RISPERIDONA ACCIN TERAPUTICA: Antipsictico atpico. ACCIN FARMACOLGICA: Risperidona es un antagonista monoaminrgico selectivo con propiedades nicas.

Posee una gran afinidad por los receptores serotoninrgicos 5-HT2 y dopaminrgicos D2. Risperidona se une tambin a los receptores adrenrgicos alfa1, y con menor afinidad, a los receptores histaminrgicos H1 y adrenrgicos alfa2. El balanceado antagonismo central serotoninrgico y dopaminrgico puede reducir la labilidad de efectos colaterales extrapiramidales y extender la actividad teraputica hacia los sntomas negativos y afectivos de la esquizofrenia. INDICACIONES: La Risperidona est indicada en: Tratamiento de la esquizofrenia: Adultos: Risperidona est indicada para el tratamiento agudo y de mantenimiento de la esquizofrenia. Adolescentes: Risperidona est indicada para el tratamiento de la esquizofrenia en adolescentes de 13 a 17 aos. POSOLOGA Y FORMA DE ADMINISTRACIN: Esquizofrenia: Adultos: Risperidona puede administrarse 1 (una) 2 (dos) veces al da. Los pacientes deberan iniciar el tratamiento con 2 mg por da de Risperidona. La dosis puede incrementarse a 4 mg el segundo da. A partir de ese momento, la dosis puede mantenerse sin cambios, o ajustarse en forma individual en caso de ser necesario. Algunos pacientes pueden requerir una fase de titulacin ms lenta as como una dosis inicial y de mantenimiento menores. El mximo efecto de risperidona fue generalmente visto en un rango de dosis de 4 a 8 mg/da, sin embargo, dosis mayores a 6 mg/da no han demostrado ser ms eficaz que dosis menores y estuvieron asociadas a mayores sntomas extrapiramidales y otros efectos adversos. La seguridad de dosis mayores a 16 mg/da no ha sido evaluada en estudios clnicos. La efectividad de risperidona en dosis de 2 a 8 mg/da en el mantenimiento, fue demostrada en un estudio clnico controlado donde no se observ recada durante 1 a 2 aos de continuacin del tratamiento, en pacientes que han sido estabilizados en 4 semanas con la medicacin. Sin embargo, los pacientes deberan ser reevaluados para determinar la necesidad del tratamiento de mantenimiento con una dosis adecuada.

Adolescentes: La administracin de Risperidona deber iniciarse con una dosis de 0,5 mg una vez al da, administrada por la maana o por la noche. Los ajustes posolgicos, si estuvieran indicados, se realizarn a intervalos no inferiores a 24 hs, en incrementos de 0,5 1 mg/da, segn tolerancia, hasta alcanzar la dosis recomendada de 3 mg/da.

Si bien su eficacia fue demostrada en estudios llevados a cabo en adolescentes esquizofrnicos con dosis de entre 1 y 6 mg/da, no se observ beneficio adicional por encima de los 3 mg/da, y dosis ms altas se vieron asociadas con ms eventos adversos. No se han estudiado dosis superiores a 6 mg/da. Los pacientes con somnolencia persistente pueden beneficiarse con la administracin de las dosis en dos tomas diarias. No existen datos derivados de estudios controlados que avalen un perodo de tratamiento con risperidona ms all de las 8 semanas en adolescentes con esquizofrenia. El mdico que escoge el empleo de Risperidona durante perodos prolongados en adolescentes esquizofrnicos deber reevaluar peridicamente la utilidad a largo plazo del frmaco para el paciente en particular. Poblaciones especiales: En pacientes ancianos, debilitados, con insuficiencia renal, con insuficiencia heptica o pacientes que tienen predisposicin a tener hipotensin, se recomienda una dosis inicial de 0,5 mg, 2 veces por da. Esta dosis puede ajustarse individualmente con incrementos no mayores de 0,5 mg, 2 veces por da. Los incrementos a dosis mayores de 1,5 mg, 2 veces al da, deberan ocurrir a intervalos mnimos de 1 semana. EFECTOS COLATERALES: Basados en la extensa experiencia clnica disponible, incluyendo tratamientos a largo plazo, risperidona es generalmente bien tolerado. En muchas circunstancias ha sido difcil diferenciar los efectos colaterales de sntomas de enfermedades subyacentes. Los efectos colaterales asociados con el uso de risperidona son los siguientes: Comunes: insomnio, agitacin, ansiedad, cefaleas. Poco comunes: somnolencia, fatiga, mareos, falta de concentracin, constipacin, dispepsia, nuseas/vmitos, dolor abdominal, visin borrosa, priapismo, disfuncin erctil, disfuncin eyaculatoria, disfuncin orgsmica, incontinencia urinaria, rinitis, eritema y otras reacciones alrgicas. Se han observado casos de accidentes cerebrovasculares durante el tratamiento con risperidona. La risperidona posee menor propensin a inducir sntomas extrapiramidales que los neurolpticos clsicos. Sin embargo, en algunos casos pueden producirse los siguientes sntomas extrapiramidales: temblor, rigidez, salivacin excesiva, bradiquinesia, akatisia, distona aguda. Estos son generalmente leves y reversibles con la reduccin de la dosis y/o la administracin de una medicacin antiparkinsoniana, si fuera necesario. Ocasionalmente, luego de la administracin de risperidona (vase Precauciones y Advertencias) se ha observado hipotensin (ortosttica) y taquicardia (refleja) o hipertensin. Se ha reportado un leve descenso en el recuento de neutrfilos y/o plaquetas. La risperidona puede inducir un incremento dosis-dependiente en la concentracin plasmtica de prolactina. Las manifestaciones posibles asociadas son: galactorrea, ginecomastia, trastornos menstruales, y amenorrea.

Se ha observado aumento de peso, edema y aumento de enzimas hepticas durante el tratamiento con risperidona. Como con los neurolpticos clsicos, ocasionalmente se ha reportado lo siguiente en pacientes psicticos: intoxicacin acuosa debida a polidipsia o a sndrome de secrecin inadecuada de hormona antidiurtica (SSIHA), disquinesia tarda, sndrome de hipertermia maligna, desregulacin de la temperatura corporal y convulsiones. CONTRAINDICACIONES: La risperidona est contraindicada en pacientes con conocida hipersensibilidad al producto. ADVERTENCIAS: Eventos adversos cerebrovasculares en pacientes ancianos con psicosis relacionada a demencia: Han sido comunicados eventos adversos cerebrovasculares que incluyen ACV (accidente cerebrovascular) y AIT (accidente isqumico transitorio), en los ensayos clnicos controlados con placebo en pacientes aosos (edad promedio 85 aos) con psicosis relacionada a demencia. En estos estudios clnicos, la incidencia de eventos cerebrovasculares fue mayor en los pacientes tratados con risperidona que con placebo. Mortalidad en pacientes ancianos con psicosis relacionada a la demencia: En pacientes ancianos con psicosis relacionada a demencia, tratados con antipsicticos atpicos, se ha observado un riesgo aumentado de muerte. El anlisis de 17 estudios clnicos de antipsicticos atpicos comparados a placebo, con una duracin de 10 semanas, revel un incremento del riesgo de muerte de 1,6 a 1,7 ms alto en los pacientes que tomaban droga versus placebo. Las causas de muerte fueron variadas, mayormente fueron de causa cardiovascular (insuficiencia cardaca, muerte sbita) o infecciosa (neumona). Risperidona no est aprobada para el tratamiento de desrdenes de conducta en pacientes ancianos con demencia. Hiperglucemia y diabetes mellitus: Han sido reportados, en pacientes tratados con antipsicticos atpicos, incluyendo risperidona, casos de hiperglucemia, algunos asociados con cetoacidosis, coma hiperosmolar o muerte. El riesgo preciso estimado de padecer hiperglucemia como evento adverso de drogas antipsicticas no ha sido establecido. Los pacientes con un diagnstico de diabetes mellitus, quienes comiencen a ser tratados con antipsicticos atpicos, deben ser controlados regularmente con anlisis de glucemia. Los pacientes con factores de riesgo de padecer diabetes mellitus (obesidad, antecedentes familiares), quienes comiencen a ser tratados con antipsicticos atpicos, deberan realizarse un anlisis de glucemia en ayunas, al comienzo del tratamiento y peridicamente durante el tratamiento. Los pacientes que comenzaran tratamiento con antipsicticos atpicos, debera ser controlada la aparicin de sntomas de hiperglucemia, incluyendo polidipsia, poliuria, polifagia y astenia. Los pacientes que desarrollaron sntomas de hiperglucemia durante el tratamiento con antipsicticos atpicos, deberan realizarse controles con anlisis de glucemia en ayunas. En algunos casos, la hiperglucemia ha desaparecido con la discontinuacin de los antipsicticos atpicos, sin embargo, algunos pacientes necesitaron continuar tratamiento con drogas antidiabticas. Sndrome neurolptico maligno: Se ha informado con el uso de neurolpticos, un sndrome denominado sndrome neurolptico maligno, caracterizado por hipertermia, rigidez muscular, alteraciones de la conciencia e inestabilidad autonmica como: pulso

