CAPITULO 7

INFECCION E INMUNIDAD Graciela Remondino I. Introducci n. La enfermedad infecciosa es un evento que compromete a cada uno de nosotros, sin embargo tenemos una idea poco clara de lo que en realidad sucede en el curso de una infecci n. Generalmente, resulta necesario consultar m s de un libro de texto a lo largo de diferentes disciplinas convencionales tales como microbiolog a, inmunolog a, patolog a, farmacolog a, epidemiolog a y medicina interna. En este cap tulo tratar de sintetizar conceptos esenciales de la infecci n y la inmunidad, de tal manera que sea accesible al abordaje de este tema a n cuando no exista un conocimiento previo de microbiolog a o inmunolog a.

Concepto de par sitos, infecci n e inmunidad. Un proceso de infecci n requiere de un organismo infeccioso, el cual a su vez mientras dure la infecci n ser , por definici n, un par sito. La disciplina que estudia los organismos infecciosos se denomina microbiolog a, mientras que los mecanismos que pone en marcha el organismo que los aloja (hu sped), se denominan inmunolog a. La discriminaci n entre lo que es extra o (no propio) y lo que pertenece al hu sped (propio) es el eje central de la inmunolog a especialmente en los mam feros m s evolucionados. Existen m ltiples interacciones entre microorganismos y hu sped: 1- mutualismo, cuando la relaci n es conveniente para el hu sped. 2- comensalismo, cuando la relaci n arroja un resultado neutral. 3- parasitismo, cuando es decididamente desfavorable para el hu sped. El parasitismo conlleva una ventaja impl cita que presupone que el par sito est protegido de las condiciones adversas del mundo exterior, aproveche los nutrientes del hu sped y vaya c modamente instalado hacia donde ste lo lleve, pensando s lamente en c mo reproducirse. En contrapartida, el par sito pierde las oportunidades de elegir su propia comida o su propio lugar de destino, a n m s en caso de muerte del hu sped, el par sito corre con el mismo riesgo, situaci n por dem s desventajosa. Partiendo de este presupuesto, podr amos argumentar que el par sito ideal es aqu l que no expondr a su hu sped a la enfermedad y menos a morir (Ej. flora bacteriana normal del tracto intestinal). Sin embargo, la gran mayor a de los par sitos enferman al hu sped (quizs por no poder adaptarse al estado de id lica convivencia con el hu sped), convirti ndose en motivo de preocupaci n para todos nosotros. Por conveniencia, cada interacci n par sito- hu sped debe ser analizada por separado, observando el "status del primero y la condici n inmunol gica del segundo. Por encima de todas las cosas, el par sito se encontrar con poderosos mecanismos inmunol gicos de defensa del hu sped, los cuales fueron dise ados para eliminarlo o al menos para mantenerlo bajo control. Se ver m s adelante que los citados mecanismos est n dise ados de acuerdo a cada uno de los diferentes requerimientos: existen aqu llos que act an r pido pero m s torpemente (inmunidad inespec fica), otros que son m s seguros pero que requieren

m s tiempo, desarrollando una exquisita especificidad dirigida contra determinadas part culas microbianas (inmunidad adaptativa). Tambi n analizaremos c mo algunos par sitos, especialmente aqu llos exitosos desarrollan mecanismos de contraataque para evitar ser eliminados. Estos mecanismos de evasi n son, por lo general, m s inteligentes que los que en esa ocasi n empleara el sistema inmune del hu sped, otorg ndole la victoria al par sito. En otras oportunidades se podr comprobar que los s n tomas vinculados a la infecci n o a la sepsis son causados por el propio sistema inmune, m s que por el par sito en s mismo. Este es el caso de la persistencia de los s ntomas vinculables a la infecci n o al shock s ptico con hemocultivos negativizados, (par sito exitosamente erradicado), hablando a las claras del poder y la magnitud de los mecanismos de defensa, los cuales llegan a ser delet reos para las estructuras inocentes del propio hu sped. Esta paradoja pone sobre el tapete uno de los mayores interrogantes de la inmunolog a contempor nea. C mo se regula la actividad del sistema inmune? C mo discrimina el sistema inmune lo propio de lo que no lo es? Qu sucede con aquellos individuos que sufren deficiencias puntuales en su sistema inmune? Estos pacientes no s lo son hu spedes inmunocomprometidos, sino que tambi n constituyen un modelo in vivo para el aprendizaje del funcionamiento del sistema inmune. Pongamos nuestra mirada sobre el hu sped y c mo logra defenderse contra la enfermedad potencial inducida por un par sito. El hu sped monta dos niveles de estrategias de defensas para mantener alejado al par sito: a- la inmunidad innata o natural, b- la inmunidad adaptativa, se pone en marcha en caso de que el par sito logre eludir la anterior, montando un aparato m s sofisticado de c lulas espec ficas para cada par sito con capacidad de memoria para almacenar detalles del mismo y listas para un futuro encuentro.

