notre choix sest port sur le catalyseur In(OTf)3 pour les deux raisons suivantes : il conduit au meilleur rendement et la meilleure slectivit pour le produit cyclis ; lutilisation directe des superacides protiques, comme TfOH ou Tf2NH, peut influencer la polymrisation des substrats et ne pas tre compatible avec les diffrentes fonctionnalits prsentes sur la molcule de dpart. Il a t montr que laugmentation de la temprature favorise la polymrisation de lactate dallylique 2. Nous avons donc retenu 25 C comme temprature optimale de raction.
3.2.3. Influence du ratio phnol/actate allylique
Nous avons ensuite examin linfluence du ratio phnol/actate allylique sur le rendement et la slectivit de la raction. Nous avons travaill sur la raction modle en prsence de 1% molaire de catalyseur In(OTf)3, dans CH2Cl2, temprature ambiante et sous argon. Les produits potentiellement observables sont dune part les phnols ortho- 33c et para- 33b substitus, le compos bicyclique de type chromane 33a, accompagns des phnols bis-allyls ayant subi 34 ou non 35 la cyclisation (Figure 3.41).
92
OH O
+ 33a In(OTf)3 (1 mol%) 33b + 33c
OH
OH
+
isomres mono-allyls
OH
+ +
OAc
32 2
CH2Cl2
34
35
isomres bis-allyls
Figure 3.41 : Produits obtenus dans le cas de la variation du ratio 32/2 Trois essais ont t effectus avec un ratio de 1:5, 1:1 et 10:1, pour respectivement le phnol 32 et lactate de prnyle 2. Les donns collectes sont rassembles dans le Tableau 3.2. Tableau 3.2 : Influence du ratio 32/2 Rapport Entre 32/2 (q) 1 2 3 1:5 1:1 10 : 1 Temps de raction 4h 4h 4h Rendement en isomres monoallyls/cyclissa) 33a+33b+33c 14% 50% 80% Rendement en isomres bisallyls/cyclissa) 34+35 78%b) 20% 0% Ratioa) 33a:33b:33c:(34+35) 2,5:1:0:19,5 6,6:2,4:1:4 4,7:1:0:0
a) Rendement et ratio des produits dtermins par GC en prsence dun standard interne (nonane) b) Mlange de phnols bis-allyls, bis-aryls et tri-allyls Lorsque lactate de 3-mthylbut-2-nyle 2 est employ en excs par rapport au phnol (5 q., entre 1), lhtrocycle attendu, le 2,2-dimthyldihydrobenzopyrane 33a, et lisomre non cyclis para-allyl 33b ont t obtenus avec un faible rendement combin de 14 %. Les produits majoritaires sont les phnols bis- et tri-allyls ayant subi ou non la cyclisation : ces Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
93
derniers ont t observs avec un rendement de 78%. Lutilisation dune quantit stchiomtrique de phnol et dactate allylique sest galement traduite par la formation dune proportion importante de phnols bis-allyls 34 + 35 (rendement observ par GC de 20%, entre 2). Ceci est en accord avec les rgles de la substitution lectrophile aromatique, celle-ci tant plus rapide avec le substrat mono-allyl quavec le produit de dpart. Il apparat donc ncessaire de travailler en dfaut de substrat allylique, afin de pouvoir limiter la bis-allylation (Figure 3.42). Les meilleurs rsultats ont t obtenus lorsque le driv phnolique est utilis en large excs (10 q., entre 3) : le rendement combin GC est alors de 80% en faveur du phnol mono-allyl para-substitu 33b et du squelette coumarane 33a, dans un ratio 4,7 :1. Dans ce cas, nous navons pas observ la formation de produits de bis-allylation. Par ailleurs, et comme indiqu Figure 3.42, lutilisation dun excs de phnol peut engendrer la formation de produits de bis-arylation. Il est intressant de noter que nous navons pas identifi ce type de sousproduits, en travaillant 25 C. Nous avons galement constat que ces derniers taient favoriss pour une temprature suprieure 40 C. En consquence, nous avons retenu ce rapport 10:1 phnol/actate de prnyle pour la suite de nos essais.
OH OAc
O
+
OH
....
OH
bis-allylation
OH
+
HO OH
bis-arylation
Figure 3.42 : Formation des produits de bis-allylation ou bis-arylation partir du phnol monoallyl.
3.2.4. Influence du groupement partant port par le compos allylique Afin destimer linfluence du groupement partant port par le compos allylique, nous avons Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
94
procd deux essais, lun partir de lactate de prnyle 2 et lautre partir de lalcool correspondant. Nous avons travaill dans les conditions de la ractions modle (1% molaire In(OTf)3, ratio 32:2 = 10:1, CH2Cl2, temprature ambiante, sous argon). Les ractions sont arrtes la consommation complte de lactate. Le Tableau 3.3 montre les rsultats obtenus. Tableau 3.3 : Influence du groupe partant port par le substrat allylique Entre Driv allylique Temps de raction Produits forms
OH O
Rendementa) 33a+33b+33c
Ratioa) 33a:33b:33c
1
2
OAc
2h
33a 33b
80%
4,7:1 :-
OH O
OH
28
2h
33a 33b
79%
2,6:1 :-
a) Rendement et ratio des produits dtermins par GC en prsence dun standard interne (nonane) Lhtrocycle attendu 33a et lisomre non cyclis para-allyl 33b ont t obtenus avec des rendements comparables (80 et 79%), dans le cas de lactate de prnyle et dans le cas de lalcool correspondant. Aucune de ces deux ractions na montr la prsence de lisomre mono-allyl en position ortho, ni la formation de produits de bis-allylation. Cependant, nous avons mis en vidence une diffrence en terme de rgioslectivit : lactate du prnyle 2 prsente une meilleure slectivit pour le produit de cyclisation, conduisant un ratio 33a:33b de 4,7:1, alors que ce ratio est ramen 2,6:1 dans le cas de lalcool correspondant 28. Nous pouvons mettre lhypothse suivante : le groupement OAc, un bon group partant, peut induire des interactions plus fortes que le groupement OH, entre le phnol, le driv allylique et le catalyseur, ce qui favorise alors la fixation de la chaine allylique en position ortho. Lactate peut aussi facilement former une liaison -allyl avec le mtal du catalyseur. La proportion de lisomre ortho mono-allyl (donc de produit cyclis) est alors nettement plus importante que la proportion de lisomre para mono-allyl, dans le cas de lactate allylique. En consquence, nous avons poursuivi nos essais en utilisant des actates allyliques, comme Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
95
substrats de dpart. 3.2.5. Extension de la mthode A partir des conditions opratoires mises au point, nous avons tent de gnraliser la mthode partir dune srie de drivs phnoliques diversement substitus et partir dune gamme dactates allyliques. Dans un premier temps, nous avons prpar les drivs allyliques, puis nous les avons mis en raction. 3.2.5.1. Prparation des actates allyliques Les actates, sont commercialement disponibles ou bien ont t prpars partir des alcools correspondants. Nous avons choisi des substrats possdant une double liaison mono-, di- ou trisubstitue. La procdure que nous avons retenue, repose sur lutilisation de 1,1 quivalent danhydride actique, en prsence de trithylamine (1.1 q.) et dune quantit catalytique (5 mol%) de p-N,N-dimthylaminopiridine (DMAP), dans CH2Cl2. 225 Aprs 24 heures de raction temprature ambiante, la conversion est totale, les actates sont isols par extraction et les rendements sont quantitatifs (Figure 3.43).
R1 R4 R5 R2 R
3
Ac2O (1,1q), Et3N (1,1 q.) DMAP (5 mol%) CH2Cl2 R2
R1 R4 R5 OAc R3
OH
R1 = R2 = Me ; R3 = R4 = R5 = H R1 = R3 = R4 = R5 = H ; R2 = Me R1 = R3 = R4 = R5 = H ; R2 = nPr R1 = R2 = R3 = H ; R4 = R5 = Me R1 = R2 = R4 = R5 = H ; R3 = Me R1 = Me ; R2 = ((CH2)3CH(CH3))3CH3 ; R3 = R4 = R5 = H rendements quantitatifs
Figure 3.43 : Prparation des actates allyliques diversement substitus. 3.2.5.2. Ractivit des actates allyliques avec des drivs phnoliques Les drivs phnoliques que nous avons slectionns, sont substitus par des groupes donneurs (R= -OH, -OCH3, -CH3), mais aussi par des groupes attracteurs (R= -Cl, -COOEt). Nous avons ralis les diffrents essais dans les conditions optimises avec de lIn(OTf)3 comme catalyseur 1% molaire, ratio phnol/actate = 10:1, dans CH2Cl2, 25 C et sous Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
96
argon. La Figure 3.44 regroupe les diffrents produits susceptibles de se former, aprs raction entre les drivs phnoliques et les substrats allyliques. Selon la substitution du driv allylique, il est possible dobserver la formation dun htrocycle 6 chanons (de type chromane) ou bien 5 chanons (de type diydrobenzofurane). Ceci suppose probablement un mcanisme carbocationique. Il faut galement noter que, dans le cas dun mcanisme carbocationique la raction dallylation peut se faire soit sur le carbone allylique en (avec formation des composs a, b, c, d), soit sur le carbone en (avec formation des composs e, f, g, h) comme montre la Figure 3.44.
OH R3 R OH
+ +
OH
R3 R R1 R4 R2 R
5
R5
R2 R4 R1
R1 R4 R 5 R2
OAc
3
In(OTf)3 (1 mol%) solvant - AcOH
para + ortho (b + c)
para + ortho (g + h)
R
a
R
b
R1 R2 O R3 R4 R5 R
a +
R5 R4 O R3 R2 R1 R f
+
R O
R2 R1 R4 + R
R5 O
R4 R3 R2 R1
R5 R
d
Figure 3.44 : Produits susceptibles de se former lors de la raction entre les drivs du phnol et les actates allyliques Les rsultats sont prsents dans le Tableau 3.4. Lextrapolation de la procdure a dabord t entreprise avec les drivs phnoliques, partir de lactate de prnyle 2. Les structures de type chromane c ont t obtenues avec une excellente rgioslectivit et avec des rendements allant de 71 95% (entres 1-8). La procdure sest avre efficace non seulement pour les phnols activs, mais galement dans le cas des phnols substitus par des groupements lectroattracteurs (entres 6, 7). Lavancement des ractions a t suivi par GC : ceci a permis de montrer que les phnols ortho- et para-allyls se forment dans un premier temps. Le pic du phnol otho-allyl disparat ensuite, au profit de la formation du produit cyclis de type chromane. La vitesse de cette disparition est fortement influence par le type et la quantit de catalyseur quon utilise. Les molcules cibles de type chromane sont isoles par extraction en milieu basique.
97
Tableau 3.4 : Extrapolation de la raction tandem allylation/cyclisation partir de substrats phnoliques et allyliques avec un ratio de 10:1 (In(OTf)3 : 1 mol%).
Entre Compos phnolique Actate allylique Conditions Produits forms
OH
Rendement isol (Ratio des isomresa)
OH
1
2 32
OH
OAc
2h 25 C CH2Cl2
80% (33a:33b = 4,7:1)

33a 33b
OH
2
34
OH
4h 25 C CH2Cl2
95% (35a:35b = 19:1)

35a 35b
OH
3
36
OH
3h 40 C CH2Cl2
37
93%
4
OMe
2
38
OH
3h 25 C CH2Cl2
OMe
88%
39
5
OH
2
40
OH
4h 25 C
CH2Cl2/THF
OH 41
94%
6
Cl
2
42
OH
4h 25 C CH2Cl2
Cl
89%
43
7
CO2Et
2
44
24 h 25 C CH2Cl2
71%
45 CO2Et
98
OH
O
8
OH
2
46
36 h 25 C CH3CN
OH 47
86%
38
OAc
24 h 100 C CH3NO2 24 h 100 C CH3NO2
60% (48a:48d:48e = 2,8:1,4:1)

n-Pr
OMe 48a
OMe 48d
OMe 48e
n-Pr O O
n-Bu OH
10
38
n-Pr
OAc
62% (49a:49d:49c = 1:1:10) 72%b (49a:49d:49e = 5:2:1)
49a OMe
49d OMe
49c OMe
11
38
24 hb 100 C CH3NO2
n-Pr O O
n-Bu O n-Pr
49a OMe
49d OMe
49e OMe
OH
12
32
50
OAc
2h 25 C CH2Cl2
80% (33a:33b = 4,7:1)

33a 33b
13
38
51
OAc
24 h 101 C CH3NO2
41%
52 OMe
AcO
14
46
53
16 h 40 C (CH2Cl)2
O 54
91%c
OH
a) Ratio des isomres dtermin par GC et RMN b) 3 mol% de catalyseur c) Deux diastroisomres, ratio 1:1 A partir du 3,5-dimthylphnol 34, la raction tandem allylation/cyclisation a permis disoler 35a + 35b avec un excellent rendement de 95% et une bonne slectivit cyclis (35a) : p-allyl (35b) de 19:1 (entre 2), la quantit de phnol para-allyl 35b tant infrieure 5%. Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
99
Dans le cas du 2,6-dimthylphnol 36 (entre 3), la raction dallylation de Friedel-Crafts sest produite uniquement en position para, permettant la formation slective de lisomre monoallyl 37 avec un rendement de 93%. Cet exemple laisse penser que ltape daryl allylation est la premire tape de notre mcanisme ractionnel. De mme, dans le cas des phnols parasubstitus (entres 4-7), la raction tandem allylation/cyclisation a conduit aux htrocycles attendus avec des rendements compris entre 71 et 94%. Enfin, la mthode a galement t tendue avec succs pour la trimthylhydroquinone 46, conduisant ainsi au compos 47 avec 86% de rendement (entre 8). Dautres ractions ont galement t concluantes partir des actates allyliques diversement substitus (entres 9-14). Lentre 12 est un cas particulirement intressant : lhtrocycle 33a a t le compos majoritaire isol aprs raction entre 32 et 50. La nature et le ratio des produits forms sont identiques ce que lon a observ dans le cas de lactate de prnyle 2 (entre 1). Dans le cas du compos 2, il faut alors noter que la fixation de lactate sur le cycle aromatique a eu lieu sur le carbone allylique, alors que dans le cas du compos 50, la raction a lieu sur le carbone terminal de la double liaison, cest--dire le carbone en . Ceci suggre le passage par un intermdiaire commun carbocationique de type -allyle, form partir des actates allyliques 2 ou 50 (Figure 3.45).
OAc 2
In(OTf)3 (cat.) - AcO29
In(OTf)3 (cat.) - AcOPhOH (32) - H+

50
OAc
OH OH O
33b
33c
33a
Figure 3.45 : Hypothse mcanisme avec passage par un intermdiaire commun carbocationique. Dans le cas des composs allyliques disubstitus 7 et 8 (entres 9-11), la raction tandem, ralise dans CH3NO2 reflux, a conduit un mlange dhtrocycles 5 et 6 chainons ventuellement accompagns des produits dallylation sous forme ouverte. Dans ces 2 Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
100
exemples, nous avons montr que lattaque du cycle aromatique se faisait majoritairement sur le carbone allylique de lactate, mais nous avons galement mis en vidence la formation non ngligeable des produits rsultants dune fixation sur le carbone en . La Figure 3.46 reprend les diffrents composs susceptibles de se former, partir de lactate de crotyle 7 et du paramthoxyphnol 38. Le catalyseur permet dabord le dpart du groupement partant et la formation du carbocation de type -allyl (2 formes msomres limites). La raction de FriedelCrafts peut ensuite avoir lieu sur le carbocation secondaire 7-, le plus stable, ou bien sur le carbocation primaire 7-, moins stable mais moins encombr striquement. Lexprience montre que cest cette seconde voie qui est privilgie. Le phnol ortho-allyl ainsi obtenu 48c peut alors subir laddition dun proton sur la double liaison pour conduire deux nouveaux carbocations secondaires 48- et 48-. Ceci permet alors la cyclisation intramolculaire via lattaque nuclophile de loxygne du phnol sur ces carbocations, la formation de lhtrocycle 6 chanons tant favorise (48a). Il est noter que nous navons pas observ la molcule cible 48f, rsultant du passage par le carbocation primaire 48h-, le moins favoris thermodynamiquement et donc le moins stable. La cyclisation intramolculaire se fait donc selon la rgle de Markovnikov. Les produits 48a : 48d : 48e ont t isols avec un rendement de 60% et dans un ratio de 2,8 : 1,4 : 1 (entre 9).
101
OAc
7
In(OTf)3 1 mol%
- AcOH
7-
7-
+ 38
38 =
OH
+ 38
OH

48c
OMe OH
48h
OH
Ar
48c-
Ar
48c-
Ar
48h-
Ar
Ar =
48h-
OMe
48a
48d
48e
48f
Figure 3.46 : Produits pouvant tre obtenus partir de 7 et 38. Dans le cas de lactate dhex-2-nyle 8, le produit majoritaire observ aprs 24 h de raction, en prsence de 1% de catalyseur, reflux de CH3NO2, est le phnol ortho-allyl non cyclis 49c. Dans les mmes conditions, avec 3% molaire de catalyseur, cest le produit cyclis de type chromane 49a, qui est prdominant. Ceci confirmerait donc que le phnol ortho-allyl 49c soit un intermdiaire ractionnel, donc que le mcanisme de la raction tandem passe dabord par une C-allylation de type Friedel-Crafts, puis par une cyclisation intramolculaire partir de lintermdiaire ainsi form. Dans les conditions optimales dfinies prcdemment, lactate de mtallyle 51 a permis la formation du dihydrobenzofurane 52, avec un rendement Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
102
en produit isol de 41% (entre 13), alors que lactate dallyle na pas ragi. Il apparat donc que, si la double liaison de lactate est disubstitue (entres 9-11, 13), le compos allylique est beaucoup moins activ, la raction tandem est plus difficile, et il est alors ncessaire de travailler plus haute temprature (par comparaison aux entres 1-8, o la double liaison des substrats allyliques est trisubstitue). Les solvants potentiellement intressants doivent tre capables de solubiliser les substrats, et doivent tre pas ou peu coordinants vis--vis du catalyseur. Les principaux solvants utiliss sont CH2Cl2 pour des tempratures comprises entre 25 et 40 C, (CH2Cl)2 pour des tempratures de 40 80 C ou CH3NO2 pour une temprature de 100 C. A reflux du CH3NO2, les rendements en produit cyclis sont plus faibles qu temprature ambiante, en raison de la polymrisation partielle de lactate. Enfin, la mthode propose est une voie daccs la vitamine E : celle-ci a t obtenue par raction entre lactate de 2(E)-3,7(R)-11(R)-15-ttramthylhexadcnyle 53 et la trimthylhydroquinone 46. La vitamine E 54 a t isole avec 91% de rendement, sous forme dun mlange quimolaire de deux diastroisomres (entre 14). La ractivit observe entre les diffrents substrats phnoliques et allyliques nous permet daffirmer que la formation du squelette dihydrobenzopyrane est facilite par un cycle aromatique prsentant une forte densit lectronique. Elle est aussi influence par la substitution de la double liaison du driv allylique. Plus cette double liaison est substitue, et plus la raction tandem est facilite. Lordre de ractivit croissante est le suivant : double liaison trisubstitue > 1,2-disubstitue > 2,2-disubstitue > monosubstitue. Ce type de ractivit suggre fortement un intermdiaire carbocationique de type -allyl, form partir de lactate allylique, en prsence de lacide de Lewis. 3.2.6. Conclusion
La mthode a pu tre extrapole avec succs, un ensemble de substrats portant des substituants donneurs ou attracteurs, et avec une rgioslectivit intressante. Les produits forms sont issus dune raction tandem, dallylation puis de cyclisation intramolculaire. La premire tape repose probablement sur une raction dallylation de Friedel-Crafts et conduit au(x) produit(s) ortho/para allyl(s). Cette attaque se fait toujours sur le carbocation le moins encombr striquement. Les structures ortho substitues se cyclisent ensuite, via une raction intramolculaire, par attaque nuclophile dun doublet libre de loxygne de la fonction phnol, sur la double liaison du substituant allylique, de manire former un compos bicyclique. Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
103
Selon la substitution du driv allylique, il est possible dobserver la formation dun cycle 5 ou 6 chanons. Dans la majorit des cas, les produits obtenus sont des cycles 6 chanons. Toutefois la cyclisation semble seffectuer majoritairement sur le carbone le plus substitu de la double liaison, selon la rgle de Markovnikov et en concordance avec la littrature. Cette mthode prsente des applications intressantes puisquelle peut tre utilise notamment pour la synthse de la vitamine E. Enfin il faut remarquer quon a utilis 1% molaire de catalyseur, une quantit trs faible en rapport aux quantits de catalyseurs utiliss dans le mme type de raction dcrits dans la littrature.
3.3. Etude mcanistique de la raction tandem catalyse par In(OTf)3 entre le phnol et lactate de prnyle Dans cette partie, notre objectif est dapporter des informations sur le mcanisme ractionnel de la raction de couplage entre des drivs phnoliques et des actates allyliques. Dans les paragraphes prcdents, nous avons mis comme hypothse, que les actates allyliques formaient des intermdiaires ractionnels de type carbocationique, et que la raction tandem passait dabord par une tape de C-allylation avant la cyclisation intramolculaire. Les expriences suivantes visent confirmer ces observations, puis proposer un cycle catalytique pour la raction tandem allylation/cyclisation, lorsquelle est catalyse par In(OTf)3. Cette tude permettra de proposer une corrlation avec dautres composs gnrant des carbocations allyliques, comme par exemple les dines-1,3. La Figure 3.47 rsume les diffrentes possibilits daccs aux htrocycles de type chromanes et dihydrobenzofuranes. A partir de 32 et 2, il est possible denvisager la formation de deux allyl aryl thers : 55 et 56 (voie a). Lallyl aryl ther 55 peut subir un rarrangement sigmatropique [3,3] de type Claisen pour conduire lintermdiaire ractionnel 33h, lequel donnerait lieu ensuite une raction de cyclisation intramolculaire pour former 33f ou 33e. A partir de 55, il est possible aussi davoir un rarrangement sigmatropique [1,3], pour accder lintermdiaire 33c, suivi dune raction de cyclisation intramolculaire pour former 33a. Le produit 33a peut tre galement obtenu partir du compos 56 par rarrangement sigmatropique [3,3], suivi dune cyclisation intramolculaire. Une seconde alternative repose sur une C-allylation de Friedel-Crafts (voie b), pour obtenir 33b et 33c, suivie dune cyclisation Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
104
intramolculaire du phnol o-allyl 33c ainsi obtenu, permettant la formation du chromane 33a. La littrature fait tat de plusieurs ractions permettant la cyclisation dallyl aryl thers pour prparer des squelettes dihydrobenzofuranes 33e ou dihydrobenzopyranes 33a ou 33f. Ces mthodes reposent sur lutilisation dacides de Lewis ou de systmes protiques catalytiques, via un rarrangement sigmatropique [1,3]198a, 226 ou un rarrangement de Claisen. 227 Il est important de noter que, dans toutes les ractions catalyses par In(OTf)3 ou TfOH que nous avons ralises partir de 32 et 2, aucune des structures 55, 56, 33h, 33f or 33e na t observe. Nous nous attacherons donc dmontrer, dans cette tude, que la raction tandem suit la voie b, contrairement certaines publications cites dans la partie bibliographique qui proposent un mcanisme intramolculaire de type sigmatropique [1,3] ou sigmatropique [3,3] (voie a).
OH
+
32 O-allylation (voie a) 2
OAc
C-allylation type Friedel-Crafts (voie b)
O 55
O OH 56 33c
OH
+
33b
Rarrangement Rarrangement Sigmatropique [3,3] (Rarrangement de Claisen) Sigmatropique [1,3]
Rarrangement Sigmatropique [3,3] (Rarrangement de Claisen)
Cyclisation intramolculaire
OH
OH
Cyclisation intramolculaire 33c
33h Cyclisation intramolculaire
33a
O et/ou
33f
33e
Figure 3.47 : Possibles alternatives pour laccs aux structures de type dihydrobenzofuranes et dihydrobenzopyranes Par ailleurs, la raction tandem de formation de 33a implique la prsence ou le transfert de Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
105
protons dans le milieu ractionnel. Plusieurs hypothses peuvent tre donnes en ce qui concerne lorigine de ces protons. Ils peuvent tre obtenus : A partir de lacide actique, sous-produit de la raction ; A partir de traces de TfOH potentiellement prsentes dans le catalyseur commercial ; Par dgradation du catalyseur In(OTf)3, qui peut gnrer une molcule de TfOH ; Par activation de leau rsiduelle du milieu, grce au catalyseur In(OTf)3.
Nous tenterons, dans cette troisime partie, de dterminer comment sont forms les ions H+ qui permettaient de catalyser la raction, puis nous proposerons un cycle catalytique pour la raction tudie.
3.3.1. Raction modle : condensation du phnol avec lactate de prnyle Pour raliser cette tude mcanistique, nous avons slectionn la raction entre le phnol et lactate du prnyle (Figure 3.48).
OH OH
In(OTf)3 (1 mol%)
O + OAc 2 1 q. +
CH2Cl2 25 C - AcOH
32 1 q.
33a
33b
Figure 3.48 : Raction modle pour ltude mcanistique avec In(OTf)3. Nous travaillerons dans les conditions suivantes : 1 quivalent de phnol (32), 1 quivalent dactate du prnyle 2, 1% molaire de In(OTf)3, dans le CH2Cl2, une temprature de 25 C (temprature thermostate). Nous avons prfr utiliser un rapport quimolaire entre les substrats de dpart 32:2, plutt que le rapport doptimisation (10 quivalents pour le phnol 32 et 1 quivalent pour lactate du prnyle 2), pour les raisons suivantes : la disparition des substrats de dpart et la formation des produits sont plus nettes observer ; la formation des produits ayant une masse molculaire importante (bis-allyls, bis-aryls, oligomres, polymres), par rapport aux autres produits issus de la raction, est plus facile quantifier. Pour travailler de faon reproductible, nous avons utilis un volume prcis de solvant : nous avons choisi une concentration de 0,2 M pour lactate du prnyle (2). Ce dernier paramtre est Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
106
important, car la vitesse, et donc la cintique de la raction, est lie aux concentrations du substrat et du catalyseur. Par ailleurs, une solution trop concentre favorise le phnomne de polymrisation, qui dans ces conditions, est toujours prsent. Afin de fournir une tude prcise par GC, nous avons utilis un talon interne (nonane).
3.3.2. Etude cintique de la raction de condensation entre le phnol et lactate de prnyle 3.3.2.1. Evolution cintique de la dcomposition de lactate de prnyle Nous avons tudi la cintique de dcomposition de lactate de prnyle (2) dans les conditions de la raction modle, cest--dire en prsence de 1% molaire de catalyseur In(OTf)3, dans CH2Cl2, 25 C. La Figure 3.49 indique que la dcomposition est complte aprs 2 h de raction. Le suivi par GC montre la disparition progressive de 2 au profit doligomres de poids molculaires variables. In(OTf)3 est donc capable de catalyser la polymrisation de lactate de prnyle au dtriment de la raction tandem que nous tudions.
In(OTf)3 (1 mol%)
OAc 2
100 90 80 70 rendement (%) 60 50 40 30 20 10 0 0 0,5
dgradation
CH2Cl2 25 C
actate (2)
1 temps (h)
1,5
Figure 3.49 : Etude cintique de la dcomposition de lactate de prnyle en prsence de In(OTf)3.
107
3.3.2.2. Evolution cintique de la raction tandem catalyse par In(OTf)3 Les rsultats de lvolution cintique du couplage entre 32 et 2, dans un ratio stchiomtrique 1:1, en prsence de 1 mol% de In(OTf)3, dans CH2Cl2, temprature ambiante sont rappels sur la Figure 3.50. Les diffrents produits susceptibles de se former sont le phnol ortho-allyl 33c, le phnol para-allyl 33b, lisomre cyclis 33a et les produits de bisallylation.
OH OH + 32 1 q. 2 1 q. In(OTf)3 (1 mol%) OAc CH2Cl2 25 C - AcOH O + 33a 33b + 33c OH + 34 bis-allyls OH
Figure 3.50 : Principaux produits forms lors de la raction tandem catalyse par In(OTf)3. Lactate de prnyle (2) est le ractif limitant du faite de sa polymrisation dans ces conditions. Il est totalement consomm au bout de quatre heures. A la fin de la raction (aprs 4 h), il reste une quantit non ngligeable de phnol (32) nayant pas ragi (22% du mlange final). La raction de couplage est stoppe aprs 4 h de raction, lorsque tout lactate de prnyle (2) a t consomm (Figure 3.51). Il faut noter que la vitesse de la raction tandem est plus lente lorsquon utilise un rapport phnol/actate allylique de 1:1 (4 h pour la conversion totale de 2) par rapport au cas o le ratio phnol/actate allylique slve 10:1 (2 h pour la conversion complte de 2).
108
100 90 80 70 rendement (%) 60 50 40 30 20 10 0 0 0,5 1 1,5 2 temps (h) 2,5 3 3,5 4 PhOH (32) actate (2) chromane (33a) o-allyl-PhOH (33c) p-allyl-PhOH (33b) bis-allyls (34)
Figure 3.51 : Cintique de la raction tandem catalyse par In(OTf)3. Daprs les valeurs exprimentales, nous observons la formation des phnols ortho- (33c) et para-allyls (33b) dans la premire heure de raction. Lisomre ortho-allyl 33c est par ailleurs entirement form aprs 30 min de raction (21%) et cest alors le produit majoritaire du milieu ractionnel. Ce dernier commence disparatre aprs 30 min, et sa disparition concide avec lapparition du produit cyclis de type chromane (33a). Ceci laisse donc penser que la raction dallylation se fait dans un premier temps, lisomre ortho-allyl tant un intermdiaire ractionnel qui va conduire au produit cyclis dans un second temps. Ceci constitue donc un argument en faveur de la voie b, dcrite Figure 3.47. Lintermdiaire 55 na pas t observ dans les conditions ractionnelles utilises. Aprs 4 h de raction, lhtrocycle 33a reprsente 33% du mlange final. Le produit para-allyl (33b) se forme plus lentement que le produit ortho-allyl (33c). Il ne peut pas se cycliser dans ces conditions et il reprsente 12% du mlange final en fin de raction. Il est trs intressant dobserver que le phnol ortho-allyl 33c se forme majoritairement par rapport lisomre para-allyl (33b) (rapport ortho:para 3,2:1). Ce rsultat va contre les attentes de la raction classique de Friedel-Crafts, qui donne majoritairement lisomre para pour des raisons striques. Pour expliquer ce rsultat, il est donc ncessaire que le carbocation allylique, au moment de former la liaison avec le cycle aromatique, soit plus proche de la position ortho que de la position para, cela tant possible par une interaction entre le carbocation et loxygne phnolique. Il est donc propos que le catalyseur permette une Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
109
coordination du phnol et de lactate allylique de manire favoriser la raction sur la position ortho. Les produits de bis-allylation reprsentent 20% du mlange final, ce qui est en accord avec le ratio phnol:actate allylique 1:1 utilis. Par ailleurs, les produits mono-allyls sont plus ractifs que le phnol de dpart, ce qui favorise la seconde raction dallylation, et donc, les produits de bis-allylation. 3.3.2.3. Evolution cintique de la raction tandem catalyse par TfOH Il nous a sembl intressant de suivre lvolution cintique du couplage entre 32 et 2, lorsquil est catalys par lacide triflique, afin de comparer les rsultats avec ceux observs dans le cas de In(OTf)3. Nous avons ritr la raction modle avec TfOH comme catalyseur 0,1 mol% (Figure 3.52). Lacide triflique est un super-acide de Brnsted, 1000 fois plus fort que H2SO4.27b Nous pouvons donc penser quil est compltement dissoci en solution, sous la forme TfO- et H+, et donc que ce H+ peut agir comme catalyseur. Nous avons restreint la quantit de catalyseur 0,1% molaire car TfOH est un acide fort, mais aussi pour tenter de limiter la cintique de la raction (plus facilement observable) ainsi que le phnomne de polymrisation de lactate allylique.
OH OH + 32 1 q. 2 1 q. TfOH (0,1 mol%) OAc CH2Cl2 25 C - AcOH O + 33a 33b + 33c OH + OH
34 bis-allyls
Figure 3.52 : Produits susceptibles de se former lors de la cintique de la raction tandem catalyse par TfOH. Les rsultats montrent (Figure 3.53) des similitudes entre la catalyse par TfOH et celle par In(OTf)3. La conversion de lactate dallyle 2 est complte aprs 6 h de raction (au lieu de 4 h pour In(OTf)3). La cintique est donc un peu plus lente dans le cas de lacide de Brnsted. Aprs 1 h de raction, le phnol ortho-allyl 33c est le produit majoritaire du milieu ractionnel. Il disparait ensuite, et sa courbe de disparition correspond la courbe dapparition de produit cyclis de type chromane 33a. En fin de raction, 33a reprsente 38% des produits Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
110
prsents, ce qui traduit un rendement lgrement suprieur dans le cas de la catalyse par TfOH. Les produits de bis-allylation sont quivalents ce que nous avons observ dans le cas de In(OTf)3, reprsentant 22% des produits finaux.
100 90 80 70 rendement(%) 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 temps (h) 8 10 12 PhOH (32) actate (2) chromane (33a) o-allyl-PhOH (33c) p-allyl-PhOH (33b) bis-allyls (34)
Figure 3.53 : Etude cintique de la raction tandem catalyse par TfOH. A la lumire de ces rsultats, nous pouvons affirmer que : La catalyse par 0,1% molaire de TfOH est plus lente que la catalyse par 1% mol Les catalyses par TfOH et In(OTf)3 procdent selon des cintiques assez proches, La catalyse par TfOH met en jeu un (ou plusieurs) proton(s) dans le mcanisme de In(OTf)3, mais conduit un rendement lgrement suprieur en produit cyclis ; passent dabord par une tape de C-allylation, suivie par une cyclisation intramolculaire ; ractionnel. Nous pouvons alors nous poser les questions suivantes : Quelle est la contribution du centre mtallique lors de la raction de couplage ? Lindium est-il directement impliqu dans le mcanisme catalytique ou sert-il uniquement gnrer un H+ ?
3.3.3. Influence dune base encombre sur la raction tandem Parmi les diffrentes hypothses mcanistiques, il faut prendre en considration la possibilit
111
dune catalyse par un proton du milieu. Ce proton pourrait tre gnr soit partir dune molcule dAcOH (sous-produit de la raction), soit partir dune molcule de TfOH libre, en prsence dun proton, par dgradation du catalyseur, soit partir de traces de TfOH prsentes dans le catalyseur commercial, soit partir dune molcule de H2O qui aurait t active par lacide de Lewis. Un des objectifs est de montrer, si en prsence dune base susceptible de capter les ventuels protons prsents dans le milieu, la raction tandem a toujours lieu. La base doit tre judicieusement choisie : elle ne doit pas pouvoir se coordiner au catalyseur, car elle risquerait de le dsactiver. Pour cette raison, la base doit tre une bonne base de Brnsted , capable de piger les H+, mais une mauvaise base de Lewis , en ninteragissant pas avec le mtal. Une base encombre, comme la 2,6-di-tert-butyl-pyridine (57) rpond ces deux exigences. Dans la littrature, les travaux de H. C. Brown et B. Kanner 228 montrent comment lencombrement strique des deux groupements tert-butyls, lis aux carbones C-2 et C-6 de la pyridine, empche toute liaison avec un atome autre que le proton. Nous avons effectu la raction modle, en prsence de la 2,6-di-tert-butyl-pyridine 57 comme lindique la Figure 3.54. Nous avons ralis 2 expriences, lune en prsence de 0,12 q. et lautre en prsence de 1,2 q. de base par rapport lactate.
N 57
OH
premier essai : 1,2 q. deuxime essai : 0,12 q.