irregular, taquicardia, cambios de la presin arterial, etc., asociados a elevaciones de la CPK. Puede cursar con mioglobinuria y compromiso renal. En estos casos se debe discontinuar el uso de risperidona. El manejo del sndrome neurolptico maligno debera incluir: 1. discontinuacin inmediata de la droga antipsictica y otras drogas no esenciales para el tratamiento actual; 2. tratamiento de los sntomas y monitoreo mdico; 3. tratamiento de alguna enfermedad seria concomitante que tenga su terapia especfica. Si un paciente requiere tratamiento con drogas antipsicticas luego de la recuperacin del sndrome neurolptico maligno, debera evaluarse cuidadosamente y el paciente monitoreado estrechamente. Disquinesias tardas: Los pacientes tratados con antipsicticos pueden desarrollar un sndrome, potencialmente irreversible, caracterizado por movimientos involuntarios (disquinesias). El riesgo a padecerlas parece ser ms alto entre los ancianos, especialmente en el sexo femenino. No es posible predecir cules pacientes desarrollarn este sndrome. El riesgo de padecer disquinesias tardas y la probabilidad que sean irreversibles aumenta con la duracin del tratamiento y con la dosis acumulativa total de drogas antipsicticas. Sin embargo, el sndrome puede desarrollarse, aunque con mucha menor frecuencia, despus de tratamientos relativamente breves a dosis bajas. No existe tratamiento conocido para los casos establecidos de disquinesias tardas, aunque el sndrome puede remitir, parcial o completamente, si el tratamiento del antipsictico se suspende. El tratamiento a largo plazo debe reservarse para pacientes que padecen una enfermedad crnica y que sean respondedores al tratamiento y para aquellos que no tengan otra alternativa teraputica igualmente eficaz. En estos pacientes debe administrarse la dosis efectiva mnima y durante perodos cortos que produzcan una respuesta clnica satisfactoria. La necesidad del tratamiento a largo plazo debe supervisarse peridicamente. Si aparecen signos y sntomas de disquinesias tardas en un paciente bajo tratamiento con risperidona, debe considerarse la interrupcin del mismo. Sin embargo, algunos pacientes pueden requerir tratamiento con risperidona a pesar de la presencia de este sndrome. PRECAUCIONES: Embarazo y Lactancia: La seguridad de risperidona durante el embarazo no ha sido establecida. A pesar que en estudios experimentales con animales, risperidona no mostr toxicidad reproductiva directa, se observaron algunos efectos indirectos como efectos mediados por la prolactina y efectos mediados por el SNC. En ningn estudio se observaron efectos teratognicos. Por lo tanto, risperidona slo debera usarse durante el embarazo si los beneficios posibles superan los riesgos potenciales. No se sabe si risperidona se excreta por leche humana. En estudios en animales, risperidona y 9hidroxirisperidona se excretan por la leche. Por lo tanto, las mujeres que estn recibiendo risperidona no deberan amamantar. Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria: La risperidona puede interferir con aquellas actividades que requieran alerta mental. Consecuentemente, debe

aconsejarse a los pacientes no conducir ni manejar maquinaria hasta conocer su susceptibilidad particular al producto. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: El riesgo de emplear risperidona en combinacin con otras drogas no ha sido sistemticamente evaluado. Debido a los efectos primarios de risperidona sobre el SNC, debera usarse con precaucin en combinacin con otras drogas que acten a nivel central. La risperidona puede antagonizar el efecto de levodopa y de otros agonistas dopaminrgicos. Se ha demostrado que la carbamacepina disminuye los niveles plasmticos de la porcin antipsictica activa de risperidona. Se pueden observar efectos similares con otras drogas inductoras de las enzimas hepticas. Al discontinuar la carbamacepina u otras drogas que estimulan enzimas hepticas, se debera re-evaluar la posologa de risperidona y, en caso de ser necesario, disminuirla. Fenotiazinas, antidepresivos tricclicos y algunos B-bloqueantes pueden aumentar las concentraciones plasmticas de risperidona pero no aquellas de la fraccin antipsictica. Fluoxetina puede aumentar las concentraciones plasmticas de risperidona, pero menos respecto a la fraccin antipsictica. Cuando risperidona se administra conjuntamente con otras drogas que se unen fuertemente a protenas, no se produce un desplazamiento relevante de las protenas plasmticas de ninguna de las drogas. Los alimentos no afectan la absorcin de risperidona. SOBREDOSIS: Sntomas: En general, los signos y sntomas reportados han sido aquellos resultantes de una exageracin de los efectos farmacolgicos conocidos de la droga. Estos incluyen somnolencia y sedacin, taquicardia e hipotensin, y sntomas extrapiramidales. Se han reportado sobredosis de hasta 360 mg. La informacin disponible sugiere un amplio margen de seguridad. En sobredosis, se han reportado raros casos de prolongacin del QT. En caso de sobredosis aguda, se deber considerar la posibilidad de compromiso con mltiples drogas. Tratamiento: Se deber establecer y mantener una va area permeable, y asegurar una adecuada oxigenacin y ventilacin. Se deber considerar el lavado gstrico (despus de la intubacin, si el paciente est inconsciente) y la administracin de carbn activado junto con un laxante. El monitoreo cardiovascular debera comenzar inmediatamente y debera incluir monitoreo electrocardiogrfico continuo para detectar posibles arritmias. No existe antdoto especfico para risperidona. Por lo tanto, se debern administrar apropiadas medidas de sostn. Si se produjera hipotensin y colapso circulatorio, se debern tratar con apropiadas medidas como lquidos intravenosos y/o agentes simpaticomimticos. En caso de sntomas extrapiramidales severos, se debera administrar medicacin anticolinrgica. Se deber continuar con estrecha vigilancia mdica y monitoreo hasta que el paciente se recupere.