Inmunidad natural: Constituye una verdadera barrera natural, efectiva para detener la entrada de algunos par sitos. Est constituida por los sistemas respiratorio, urogenital e intestinal. Las l grimas, la saliva y el plasma contienen poderosas enzimas bacteriol ticas y bacteriost ticas: la lisozima cliva al p ptido glicano de las bacterias gram positivas y tambi n a la quitina de los hongos. Las secreciones de las gl ndulas de la piel contienen sustancias anti-bacterianas muy poderosas. Si el equilibrio de este sistema se perdiera (quemaduras) el par sito se ingenia para entrar por esta puerta. A n as y a pesar de ello, en determinadas condiciones, algunos par sitos consiguen vencer estas barreras.

Enfermedad debida a la presencia de par sitos Si el par sito consigue enfermar al hu sped comienzan a instalarse s ntomas vinculados a la enfermedad infecciosa, que pueden hasta comprometer la vida del paciente. La infecci n, puede depender estrictamente de la agresividad del par sito o del propio sistema inmune, ya que ste puede ser el causante de la sintomatolog a de la infecci n. Los par sitos enferman a trav s de dos mecanismos principales: a- Mecanismos citot xicos (o de destrucci n celular) b- Liberaci n de toxinas

Infecciones citot xicas Algunos virus invaden matando las c lulas del hu sped. Pueden hacerlo en el citoplasma,

inhibiendo cidos nucleicos o prote nas de s ntesis, provocando lisis, o rodeando a la c lula del hu sped, aisl ndola de las dem s c lulas. El da o celular se reconoce por la presencia de edema, cuerpos de inclusi n y c lulas gigantes multicelulares y sincicios. Otros agentes (clamidias, rickettsia y micoplasmas) pueden inducir da o citot xico. La c lula involucrada es el macr fago (ver m s adelante). Algunos par sitos extracelulares son peque os como para provocar da o, en cambio otros como los ascaris o los quistes hidat dicos, pueden causar problemas mec nicos, da o intestinal y pulmonar.

Toxinas Las exotoxinas bacterianas son las sustancias con mayor grado de toxicidad existente. Las vacunas contra las exotoxinas del t tanos y de la difteria son una de las m s exitosas desarrolladas y han salvado a gran cantidad de personas de morir como consecuencia de su alto poder fatal. Introducci n al sistema inmune El sistema inmune es una red compleja de rganos, c lulas y mol culas distribuidas a trav s del cuerpo. Su funci n primordial es ocuparse de los organismos infecciosos a trav s de diferentes componentes: el sistema de reconocimiento, de eliminaci n y de comunicaci n. Sistema de reconocimiento El reconocimiento est basado en discriminar lo que es propio de lo que no lo es. Un par sito se identifica necesariamente como algo no propio o extra o y deber ser, en consecuencia eliminado. Aquellas mol culas de reconocimiento que detectan de manera ambigua lo no propio , pertenecen al sistema inmune no espec fico. Mientras que las mol culas que identifican lo no propio dentro de miles de otros, forman parte del sistema inmune llamado espec fico.El sistema inmune inespec fico, es tambi n llamado inmunidad natural siendo su c lula principal el fagocito, las c lulas natural killers (NK) y el complemento. El sistema inmune especifico tambi n llamado adaptativo est t representado por los linfocitos T y B. La discriminaci n exquisita entre lo propio y lo no propio es el mbito del sistema inmune adaptativo. Tambi n lo es la memoria inmunol gica y la especificidad. En los vertebrados, ambos sistemas est n integrados, interactuando uno con otro en diferentes niveles, empleando esencialmente un mismo set de citoquinas, para comunicarse.

Sistema de eliminaci n Las c lulas fagoc ticas son particularmente efectivas en la defensa contra bacterias y hongos, y en menor parte contra protozoarios y virus. Algunos fagocitos y otras c lulas no fagoc ticas son capaces de atrapar su "target" y matarlo desde afuera (muerte extracelular). Cuando el atrapamiento del "target" es mediado por un anticuerpo, la muerte celular se llamara citotoxicidad celular anticuerpo dependiente (ADCC). En el caso de virus que infectan c lulas, la muerte extracelular se lleva a cabo por dos tipos celulares: las "natural killers" (NK) y los linfocitos T citot xicos (CTL). Cuando el "target" es una mol cula (por ejemplo toxina bacteriana) resulta suficiente la neutralizaci n, a trav s de los anticuerpos neutralizantes.

Sistema de comunicaci n El sistema inmune posee mol culas solubles llamadas citoquinas, las que de manera similar a las hormonas del sistema end crino, pueden regular la actividad de otras c lulas. Las citoquinas provenientes del sistema inmune controlan la divisi n celular, la migraci n, la diferenciaci n, la s ntesis de anticuerpos, etc. Las citoquinas son prote nas o glicoprote nas que pueden ser producidas por