+
In(OTf)3 1 mol%
57 = 1,2 q ou 0,12 q Pas de raction aprs 24h Aucune conversion des substrats
OAc
32 1 q.
2 1 q.
CH2Cl2 25C
Figure 3.54 : Influence dune base encombre sur la raction tandem catalyse par In(OTf)3. Le premier essai est donc ralis en prsence de 0,12 quivalent de 2,6-di-tert-butyl-pyridine 57, quantit lgrement suprieure celle de lacide de Lewis. Dans ces conditions, aprs 6 jours de raction, nous rcuprons intgralement les substrats de dpart. Nous constatons galement, quen prsence dune quantit catalytique de base, lactate de prnyle ne polymrise pas et quil est quantitativement rcupr en fin de raction. Si lacide actique savre partiellement capable de protoner la base 57, lexprience prcdente ne nous aura pas permis de neutraliser les autres protons ventuellement prsents Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
112
dans le milieu. Si le mcanisme ractionnel fonctionne via une catalyse par des protons autre que ceux de lacide actique, il est donc ncessaire dutiliser une quantit de base suffisante pour neutraliser non seulement AcOH form, mais aussi ces protons supposs catalyser la raction. Par rapport lexprience prcdente, la seconde exprience a donc t effectue avec une quantit stchiomtrique de base 57 (1,2 quivalent). Les rsultats obtenus sont identiques ceux dcrits prcdemment. Lactate de prnyle ne polymrise pas et les substrats de dpart sont quantitativement rcuprs aprs 24 h de raction. La raction est donc parfaitement inhibe par 1,2 quivalent de 2,6-di-tert-butyl-pyridine. Ceci confirme le rle primordial jou par H+ dans la raction. De mme, labsence de polymrisation de lactate de prnyle est directement lie labsence de protons.
3.3.4. Influence de AcOH sur la raction tandem

OH OH +
+ AcOH (1 q) In(OTf)3 (1 mol%)
OH O + +
OH + 33c 34 bis-allyls
OAc
CH2Cl2 25 C -AcOH
32 1 q.
2 1 q.
33a
33b
Figure 3.55 : Influence de AcOH sur la raction tandem catalyse par In(OTf)3. Lacide actique est un sous-produit de la raction, form aprs dpart du groupement partant port par lactate du prnyle. Afin dvaluer son influence sur la cintique et sur les produits de raction, nous avons ritr la raction modle en prsence dun quivalent de AcOH (Figure 3.56). En effet, la prsence dun acide tel que AcOH peut, en thorie, influencer la vitesse de la raction ou favoriser la formation de certains produits.
113
100 90 80 70 rendement (%) 60 50 40 30 20 10 0 0 0,5 1 1,5 2 temps (h) 2,5 3 3,5 4 PhOH (32) actate (2) chromane (33a) o-allyl-PhOH (33c) p-allyl-PhOH (33b) bis-allyls (34)
Figure 3.56 : Etude cintique de la raction tandem en prsence d1 q. dAcOH. La Figure 3.56 prsente les cintiques de disparition des substrats 32 et 2, ainsi que les cintiques dapparition des produits 33a, 33b, 33c et bis-allyls. Plusieurs essais ont montr que la ractivit est comparable la raction modle et que lacide actique ninfluence pas les vitesses de raction, ni les rendements. Rappelons que lacide actique est un acide faible (pKa = 4.76) et quil nest probablement pas suffisamment fort pour gnrer des protons en quantit suffisamment leve, pour pouvoir influencer le parcours ractionnel. Au vu des rsultats obtenus les protons qui peuvent catalyser la raction tandem ne sont pas issus de lacide actique, sous-produit de condensation de la raction.
3.3.5. Analyse du catalyseur In(OTf)3 par RMN 1H et 19F Parmi les hypothses que nous avons proposes pour expliquer lorigine des ions H+ impliqus dans le mcanisme ractionnel, nous avons mis lide de la prsence de TfOH, prsent sous forme de traces ou gnr par dcomposition du In(OTf)3, ou encore la possibilit dactivation de leau rsiduelle par le catalyseur. Leau rsiduelle, prsente dans le milieu ractionnel, pourrait donner lieu des quilibres, tels que ceux reprsents Figure 3.57. La substitution dun des ligands triflates de lindium, par un groupement hydroxyle, entranerait la formation dune molcule dacide triflique susceptible de fournir le proton recherch (quation a de la Figure 3.57). Lindium pourrait directement coordonner une molcule deau Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
114
rsiduelle et librer un H+ (quation b de la Figure 3.57). De mme, nous ne pouvons pas carter lventualit que le catalyseur commercial contienne des traces dacide triflique.
a) In(TfO)3 + H2O In(OTf)2OH + TfOH
b) In(TfO)3 + H2O
In(OTf)3OH- + H+
Figure 3.57 : Dcomposition possible du catalyseur In(OTf)3 avec H2O. Dans cette optique, nous avons ralis des analyses RMN 19F et 1H afin de dterminer sil y a prsence de TfOH dans le catalyseur. Nous avons tout dabord prpar lchantillon analyser en pesant une quantit connue de catalyseur In(OTf)3, et en y ajoutant un standard interne (le para-fluorochlorobenzne), lui aussi dans une proportion bien dtermine. Ceci nous permettra de dterminer prcisment la quantit dacide triflique prsente, si toutefois nous le mettons en vidence. Toutes les analyses ont t ralises dans le DMSO deutri.
TfOH
30000
In(OTf)3
-78.318
-116.140 -116.114 -116.094 -116.069 -116.043 -116.023 -115.997
-78.318
-116.118 -116.092 -116.072 -116.046 -116.021 -116.001 -115.975
25000
25000
20000
20000
15000
15000
10000
10000
5000
50000
0 ppm (t1)
-50
-100
-150
0 ppm (f1)
-50
-100
Figure 3.58 : Analyse RMN 19F de TfOH et du catalyseur In(OTf)3. Nous avons tout dabord ralis le spectre RMN 19F de lchantillon prpar ci-dessus, que nous avons compar au spectre de lacide triflique (Figure 3.58). Le groupement CF3 de lacide triflique rsonne au mme champ que le groupement CF3 du triflate dindium. Nous navons donc rien conclu partir de ces analyses RMN 19F.
115
10.443 7.251 7.285 7.297 7.340 7.487 7.499 7.511 7.522 7.533 7.557 2.595 2.604 2.612
TfOH
In(OTf)3
5000
14.56
0 1.00 1.02 0.97 5.0
15.0 ppm (t1)
10.0
0.0
Figure 3.59 : Analyse RMN 1H de TfOH et du catalyseur In(OTf)3. De mme, nous avons procd aux analyses par RMN 1H (Figure 3.59). Le proton de lacide triflique doit rsonner dans une zone situe entre 9 et 13 ppm, ce que nous confirme le spectre obtenu pour TfOH. La mme analyse, ralise partir de lchantillon de In(OTf)3, dmontre clairement labsence de ce signal dans la zone attendue. Ceci permet de conclure quil ny a pas de TfOH dans le catalyseur commercial In(OTf)3 que nous avons utilis, et que lquilibre prconis par lquation a de la Figure 3.57, sil existe, est totalement dplac vers la gauche. Par ailleurs, nous avons mis en vidence la prsence dun signal 3,33 ppm. Le DMSO duteri contient des traces deau, toutefois lutilisation dun standard interne et la comparaison avec un blanc du solvant a dmontr la prsence deau dans le catalyseur, en consquence ce signal correspond principalement aux protons de leau prsents dans le catalyseur. De cette faon on dtermine que lIn(OTf)3 contient donc de leau dans la sphre de coordination du mtal. Relativement lquation a de la Figure 3.57 des calculs thoriques on dmontr que lnergie pour former un acide fort comme TfOH partir de ses molcules deau en prsence du catalyseur doit tre trs grande (+ 74 Kcal/mol) et, en consquence, cet quilibre est improbable. Avec ces analyses on peut dmontrer que la source du proton H+, qui permet la catalyse de la raction dallylation de Friedel-Crafts, est gnre par leau prsente dans la sphre de coordination du catalyseur. Cette molcule deau est trs proche de lindium, dont llectrophilie est exalte par les groupements triflates. Leau, en cette position va se coordonner au mtal de faon librer un proton pour conduire lquilibre dcrit dans lquation b de la Figure 3.57. Le proton form permet de commencer le cycle catalytique de la raction tandem tudie Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
116
(Figure 3.71). Cette explication permet aussi de comprendre pourquoi la raction est bloque en prsence dune base encombre qui ne peut pas se lier au mtal du triflate : la base agirait ainsi dans le mcanisme ractionnel en pigeant le proton et empcherait la raction davoir lieu.
3.3.6. Synthse et mise en raction des intermdiaires 55, 56, 33c et 33h Lvolution cintique de la raction de couplage catalyse par In(OTf)3 nous a montr que la premire tape semblait reposer sur une raction de type Friedel-Crafts, suivie dune cyclisation intramolculaire. Cette premire tape se traduit par la formation des phnols ortho- (33c) et para-allyls (33b), en accord avec les rgles de Holleman, et suit la voie b propose dans la Figure 3.47. Dans cette tude, nous navons jamais observ la formation dintermdiaires thrs de type 55 et 56, mme lors de suivis cintiques rapprochs t = 0 et en dbut de raction. Ceci poussait donc exclure la voie a de la Figure 3.47, o le carbocation allylique, grce sa forte stabilit, pourrait ragir avec un doublet libre de loxygne phnolique et former un ther allylique. Nous pouvons nanmoins nous interroger sur la stabilit dun intermdiaire O-allyl : est-il envisageable que le mcanisme ractionnel passe par un intermdiaire O-allyl qui ne serait pas suffisamment stable pour tre visible par GC ? Afin de tenter de rpondre cette question et afin de valider la voie b de la Figure 3.47, nous avons synthtis les intermdiaires 55, 56, 33c, 33h puis nous les avons mis en raction, dans les conditions de la raction modle. 3.3.6.1. Le 2-mthyl-4-phnoxybut-2-ne (55) Lther allylique 55 a t prpar selon la raction de Williamson, partir du phnol 32 et du 1-bromo-3-mthylbut-2-ne 2, en prsence de K2CO3, dans lactone, 25 C (Figure 3.60). 229
OH + Br 32 58
K2CO3 (1 q.) Me2CO 25 C
55 93%
Figure 3.60 : Synthse de lther allylique 55 selon la raction de Williamson. Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
117
Lther allylique 55 a ensuite t mis en raction dans les conditions de la raction modle comme indiqu dans la Figure 3.61.
OH O
In(OTf)3 (1 mol%) CH2Cl2 25 C
OH OH
OH + 32
O + 33a 33b +
+ 33c 34 bis-allyls
55
Figure 3.61 : Mise en raction de lintermdiaire 55 dans les conditions de la raction modle La cintique de transformation est trs rapide (Figure 3.62) : en moins de 10 min, la liaison thre C-O commence se casser pour former le phnol 32, les phnols ortho- (33c) et paraallyls (33b), les phnols bis-allyls ainsi que le produit cyclis 33a. Lvolution cintique a montr que lther allylique 55 est totalement converti aprs 30 min de raction. Comme nous lavons dj observ, le phnol ortho-allyl 33c est le produit majoritaire de la raction aprs 15 mn, et il disparait ensuite au profit du chromane 33a. Aprs 2 heures de raction, les produits obtenus sont identiques qualitativement et quantitativement, ceux que lon observe dans le cas de la raction modle (aprs 4 h de raction), lexception du chromane qui reprsente 42% des produits finaux (contre 33% dans le cas de la raction modle).
118
100 90 80 70 rendement (%) 60 50 40 30 20 10 0 0 0,5 1 tem ps (h) 1,5 2 PhO-Allyl-i (55) PhOH (32) chromane (33a) o-allyl-PhOH (33c) p-allyl-PhOH (33b) bis-allyls (34)
Figure 3.62 : Evolution cintique du produit 55 La liaison C-O dun driv phnolique peut tre rompue en prsence de montmorillonite 230, de BH3-Et2O 231 ou de Bi(OTf)3.198a Nous avons montr quun superacide de Lewis, tel que In(OTf)3, permet galement de casser trs rapidement la liaison C-O de lther phnolique 55, de manire gnrer un ventuel carbocation allylique 29 (Figures 2.48 et 3.71) dune part, et le phnol 32 dautre part. La recombinaison entre ces deux entits peut ensuite conduire aux phnols mono-allyls 33c et 33b, aux phnols bis-allyls, ainsi quau chromane 33a. En fin de raction, il reste 20% de phnol 32 qui na pas ragit, alors que le carbocation allylique 29 a t intgralement consomm. Lther allylique 55 pourrait constituer un intermdiaire ractionnel de la raction tandem mais en raison de lanalyse des diffrents produits qui se forment (surtout la prsence du phnol 32), on montre quil y a une coupure de la liaison C-O et que le mcanisme ne passe donc pas par un rarrangement sigmatropique [3,3] (rarrangement de Claisen). 3.3.6.2. Le 3,3-dimthyl-3-phnoxyprop-1-ne (56) Lther allylique 55, sil se forme dans la premire tape de la raction tandem, rsulte dune attaque du phnol sur le carbocation primaire, le moins encombr (produit le plus probable cintiquement mais moins favoris thermodynamiquement). Nous pouvons galement envisager la formation de lther 56, issu dune attaque du phnol sur le carbocation tertiaire, le Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
119
plus encombr (produit le moins probable cintiquement mais plus favoris thermodynamiquement).
O O Cl + OH 59 50
Pyr, PhH 25C
O O O
Pd(OAc)2 (5 mol%) PPh3 (20 mol%) CH2Cl2 25C
76% 60
39% 56
Figure 3.63 : Synthse de lther allylique 56. La synthse de lther allylique 56 a t envisage selon une procdure dcrite dans la littrature 232, base sur la dcarboxylation dun carbonate (Figure 3.63). La formation du carbonate 60 est trs sensible au type de solvant et de base utiliss. Lorsque la condensation entre lalcool allylique tertiaire 50 et le phnyl carbonochloridate 59 est ralise dans le CH2Cl2 en prsence de trithylamine, le diphnylcarbonate PhOCO2Ph est le produit majoritaire de la raction. Si la raction est ritre dans le benzne, en prsence de pyridine, le carbonate 60 est isol avec 76% de rendement, mais le diphnylcarbonate est toujours un sous-produit de la raction. La sparation entre ces deux produits, par chromatographie sur gel de silice, est particulirement dlicate, car leur polarit est proche. Le carbonate 60 est isol avec 86 % de puret, car contenant toujours une petite quantit de diphnylcarbonate. Lintermdiaire 60 est ensuite dcarboxyl, en prsence dune quantit catalytique de Pd(OAc)2 (5% mol) et de PPh3 (20% mol), dans CH2Cl2, temprature ambiante. Lther allylique attendu 56 est obtenu avec un rendement de 39%, en prsence de diphnyl ther Ph2O prsent hauteur de 10%. La purification par distillation ou chromatographie sur gel de silice na pas permis damliorer la puret de lther 56, qui a t employ sous cette forme pour ltude cintique, dans la mesure o la prsence du diphnyl ther ne devrait pas perturber les rsultats obtenus. Lther allylique 56 a ensuite t mis en raction dans les conditions de la raction modle (Figure 3.64).
OH O
In(OTf)3 1 mol% CH2Cl2 25C
OH OH
OH + 32
O + 33a 33b +
+ 33c 34 bis-allyls
56
Figure 3.64 : Mise en raction de lintermdiaire 56 Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
120
Il est intressant dobserver que les deux thers 55 et 56 possdent des cintiques de raction tout fait comparables (Figures 3.62 et 3.65). Lther allylique 56 conduit aux mmes produits que lther 55, avec des rendements similaires (Figure 3.65). Ceci constitue une preuve supplmentaire en faveur dun mcanisme intermolculaire o il y a une coupure de la liaison C-O et la formation du carbocation allylique 29 (Figures 2.48 et 3.71), au dtriment dun mcanisme intramolculaire de type Claisen. Pour les mmes raisons que prcdemment (raction plus rapide que la raction modle, et intermdiaire 56 non observ lors des suivis cintiques de la raction modle), nous pensons que lther allylique 56 nest pas un intermdiaire ractionnel dans la raction tandem.
100 90 80 70 rendement (%) 60 50 40 30 20 10 0 0 0,5 1 tem ps (h) 1,5 2 PhO-Allyl-iii (56) PhOH (32) chromane (33a) o-allyl-PhOH (33c) p-allyl-PhOH (33b) bis-allyls (34)
Figure 3.65 : Evolution cintique du produit 56 Cependant, lors de suivis cintiques, nous avons montr que lisomre ortho-allyl 33c se forme prfrentiellement lisomre para-allyl 33b. Ceci peut tre expliqu de la faon suivante : une fois le carbocation allylique form 29 (Figures 2.48 et 3.71), celui-ci pourrait prsenter des interactions avec un des doublets libres de loxygne phnolique. De cette faon, le carbocation 29 resterait plus proche de la position ortho, ce qui favoriserait sa fixation sur cette position (Figure 3.71). Le phnol ortho-allyl 33c ainsi form, peut se cycliser et conduire, en prsence de In(OTf)3 et aprs 4 heures de raction, au produit cyclis 33a. Par ailleurs, le carbocation allylique qui se forme aprs dpart du groupe PhO-, peut se lier, Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
121
pendant un temps trs court loxygne du phnol pour conduire un intermdiaire thr, qui, dans ces conditions acides, est instable et tend liminer immdiatement le groupement allylique. Il na t pas possible de voir cet intermdiaire de raction en GC dans les premiers instants de la raction. 3.3.6.3. Le 2-(3-mthylbut-2-nyl)phnol (33c) Lors de lallylation du phnol, le phnol ortho-allyl 33c est trs difficilement sparable de lisomre para-allyl 33b, par chromatographie sur gel de silice, en raison de polarits proches et de son pourcentage trs faible. Pour cette raison, nous navons pas russi lisoler, partir de la raction modle. Nous avons donc choisi de prparer 33c selon la raction de Mitsunobu, partir du phnol 32 et du prnyl alcool 28, en prsence de diisopropyldiazodicarboxylate (DIAD) et PPh3, dans le THF, 25 C. 233 Cette procdure conduit majoritairement lther allylique 55 (78% de rendement) et au phnol ortho-allyl 33c qui est isol comme produit secondaire avec un rendement de 8% (Figure 3.66). La molcule cible 33c est facilement sparable de lther allylique 55 et des autres produits issus de la raction de Mitsunobu (oxyde de triphnylphosphine et hydrazine), par chromatographie sur gel de silice.
OH + 1 q. 32 1 q. 28
DIAD (1,1 q) PPh3 (1,1 q.)
O +
OH
OH
THF 25 C
55 78%
33c 8%
Figure 3.66 : Synthse du phnol ortho-allyl 33c selon la raction de Mitsunobu. Le phnol ortho-allyl 33c a ensuite t plac dans les conditions de la raction modle comme indiqu dans la Figure 3.67. Nous avons suivi lvolution cintique de la raction par chromatographie en phase gazeuse.
OH
33c
100%
33a
Figure 3.67 : Mise en raction de lintermdiaire 33c Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
122
La Figure 3.68 reprsente les rsultats obtenus. Aprs 4 h de raction, la conversion du phnol 33c est complte. Celui-ci conduit slectivement au produit cyclis de type chromane 33a, en prsence dune quantit catalytique dacide de Lewis. Le rendement est quantitatif. Le bicycle 33a peut donc tre facilement obtenu pas cyclisation intramolculaire du phnol orthoallyl 33c, sous catalyse par un acide de Lewis. Le temps ncessaire la conversion complte du phnol 33c est identique au temps ncessaire pour raliser la raction modle (4 heures), entre le phnol et lactate de prnyle, dans des conditions parfaitement identiques (1% molaire In(OTf)3, CH2Cl2, temprature ambiante, sous argon). Le phnol ortho-allyl 33c peut donc tre considr comme un intermdiaire ractionnel dans la raction tandem. Ceci constitue donc un argument supplmentaire en faveur de la voie b, Figure 3.47, prconisant une raction de Friedel-Crafts comme 1re tape de la raction tandem.
100 90 80 70
rendement (%)
60 50 40 30 20 10 0 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5
o-allyl-PhOH (33c) chromane (33a)
temps (h)
Figure 3.68 : Evolution cintique du produit 33c dans les conditions de la raction modle
3.3.6.4. Le 2-(1,1-dimthylprop-2-nyl)phnol (33h) Le 2-(1,1-dimthylprop-2-nyl)phnol 33h a t prpar, en 2 tapes, partir du 2-mthyl-4phnoxybut-2-ne 55. 234 Ac2O, en prsence de NaOAc, a pig le produit de rarrangement de Claisen, instable thermodynamiquement, obtenu partir de laryl allyl ther -disubstitut. Lactate ainsi obtenu (61) est rduit pour conduire au compos recherch 33h. Ce dernier a t
123
purifi par chromatographie sur gel de silice et isol avec un rendement global de 42% (Figure 3.69).
O
AcONa (2 q.) Ac2O 140 C
OAc
LiAlH4 THF 25 C
OH
55
61
33h Rdt global 42%
Figure 3.69 : Synthse du phnol ortho-allyl 33h. Le phnol ortho-allyl 33h a ensuite t plac dans les conditions de la raction modle (Figure 3.70), de manire suivre lvolution cintique de la raction par chromatographie en phase gazeuse, et dterminer si 33h peut tre un intermdiaire ractionnel dans la raction tandem. Aprs 6 jours de raction, il ny a aucune conversion du substrat de dpart, et 33h est intgralement rcupr en fin de raction. Les conditions catalytiques utilises ne sont donc pas suffisantes pour permettre la cyclisation de ce type de substrat. Nous pouvons donc conclure que le 2-(1,1-dimthylprop-2-nyl)phnol 33h nest pas un intermdiaire ractionnel de la raction tandem, et par consquent, nous pouvons dfinitivement carter la voie a de la Figure 3.47, qui supposait un mcanisme via une O-allylation suivi par un rarrangement de Claisen. Par ailleurs, les rsultats obtenus ici nous laissent penser que le mcanisme de la cyclisation fait intervenir un carbocation allylique et se fait selon les rgle de Markovnikov : si ce carbocation est tertiaire (cas du 33c), la cyclisation se fait facilement, par contre il ny a aucune raction si le carbocation allylique est primaire (cas du 33h).
OH
Pas de raction aprs 6 jours Il n'y a pas aucune conversion du substrat 33h
33h
Figure 3.70 : Mise en raction de lintermdiaire 33h dans les conditions de la raction modle
124
3.3.7. Conclusion Nous ne pouvons pas liminer dfinitivement lhypothse dun mcanisme ractionnel passant par un intermdiaire thr. Toutefois, la cintique de formation de lther de phnol semble tre un processus trs lent, compar la cintique de la raction tandem ralise sur la raction modle. Lensemble des rsultats obtenus dans ce chapitre nous permet de penser que la raction tandem passe par un intermdiaire carbocationique allylique 29 (Figure 3.71). Le carbocation ainsi form a ensuite la possibilit de se fixer sur le cycle aromatique, via une raction de substitution lectrophile aromatique de type Friedel-Crafts (raction plus favorable), ou bien, dans le cas o le carbocation se fixe sur loxygne du phnol, de participer un quilibre en formant un intermdiaire thr 55-H+ trs ractif dans des conditions acides (raction moins favorable) et une fois que lintermdiaire 55-H+ est obtenu, la prsence du catalyseur permet une coupure rapide de la liaison C-O forme, pour redonner le carbocation allylique tertiaire. Ce carbocation tertiaire, qui se trouve plus prs de la position ortho, peut se fixer de faon privilgie en ortho au dtriment de la position para. Le produit ortho-allyl 33c, dans ces conditions ractionnelles acides, se cyclise pour conduire au produit 33a. En accord avec les donns exprimentales, on propose un cycle catalytique pour la raction tandem catalyse par In(OTf)3 (Figure 3.71).
125
O + AcOH H2O In(OTf)3 In(OTf)3OH- + H+ 2 H2 O OH OH OH In(OTf)3OAcOAc
33a
33a-H+ In(OTf)3OAc33b
OH
29
32 AcOH In(OTf)3 In(OTf)3 OH In(OTf)3OAcH
AcOH
33b-H+ In(OTf)3OAcO
33c
OH
55-H+
AcOH
33c-H+ In(OTf)3OAc-
In(OTf)3OAc-
Figure 3.71 : Proposition de mcanisme pour lallylation du phnol partir de lactate allylique 2 ou du phnol 32
3.4. Etudes thorique du mcanisme de la raction de couplage entre le phnol et lactate de prnyle (catalyse par In(OTf)3)
Bien que dans la partie concernant ltude du mcanisme de la raction modle, nous ayons considr que en prsence des traces deau le catalyseur In(OTf)3 peut gnrer un proton capable de catalyser la raction dallylation de type Friedel-Crafts (Figure 3.71), on ne peut pas compltement exclure la possibilit que le mtal, avec ses orbitales vides, puisse gnrer une interaction organomtallique avec les substrats de dpart pour permettre de catalyser la Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
126
raction. Dans la partie suivante on dcrit les calculs thoriques en considrant le rle et les interactions amenes par In(OTf)3 dans les deux voies possibles : la C-allylation et la Oallylation.
3.4.1. Analyse des calculs thoriques sur la base de la catalyse du In(OTf)3 Lallylation entre 32 et 2 catalyse par In(OTf)3 a t modlise par des calculs DFT avec la collaboration de lquipe de chimie thorique dirige par le Dr. S. Humbel de lUniversit Paul Czanne de Marseille. Afin de rduire les temps des calculs, les groupes -CF3 ont t remplacs par des atomes de chlore. 235 Les rsultats ont t obtenus avec une base B3LYP/def2-TZVP partir des gomtries optimises avec BP86/def2-SV(P). 236 Par simplicit, seules les nergies relatives sont prsentes. On indique comme valeur nergtique gale zro la somme des nergies du catalyseur + actate de prnyle + phnol ([In] + 2 + 32). La notation [In] reprsente le catalyseur In(OTf)3, un tiret ( - ) reprsente une interaction de type liaison hydrogne, comme dans 32-[In], alors quun point ( ), comme dans [In]2, symbolise une interaction mtal-ligand. A partir de [In] + 2 + 32, le premier complexe propos dans le mcanisme dallylation (Figure 3.77) est le 32-[In]2 et concerne un systme dans lequel le phnol 32 forme une liaison hydrogne avec un groupement triflique du catalyseur, tandis que l'actate d'allyle 2 est directement li au mtal. Ce complexe est situ -21,3 kcal/mol. Lorsque lon compare l'O-allylation la C-allylation (voies a et b de la Figure 3.47), lOallylation conduisant lther 55 ncessite une dprotonation du phnol par le triflate, suivie d'une tape de O-allylation. Cette tape implique un tat de transition qui se situe 13,7 kcal/mol. La C-allylation conduisant 33c ncessite moins d'nergie : son tat de transition, plus lev, est -6,1 kcal/mol, environ 20 kcal/mol en moins que l'tat de transition de lOallylation. Par consquent, l'tape privilgie nergtiquement est la C-allylation du phnol suivant la voie b. Dans le mcanisme de C-allylation, le premier tat de transition, concerne le transfert du Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
127
carbocation allylique, produit partir de l'actate 2 vers le cycle aromatique du phnol. La gomtrie optimise de cet tat de transition rvle que les distances entre le carbone du carbocation gnr partir de l'actate 2 et l'atome de carbone du phnol concern par le transfert allylique sont importantes (2.35 et 2.48 respectivement, structure A, Figure 3.72). Lorsque lactate de 2-mthylbut-3-n-2-yl 50 est utilis au lieu de 2, la gomtrie de A permet l'espace ncessaire pour faire glisser le carbocation, de sorte que le mme intermdiaire soit form en utilisant soit 2 ou 50. Dans la structure A, le cycle du phnol est li lun des groupements triflyl du catalyseur par des liaisons hydrognes plus faibles. Lorsque le transfert d'allyle vers 32 a eu lieu comme dans la structure B, le cation phnol allyl doit tourner pour former une coordination 2 de lactate au mtal et pour stabiliser une nouvelle liaison hydrogne avec un autre triflate. Il se produit ensuite un transfert de proton pour former HOAc[In]-33c, fait soit directement par l'actate soit par le triflate. Le transfert direct du proton requiert une barrire de seulement 11 kcal (tat de transition -16,5 kcal / mol) et ramne la structure C. Le systme peut alors perdre AcOH, 1e et In(OTf)3, avec une exothermicit globale de -15,9 kcal/mol (Figure 3.72).
32 + 2 + [In] coordination 2 du AcO-/[In] + rotation du phnol [In] + 33c AcOH
Dplacement de H+ et fermeture du cycle
[In] + 33a -24.7 32-[In]2a HOAc-[In]33c [In]33c
32
HOAc-[In]33c
[In]33c
[In]33a
Figure 3.72 : Mcanisme de formation du produit ortho-allyl et suivante cyclisation
128
Par ailleurs, la structure C (HOAc-[In]33c) peut permettre la cyclisation de 33c 33a. Dans ce cas, 33c reste coordonn lIn mtal par lintermdiaire du groument OH du phnol et par la double liaison de sa chane latrale. Toutefois il ny a pas de liaison hydrogne entre le groupe OH de 33c et le triflate. Pour le mcanisme de cyclisation, les calculs partir de [In]33c ont indiqu quil y a transfert du proton suivi immdiatement par la cyclisation, conduisant [In]33a avec un mcanisme en une tape et non par un processus en deux tapes impliquant un premier transfert de proton du phnol l'olfine suivi par la formation supplmentaire de la liaison C-O. L'adduit libre alors 33a et le catalyseur In(OTf)3 avec une exothermicit globale de -24,7 kcal/mol. LIn(OTf)3 est donc libr pour le prochain cycle catalytique. Nous avons exprimentalement not que 55 produit 33c de prfrence par un rarrangement sigmatropique [1,3] plutt que 33h, via un rarrangement de Claisen (Figure 3.29). En outre, alors que 33c permet dobtenir le produit de cyclisation 33a, 33h ne ragit pas dans les mmes conditions et ne donne pas les produits 33e ou 33f. Les calculs thoriques indiquent que le rarrangement [1,3]-sigmatropique de 55 + [In] [In]33c est d'environ 10 kcal/mol plus bas en nergie que le rarrangement de Claisen qui conduit [In]33h (Figure 3.73).
Figure 3.73 : Etude thorique des rarrangements sigmatropiques [3,3] et [1,3] et suivantes cyclisations Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
129
L'nergie de l'tat de transition le plus lev, pour chaque parcours, est aussi informatif : le rarrangement [1,3]-sigmatropique de [In]55 [In]33c a son plus haut tat de transition, 0,9 kcal/mol, tandis que ltat de transition du rarrangement de Claisen conduisant [In]33h est plus lev : 5,3 kcal/mol. Les deux voies passent par un triflate proton intermdiaire pour former les structures S2 et C2 qui sont ncessaires pour gnrer les espces de pr-cyclisation [In]33h et [In]33c (Figure 3.73). Le rarrangement de la structure S2 conduisant [In]33c est un transfert intramolculaire de proton pour lequel aucune nergie d'activation significative n'a pu tre calcule. Cela vaut galement pour le rarrangement de la structure C2 conduisant [In]33h. Ces transferts de protons sont donc spontans ds que la gomtrie de C2 et S2 le permet. La cyclisation de [In]33c pour former [In]33a requiert une nergie d'activation de 17,4 kcal/mol, tandis que celle de [In]33h pour former [In]33f exige 35,3 kcal/mol. Cette diffrence importante est clairement attribuer aux stabilits relatives des carbocations primaires et tertiaires en prsence de triflate d'indium et explique la diffrence observe de la ractivit exprimentale basse temprature. Les calculs ont aussi considr que la cyclisation dun anneau 5-chanons partir de [In]33h pour donner [In]33e demande seulement 18,5 kcal/mol, grce la formation dun carbocation secondaire relativement stable, et serait un processus exothermique de 10 kcal/mol. Si on compare les nergies calcules pour former les intermdiaires drivant soit des rarrangements sigmatropiques soit de la raction de Friedel-Crafts on voit que seulement le dernier mcanisme, qui demande une nergie plus basse, est le plus favorable. Sur la base de la comparaison des nergies pour la formations des intermdiaires soit des rarrangements sigmatropiques soit de la raction de Friedel-Crafts on trouve que seule la raction de Friedel-Crafts demande moins nergie et que le produit qui a un parcours de formation plus favoris nergtiquement est le chromane 33a.
3.4.2. Cycle catalytique propos par linteraction du catalyseur In(OTf)3 En accord avec les calculs thoriques, nous pouvons proposer un cycle catalytique pour la raction tandem catalyse par In(OTf)3 (Figure 3.74).
130
La premire tape concerne lactivation de lactate allylique par le catalyseur. La coordination de lindium lactate de prnyle 2 conduit la formation dun intermdiaire allyl A. En prsence du phnol, coordin In(OTf)3 via une liaison hydrogne entre un ligand triflate et le proton phnolique, la raction dallylation de Friedel-Crafts peut ensuite avoir lieu, prfrentiellement sur la position ortho, en raison de la proximit des espces. Aprs raromatisation et limination de AcOH, 33c se coordonne au mtal pour subir la cyclisation intramolculaire et conduire 33a ceci en rgnrant le catalyseur In(OTf)3.
O
33a
In(OTf)3
OAc
PhOH (32)
TfO H O
OTf In OTf
O F3C S O H
OTf In OTf O O O
AcOH O F3C S O H OTf In OTf OAc O H
Figure 3.74 : Cycle catalytique propos pour la raction tandem. Au vu de ces rsultats, on peut proposer que le mcanisme ractionnel lors de la raction dallylation de Friedel-Crafts entre des actates dallyle et des composs aromatiques de type phnoliques ne passe pas par un intermdiaire ractionnel de type O-allyl et, de consquence, via rarrangement sigmatropique [3,3] ou [1,3]. De plus, un grand doute apparait alors quant ce qui est dcrit dans la littrature au niveau des rarrangements sigmatropiques lors dutilisation dacides de Lewis comme les triflates mtalliques sur des thers dallyle et de phnyle. En plus il faut observer que les rarrangements sigmatropiques (mcanisme intramolculaire et concert) ne peuvent pas entrainer la formation de composs de type para-allyls. Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
131
3.5. Raction tandem Friedel-Crafts/cyclisation catalyse par lacide triflique Il nous est apparu intressant dtudier linfluence de lacide triflique, TfOH ou acide trifluoromthanesulfonique, sur la raction tandem dallylation-hydroalcoxylation. Dans un esprit de chimie verte , lutilisation dune quantit catalytique dacide triflique constitue certainement une mthode intressante et simple, pour la prparation de produits dintrt biologique, pharmacologique ou organoleptique. Lacide triflique est certes corrosif, mais labsence du mtal dans le catalyseur peut constituer un atout apprciable pour le secteur industriel, toujours trs attentif aux questions environnementales. 3.5.1. Comparaisons entre lactivit catalytique de lacide triflique (TfOH) et In(OTf)3
OH OH catalyseur + 32 2 OAc +
CH2Cl2 25 C - AcOH
33a
33b
Figure 3.75 : Raction modle Nous avons repris la raction modle utilise prcdemment (Figure 3.75) dans le CH2Cl2, temprature ambiante, sous argon, en faisant varier la nature et la quantit de catalyseur, ainsi que le ratio 32:2. Le Tableau 3.5 montre les rsultats obtenus. Tableau 3.5 : Comparaison entre TfOH et In(OTf)3 dans CH2Cl2 25 C Entre 1 2 3 4 Catalyseur TfOH (1 mol%) TfOH (0,1 mol%) TfOH (0,01 mol%) TfOH (0,1 mol%) Conversion Ratio 32:2, Temps de raction de lactate 10:1 ; 1 h 10:1 ; 2 h 10:1 ; 16 h 1:1 ; 7 h 100% 100% 5% 100% Rendementa) 33a+33b 79% 88% < 5% 45% Ratioa) 33a:33b 3:1 3:1 3,5:1
132
5 6 In(OTf)3 (1 mol%) In(OTf)3 (1 mol%) 10:1 ; 2 h 1:1 ; 4 h 100% 100% 80% 50% 4,7:1 3,2:1
a : Rendement et ratio des produits dtermins par GC en prsence dun standard interne (nonane) Lacide triflique catalyse la raction tandem avec succs. Lorsquil est utilis hauteur de 1 mol% (ratio 32:2 de 10:1), lhtrocycle attendu 33a et lisomre non cyclis para-allyl 33b ont t obtenus avec un rendement combin de 79%, pour un ratio de 3:1 respectivement (entre 1). Le suivi de la raction par GC nous a permis de montrer que la conversion de lactate dallyle tait complte aprs 20 min de raction, mais il faut attendre une heure de raction pour observer la transformation totale de lisomre ortho-allyl en produit cyclis. La mme raction ritre avec 0,1 % mol de catalyseur conduit aux 2 isomres 33a:33b dans un ratio 3:1, avec 88 % de rendement (entre 2). Plus la quantit dacide triflique utilise est faible, plus la polymrisation de lactate de prnyle est limite, et meilleur est le rendement de la raction. Cependant 0,01 mol% ne suffisent pas produire 33a avec une conversion faible des produits de dpart, mme aprs 16 h de raction (entre 3). Une variation du ratio 32:2, de 10:1 1:1, se traduit par une chute du rendement ractionnel 45% (entre 4), en raison de la formation de produits secondaires de bis-allylation et bis-arylation. Nous avons souhait comparer lactivit catalytique du triflate dindium avec celle de lacide triflique. Avec un rapport phnol/actate dallyle de 1:1, lactivit de 0,1% mol de TfOH, aprs 7 h de raction (entre 4), est comparable celle de 1 mol% de In(OTf)3, aprs 4 h de raction (entre 6), en terme de rendement et de slectivit. Lorsque le ratio phnol/actate dallyle est ramen 10:1, les deux catalyseurs conduisent aux produits attendus avec des rendements comparables (entre 1 et 5, 1 mol% de catalyseur) mais il est toutefois ncessaire de faire deux remarques : Lisomre cyclis est obtenu avec une meilleure slectivit dans le cas de In(OTf)3 ; La raction est plus rapide quand on utilise le TfOH.
La diffrence de slectivit peut tre justifie de la faon suivante : lindium peut se coordinner sur le groupement OH du phnol et/ou sur lactate dallyle de manire former un complexe et favoriser la fixation de la chane allylique en position ortho plutt quen position para. Ceci nest pas possible dans le cas de lacide triflique. Par ailleurs, TfOH tant un superacide, sa puissance catalytique justifie une vitesse de raction plus leve par rapport Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
133
lacide de Lewis. Pour une extension de cette mthode nous avons retenu les conditions suivantes comme optimales : 0,1% molaire de TfOH, ratio phnol/actate dallyle 10:1, CH2Cl2, 25 C.
3.5.2. Extension de la mthode
La mthode a ensuite t extrapole pour une srie de substrats aromatiques et allyliques, dans les conditions dfinies ci-dessus. Les rsultats exprimentaux obtenus sont reports dans le Tableau 3.6. Tableau 3.6 : Extrapolation de la raction tandem allylation/cyclisation partir de substrats phnoliques et allyliques avec ratio de 10:1, TfOH 0,1 mol%).
Compos phnolique (a) Actate allylique (b) Rendement isol (Ratio des isomresa))
Entre
Conditions
Produits forms
OH
OH
1
OAc
2h 25 C CH2Cl2
88% (33a:33b = 3:1)