CLONAZEPAM ACCIN TERAPUTICA Ansioltico, Antipnico, Antifbico y Anticonvulsivante. INDICACIONES Trastorno de Pnico: Clonazepam est indicado en el Trastorno de Pnico con o sin agorafobia. Trastornos comiciales: Clonazepam est indicado solo o como adyuvante, en el tratamiento del sndrome de Lennox-Gastaut (variante del Petit Mal), crisis convulsivas acinticas y mioclnicas. Puede ser empleado en pacientes con crisis de ausencia (Petit Mal) refractarias a las succinimidas. Clonazepam est indicado como frmaco de segunda eleccin en los espasmos infantiles (Sndrome de West). ACCIN FARMACOLGICA Clonazepam posee todos los efectos farmacolgicos caractersticos de las benzodiazepinas: ansioltico, sedante, miorrelajante y anticomicial. Al igual que sucede con las dems benzodiazepinas, se cree que tales efectos se deben fundamentalmente a la inhibicin postsinptica mediada por el GABA; los estudios realizados con animales, no obstante, ponen de manifiesto, adems un efecto de clonazepam sobre la serotonina. De acuerdo con los datos obtenidos en animales y los estudios electroencefalogrficos (EEG) realizados en el ser humano, clonazepam disminuye rpidamente muchos tipos de actividad paroxismal: descargas de puntas y ondas en las crisis de ausencias tpicas (petit mal), ondas y puntas lentas, ondas y puntas generalizadas, puntas de localizacin temporal, as como ondas y puntas irregulares. Clonazepam suele suprimir las alteraciones EEG generalizadas en forma ms constante que las focales. POSOLOGA Y FORMA DE ADMINISTRACIN 1. Trastorno de Pnico y/o Agorafobia Adultos: La dosis inicial es de 0,25 mg, 2 veces por da. Un aumento a 1 mg debe hacerse despus de 3 das. La dosis recomendada de 1 mg/da se basa sobre los resultados observados en estudios con una dosis fija con la cual se obtuvo el efecto ptimo. La dosis debe ser aumentada gradualmente, en incrementos de 0,125 a 0,25 mg, 2 veces por da, cada 3 das, hasta la estabilizacin o hasta que los efectos adversos indiquen que estos aumentos adicionales son perjudiciales. Para reducir el inconveniente de la somnolencia es preferible administrar una sola dosis antes de acostarse. Dosis mxima: hasta 4 mg/da. En las crisis agudas de pnico y /o ansiedad administrar un comprimido sublingual de 0,25 mg. Se recomienda que el tiempo de permanencia debajo de la lengua no sea menor de 3 minutos, sin deglutir ni masticar.

No existe evidencia disponible sobre cul es el lapso de tratamiento. Por lo tanto, el mdico que prescribe Clonazepam durante perodos extensos debe revaluar peridicamente la utilidad del frmaco de acuerdo con los resultados obtenidos en cada paciente. No se han realizado estudios que evalen el efecto de Clonazepam en trastorno de pnico en pacientes menores de 18 aos. CONTRAINDICACIONES Clonazepam no debe utilizarse en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a las benzodiazepinas, con evidencia clnica o bioqumica de enfermedad heptica significativa ni con insuficiencia respiratoria severa. Puede emplearse en pacientes con glaucoma de ngulo abierto sometidos a una terapia adecuada, pero est contraindicado en el glaucoma agudo de ngulo estrecho. PRECAUCIONES Pruebas de laboratorio durante el uso prolongado: Es aconsejable realizar recuentos sanguneos peridicos y pruebas de la funcin heptica durante la terapia prolongada con clonazepam. Riesgos de la suspensin abrupta: La suspensin abrupta de clonazepam, particularmente en los pacientes sometidos a terapias anticomiciales con altas dosis y prolongadas, puede precipitar el estado epilptico. De ah que sea prudente disminuir el rgimen de dosificacin de manera gradual cuando se va a interrumpir la terapia con clonazepam. A medida que se produce la suspensin gradual, es posible que sea necesario recurrir a una terapia simultnea de sustitucin con otro anticonvulsivante. Precauciones en pacientes con insuficiencia renal: Los metabolitos del clonazepam se excretan por va renal; para evitar una acumulacin excesiva, se debern tomar precauciones al administrar el frmaco a personas con deterioro de la funcin renal. Hipersecrecin salival: el clonazepam puede producir sialorrea. Se deber tener en cuenta este hecho antes de administrar el frmaco a pacientes con dificultades para controlar las secreciones. A causa de ello, y de la posibilidad de causar depresin respiratoria, el clonazepam debe utilizarse con precaucin en pacientes con enfermedades respiratorias crnicas. ADVERTENCIAS Interferencias con la funcin cognitiva y motora: Debido a que clonazepam ejerce efectos depresores sobre el Sistema Nervioso Central (SNC), los pacientes tratados con este frmaco debern ser advertidos de la necesidad de evitar tareas riesgosas que exijan un cierto grado de alerta mental, como operar maquinarias o conducir vehculos. Tambin se les debe recomendar que, durante la terapia con clonazepam, deban evitar el consumo de bebidas alcohlicas o el uso concomitante de otros depresores del SNC. Riesgos durante el embarazo: Datos provenientes de distintas fuentes sealan ciertos riesgos relacionados con el uso de clonazepam durante el embarazo. Aspectos y consideraciones generales sobre los anticonvulsivantes: Informes recientes

sugieren una asociacin entre el empleo de agentes anticonvulsivantes por mujeres con epilepsia y una elevada incidencia de defectos al nacer, en los nios de estas pacientes. Los datos son ms abundantes con relacin al uso de difenilhidantona y de fenobarbital, si bien stos tambin son anticonvulsivantes prescriptos con mayor frecuencia; existen informes menos sistemticos o anecdticos que sugieren una posible asociacin similar con el uso de todos los agentes anticonvulsivantes conocidos. No se puede considerar que los informes que sugieren una mayor incidencia de defectos al nacer en los nios de mujeres tratadas con antiepilpticos sean lo suficientemente adecuados como para establecer una relacin causal definitiva. Existen problemas metodolgicos intrnsecos para obtener datos adecuados sobre la teratogenicidad en seres humanos; tambin existe la posibilidad de que otros factores (por ej., factores genticos o la misma condicin epilptica) puedan llegar a ser ms importantes que la terapia farmacolgica en la generacin de defectos al nacer. La mayora de las madres que reciben teraputicas anticonvulsivantes dan a luz bebs normales. Es importante destacar que no se debe suspender la terapia con anticonvulsivantes en aquellos pacientes que los reciben para prevenir convulsiones, ya que existen fuertes posibilidades de que desarrollen status epilptico precipitado con hipoxia concurrente, y que ponga en peligro su vida. En los casos individuales en los cuales la gravedad y la frecuencia de los trastornos convulsivos son de tal magnitud que la suspensin del frmaco no expone al paciente a un peligro inminente, se podr considerar la suspensin del frmaco antes y durante el embarazo; no obstante, no se puede afirmar con total seguridad que las convulsiones, an las ms leves, no conlleven un riesgo para el embrin o feto en desarrollo. Aspectos generales de las benzodiazepinas: En diversos estudios se ha sugerido un mayor riesgo de malformaciones congnitas asociadas con el uso de benzodiazepinas. Tambin pueden existir riesgos no teratognicos vinculados con el empleo de las benzodiazepinas durante el embarazo. Se han comunicado casos de hipotona, dificultades respiratorias y de alimentacin, e hipotermia en los neonatos cuyas madres han recibido benzodiazepinas durante los ltimos meses del embarazo. Adems, los nios nacidos de madres tratadas con benzodiazepinas durante el embarazo ya avanzado, pueden estar expuestas a algn riesgo de desarrollar sntomas de abstinencia durante el perodo posnatal. Recomendaciones sobre el uso de clonazepam en mujeres en edad frtil: En general slo se recomienda el uso de clonazepam en mujeres que pueden llegar a quedar embarazadas, y ms especficamente, durante el embarazo, si la situacin clnica justifica el riesgo para el feto. Al tratar o brindar consejo a estas pacientes, se debern tener en cuenta las consideraciones especficas expuestas anteriormente acerca del uso de anticonvulsivantes para la epilepsia en mujeres potencialmente frtiles. Como resultado de la experiencia con otros miembros de la misma categora farmacolgica, se considera que clonazepam es capaz de causar un mayor riesgo de anomalas congnitas cuando se administra a una mujer embarazada durante el primer trimestre del embarazo. Debido a que rara vez es necesario recurrir al uso de estos frmacos en forma urgente para el tratamiento de los desrdenes de pnico, la mayora de las veces se deber evitar su administracin durante el primer trimestre del embarazo.

El mdico evaluar la relacin riesgo/beneficio en caso de ser estrictamente necesario. Se deber tener en cuenta la posibilidad de que una mujer en edad frtil pueda estar embarazada en el momento de iniciar la terapia. Si este frmaco se utiliza durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras se encuentra recibindolo, se deber advertir a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto. Dependencia fsica o psicolgica: Se presentaron sntomas de abstinencia similares en carcter a los observados con los barbitricos y el alcohol (por ej., convulsiones, psicosis, alucinaciones, alteraciones en la conducta, temblor, espasmos musculares y abdominales) luego de la interrupcin abrupta del clonazepam. Los sntomas de abstinencia ms severos usualmente han estado limitados a los pacientes que recibieron dosis excesivas durante un perodo de tiempo prolongado. Por lo general, se comunicaron sntomas de abstinencia ms leves (por ej., disforia e insomnio) despus de la interrupcin brusca de las benzodiazepinas administradas a niveles teraputicos durante varios meses. En consecuencia, despus de una terapia prolongada, por lo general resulta prudente evitar la suspensin abrupta e instaurar un esquema de disminucin gradual de la posologa (vase Posologa y formas de administracin). Los individuos propensos a la adiccin (como los adictos y los alcohlicos) debern mantenerse bajo estricta vigilancia cuando reciban clonazepam u otros agentes psicotrpicos, debido a la predisposicin de dichos pacientes al acostumbramiento y la dependencia. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Clonazepam puede administrarse simultneamente con otros, uno o ms, frmacos antiepilpticos, pero la adicin de un nuevo frmaco a la pauta teraputica debe llevar consigo una cuidadosa valoracin de la respuesta al tratamiento, pues aumenta el riesgo de efectos secundarios (por ej., sedacin, apata). Si se decide asociar varios antiepilpticos, ser preciso ajustar la dosis de cada uno para conseguir el efecto deseado. La administracin simultnea de inductores enzimticos, tales como barbitricos, hidantonas o carbamazepina, puede aumentar el metabolismo del clonazepam sin modificar su grado de fijacin a las protenas plasmticas. Por el contrario, clonazepam solo no parece inducir las enzimas responsables de su propio metabolismo. Con la administracin simultnea de clonazepam y fenitona o primidona se ha descripto, en ocasiones, un aumento de la concentracin srica de estos dos ltimos frmacos. La combinacin de clonazepam y cido valproico se ha asociado ocasionalmente con un estado epilptico de "petit mal". La administracin simultnea de clonazepam y otros frmacos de accin central (p.ej.: antiepilpticos, anestsicos, hipnticos, antipsicticos, analgsicos, miorrelajantes), puede dar lugar a una mutua potenciacin de sus efectos. Igual sucede, y muy especialmente, con el alcohol. Si se decide asociar varios medicamentos de accin central, ser preciso ajustar la dosis de cada frmaco para conseguir un resultado ptimo.

Los pacientes epilpticos tratados con clonazepam deben abstenerse totalmente del consumo del alcohol, puesto que su ingestin podra alterar los efectos farmacolgicos, disminuir la eficacia del tratamiento o provocar efectos secundarios imprevistos. Se deber proceder con cautela al utilizar inhibidores del citocromo P-450, especialmente antimicticos orales, en forma simultnea con clonazepam. REACCIONES ADVERSAS Los efectos colaterales de clonazepam se asocian con la depresin del SNC. La experiencia en el tratamiento de las convulsiones ha demostrado que alrededor del 50% de los pacientes presentan somnolencia, y alrededor del 30%, ataxia. En algunos casos, estos efectos pueden disminuir con el tiempo; se observan problemas de conducta en alrededor del 25% de los pacientes. Otros trastornos, enumerados por sistema, son:

Neurolgicos: Mareos, movimientos oculgiros anormales, afona, movimientos coreiformes, diplopa, disartria, disdiadococinesia, apariencia de "mirada fija", cefalea, hemiparesia, hipotona, nistagmo, depresin respiratoria, disartria, temblor, vrtigo. Psiquitricos: obnulacin, disminucin de la capacidad de concentracin, depresin, amnesia antergrada, alucinaciones, histeria, confusin, aumento o disminucin de la libido, insomnio, psicosis, intento de suicidio (existen ms probabilidades de que se produzcan efectos sobre la conducta en pacientes con antecedentes de desrdenes psiquitricos). Se observaron las siguientes reacciones paradojales: excitabilidad, irritabilidad, conducta agresiva, agitacin, nerviosismo, hostilidad, ansiedad, trastornos del sueo, pesadillas y sueos vvidos. Respiratorios: Congestin torcica, rinorrea, disnea, hipersecrecin en las vas respiratorias superiores. Cardiovasculares: Palpitaciones. Dermatolgicos: Urticaria, prurito, exantema, alopecia pasajera, hirsutismo, erupciones cutneas, edemas de tobillo y facial. Gastrointestinales: Anorexia, lengua saburral, constipacin, diarrea, boca seca, encopresis, gastritis, aumento del apetito, nuseas, llagas en encas. Genitourinarios: Disuria, enuresis, nicturia, retencin urinaria. Musculoesquelticos: Hipotona o debilidad muscular, dolores musculares. Miscelneos: Deshidratacin, deterioro general, fiebre, linfadenopata, prdida o aumento de peso.

Hematopoyticos: Anemia, leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia. Hepticos: Hepatomegalia, elevaciones transitorias de las transaminasas sricas y de la fosfata alcalina.

SOBREDOSIS Sntomas: Los sntomas de sobredosis o intoxicacin van desde cansancio y cefaleas leves hasta ataxia, somnolencia y estupor, y finalmente coma, con depresin respiratoria y colapso circulatorio. Tratamiento: En los casos de intoxicacin debe considerarse la hiptesis de que en ella pueden estar involucrados mltiples agentes. Adems del control de la respiracin, la frecuencia del pulso y la presin arterial, est indicado el lavado gstrico, la hidratacin con medidas generales de apoyo y la provisin de equipos de emergencia para tratar posibles obstrucciones de las vas areas. La hipotensin puede tratarse con agentes simpaticomimticos. Ante la eventualidad de una sobredosificacin concurrir al Hospital ms cercano. Advertencia: Flumazenil es un antagonista especfico de los receptores de las benzodiazepinas. Se considera una medida adyuvante para el manejo de una sobredosis con benzodiazepinas. Pese a ello, el antagonista benzodiazepnico flumazenil no est indicado en pacientes con epilepsia a quienes se hayan administrado benzodiazepinas. El antagonismo del efecto benzodiazepnico en tales casos puede provocar convulsiones, particularmente en largos tratamientos y en sobredosis con antidepresivos. EN CASO DE SOBREDOSIS CONCURRIR AL HOSPITAL MS CERCANO. DIAZEPAM Accin Teraputica: Ansioltico. Indicaciones:
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Sedacin consciente: Intervenciones diagnsticas y teraputicas. Pre medicacin e induccin de la anestesia: para aliviar la tensin y la ansiedad antes de la ciruga. Excitacin: tratamiento de los estados de excitacin asociados con trastornos psiquitricos. Efecto anticonvulsivante: tratamiento del estado epilptico y del ttanos. Ginecologa y obstetricia: tratamiento de la eclampsia y para facilitar el trabajo de parto. Miorrelajante: como complemento para aliviar el espasmo muscular reflejo debido a trauma local y para combatir la espasticidad que proviene del deterioro de las interneuronas espinales y supraespinales.