33a 33b
32
OH
OH
2
34
OH
3h 25 C CH2Cl2
91% (35a:35b = 6:1)

35b
35a
3
OMe
2
38
OH
1h 25 C CH2Cl2
93%
39
OMe
4
CO2Et
2
44
48 h 25 C CH2Cl2
85%
45
CO2Et
134
OH
5
OH
2
46
OH
36 h 25 C CH3CN
86%
OH
47
6
Br
2
62
OH
1h 25 C CH2Cl2
91%
Br
63
OH
7
64
OH
1h 25 C CH2Cl2
88% (65a:65b = 4:1)

65a 65b
2
66
48 h 25 C CH2Cl2
O O
78%
67
OH
32
50
OAc
2h 25 C CH2Cl2
86% (33a:33b= 3:1)

33a 33b
10
38
OAc
16 hb) 100 C CH3NO2
87% (48a:48d:48e = 2,8:1:1)
OMe 48a
OMe 48d
OMe 48e
11
38
12
OAc
16 hb) 100 C CH3NO2
41%
52 OMe
AcO
12
46
53
48 h 25 C CH2Cl2
54
85%c)
OH
a) Ratio des isomres dtermin par GC et RMN b) Ratio 38 : actate = 5:1 c) Deux diastroisomres, ratio 1:1 Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
135
Lextrapolation de la procdure a dabord t ralise avec les drivs phnoliques (a), partir de lactate de prnyle 2 (entres 1-8). Les squelettes de type chromane (c) ont t obtenus avec une rgioslectivit bonne excellente, et avec des rendements allant de 78 93%. Comme dans le cas de In(OTf)3, la mthodologie sest avre efficace non seulement pour les phnols activs, mais galement dans le cas des phnols substitus par des groupements lectroattracteurs (entres 4 et 6). Le suivi des ractions par GC a permis de montrer que les phnols ortho- et para-allyls se forment dans un premier temps. Lhtrocycle se forme dans un second temps partir de lisomre ortho-allyl. La raction tandem dallylation-hydroalcoxylation, catalyse par TfOH, repose donc dabord sur une raction de Callylation de type Friedel-Crafts, puis sur une tape de cyclisation intramolculaire, selon un processus identique ce qui a t dcrit pour le triflate mtallique. Dans le cas du 3,5-dimthylphnol 34, la raction tandem allylation/cyclisation a permis disoler 35a et 35b avec un excellent rendement de 91% et une bonne slectivit cyclis (35a) : p-allyl (35b) de 6:1 (entre 2). Le thymol 64 (entre 7) a conduit, dans les mmes conditions, au chromane 65a et au phnol para-allyl correspondant 65b avec un rendement global de 88%, dans un ratio 4:1 en faveur du produit cyclis. Le thymol est un compos intressant pour le domaine de la parfumerie : il est notamment prsent dans lhuile de thym. 237 On l'utilise en particulier pour ses proprits antiseptiques, et antifongiques, ainsi que pour stabiliser les prparations pharmaceutiques. 238 La stratgie a ensuite t applique avec succs aux phnols para-substitus (entres 3-6 et 8) : les htrocycles attendus ont t isols avec de bons rendements, compris entre 78 et 93%. Comme dans le cas du thymol 64, leugnol 66 a permis disoler lhtrocycle 67, jusqualors pas dcrit dans la littrature et potentiellement intressant pour le domaine des armes et des parfums. Dans le cas du compos 44 (entre 4), le groupement ester dsactive le cycle aromatique, ce qui justifie un temps de raction plus long, de 48 h. On peut galement noter que la faible concentration en acide triflique nentraine pas de raction secondaire partir du substrat 44 (raction dlimination de Fischer du groupement alcoolique ou dprotection de lester). Enfin, la mthode a galement t tendue la trimthylhydroquinone 46, conduisant ainsi au compos 47 avec 86% de rendement (entre 5), aprs 36 h de raction dans CH3CN. Il faut cependant noter que le produit 47 soxydent facilement avec loxygne de lair, pour conduire au dictone chane ouverte 68 (Figure 3.76), ce qui ncessite de travailler rigoureusement sous azote devant la raction. Par ailleurs, ce phnomne doxydation est Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
136
encore plus rapide lors de lextraction en milieu basique : en consquence la molcule 68 a t isole par extraction en milieu basique (NaOH 2N)
O
air NaOH 2N Et2O/THF
OH
47
68
100%
Figure 3.76 : Oxydation du produit 47 en milieu basique et en prsence dair En effet, nous avons trait le produit de raction 47 (Figure 3.81), par une solution biphasique de NaOH 2N, dans leau et dans un mlange Et2O/THF. Aprs 2 heures de raction temprature ambiante, la conversion est totale et le 2,3,5-trimthyl-6-(3-mthylbut-2nyl)cyclohexa-2,5-dine-1,4-dione 68 est obtenu avec un rendement quantitatif. Le procd a galement t appliqu avec succs des actates allyliques diversement substitus (entres 9-12). Dans le cas du compos 50 (entre 9), la nature et le ratio des produits forms sont identiques ce que lon a observ dans le cas de lactate de prnyle 2 (entre 1). Ceci suggre encore le passage par un intermdiaire commun carbocationique de type -allyl, form partir des actates allyliques 2 ou 50. Dans le cas du compos 32, la fixation de la chaine allylique sur le cycle aromatique a eu lieu via le carbone allylique, alors que dans le cas du compos 50, la raction se fait sur le carbone terminal de la double liaison, cest--dire le carbone en . La raction tandem, ralise partir de lactate allylique disubstitu 7 (entre 10), dans CH3NO2 reflux, a conduit un mlange dhtrocycles 5 chanons (48d et 48e) et 6 chanons (48a), dans un ratio respectivement de 1:1:2,8. Lattaque du cycle aromatique sest faite majoritairement sur le carbone allylique de lactate, mais nous avons galement identifi la formation non ngligeable de produits cycliss (48e, mlange quimolaire cis et trans) rsultant dune fixation sur le carbone en . Le cycle 6 chanons reste nanmoins le produit majoritaire. Lactate de mthallyle 51 a permis la formation du dihydrobenzofurane 52, avec un rendement en produit isol de 41% (entre 11). Ce rendement faible est d la polymrisation partielle de 51, favorise par la haute temprature de raction (100 C, reflux du nitromthane). La mthode a galement t tendue avec succs lactate de phytol 53, ce qui a permis la synthse des deux diastroisomres de la vitamine E (54) avec 85% de rendement partir de la trimthylhydroquinone 46. Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
137
Les rsultats obtenus nous permettent de faire des comparaisons entre la catalyse effectue par le TfOH 0,1 mol% lIn(OTf)3 1 mol% : on observe que les rendements des drives du chromane sont proches dans les deux conditions ractionnelles. Dans les deux cas on obtient un rendement majeur quand le produit attendu est six chainons et le type de carbocation allylique est tertiaire. Toutefois on observe que la slectivit ortho/para rsultante est lgrement infrieure en utilisant le TfOH comme catalyseur. On peut conclure que la ractivit des deux systmes catalytiques (0,1 mol% TfOH et 1 mol% In(OTf)3) est comparable soit au niveau du rendement des produits attendus soit au niveau des temps de raction pour la formation des produits. La principale diffrence est la quantit du catalyseur qui dans le cas de TfOH est 10 fois plus basse que la catalyse apport par lIn(OTf)3.
3.5.3. Conclusion
Nous avons dcrit une stratgie efficace pour synthtiser, avec de bons rendements, une srie de produits dont le squelette est similaire celui de nombreux produits naturels, dots de diverses activits biologiques ou olfactives. La mthode que nous avons tudie dans cette partie, repose sur lutilisation de lacide triflique en quantit catalytique, hauteur de 0,1 % molaire seulement. La forte activit catalytique de ce superacide, a permis de travailler dans des conditions douces, 25 C dans la plupart des cas, et dobtenir les htrocycles attendus avec dexcellents rendements et de bonnes slectivits. Toutefois, dans les cas o la raction peut conduire un mlange du produit cyclis et du phnol para-allyl, In(OTf)3 offre une meilleure rgioslectivit en faveur du produit cyclis.
3.6. Etude thorique du mcanisme de la raction de couplage entre le phnol et lactate de prnyle sous catalyse protique
Pour obtenir une ide prcise du mcanisme de la raction modle, en collaboration avec lquipe de chimie thorique dirige par le Dr. S. Humbel de lUniversit Paul Czanne de Marseille, nous avons fait des tudes quanto-mcanistiques sur la stabilit des intermdiaires de raction en milieu TfOH et sur leurs conformations de plus basse nergie. Pour faire ces calculs Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
138
on a choisi dutiliser la mthode DFT avec la fonctionnelle B3LYP et la base gaussienne 631g(d), appele aussi 6-31g*. Cette mthode de calcul est la plus utilise dans le cadre de calculs de DFT appliqus la chimie organique. 239 3.6.1. Le systme modle : le phnol, lactate de prnyle et lacide triflique.
OH OH TfOH + 32 2 OAc - AcOH 33a 33b 33c 34 bisallyls O + + OH + OH
Figure 3.77 : Raction modle de condensation catalyse par TfOH Pour simplifier les calculs quanto-mcanistiques on a choisi de considrer un systme de dpart compos par une molcule de phnol, une molcule dactate de prnyle et une molcule dacide triflique (Figure 3.77). Avec ce systme il y a toujours formation dintermdiaires chargs qui, dans notre cas avec lutilisation de la mthode B3LYP/6-31g(d), correspondent une nergie plus haute par rapport aux produits darrive non chargs. En effet, dans la ralit, ces composs sont stabiliss par le solvant ou par la prsence de contre-ions. Toutefois, si lon considre la diffrence dnergie entre les intermdiaires chargs et entre les produits non chargs, on peut obtenir des valeurs cohrentes avec les valeurs exprimentales. 3.6.2. Etude thorique de la raction tandem allylation de Friedel-Crafts/cyclisation
Pour tudier le mcanisme de la formation du produit cyclis il faut dabord tudier le mcanisme de formation du produit ortho-allyl, qui est lintermdiaire stable et isolable qui permet darriver au produit cyclis, par une cyclisation en milieu acide (Figure 3.78). La premire partie du mcanisme est la formation du carbocation allylique tertiaire qui aboutie la prsence des intermdiaires chargs. Il faut considrer que dans le systme total la charge doit tre zro et donc lacide triflique se dprotone pour donner un anion triflate et un H+. La prsence de AcO-, form aprs llimination du carbocation allylique, permet dobtenir un quilibre faveur de lacide actique qui est un acide faible. Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
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Nous considrons quen solution le phnol et le carbocation allylique sont grande distance quon peut considrer infinie (d = ). Cette considration permet de pouvoir calculer sparment lnergie de chaque systme intermdiaire, car il ny a pas dinteraction importante entre les intermdiaires (systme B). On considre le systme B, comme le point dnergie zro pour notre tude.
Figure 3.78 : Mcanisme de formation du produit ortho-allyl et de la cyclisation La formation dun intermdiaire de Wheland avec substitution en position ortho, reprsent dans le systme C, est une raction thermodynamiquement favorise avec une nergie de - 20 Kcal/mol par rapport au systme de rfrence B. Lintermdiaire de Wheland va donner le produit ortho, reprsent dans le systme D. Dans les passages A B et C D les nergies ne sont pas conformes une situation relle, car elles sont trs hautes. On peut dire que le passage dun systme non charg un systme charg nest pas bien calcul par cette mthode de calcul qui ne prend pas en compte le Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
140
solvant. Toutefois, les diffrences dnergie entre espces non charges sont correctes, notamment pour la raction A D et on a une nergie exothermique de 4 Kcal/mol. Cette raction est thermodynamiquement favorise. Dans ce cas, le passage qui dtermine la vitesse de raction est la formation du systme B et, plus prcisment, la formation du carbocation allylique. Toutefois la raction ne sarrte pas au systme D mais, dans les conditions acides, continue pour donner le produit cyclis (33a). Il y a plusieurs possibilits mcanistiques pour dcrire la cyclisation du driv ortho (33c). Dans les conditions acides il est possible de penser deux structures intermdiaires charges qui sont reprsentes dans la Figure 3.79.
OH
AcOH E1
TfO
TfO AcOH E2
Figure 3.79 : Structures intermdiaires charges Les drivs aromatiques composant les systmes E1 et E2 sont proches parce quils sont chargs positivement, la charge ngative est porte par le triflate. Les calculs dmontrent que le systme possdant lnergie la plus basse, et donc le plus stable, est E1 o la charge est localise sur le C tertiaire de la chane alkylique et non sur le O du phnol. Cette diffrence dnergie est de 12 Kcal/mol. Le systme E1 (Figure 3.79) une fois charge sur le C tertiaire (carbocation tertiaire) tend approcher ce carbocation vers le doublet de loxygne phnolique grce la rotation libre de la chane alkyle. La conformation correcte est finalement obtenue pour former une liaison avec lorbitale vide du carbocation et le doublet de loxygne. La structure finale est reprsente dans le systme F et lnergie de la raction E1 favorise par - 7 Kcal/mol. Nous avons aussi examin sil existe un tat de transition pour le systme E2 et nous avons mis en vidence une nergie plus haute par rapport ltat de transition ts2. Avec ce rsultat, il rsulte que la possibilit thermodynamiquement favorise pour obtenir le produit cyclis est la Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis F est
141
formation dun systme E1. Le passage final F G est la dprotonation de lintermdiaire aromatique cyclis pour G est favorable (exothermique) et G conduit au produit de cyclisation donner le produit final cyclis, lacide actique et le catalyseur TfOH recycl. Avec cette mthode de calcul on a vu que la raction D sa diffrence dnergie est de - 19 Kcal/mol. En conclusion, on peut dire que la raction globale A avec une nergie de - 23 Kcal/mol (raction exothermique). Le mcanisme tudi prcdemment dcrit le mcanisme de raction en considrant que le carbocation et le phnol sont initialement une distance infinie. Nous avons considr la formation du driv ortho (33c) et la raction de cyclisation qui sen suit (Figure 3.78). On peut considrer maintenant la formation du driv para (Figure 3.80) en tenant compte de la possibilit davoir le carbocation allylique distance infinie (d = , systme B) par rapport au cas o le carbocation est distance proche du phnol (d , systme B0).
Figure 3.80 : Mcanisme de formation des produits allyls Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
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A niveau technique pour faire des calculs sur un systme comme B0 il faut mettre dans la mme matrice gomtrique le phnol et le carbocation. Les interactions possibles qui se forment entre les deux espces sont prises en compte et on peut observer un complexe intermdiaire B0, qui peut avoir une nergie plus basse que celle du systme o les deux composs sont calculs sparment (systme B). On trouve un complexe intermdiaire B0 une nergie de 14 Kcal/mol plus basse que le systme B. Cette nergie est importante et montre quune fois le carbocation form, il peut tre attir par le doublet de loxygne du phnol. Lorsquon considre lnergie des drivs ortho (B C = - 20 Kcal/mol) et para (B pour le systme B0. Cette information permet daffirmer quune fois quon obtenu le carbocation allylique tertiaire, il est possible dobserver, en mme temps, plusieurs mcanismes. On peut voir que les systmes C et C2 sont les plus favoriss. Pour observer si le systme B0 peut conduire la formation dun ther allylique on a essay de calculer lnergie du systme A0. Ltude de la minimisation de lnergie du compos thr charg 55-H+ a conduit de nombreux problmes pour trouver la structure la plus stable du faite de sa facilit couper la liaison O C allylique pour redonner le produit du systme B0. En effet, on a vu que seule une conformation de lther proton avec la chane allylique de lautre ct du groupe aromatique a donn lnergie de minimisation sans casser la liaison CO allylique. Ce rsultat nous permet de penser quil existe un quilibre possible entre le systme B0 et A0, quilibre dplac faveur du systme B0. Les calculs nous indiquent que la formation dun ther allylique proton est possible mais la rotation de la liaison CO allylique conduit la coupure de la liaison pour donner le phnol et le carbocation (systme B0). Les deux espces sont trs proches et le carbocation allylique 29 est trs ractif. Ce systme a la possibilit dvoluer vers le systme B avec lloignement des deux espces mais avec un besoin dnergie (14 Kcal/mol), ou dvoluer directement et seulement vers le systme C en gagnant 6 Kcal/mol. Ces rsultats peuvent valider lhypothse postule dans les prcdents chapitres sur le rapport ortho/para faveur du compos ortho. Toutefois cette voie nest pas la voie principale parce que le passage B favoris thermodynamiquement que les passages B C et B B0 C est moins C2. Cest pour cette raison C2 = - 21 Kcal/mol), on observe une nergie plus basse
143
quon observe la formation du driv para. Pour tudier et comparer la formation des produits isomres drivs de lattaque du carbocation allylique dans sa forme msomrique plus encombre sur le cycle aromatique, produits jamais observs dans les conditions exprimentales, nous avons pris en considration lisomre ortho (33c) et on a calcul les nergies des minimisations de celui-ci (systme D3) et de son intermdiaire de Wheland (systme C3). On trouve que la diffrence dnergie du systme C3 est plus leve que celle de C de 12 Kcal/mol, ce quest conforme avec les rsultats exprimentaux, C3 tant moins favoris thermodynamiquement que C. Il y a aussi une diffrence dnergie similaire quand on confronte lnergie des produits attendus : on voit une diffrence de 11 Kcal/mol entre les deux systmes D et D3. Avec les calculs on montre galement que lespce plus favorise thermodynamiquement est celle qui drive de lattaque du carbocation allylique dans sa forme msomrique moins encombre sur le cycle aromatique, pour conduire au systme D par rapport au systme D3.
144
3.6.3. Etude thorique de la ractivit de lther allylique Notre tude exprimentale a permis dobserver que lther 55, en prsence du catalyseur TfOH (ou In(OTf)3), conduit la formation des mmes produits, que ceux obtenus par la raction modle (Figure 3.81).
E=Kcal/mol
OH
H
55-H+
O
TfO
29
TfO
TfO
B
d=
A0 -13 -14
B0
d
0 -20
OH H
TfO
C =5
OH
55
33c
TfOH
D
TfOH
S
coordonne de raction
Figure 3.81 : Ractivit de lther de phnyle et de prnyle en prsence de TfOH On a donc dcid dtudier aussi le mcanisme de cette raction par voie thorique pour comparer les nergies intermdiaires de raction. La raction de coupure de lther allylique (systme S) peut aboutir aux produits aromatiques ortho et para allyls par une raction trs rapide, de lordre de quelques minutes par rapport quelques heures pour la raction de condensation entre le phnol et lactate de prnyle. Le mcanisme de cette raction est proche de celui de la raction modle. En effet, la seule diffrence est la prsence de lther allylique qui se protone pour donner un intermdiaire instable (systme A0) que va tout de suite favoriser la raction du carbocation allylique avec du phnol (systme B0). On peut observer que la diffrence dnergie pour la raction S A0 est plus basse de - 14
145
Kcal/mol par rapport la premire tape A B de la raction modle. Cette diffrence dnergie peut expliquer la vitesse de raction plus rapide observe avec lther allylique. Comme on a vu prcdemment le systme A0 volue vers le systme B0 qui est plus stable de 1 Kcal/mol. On se retrouve dans la mme situation que pour la raction modle tudie : le carbocation allylique 29 peut sloigner du phnol et gnrer le systme B avec une demande dnergie (14 Kcal/mol), puis former les intermdiaires de Wheland. Le carbocation allylique 29 peut galement ragir sur le cycle aromatique du phnol et donner directement les intermdiaires de Wheland, le driv ortho tant le plus favoris, car voisin du carbocation allylique. Ce dernier mcanisme porte faire gagner au systme - 6 kcal/mol et il est donc thermodynamiquement plus favoris. A niveau thermodynamique, les ractions S D et A D ont une nergie enthalpique respectivement de 5 et 4 Kcal/mol pour former le driv ortho.
3.6.4. Conclusions
Comme pour les calculs effectus en considrant linteraction de lIn(OTf)3, la catalyse protique permet dindiquer que le mcanisme qui passe par une raction de Friedel-Crafts est plus convenable nergtiquement et, aussi dans ce cas, on exclut la possibilit davoir un mcanisme des rarrangements sigmatropiques soit [3,3] soit [1,3] qui demandent une plus haute nergie. Les rsultats thoriques obtenus portent dfinir que le mcanisme de la raction dallylation entre le phnol et lactate de prnyle, en prsence dun promoteur catalytique acide, porte la formation dun carbocation allylique qui permet deffectuer une substitution lectrophile aromatique lanneau phnolique et de gnrer les produits dallylation typique dune raction de Friedel-Crafts. Aprs le driv ortho-allyl obtenu subit une cyclisation intramolculaire pour former le chromane attendu.
146
3.7. Applications en chimie des armes et parfums Les systmes catalytiques mis au point pour les ractions de type Friedel-Crafts, tandem Friedel-Crafts-hydroalcoxylation et cycloisomrisation permettent dobtenir des molcules possdant des proprits organoleptiques intressantes, dans le domaine de la chimie des armes et parfums. Divers composs synthtiss ont t tests olfactivement. Les tests olfactifs des produits synthtiss ont t raliss par une quipe de notre laboratoire.
3.7.1. Les armes et parfums 3.7.1.1. Dfinition Toute substance organique peut tre considre comme un arme ou un parfum ds lors quelle provoque, chez un individu, une sensation organoleptique, gustative pour larme et olfactive pour le parfum. 3.7.1.2. Aspect physiologique Au cours de ces quinze dernires annes, de nombreuses recherches ont t effectues concernant la perception sensorielle, qui constitue un processus assez complexe. 240 En 2004, le prix Nobel de mdecine a t attribu deux chercheurs amricains, Richard Axel et Linda B. Buck pour leurs travaux ayant permis de comprendre comment les cellules du nez peroivent les odeurs et les transmettent au cerveau. 241 Dans le cas des parfums, lodeur est perue directement lors de linspiration au niveau de la muqueuse olfactive situe au sommet de la cavit nasale, larme lui est peru en deux temps, tout dabord sur la langue et le palais par les papilles gustatives, puis aprs humidification et rchauffement, la perception lieu au niveau de la muqueuse olfactive lors dune remonte des effluves par la voie rtronasale. La reconnaissance des molcules seffectue ensuite au niveau de lpithlium olfactif par interaction entre la ou les molcules avec des rcepteurs spcifiques selon des processus complexes. Cette interaction entrane la cration dun potentiel daction et le traitement de celui-ci, au niveau du bulbe olfactif, par le systme nerveux sensitif jusque dans les zones crbrales correspondantes. La sensation se voit alors enrichie dune composante hdonique (recherche du plaisir) et de sentiments personnels, en lien troit avec lindividu, qui confrent toute sa subjectivit la flaveur. La perception des parfums est relie la volatilit des molcules. En plus de la nature des groupements fonctionnels et de la structure molculaire du compos, la masse molculaire constitue alors un facteur important. Tandis que les composs de masse molculaire de lordre de 200 g/mol sont souvent utiliss dans les compositions odorantes, il est plus rare de Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
147
rencontrer des composs de masse molculaire suprieure 300 g/mol. 3.7.1.3. Aspects rglementaires Concernant la nature des substances entrant dans la composition des denres alimentaires, une rglementation trs stricte existe dans les pays industrialiss. 242 La lgislation europenne, comme dfinie par la directive 88/388/CEE, classe les armes alimentaires en 5 familles : naturel, identique naturel (IN), artificiel, de transformation et de fume : Les armes naturels sont d'origine vgtale ou animale. Ils n'ont subi qu'un nombre limit de transformations qui sont autorises (extraction, concentration, distillation, torrfaction, fermentation ou ractions enzymatiques) comme le spcifie le Codex alimentarius. Une substance aromatisante identique au naturel est obtenue par synthse mais chimiquement identique une substance aromatisante naturelle (nativement prsente dans les plantes, fruits, pices, viandes, poissons, fromages...). Des molcules intressantes d'un point de vue aromatique mais n'existant pas dans la nature sont considres comme substances aromatisantes artificielles. Les armes de transformation sont des armes obtenus par raction de Maillard, le but tant de copier les ractions se produisant naturellement lors de la cuisson des aliments, afin d'en reproduire industriellement les armes. Les armes de fum sont obtenus par combustion de bois (htre, bouleau, mesquite, etc.) et rcupration/condensation des fumes. 3.7.2. Evaluations olfactives des produits synthtiss Un certain nombre de composs, quon a synthtiss au cours de cette thse, a t valu olfactivement par une quipe de personnes qui a donn un jugement sur les armes perus. Les valuations olfactives ont t ralises partir de solutions thanoliques 10%. Les rsultats sont prsents dans le Tableau 3.7.
148
Tableau 3.7 : Evaluation olfactive
Compos
Evaluation olfactive
O O
Sec, sac jute, poussire, pic
39
Ethr, hpital
O
35a
EtO2C
O
Crayon papier, cdre
45
OMe
Citronn, fruit dagrume, pic, anis, muscade
67
3.7.3. Conclusion En littrature, ou niveau de recherche de parfumerie, les structures type chromane ne sont pas tudies du cot de leurs odeurs, toutefois cette tude olfactive montre que les produits analyss possdent des armes potentiellement intressants.
149
CHAPITRE 4. Cyclisation de composs polyinsaturs
Afin dtendre le rayon daction des catalyseurs de type superacides de Lewis dautres cyclisations impliquant des composs polyinsaturs tels que des arylallylamines ou diallyle(dines-1,6) notre attention sest porte dans un premier temps sur les ractions de type Pictet-Spengler. Les ractions de type Pictet-Spengler sont des ractions de cyclisation, entre une imine et un driv aromatique pour former une liaison C-C de faon intramolculaire (Figure 4.1). En prsence de AgOTf, 243 Yb(OTf)3, 244 ainsi que dautres catalyseurs, on peut raliser cette raction directement partir des prcurseurs de la base de Schiff (aldhyde + amine) dans une raction tricompose.
N ( )n R
Catalyseur
( )n NH R
Figure 4.1 : Raction de Pictet-Spengler Une extension intressante de cette raction serait lobservation de la ractivit des aryl- ou benzyl-imines ,-insatures. En effet, avec des molcules de ce type, on peut supposer lexistence dun quilibre imine-namine qui peut donner, en prsence dun catalyseur, un carbocation de type allylique et former de faon intramolculaire une liaison C-C avec le systme arylique (raction de type Pictet-Spengler vinylogue, Figure 4.2).
150
( )n N R
H-shift [1,5]
( )n
H N R
MXn (catalyseur)
( )n
H N
M R X
- MXn
H N ( )n R
Figure 4.2 : Raction de type Pictet-Spengler vinylogue Compte tenu des rsultats obtenus en srie prenylphnyl (voir chapitre 3), nous avons envisag dtudier la cyclisation intramolculaire de molcules portant une chane allylique lie un azote (produits aryl-N-allyls). Dans une seconde partie, notre intrt sest port sur lactivation de doubles liaisons de type prnyl, cette fois dans le but de permettre lattaque dune seconde double liaison, dans une raction de cycloisomrisation de dines-1,6 pour former de carbocycles six chanons laide de la catalyse triflimidique (Figure 4.3). Il sagit de lextension de travaux antrieurs raliss au laboratoire sur des dines porteurs dun motif gem-diester, source potentielle de stabilisation des espces intermdiaires carbocationiques. 245,14g Nous nous sommes ainsi intresss aux dines porteurs de motifs gem-dialkoxymthyle en lieu et place des motifs gem-diesters.
R1 R2
R4 R3
Catalyseur
R1 R2
R4
R1, R2 = CO2R, CH2R (R = alkyl) R3, R4 = alkyl, aryl
R3
Figure 4.3 : Cycloisomrisation de dines-1,6
4.1. Ractions de Pictet-Spengler et apparentes
4.1.1. Bibliographie : raction de Pictet-Spengler et apparentes En 1911, A. Pictet et T. Spengler ont dcrit la condensation de la phnylthylamine et du dimthoxymthane (CH2(OMe)2) dans lacide chlorhydrique concentr pour obtenir la ttrahydroisoquinoline avec un rendement mdiocre (Figure 4.4). 246 Les auteurs ont observ Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
151
quune transformation similaire avait lieu quand la tyrosine et la phnylalanine taient mises dans les mmes conditions ractionnelles. La condensation dune -arylthylamine avec un carbonyle ttrahydroisoquinoline est appele aussi raction de Pictet-Spengler. La raction passe par la formation dune base de Schiff. Cette base peut tre prpare sparment et mise ragir en prsence dun acide de Brnsted ou de Lewis pour former le produit cyclis.
CH2(OMe)2 HCl 37%
NH2
H2O 100 C
NH 40%
Figure 4.4 : Raction originale ralise par A. Pictet et T. Spengler en 1911 Si dans un premier temps la raction a t active par des acides de Brnsted 247 ou par lutilisation de zolithes (Figure 4.5) en quantit stchiomtrique ou sur-stchiomtrique, 248 lattention sest porte ensuite vers des conditions catalytiques avec lutilisation dacides de Lewis et de superacides de Lewis.
O NH2 + Ph H
zolite EtOH 80 C
NH 75% Ph
Figure 4.5 : Raction de Pictet-Spengler catalyse par la zolithe E4a En 2003, Tsuji et al. 249 ont observ que lutilisation de Yb(OTf)3 10 mol% en prsence de TMSCl catalyse la raction de Pictet-Spengler entre la tryptaminecarbamate de mthyle et des aldhydes aromatiques et non aromatiques avec de bons rendements (Figure 4.6).
O N H N H O OMe + Ph H
CH2Cl2 / THF 25 C Yb(OTf)3 (10 mol.%) TMSCl (1 q.)
NH N H Ph 89%
Figure 4.6 : Raction de Pictet-Spengler catalyse par Yb(OTf)3 A la mme priode Srinivasan et al. 250 ont observ aprs criblage dune srie de triflates Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
152
mtalliques utiliss 5 mol% pour la raction de cyclisation avec limine 69 que de nombreux sels mtalliques pouvaient conduire 70 avec des rendements entre 72% et 86% (Figure 4.7).
CO2Me N N H Ph 69
M(OTf)n (5 mol.%) CH2Cl2 25 C
CO2Me NH N H Ph
M = Zn2+, Sm2+, In3+, Yb3+, Sc3+, Ce3+, Y3+
70 72% - 86%
Figure 4.7 : Criblage dune srie de triflates mtalliques utiliss au 5 mol% En 2005, S. Kobayashi et al. 251 ont dcrit que 1 mol% de Yb(OTf)3 en prsence de tamis molculaire permettait une catalyse efficace entre le substrat m-tyramine, activ par la prsence du groupement OH, et le benzaldhyde dans CH2Cl2 25 C (Figure 4.8). Toutefois les auteurs ont observ quen prsence dun substrat moins activ comme la 3-mthoxy--phnthylamine, la 3,5-dimthoxy--phnthylamine ou la 4-hydroxy--phenethylamine, la raction sarrtait exclusivement la formation de limine et la cyclisation navait pas lieu.
Yb(OTf)3 (1 mol.%) tamis
O NH2 OH + Ph H
HO NH OH a Ph + 94%
(a : b = 1 : 33)
CH2Cl2 25 C
NH Ph b
Figure 4.8 : Raction de Pictet-Spengler dcrite par S. Kobayashi Dans les mmes annes, S. W. Youn a dcrit des rsultats similaires avec le systme AuCl3/AgOTf 10 mol%. 252 Des ractions de Pictet-Spengler nantioslectives 253 ou aides par lutilisation de microondes ont aussi t dcrites. 254 R. R. Cesati et al. en 2000 ont propos une srie de cyclisations de Pictet-Spengler de type vinylogue en deux tapes catalyses par lacide trifluoroactique utilis comme solvant. 255
4.1.2. Tests de cyclisation de drivs azots Nous avons prpar divers substrats insaturs azots afin de tester la cyclisation en prsence Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
153
dune solution dacide de Lewis tels que Bi(OTf)3 et Sn(NTf2)4. En plus de substrats de type nimine (entres 4 8) nous avons largi diverses amines allyles (entres 1 3 et 9 19). Dans le Tableau 4.1 sont reports les tests de cyclisation effectus. Tableau 4.1 : Tests de cyclisation drivs azots
Entre Substrat Catalyseur (10 mol%) Temps Solvant Temprature Conv. Produits observs Rdt a
1 2 3 4 5 6 7
Ph N 76a
Ph N 75a
Bi(OTf)3
PhO N 74a Ph
24 h 24 h 24 h 5h 5h 8h 5h 8h 24 h 24 h 24 h 24 h 24 h 24 h
Bi(OTf)3 Sn(NTf2)4 Bi(OTf)3 Bi(OTf)3 Sn(NTf2)4 Bi(OTf)3 Sn(NTf2)4 Bi(OTf)3
8 9
N
(CH2)2Cl2 60 C CH3NO2 100 C CH3NO2 100 C (CH2)2Cl2 0 C CH3NO2 0 C (CH2)2Cl2 0 C (CH2)2Cl2 0 C (CH2)2Cl2 0 C (CH2)2Cl2 60 C CH3NO2 100 C (CH2)2Cl2 60 C (CH2)2Cl2 60 C CH3NO2 100 C (CH2)2Cl2 60 C (CH2)2Cl2 60 C (CH2)2Cl2 60 C (CH2)2Cl2 60 C
0% 0% 0% 60% 60% 50% 80% 70% 70%