Accin Farmacolgica:

El principio activo de diazepam pertenece al grupo de los tranquilizantes benzodiazepnicos, sustancias que tienen propiedades ansiolticas y antineurticas, psicosedativas y antiagresivas, sedantes, miorrelajantes (del msculo estriado y uterino), anticonvulsivantes y potencializadoras de hipnticos, anestsicos y analgsicos. Se sabe actualmente que estos efectos se basan en un refuerzo de la accin del cido gamaaminobutrico (GABA), principal neurotransmisor inhibidor, en el cerebro. Farmacocintica: Absorcin: La absorcin de la inyeccin i.m. es completa, aunque no siempre ms rpida que con la administracin oral. Distribucin: Diazepam y sus metabolitos se ligan en una fuerte proporcin a las protenas plasmticas (diazepam: 98%), pasan tanto la barrera hematoenceflica como la placentaria y se hallan igualmente en la luche materna donde alcanzan la dcima parte de la concentracin plasmtica materna. El volumen de distribucin en estado de equilibrio es de 0,8-1,0 l/kg. La vida media de distribucin es de hasta 3 horas. Metabolismo: Diazepam es principalmente metabolizado en metabolitos farmacolgicamente activos, tales como el N-desmetil-diazepam, temazepam y oxazepam. Eliminacin: La curva de eliminacin del diazepam despus de la administracin i.v. es bifsica: comprende una fase de distribucin inicial rpida y extensa seguida de otra de eliminacin terminal prolongada (vida media de hasta 48 horas). La vida media de eliminacin del metabolito activo N-desmetil-diazepam es de hasta 100 horas. Diazepam y sus metabolitos se excretan en su mayor parte con la orina, principalmente bajo sus formas conjugadas. El clearance de diazepam es de 20-30 ml/minuto. Cintica en situaciones clnicas particulares La vida media de eliminacin puede ser prolongada en los recin nacidos, en los ancianos y en los pacientes con afeccin heptica. En la insuficiencia renal, la vida media del diazepam no se modifica. Contraindicaciones: Antecedentes de hipersensibilidad a las benzodiazepinas, al diazepam y a cualquiera de sus excipientes. Insuficiencia respiratoria severa. Insuficiencia heptica grave. Miastenia grave.

Precauciones y Advertencias:

Tolerancia: Despus de la administracin reiterada de diazepam ampollas durante un perodo prolongado, puede manifestarse una disminucin de la respuesta a la accin de las benzodiazepinas. Dependencia: El consumo de benzodiazepinas o sustancias de este tipo puede originar dependencia fsica y psquica. Este riesgo aumenta en relacin directa con la dosis y la duracin del tratamiento. En pacientes con antecedentes de alcoholismo o drogadiccin el riesgo es mayor. Suspensin del tratamiento: Si se desarrolla dependencia fsica, la terminacin del tratamiento se acompaa de sntomas de abstinencia, tales como cefalea, dolor muscular, ansiedad extrema, tensin nerviosa, inquietud, confusin e irritabilidad. En casos graves pueden presentarse los siguientes sntomas: desrealizacin, despersonalizacin, hiperacusia, hormigueo o entumecimiento de las extremidades, hipersensibilidad a la luz, los ruidos o el contacto fsico, alucinaciones y convulsiones epilpticas. Ansiedad de "rebote": Al discontinuar la terapia puede producirse ansiedad de "rebote", un trastorno transitorio que consiste en la reaparicin con mayor intensidad, de los sntomas que motivaron el tratamiento con diazepam. A este fenmeno pueden sumarse otras reacciones, tales como cambios del estado anmico, ansiedad e inquietud. Puesto que el riesgo de sntomas de abstinencia y efectos de rebote es mayor cuanto ms abruptamente se retira el medicamento, se recomienda disminuir la dosis en forma gradual. El alcohol benclico que contienen las ampollas de diazepam puede producir un dao irreversible en el recin nacido, especialmente en el prematuro. Por lo tanto, en estos pacientes las ampollas deben emplearse si no se dispone de otra alternativa teraputica. Grupos especficos de pacientes: Las benzodiazepinas no deben emplearse en nios sin evaluar cuidadosamente la indicacin. La duracin del tratamiento debe ser lo ms breve posible. En los ancianos debe reducirse la dosis. En pacientes con insuficiencia respiratoria crnica tambin se recomienda una dosis menor debido al riesgo de depresin respiratoria. Las benzodiazepinas no estn indicadas en pacientes con insuficiencia heptica severa porque pueden precipitar una encefalopata; no se recomiendan para el tratamiento primario de enfermedades psicticas; no deben ser usadas solas para tratar depresin o ansiedad asociada con depresin por el riesgo de suicidio en tales pacientes y deben ser empleadas con extrema precaucin en pacientes con antecedentes de alcoholismo o drogadiccin. Embarazo: La seguridad de diazepam en el embarazo humano no ha sido an establecida. La revisin de las reacciones adversas informadas en forma espontnea mostr una incidencia no mayor de la que podra preverse en una poblacin similar no tratada. Se ha sugerido un riesgo incrementado de malformaciones congnitas asociadas con el empleo de benzodiazepinas durante el primer trimestre del embarazo.

Diazepam debe ser evitado durante el embarazo, salvo que no haya otra alternativa segura. Si el medicamento se prescribe a mujeres potencialmente frtiles deber advertrseles contemplen la posibilidad de discontinuar el producto si intentan quedar embarazadas o sospechan se hallan en ese estado. Si por razones apremiantes, el frmaco se prescribe durante la ltima fase del embarazo o durante el trabajo de parto, en altas dosis, pueden esperarse efectos en el recin nacido, tales como hipotermia, hipotona y moderada depresin respiratoria, debido a la afeccin farmacolgica de diazepam. Por otra parte, los nios nacidos de madres que toman benzodiazepinas en forma crnica durante los ltimos estadios del embarazo, pueden desarrollar dependencia fsica y corren el riesgo de experimentar sntomas de privacin en el perodo posnatal. Lactancia: Diazepam pasa a la leche materna. Por lo tanto, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento. Efectos sobre la habilidad para conducir y utilizar maquinarias: Sedacin, amnesia, dificultades para concentrarse, funcin muscular alterada, pueden afectar en forma adversa la habilidad para conducir u operar maquinarias. Reacciones Adversas: Fenmenos tales como somnolencia, bloqueo de las emociones, reduccin de la agudeza mental, confusin, fatiga, cefalea, vrtigo, debilidad muscular, ataxia, diplopa, se presentan generalmente al comienzo de la terapia y desaparecen frecuentemente con la administracin prolongada. Otros efectos colaterales, tales como trastornos gastrointestinales, disminucin de la libido, hipersalivacin, dificultades en el lenguaje, hipotensin, incontinencia o reacciones cutneas, fueron comunicados en forma ocasional. Muy raramente se han observado transaminasas y fosfatasa alcalina elevadas, as como casos de ictericia.
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Amnesia: Amnesia antergrada puede manifestarse con dosis teraputicas, incrementndose el riesgo con dosis elevadas. Los efectos amnsicos pueden asociarse con conductas inadecuadas. Depresin: La depresin preexistente puede ser enmascarada durante el empleo de diazepam. Reacciones paradjicas: Se sabe que estas manifestaciones se presentan con la utilizacin de benzodiazepinas o agentes de este tipo y que son ms probables en nios y en ancianos. Dependencia: El empleo crnico (incluso en dosis teraputicas) puede conducir al desarrollo de dependencia fsica: la suspensin del tratamiento puede originar privacin o fenmeno "rebote".

Interacciones Medicamentosas: No se aconseja el empleo simultneo con alcohol debido a la potenciacin del efecto sedativo. Cuando diazepam es utilizado asociado con antipsicticos, hipnticos, ansiolticos/sedantes, antidepresivos, analgsicos narcticos, antiepilpticos, anestsicos y sedantes antihistamnicos, puede manifestarse una intensificacin del efecto depresor central. Existe una interaccin potencialmente significativa entre diazepam y los compuestos que inhiben determinadas enzimas hepticas (en particular citocromo P450 III A). Los datos indican que estos preparados modifican la farmacocintica del diazepam y pueden conducir a una sedacin incrementada y prolongada. Hasta el presente se sabe que esta reaccin ocurre con cimetidina, ketoconazol, fluvoxamina, fluoxetina y omeprazol. Existen tambin informes de que el diazepam influye sobre la eliminacin metablica de la fenitona. Por el contrario, no existe interaccin con medicacin antidiabtica, anticoagulante o diurticos. Se han sealado casos de depresin respiratoria con la asociacin de benzodiazepinas y clozapina. Sobredosificacin: La sobredosis con benzodiazepinas se manifiesta frecuentemente por depresin del sistema nervioso central con sntomas que van desde somnolencia hasta coma. En los casos leves se observa somnolencia, confusin mental y letargo. En casos ms graves los sntomas pueden incluir ataxia, hipotona, hipotensin, depresin respiratoria, coma (raramente) y muerte (muy raramente). No obstante, una dosis excesiva no implica amenaza de vida si no se combina con otros depresores del sistema nervioso central (incluyendo alcohol). Tratamiento: En las Unidades de Terapia Intensiva debe prestarse especial atencin al mantenimiento de las funciones respiratoria y cardaca. Flumazenil puede ser utilizado como eficaz antagonista ("cuidado" con la epilepsia). ALPRAZOLAM Accin Teraputica: Ansioltico, antipnico y antifbico. Indicaciones: El alprazolam est indicado para el control de los desrdenes de ansiedad o para el alivio a corto plazo de los sntomas de ansiedad. Est indicado en el tratamiento de:
1.

Ansiedad: Corresponde ms cercanamente al diagnstico del estado de ansiedad generalizado (de acuerdo con el Manual de Diagnstico DSM IV TR) o para el tratamiento a corto plazo de los sntomas de ansiedad. Los estados de ansiedad o de tensin asociadas con el estrs de todos los das, usualmente no requieren tratamiento con un ansioltico. El estado de ansiedad generalizado se caracteriza por una excesiva preocupacin o ansiedad en los cuales la persona se ha sentido afectada ms de lo debido, por dos o ms circunstancias de la vida, durante 6 meses o ms. Los sntomas que se manifiestan en estos pacientes son variados. Por lo menos, 6 de los siguientes sntomas deben estar presentes.

Tensin motora: temblor, tensin muscular, dolores, prdida de energa, agitacin psicomotora, insomnio, sensaciones de culpa. Hiperactividad autonmica: agitacin, palpitaciones, sudoracin, sequedad de boca, escalofros, dificultades en la deglucin. Vigilancia y seguimiento: perturbaciones cognitivas, dificultad para concentrarse, irritabilidad, sensacin de "mente en blanco", excesiva preocupacin por el trabajo, ineptitud por excesiva ansiedad, preocupacin por caerse o quedarse dormido. Todos estos sntomas no deben acompaarse secundariamente de otros trastornos psicticos o ser causados por un factor orgnico.

2.

Estados de pnico: Alprazolam est indicado para el tratamiento de los estados de pnico, con o sin agorafobia. Los trastornos del pnico se caracterizan por ataques de pnico recurrente. Estos ataques, por lo menos al principio, son inesperados. Luego, algunas situaciones como, manejar un auto o estar en lugares con mucha gente, pueden desencadenarlos. Los ataques de pnico se caracterizan por lo menos por 4 de los siguientes sntomas: disnea, mareos, sensacin de desmayo, palpitaciones o taquicardia, sudoracin, nuseas, diarrea, precordialgia, dolor de pecho, temor a la muerte, temor a enloquecer. Por lo menos algunos de los sntomas del ataque de pnico deben desarrollarse repentinamente y no debe atribuirse a algn factor orgnico. El ataque de pnico puede estar asociado a algn sntoma de agorafobia. La demostracin de la eficacia del alprazolam mediante estudios clnicos sistemticos se limita a 4 meses para el tratamiento de la ansiedad y de 4 a 10 semanas para los ataques de pnico. A pesar de ello, hay pacientes con estado de pnico que fueron tratados durante 8 meses sin prdida aparente del beneficio. El mdico debe confirmar peridicamente la utilidad del tratamiento en cada paciente individualmente.

3.

Ansiedad asociada a depresin. Farmacodinamia: El alprazolam es una triazolobenzodiazepina de vida media intermedia. Es un agonista directo de los receptores benzodiazepnicos asociados al complejo-receptor Gaba-A. Su mecanismo de accin exacto se desconoce. Todas las benzodiazepinas causan clnicamente, diversos grados de inhibicin de las actividades del SNC dosis dependiente, variando desde una leve disminucin de la performance hasta la hipnosis, por aumento o facilitacin de la accin inhibitoria del Gaba. Posologa: La dosis debe ser individualizada para el mximo efecto benfico. Mientras que las dosis diarias habituales listadas a continuacin sern las adecuadas para la mayora de los pacientes, habr algunos que requerirn dosis superiores. En tales casos, las dosis deben ser incrementadas cuidadosamente para evitar efectos adversos. La dosis debe reducirse gradualmente al abandonar el tratamiento o al disminuir la dosis. Se sugiere disminuir la dosis diaria en no ms de 0,5 mg cada 3 das. Plan de dosis diarias: La dosis inicial habitual es de 0,25 mg a 0,5 mg, tres veces al da. Esta dosis puede luego ser modificada de acuerdo a las necesidades del paciente hasta una dosis total mxima diaria, de 4 mg administrada en dosis separadas. En pacientes geritricos, o en presencia de enfermedades debilitantes, la dosis inicial habitual es de 0,25 mg impartida dos o tres veces por da. Esta puede ser incrementada gradualmente