NH
-b
-c
-c
40%
Ph
10 11 12 13 14
Ph
Ph
Bi(OTf)3
77a
80% 60% 65% 70% 25%
77b
45% 35%
Sn(NTf2)4
N 78a
N Ph 79a
N Ph 80a
Bi(OTf)3 Bi(OTf)3 Bi(OTf)3
NH Ph 78b
30% 30% -
-c
15 16 17
Bi(OTf)3 Bi(OTf)3
24 h 24 h 24 h
20% 100% 100%
-c
O NH Ph 81b
60% 60%
O N Ph 81a
Sn(NTf2)4
154
(CH2)2Cl2 100% 60 C Ph 19 Sn(NTf2)4 24 h (CH2)2Cl2 100% 82a 60 C a : rendements determins par GC-FID (talonnage interne : nonane) b : rcupration du produit de dpart c : dgradation 18
Ts N
Bi(OTf)3
24 h
Ts NH Ph 82b
70% 70%
Limine 74a t synthtise en trois tapes partir du phnol. Une premire tape dallylation de type Williamson par le N-Boc-2-bromothane suivie de la dprotection du Boc pour conduire la 2-phnoxythanamine. Limine 74a est obtenue par condensation de lamine avec le benzaldhyde en prsence de tamis molculaire (Figure 4.9).
N Ph
OH
Br
NHBoc
K2CO3 DMF 25 C
NHBoc
NH2
PhCHO tamis CH2Cl2 25 C
TFA / CH2Cl2 25 C
93%
96%
100% 74a
Figure 4.9 : Synthse du N-benzylidne-2-phenoxythanamine 74a Pour la raction de Pictet-Spengler avec 74a nous avons test diffrentes conditions de raction (dichlorothane et nitromthane reflux) ainsi que plusieurs catalyseurs (Bi(OTf)3 et Sn(NTf2)4) mais dans tous les cas le produit de dpart na pas ragi mme aprs 24 heures et la cyclisation sept chanons nest pas observe. Les substrats 75a et 76a ont t utiliss pour tester la raction de type Pictet-Spengler vinylogue. La synthse de ces imines a t ralise par la condensation de laniline ou de la phenylthylamine avec le 3,3-dimthyl propnal (prnal) en prsence de tamis molculaire dans le CH2Cl2 temprature ambiante. Les rendements sont quantitatifs. Il faut noter que les analyses RMN du proton de 75a et 76a ont montr que lnimine est la seul forme observe temprature ambiante dans le chloroforme ; lquilibre entre lnimine et la dinamine est compltement dplac en faveur de lnimine. Dans les conditions testes, la raction de Pictet-Spengler vinylogue pour donner des molcules cycliques na pas lieu pour les substrats 75a et 76a. Leur dcomposition est observe dans les diverses conditions testes, conduisant par hydrolyse la rcupration partielle de lamine. Les substrats 77a 85a, obtenus par allylation des amines par les halognures dallyles Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
155
correspondants ont t traits en prsence de 10% molaire de Bi(OTf)3 ou Sn(NTf2)4 au reflux du dichloromtane ou du nitromthane. Ces conditions conduisent prfrentiellement la coupure de la liaison N-allyle. Il est probable que le catalyseur se fixe prfrentiellement sur lazote, ce qui permet llimination dune molcule disoprne (Figure 4.10).
H R1 L3M R1 N R2 N R
2
ML2 +
LH
Figure 4.10 : Raction de dallylation Les substrats 79a et 80a ont montr que dans les conditions ractionnelles utilises, la coupure N-allyle est moins efficace. Toutefois, il ny a aucune formation de nouveaux produits. Sur la base des rsultats dcevants obtenus, nous avons souhait moduler llectrongativit de latome dazote par mobilisation de son doublet libre non liant. Lutilisation de groupements plus lectroattracteur comme lactyl ou le tosyl a t teste avec les substrats 81a et 82a. Malheureusement ces deux produits ont montr une ractivit comparable aux substrats prcdents : la seule raction observe est la dallylation, avec une conversion totale.
4.1.3. Considrations sur les rsultats obtenus avec les substrats azots Tous les rsultats obtenus sont dcevants, soit dans le cas de la Pictet-Spengler avec un substrat non activ, soit dans le cas de la Pictet-Spengler vinylogue o les substrats trop sensibles subissent une inexorable dgradation par dallylation. Les conditions catalytiques utilises sur les substrats aryl- ou benzyl-N-allyls ont principalement conduit la coupure de la liaison N-allyle, surtout dans le cas du prnyle, qui conduit aux produits dhydrolyse ou dlimination. Devant ces difficults viter la dallylation au profit de la cyclisation, difficult dj rencontre pour dautres substrats au cours de la thse de F. Grau,245 nous avons du renoncer tudier plus avant cette chimie.
156
4.2. Cyclisation de dines-1,6
4.2.1. Bibliographie Les carbocycles substitus sont des structures communes un grand nombre de molcules naturelles et biologiquement actives, 256 incluant une grande varit de molcules odorantes. 257 Un des challenges dans la synthse de ces carbocycles par cyclisation de prcurseurs appropris est le contrle de la taille du cycle, notamment lorsque la formation de cycles cinq et six chanons, est possible. La cycloisomrisation de dines-1,6 catalyse par des mtaux de transition conduit classiquement des cycles cinq chanons et nest efficace que pour des dines peu substitus.261 Quelques exemples de formation slective de cycles six chanons existent, mais ils ne constituent que des cas particuliers. 258 Dans ce contexte, le travail de thse prsent dans cette partie a consist en ltude de la cyclisation dune catgorie particulire de dines-1,6, multisubstitus, catalyse par des acides de Lewis forts conduisant des structures carbocycliques six chanons. Prcdemment au laboratoire, il a t montr que des dines-1,6 construits partir dun synthon malonate ou analogue et prsentant un motif gem-diester en position homoallylique cyclisaient efficacement en prsence de Sn(NTf2)4.245 Il nous a paru opportun dexaminer leffet de ce motif gem-diester sur la cyclisation, en particulier en le substituant par un motif gem-dialkoxymthyl, moins encombrant, moins coordinant et susceptible de conduire des molcules potentiellement odorantes (Figure 4.11).
O R1O R2O O
Superacide de Lewis
O R1 O R2 O O
R1O R2O
Superacide de Lewis
Figure 4.11 : Cycloisomrisation des motifs gem-diesters et gem-dialkoxymthyles Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
157
Les acides de Lewis ont t peu utiliss pour lactivation de liaisons multiples riches en lectrons. Cependant, des exemples rcents, surtout amens par notre laboratoire, montrent que certains acides de Lewis forts, dont nous avons dvelopp plusieurs voies de prparation, ont un caractre cationique exalt, et peuvent permettre la fonctionnalisation de doubles liaisons peu ou pas actives.14e,g,16,24 On trouve beaucoup de publications concernant des mthodologies permettant dobtenir des cycles cinq ou six chanons (Diels-Alder, mtathse, ). Dans notre rsum bibliographique nous nous sommes focaliss exclusivement sur des ractions de cycloisomrisation catalytique de dines-1,6 catalyses par des mtaux de transition et par les acides de Lewis. 4.2.1.1. Mtaux de transition
La raction du 1,7-octadine avec le chlorure de butylmagnsium et une quantit catalytique de dichlorure de zirconocne, suivie dhydrolyse, conduit au trans-1,2-dimthylcyclohexane avec un bon rendement (Figure 4.12). 259
1) Cl2ZrCp2 (2,5 mol%) BuMgCl (1,5 q.) 2) H2O / H+
90%
Figure 4.12 : Synthse du trans-1,2-dimthylcyclohexane De faon similaire, lther dinique 83 conduit au driv cyclopentane 84 avec limination formelle de MeOH (Figure 4.13). 260
OMe
1) Cl2ZrCp2 (10 mol%) BuMgCl (1,5 q.) 2) H2O / H+
83
85%
84
Figure 4.13 : Synthse dun driv cyclopentane
158
Les premires tudes mcanistiques dans le domaine ont t bases sur les systmes catalytiques au rhodium et au palladium pour des substrats de type diallyles malonates de dithyle conduisant uniquement aux cyclopentanes/nes correspondants (Figure 4.14). 261
(PPh3)3RhCl (10 mol.%) CHCl3, HCl, reflux
EtO2C EtO2C 86 90%
EtO2C EtO2C 88 87%
Pd(OAc)2 (5 mol.%) CHCl3, HCl, reflux
EtO2C EtO2C 85
(PPh3)3RhCl (10 mol.%) EtOH, HCl, reflux
EtO2C EtO2C 87 44%
Figure 4.14 : Ractions de cycloisomrisation catalyses par (PPh3)3RhCl et Pd(OAc)2 Le diallylmalonate de dithyle 85 cyclise en son isomre mthylidenecyclopentane 86 en prsence de chlorotris(triphenylphosphine)rhodium (10 mol%) dans le chloroforme reflux et satur en acide chlorhydrique ou en lisomre 87 en changeant CHCl3 par EtOH. En revanche, si la raction est catalyse par lactate de palladium(II) (5 mol%), on forme majoritairement un troisime isomre, le cyclopentne 88 (Figure 4.15). 262 Ces tudes suggrent un passage par un intermdiaire hydrure mtallique. RajanBabu, 263 Widenhoefer 264 et Lloyd-Jones 265 ont report lutilisation de complexes dallyl-palladium cationiques comme prcatalyseurs de la cycloisomrisation de diallylmalonates de dialkyle et des tudes mcanistiques dtailles ont t ralises par les deux derniers auteurs. La raction entre le diallyl malonate 89 et (phen)Pd(Me)Cl/NaBAr4 (5 mol%, phen = phenanthroline) pendant deux jours temprature ambiante produit principalement le cyclopentne 90 avec 90% de slectivit et un rendement de 71% (figure 4.15). 266
[(phen)Pd(Me)Cl]+ [BAr4](5 mol%) CH2Cl2 25 C; 48 h
MeO2C MeO2C 89
MeO2C MeO2C 90 71%
Figure 4.15 : Raction de cycloisomrisation catalyse par (phen)Pd(Me)Cl/NaBAr4 Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
159
La vitesse de cycloisomrisation dpend fortement de la nature des groupements en position homoallylique du dine. Par exemple, la cyclisation du bis(actoxymthyl)-hepta-1,6-dine 91 est complte aprs 24 heures et conduit au cyclopentne 92 en 90% de rendement (Figure 4.16). 267
[(phen)Pd(Me)Cl]+ [BAr4](5 mol%) CH2Cl2 25 C; 24 h
AcO AcO 91
AcO AcO 92
90%
Figure 4.16 : Raction de cycloisomrisation catalyse par (phen)Pd(Me)Cl/NaBAr4 Dans certains cas, le processus de cyclisation est associ avec linterception dun intermdiaire par un nuclophile comme un actate ou un halognure. Par exemple, on observe que les dines sont oxyds par les sels de palladium (II) : si on ajoute du chlorure de cuivre (II), les ractions deviennent catalytiques en palladium (II), une association dj bien connue dans le procd Wacker. 268 Ceci est illustr par exemple dans le cas du cis-1,2-divinylcyclohxane qui ragit en prsence dactate de palladium (II) dans lacide actique pour donner lactate bicyclique 94 de faon diastrospcifique (Figure 4.17).
OAc
Pd(OAc)2 (3mol%) CuCl2 (2 q.) AcOH 70 C
93
77%
94
Figure 4.17 : Raction de cycloisomrisation catalyse par lactate de palladium (II) Le 5-mthylnenorbornne conduit dans les mmes conditions au compos 96 (Figure 4.18) tandis que le 5-vinylnorbornne 97 est transform en un mlange dendo- et exo-98 (Figure 4.19). 269
160
Pd(OAc)2 (3 mol%) CuCl2 (2 q.)
Cl
95
AcOH 25 C
96 75%
Cl
Figure 4.18 : Raction de cyclisation catalyse par lactate de palladium (II)
Pd(OAc)2 (3 mol%) CuCl2 (2 q.)
AcO
97
AcOH 80 C
98 Cl 50%
Figure 4.19 : Raction de cyclisation catalyse par lactate de palladium (II) Dans le cas du substrat 99, porteur de deux double liaisons et dun groupement hydroxyle, le catalyseur Pd(CO2CF3)2 (15 mol%) conduit au produit bicyclique 100, sous la forme dun seul diastroisomre, avec 66% de rendement, accompagn de dihydropyranes 101 (4%) et 102 (25%) qui sont gnrs par -limination 270 (Figure 4.20). Dans cet exemple, un nuclophile interne, sous la forme du groupement hydroxyle, vient intercepter lintermdiaire form aprs la premire cyclisation pour conduire au bicycle 100.
OH
Pd(CO2CF3)2 (15 mol%)
BzO 99
CH2Cl2 25 C
+ O 100 66% OBz O 101 4% OBz
+ O 102 25% OBz
Figure 4.20 : Raction de cycloisomrisation catalyse par Pd(CO2CF3)2 La raction du dine 89 avec le trithylsilane catalyse par le complexe cationique du (allyl)palladium 271 [3-C3H5)Pd(OEt2)-PCy3]+[BAr4]- conduit au cyclopentne 103 avec un rendement de 89%, et non au produit de cyclisation/hydrosilylation attendu 104 (Figure 4.21). 272
161
OEt2 Pd BAr4PCy3 MeO2C MeO2C 89
( 5mol%) HSiEt3 25 C
MeO2C MeO2C 103

86%
X
MeO2C MeO2C 104 SiEt3
Figure 4.21 : Raction de cycloisomrisation catalyse par [3-C3H5)Pd(OEt2)-PCy3]+[BAr4]En srie asymtrique, la cycloisomrisation de dines-1,6 peut tre observe avec des catalyseurs chiraux. Ces catalyseurs base de nickel donnent un excs nantiomrique de 80% pour la cyclisation du diallyl malonate de dimthyle (89) avec cependant un modeste 33% de rendement en 105 avec 80% dexcs nantiomrique et un taux catalytique trs lev (Figure 4.22).273
MeO2C MeO2C 89
Ni(allyl)(cod)+[BAr4]+ (0,5 q.)
Ph MeO2C MeO2C 105 33% (80% e.e.) Ph L' = P H N N H P
+ L' (0,5 q.)

CH2Cl2 20 C
Figure 4.22 : Raction de cycloisomrisation ralise en prsence de complexe de Ni(II) Les catalyseurs L2Pd2+ (L2 = bisoxazoline ou sparteine), donnent un e.e. de 60% pour lisomre 90 en mlange avec 105 avec un rendement global entre 46% et 51% (Figure 4.23). 273
162
MeO2C MeO2C 89 O L'' = Bn N N Bn (bisoxazoline) N L''' = N (sparteine) 24% (37% e.e.) 27% (60% e.e.)
Pd(CH3CN)42+ (0,5 q.)
MeO2C MeO2C 105
MeO2C MeO2C 90
+ L'' ou L''' (0.5 q.)

(CH2)2Cl2 20 C
O 8% (23% e.e.) 38% (60%e.e.)
Figure 4.23 : Raction de cycloisomrisation ralise en prsence de complexe Pd(II) Les processus de cyclisation ont galement t tendus aux enallnes avec un systme catalytique Ni(II)/Cr(II), comme dans lexemple du 106 (R = H) qui cyclise en 107 et 108 en rapport 3,4 : 1 (Figure 4.24). 274
RO RO + 107 R= H R = t-BuSiMe2 55% (r. d. = 3,4:1) 79% (r. d. = 99:1) 108 RO
NiCl2 (10 mol%) CrCl3 (30 mol%) THF/EtOH 25 C
106
Figure 4.24 : Raction de cycloisomrisation catalyse par Ni(II) et Cr(III) Une raction analogue avec lther t-butyldimthylsilyl de 106 produit lisomre anti-107 (R = t-BuMe2Si) de manire parfaitement diastroslective. La cyclisation de lenallne 109 produit les perhydroindanes 110a et 110b avec un rendement global de 72% (rapport diastroisomrique 110a :110b = 10 : 1 (Figure 4.25).274
OH
NiCl2 (10 mol%) CrCl3 (30 mol%) THF/EtOH 25 C
OH + 110a H 72%
(a : b = 10 : 1)
OH
109
110b
Figure 4.25 : Raction de cycloisomrisation catalyse par Ni(II) et Cr(III)
163
4.2.1.2. Acides et super-acides de Lewis Nous avons vu que la cycloisomrisation de dines-1,6, en prsence de mtaux de transition, conduisait principalement la formation de cycles cinq et exceptionnellement six chanons. En dehors des travaux raliss dans notre groupe, il y a peu dexemples dans la littrature montrant la possibilit dobtenir un cycle six chanons avec des acides de Lewis. La formation dun certain nombre de produits de type spiro a t reporte en 1972 : le SnCl4, en quantit de 1,5 quivalents, permet la cyclisation du dine 111 en produit spiro 112 avec un rendement de 65% dans une raction de cyclodshydratation (Figure 4.26). 275
SnCl4 (1,5 q.)
OH 111
benzne/Et2O 25 C 65%
112
Figure 4.26 : Raction de cycloisomrisation mdie par SnCl4 en excs
En prsence dun acide de Lewis comme TiCl4 (1 quivalent), les cyclohexnones-1,6 diniques prsentant un groupement trimthylsilyl allylique comme 113 cyclisent avec jection du TMS pour conduire 114 (Figure 4.27) avec un rendement de 90%. 276
O TMS
TiCl4 (1 q.) PhCH3 0 C
113
114
90%
Figure 4.27 : Raction de cycloisomrisation mdie par TiCl4 A partir de 2004, lquipe Duach, dans le cadre des tudes effectues au laboratoire sur lactivit de super-acides de Lewis comme catalyseurs de la cyclisation dalcools insaturs,14h,k a observ une nouvelle raction de cycloisomrisation de dines-1,6.14e,g En effet, des drivs de diallylmalonates, substitus au niveau des doubles liaisons et donc dsactivs pour des ractions lectrophiles, ont pu conduire la formation slective de structures de type cyclohxanique substitues en prsence dun acide de Lewis comme Sn(NTf2)4. Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
164
Dans cette tude, les dines-1,6 disposaient en position homoallylique dun motif gemdiester. Il a t galement remarqu la formation de traces (< 5%) de la lactone 116, issue de la cyclisation entre un motif ester et une double liaison (Figure 4.28).
O EtO EtO O 115a

Sn(NTf2)4 (5 mol.%) CH3NO2 25 C; 3h
O EtO EtO O 115b 92% + EtO
O O O
116 < 5%
Figure 4.28 : Raction de cycloisomrisation ralise en prsence de Sn(NTf2)4 Lors dtudes prcdentes il a t observ que la cycloisomrisation de dines-1,6 faiblement substitus en prsence de complexes mtalliques, notamment de mtaux de transition, permettait gnralement laccs des drivs cyclopentniques par un processus 5exo-trig selon les rgles de Baldwin. 277 La cycloisomrisation du 2,2-diprnylmalonate de dithyle 115a par laction de 5% molaire de Sn(NTf2)4 conduit elle la formation dun compos cyclohxanique substitu 115b issu dune cyclisation 6-exo-trig (Figure 4.28). Avec une double liaison disubstitue, lenrichissement lectronique moindre de la double liaison par rapport une double liaison trisubstitue et la diminution du caractre nuclophile de celle-ci qui en rsulte (Figure 4.29) rend la cycloisomrisation plus difficile, voire la dfavorise au profit de la cyclisation dun motif ester sur une double liaison ou de ractions de dgradation. Dans le nitromthane reflux, le 2-mthallyl-2-prnylmalonate de dithyle 117a cyclise en un compos cyclique sept chanons 117b, avec un rendement de 50%. Le compos 117b est issu de la raction entre le carbone terminal de la double liaison et le carbone dimthyl de la seconde double liaison. De plus, une seconde cyclisation par raction entre un motif ester et la double liaison nouvellement forme de 117b est observe, permettant la formation de 23% de la lactone bicyclique 117c. En revanche, la cycloisomrisation de 117a dans le dichlorothane est dfavorise par rapport la cyclisation dun motif ester sur une double liaison, permettant lobtention de 84% de lactone cyclique 118 cinq chanons (Figure 4.29).
165
Sn(NTf2)4 (5 mol%) CH3NO2 100 C; 1 h
EtO2C EtO2C 117b 50% O EtO2C O +
EtO2C O O 117c 23%
EtO2C EtO2C 117a

Sn(NTf2)4 (5 mol%) (CH2)2Cl2 25 C; 6 h
118 84%
Figure 4.29 : Ractions de cycloisomrisation dcrites par F. Grau Le 2,2-dimthallylmalonate de dithyle 119a, portant deux doubles liaisons disubstitues, conduit aprs un temps de 1 h au reflux du nitromthane lobtention de 61% de structures isomres cyclohxaniques substitues 119b en rapport 1,0 : 1,5, issues de la cyclisation entre deux doubles liaisons, ainsi qu 39% du compos spirocyclique 120, issu de la raction entre les deux motifs esters et les deux doubles liaisons (Figure 4.30).
EtO2C EtO2C 119a
Sn(NTf2)4 (5 mol%) CH3NO2 100 C ; 1h
O EtO2C EtO2C O 119b 61% (1 : 1,5) 120 39% + O O
Figure 4.30 : Ractivit du 2,2-dimthallylmalonate de dithyle en prsence de Sn(NTf2)4 De faon gnrale, la cycloisomrisation dcrite peut stendre des substrats dont les doubles liaisons sont diversement substitues. Cependant, la trop faible substitution des doubles liaisons rend la raction plus difficile, voire loriente vers dautres ractions, telles que la formation de lactones. En prsence de groupements hydroxyles, comme dans 121, la cyclisation par formation de liaison C-C na pas lieu, et cest une double hydroalcoxylation intramolculaire qui se produit pour conduire au spirother 122 (Figure 4.31).14h
166
HO OH
Al(OTf)3 (5 mol%) (CH2Cl)2 84 C
121
122
91%
Figure 4.31 : Double hydroalcoxylation intramolculaire catalyse par Al(OTf)3
4.2.2. Ractivit des systmes 1,6-diniques de type prnyl malonate de diallyle Le travail effectu par F. Grau a permis dtudier la ractivit des systmes 1,6-diniques de type prnyl malonate de dialkyle avec lutilisation de 5 mol% de Sn(NTf2)4 dans le CH3NO2 ou le (CH2)2Cl2.14e,g Son tude a t base sur la raction de cyclisation du substrat modle 2,2-diprnylmalonate de dithyle 115a, et dans des conditions catalytiques optimises la cyclisation a montr une bonne slectivit et a donn un trs bon rendement (Figure 4.32).
EtO2C CO2Et
EtO2C
CO2Et
Sn(NTf2)4 (5 mol%) CH3NO2 25 C ; 2,5 h
115a
92% 115b
Figure 4.32 : Cyclisation du substrat 2,2-diprnylmalonate de dithyle Pour cette raction modle, la formation du produit 115b est observe, en labsence de produits carbocycliques cinq chanons. Limportance du motif gem-dicarboxylate a t dmontre dans ces travaux comme dans dautres 278 principalement pour la coordination avec le catalyseur, mais galement dans un effet de type Thorpe-Ingold 279 et ventuellement par assistance anchimrique par la formation dun intermdiaire cationique issue de lattaque dun ester sur une des doubles liaisons. 280 Ce type de phnomne a t invoqu rcemment dans des ractions de cyclisation passant par des ions N-acyliminiums. 281 Nous avons souhait valuer la possibilit de remplacer ces motifs esters par des motifs thers.
4.2.3. Raction modle
167
Pour comparer la ractivit avec la raction de cycloisomrisation dcrite dans la figure 4.34, nous avons choisi le 5,5-bis(mthoxymthyl)-2,8-dimthylnona-2,7-dine (123a), analogue de 115a, comme substrat modle pour nos tudes de cyclisation (Figure 4.33).
MeO
OMe
catalyseur solvant 25 C
MeO
OMe
123a
123b
Figure 4.33 : Raction de cycloisomrisation modle Afin de dterminer les conditions exprimentales optimales pour cette raction, nous avons test Zn(NTf2)2, Bi(NTf2)3, In(NTf2)3 et Sn(NTf2)4 10 mol%. La synthse de ces catalyseurs a t effectue au laboratoire par voie doxydation du mtal en prsence dune atmosphre doxygne et une quantit stchiomtrique dacide triflimidique dans le DMSO anhydre et 100 C.12 Cette procdure conduit des sels anhydres solvats par le DMSO. Nous avons ensuite tudi linfluence de la substitution des olfines et de la nature des groupes thers sur la raction.
4.2.4. Etude doptimisation de la raction modle 4.2.4.1. Influence du catalyseur Le premier pas a t bas sur lvaluation de lactivit de divers triflimidures mtalliques dans la raction de cyclisation de 123a ralise 25 C dans le nitromthane en prsence de 10 mol% de catalyseur. Dans le Tableau 4.2 sont montrs les rsultats obtenus. On constate que la raction ne conduit pas un seul produit 123b, mais deux produits avec la formation dun isomre de position de la double liaison, 123c (Figure 4.34).
MeO
OMe
catalyseur CH3NO2 25 C
MeO
OMe +
MeO
OMe
123a
123b
produit attendu
123c
Figure 4.34 : Criblage des catalyseurs sur la raction modle Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
168
Tableau 4.2 : Cyclisation de 123a catalyse par 10 mol% de catalyseur, dans le CH3NO2 25 C.
a Entre Catalyseur Temps Conversiona Rendement 123b + 123c 1 Zn(NTf2)2 24 h < 5% -
Rapport 123b : 123c N. D. 1 : 1,2 1 : 2,3
2 3 4
Bi(NTf2)3 In(NTf2)3 Sn(NTf2)4
24 h 24 h 20 h
10% 20% 100%
<5% 10 % 71 %
a : dtermine par GC, talonnage interne On observe que le Zn(NTf2)2 est un catalyseur inefficace pour cette raction attest par la faible conversion du substrat 123a aprs 24 heures (entre 1). Les rsultats obtenus avec Bi(NTf2)3 et In(NTf2)3 aprs 24 heures sont faibles (entres 2 et 3). Dans le cas de In(NTf2)3 le rapport des isomres 123b : 123c de 1 : 1,2, avec un rendement global de 10% seulement. Sn(NTf2)4 a permis la conversion complte du substrat 123a en 20 heures et a conduit un rendement de 71% avec un rapport isomrique de 1 : 2,3 (entre 4). Ces rsultats montrent que contrairement ce qui tait observ classiquement avec les substrats diniques drivs du malonate 115a, la raction avec les thers de type 123a conduit la formation des deux isomres et lisomre prfrentiellement form est 123c. On constate galement que la raction peut tre ralise temprature ambiante.
4.2.4.2. Influence du taux catalytique Les rsultats prcdents ont montr quavec 10 mol% de Sn(NTf2)4 une conversion complte du substrat 123a aprs 20 heures est obtenue temprature ambiante, ainsi quun bon rendement en produits issus de la cycloisomrisasion. Pour complter ltude doptimisation, nous avons tudi la ractivit du substrat modle en utilisant diffrents taux catalytiques toujours 25 C dans le nitromthane (0,5 M). Les rsultats obtenus sont prsents dans le Tableau 4.3.
169
Tableau 4.3 : Cyclisation de 44a catalys par Sn(NTf2)4, dans le CH3NO2 25 C. Entre 1 2 3 4 Taux catalytique 10 % 5% 3% 1% Temps de raction 20 h 24 h 24 h 24 h Conversion 100 % 100 % 90% 76 % Rdt Rapport 123b + 123c 123b : 123c 71 % 1 : 2,3 86 % 77 % 68 % 1 : 1,7 1 : 1,6 1 : 1,3
On observe que le taux catalytique utilis est en rapport avec la dure de la raction ncessaire pour obtenir 100% de conversion : en effet en utilisant 10 mol% de Sn(NTf2)4 la raction est termine aprs 20 heures, alors quavec 5 mol% la conversion du substrat 123a est complte seulement aprs 24 heures. En prsence dune quantit gale ou infrieure 3 mol%, mme aprs 24 heures la conversion nest pas complte. Les rendements obtenus dans tous les cas sont satisfaisants : toutefois, le meilleur taux catalytique est 5 mol% de Sn(NTf2)4 qui donne un rendement de 86% en 24 heures avec un rapport isomrique 123b : 123c de 1 : 1,7 (entre 2). Quand on utilise 3 mol% de catalyseur le rendement est plus faible (77%) et le produit de dpart nest pas compltement converti (conversion 90%). Dans ce cas le rapport isomrique est proche au prcdent. Lutilisation de 1 mol% de Sn(NTf2)4 ralentit la raction qui aprs 24 heures conduit un rendement de 68% avec un rapport isomrique de 1 : 1,3 (entre 4). 4.2.4.3. Influence du solvant Un examen de linfluence du solvant et de la temprature a t effectu pour la raction de cyclisation de 123a en prsence de 5 mol% de Sn(NTf2)4 dans trois solvants : le dichlorothane, le tolune et le nitromthane et 24 heures ou conversion complte de 123a. Les rsultats obtenus sont rassembls dans le Tableau 4.4.
170
Tableau 4.4 : Cyclisation de 123a effectue avec 5 mol% de Sn(NTf2)4 diverses tempratures et dans divers solvants. Entre 1 2 3 4 5 6 Solvant (CH2)2Cl2 (CH2)2Cl2 PhCH3 PhCH3 CH3NO2 CH3NO2 Temperature 25 C 40 C 25 C 40 C 25 C 40 C Temps de Rapport Produit Conversion 123b + 123c 123b : 123c raction 24 h 5% <5% N. D. 24 h 24 h 24 h 24 h 18h 10% 100 % 100 % 7% 86 % 73 % 1 : 1,1 1 : 1,7 1 : 2,4
A la diffrence des tests effectus sur le 2,2-diprnylmalonate de dithyle 115a o le dichlorothane avait montr une conversion satisfaisante aprs 13 heures et de bons rendements, en prsence de 123a la ractivit est beaucoup plus faible et la raction ne donne quune trs faible conversion aprs 24 heures 25 C (entre 1) comme 40 C (entre 2). Les tests raliss dans le tolune ont montr une inefficacit totale pour la raction de cyclisation du substrat 123a pour des tempratures de 25 et 40 C (entres 3 et 4). Dans ce solvant aprs 24 heures on rcupre quantitativement le produit de dpart non converti. Enfin, le nitromthane, solvant plus polaire et peu coordinant, semble tre le solvant de choix puisquil permet une excellente activit du catalyseur mtallique pour la cyclisation de 123a form avec un rendement de 86% (entre 5). De faon un peu surprenante, en chauffant le nitromthane 40 C on obtient un rendement de 73% seulement (entre 6). 4.2.4.4. Catalyse par des acides protiques 5 mol% Par souci de comparaison avec les conditions catalytiques mises au point avec Sn(NTf2)4, nous avons choisi demployer des acides protiques 5% molaire dans CH3NO2 une temprature de 25 C. Quatre acides protiques ont t tests pour la cyclisation de 123a : AcOH, H3PO4, TfOH et Tf2NH. Les rsultats sont prsents dans le Tableau 4.5.
171
Tableau 4.5 : Influence des acides protiques au 5 mol% dans CH3NO2 Entre 1 2 3 4 Acide AcOH H3PO4 TfOH Tf2NH Temps 24 h 24 h 18 h 18 h Conversion 100 % 100 % Produit 123b + 123c 62 % 58 % Rapport 123b : 123c 1 : 2,1 1 : 2,1
Lors de lemploi de lacide actique (pKa = 4,76) ou de lacide phosphorique (pKa = 2,14) 5% molaire, aprs 24 h de raction, aucune consommation du substrat dinique 123a na t observe (entres 1 et 2). La raction de cyclisation du produit 123a ne donne pas les produits attendus en prsence dacides faibles utiliss en quantit catalytique (5 mol%). Une bonne ractivit est observe quand on utilise les superacides au taux de 5% molaire. Lacide triflique (TfOH) permet la conversion complte du substrat 123a aprs 18 heures et donne un rendement de 62% avec un rapport isomrique 123b : 123c de 1 : 2,1 (entre 3). Lacide triflimidique (Tf2NH) permet la conversion complte aprs 18 heures pour donner un rendement de 58% avec un rapport isomrique gal au cas prcdent (entre 4). Bien que les rendements obtenus par ces deux acides forts soient intressants, ils sont plus bas en comparaison avec la catalyse effectue par 5 mol% de Sn(NTf2)4 qui a donn un rendement de 86%. Cette diffrence est imputable la force des superacides qui peut conduire des ractions secondaires de dgradation du produit de dpart 123a ou des produits 123b et 123c. 4.2.5. Bilan doptimisation Nous avons tudi un systme catalytique pour la cycloisomrisation du substrat modle 123a et les conditions exprimentales les plus efficaces ont t dtermines. Il sagit dutiliser 5 mol% de Sn(NTf2)4 dans le nitromthane 25 C et la concentration de 0,5 M. Ces conditions optimises seront par la suite utilises pour lextension dautres substrats diniques avec une structure de type bis(alcoxymthyl)heptadine, drivs du compos modle 123a.
172
4.2.6. Raction de cyclisation de composs de type 2,2-diallyl-1-3-dialcoxypropane 4.2.6.1. Prparation des substrats de dpart La synthse de plusieurs drivs de type 2,2-diallyl-1,3-dialcoxypropanes porteurs de groupements Me-, Et-, TMS-, Ac- et PhCH2- sur les atomes doxygne a t pralablement ralise. Ces substrats ont t obtenus principalement par synthse malonique suivie de rduction puis alkylation de type Williamson. Avec lutilisation de la raction de Krapcho,282 un monother-diallyl a pu tre obtenu pour comparer sa ractivit avec les autres substrats. La Figure 4.35 rsume ces voies de synthse.
O MeO O OMe O MeO R1 O OMe O MeO R1 R2 LiAlH4 O OMe
raction de Krapcho
R1X base
R2X base
MeO R1
O R2 LiAlH4
R3X R3O R1 R2 R X base R O

R1, R2 = drivs allyliques R3, R4 = H, Me, Et, TMS, Ac, Bn
3 4
HO HO R
1
OH
base
OH R
2
R1
R2
R3 X base
R3O
OR4 R2 R1 2,2-diallylalcoxythane
R1 R2 2,2-diallyl-1,3-dialcoxypropane
Figure 4.35 : Schma gnral de la prparation des substrats de dpart Dans une premire tape, le malonate de dimthyle (ou dithyle) a t mono- ou di-allyl partir des halognures allyliques correspondants en milieu basique. La procdure retenue pour ces ractions fait appel K2CO3 dans le DMF ou MeONa dans le MeOH 25 C. Pour la synthse des produits maloniques mono-allyls, la procdure par K2CO3 conduit aux meilleurs rsultats avec un rendement de 90% dans le cas du dimthyl malonate mono-prenyl (126a). Pour la synthse des produits maloniques di-allyls, les deux procdures ont t utilises. Par la suite, la rduction des diester mono- ou di-allyls par lhydrure daluminium de lithium dans le THF anhydre 25 C pendant 24 heures a permis la synthse des 1,3-diols Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
173
diversement substitus. Les rendements sont compris entre 80% et 95%. La raction finale dalkylation des groupements hydroxyles a t ralise avec un halognure dalkyle selon une raction de type Williamson : utilisation de NaH dans le THF et ajout de lhalognure allylique. Les rendements sont compris entre 84% et 100%. Pour actyler ou silyler les alcools, AcCl ou TMSCl ont t utiliss en prsence de Et3N dans CH2Cl2 25 C. Les rendements obtenus sont compris entre 93% et 96%. La synthse du diallylmonother a t effectue aprs dcarboxylation du diester (dans notre cas le 2,2-diprnylmalonate). Cette raction de Krapcho est ralise en prsence de LiCl et deau dans le DMSO reflux. 282 Les tapes suivantes pour obtenir les produits de dpart sont la rduction opre par LiAlH4 et la production de lther avec lutilisation de NaH et iodure de mthyle dans le THF. 4.2.6.2. Cyclisation des dithers allyliques Les rsultats obtenus pour la cycloisomrisation de dines-1,6 123a - 134a effectue en prsence de 5% molaire de triflimidure dtain (IV) coordin avec 6 molcules de DMSO dans du nitromthane une concentration de 0,5 M en rapport au substrat de dpart sont reports dans le tableau 4.6. Les ractions sont conduites la temprature optimale de 25 C. Tableau 4.6 : Cyclisation des dithers allyliques 25 C
Entre Substrat
MeO 123a
EtO
Temps
OMe
Conv.
MeO
Produits
OMe MeO + 123b 123c OMe
Rendement (rapp. isom.)
24 h
100%
OEt
86% (1 : 1,7)
EtO +
OEt
EtO
OEt
2
124a
24 h
100%
124b
74% (1 : 2,1)
124c
AcO
OAc
AcO
OAc
AcO +
OAc
3
125a
72 h
100%
125b
82% (10 : 1)
125c
174
MeO
MeO MeO
4
126a
6h
100%
126b
MeO
80% (7 : 1)
126c
OMe OMe MeO
MeO
OMe
5
127a
TMSO OTMS
48 h
100%
127b 127c
50%a) (1 : 1)
O O
6
128
6h
100%
122
96%
7
129
TMSO OTMS
23h
100%
122
66%
Ph 130
Ph O 131 OMe
6h
100%
-b)
24 h
100%
O
-b)
OMe
HO
OMe
10
132a
3h
100%
132e
MeO OMe MeO OMe
100%
c)
MeO OMe
133b
+ 133c
c)
133e = 39% + Mlange (b + c + d) 48%
11
133a
72 h
100%
MeO
OMe
OMe
c)
+ 133d 133e
MeO
OMe
OMe
12
134a
48 h
66%
134e
40%
175
MeO OMe
O OMe
13
134a
72 h
100%
134e
53%
a : prsence de trois autres produits non identifis et non spars. b : dgradation. c : structures cohrentes avec analyses RMN du mlange mais non isoles. Le substrat 123a conduit principalement la formation des deux isomres 123b et 123c avec un rapport de 1 : 1,7 et un rendement global de 86% (entre 1). On observe que le produit majoritaire aprs 24 heures conversion totale est lisomre 123c qui prsente une double liaison endocyclique. Au cours du suivi de la raction en GC, on observe que la formation du produit 123c tend augmenter mesure de la consommation de 123a par rapport lisomre 123b (qui dans les premires heures de la raction est majoritaire). Lisomre isopropylidne prsentant une double liaison ttrasubstitu na pas t observ. On peut postuler que le mcanisme de la raction demande la formation dun carbocation (123b+) qui favorise la formation de 123b mais qui peut squilibrer avec un autre carbocation tertiaire 123c+ qui explique la formation de 123c (Figure 4.36).
MeO
OMe [Sn]
MeO [Sn]
OMe
MeO [Sn]
OMe
MeO [Sn]
OMe
123a [Sn] = Sn(NTf2)4
123a+
123b+ - [Sn]
123c+ - [Sn]
MeO
OMe
MeO
OMe
123b
123c
Figure 4.36 : Mcanisme de la raction de cycloisomrisation modle Le substrat 124a prsente comme diffrence avec 123a deux groupements OEt place des groupements OMe. La raction est comparable la prcdente et le rendement global est de 74% avec un rapport isomrique entre 124b et 124c de 1 : 2,1 (entre 2). Limplication des groupements latraux (gem-dialcoxy ou gem-diester) dans la stabilisation despces cationiques intermdiaires est certainement lorigine de ces diffrences de slectivit entre la raction Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
176
prcdemment dcrite au laboratoire et celle dont nous prsentons ltude dans ce mmoire. Avec le substrat gem-(diactoxymthyl) 125a, on obtient un rendement de 82% avec un rapport isomrique 125b : 125c de 10:1 (entre 3), sans aucune trace de raction secondaire dhydroalcoxylation qui se produirait suite une hydrolyse ou une dcomposition. La formation de lisomre 125b est cette fois trs nettement favorise. On peut supposer quau cours de lquilibre entre les deux carbocations (125b+ et 125c+), 125b+ soit favoris par les interactions des doublets libres du groupement C=O des esters, ce qui forme un cycle 8, srement moins facile pour 125c+ pour des raisons de conformation et de tension de cycle (Figure 4.37). Ce type de diffrences a parfaitement t dmontr par R. A. Widenhoefer.264
O O [Sn] [Sn] O O O O [Sn] 125a+ [Sn] = Sn(NTf2)4 125b+ - [Sn] O O O O O O O O O O O [Sn] 125c+ - [Sn] O O O
O O O
125a
125b
125c
Figure 4.37 : Mcanisme de cycloisomrisation du substrat 125a Le substrat 126a donne un rapport isomrique 126b : 126c de 7 : 1 avec un rendement global de 80% (entre 4). Le substrat est compltement consomm aprs une priode de 6 heures. Dans ce cas on peut voir que la slectivit est en faveur de lisomre 126b par labsence dun de deux groupements -CH2OMe. Labsence de carbone quaternaire sur la chane induirait donc des conformations diffrentes plus en faveur de la stabilisation de carbocations pro-126b. On observe que le substrat 127a est compltement consomm aprs 48 heures pour amener la formation de cinq produits observables par GC mais difficilement sparables par chromatographie sur colonne. Le rendement global de cette raction est 95%, toutefois par analyses RMN on est capable de proposer la structure de seulement deux produits (127b et 127c) par comparaison avec des produits analogues prcdemment obtenus au laboratoire. Ces produits constituent 50% du mlange ractionnel et se trouvent dans un rapport 1 : 1 (entre 5). Pour le reste du mlange, la 1H-RMN montre deux pics = 9,55 et 9,47 et la
13
C-RMN
177
montre deux pics = 206,4 et 206,0. Ces valeurs nous portent penser que deux produits peuvent tre des aldhydes, mais sans la capacit les isoler purs, notre lucidation nira pas plus loin. Le substrat 128, qui prsente deux groupements TMS, est consomm aprs 6 heures pour donner exclusivement le produit 122 avec un rendement de 96% (entre 6). Le groupement TMS nest pas stable devant lacide de Lewis, et la dprotection des groupements TMS provoque une alkoxylation interne, nettement plus favorise. Le produit 122 a galement t obtenu par raction de lactal cyclique 129 avec un rendement de 66% (entre 7). Dans ce cas il y a aussi la formation minoritaire de deux autres produits non dtermins. Le substrat 130a, prsentant galement des groupements TMS apparemment labiles dans nos conditions, a subit une conversion totale par dgradation puisquaucun produit na t obtenu (entre 8). On peut penser que cette dgradation est due la prsence du groupement cinnamyl, susceptible de polymriser. Un rsultat dcevant a t obtenu par le substrat 131 : aprs 24 heures on observe une complte dgradation (entre 9). On peut postuler que le groupement benzylique nest pas stable dans les conditions ractionnelles et se dconnecte du reste de la molcule. La prdominance de la raction dalcoxylation (formation de liaison C-O) sur la cycloisomrisation par formation dune liaison C-C est donne par le substrat 132a. En effet, on observe aprs 3 heures la formation slective du produit 132e avec un rendement quantitatif (entre 10) : aucune formation des produits C-C cycliss nest observe. Lactivation lectrophile de la double liaison profitant aux deux processus, cest celui qui fait appel au nuclophile le plus fort qui prdomine. Par ailleurs, ce type de substrat est susceptible de conduire la formation dacide hybride de type LAB (acide de Lewis assist par lAcide de Brnsted) par insertion du catalyseur dans la liaison O-H.14h Si lon modifie la substitution des groupements allyliques, on note que la ractivit conduit la formation de cycles cinq chanons essentiellement et, dans certains cas, la formation dthers cycliques. Le substrat 133a aprs 72 heures conduit la formation de cinq produits observables par GC avec un rendement global de 87%, toutefois lidentification de chacun na pas t possible. Daprs les analyses RMN et par comparaison avec des produits analogues dj obtenus au laboratoire, on peut supposer que trois produits (133b, 133c, 133d) sont des molcules cinq chanons forms par une cyclisation C-C. Ils nont pas pu tre spars par chromatographie sur Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
178
colonne et leur rendement global est de 48%. Le quatrime produit (rendement de 39%) a t isol et identifi comme lther 133e. Lther reprsente le produit principal du mlange ractionnel (entre 11). La formation de lther 133e passe par la perte du groupement Me du mthoxyle, mcanisme srement favoris par la prsence du catalyseur trs lectrophile (Figure 4.38).
MeO
OMe [Sn]
MeO
OMe
Me
OMe
133a
[Sn]
[Sn] NuH
[Sn] = Sn(NTf2)4
OMe - [Sn]
OMe
133e
[Sn] + H + NuMe
+
Figure 4.38 : Voie de formation possible de lther 133e La nature des sous-produits forms semble indiquer que le motif prnyle sest vu attribuer le rle de nuclophile, et le motif mthallyl le rle de llectrophile. Ces rsultats contrastent avec ceux obtenus avec des substrats gem-diesters o linverse tait observ. Dans ce cas il faut galement noter que la formation du cycle C-O cinq atomes par addition sur le motif mthallyl est favorise en comparaison au cycle C-O six atomes qui peut tre form par laddition sur le motif prnyle. Ce type de raction dalkylante impliquant des superacides et lintervention dun nuclophile dj t dcrite pour les esters en prsence de 2 q. De TfOH. 283 Dans notre cas, le nuclophile peut tre une trace deau par exemple, ce qui conduit la formation de mthanol lui aussi nuclophile. Cette raction est aide par le large temps de consommation du produit de dpart 133a (72 heures). Le substrat 134a aprs 48 heures donne principalement lther 134e avec un rendement de 40% et une conversion de 66% (entre 12). Il faut noter que la conversion du produit de dpart 134a devient totale avec un temps ractionnel prolong (72 heures) et le rendement final en ther 134a augmente 53%. Toutefois dans les deux cas la slectivit nest pas exceptionnelle car il y a la formation en petites quantits dautres produits non identifis visibles en GC. Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
179
Au bilan, il semble que la raction de cycloisomrisation C-C soit en concurrence avec la cyclisation dalkylante C-O qui se produit invariablement ds que la premire est trop lente.
4.2.7. Etude de lisomrisation du produit 123b On a observ que le produit 123a conduisait la formation de deux isomres 123b et 123c. Nous avons cherch savoir si le produit 123b, dans nos conditions ractionnelles pouvait se convertir en lautre isomre 123c et sil existait un quilibre entre les deux isomres, comme nos prcdents rsultats le laissent penser. Pour obtenir un chantillon pur de lisomre 123b, le dimthylmalonate cyclique 135 t rduit avec LiAlH4 dans le THF 25 C pour obtenir diol cyclique 136 qui t ensuite soumis une raction dalkylation avec NaH et MeI dans le THF 25 C (Figure 4.39).
O MeO O OMe
LiAlH4 (2 q.) THF 78%
HO
OH
1) NaH (2.4 q.) 2) MeI (2.5 q.) THF 87%
MeO
OMe
135
136
123b
Figure 4.39 : Synthse du produit 123a Le phnomne disomrisation de 123b en 123c par Sn(NTf2)4 (5 mol%) est dcrit dans la Figure 4.40.
180
100
MeO OMe
MeO OMe
80
123b
123c
quantit [%]
60 123b 40 20 0 0 20 40 60
temps [h]
123c
80
100
120
Figure 4.40 : Etude cintique de lisomrisation du produit 123b On observe que le produit 123b en prsence de Sn(NTf2)4 5 mol% dans le CH3NO2 25 C tend squilibrer avec lisomre 123c qui devient le produit principal (66%). Cet quilibre est atteint aprs 5 jours (120 heures) dans ces conditions, toutefois on ne peut pas donner un exact rapport final car 123b semble soumis une raction secondaire de dgradation (Figure 4.40).
4.2.8. Comparaison de la ractivit des produits de dpart diester, dither et monother Pour mieux comprendre la ractivit entre les produits dither et diester, nous avons tudi la cintique de la raction de cyclisation du diester 115a dans les conditions adoptes pour notre tude (25 C, solvant CH3NO2 0,5 M) avec 5 mol% du catalyseur Sn(NTf2)4 synthtis par voie oxydative et coordonn six molcules de DMSO. La Figure 4.41 montre les courbes cintiques obtenues pour cette raction.
181
EtO2C CO2Et
Sn(NTf2)4 6 DMSO (5 mol%) CH3NO2 25 C
EtO2C
CO2Et +
O O CO2Et
115a
115b
116
100
EtO2C CO2Et
80
115a
EtO2C
CO2Et
Substrat [%]
60
115b
115a 115b 116
40 20 0 0 10 20
Temps [h]
O O CO2Et 116
30
40
50
Figure 4.41 : Cycloisomrisation du diester 115a On observe, comme avait dj observ F. Grau avec lutilisation du Sn(NTf2)4 synthtis par voie lectrochimique, que le diester 115a conduit la formation du produit cyclique 115b avec la double liaison sur la chane latrale. Comme attendu, nous navons pas observ la formation de lisomre avec la double liaison dans le cycle contrairement ce que lon vient de voir avec les substrats gem-dialcoxyl. Toutefois, on observe que le temps de raction est bien plus long. En effet, aprs 2 jours (48 heures) la conversion du produit de dpart est de 78% seulement. Des temps plus prolongs portent la formation du produit secondaire identifi comme la mono-lactone 116. Laugmentation de la formation de la mono-lactone 116 (21%), par rapport aux rsultats obtenus par F. Grau o la mono-lactone 116 tait forme en plus basse quantit (< 5%)245, serait due lutilisation dun catalyseur synthtis par voie oxydative qui prsente dans sa sphre de coordination des molcules de DMSO. Ces molcules de coordination peuvent jouer un rle important dans le mcanisme ractionnel, le catalyseur obtenu par lectrosynthse prsentant lui des molcules de CH3NO2. Nous avons galement compar la cintique de conversion de divers produits de dpart, les Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
182
composs diester 115a, dither 123a et monother 126a. La Figure 4.42 reprsente les courbes cintiques de consommation obtenues.
100 80
Substrat [%]
EtO2C CO2Et
115a
60 40
MeO OMe
115a 123a 126a

MeO
20
126a
123a
0 0 2 4 6
Temps [h]
10
12
Figure 4.42 : Comparaison de ractivit entre les produits 115a, 123a et 126a en prsence du Sn(Tf2)4 (5 mol%) synthtis par voie oxydative Les produits thers prsentent donc une ractivit suprieure conduisant aux produits de cyclisation. Leffet Thorpe-Ingold nest pas ici vident, si lon compare la vitesse de consommation de 126a aux deux autres.
4.2.9. Conclusion
La cycloisomrisation dun systme de type diallyl-gem-(dialkoxymthyle) catalyse par Sn(NTf2)4 25 C dans le nitromthane conduit gnralement la formation de deux isomres cycliques : un prsente la double liaison sur la chane latrale dehors du cycle et lautre dans le cycle. Les tudes disomrisation du produit cyclique avec la double liaison sur la chaine latrale en prsence du catalyseur dans les conditions ractionnelles dcrites semblent montrer un quilibre entre les deux isomres. Cette ractivit diffre de la raction de cycloisomrisation qui voit lutilisation dun systme de type diallyl-gem-diester : cette raction est plus slective et conduit la formation dun seul isomre. Dans certains cas une raction secondaire de dalkylation dun motif oxyalkyl O-R conduit Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
183
la formation dune liaison C-O et la formation dthers cycliques. Ces systmes sont observables principalement lorsque une cycloisomrisation C-C doit conduire la formation de cycles cinq chanons. La formation de spirothers est observe lorsque le substrat possde ou conduit la formation de groupements hydroxyles. On peut conclure que la ractivit de cycloisomrisation des systmes gem-dialkoxyalkyl1,6-diniques nest pas slective et elle est fortement influence par les types de groupements allyliques qui constituent la molcule.
184
185
CONCLUSION GENERALE
La premire partie du travail que nous avons effectu a permis de mettre au point deux mthodes de synthse catalytiques concernant la raction dallylation type Friedel-Crafts entre des drivs phnoliques et des actates allyliques. La raction dallylation de Friedel-Crafts suivie par une cyclisation permet laccs des structures chromanes. On a observ que soit le In(OTf)3 au 1 mol% soit le TfOH au 0,1 mol% dans des conditions trs douces, permettent dobtenir les produits chromanes attendus avec de bons rendements. Quelques limitations semblent demeurer cependant. La premire est que le substrat allylique doit avoir sa double liaison suffisamment substitue pour stabiliser lintermdiaire ractionnel afin que la raction puisse avoir lieu. De nombreux composs phnoliques peuvent ragir avec cette mthodologie, quils possdent des groupements activants ou dsactivants. Lapplication de cette mthode certains substrats a permis dobtenir une molcule haute valeur ajoute comme la vitamine E. Ltude mcanistique effectue a permis de proposer un mcanisme de type carbocationique et de confirmer que le mcanisme ractionnel passe par un intermdiaire de C-allylation et que la cyclisation intramolculaire intervient ensuite dans un enchainement type raction de Friedel-Crafts suivie de cyclisation intramolculaire. Les calculs thorique ab initio effectus ont donn des rsultats en accord avec ltude exprimentale. La deuxime partie du travail a vu lextension de la catalyse effectue par les superacides de Lewis dans le cadre des cyclisations des composs azots (imines, imines - insaturs, allylarylamines et allyl-arylamides) et des composs 1,6-diniques de type 2,2-diallyl-1-3dialkoxypropanes. Les composs azots nont jamais donn les produits de cyclisation attendus mais on a observ une dgradation des produits de dpart (imines et imines - insaturs) ou une dallylation (allyl-arylamines et allyl-arylamides). Les composs 1,6-diniques de type diallyl-gem-dialkoxyalkyl en prsence de 5 mol% Sn(NTf2)4 conduisent aux produits de cyclisation six ou cinq chanons de type gemFormation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
186
dialkoxyalkyl, toutefois la raction amne la formation des isomres qui ne sont pas facilement sparables (basse slectivit). Dans certains cas on observe aussi la formation des thers cycliques par dsalkylation du groupement alkoxyle. Dans ces ractions de cyclisation on observe aussi un mcanisme de type carbocationique. La cyclisation des structures 1,6-diniques permet laccs des molcules gem-dimthyles cyclohexaniques, frquemment rencontres dans les squelettes de molcules odorantes. Il a t envisag dappliquer la mthode la synthse de molcules de dpart pour accder par drivations simples, a des composs potentiellement odorants. Les analyses olfactives ralises sur les composs synthtiss ont permis de confirmer lintrt et la diversit de leurs qualits odorantes. En conformit aux principes dune chimie verte on a dvelopp des ractions en utilisant des superacides de Lewis (M+(TfO-)n et M+(Tf2N-)n) et de Brnsted (TfOH et Tf2NH) en quantits catalytiques avec conditions ractionnelles douces et bons rendements.
187
ANNEXE Principes de chimie quantique
La thorie des orbitales molculaires (OM) est une faon de dcrire les structures molculaires et les densits lectroniques. Elle est base sur la rsolution de lquation de Schrdinger, laquelle lie lnergie totale (E) de la molcule une fonction donde () qui dcrit la configuration lectronique : H = E o H est loprateur Hamiltonien. Lquation de Schrdinger ne peut tre rsolue analytiquement dans le cas gnral. Il faut donc faire des approximations pour la rsoudre. Dans le cadre de cette thorie, chaque orbitale molculaire est crite comme une combinaison linaire de toutes les orbitales atomiques (i), cest lapproximation LCAO (Linear Combinations of the Atomic Orbitals) :
^ ^
i = c1i1 + c 2i2 + c 3i31 + ...+ c nin

Les orbitales atomiques sont elles-mmes reprsentes dans une base de fonctions mathmatiques. Plus cette base est tendue, plus la reprsentation mathmatique de lorbitale atomique est correcte. Pour faire des calculs on doit choisir une structure molculaire (gomtrie molculaire) initiale et une approximation de combinaison linaire pour chaque orbitale molculaire. Sur la base de ces donnes, lnergie molculaire peut tre calcule. Au cours dun processus itratif (dit champ autocohrent : Self-Consistent electrical Field SCF ), les coefficients du dveloppement LCAO et la gomtrie de la molcule sont modifis jusqu la minimisation de lnergie totale. Les diffrentes mthodes OM sont caractrises par diffrentes approximations. Les valeurs qui sont utilises pour faire un calcul incluent les positions spatiales des atomes et la contribution fractionnelle de chaque orbitale atomique dans chaque OM, ce sont les Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
188
valeurs de c. La charge lectronique de chaque atome peut tre calcule avec lquation suivante : q r = n j c jr
2
o cjr est la contribution de latome pour chaque orbitale occupe. De cette faon les calculs donnent des informations sur la structure de la molcule (positions nuclaires), sur lnergie (nergie totale) et la densit lectronique (population atomique). Le type dapproximation et de la paramtrisation change selon les diffrentes mthodes OM. Dans la mesure o les ordinateurs deviennent de plus en plus performants, il est devenu possible de faire des calculs OM sur des molcules complexes et avec des bases plus grandes, tout en diminuant les approximations et la quantit de paramtres. A.1. Thorie des orbitales molculaires et mthodes drives : mthodes ab initio Les calculs ab initio sont bass sur des oprations mathmatiques itratives dans un champ lectrique auto-consistent (SCF). Ces mthodes demandent une procdure complexe de calculs mathmatiques, on peut considrer quelles donnent des rsultats fiables. Les calculs sont faits par une succession doprations de minimisation de lnergie, de la distribution lectronique et de la gomtrie molculaire. Le cycle des calculs est rpt jusqu convergence. Les mthodes ab initio sont caractrises par la forme de la fonction donde et de la base qui sert crer les fonctions mathmatiques utilises dans les calculs. La forme plus commune de fonction donde est le dterminant de Slater des orbitales molculaires exprimes comme une combinaison linaire des fonctions de base. A lorigine de ces mthodes, les calculs taient obtenus laide des fonctions de Slater, appeles STO (Slater-Type Orbitals). Actuellement les principaux calculs sont faits avec les fonctions Gaussiennes, appeles GTO (Gaussian-Type Orbitals). Bien que les fonctions STO soient les solutions exacte de l quation de Schrdinger, on utilise des fonctions GTO dont la drive est continue en tout point. La reprsentation assez prcise dun STO unique ncessite trois ou plus GTO. Cette situation est reprsente dans la Figure 4.1, dans laquelle sont compares les formes pour un, deux et trois GTO. Aujourdhui une base des plus utilises est une reprsentation six GTO, qui est normalement appele 6G.
189
Figure 4.1 : Reprsentation dun STO avec une, deux et trois GTO J. A. Pople dveloppa un systme dabrviations qui indique la composition de lensemble des bases utilises dans les calculs ab initio. 284 Les sries de chiffres qui suivent la dsignation 3G ou 6G indiquent le numro des fonctions gaussiennes utilises pour chaque successive couche nergtique. Par exemple 6-311+G(d,p) communique les informations suivants : 6 : les fonctions de bases des lectrons de cur sont reprsentes comme une seule expression STO-6G 311 : lensemble de valence est dcrit avec trois bases de fonctions STO-NG, chaque base inclut une orbitale s et trois orbitales p . Dans les bases 6-311+G(d) il y a trois bases de ce type. Une est compose par trois gaussiennes (STO-3G qui comprend une orbitale s et trois orbitales p) et les deux autres sont reprsentes par une seule gaussienne (STO-1G qui comprend une reprsentation dune fonction s-p multiple). Lensemble de la reprsentation de la split-valence est dsign avec une srie de numros. + : une fonction de diffusion s-p multiple STO-1G est incluse dans lensemble de bases pour chaque atome autre que lhydrogne ; la prsence de ++ implique que les fonctions diffuses sont incluses aussi pour les atomes dhydrogne. p : une base de fonctions p est prsente sur chaque atome. d : une base de d-fonctions STO-1G est prsente sur chaque atome autre que lhydrogne pour lequel les fonctions d ne sont pas utilises dans la configuration de base. Si par contre les fonctions d sont utilises, la polarisation est effectue avec des fonctions f . Une possibilit importante qui caractrise les calculs ab initio est lutilisation de la corrlation lectronique. Lnergie de corrlation est dfinie comme la diffrence entre lnergie exacte Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
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dun systme molculaire et la meilleure nergie que lon peut obtenir par le calcul SCF dans lequel la fonction donde est reprsente avec un seul dterminant. Dans les calculs avec un seul dterminant, nous considrons que chaque lectron ressent une rpulsion lectrostatique moyenne par la distribution totale des charges : approximation de champ moyen. Ce sont des calculs appels Hartree-Fock (HF). Les corrections de corrlation proviennent des fluctuations de la distribution de la charge. Les corrlations des nergies peuvent tre estimes en incluant des effets daddition de quelques tats excits dans le dterminant de lHartree-Fock. Cette procdure peut tre ralise en utilisant des mthodes de perturbation comme Moeller-Plesset (MP) 285 ou par linclusion des dterminants des tats excits dans la fonction donde comme dans les calculs de configuration dinteraction (CISD). 286 Les tats excits ont des lectrons dans diffrentes orbitales et minimisent les rpulsions lectron-lectron. La convention pour dcrire le type de calcul fait est dcrire le calcul de mthode (par exemple HF, MP2, CISDT, ...) suivi par lensemble des bases utilises. Le niveau de calcul dpend toujours du type dtude quon veut faire. Par exemple, la gomtrie peut tre minimise avec un ensemble de bases et lnergie peut tre calcule avec un plus grand nombre de calcul de corrlation ou densemble de bases. A.2. Thorie de la fonctionnelle de la densit (DFT) Un autre moyen de calculer les proprits molculaires est bas sur la DFT (density functional theory [thorie de la fonctionnelle de densit]). 287 Cette mthode se focalise sur la densit lectronique totale dune molcule. Les mthodes traditionnelles dans les thories de la structure lectronique de la matire, en particulier la thorie Hartree-Fock et les mthodes drives, se fondent sur une fonction d'onde multilectronique. La thorie de la fonctionnelle de la densit a pour objet la densit lectronique et non plus la fonction donde du systme. Lintroduction de mthodes efficaces de DFT dans les annes 1990 a profondment chang la chimie thorique. Les tudes thoriques de systmes organiques et organomtalliques de dimension moyenne sont domines par les mthodes de type fonctionnelle de la densit. Les mthodes DFT sont fondes sur un thorme de Hohenberg et Kohn qui considre que lnergie exacte pour un systme ltat fondamental (ground state) est dfini totalement par la densit lectronique et la fonctionnelle de cette densit qui la lie lnergie.288 La fonctionnelle de densit contient toutes les informations de la corrlation lectronique. Loptimisation Formation de liaisons C-C et C-O par activation lectrophile de doubles liaisons catalyse par des superacides de Brnsted et de Lewis
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dalgorithmes ddis a fait de la DFT une mthode puissante et populaire dans le cadre de la chimie. Les calculs DFT dcrivent la densit lectronique en un point dans un champ particulier, appel n(r). Le potentiel externe qui gnre ce champ, (r), est le champ d aux noyaux. La distribution lectronique est spcifie par (r), qui est la mesure de la densit lectronique par unit de volume chaque point r. Lintgration sur lespace fournit linformation ncessaire pour dcrire la structure et la distribution lectronique des molcules. Le calcul implique la dfinition dune expression pour la densit lectronique. Lnergie du systme est donne par lquation de Kohn-Sham : 289 E = T + en + J ee + xc o T est lnergie cintique, en et Jee sont respectivement les interactions lectron-noyau et lectron-lectron, et xc reprsente la corrlation lectronique et les effets dchange. La fonctionnelle dnergie F contient des termes pour lnergie cintique, les interactions lectrostatiques et lnergie dchange et de corrlation :
1 n( r ) n( r ' ) drdr '+ E xc [n(r )] 2 r r'
F [n(r )] = TS [n(r )] +
Lnergie du systme est donne par lquation :

1 n ( r ) n( r ' ) drdr ' xc (r )n(r )dr + E xc [n(r )] 2 r r'
E = j
En principe ces quations fournissent une description exacte de lnergie, mais la forme analytique de Exc[n(r)] nest pas connue. Bien que Exc[n(r)] ne puisse pas tre calcule exactement, Kohn et Sham ont dvelopp des quations qui isolent ce terme.
hiKS i = i i
192
ZA 1 (r ' ) hiKS = i2 + dr '+V XC [ ] ri R A ri r 'i 2
Plusieurs approximations ont t dveloppes et calibres par comparaison avec les valeurs exprimentales et les calculs bass sur la fonction donde. La stratgie utilise est de rassembler les termes qui peuvent tre calculs avec exactitude et paramtrer les autres. Dans les fonctionnelles proposes, les paramtres sont gnralement slectionns en fonction du type de systme molculaire tudier. Les fonctionnelles utilises plus frquemment en chimie organique ont t dveloppes par A. D. Becke. 290 Lee, Yang et Parr (LYP) 291 dvelopprent une corrlation fonctionnelle partir de rsultats obtenus dans le cas de latome dhlium. La combinaison de fonctionnelles DFT pures avec la forme dchange de lHartree-Fock est la base pour construire les mthodes hybrides. La fonctionnelle hybride dchange cre par Becke et appele B3 . Combine avec la fonctionnelle de corrlation LYP, cest la plus utilise parmi les diffrents choix possibles des fonctionnelles dchange et de corrlation. Cette mthode est appele B3LYP. Beaucoup de mcanismes utiliss pour obtenir la solution des quations de Kohn-Sham sont analogues SCF (Hartree-Fock). Il existe une trs forte analogie pour obtenir les solutions des quations de Kohn-Sham (DFT) et lquation SCF (Hartree-Fock) car les mmes ensembles de bases sont utiliss dans les deux cas, la diffrence tant dans les hamiltoniens utiliss. Les oprations DFT demandent gnralement un temps de calcul plus court par comparaison avec les mthodes dorbitales molculaires ab initio. Comme dans le cas des calculs dorbitales molculaires (OM), on calcule la gomtrie de plus basse nergie et lnergie totale. Il est aussi possible de calculer les proprits qui dpendent de la distribution lectronique (diples molculaires). Un grand nombre de mthodes DFT et de bases ont t values pour calculer les distances de liaisons dans les composs carbonyls. 292 Avec lutilisation des fonctionnelles B3LYP, les bases les plus communment employes sont 6-31G* et 6-31G** qui donnent dexcellentes corrlations avec les valeurs exprimentales. Cependant les longueurs de la liaison C-H sont surestimes denviron 0,1 et les longueurs de liaison C-C de 0,01 . En raison de la variation systmatique, il est possible dappliquer un facteur dchelle qui donne des longueurs de liaison C-H avec une bonne prcision. Plusieurs indications montrent que les calculs faits avec la fonctionelle B3LYP tendent
193
sous-estimer la stabilit des hydrocarbures quand la longueur de la chane augmente. 293 Paralllement, quand leffet dune substitution successive de groupes mthyliques est examin sur lnergie de la liaison C-C, il y a une augmentation derreur. Les calculs thoriques fournissent des descriptions de chaque structure intermdiaire et des tats de transition. 294 Dans ce cas il y a vraisemblablement compensation des erreurs systmatiques, car les comparaisons qui sont faites entre les ractifs, les intermdiaires et les produits correspondent des systmes de la mme taille et de mme nature. Les calculs DFT, la diffrence des mthodes ab initio plus avances, peuvent tre utiliss pour tudier de plus grosses molcules et ont t utiliss pour prdire et calculer les proprits molculaires. Par exemple, une tude rcente a examin lnergie ncessaire pour lionisation des certaines acides trs forts en phase gazeuse, 295 ce qui a donn de bonnes corrlations avec les valeurs exprimentales observes et a permis de faire des prdictions sur quelques cas qui ne peuvent tre mesurs exprimentalement.
194
195
PARTIE EXPERIMENTALE
Ractifs Au cours du travail prsent dans ce mmoire, les ractifs de dpart commerciaux ont t utiliss sans purification supplmentaire. Lorsquils ont t prpars, les modes opratoires correspondants leur synthse ainsi que leurs caractristiques spectrales sont indiqus cidessous. Solvants Les solvants utiliss sont purs plus de 99,5%, ou sont de qualit solvant pur pour synthse . Pour les ractions ncessitant des conditions anhydres, les solvants ont t schs et distills selon les protocoles dcrits dans la littrature. 296 Pour chaque solvant distill (sauf mention contraire), la tte de distillation reprsentant 10% en volume est retire et le cur de distillation rcupr sous flux dazote sortant dans des ballons de type Schlenk. Les solvants sont ensuite conservs sous azote sur tamis molculaire 4 et labri de la lumire. Dichloromthane (CH2Cl2) : le dichloromthane est agit pendant 18 heures temprature ambiante en prsence de chlorure de calcium dans un ballon type Schlenk surmont dun montage de distillation sous atmosphre inerte. Le mlange est ensuite distill par chauffage pression atmosphrique (Teb(760mmHg) = 40 C). 1,2-Dichlorothane (ClCH2CH2Cl) : le dichlorothane est sch sur P2O5 (10 grammes par litre) puis agit temprature ambiante pendant 18 heures, avant dtre distill en chauffant le mlange pression atmosphrique (Teb(760mmHg) = 84 C). Nitromthane (CH3NO2) : le nitromthane est agit pendant 24 heures sur P2O5 (10 grammes par litre) pression atmosphrique et temprature ambiante. Le mlange est ensuite distill sous pression rduite (P = 14 mmHg) temprature ambiante et rcupr directement dans un ballon type Schlenk refroidi par de lazote liquide. Par mesure de scurit, la quantit de nitromthane distill nexcde pas les 100 mL par distillation (Teb(14mmHg) = 28 C). N,N-Dimthylformamide (DMF) : le DMF est sch sur hydrure de calcium (20
196
grammes par litre) temprature ambiante pendant 18 heures puis distill par chauffage sous pression rduite (Teb(20mmHg) = 55 C). Ttrahydrofurane (THF) : le THF est agit temprature ambiante pendant 18 heures sur sodium mtallique fil, en prsence de benzophnone (solution bleue-violette), puis distill par chauffage pression atmosphrique (Teb(760mmHg) = 66 C). Appareils danalyse Les spectres de rsonance magntique nuclaire (RMN) du proton, du carbone 13, du fluor 19, ont t enregistrs sur un appareil BRUKER AC 200 pour les analyses 200 MHz et sur un appareil BRUKER AVANCE 500 pour les analyses 500 MHz, dans le chloroforme deutri (sauf mention contraire) et temprature ambiante. Certains spectres de produits sont issus dune analyse dun mlange. Dans ces cas prcis, les proportions des diffrents produits sont indiques. Les dplacements chimiques sont exprims positivement vers les champs faibles en partie par million (ppm), par rapport au ttramthylsilane ( = 0). Les constantes de couplages J sont exprimes en Hertz (Hz). Les multiplicits sont abrges de la manire suivante : Les singulets par s, les doublets par d, les triplets par t, les quadruplets par q. Les quintuplets, sextuplets, septuplets et octuplets, respectivement par quint, sext, sept et oct. Les massifs complexes par m (multiplet). Les spectres de masse ont t obtenus par chromatographie en phase gazeuse couple la spectromtrie de masse (GC/SM) au moyen dun chromatographe HP 5890A (colonne HP1, polydimthylsiloxane, longueur 50 m et diamtre interne 0,20 mm, paisseur du film 0,33 m) quip dun dtecteur slectif de masse HP5971A (impact lectronique 70 eV) ou chromatographe HP 6890N (colonne HP1, polydimthylsiloxane, longueur 50 m, diamtre interne 0,20 mm, paisseur du film 0,33 m) quip dun dtecteur slectif de masse 5973N (impact lectronique 70 eV). Les analyses de chromatographie en phase gazeuse (GC) ont t ralises sur un chromatographe HP 5890A quip dune colonne capillaire VF-1MS (polydimthylsiloxane, longueur 30 m, diamtre interne 0,25 mm, paisseur du film 0,25 m), coupl un dtecteur ionisation de flamme DIF. Les analyses de chromatographie en phase gazeuse sur colonne chirale ont t ralises sur un
197
chromatographe Varian 3900 quip dune colonne chirale Chrompack CP-Chirasil-Dex CB (25 m x 0,25 mm, paisseur de film 0,25 m) coupl un DIF (Dtecteur Ionisation de Flamme). Synthse des catalyseurs par voie oxydative Procdure gnrale : Tf2NH est dissout dans du DMSO sous atmosphre dazote.12 Le mtal en poudre est mis en suspension dans la solution. Le milieu ractionnel est alors plac sous atmosphre dO2. La solution est porte 100 C. La solution obtenue est distille sous pression rduite afin dliminer le solvant. Le rsidu est lav lther dithylique (3 fois). Synthse des actates dallyle Les actates allyliques suivants ont t prpars par estrification entre des alcools allyliques diversement substitus et du chlorure dactyle en prsence de trithylamine distille. La trithylamine distille (5,1 mmol) est introduite dans un ballon bicol de type Schlenk qui est pralablement purg trois fois avec de lazote (vide/azote). Sous flux dazote sortant et 0 C, sont introduits 30 mL de CH2Cl2 distill, lalcool allylique (5 mmol) et le chlorure dactyle (5,1 mmol). Le Schlenk est surmont dun rfrigrant reli un bulleur et le mlange ractionnel est agit temprature ambiante pendant une heure. En fin de raction (disparition complte de lalcool suivie par GC), le brut ractionnel est hydrolys par de lacide chlorhydrique 1M jusqu pH acide avant dtre extrait lther thylique (3x100 mL). Les phases organiques runies sont ensuite laves par de leau sature en NaCl (2x50 mL). La phase thre est alors sche sur sulfate de magnsium avant dtre vapore lvaporateur rotatif. Les produits sont purifis par distillation. Le produit obtenu est toujours une huile incolore.
2-(3-mthylbut-2-nyl)benzofurane (8) R.M.N. 1H :; 6,00-5,30 (m, 2H4, 5) ; 4,51 (d, 3J=11,6 Hz, 2H6) ; 2,10-2,00 (m, 2H3) ; 2,06 (s, 3H8) ; 1,40 (m, 2H2) ; 0,91 (t, 3 J=7,2 Hz 3H1). R.M.N. 13C : 170,8 (C7) ; 136,3 (C5) ; 124,2 (C4) ; 65,3 (C6) ; 34,4 (C3) ; 22,1 (C2) ; 20,9 (C7) ; 13,6 (C1). S.M. : 142(2) [M+.], 100(12), 82(24), 67(30), 57(20), 55(14), 43(100).
O
2 1 3 5 4 6
198
Actate de 1,1-dimthylprop-2-nyle (50)
3 2 4 5 1
7 6
R.M.N. 1H : 6,02 (dd, 3J=15,9 Hz et 3J=10,0 Hz, 1H3) ; 5,104,92 (m, 2H4) ; 1,93 (s, 3H7) ; 1,42 (s, 3H5) ; 1,38 (s, 3H1). R.M.N. 13C : 170,0 (C6) ; 142,3 (C3) ; 113,1 (C4) ; 80,5 (C2) ; 29,2 (C7) ; 26,4 (C5) ; 26,2 (C1). S.M. : 128(1) [M+.], 85(27), 69(100), 53(5).
Actate de 2-mthylprop-2-nyle (51)