si es necesario y si es tolerada. Si ocurrieran efectos adversos con la dosis recomendada para iniciar el tratamiento, se recomienda disminuirla. Farmacocintica: El alprazolam se absorbe en forma completa despus de su administracin oral y las concentraciones plasmticas pico se obtienen 1 a 2 horas despus de la dosis. Su vida media de eliminacin plasmtica es de alrededor 11,2 horas en los adultos sanos (rango 6,3 a 26,9 hs) y de 16,2 horas en ancianos sanos. Su eliminacin se realiza por biotransformacin heptica mediante reacciones oxidativas y glucuronizacin. El CYP 3A4 podra mediar la oxidacin de alprazolam. Sus dos principales metabolitos son alfa - hidroxi - alprazolam que tiene la mitad de la actividad de alprazolam y una benzofenona inactiva. Durante dosis repetidas, su acumulacin es mnima. La concentracin plasmtica estable se alcanza a los pocos das de comenzado el tratamiento. Al finalizar el mismo, las concentraciones plasmticas son subclnicas a las 24hs y desapareen en 4 o menos das. El alprazolam y sus metabolitos se eliminan principalmente con la orina In vitro, el alprazolam se une en un 80% a las protenas sricas humanas (principalmente a las albuminas). El alcohol, la insuficiencia heptica y la insuficiencia renal modifican la farmacocintica de alprazolam. Tambin se registraron cambios en los pacientes seniles, los obesos, los pacientes alcohlicos con enfermedad heptica, las mujeres sanas recibiendo anticonceptivos orales y los pacientes en tratamiento con cimetidina, en quienes se registr un alargamiento de la vida media promedio de alprazolam. Al igual que con las otras benzodiazepinas, el alprazolam atraviesa la barrera placentaria y se excreta con la leche humana. Contraindicaciones: Los comprimidos de alprazolam estn contraindicados en pacientes con conocida sensibilidad a esta droga u a otras benzodiazepinas, o cualquier otro componente del producto. Alprazolam puede ser administrado en pacientes con glaucoma de ngulo abierto que estn recibiendo apropiado tratamiento, pero est contraindicado en pacientes con glaucoma agudo de ngulo estrecho. Est contraindicada la co-administracin de alprazolam con ketoconazol e itraconazol, ya que dichas medicaciones alteran el metabolismo oxidativo mediado por el citocromo P450 (CYP 3 A). Advertencias: Evaluar la ecuacin riesgo - beneficio del tratamiento en los casos de: antecedentes de convulsiones o epilepsia, hipoalbuminemia, miastenia gravis, enfermedades orgnico - cerebrales, enfermedad pulmonar obstructiva crnica severa, apnea del sueo, antecedentes de abuso de sustancias. El riesgo de dependencia del alprazolam, incluyendo el complejo de sntomas de abstinencia, es ms severo en pacientes tratados con dosis altas (ms de 4mg diarios) y por perodos de tiempo prolongados (8 a 12 semana) que despus de tratamientos de corta duracin En los pacientes con trastornos de pnico que reciben dosis de mantenimiento, puede aparecer ansiedad interdosis y ansiedad matutina, circunstancia que indica el desarrollo de tolerancia o la existencia de un intervalo prolongado entre las dosis. Ambos casos se atribuyen a que las dosis prescripta no es suficiente para mantener niveles plasmticos por encima del rango necesario para prevenir sntomas de abstinencia, recadas o rebote. En estas condiciones se recomienda acortar el intervalo interdosis. Los sntomas provocados por discontinuacin del tratamiento con alprazolam fueron: dificultades la concentracin, parestesias, movimientos anormales, sensacin de cabeza liviana, calambres y sacudidas musculares, diarrea, nuseas, vmitos,

visin borrosa, irritabilidad, disminucin del apetito y prdida de peso. Otros sntomas como ansiedad e insomnio, registrados con frecuencia, se puede atribuir a la reaparicin de la enfermedad, a un fenmeno rebote o a la abstinencia. En algunos pacientes se han informado sntomas de abstinencia por una rpida disminucin de la dosis, razn por la cual se recomienda reducir gradualmente la dosis de alprazolam. Las crisis convulsivas relacionadas con el retiro del alprazolam han sido observadas con una frecuencia muy baja, en pacientes que reciban dosis mayores de 4 mg diarios. El riesgo es mayor durante las primeras 24 a 72 horas de la suspensin. El tratamiento de las crisis convulsivas por el retiro abrupto de alprazolam, es similar al tratamiento de las convulsiones de cualquier origen. El alprazolam no es efectivo como sustituto de los neurolpticos. Debido a sus efectos depresores sobre SNC, los pacientes tratados con alprazolam deben ser prevenidos de participar en reas de riesgo o actividades que requieren un alerta mental completa, como operar mquinas o manejar vehculos. Existe riesgo potencial que las benzodiazepinas, pueden presentarse sntomas de abstinencia, desde la disforia y el insomnio hasta un sndrome mayor que incluye calambres abdominales y musculares, vmitos, sudoracin, temblores y convulsiones. Las personas adictas al alcohol u otras drogas deben ser observadas cuidadosamente cuando reciben alprazolam u otros psicotrpicos. La severidad e incidencia de los sntomas de abstinencia tienen relacin con las dosis y duracin del tratamiento y ocurren ms frecuentemente despus de descensos rpidos o supresin brusca del medicamento. Eventualmente, se hace necesario reinstalar el tratamiento con alprazolam a bajas dosis para suprimir los sntomas de la abstinencia.
4.

Precauciones: Si se usa alprazolam con otros frmacos que actan sobre el SNC o con anticonvulsivantes se debe prestar especial atencin ya que estos frmacos pueden potenciar la accin de las benzodiazepinas. As como ocurre con otros medicamentos psicotrpicos, se debe tener especial cuidado al prescribir benzodiazepinas, a aquellos pacientes propensos al abuso de drogas (es decir, alcohlicos y drogadictos) a pacientes severamente deprimidos o a aquellos con planes o ideas suicidas, por la predisposicin de los mismos a la habituacin y dependencia. Se han informado episodios de hipomana y mana asociados a la administracin de alprazolam en pacientes con depresin. En pacientes geritricos e individuos debilitados se recomienda utilizar la menor dosis que sea efectiva, para evitar episodios de ataxia o excesiva sedacin. La administracin de una benzodiazepina agrava los sntomas de la miastenia. Se recomienda su administracin en forma excepcional y bajo estricta vigilancia. Los pacientes que padecen de insuficiencia heptica, renal o alteraciones en la funcin pulmonar deben ser observados. Raramente se han reportado casos de muerte por enfermedad pulmonar severa poco tiempo despus de haber comenzado el tratamiento con alprazolam. Se ha observado un aumento de la vida media del alprazolam en pacientes obesos y en pacientes alcohlicos que padecen insuficiencia heptica.
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Embarazo: Las benzodiazepinas pueden potencialmente producir dao fetal cuando se las administra a mujeres embarazadas. El uso de estas drogas es raramente una cuestin de urgencia y dado que la experiencia existente con otras benzodiazepinas presupone que el alprazolam es capaz de producir

alteraciones congnitas durante el primer trimestre de embarazo, debe evitarse su administracin en ese perodo. Los infantes expuestos a la accin de las benzodiazepinas durante una etapa avanzada del tercer ciclo de embarazo o durante el trabajo de parto han demostrado padecer alguno de estos signos o sndromes: sndrome del nio flojo o colgante, o sntomas de abstinencia neonatal. Si se utiliza alprazolam durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras est tomando alprazolam, la paciente deber ser advertida sobre el riesgo potencial de dicha medicacin sobre el feto. Lactancia: Si bien los niveles de benzodiazepinas, incluyendo los del alprazolam, en la leche materna son bajos, las madres tratadas con alprazolam no deben amamantar. Insuficiencia renal y/o heptica: Se tomarn las precauciones habituales para tratar a los pacientes cuya funcin renal o heptica se encuentre deteriorada. Uso peditrico: La seguridad y eficacia de alprazolam en nios y menores de 18 aos, no ha sido establecida. Interacciones medicamentosas: Las benzodiazepinas, incluyendo el alprazolam, producen efectos depresores adicionales sobre SNC, cuando son coadministrados con otros psicotrpicos, anticonvulsivantes, antihistamnicos, etanol u otras drogas depresoras del SNC. Se ha informado que la concentracin plasmtica de imipramina y desipramina se incrementa en un 31% y 20% respectivamente, con la concomitante administracin de alprazolam en dosis de hasta 4 mg/da. El significado clnico de estos cambios es desconocido. Aunque las interacciones entre las benzodiazepinas en las pruebas de laboratorio clnico han sido informadas, ocasionalmente, no hay un patrn consistente para una droga especfica o una prueba especfica. Generalmente, no se requiere la realizacin de estudios de laboratorio, especialmente en personas sanas. Interacciones del alprazolam con drogas que inhiben el metabolismo, va el citocromo P 450 3A, de posible importancia clnica cuando se las administra en conjunto: Fluoxetina: La administracin conjunta de fluoxetina y alprazolam aumenta las concentraciones plasmticas mximas del alprazolam en un 46%, disminuye el clearance en un 21%, incrementa la vida media en un 17% y disminuye el rendimiento psicomotor. Propoxifeno: La administracin conjunta de propoxifeno y alprazolam disminuye la concentracin plasmtica de alprazolam en alrededor del 6%, retarda la eliminacin en un 38% e incrementa la vida media del mismo en un 58%. Anticonceptivos orales: La administracin conjunta de anticonceptivos con alprazolam aumenta la concentracin plasmtica mxima de alprazolam en un 18%, disminuye la eliminacin en alrededor de un 22% e incrementa la vida media en un 29%. Nefazodona: Duplica la concentracin plasmtica mxima de alprazolam. Fluvoxamina: Duplica la concentracin plasmtica mxima de alprazolam, disminuye la eliminacin en un 49% e incrementa la vida media en un 71% y disminuye el rendimiento psicomotor.