4
2 3 1
6 5
R.M.N. 1H : 4,92 (m, 1H3) ; 4,83 (m, 1H3) ; 4,46 (s, 2H1) ; 2,07 (s, 3H6) ; 1,73 (s, 3H4). R.M.N. 13C : 170,6 (C5) ; 139,8 (C2) ; 112,7 (C3) ; 67,6 (C1) ; 20,7 (C4) ; 19,3 (C6). S.M. : 114(6) [M+.], 72(23), 58(100).
Actate de 3,7,11,15-ttramthylhexadc-2(E)-nyle (53)

18
12 14 15 16 17 13
11 9
10 8 7 6 19 5 4 3
O
22 21
2 20 1
R.M.N. 1H : 5,32-5,20 (m, 1H2) ; 4,52 (d, 3J=6,9 Hz, 2H1) ; 1,99 (s, 3H22), 1,94 (t, 3J=7,6 Hz, 2H4) ; 1,62 (s, 3H20) ; 1,520,91 (m, 19H5-15) ; 0,79 (d, 3J=6,5 Hz, 9H16, 18, 19) ; 0,78 (d, 3 J=5,5 Hz, 3H17). R.M.N. 13C : 171,0 (C21) ; 142,7 (C3) ; 118,7 (C2) ; 61,4 (C1), 39,8 (C4) ; 39,3 (C10) ; 39,3 (C14) ; 37,3 (C12, 8) ; 36,7 (C6) ; 32,6 (C15) ; 32,3 (C11, 7) ; 27,9 (C13, 5) ; 25,5 (C9) ; 24,7 (C22) ; 22,5 (C16, 17) ; 21,0 (C18) ; 19,6 (C19) ; 16,3 (C20). S.M. : 291(2) [M+.-47], 220(3), 123(20), 109(11), 95(33), 81(53), 68(67), 57(100).
Synthse des composs htroaromatiques allyls Le catalyseur, triflate ou triflimidure (0,03 mmol) est introduit dans un ballon bicol de type Schlenk qui est pralablement purg trois fois avec de lazote (vide/azote). Sous flux dazote sortant, sont ajouts le compos aromatique (3 mmol) puis lactate allylique (0,3 mmol). Si le compos aromatique nest pas liquide 25 C, 10 mL de CH2Cl2 distills sont ajouts dans le mlange ractionnel. Le Schlenk est surmont dun rfrigrant reli un bulleur et le mlange ractionnel est agit temprature ambiante. En fin de raction (disparition totale de lactate dallyle), le brut ractionnel est hydrolys par de lacide chlorhydrique 1M jusqu pH acide avant dtre extrait lther thylique (3x10 mL). Les phases organiques runies sont ensuite laves par de leau sature en NaCl (2x10 mL). La phase thre est alors sche sur sulfate de magnsium avant dtre vapore lvaporateur rotatif. Lexcs de substrat aromatique est distill laide dun four boules.
199
2-(3-Mthylbut-2-nyl)furane (3) R.M.N. 1H : 7,21 (d, 3J=0,9 Hz, 1H4) ; 6,22 (dd, 3J=0,9 Hz et 3 J=0,9 Hz, 1H3) ; 5,96 (d, 3J=0,9 Hz, 1H2) ; 5,21 (tqq, 3J=7,2 Hz, 4J=1,4 Hz et 4J=2,7 Hz, 1H6) ; 3,34 (d, 3J=7,3 Hz, 2H5) ; 1,69 (s, 3H8) ; 1,66 (s, 3H9). R.M.N. 13C : 155,3 (C1) ; 140,9 (C4) ; 134,0 (C7) ; 119,4 (C6) ; 110,1 (C3) ; 104,6 (C2) ; 27,2 (C5) ; 25,7 (C8) ; 17,7 (C9). S.M. : 136(74) [M+.], 121(100), 107(6), 93(17), 81(96), 53(20), 43(54).
3 4
2 6 5 7 9
2-Cinnamylfurane (10a) R.M.N. 1H : 7,00-7,38 (m, 6H2, 9, 10, 11, 12, 13) ; 6,49 (d, 3J=15,9 Hz, 1H7) ; 6,25-6,35 (m, 2H1, 6) ; 6,07 (dd, 3J=3,0 Hz, 4J=1,0 Hz, 1H4) ; 3,55 (d, 3J=6,9 Hz, 2H5). R.M.N. 13C : 153,9 (C3) ; 141,4 (C2) ; 137,3 (C8) ; 132,1 (C7) ; 128,6 (C10, 12), 127,4 (C11) ; 126,3 (C9, 13) ; 125,6 (C6) ; 110,4 (C1) ; 105,7 (C4) ; 31,8 (C5). S.M. : 185(45) [M+.], 147(48), 133(12), 128(3), 119(11), 107(100), 91(16), 77(17), 65(4), 51(7).
12 11 1 2 4 6 8 13 10 7 9
2-mthyl-5-(3-mthylbut-2-nyl)furane (12) R.M.N. 1H : 6,22-6,00 (m, 2H2, 3) ; 5,21 (tqq, 3J=7,2 Hz, 4J=1,4 Hz et 4J=2,7 Hz, 1H6) ; 3,34 (d, 3J=7,3 Hz, 2H5) ; 2,26 (s, 3H10) 1,69 (s, 3H8) ; 1,66 (s, 3H9). R.M.N. 13C : 155,3 (C1) ; 152,6 (C4) ; 134,0 (C7) ; 119,4 (C6) ; 110,1 (C3) ; 104,6 (C2) ; 27,4 (C5) ; 25,4 (C8) ; 18,6 (C9) ; 13,3 (C10). S.M. : 150(74) [M+.], 135(43), 135(100), 121(12), 93(17), 81(96), 53(20), 43(54).
3 10
2 6 5 7 9
2-(3-mthylbut-2-nyl)benzofurane (21)
9 8 7 5 12 13 6 4 3 2 1
10 11
R.M.N. 1H :; 7,40-7,25 (m, 2H9, 12) ; 7,20-7,00 (m, 2H10, 11) ; 6,22 (s, 1H7) ; 5,30-5,20 (m, 1H4) ; 3,24 (d, 3J=7,0 Hz, 2H5) ; 1,66 (s, 6H1, 2). R.M.N. 13C : 153,5 (C13) ; 134,1 (C6) ; 132,4 (C3) ; 124,0 (C8) ; 122,9 ; 122,8 ; 122,2 ; 120,1 ; 111,2 ; 102,0 (C4, 8, 9, 10, 11, 12) ; 26,2 (C5) ; 23,2 (C1) ; 17,7 (C2). S.M. : 186(74) [M+.], 117(100), 90(34), 89(29), 63(13).
Synthse des composs allyls partir de lanisole et lisoprne Les composs mono-allyls suivants sont issus de la raction dallylation de Friedel-Crafts optimise. Le catalyseur, triflate ou triflimidure (2.10-2 mmol) est introduit dans un ballon bicol de type
200
Schlenk qui est pralablement purg trois fois avec de lazote (vide/azote). Sous flux dazote sortant, sont ajouts le compos aromatique (20 mmol) puis lisoprne (2 mmol). Le Schlenk est surmont dun rfrigrant reli un bulleur et le mlange ractionnel est agit temprature ambiante. En fin de raction (disparition totale de lisoprne), le brut ractionnel est hydrolys par de lacide chlorhydrique 1M jusqu pH acide avant dtre extrait lther thylique (3x10 mL). Les phases organiques runies sont ensuite laves par de leau sature en NaCl (2x10 mL). La phase thre est alors sche sur sulfate de magnsium avant dtre vapore lvaporateur rotatif. Lexcs de substrat aromatique est distill laide dun four boules (Teb = 35 C ; p = 10 mbar). Lidentification des composs dans les mlanges seffectue par correspondance entre lanalyse RMN et lanalyse GC/MS.
1-mthoxy-4-(3-mthylbut-2-nyl)benzne (27a)
7
O
6 1 2
5 4 8
10 11 12
R.M.N. 1H : 7,07 (d, 3J=8,7 Hz, 2H3, 5) ; 6,84 (d, 3J=8,7 Hz, 2H2, 6) ; 5,22 (tqq, 3J=7,4 Hz, 4J=1,4 Hz et 4J=2,7 Hz , 1H9) ; 3,71 (s, 3H7) ; 3,20 (d, 3J=7,4 Hz, 2H8) ; 1,73 (s, 3H11) ; 1,64 (s, 3H12). R.M.N. 13C : 158,1 (C1) ; 133,9 (C10) ; 132,1 (C4) ; 129,2 (C5, 3) ; 123,6 (C9) ; 113,8 (C6, 2) ; 55,3 (C7) ; 33,4 (C8) ; 25,8 (C11) ; 17,7 (C12). S.M. : 176(52) [M+.], 161(100), 146(17), 121(38), 115(25), 108 (16), 91(95), 77(72), 65(50), 51 (44).
1,2-dimthoxy-4-(3-mthylbut-2-nyl)benzne (27b)
7
O
8 6 1 2 3 4 9
12
10 11
R.M.N. 1H : 7,2-6,6 (m, 4H3-6) ; 5,2 (dqq, 3J=7,4 Hz, 4J=1,4 Hz et 4J=2,7 Hz, 1H9) ; 3,8 (s, 3H7) ; 3,2 (d, J=7,4 Hz, 2H8) ; 1,7 (s, 3H11) ; 1,6 (s, 3H12). R.M.N. 13C : 157,7 (C1) ; 133,9 (C10) ; 131,4 (C5) ; 129,0 (C2) ; 127,7 (C3) ; 123,5 (C9) ; 120,3 (C4) ; 110,1 (C6) ; 55,3 (C7) ; 33,3 (C8) ; 25,6 (C11) ; 17,6 (C12). S.M. : 176(22) [M+.], 161 (27), 121 (17), 107(10), 91 (100), 77 (39), 65 (35).
Raction entre le phnol et les diffrents substrats allyliques Les composs monoallyls suivants sont issus de la raction dallylation de Friedel-Crafts
201
optimise. Le catalyseur, triflate dindium (III) (210-2 mmol) ou acide triflique (210-3 mmol) est introduit dans un ballon bicol de type Schlenk qui est pralablement purg trois fois avec de lazote (vide/azote). Sous flux dazote sortant, sont ajouts le phnol (20 mmol) dilu dans 10 mL de CH2Cl2 puis lactate dallyle (2 mmol). Le Schlenk est surmont dun rfrigrant reli un bulleur et le mlange ractionnel est agit temprature ambiante. En fin de raction (disparition totale de lactate dallyle), le brut ractionnel est hydrolys par de lacide chlorhydrique 1M jusqu pH acide avant dtre extrait lther thylique (3x10 mL). Les phases organiques runies sont ensuite laves par une solution de NaOH 1M (3x30 mL). La phase thre est alors sche sur sulfate de magnsium avant dtre vapore lvaporateur rotatif. Les produits obtenus sont purifis par chromatographie sur gel de silice en luant par de lther deptrole et de lther dithylique (80 : 20).
2,2-dimthylchromane (33a)
6 1 2 3 5 11
O
9 10 8 7
R.M.N. 1H : 7,10-6,93 (m, 2H3, 5) ; 6,75-6,65 (m, 2H4, 6) ; 2,67 (t, 3J=6,8 Hz, 2H7) ; 1,66 (t, 3J=6,8 Hz, 2H8) ; 1,23 (s, 6H10, 11). R.M.N. 13C : 153,9 (C1) ; 129,4 (C5) ; 127,2 (C3) ; 120,9 (C2) ; 119,6 (C4) ; 117,2 (C6) ; 74,1 (C9) ; 32,8 (C8) ; 26,9 (C10, 11) ; 22,4 (C7). S.M. : 162(45) [M+.], 147(48), 133(12), 128(3), 119(11), 107(100), 91(16), 77(17), 65(4), 51(7).
4-(3-Mthylbut-2-nyl)phnol (33b)
12
OH
1 6 5 4 7 8 2 3
10 9
11
R.M.N. 1H : 7,06 (d, 3J=8,6 Hz, 2H3,5) ; 6,72 (d, 3J=8,6 Hz, 2H2, 6) ; 5,30 (tqq, 3J=7,4 Hz, 4J=1,2 Hz et 4J=1,4 Hz, 1H8) ; 4,72 (s, OH) ; 3,25 (d, 3J=7,4 Hz, 2H7) ; 1,73 (s, 3H10) ; 1,71 (s, 3H11). R.M.N. 13C : 153,9 (C1) ; 129,4 (C9) ; 127,0 (C4) ; 127,0 (C5, 3) ; 120,8 (C8) ; 119,5 (C6, 2) ; 26,0 (C11, 10) ; 21,6 (C7). S.M. : 162(48) [M+.], 147(45), 133(10), 128(4), 119(11), 107(100), 91(17), 77(18), 63(4), 51(8).
202
2-(3-mthylbut-2-nyl)phnol (33c)
7 12 8 5 2 3 4 9 10 11
OH
6 1
R.M.N. 1H : 7,07-6,96 (m, 2H2, 4) ; 6,83-6,67 (m, 2H1, 3) ; 5,285,22 (m, 2H7, 9) ; 3,27 (d, 3J = 6,7 Hz, 2H8), 1.69 (s, 6H11, 12). R.M.N. 13C : 153,2 (C6) ; 133.6 (C10) ; 128.9 (C2) ; 126.4 (C4) ; 125.9 (C5) ; 120.8 (C9) ; 119.7 (C3) ; 114.6 (C1) ; 28.7 (C8) ; 16.8 (C11, 12). S.M. : 162(48) [M+.], 147(45), 133(10), 128(4), 119(11), 107(100), 91(17), 77(18), 63(4), 51(8).
2,2,5,7-Ttramthylchromane (35a)
11 10
O
6 1
7 2
5 13 4
3 12
R.M.N. 1H : 6,48 (s, 1H4) ; 6,43 (s, 1H6) ; 2,51 (t, 3J=6,8 Hz, 2H7) ; 2,19 (s, 3H12) ; 2,16 (s, 3H13) ; 1,74 (t, 3J=6,8 Hz, 2H8) ; 1,24 (s, 6H11, 10). R.M.N. 13C : 153,6 (C1) ; 136,9 (C3) ; 136,4 (C5) ; 122,5 (C2) ; 122,1 (C4) ; 115,3 (C6) ; 73,3 (C9) ; 32,9 (C8) ; 26,6 (C11, 10) ; 20,0 (C7) ; 19,9 (C13) ; 19,0 (C12). S.M. : 190(70) [M+.], 175(25), 160(7), 147(12), 135(100), 115(8), 106(13), 91(34), 77(14), 65(8).
2,6-Dimthyl-4-(3-mthylbut-2-nyl)phnol (37)
7
OH
8 1 6 5 2 3 12 10 11 14 4 13 9
R.M.N. 1H : 6,71 (s, 2H2, 4) ; 5,22 (tqq, 3J =7,3 Hz, 1H11) ; 4,39 (s, 1H7) ; 3,13 (d, 3J=7,4 Hz, 2H10) ; 2,15 (s, 6H8, 9) ; 1,66 (s, 3H14) ; 1,64 (s, 3H13). R.M.N. 13C : 150,6 (C6) ; 133,8 (C12) ; 132,3 (C3) ; 128,8 (C2,4) ; 124,3 (C1, 5) ; 123,3 (C11) ; 33,9 (C10) ; 26,2 (C14) ; 18,2 (C13) ; 16,3 (C8, 9). S.M. : 190 (54) [M+.], 176 (13), 175 (100), 160 (35), 145 (11), 135 (18), 122 (12), 91 (17).
6-Mthoxy-2,2-dimthylchromane (39)
10 11 9
O
6 1
7 2 3 4
O
12
R.M.N. 1H : 6,67-6,51 (m, 3H3, 6, 5) ; 3,67 (s, 3H12) ; 2,68 (t, J= 6,8 Hz, 2H7) ; 1,71 (t, 3J= 6,8 Hz, 2H8) ; 1,24 (s, 6H11, 10). R.M.N. 13C : 152,9 (C4) ; 148,0 (C1) ; 121,5 (C2) ; 117,8 (C6) ; 114,0 (C3) ; 113,5 (C5) ; 73,8 (C9) ; 55,7 (C12) ; 32,9 (C8) ; 26,8 (C11, 10) ; 22,9 (C7). S.M. : 192(69) [M+.], 177(15), 163(6), 149(7), 137(100), 121(7), 108(21), 91(8), 77(14), 65(12).
3
203
2,2-Dimthylchroman-6-ol (41)
11 10
O
5 1
8 7 6 4
2 3
OH
12
R.M.N. 1H : 6,65-6,53 (m, 3H1, 2, 4) ; 6,15 (s, 1H12) ; 2,70 (t, 3J = 6,8 Hz, 2H7) ; 1,76 (t, 3J = 6.8 Hz, 2H8) ; 1,32 (s, 6H, 6H11, 10). R.M.N. 13C : 149,0 (C3) ; 148,1 (C5) ; 122,3 (C6) ; 118,2 (C1) ; 116.0 (C4) ; 115.0 (C2) ; 74.5 (C9) ; 33.2 (C8) ; 27.1 (C10, 11) ; 23.0 (C7). S.M. : 178(54) [M+.], 163(18), 149(12), 135(10), 124(8), 123(100), 122(36), 107(10), 94(19), 77(8), 67(9), 65(9), 55(12).
6-Chloro-2,2-dimthylchromane (43)
11 10
O
6 1
7 2 3 4
Cl
R.M.N. 1H : 6,95 (s, 1H3) ; 6,92 (d, 3J=9,0 Hz, 1H5) ; 6,62 (d, 3 J=9,3 Hz, 1H6) ; 2,66 (t, 3J=6,8 Hz, 2H7) ; 1,70 (t, 3J=6,8 Hz, 2H8) ; 1,24 (s, 6H10, 11). R.M.N. 13C : 152,5 (C1) ; 128,8 (C5) ; 127,1 (C3) ; 124,1 (C2) ; 122,4 (C4) ; 118,4 (C6) ; 74,4 (C9) ; 32,3 (C8) ; 26,6 (C11, 10) ; 22,3 (C7). S.M. : 196(99) [M+.], 198(33) [M+.+2], 181(69) 167(36), 161(50), 153(16), 141(100), 125(14), 112(18), 91(13), 77(63).
2,2-Dimthylchromane-6-carboxylate dthyle (45)

11 10 9
O
6 1
7 2 3 4
13 14
12
R.M.N. 1H : 7,72-7,66 (m, 2H3, 5) ; 6,70 (d, 3J=9,0 Hz, 1H6) ; 4,25 (q, 3J=7,1 Hz, 2H13) ; 2,72 (t, 3J=6,7 Hz, 2H7) ; 1,74 (t, 3 J=7,1 Hz, 2H13) ; 1,26 (t, 3J=7,2 Hz, 3H14) ; 1,25 (s, 6H11, 10). R.M.N. 13C : 166,4 (C12) ; 158,0 (C1) ; 131,4 (C5) ; 128,9 (C3) ; 121,6 (C4) ; 120,4 (C2) ; 116,9 (C6) ; 75,1 (C9) ; 60,3 (C13) ; 32,3 (C8) ; 26,7 (C11, 10) ; 22,1 (C7) ; 14,2 (C14). S.M. : 234(47) [M+.], 219(12), 189(27), 179(100), 161(30), 151(17), 133(18), 91(10), 77(20), 51(8).
2,2,5,7,8-Pentamthylchroman-6-ol (47)
11 10
O
12 1 6
7 2
5 13 4
3 14
OH
R.M.N. 1H : 4,12 (s, OH) ; 2,55 (t, 3J=6,9 Hz, 2H7) ; 2,09 (s, 3H12) ; 2,04 (s, 6H14, 13) ; 1,72 (t, 3J=6,9 Hz, 2H8) ; 1,22 (s, 6H11, 10). R.M.N. 13C : 145,6 (C1) ; 144,5 (C4) ; 122,5 (C6) ; 120,9 (C5) ; 118,4 (C3) ; 117,1 (C2) ; 72,4 (C9) ; 33,0 (C8) ; 26,6 (C10, 11) ; 21,0 (C7) ; 12,2 (C13) ; 11,7 (C12) ; 11,2 (C14). S.M. : 220(100) [M+.], 164(100), 136(20), 121(18), 91(14), 77(9), 53(8).
204
6-Mthoxy-2-mthylchromane (48a) : (mlange 48a:48d:48e = 2,8:1,4:1)
10 9
O
5 1 6 2 3 4
8 7
11
R.M.N. 1H : 6,72-6,59 (m, 3H1, 2, 4); 4,11-4,05 (m, 1H9); 3,74 (s, 3H11); 2,91-2,80 (m, 1H7); 2,75-2,67 (m, 1H7); 2,00-1,92 (m, 1H8); 1,77-1,63 (m, 1H8); 1,38 (d, 3J=6,2 Hz, 3H10). R.M.N. 13C : 153,1 (C3) ; 149,1 (C5) ; 122,3 (C6) ; 117,2 (C1) ; 114,1 (C4) ; 113,2 (C2) ; 72,0 (C9); 55,7 (C11) ; 29,3 (C8) ; 25,2 (C7) ; 21,3 (C10). S.M. : 178(97) [M+.], 179(11), 163(16), 138(9), 137(100), 136(63), 135(9), 121(9), 109(9), 108(28), 107(9), 91(15), 79(18), 78(16), 77(19), 65(20), 55(9), 51(11).
5-Mthoxy-2-thylcoumarane (48d) : (mlange 48a:48d:48e = 2,8:1,4:1)

9 8 10
O
5 1 2 3 6 4 7
11
R.M.N. 1H : 6,80-6,50 (m, 3H1, 2, 4) ; 4,80-4,60 (m, 1H8) ; 3,75 (s, 3H11) ; 3,40-3,00 (m, 2H7) ; 2,00-1,85 (m, 2H9) ; 1,06 (t, 3 J=6,9 Hz, 3H10). R.M.N. 13C : 155,4 (C5) ; 154,1 (C3) ; 128,0 (C6); 111,6 (C1) ; 110,7 (C4) ; 108,9 C2) ; 84,7 (C8) ; 56,0 (C11) ; 35,5 (C7) ; 28,9 (C9) ; 9,6 (C10). S.M. : 178(100) [M+.], 163(26), 149(15), 137(75), 136(63), 121(19), 108(20), 107(16), 91(26), 79(17), 77(21), 65(17),
5-Mthoxy-2,3-dimthylcoumarane (48e) : (mlange 48a:48d:48e = 2,8:1,4:1)

7 9 8 5 4 3 10
O
6 1 2
O
11
R.M.N. 1H : 6,70-6,60 (m, 3H1, 2, 4) ; 4,94-4,82 (m, 1H7) ; 4,404,30 (m, 1H8) ; 3,75 (s, 3H11) ; 1,48 (d, J=6,2 Hz 3H9) ; 1,32 (d, 3 J=6,2 Hz, 3H10). R.M.N. 13C : 157,5 (C6) ; 154,1 (C3) ; 128,0 (C5) ; 117,2 (C1) ; 113,2 (C4) ; 111,4 (C2) ; 82,6 (C7) ; 56,0 (C11) ; 44,3 (C8) ; 20,0 (C9) ; 17,7 (C10). S.M. : 178(100) [M+.], 179(11), 164(10), 163(90), 135(47), 121(17), 107(14), 105(19), 91(31), 79(18), 77(21), 65(16), 55(12), 53(11), 51(12).
6-Mthoxy-2-propylchromane (49a) : (mlange 49a:49d:49e = 5:2:1)

11 10 9 8 7 6 2 3 4 12
O
5 1
13
R.M.N. 1H : 6,75-6,42 (m, 3H1, 2, 4) ; 3,89-3,78 (m, 1H9) ; 3,65 (s, 3H13) ; 2,75-2,62 (m, 2H7) ; 1,91-1,70 (m, 1H8) ; 1,70-1,21 (m, 5H8, 10, 11) ; 0,88 (t, 3J=6,2 Hz, 3H12). R.M.N. 13C : 153,1 (C3) ; 149,2 (C5) ; 122,6 (C6) ; 117,2 (C1) ; 113,2 (C4) ; 112,6 (C2) ; 75,5 (C9) ; 55,7 (C13) ; 37,6 (C10) ; 27,5 (C8) ; 25,2 (C7); 18,6 (C11) ; 14,2 (C12) . S.M. : 206(37,5) [M+.], 163(9), 138(16), 137(100), 136(13), 77(10), 65(9), 41(8).
205
2-(Hex-2-nyl)-4-mthoxyphnol (49c) : (mlange 49a:49d:49c = 1:1:10) R.M.N. 1H : 6,90-6,50 (m, 3H1, 2, 4) ; 5,63-5,51 (m, 2H9, 10) ; 3,77 (s, 3H14) ; 3,36-3,29 (m, 2H8), 2,30-1,99 (m, 2H11) ; 1,471,34 (m, 2H12) ; 1,02-0,90 (m, 3H13). R.M.N. 13C : 152,8 (C6) ; 147,2 (C3) ; 131,8 (C10) ; 126,6 (C5) ; 121,3 (C9) ; 115,6 (C1) ; 144,8 (C4) ; 110,0 (C2) ; 54,7 (C14) ; 33,7 (C11) ; 32,9 (C8) ; 21,7 (C12) ; 12,8 (C13). S.M. : 206(44) [M+.], 163(15), 138(16), 137(100), 136(18), 135(11), 109(10), 108(9), 107(12), 91(10), 79(10), 77(15), 55(9), 41(11).
OH
6 1 2 3 5 4 8 9 10 11 12 13
14
2-Butyl-5-mthoxycoumarane (49d) : (mlange 49a:49d:49e = 5:2:1)

9 8 10 12 11 7 6 4 3
O
5 1 2
O
13
R.M.N. 1H : 6,75-6,42 (m, 3H1, 2, 4) ; 4,80-4,50 (m, 1H8) ; 3,65 (s, 3H13) ; 3,20-3,00 (m, 1H7) ; 2,80-2,40 (m, 1H7) ; 1,80-1,21 (m, 6H9, 10, 11) ; 0,88 (t, 3J=6,2 Hz, 3H12). R.M.N. 13C : 153,9 (C5) ; 153,8 (C3) ; 128,0 (C6) ; 112,6 (C1) ; 111,4 (C4) ; 109,0 (C2) ; 83,6 (C8) ; 56,0 (C13) ; 36,0 (C7) ; 35,8 (C9) ; 27,7 (C10) ; 22,7 (C11) ; 14,1 (12). S.M. : 206(50) [M+.], 163(19), 149(10), 138(18), 137(100), 136(19), 135(11), 121(10), 91(15), 77(14), 41(10).
5-Mthoxy-2-mthyl-3-propylcoumarane (49e) : (mlange 49a:49d:49e = 5:2:1)

7 9 12 8 5 4 3 10 13
O
6 1 2
O
11
R.M.N. 1H : 6,70-6,60 (m, 3H1, 2, 4) ; 4,94-4,82 (m, 1H7) ; 4,404,30 (m, 1H8) ; 3,75 (s, 3H11) ; 2,00-1,20 (m, 7H10, 12, 13) ; 0,90 (d, 3J=7,6 Hz, 3H9). R.M.N. 13C : 157,5 (C6) ; 154,1 (C3) ; 128,0 (C5) ; 117,2 (C1) ; 113,2 (C4) ; 111,4 (C2) ; 85,4 (C7) ; 56,0 (C11) ; 44,3 (C8) ; 35,8 (C10) ; 22,7 (C12) ; 18,6 (C9) ; 14,1 (C13). S.M. : 206(100) [M+.], 207(15), 163(95), 150(24), 147(18), 137(76), 135(36), 133(20), 131(13), 115(15), 109(18), 107(73), 103(16), 91(23), 79(18), 77(38), 65(18), 55(24), 53(16), 41(21).
5-Mthoxy-2,2-dimthylcoumarane (52) : (mlange avec les autres isomres)

9 10
O
5 1 2 3
8 7 6 4
11
R.M.N. 1H : 6,75-6,72 (m, 2H1, 4) ; 6,65-6,63 (m, 1H2) ; 3,75 (s, 3H11) ; 2,99 (s, 2H7) ; 1,46 (s, 6H9,10). R.M.N. 13C : 153,9 (C5) ; 153,2 (C3) ; 128,2 (C6) ; 112,9 (C1) ; 111,7 (C4) ; 109,4 (C2) ; 86,6 (C8) ; 56,1 (C11) ; 43,5 (C7) ; 28,3 (C9,10). S.M. : 178(100) [M+.], 163(82), 136(13), 135(37), 121(19), 105(14), 91(24), 79(15), 77(19), 65(14), 55(14), 51(13).
206
2,5,7,8-Ttramthyl-2-(4(R),8(R),12-trimthyltridcyl)chroman-6-ol (Vitamine E alpha) (54)
25 13 11 8 7 2 28 5 4 3 24 17 27 18 19 23 14 15 16 20 21 22
12 26 10 9
O
29 6 1
OH
30
R.M.N. 1H : 4,12 (s, OH) ; 2,55 (t, 3J=6,6 Hz, 2H7) ; 2,18 (s, 3H29) ; 2,09 (s, 3H28) ; 1,86-1,61 (m, 2H8) ; 1,69-0,92 (m, 21H10-21) ; 1,21 (s, 3H27) ; 1,17 (s, 3H26) ; 0,89 (d, 3J=6,5 Hz, 6H23, 22) ; 0,86 (d, 3J=6,2 Hz, 6H25, 24). R.M.N. 13C : 145,5 (C1) ; 144,5 (C4) ; 122,5 (C6) ; 121,3 (C5) ; 118,4 (C3) ; 117,3 (C2) ; 74,5 (C9) ; 39,4 (C10) ; 37,5 (C20, 18, 14, 16, 12) ; 32,8 (C17) ; 31,5 (C13) ; 24,8 (C8) ; 24,4 (C21) ; 24,8 (C19) ; 24,4 (C15) ; 23,8 (C26) ; 22,5 (C23, 22) ; 20,8 (C7) ; 20,1 (C11) ; 19,6 (C25, 24) 12,3 (C27) ; 11,8 (C28) ; 11,3 (C29). S.M. : 430(38) [M+.], 431(12), 282(2), 205(10), 191 (4), 166(14), 165(100), 164(30), 137(8), 121(11) 57(17).
6-Bromo-2,2-dimthylchromane (63)
11 10 9 8 7 5 2 3 4
O
6 1
Br
R.M.N. 1H : 7,15-7,00 (m, 2H2, 4) ; 6,64-6,52 (m, 1H1) ; 2,64 (t, 3 J=6,8 Hz, 2H7) ; 1,67 (t, 3J=6,8 Hz, 2H8) ; 1,21 (s, 6H10, 11). R.M.N. 13C : 153,2 (C6) ; 131,9 (C4) ; 130,1 (C2) ; 123,1 (C5) ; 119,1 (C3) ; 111,6 (C1) ; 74,5 (C9) ; 32,4 (C8) ; 26,7 (C11, 10) ; 22,4 (C7). S.M. : 240(75) [M+.], 242(75), 227(23), 225(24), 187(93), 184(100), 161(49), 146(77), 132(30), 131(22), 118(19), 78(37), 77(65), 51(45).
8-Isopropyl-2,2,5-trimthylchromane (65a) R.M.N. 1H : 6,86 (d, 3J=7,6 Hz, 1H2) ; 6,60 (d, 3J=7,6 Hz, 1H3) ; 3,16 (sept, 3J=6,8 Hz, 1H13) ; 2,54 (t, 3J=6,8 Hz, 2H7) ; 2,11 (s, 3H12) ; 1,73 (t, 3J=7,0 Hz, 2H8) ; 1,23 (s, 6H10, 11) ; 1,12 (s, 3H14) ; 1,11 (s, 3H15). R.M.N. 13C : 151,0 (C6) ; 134,3 (C1) ; 123,2 (C4, 5) ; 120,5 (C2) ; 119,2 (C3) ; 72,9 (C9) ; 32,7 (C8) ; 26,8 (C10, 11, 13) ; 22,6 (C14, 15) ; 20,7 (C12) ; 19,0 (C7). S.M. : 218(55) [M+.], 204(13), 203(86), 164(12), 163(85), 162(15), 147(100), 148(13), 133(16), 119(21), 115(13), 105(15), 91(27), 77(17), 41(20).
11 14 13 15 2 3 1
10 8 7 5 4 12
O 9
6
207
2-Isopropyl-5-mthyl-4-(3-mthylbut-2-nyl)phnol (65b)
10 8 9 4 2 3 12 13 14 7 1 11
OH
6 5
16
15
R.M.N. 1H : 6,87 (s, 1H2) ; 6,48 (s, 1H5) ; 5,13 (tqq, 3J=7,4 Hz, 4 J=1,4 Hz et 4J=2,7 Hz, 1H13) ; 4,47 (s, 1H11) ; 3,15 (m, 3H8, 12) ; 2,12 (s, 3H7) ; 1,65 (s, 6H15, 16); 1,18 (s, 3H9) ; 1,15 (s, 3H10). R.M.N. 13C : 150,8 (C6) ; 134,6 (C4) ; 132,4 (C1) ; 131,8 (C14) ; 131,6 (C2) ; 127,0 (C3) ; 123,4 (C13) ; 117,2 (C5) ; 31,9 (C12) ; 27,0 (C8) ; 25,9 (C16) ; 22,8 (C9, 10) ; 19,1 (C15) ; 18,0 (C7). S.M. : 218(67) [M+.], 203(37), 176(12), 175(79), 162(18), 161(100), 147(28), 135(14), 133(16), 128(16), 115(16), 105(13), 91(20), 77(13), 69(30).
6-Allyl-8-mthoxy-2,2-dimthylchromane (67)
11 9 10
O O 1
15 2 3 12 6
8 7
5 4 13 14
R.M.N. 1H : 6,45 (s, 1H4) ; 5,96-5,73 (m, 1H13) ; 5,39 (s, 1H2) ; 5,00-4,90 (m, 2H14) ; 3,77 (s, 3H15) ; 3,18 (d, 3J=6,6 Hz, 2H12) ; 2,68 (t, 3J=7,2 Hz, 2H7) ; 1,82 (t, 3J=7,0 Hz, 2H8) ; 1,31 (s, 6H10, 11). R.M.N. 13C : 144,4 (C1) ; 139,5 (C6) ; 136,0 (C13) ; 135,3 (C3) ; 134,3 (C5) ; 124,9 (C4) ; 114,2 (C14) ; 108,7 (C2); 55,4 (C9) ; 43,7 (C15) ; 41,1 (C12) ; 36,5 (C8) ; 27,3 (C7) ; 26,1 (C10, 11). S.M. : 232(48) [M+.], 233(8), 218(16), 217(100), 185(11), 176(11), 161(8), 157(17), 129(9), 128(8), 115(16), 91(10).
2,5,6-Trimthyl-3-(3-mthylbut-2-nyl)cyclohex-2-ne-1,4-dione (68) R.M.N. 1H : 4,87 (tqq, J=7,6 Hz, 4J=1,2 Hz et 4J=2,4 Hz , 1H11); 3,12 (d, 3J=7,0 Hz, 2H10) ; 1,96 (s, 3H7) ; 1,93 (s, 6H8, 9) ; 1,67 (s, 3H14) ; 1,60 (s, 3H13). R.M.N. 13C : 187,9 (C6) ; 187,0 (C3) ; 143,0 (C5) ; 140,3 (C1, 2, 4) ; 133,5 (C12) ; 119,6 (C11) ; 25,7 (C10, 14) ; 17,9 (C13) ; 12,3 (C7, 8) ; 12,1 (C9). S.M. : 218(28) [M+.], 203(60), 190(18), 176(22), 175(100), 161(31), 119(32), 115(20), 90(43), 79(19), 77(33), 66(25), 55(26), 54(19), 53(28).
O
7 10 1 2 8 6 3 5 11 4 9
13 12 14
Synthse dthers dallyle et de phnyle Les thers dallyle et de phnyle sont issus dune raction dO-allylation entre un compos phnolique et un bromure dallyle dans des conditions basiques. Dans un bicol, on pse 1,3 g de carbonate de potassium (1,4 quivalent). On additionne de lactone (50 mL) puis le compos phnolique (1,2 quivalent). Le bromure dallyle est alors additionn goutte goutte sous agitation et on laisse ragir pendant 24 heures. En fin de raction, le brut ractionnel est quench par une solution aqueuse dacide chlorhydrique 1M jusqu pH acide.
208
On extrait la phase organique avec 3x50 mL de dithyl ther. Les phases organiques runies sont ensuite laves par une solution de NaOH 1M (5x50 mL). La phase thre est alors sche sur sulfate de magnsium avant dtre vapore lvaporateur rotatif.
Ether de 3-mthylbut-2-nyle et de phnyle (55)

11 7
O
6 1 2
9 8 10
5 4
R.M.N. 1H : 7,21 (dd, 3J=6,5 Hz et 3J=7,0 Hz, 2H5, 3) ; 6,96 (m, 1H4) ; 6,85 (d, 3J=7,0 Hz, 2H6, 2) ; 5,43 (tqq, 3J=7,4 Hz, 4J=1,7 Hz et 4J=1,4 Hz, 1H8) ; 4,42 (d, 3J=6,8 Hz, 2H7) ; 1,71 (s, 3H10) ; 1,65 (s, 3H11). R.M.N. 13C : 158,8 (C1) ; 138,0 (C9) ; 129,3 (C5, 3) ; 120,5 (C4) ; 119,7 (C8) ; 114,6 (C6, 2) ; 64,6 (C7) ; 29,2 (C10) ; 18,1 (C11). S.M. : 162(7) [M+.], 145(2), 131(2), 115(3), 107(4), 94(100), 77(8), 69(26), 65(43), 51(25).
Synthse du 2-(1,1-dimthylprop-2-nyl)phnol (33h) Dans un ballon bicol contenant 15 mL de Ac2O, sont introduits lther de 3-mthylbut-2-nyl et de phnyle (6 mmol) et AcONa (12 mmol). Le bicol est quip dun barreau aimant et surmont dun rfrigrant reli un bulleur son extrmit. Le mlange ractionnel est port au reflux du Ac2O (140 C) laide dun chauffe-ballon pendant 24 heures. Lavancement de la raction est suivi en GC. En fin de raction, le mlange brut ractionnel est refroidi par un bain deau froide. Le mlange est extrait par 3100 mL dther dithylique. Les phases organiques, rassembles sont laves par 200 mL dune solution dacide chlorhydrique 0,1 M, puis par 200 mL deau sature en NaCl puis sches sur sulfate de magnsium. Le solvant est vapor lvaporateur rotatif. Le rsidu obtenu est dbarrass des traces de solvants rsiduels par vaporation sous pression rduite puis purifi par chromatographie sur gel de silice, en luant par un mlange de pentane et dther dithylique (95 : 5).
209
2-(1,1-Dimthylprop-2-nyl)phnol (33h) R.M.N. 1H : 7,22-7,03 (m, 2H1, 3) ; 6,84-6,73 (m, 2H2, 4), 6,12 (dd, 3J(Z) = 10,6 Hz, 3J(E) = 17,6 Hz, 1H9) ; 5,78 (s, 1H7) ; 5,28 (d, 3J(E) = 17,6 Hz, 1H10) ; 5,27 (d, 3J(Z) = 10,6 Hz, 1H10) ; 1,36 (s, 6H, H11, 12). R.M.N. 13C : 153,7 (C6) ; 146,7 (C9) ; 131,0 (C5) ; 127,2 (C2) ; 125,2 (C4) ; 119,6 (C3) ; 116,6 (C1) ; 112,5 (C10) ; 39,3 (C8) ; 25,9 (C11, 12). S.M. : 162(34) [M+.], 163(7), 148(19), 147(100), 146(15), 145(7), 133(9), 132(14), 131(11), 128(9), 119(25), 115(11), 108(7), 107(47), 106(8), 105(7), 103(8), 91(50), 90(9), 78(10), 77(26), 65(14), 63(10), 53(9), 52(7), 51(15), 50(9).
OH
6 1
11 12 10 5 8 9
2 3
Synthse du 1-(2-mthylbut-3-en-2-yloxy)benzene (56) Dans un ballon bicol contenant 40 mL de benzne, sont introduits le phnylchloroformate (20 mmol), la pyridine (50 mmol) et le 2-mthylbut-3-n-2-ol (20 mmol). Le bicol est quip dun barreau aimant et surmont dun rfrigrant reli un bulleur son extrmit. Le mlange ractionnel est agit temprature ambiante sous flux dazote sortant pendant 3 heures. En fin de raction, le brut ractionnel est neutralis par addition de 20 mL deau. Lensemble est ensuite extrait par 340 mL dther dithylique. Les phases organiques rassembles sont laves par 240 mL dune solution dacide chlorhydrique 0,1 M, puis par 40 mL dune solution deau sature en NaCl, puis sches sur sulfate de magnsium. Le produit est obtenu sous forme dune huile aprs vaporation du solvant. Le brut obtenu est directement mis dans un ballon bicol contenant 30 mL de CH2Cl2. Pd(OAc)2 (1mmol) et PPh3 (4 mmol) sont ajouts tout de suite 25 C. Le mlange ractionnel est agit temprature ambiante sous flux dazote sortant pendant 24 heures En fin de raction, le brut ractionnel est neutralis par addition de 20 mL deau. Lensemble est ensuite extrait par 340 mL dther dithylique. Les phases organiques rassembles sont laves par 240 mL dune solution dacide chlorhydrique 0,1 M, puis par 40 mL dune solution deau sature en NaCl, puis sches sur sulfate de magnsium. Le produit est obtenu sous forme dune huile aprs vaporation du solvant et sont purifi par chromatographie sur gel de silice, en luant par un mlange de pentane et dther dithylique (95 : 5).
210
1-(2-mthylbut-3-en-2-yloxy)benzne (56)
10 11 9
O
6 1 2 3
7 8 5 4
R.M.N. 1H : 7,17-7,06 (m, 2H2, 4) ; 6,93-6,82 (m, 3H1, 3, 5) ; 6,05 (dd, 3J(Z) = 10,8 Hz and 3J(E) = 17,6 Hz, 1H8) ; 5,06 (d, 3 J(E)= 17,8 Hz, 1H9) ; 5,03 (d, 3J(Z)= 10,8 Hz, 1H9) ; 1,35 (s, 6H10, 11). R.M.N. 13C : 155,0 (C6) ; 143,4 (C8) ; 127,7 (C1, 5) ; 120,7 (C2, 4) ; 119,6 (C3) ; 112,3 (C9) ; 78,3 (C7) ; 26,0 (C10, 11). S.M. : 162(4) [M+.], 95(12), 94(100), 93(14), 77(7), 69(25), 68(9), 67(10), 66(10), 65(13), 53(7), 51(7), 42(7).
Synthse des imines Dans un ballon bicol quip dun barreau aimant contenant 100 ml dther dithylique anhydre sont introduits 200 mg de tamis molculaire 3, lamine (10 mmol) et laldhyde (10 mmol). Le mlange ractionnel est agit temprature ambiante pendant 18 24 heures. Le mlange ractionnelle est filtr et le solvant est vapor lvaporateur rotatif afin dobtenir limine sous la forme dun liquide incolore.
N-benzylidene-2-phenoxyethan-1-amine (74a)
R.M.N. 1H : 8,23 (s, 1H3) ; 7,75-7,62 (m, 2H12, 14) ; 7,34-7,27 (m, 3H11, 13, 15) ; 7,20-7,10 (m, 2H7, 9) ; 6,87-6,79 (m, 3H6, 8, 10) ; 4,17 (t, J=5,6 Hz, 2H1) ; 3,87 (t, J=5,6 Hz, 2H2). R.M.N. 13C : 163,7 (C3) ; 159,3 (C5) ; 136,5 (C4) ; 131,2 (C13) ; 129,9 ; 129,1 ; 128,7 (C7, 9, 11, 12, 14, 15) ; 121,2 (C8) ; 115,2 (C6, 10) ; 67,7 (C1) ; 60,9 (C2). S.M. : 225(9) [M+.], 195(34), 181(5), 148(6), 132(12), 118(86), 105(17), 91(100), 77(30), 65(16), 51(14).
10 9 8 7 5
O
1 6
N
11
15 14 13 12
tert-butyl 2-phenoxyethylcarbamate
O
6 1 5 2 3 4 11 11
O
7
N H
9
10
12
11
R.M.N. 1H : 7,25-7,16 (m, 2H1,3) ; 6,94-6,78 (m, 3H2, 4, 6) ; 4,95 (s, 1H9) ; 3,94 (t, J=5,2 Hz, 2H7) ; 3,46 (m, 2H8) ; 1,38 (s, 9H11). R.M.N. 13C : 158,9 & 156,3 (C5, 10) ; 129,9 (C1, 3) ; 121,4 (C2) ; 114,8 (C4, 6) ; 79,9 (C12) ; 67,5 (C7) ; 40,6 (C8) ; 28,8 (C11). S.M. : 237(1) [M+.], 164(10), 144(10), 120(17), 107(9), 94(77), 88(100), 77(32), 70(10), 57(88), 51(14).
211
2-phenoxyethanamine
6 1 5 2 3 4
O
7
NH2
9
R.M.N. 1H : 7,24-7,12 (m, 2H1, 3) ; 6,88-6,77 (m, 3H2, 4, 6) ; 3,87 (t, J=5,2 Hz, 2H7) ; 2,94 (t, J=5,2 Hz, 2H8) ; 1,71 (s, 2H9). R.M.N. 13C : 159,2 (C5) ; 129,9 (C1, 3) ; 121,2 (C2) ; 114,9 (C4, 6) ; 70,3 (C7) ; 41,9 (C8). S.M. : 137(76) [M+.], 119(2), 108(38), 94(54), 77(100), 65(48), 51(83).
N-(3-mthylbut-2-enylidene)benzenamine (75a)
R.M.N. 1H : 8,28 (d, J=9,6 Hz, 1H1) ; 7,31-7,15 (m, 2H8, 10) ; 7,15-7,00 (m, 3H7, 9, 11) ; 6,14 (m, 1H2) ; 1,93 (s, 3H4) ; 1,88 (s, 3H5). R.M.N. 13C : 158,9 (C1) ; 152,6 & 150,3 (C3, 6) ; 129,0 (C8, 10) ; 126,3 ; 125,5 (C2, 9) ; 120,8 (C7, 11) ; 26,9 (C4) ; 19,0 (C5). S.M. : 159(100) [M+.], 143(61), 118(18), 104(16), 82(41), 77(86), 68(17).
11 10 9 8 6
N
1 7
2 3 5
N-(3-mthylbut-2-enylidene)-2-phenylethanamine (76a)
R.M.N. 1H : 7,99-7,92 (m, 1H1) ; 7,23-7,08 (m, 5H9, 10, 11, 12, 3 13) ; 5,92-5,86 (m, 1H2) ; 3,59(t, J=7,6 Hz, 2H6) ; 2,83 (t J=7,6 Hz, 2H7) ; 1,75 (s, 6H4, 5). R.M.N. 13C : 159,9 (C1) ; 146,6 & 140,0 (C3, 8) ; 128,9 ; 128,3 (C9, 10, 12 13) ; 126,0 ; 125,3 (C2, 11) ; 63,2 (C6) ; 37,7 (C7) ; 26,6 (C4) ; 18,6 (C5). S.M. : 187(18) [M+.], 105(5), 96(100), 81(19), 79(21), 67(12).
13 12 11 10
N
1
2 3 5
Synthse des amines ou amides allyles Les amines allyles sont issues dune raction dN-allylation entre une amine secondaire (ou amide) et un bromure dallyle dans des conditions basiques. Dans un bicol, on pse 240 mg dhydrure de sodium (1,4 quivalent). On additionne le N,Ndimthylformamide (50 mL) puis lamine secondaire (1,2 quivalent). Le bromure dallyle est alors additionn goutte goutte sous agitation et on laisse ragir pendant 24 heures. En fin de raction, le brut ractionnel est trait par une solution aqueuse de NaOH 1M (20 ml). On extrait la phase organique avec 3x50 mL de dithyl ther. Les phases organiques runies sont ensuite laves par une solution de NaOH 1M (5x50 mL). La phase thre est alors sche sur sulfate de magnsium avant dtre vapore lvaporateur rotatif.
212
N-ethyl-N-(3-mthylbut-2-enyl)benzenamine (77a)
1 2 3 13 12 11 10 8
N
4 9 6
R.M.N. 1H : 7,12 (t, J=7,2 Hz, 2H10, 12) ; 6,63-6,53 (m, 3H9, 11, 13) ; 5,13 (m, 1H4) ; 3,78 (d, J=6,0 Hz, 2H3) ; 3,28 (q, J=7,2 Hz, 2H2) ; 1,64 (6H5, 7) ; 1,06 (t, J=7,2 Hz, 3H1). R.M.N. 13C : 148,5 (C8) ; 133,9 (C6) ; 129,3 (C10, 12) ; 122,2 (C4) ; 115,8 (C11) ; 112,5 (C9, 13) ; 48,1 (C2) ; 44,9 (C3) ; 25,8 (C7) ; 18,0 (C5) ; 12,4 (C1). S.M. : 189(21) [M+.], 174(14), 146(5), 134(9), 121(28), 118(5), 106(100), 77(26), 69(37).
N-benzyl-N,3-dimthylbut-2-en-1-amine (78a)
R.M.N. 1H : 7,24-7,12 (m, 5H9, 10, 11, 12, 13) ; 5,23 (tqq, J=7,6 Hz, 4J=1,4 Hz et 4J=2,8 Hz, 1H4) ; 3,39 (s, 2H7) ; 2,89 (d, J=6,8 Hz, 2H2) ; 2,09 (s, 3H1) ; 1,66 (s, 3H6) ; 1,54 (s, 3H4). R.M.N. 13C : 139,3 (C8) ; 134,9 (C5) ; 129,1 & 128,2 (C9, 10, 12, 13) ; 126,9 (C11) ; 121,8 (C3) ; 61,9 (C7) ; 55,0 (C2) ; 42,2 (C1) ; 25,9(C6) ; 18,0 (C4). S.M. : 189(8) [M+.], 174(10), 146(6), 134(7), 121(49), 91(100), 69(14), 65(16).
1 12 11 10 9 13 8 2
N
7 3 5
N-benzyl-N-mthylbut-2-en-1-amine (79a)
R.M.N. 1H : 7,23-7,13 (m, 5H8, 9, 10, 11, 12) ; 5,55-5,45 (m, 2H3, 5) ; 3,37 (s, 2H6) ; 2,87 (d, J=5,2 Hz, 2H2) ; 2,07 (s, 3H1) ; 1,621,60 (m, 3H4). R.M.N. 13C : 139,2 (C7) ; 129,1 ; 128,6 ; 128,5 (C3, 9, 10, 11) ; 128,2 (C8, 12) ; 126,7 (C5) ; 61,7 (C6) ; 59,8 (C2) ; 42,0 (C1) ; 17,9 (C4). S.M. : 175(8) [M+.], 160(5), 134(11), 121(43), 98(12), 91(100), 84(9), 65(15).
1 11 10 9 8 12 7 2
N
6 3 5 4
N-benzyl-N,2-dimthylprop-2-en-1-amine (80a)
1 11 10 9 8 12 7 2
N
6 3 4 5
R.M.N. 1H : 7,26-7,08 (m, 5H8, 9, 10, 11, 12) ; 4,82 (s, 1H5) ; 4,76 (s, 1H5) ; 3,34 (s, 2H6) ; 2,79 (s, 3H3) ; 2,03 (s, 3H1) ; 1,69 (s, 3H4). R.M.N. 13C : 143,8 (C3) ; 139,6 (C7) ; 128,8 & 128,2 (C8, 9, 11, 12) ; 126,8 (C10) ; 112,8 (C5) ; 64,7 ; 61,8 (C2, 6) ; 42,3 (C1) ; 20,8 (C4). S.M. : 175(12) [M+.], 134(56), 120(6), 98(8), 91(100), 65(13).
213
N-(3-mthylbut-2-enyl)-N-phenylacetamide (81a)
O
1 13 12 11 10 2
N
8 9
3 4
7 5 6
R.M.N. 1H : 7,30-7,15 (m, 3H9, 11, 13) ; 7,01-6,95 (m, 2H10, 12) ; 5,08 (tqq, J=7,6 Hz, 4J=1,4 Hz et 4J=2,8 Hz, 1H4) ; 4,12 (d, J=7,2 Hz, 2H3) ; 1,67 (s, 3H1) ; 1,50 (s, 3H6) ; 1,26 (s, 3H7). R.M.N. 13C : 169,9 (C2) ; 143,1 (C8) ; 136,0 (C5) ; 129,4 ; 128,2 (C9, 10, 12, 13) ; 127,7 (C11) ; 119,4 (C4) ; 46,8 (C3) ; 25,6 (C6) ; 22,6 (C1) ; 17,6 (C7). S.M. : 203(14) [M+.], 160(34), 146(17), 135(28), 118(6), 104(8), 93(100), 77(23), 69(29).
N-(3-mthylbut-2-enyl)-N-tosylbenzenamine (82a)
16 18 15 14 17 12 13 11 10 9 8
O S O N 1
6 7 2 3
R.M.N. 1H : 7,40-7,36 (m, 2H13, 17) ; 7,27-7,16 (m, 5H8, 9, 10, 14, 4 16) ; 6,93-6,88 (m, 2H7, 11) ; 4,97 (tqq, J=7,6 Hz, J=1,4 Hz et 4 J=2,8 Hz, 1H2) ; 4,08 (d, J=7,2 Hz, 2H1) ; 2,33 (s, 3H18) ; 1,47 (s, 3H5) ; 1,37 (3H4). R.M.N. 13C : 145,2 ; 140,6 ; 138,3 ; 136,8 (C3, 6, 12, 15) ; 130,6 (C8, 10) ; 130,1 ; 129,8 ; 129,9 ; 128,8 (C7, 9, 11, 13, 14, 16, 17) ; 120,0 (C2) ; 49,7 (C1) ; 25,8 (C5) ; 21,5 (C18) ; 17,8 (C4). S.M. : 315(3) [M+.], 247(64), 182(31), 168(26), 155(45), 144(12), 104(24), 91(100), 77(41), 69(33).
Mthode gnrale pour les tests de cyclisations avec composs azots Le catalyseur (0,005 mmol) est pes dans un ballon bicol de type Schlenck sous atmosphre dazote, par la mthode de peses successives. Le solvant (5 mL) dichloromthane ou nitromthane anhydre, est ajout sous flux dazote sortant. Le mlange est agit et port la temprature ractionnelle souhaite laide dun bain dhuile de silicone. Puis, le compos azot est additionn laide dune seringue. Le mlange ractionnel est agit vigoureusement. Lavancement de la raction est suivi en GC par lanalyse de prlvements de 0,2 mL du milieu ractionnel, hydrolyss par 1 mL deau distill et extraits par 1 mL dther dithylique. La raction termine, le brut ractionnel est filtr sur silice laide dun fritt de porosit n 4. La silice est lue avec de lactate dthyle. Les solvants sont limins laide dun vaporateur rotatif. Le produit cyclique dsir est obtenu aprs vaporation des solvants rsiduels sous pression rduite, et est purifi par chromatographie sur gel de silice en luant avec un gradient dther dithylique et dther de ptrole ou de pentane.
214
N-ethylbenzenamine (77b)
1 5 6 7 8 2 3
NH
4 9
R.M.N. 1H : 7,10 (t, 3J=7,6 Hz, 2H6, 8) ; 6,61 (t, J=7,4 Hz, 1H7) ; 6,52 (d, J=7,6 Hz, 2H5, 9) ; 3,38 (s, 1H3) ; 3,06 (q, J=7,2 Hz, 2H2) ; 1,16 (t, 3J=7,2 Hz, 3H1). R.M.N. 13C : 148,5 (C4) ; 129,2 (C6, 8) ; 117,2 (C7) ; 112,8 (C5, 9) ; 38,5 (C2) ; 14,9 (C1). S.M. : 121(36) [M+.], 106(100), 79(18), 77(23), 65(9).
N-phenylacetamide (81b)
1 8 7 4 6 5 9 2
O
3
NH
R.M.N. 1H : 8,45 (s, 1H3) ; 7,43 (d, J=7,6 Hz, 2H5, 9) ; 7,17 (t, J=7,6 Hz, 2H6, 8) ; 6,95 (t, J=7,0 Hz, 1H7) ; 2,03 (s, 3H1). R.M.N. 13C : 169,3 (C2) ; 138,1 (C4) ; 128,9 (C6, 8) ; 124,3 (C7) ; 120,3 (C5, 9) ; 24,3 (C1). S.M. : 135(31) [M+.], 93(100), 77(5), 66(18), 65(14).
N-tosylbenzenamine (82b)
14 11 12 6 5 2 4 3 13 7 10 9 8 O S O NH 1
R.M.N. 1H : 7,62 (d, J=8,4 Hz, 2H10, 12) ; 7,28 (s, 1H1) ; 7,056,95 (m, 7H3, 4, 5, 6, 7, 9, 13) ; 2,23 (s, 3H14). R.M.N. 13C : 143,8 (C11) ; 136,6 ; 136,0 (C2, 8) ; 129,6 ; 129,3 ; 127,3 (C9, 4, 6, 9, 10, 12, 13) ; 125,2 (C5) ; 121,4 (C3, 7) ; 21,5 (C14). S.M. : 247(34) [M+.], 182(16), 168(12), 155(28), 91(100), 65(53).
Diallylation des malonates de dithyle et de dimthyle Une solution contenant le malonate de dimthyle (120 mmol) et le bromure allylique (240 mmol) est additionne goutte goutte une une solution de mthanol (100 ml) et mthanoate de sodium (120 mmol) agit vigoureusement laide dune ampoule brome. Le mlange ractionnel est hydrolys aprs 16 h de raction par 200 mL deau, puis extrait par de lther dithylique (3 100 mL). Les phases organiques runies sont ensuite laves par 150 mL deau sature en NaCl et sches sur MgSO4. Les diesters diallyls sont obtenus sous la forme dun liquide aprs vaporation du solvant lvaporateur rotatif puis sont purifis par chromatographie sur gel de silice en luant par un mlange de pentane et ther dithylique (80 : 20).
215
Malonate de dimthyl 2,2-bis(3-mthylbut-2-enyle)
4
O O
1 6 2 8
O
3 7
O
9 15 11 13
14 10
12
R.M.N. 1H : 4,87 (t.m, J=7,4 Hz, 2H8, 9) 3,62 (s, 6H4, 5) ; 2,51 (d, J=7,4 Hz, 4H6, 7) ; 1,61 (s, 6H14, 15) ; 1,51 (s, 6H12, 13). R.M.N. 13C : 171,9 (C1, 3) ; 135,4 (C10, 11) ; 117,8 (C8, 9) ; 57,8 (C2) ; 52,2 (C4, 5) ; 30,9 (C6, 7) ; 26,0 (C14, 15) ; 17,7 (C12, 13). S.M. : 268(3) [M+.], 208(12), 199(32), 167(59), 135(100), 113(11), 107(14), 93(20) 79(23), 69(56).
Malonate de dimthyl 2,2-bis(2-mthylallyle)

4
O O
1 6 12 2 8
O
3 7 13
O
9 11
10
R.M.N. 1H : 4,78 (s, 2H12, 13) ; 4,65 (s, 2H12, 13) ; 3,64 (s, 6H4, 5) ; 2,67 (s, 4H6, 7) ; 1,60 (s, 6H10, 11). R.M.N. 13C : 171,8 (C1, 3) ; 140,9 (C8, 9) ; 115,2 (C12, 13) ; 57,0 (C2) ; 52,3 (C4, 5) ; 40,7 (C6, 7) ; 23,4 (C10, 11). S.M. : 240(1) [M+.], 208(12), 180(31), 153(59), 149(34), 121(100), 108(79), 93(91), 79(48), 55(56).
Monoallylation de drivs maloniques Le carbonate de potassium (80 mmol) est introduit dans un ballon bicol de type Sclenck qui est ensuite purg trois fois avec de lazote. Le DMF anhydre (150 mL), le malonate de dimtyle (70 mmol) et le bromure allylique (80 mmol) sont alors introduits sous flux dazote sortant. Le bicol est surmont dun rfrigrant reli un bulleur et le mlange ractionnel est agit a temprature ambiante pendant une nuit. En fin de raction, le brut ractionnel est hydrolys par une solution aqueuse dacide chlorhydrique 1 M juqu pH 2 avant dtre extrait avec 3 100 mL dther dithylique. Les phases organiques sont runies, laves par 2 50 mL dacide chlorhydrique 0,1 M afin dliminer le DMF rsiduel. Aprs avoir t sches sur sulfate de magnsium, les phases organiques sont vapors. Le rsidu obtenu est une huile incolore jaune ple contenant le diester allyl form et une part de malonate de dithyle non converti qui est limin par chromatographie sur gel de silice en luant par un mlange de pentane et ther dithylique (80 : 20).
216
Malonate de dimthyl 2-(3-mthylbut-2-enyle)
O
4
O
5 2 6 3 7 8 10
R.M.N. 1H : 4,98 (t.m, J=7,6 Hz, 1H7) ; 3,66 (s, 6H4, 5) ; 3,30 (t, J=7,6 Hz, 1H2) ; 2,52 (dd, J=7,6 Hz, 2H6) ; 1,61 (s, 3H10) ; 1,56 (s, 3H9). R.M.N. 13C : 169,6 (C1, 3) ; 135,1 (C8) ; 119,4 (C7) ; 52,4 (C4, 5) ; 51,9 (C2) ; 27,6 (C6) ; 25,7 (C10) ; 17,7 (C9). S.M. : 200(8) [M+.], 145(9), 140(18), 132(34), 125(47), 109(20), 101(20), 81(100), 69(76), 67(21), 59(18).
Prparation de drivs maloniques diallyls disymtriques Une solution contenant le driv malonique monoallyl (40 mmol) et le bromure allylique (40 mmol) est additionne goutte goutte une une solution de mthanol (80 ml) et mthanoate de sodium (45 mmol) laide dune ampoule brome. Le mlange ractionnel est hydrolys aprs 16 h de raction par 200 mL deau, puis extrait par de lther dithylique (3 100 mL). Les phases organiques runies sont ensuite laves par 150 mL deau sature en NaCl et sches sur MgSO4. Les diesters diallyls sont obtenus sous la forme dun liquide aprs vaporation du solvant lvaporateur rotatif puis sont purifis par chromatographie sur gel de silice en luant par un mlange de pentane et ther dithylique (80 : 20). Malonate de dimthyl 2-cinnamyl-2-(3-mthylbut-2-enyle)
4 18 17 16 15
O O
1 2
O
3 6 8 9
19 14
O
7 10
12 11 13
R.M.N. 1H : 7,24-7,05 (m, 5H15, 16, 17, 18, 19) ; 6,40-6,28 (m, 1H13) ; 6,02-5,86 (m, 1H12) ; 4,91 (m, 1H7) ; 3,60 (s, 6H4, 5) ; 2,78-2,55 (m, 4H6, 11) ; 1,62 (s, 3H10) ; 1,52 (s, 3H9). R.M.N. 13C : 171,5 (C1, 3) ; 137,2 ; 135,8 (C8, 14) ; 133,9 (C13) ; 128,5 ; 126,2 (C15, 16, 18, 19) ; 127,4 (C17) ; 124,2 (C7) ; 117,6 (C12) ; 58,2 (C2) ; 52,3 (C4, 5) ; 36,3 ; 31,5 (C6, 11) ; 26,1 (C10) ; 18,0 (C9).
Malonate de dimthyl 2-(2-mthylallyl)-2-(3-mthylbut-2-enyle)

4
O O
1 11 12 2
O
3 6
O
7 10 8
13 14
R.M.N. 1H : 4,90 (t.m, J=7,6 Hz, 1H7) ; 4,80 (m, 1H14) ; 4,64 (m, 1H14) ; 3,62 (s, 6H4, 5) ; 2,67-2,53 (m, 4H6, 11) ; 1,61 (s, 3H) ; 1,58 (s, 3H) ; 1,52 (s, 3H). R.M.N. 13C : 171,9 (C1, 3) ; 140,6 ; 135,3 (C8, 12) ; 117,7 (C7) ; 115,4 (C14) ; 57,3 (C2) ; 52,2 (C4, 5) ; 40,1 (C11) ; 31,0 (C6) ; 26,0 (C10) ; 23,1 (C13) ; 17,8 (C9). S.M. : 254(1) [M+.], 222(18), 194(33), 167(25), 151(54), 135(100), 122(41), 107(46), 93(45), 79(47), 77(25), 69(83).
217
Monodcarboxythylation du malonate de dithyl 2,2-bis(3-mthylbut-2-enyle) Dans un ballon bicol contenant 200 mL de DMSO, sont introduits le malonate de dithyl 2,2bis(3-mthylbut-2-enyle) (80 mmol), le chlorure de lithium (160 mmol) et leau (80 mmol). Le bicol est quip dun barreau aimant et surmont dun rfrigrant reli un bulleur son extrmit. Le mlange ractionnel est port au reflux du DMSO (189 C) laide dun chauffeballon pendant 4-5 heures environ. Lavancement de la raction est suivi en GC par analyse de prlvements de 1 mL du mlange ractionnel hydrolyss par 1 mL deau et extrait lther dithylique. En fin de raction, le mlange brut ractionnel est refroidi par un bain deau froide puis hydrolys par 500 mL dune solution dacide chlorhydrique 1M sature en NaCl. Le mlange est extrait par 3500 mL dther dithylique. Les phases organiques, rassembles sont laves par 500 mL dune solution dacide chlorhydrique 0,1 M, afin dliminer les traces de DMSO rsiduelles puis par 500 mL deau sature en NaCl puis sches sur sulfate de magnsium. Le solvant est vapor lvaporateur rotatif. Le rsidu obtenu, huile marron contenant le mono-ester, est dbarrasse de traces de solvants rsiduels par vaporation sous pression rduite puis purifi par chromatographie sur gel de silice en luant par un mlange de pentane et dther dithylique (95 : 5). Mthyl 6-mthyl-3-(3-mthylbut-2-enyl)hept-5-enoate
14 13 4 8 6 10 11 2
O
12 1
O
5 9 7
R.M.N. 1H : 5,05-4,95 (m, 2H4, 5) ; 4,04 (q, J=7,0 Hz, 1H13) ; 2,30-2,00 (m, 5H1, 2, 3) ; 1,61 (s, 6H8, 9) ; 1,53 (s, 6H10, 11) ; 1,16 (t, J=7,2 Hz, 3H14). R.M.N. 13C : 175,7 (C12) ; 133,4 (C6, 7) ; 121,3 (C4, 5) ; 60,0 (C13) ; 46,3 (C1) ; 30,3 (C2, 3); 25,8 (C8, 9); 17,7 (C10, 11) ; 14,3 (C14). S.M. : 224(8) [M+.], 180(13), 155(19), 150(19), 139(13), 135(13), 127(9), 109(100), 100(24), 95(43), 81(62), 69(74).
Rduction des esters par lhydrure daluminium et de lithium (LiAlH4) Dans un ballon de type bicol Schlenk pralablement tar, est introduit sous flux dazote sortant, LiAlH4 (30 mmol) puis 30 mL de THF distill. Le ballon bicol est quip dun barreau aimant et surmont dun rfrigrant reli un bulleur son extrmit. Le diester (12 mmol), dilu dans 10 mL de THF anhydre, est additionn goutte goutte au mlange ractionnel contenant LiAlH4 en suspension dans le THF. Le mlange est agit pendant une heure temprature ambiante. En fin de raction, le brut ractionnel est refroidi par un bain deau froide et neutralis par addition lente dune solution dacide chlorhydrique 1 M. Lensemble est ensuite
218
extrait par 340 mL dther dithylique. Les phases organiques, rassembles sont laves par 240 mL dune solution dacide chlorhydrique 0,1 M, puis 40 mL dune solution deau sature en NaCl, puis sches sur sulfate de magnsium. Les alcools insaturs sont obtenus sous forme dune huile aprs vaporation du solvant et purifis par chromatographie sur gel de silice en luant par un mlange de pentane et dther dithylique (75 : 25). 2,2-bis(3-mthylbut-2-enyl)propane-1,3-diol
4 1 2 6 7 3 5
HO
10 14 12 8
OH
9 15 13 11
R.M.N. 1H : 5,14-5,06 (m, 2H8, 9) ; 3,50 (s, 4H1, 3) ; 2,68 (s, 2H4, 5) ; 1,92 (d, J=7,7 Hz, 4H6, 7) ; 1,65 (s, 6H10, 11) ; 1,55 (s, 6H12, 13). R.M.N. 13C : 134,2 (C14, 15) ; 121,0 (C8, 9) ; 66,5 (C1, 3) ; 44,5 (C2) ; 30,6 (C6, 7) ; 26,3 (C10, 11) ; 18,0 (C12, 13). S.M. : 194(5) [M+.], 181(8), 163(7), 151(6), 133(8), 125(15), 107(39), 95(59), 79(36), 69(100), 55(60).
2,2-bis(2-mthylallyl)propane-1,3-diol
4 10 1 3 2 6 12 7 13 5
HO
8
OH
9 11
R.M.N. 1H : 4,9-4,7 (m, 4H12, 13) ; 3,63 (s, 4H1, 3) ; 2,06 (s, 4H6, 7) ; 1,81 (s, 6H10, 11). R.M.N. 13C : 143,6 (C8, 9) ; 115,6 (C12, 13) ; 68,6(C1, 3) ; 41,6 (C2) ; 29,7 (C6, 7) ; 25,8 (C10, 11). S.M. : 184(0,2) [M+.], 166(1), 153(19), 135(4), 128(4), 107(13), 95(38), 93(29), 91(19), 81(45), 79(38), 69(38), 67(36), 55(100).
2-cinnamyl-2-(3-mthylbut-2-enyl)propane-1,3-diol R.M.N. 1H : 7,30-7,05 (m, 5H15, 16, 17, 18, 19) ; 6,50-6,04 (m, 2H12, 13) ; 5,14 (m, 1H7) ; 3,54 (s, 4H1, 3) ; 2,84 (s, 2H4, 5) ; 2,17 (d, J=7,0 Hz, 2H11) ; 1,94 (d, J=7,6 Hz, 2H6) ; 1,67 (s, 3H10) ; 1,57 (s, 3H9). R.M.N. 13C : 137,4 & 134,5 (C8, 14) ; 128,5 & 126,0 (C15, 16, 18, 19) ; 134,5 & 127,1 & 125,9 & 119,0 (C7, 12, 13, 17) ; 68,5 (C1, 3) ; 43,4 (C2) ; 35,2 & 30,2 (C6, 11) ; 26,2 & 18,0 (C9, 10). S.M. : 260(0) [M+.], 251(23), 218(12), 131(16), 116(31), 104(83), 103(55), 77(100).
4 16 17 14 18 19 15
1 2 11 12
3 7 6
HO
OH
10
13 9
219
2-(2-mthylallyl)-2-(3-mthylbut-2-enyl)propane-1,3-diol
3 2 11 12 13 14 9 6 7 8 10 5
HO
OH
R.M.N. 1H : 5,14-5,10 (m, 1H7) ; 4,82 (s, 1H14) ; 4,67 (s, 1H14) ; 3,52-3,50 (m, 6H1, 3 ,4, 5) ; 2,10-1,90 (m, 4H6, 11) ; 1,73 (s, 3H), 1,65 (s, 3H); 1,55 (s, 3H). R.M.N. 13C : 142,8 (C12) ; 134,0 (C8) ; 119,3 (C7) ; 114,8 (C14) ; 68,3 (C1, 3) ; 40,0 (C2) ; 39,4 ; 30,6 (C6, 11) ; 26,1 ; 25,3(C9, 13) ; 17,9(C10). S.M. : 198(0,5) [M+.], 163 (19), 147(48), 133(12), 119(11), 67(100), 91(16), 77(17).
5-mthyl-2-(3-mthylbut-2-enyl)hex-4-en-1-ol
13
HO
12 1 5 9 7 11
4 8 6 10 2
R.M.N. 1H : 5,09 (t.m, J=7,6 Hz, 2H4, 5) ; 3,26 (d, J=5,6 Hz, 2H12) ; 1,94 (t, J=7,2 Hz, 4H2, 3) ; 1,64 (s, 6H8, 9) ; 1,55 (s, 7H1, 10, 11). R.M.N. 13C : 132,9 (C6, 7) ; 122,7 (C4, 5) ; 66,1 (C12); 42,1 (C1) ; 29,8 (C2, 3); 25,8 (C8, 9); 17,8 (C10, 11). S.M. : 182(7) [M+.], 167(5), 149(10), 139(18), 125(27), 112(29), 95(100), 81(76), 69(73), 55(59).
Synthse des thers 1,6-dieniques Dans un ballon bicol de type Schlenck quip dun barreau aimant et surmont dun rfrigrant equip dun bulleur, lhydrure de sodium (10 mmol) est pes, puis 10 mL de THF anhydre sont introduits sous flux dazote sortant, puis le diol (5 mmol) est additionn lentement au mlange agit. A la fin du dgagement gazeux de dihydrogne, liodure dalkyle (10 mmol) est ajout. Le mlange est agit la temprature ambiante pour 2-3 heures. En fin de raction, le brut ractionnel est hydrolys par 50 mL deau, extrait par 340 mL de pentane. Les phases organiques sont rassembles puis laves par 240 mL de leau sature en NaCl, puis sches sur sulfate de magnsium. Le dine-1,6 est contenu sous la forme dune huile jaune aprs vaporation du solvant. Le produit obtenu est purif par chromatographie sur gel de silice en luant par un mlange de pentane et ther dithylique (90 : 10). 5,5-bis(mthoxymthyl)-2,8-dimthylnona-2,7-dine (123a)
4 1 3 2 6 7 5
O
10 14 12 8
O
9 15 13 11
R.M.N. 1H : 5,06 (t.m, J=7,6 Hz, 2H8, 9) ; 3,22 (s, 6H4, 5) ; 3,04 (s, 4H1, 3) ; 1,89 (d, J=7,6 Hz, 4H6, 7) ; 1,64 (s, 6H10, 11) ; 1,53 (s, 6H12,13). R.M.N. 13C : 133,4 (C14, 15) ; 119,8 (C8, 9) ; 75,1 (C1, 3) ; 59,1 (C4, 5) ; 43,0 (C2) ; 30,3 (C6, 7) ; 26,1 (C10, 11) ; 17,7 (C12, 13). S.M. : 240(0) [M+.], 208(27), 163(21), 139(54), 126(55), 111(68), 107(100), 95(38), 79(44), 69(87).
220
5,5-bis(thoxymthyl)-2,8-dimthylnona-2,7-dine (124a)
4 5 1 3 2 6 7 17
16
O
10 14 12 8
O
9 15 13 11
R.M.N. 1H : 5,08 (t.m, J=7,6 Hz, 2H8, 9) ; 3,34 (q, J=7,0 Hz , 4H4, 5) ; 3,07 (s, 4H1, 3) ; 1,90 (d, J=7,8 Hz, 4H6, 7) ; 1,64 (s, 6H10, 11) ; 1,54 (s, 6H12, 13) ; 1,09 (t, J=7,0 Hz , 6H16, 17). R.M.N. 13C : 133,1 (C14, 15) ; 120,2 (C8, 9) ; 72,5 (C1, 3) ; 66,4 (C4, 5) ; 42,9 (C2) ; 30,3 (C6, 7) ; 26,1 (C10, 11) ; 17,7 (C12, 13) ; 15,1 (C16, 17). S.M. : 268(0) [M+.], 222(8), 153(27), 140(61), 125(61), 109(71), 95(38), 85(36), 79(38), 69(88), 59(35), 41(100).
2-(actoxymthyl)-5-mthyl-2-(3-mthylbut-2-enyl)hex-4-enyl actate (125a)