Cimetidina: Aumenta la concentracin plasmtica mxima de alprazolam en un 86%, disminuye la eliminacin en alrededor de un 42% e incrementa la vida media en un 16%. Las interacciones entre los Inhibidores de las Proteasas del HIV (ritonavir) y el alprazolam son complejos y tiempo dependientes. Bajas dosis de ritonavir han dado como resultado grandes alteraciones en el clearance de alprazolam, prolongada eliminacin por aumento de la vida media del compuesto y aumento de los efectos clnicos de dicha medicacin. Sin embargo, cuando se producen prolongadas exposiciones al ritonavir, el complejo de induccin CYP3A compensa esta inhibicin. Esta interaccin podra requerir un ajuste de dosis o discontinuar el tratamiento con alprazolam. Otras benzodiazepinas que inhiben al citocromo P450 3A cuyo metabolismo es semejante al alprazolam. Se debe tener precaucin cuando se administra alprazolam en conjunto con: diltiazem, isoniazida, antibiticos macrlidos del tipo de la eritromicina y claritromicina y con jugo de frutas. Los datos extraidos de estudios in-vitro con alprazolam sugirieron una posible interaccin con sertralina y paroxetina. Los datos extrados de estudios in-vitro con otras benzodiazepinas sugirieron una posible interaccin con: ergotamina, ciclosporina, amiodarona, nicardipina y nifedipina. Reacciones Adversas: Los efectos secundarios de alprazolam se observan al comienzo del tratamiento y habitualmente desaparecen con la continuidad del mismo. En el paciente tratado habitualmente, los efectos secundarios ms comunes son debidos a una extensin de la actividad farmacolgica del alprazolam, por ejemplo, somnolencia y aturdimiento. Las reacciones adversas informadas, en orden de creciente evidencia, son las siguientes: somnolencia, leve pesadez de cabeza, sequedad bucal, depresin, dolor de cabeza, constipacin, diarrea, confusin, nuseas, vmitos e insomnio. Otras raramente observadas son: palpitaciones, taquicardia, congestin nasal, visin borrosa, nerviosismo, hipotensin, rigidez y/o temblor muscular, dermatitis, alergia, vrtigo, aumento o prdida de peso, incremento de la salivacin. Al igual que con otras benzodiazepinas, el tratamiento con alprazolam no debe interrumpirse abruptamente. La dosificacin deber disminuirse gradualmente para evitar la posibilidad de aparicin de efectos indeseables: distona, irritabilidad, dificultad de concentracin, anorexia, amnesia transitoria o deterioro de la memoria, prdida de coordinacin, fatiga, lenguaje entrecortado, sedacin, ictericia, debilidad musculoesqueltica, prurito, diplopa, disartria, cambios en la libido, irregularidades menstruales, incontinencia y retencin urinaria. Como con todas las benzodiazepinas, pueden ocurrir en raras instancias y de modo casual, reacciones paradojales como estimulacin, agitacin, ira, incremento de la espasticidad muscular, perturbaciones del sueo, alucinaciones y otros efectos adversos del comportamiento. De ocurrir stos, se debe abandonar el uso de la droga.

La incidencia de anormalidades hematolgicas, urinarias y sanguneas no es considerada de importancia fisiolgica (recuento sanguneo, hematocrito, albmina, creatinina, bilirrubina, fosfatasa alcalina, etc.). En tratamientos prolongados, se recomienda efectuar peridicos controles sanguneos, y urinarios. Se han observado tambin cambios menores de significado no conocido en los patrones de ECG, habitualmente, actividad rpida de bajo voltaje, en pacientes durante la terapia con alprazolam. Se han reportado casos de hiperprolactinemia en pacientes tratados con alprazolam. Abuso y dependencia de drogas: Dependencia fsica y psicolgica: Se han presentado sntomas de abstinencia de la droga (similares a aquellos manifestados con barbitricos y/o alcohol) luego de la interrupcin abrupta de las benzodiazepinas (estos van desde leve disforia e insomnio hasta un sndrome mayor que puede incluir calambres abdominales y musculares, vmitos, sudor, temblor y convulsiones). Adems, se han presentado accesos ante la rpida disminucin o abrupto abandono de la terapia con alprazolam comprimidos. Se recomienda una cuidadosa supervisin de la dosis. Los pacientes con antecedentes de apopleja o epilepsia, a pesar de sus correspondientes terapias contra estos episodios, no deben abandonar abruptamente ningn agente depresor del SNC, incluyendo los comprimidos de alprazolam. Si las benzodiazepinas son usadas en grandes dosis y/o por perodos prolongados, pueden producir dependencia fsica y psicolgica. Los individuos adictos a drogas y/o alcohol, deben estar bajo cuidadosa vigilancia cuando reciban alprazolam u otros agentes psicotrpicos debido a la predisposicin de esos pacientes a la habituacin y dependencia. Sobredosificacin: Las manifestaciones por sobredosis de alprazolam incluyen somnolencia, confusin, alteracin en la coordinacin motora, alteracin en el habla (saltearse palabras), coma y depresin respiratoria. No se han observado secuelas serias, excepto cuando se administran otras drogas o etanol, en forma concomitante con alprazolam. El tratamiento por sobredosis consiste primariamente en medidas de soporte de la funcin respiratoria y cardiovascular. La utilidad de la dilisis como medida teraputica no ha sido determinada. El flumazenil, un antagonista especfico de los receptores para benzodiazepinas est indicado para la reversin total o parcial de la sedacin producida por benzodiazepinas y puede utilizarse cuando se sospecha o se diagnostica una sobredosis de benzodiazepina. Antes de administrar el flumazenil es necesario instituir medidas para mantener la va area permeable, ventilacin y un acceso endovenoso. El tratamiento con flumazenil es adyuvante pero no un sustituto del tratamiento apropiado de la sobredosis de benzodiazepinas. El flumazenil puede provocar convulsiones en pacientes bajo tratamiento prolongado con benzodiazepinas y en los casos de sobredosis de antidepresivos tricclicos. Se debe monitorear cuidadosamente a los pacientes tratados con flumazenil para evitar la depresin respiratoria, y otros efectos residuales de las benzodiazepinas durante un

perodo adecuado luego del tratamiento. Es importante que el mdico sea consciente del riesgo del tratamiento con flumazenil, especialmente en pacientes que utilizan benzodiazepinas durante tiempo prolongado y ante la sobredosis de tricclicos. Se debe leer el prospecto de flumazenil en forma completa antes de su utilizacin. Ante la eventualidad de una sobredosificacin concurrir al Hospital ms cercano o comunicarse con los Centros de Toxicologa.