O
16 4 10 14 12 1 3 2 6 7
O
17
O
8
O
9
5 11 15
13
R.M.N. 1H : 5,04 (t.m, J=7,6 Hz, 2H8, 9) ; 3,82 (s, 4H1, 3) ; 1,98-1,93 (m, 10H6, 7, 16, 17) ; 1,64 (s, 6H10, 11) ; 1,52 (s, 6H12, 13). R.M.N. 13C : 170,9 (C4, 5) ; 134,8 (C14, 15) ; 118,1 (C8, 9) ; 66,0 (C1, 3) ; 41,0 (C2) ; 29,9 (C6, 7) ; 26,0 (C10, 11) ; 20,8 (C16, 17) ; 17,7 (C12, 13). S.M. : 296(0) [M+.], 176(17), 161(15), 133(44), 107(100), 91(43), 79(35), 69(50).
5-(methoxymthyl)-2,8-dimthylnona-2,7-diene (126a)
O
13 4 8 6 10 11 2 1 3 7 5 9 12
R.M.N. 1H : 5,11 (t, J=7,2 Hz, 2H4, 5) ; 3,30 (s, 3H13) ; 3,21 (d, J=5,8 Hz 2H12) ; 2,05-1,95 (m, 5H1, 2, 3) ; 1,69 (s, 6H8, 9) ; 1,59 (s, 6H10, 11). R.M.N. 13C : 132,4 (C8, 9) ; 122,7 (C4, 5) ; 75,2 (C12) ; 58,7 (C13) ; 39,9 (C1) ; 29,5 (C2, 3) ; 25,8 (C8, 9) ; 17,7(C10, 11). S.M. : 196(2) [M+.], 164(10), 121(16), 111(20), 108(14), 95(100), 82(28), 79(18), 69(51).
3-(1-mthoxy-2-(mthoxymthyl)-5-mthylhex-4-en-2-yl)cyclohex-1-ne (127a)
4 1 3 2 6 11 16 14 15 9 8 10 5
O
12 13
O
7
R.M.N. 1H : 5,63 (s, 2H15, 16) ; 5,11 (t, J=7,6 Hz, 1H7) ; 3,233,18 (m, 10H1, 3, 4, 5) ; 2,30-2,23 (m, 1H11) ; 2,01-1,80 (m, 6H12, 13, 14) ;1,53 (s, 3H10) ; 1,39 (s, 3H9). R.M.N. 13C : 132,7 (C8, 16) ; 128,8 ; 127,8 ; 120,7 (C7, 15, 16) ; 75,2 ; 75,1 (C1, 3) ; 59,1 (C4, 5) ; 44,1 (C2) ; 38,9 (C11) ; 29,9 ; 25,3 ; 24,2 ; 23,1 (C6, 12, 13, 14) ; 26,1 (C10) ; 17,7 (C9). S.M. : 252(4) [M+.], 208(12), 163(11), 139(36), 126(35), 111(50), 107(78), 91(43), 79(48), 71(67), 69(100).
221
5,5-bis(trimthylsilyloxyl)-2,8-dimthylnona-2,7-dine (128)
4 4 4 5 1 3 2 6 7 5
Si O
8 14 12
Si O
9 15 13
10
11
R.M.N. 1H : 5,16 (t, J=7,4 Hz, 2H8, 9) ; 3,29 (s, 4H1, 3) ; 1,89 (d, J=7,4 Hz, 4H6, 7) ; 1,72 (s, 6H10, 11) ; 1,62 (s, 6H12, 13) ; 0,08 (s, 18H4, 5). R.M.N. 13C : 133,4 (C14, 15) ; 120,9 (C8, 9) ; 64,3 (C1, 3) ; 44,4 (C2) ; 29,6 (C6, 7) ; 26,8 (C10, 11) ; 18,5 (C12, 13) ; 0,02 (C4, 5). S.M. : 316(0) [M+.], 197(17), 184(56), 169(44), 147(13), 129(9), 107(29), 94(27), 73(100).
2,2-dimthyl-5,5-bis(3-mthylbut-2-enyl)-1,3-dioxane (129)
15 16
O
12 4 8 7 10 2
14 1
O
13 5 3 6 11 9
R.M.N. 1H : 5,00 (t.m, J=7,8 Hz, 2H4, 5) ; 3,45 (s, 2H12, 13) ; 1,94 (d, J=7,8 Hz, 4H2, 3) ; 1,61 & 1,52 (s, 6H8, 9 & s 6H10, 11) ; 1,30 (s, 6H15, 16). R.M.N. 13C : 134,1 (C6, 7) ; 118,9 (C4, 5) ; 97,8 (C14) ; 67,4 (C12, 13) ; 36,8 (C1) ; 30,7 (C2, 3) ; 30,1 & 23,9 & 17,8 (C8, 9, 10, 11, 15, 16). S.M. : 252(1) [M+.], 194(7), 125(45), 107(45), 95(46), 81(34), 69(100).
(2-cinnamyl-2-(trimthylsilyloxymthyl)-5-mthylhex-4-enyloxy)trimthylsilane (130) R.M.N. 1H : 7,30-7,05 (m, 5H15, 16, 17, 18, 19) ; 6,40-6,04 (m, 2H12, 13) ; 5,11 (t, 3J=7,6 Hz, 1H7) ; 3,18 (s, 4H1, 3) ; 2,02 (d, 3 J=6,8 Hz, 2H11) ; 1,84 (d, 3J=7,6 Hz, 2H6) ; 1,64 (s, 3H10) ; 1,53 (s, 3H9) ; 0,09 (s, 9H5). R.M.N. 13C : 138,0 (C14) ; 133,1 (C8) ; 132,1 (C13) ; 128,4 ; 125,9 (C15, 16, 18, 19) ; 127,1 ; 126,7 (C7, 17) ; 119,9 (C12) ; 63,8 (C1, 3) ; 44,0 (C2) ; 34,6 (C11) ; 29,2 (C6) ; 26,1 (C10) ; 18,0 (C9) ; -0,6 (C4, 5). S.M. : 404(0) [M+.], 184(30), 169(23), 155 (13), 130(17), 129(14), 117(24), 103(21), 94(14), 91(18), 75(19), 73(100), 69(18), 41(17).
4 4 16 17 14 18 19 15
5 5 1 3 2 11 6 8 9
Si O
12 13
Si O
7
10
2-((benzyloxy)mthyl)-5-mthyl-2-(3-mthylbut-2-enyl)hex-4-n-1-ol R.M.N. 1H : 7,27-7,10 (m, 5H17, 18, 19, 20, 21) ; 5,06 ((t.m, J=7,6 Hz, 2H7, 12) ; 4,41 (s, 2H4) ; 3,46 (s, 2H3) ; 3,30 (s, 2H1) ; 2,61 (s, 1H5) ; 1,97-1,92 (m, 4H6, 11) ; 1,63 (s, 6H10, 14) ; 1,53 (s, 6H9, 15). R.M.N. 13C : 138,1 (C16) ; 133,9 (C13) ; 128,4 ; 127,5 (C17, 18, 20, 21) ; 127,6 (C19) ; 119,5 (C7, 12) ; 77,4 ; 73,6 ; 69,0 (C1, 3, 4) ; 43,1 (C2) ; 30,2 (C6, 11) ; 26,1 (C10,14) ; 17,8 (C9, 15). S.M. : 302(0) [M+.], 194(4), 125(22), 107(23), 91(100), 81(12), 69(50).
18 19 20
17 4 16 21 14 13 15 9 1 3 2 6 7 8 5
O
12 11
OH
10
222
1-((2-(mthoxymthyl)-5-mthyl-2-(3-mthylbut-2-enyl)hex-4-enyloxy)mthyl)benzne (131)
18 19 20 17 4 16 21 14 13 15 9 1 3 2 6 7 8 5
O
12 11
O
10
R.M.N. 1H : 7,27-7,10 (m, 5H17, 18, 19, 20, 21) ; 5,05 (t, J=7,6 Hz, 2H7, 12) ; 4,38 (s, 2H4) ; 3,19 (s, 3H5) ; 3,15 (s, 2H1) ; 3,07 (s, 2H3) ; 1,92 (d, J=7,6 Hz, 4H6, 11) ; 1,62 (s, 6H10, 14) ; 1,52 (s, 6H9, 15). R.M.N. 13C : 139,1 (C16) ; 133,4 (C8, 13) ; 128,2 ; 127,3 (C17, 18, 20, 21) ; 127,2 (C19) ; 120,0 (C7, 12) ; 75,1 ; 73,2 ; 72,6 (C1, 3, 4) ; 59,0 (C5) ; 43,1 (C2) ; 30,4 (C6, 11) ; 26,2 (C10,14) ; 17,8 (C9, 15). S.M. : 316(0) [M+.], 208(5), 163(6), 139(18), 126(16), 107(31), 91(100), 79(11), 69(46).
2-(mthoxymthyl)-5-mthyl-2-(3-mthylbut-2-enyl)hex-4-n-1-ol (132a)
4 1 3 2 6 7 8 9 5
O
14 12 11 13 15
OH
10
R.M.N. 1H : 5,06 (t.m, J=7,6 Hz, 2H7, 12) ; 3,44 (s, 2H3) ; 3,24 (s, 2H1) ; 3,20 (s, 3H4) ; 2,74 (s, 1H5) ; 1,92 (d, J=7,6 Hz, 4H6, 11) ; 1,64 (s, 6H10, 14) ; 1,54 (s, 6H9, 15). R.M.N. 13C : 133,8 (C13) ; 119,4 (C12) ; 79,0 (C1) ; 68,9 (C3) ; 59,2 (C4) ; 42,9 (C2) ; 30,1 (C12) ; 26,1 (C9, 15) ; 17,7 (C10, 14). S.M. : 226(0) [M+. 208(4), 194(5), 176(1), 139(13), 125(31), 107(47), 95(40), 79(32), 69(100).
4,4-bis(mthoxymthyl)-2,7-dimthylocta-1,6-dine (133a)
3 2 11 12 13 14 9 6 5
O
7 8 10
R.M.N. 1H : 5,08 (t.m, J=8,0 Hz, 1H7) ; 4,80 (s, 1H14) ; 4,06 (s, 1H14) ; 3,20 (s, 6H4, 5) ; 3,04 (s, 4H1, 3) ; 2,06-1,85 (m, 4H6, 11) ; 1,68 (s, 3H) ; 1,64 (s, 3H) ; 1,53 (s, 3H). R.M.N. 13C : 142,5 ; 133,4 (C8, 12) ; 119,8 (C7) ; 114,4 (C14) ; 74,8 (C1, 3) ; 58,6 (C4, 5) ; 42,8 (C2) ; 39,2 (C11) ; 31,0 (C6) ; 26,0 ; 25,0 (C10, 13) ; 17,6 (C9). S.M. : 226(0) [M+.], 181(27), 162(6), 149(32), 125(100), 119(34), 107(61), 93(98), 81(21), 79(39), 69(63).
4,4-bis(methoxymthyl)-2,6-dimthylhepta-1,6-diene (134a)
4 1 3 2 6 12 7 13 5
O
10 8
O
9 11
R.M.N. 1H : 4,82 (s, 2H12, 13) ; 4,63 (s, 2H12, 13) ; 3,20 (s, 6H4, 5) ; 3,06 (s, 4H1, 3) ; 2,06 (s, 4H6, 7) ; 1,69 (s, 6H10, 11). R.M.N. 13C : 141,8 (C8, 9) ; 113,6 (C12, 13) ; 73,7 (C1, 3) ; 57,4 (C4, 5) ; 41,6 (C2) ; 39,5 (C6, 7) ; 24,1 (C10, 11). S.M. : 212(0) [M+.], 194(10), 181(25), 162(10), 149(31), 125(100), 119(43), 107(65), 93(99), 79(45), 69(70), 55(32).
Mthode gnrale de cyclisation de dines-1,6 Le triflimidure dtain (IV) 6 DMSO synthtis par voie oxydative (0,005 mmol) est pes dans un ballon bicol de type Schlenck sous atmosphre dazote, par la mthode de peses successives. Le dichloromthane ou nitromthane anhydre (5 mL), est ajout sous flux dazote
223
sortant. Le mlange est agit et port la temprature ractionnelle souhaite laide dun bain dhuile de silicone. Le dine-1,6 est ensuite additionn laide dune seringue. Le mlange ractionnel est agit vigoureusement. Lavancement de la raction est suivi en GC par lanalyse de prlvements de 0,2 mL du milieu ractionnel, hydrolyss par 1 mL deau distill et extrait par 1 mL dther dithylique. La raction termine, le brut ractionnel est filtr sur silice laide dun fritt de porosit n 4. La silice est lue avec de lactate dthyle. Les solvants sont limins laide dun vaporateur rotatif. Le produit cyclique dsir est obtenu aprs vaporation des solvants rsiduels sous pression rduite, et purification par chromatographie sur gel de silice en luant avec un gradient dther dithylique et dther de ptrole ou de pentane. 4,4-bis(mthoxymthyl)-1,1-dimthyl-2-(prop-1-n-2-yl)cyclohexane (123b) (mlange 123b:123c = 1:1,7)
14 13 12 6 3 5 15
O
1 2 10
O
7 8
11 9
R.M.N. 1H : 4,76 (s, 1H9) ; 4,55 (s, 1H9) ; 3,27 (s, 2H13) ; 3,26 (s, 6H14, 15) ; 3,08 (s, 2H12) ; 1,90 (m, 1H4) ; 1,65 (s, 3H8) ; 1,55-1,00 (m, 6H1, 2, 5) ; 0,82 & 0,78 (s, 3H10 & s, 3H11). R.M.N. 13C : 146,3 (C7) ; 111,6 (C9) ; 79,1 & 71,7 (C12, 13) ; 58,4 (C14, 15) ; 47,4 (C4) ; 36,7 (C6) ; 32,7 (C3) ; 38,1 & 30,6 & 24,4 (C1, 2, 5) ; 30,2 & 22,9 & 19,2 (C8, 10, 11). S.M. : 240(0) [M+.], 208(74), 193(5), 176(5), 163(100), 133(16), 121(30), 107(96), 93(76), 79(58), 71(65).
1-isopropyl-3,3-bis(mthoxymthyl)-6,6-dimthylcyclohex-1-ne (123c) (mlange 123b:123c = 1:1,7)

14 13 12 6 3 5 15
O
1 2 10
O
7 8
11 9
R.M.N. 1H : 5,20 (s, 1H5) ; 3,27 (s, 6H14, 15) ; 3,25-3,00 (m, 4H12, 13) ; 2,24 (sept, J=6,8 Hz, 1H7) ; 1,75-1,05 (m, 4H1, 2) ; 0,93 (d, J=6,8 Hz, 6H8, 9) ; 0,93 (s, 6H10, 11) R.M.N. 13C : 153,5 (C4) ; 119,9 (C5) ; 75,4 (C12, 13) ; 58,4 (C14. 15) ; 39,6 (C6) 34,4 & 22,8 (C1, 2) ; 34,3 (C3) ; 26,9 (C7) ; 26,8 & 24,2 (C8, 9, 10, 11). S.M. : 240(1) [M+.], 208(1), 195(100), 163(24), 133(20), 121(92), 111(23), 107(87), 93(87), 79(32), 69(22).
224
4,4-bis(thoxymthyl)-1,1-dimthyl-2-(prop-1-n-2-yl)cyclohexane (124b) (mlange 124b:124c = 1:2,1) R.M.N. 1H : 4,76 (s, 1H9) ; 4,55 (s, 1H9) ; 3,39 (q, J=7,0 Hz, 2H14, 15) ; 3,36-3,11 (m, 2H12, 13) ; 1,90 (m, 1H4) ; 1,65 (s, 3H8) ; 1,50-1,15 (m, 6H1, 2, 5) ; 1,13 (t, J=7,0 Hz, 6H16, 17) ; 0,84 & 0,80 (s, 3H10 & s, 3H11). R.M.N. 13C : 146,6 (C7) ; 111,4 (C9) ; 76,6 & 69,1 & 65,7 & 65,6 (C12, 13, 14, 15) ; 47,5 (C4) ; 38,1 (C6) ; 30,7 (C1) ; 36,9 & 32,7 & 30,2 (C1, 2, 5) ; 24,4 & 22,9 & 19,1 (C8, 10, 11) ; 14,1 (C16, 17). S.M. : 268(0) [M+.], 222(70), 207(3), 176(12), 163(100), 121(37), 107(87), 93(78), 85(59), 79(50), 69(70).
14 16
13
12 6 3 5
15
O
1 2 10
O
7 8
17
11 9
3,3-bis(thoxymthyl)-1-isopropyl-6,6-dimthylcyclohex-1-ne (124c) (mlange 124b:124c = 1:1,7)

14 16 13 12 6 3 5 15
O
1 2 10
O
7 8
17
11 9
R.M.N. 1H : 5,20 (s, 1H5) ; 3,50-3,25 (m, 4H14, 15) ; 3,25-3,00 (m, 4H12, 13) ; 2,24 (sept, J=6,8 Hz, 1H7) ; 1,75-1,05 (m, 4H1, 2) ; 1,09 (t, J=7,0 Hz, 6H16, 17) 0,93 (d, J=7,0 Hz, 6H8, 9); 0.93 (s, 6H10, 11). R.M.N. 13C : 153,5 (C4) ; 119,9 (C5) ; 75,4 & 68,3 (C12, 13, 14, 15) ; 39,6 (C6) ; 34,4 (C3). S.M. : 268(1) [M+.], 209(71), 193(2), 179(3), 164(34), 139(38), 121(100), 107(71), 93(66), 79(25), 69(21), 59(26).
Actate de (1-(actoxymthyl)-4,4-dimthyl-3-(prop-1-n-2-yl)cyclohexyl)mthyle (125b) (mlange 125b:125c = 10:1)

O
16 14 13 12 6 3 5
O
17
O
1 2 10
O
7
15 8
11 9
R.M.N. 1H : 4,80 (s, 1H9) ; 4,56 (s, 1H9) ; 4,10-3,70 (m, 4H12, 13) ; 2,03-1,95 (m, 1H4) ; 1,99 (s, 6H16, 17) ; 1,65 (s, 3H8) ; 1,500,94 (m, 6H1, 2, 5) ; 0,84 & 0,80 (s, 3H10 & s, 3H11). R.M.N. 13C : 171,2 (C14, 15) ; 146,7 (C7) ; 112,9 (C9) ; 70,3 ; 63,5 (C12, 13) ; 47,9 (C4). S.M. : 296(0) [M+.], 197(66), 161(15), 138(78), 121(77), 109(91), 95(57), 81(51), 67(100), 59(54), 55(58).
Acetate de (1-(actoxymthyl)-3-isopropyl-4,4-dimthylcyclohex-2-enyl)mthyle (125c) (mlange 125b:125c = 10:1)

O
16 14 13 12 6 3 5
O
17
O
1 2 10
O
7
15 8
4 11
R.M.N. 1H : 5,05 (s, 1H5) ; 4,10-3,70 (m, 4H12, 13) ; 2,20-2,10 (m, 1H7) ; 1,99 (s, 6H16, 17) ; 1,50-0,94 (m, 16H1, 2, 8, 9, 10, 11). R.M.N. 13C : 175,5 (C14, 15) ; 157,2 (C4) ; 118,3 (C5) ; 73,3 ; 67,2 (C12, 13). S.M. : 296(0) [M+.], 181(100), 133(12), 121(9), 107(21), 95(23), 81(29), 69(30), 55(33).
225
4-(mthoxymthyl)-1,1-dimthyl-2-(prop-1-n-2-yl)cyclohexane (126b) (mlange 126b:126c = 7:1)
13
O
1 2 10
12 6 3 5 7 8
11 9
R.M.N. 1H : 4,75 (s, 1H9) ; 4,53 (s, 1H9) ; 3,26 (s 3H13) ; 3,203,10 (m, 2H12) ; 1,72 (s, 3H8) ; 2,00-0.70 (m 14H). R.M.N. 13C : 147,7 (C7) ; 112,3 (C9) ; 78,7 (C12) ; 58,8 (C13) ; 53,5 (C4) ; 38,8 (C6) ; 42,1 ; 31,6 & 25,8 (C1, 2, 5) ; 33,7 (C3); 31,3 & 24,2 & 23,9 & 20,5 (C8, 10, 11, 12). S.M. : 196(7) [M+.], 181(4), 164(12), 149(24), 139(12), 121(25), 108(37), 95(100), 81(59), 67(48), 55(38).
1-isopropyl-3-(mthoxymthyl)-6,6-dimthylcyclohex-1-ne (126c) (mlange 126b:126c = 7:1)

13
O
1 2 10
12 6 3 5 7 8
11 9
R.M.N. 1H : 5,31-5,22 (m, 1H5) ; 3,28-3,13 (m, 5H12, 13) ; 2,401,70 (m, 2H6, 7) ; 1,70-0,60 (m, 16H). R.M.N. 13C : 147,7 (C4) ; 122,1 (C5) ; 78,8 (C13) ; 58,8 (C13). S.M. : 196(3) [M+.], 164(3), 153(24), 121(100), 105(15), 93(57), 79(17), 71(10).
1,2,3,4,4a,5,6,8a-octahydro-4,4-bis(mthoxymthyl)-1,1-dimthylnaphthalene (127b) (mlange 127b:127c = 1:1)

15 16
O
1 2 3 11 6 5
14 13 10 7 9 8 12
R.M.N. 1H : 5,70-5,50 (m, 2H2, 3) ; 3,28-3,22 (m, 10H13, 14, 15, 16) ; 1,92-0,90 (m, 10H1, 4, 5, 6, 8, 9) ; 0,80 (s, 6H11, 12). R.M.N. 13C : 129,6 (C3) ; 128,2 (C2) ; 72,6 (C13) ; 71,6 (C14) ; 59,2 (C15, 16) ; 40,9 (C10). S.M. : 252(10) [M+.].
1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-1,1-bis(mthoxymthyl)-4,4-dimthylnaphthalene (127c) (mlange 127b:127c = 1:1)

15 16
O
1 2 3 11 6 5
14 13 10 7 9 8 12
R.M.N. 1H : 5,70-5,50 (m, 2H4, 5) ; 3,28-3,22 (m, 10H13, 14, 15, 16) ; 1,92-0,90 (m, 10H1, 2, 3, 6, 8, 9) ; 0,90 (s, 6H11, 12). R.M.N. 13C : 138,7 (C4) ; 128,7 (C5) ; 75,7 (C13) ; 72,8 (C13) ; 59,2 (C15, 16) ; 43,5 (C5). S.M. : 252(1) [M+.].
226
3,3,9,9-ttramthyl-2,8-dioxaspiro[5,5]undcane (122) R.M.N. 1H : 3,45 (d, J=12,0 Hz, 2H8, 9) ; 3,35 (m, 2H6, 4) ; (d, J=12,0 Hz, 2H8, 9) ; 1,7-1,5 (m, 2H4, 5 ) ; 1,40 (dd, 3J=6,3 Hz et 3 J=5,6 Hz 4H2, 3 ) ; 1,35-1,25 (m, 2H4, 5) ; 1,12 (s, 6H10, 11) ; 1,10 (s, 6H12, 13). R.M.N. 13C : 71,9 (C6, 7) ; 67,6 (C8, 9) ; 32,2 (C4, 5) ; 31,7 (C1) ; 28,2 (C2, C3) ; 27,3 (C10, 11) ; 25,9 (C12, 13). S.M. : 212(0,4) [M+.], 197(80), 179(4), 161(10), 138(54), 121(58), 109(87), 95(62), 81(65), 67(100), 55(66).
10 12
O
6 4
8 1 2
O
7 5
11 13
Tetrahydro-5-(mthoxymthyl)-2,2-dimthyl-5-(3-mthylbut-2-enyl)-2H-pyrane (132e)
1 6 7 8 9 10 12 13 14
O
5
4 3
O
11
R.M.N. 1H : 5,03 (t.m, J=7,8 Hz, 1H11) ; 3,42 (d, J=12,2 Hz, 1H2) ; 3,30 (d, J=12,2 Hz, 1H2) ; 3,24 (s, 3H1) ; 3,12 (s, 2H4) ; 1,98 (d, J=7,8 Hz, 2H10) ; 1,65 & 1,55 (s, 3H13 & s, 3H14) ; 1,52-1,18 (m, 4H8, 9) ; 1,13 (s, 6H6, 7). R.M.N. 13C : 132,9 (C12) ; 118,5 (C11) ; 74,3 (C2) ; 70,1 (C5) ; 65,8 (C4) ; 58,2 (C1) ; 36,3 (C8) ; 31,1 (C10) ; 30,5 (C3) ; 25,0 & 24,7 & 24,6 & 16,7 (C6, 7, 13, 14). S.M. : 226(0) [M+.], 181(38), 170(6), 156(13), 121(27), 112(68), 107(55), 93(50), 79(35), 71(51), 69(100).
Tetrahydro-4-(mthoxymthyl)-2,2-dimthyl-4-(3-mthylbut-2-enyl)furane (133e)
4 2 1
5 7
O
6 9 11
O
3 10 13 12 14
R.M.N. 1H : 5,03 (t.m, J=7,6 Hz, 1H11) ; 3,66 (d, J=9,0 Hz, 1H4) ; 3,48 (d, J=9,0 Hz, 1H4) ; 3,24 (s, 3H1) ; 3,23-3,10 (m, 2H2) ; 2,16-2,06 (m, 2H10) ; 1,65 & 1,55 (s, 3H13 & s, 3H14) ; 1,49 (s, 2H9) ; 1,18 (s, 6H7, 8). R.M.N. 13C : 133,8 (C12) ; 120,4 (C11) ; 80,5 (C6) ; 77,6 ; 73,4 (C2, 4) ; 58,9 (C1) ; 49,2 (C3) ; 46,6 (C9) ; 33,5 (C10) ; 29,0 & 28,6 (C7, 8) ; 24,6 & 17,7 (C13, 14). S.M. : 212(1) [M+.], 196(51), 139(32), 125(36), 107(100), 95(39), 81(38), 69(54), 55(46).
Tetrahydro-4-(mthoxymthyl)-2,2-dimthyl-4-(2-mthylallyl)furane (134e) R.M.N. 1H : 4,78 (m, 1H13) ; 4,65 (m, 1H13) ; 3,70 (d, J=9,2 Hz, 1H4) ; 3,49 (d, J=9,2 Hz, 1H4) ; 3,24 (s, 3H1) ; 3,20 (d, J=8,8 Hz, 1H2) ; 3,11 (d, J=8,8 Hz, 1H2) ; 2,17 (d, J=13,4 Hz, 1H10) ; 2,09 (d, J=13,4 Hz, 1H10) ; 1,70 (s, 3H12) ; 1,57 (s, 2H9) ; 1,21 & 1,19 (s, 3H7 & s, 3H8). R.M.N. 13C : 142,9 (C11) ; 114,3 (C13) ; 80,5 (C6) ; 75,0 (C2) ; 73,0 (C4) ; 57,7 (C1) ; 48,7 (C3) ; 46,2 (C9) ; 42,0 (C10) ; 28,4 & 27,5 & 23,3 (C7, 8, 12). S.M. : 198(0) [M+.], 151(4), 142(96), 133(16), 127(21), 111(34), 95(70), 87(85), 84(100), 81(38), 67(32), 55(57).
5 7
O
6 9 11 12
O
3 10
13
227
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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Formation de Liaisons C-C Et C-O Par Activation Électrophile de Doubles Liaisons Catalysée Par Des Superacides de Brönsted Et de Lewis PDF

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UNIVERSITE DE NICE-SOPHIA ANTIPOLIS - UFR Sciences

Ecole Doctorale des Sciences Fondamentales et Appliques

prsente et soutenue publiquement par

Thse dirige par le Dr. Elisabet Duach soutenue le 6 mai 2011

Devant le jury compos de :

1.2.1. Gnralits et synthse ..........................................................................................................................17

3.1.1. Allylation de Friedel-Crafts non suivie de cyclisation intramolculaire.............................................. 66

3.1.2. Allylation de Friedel-Crafts suivie dune cyclisation intramolculaire................................................ 71

3.1.3. Les thers allyl-phnoliques et leur ractivit ...................................................................................... 80

3.1.4. Cyclisations intramolculaires des drivs phnoliques ortho-allyls ................................................. 84

CHAPITRE 1 Les acides et les superacides de Lewis : rappels bibliographiques

1.1 Acides triflique et triflimidique, synthse et activit catalytique

Figure 1.3 : Synthse du Tf2NH selon DesMarteau

1.1.2. Activit de lacide triflique et de lacide triflimidique comme catalyseurs protiques

CF3SO3H (3 q.) (NH4)2S2O8 (3 q.) AcOH, 70 C

TfOH (0,4 q.) CHCl3, 0 C

Catalyseur (mol%) Tf2NH (10) TfOH (10)

Catalyseur (10-20 mol%)

Catalyseur (mol%) Tf2NH (10) TfOH (20)

Temps de raction 10 min 24 h

Rendement exo/endo (%) 97 : 3 97 : 3

OH SO2H 82% apoptolidine

Anode Cathode En solution

Formation du sel M [ OTf]n

Formation du sel M [ N(Tf)2]n

M(OTf)n x DMSO + n/2 H2O

M(NTf2)n x DMSO + n/2 H2O

M(NTf2)n x CH3CN + n/2 H2

Catalyseur Yb(NTf2)3 Yb(OTf)3

Rendements (endo/exo) (%) 77 (98:2) 45 (97:3)

Catalyseur Sc(OTf)3 Sc(NTf2)3 Eu(OTf)3 Eu(NTf2)3

Al(OTf)3 (5 Mol%) CH3NO2, 101 C

cis : trans = 58:42

Figure 1.26 : Cyclisation depoxyesters catalyse par Sn(NTf2)4 Conclusion

CHAPITRE 2 Allylation de Friedel-Crafts de composs aromatiques non phnoliques

alkylation acide de Lewis

X = Cl, Br, I, OH, OAc

2.1. Allylation de Friedel-Crafts : promoteurs utiliss en quantit stchiomtrique ou en excs

CH2Cl2, Reflux 68% Ph (ortho/para = 1:9)

CH2Cl2, 25 C 45 % (ortho/para = 1:4)

ZnCl2/SiO2 (1 q.) K2CO3/Al2O3 (1 q.) 30 C 78% (ortho/para = 1:3)

Pb3BrF5 (0,5 q.) 25 C 70%

TsOH (1,2 q.)

25 C 98% Ph (ortho/para = 1:2)

150 C conv. = 80%

OMe + (solvant) C5H11 OH

110 C 92% (ortho/para = 1:1)

Dioxane, Reflux 81% (ortho/para = 1:3)

2.2. Allylation de Friedel-Crafts catalyse

In (10 mol%) CaCO3(40 mol%)

80 C 75% (ortho/para = 1:1)

CH2Cl2, 25 C sans solvant 68%

140 C sans solvant 59% Ph (ortho/para = 1:7)

Ce2(SO4)3 (10 mol%)

InCl3 (10 mol%)

Sc(OTf)3 (10 mol%) Reflux 48%

50 C 83% (ortho/para = 1:1)

In(OTf)3 (10 mol%)

100 C 93% ortho/para = 2,8 : 1

2.3. Allylation de Friedel-Crafts partir dhtroarnes et d'actates allyliques

H3PO4 (0,6 q.)

OTMS K[AuCl4] (5 mol%) Ph CH2Cl2 / MeCN 40 C O 32 % (Z:E = 3:1) Ph

Al(OTf)3a Bi(OTf)3a In(OTf)3a Ti(OTf)4b Sn(OTf)4 AgOTf