m s de un tipo celular. Act an de manera inespec f ica sobre los par sitos. Se unen a receptores de superficie celular ubicados en la c lula target, los cuales env a n se ales al n cleo. Cada citoquina posee efectos diferentes dependiendo del tipo del target celular. Otras veces dos citoquinas diferentes pueden poseer efectos id nticos. Frecuentemente poseen efectos sinergistas, pero tambi n pueden antagonizar unas con otras. Las citoquinas poseen inhibidores solubles que restringen sus efectos particulares y que est n en el microambiente de la c lula que la produce. Las citoquinas poseen una nomenclatura compleja: los interferones se llaman as por interferir con la replicaci n viral; el factor de necrosis tumoral (TNF) puede producir tumores en roedores; el factor estimulante de colonias afecta el crecimiento de c lulas de la m dula sea en cultivo. A esta lista se agregan nuevas citoquinas llamadas interleuquinas (IL), seguidas por un n mero correlativo al momento de su descubrimiento (Il-1, 2, 3, etc.). Sus efectos son muy amplios (ver m s adelante). II- Inmunidad natural Comprende todos aquellos mecanismos que tratan con la infecci n y que cambian muy poco con la edad y con la experiencia. Es patrimonio de muchas especies de invertebrados. En los vertebrados existen tres tipos de c lulas (fagocitos, c lulas NK y mastocitos) y tres tipos de mol culas (complemento interferones y prote nas de fase aguda). Todas ellas act an en la respuesta inflamatoria y en la inmunidad contra bacterias, hongos o virus.

C lulas fagoc ticas Existen muchos tipos de c lulas con capacidad de fagocitar. Los fagocitos profesionales son los macr fagos y los polimorfos nucleares. Ambos comparten muchas funciones pero se ponen en marcha en diferentes situaciones. Los polimorfonucleares poseen vida corta, y su funci n es la fagocitosis y la muerte de bacterias y hongos. El macr fago es el fagocito principal de los tejidos. Tiene vida larga (meses o a os), siendo su funci n la fagocitosis de mol culas y c lulas da adas y la de c lulas extra as (microbios, etc.) El fagocito principal del h gado se denomina c lula de Kupffer, el del glom rulo renal, c lula mesangial y el fagocito del cerebro, microglia. En ocasiones, los fagocitos act an como c lulas presentadoras de ant geno (CPA) a las c lulas B y T. Las CPA adoptan diferentes nombres de acuerdo al tejido en el cual residan. Es as que, las c lulas de Langerhans son la CPA de la piel, mientras que las c lulas dendr ticas son las CPA del tejido linfoide, etc. Muerte intracelular Una vez dentro del fagocito los par sitos son eliminados r pidamente. Para ello, poseen un amplio repertorio de mol culas t xicas: algunas derivadas del ox geno atmosf rico ( muerte oxidativa ) y otras independientes del ox geno, que cumplen su funci n en zonas donde no hay ox geno (tejidos profundos). En la tabla 1 se resumen algunos de las mol culas no-oxidativas, sus fuentes celulares y su actividad l tica Tabla 1. -C lulas del sistema inmune que contienen mol culas t xicas para lo par sitos. __________________________________________________________________ Fuente celular Mol cula Actividad dirigida contra __________________________________________________________________ PMN gr nulos primarios Lisozima Mieloperoxidasa Bacterias Gram + bacterias, Hongos

gr nulos secundarios Lactoferrina Macr fago Eosin filo

Defensinas, BPI*, Lisozima, oxido n trico arginasa Prote nas cati nicas prote na b sica mayor peroxidasa Perforinas

Bacterias, hongos Protozoarios intracelulares Gusanos

"Natural killer" (NK) virus

C lulas infectadas con

PBI*: Bacterial Permeability Increasing Factor

C lulas "Natural Killers" Son c lulas capacitadas para destruir c lulas infectadas por virus. Pertenecen al sistema inmune natural ya que act an r pidamente y sin especificidad, ni restricci n gen tica dependiente del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). Las c lulas NK lisan su c lula target de una manera muy similar a la de los linfocitos T citot xicos. Las c lulas NK junto con el interfer n permiten la recuperaci n de las infecciones virales.

Mastocitos Son similares a los bas filos de la circulaci n, pero est n localizados en la piel alrededor de los vasos y en el intestino. Intervienen en la respuesta aguda inflamatoria. Su funci n es liberar el contenido de sus gr nulos (histamina leucotrienos, y otras mol culas vasodilatadoras). Su degranulaci n se puede realizar por da o celular directo o a trav s de un anticuerpo (IgE), involucrado en los mecanismos de alergia.

Complemento Es un sistema de prote nas que se activan unas a otras en cascada, de manera similar a lo que sucede con el sistema de coagulaci n. El complemento incluye inhibidores que impiden que el sistema se escape de control. Posee dos caminos: la v a cl sica y la v a alternativa. La prote na s rica C3 es un componente central que puede ser activado por dos v as diferentes. Las deficiencias cong nitas de dicho componente permitieron conocer su real funci n inmunol gica involucrada con las infecciones bacterianas y mic ticas.

Interfer n Se trata de una citoquina que adem s posee una importancia vital como agente antiviral. Existen tres tipos de interferones: alfa y beta, muy similares entre s y la gamma, capaz de mejorar la actividad fagoc tica y de las c lulas NK. Los tres interferones junto con las c lulas NK son responsables de la resoluci n de muchas de las infecciones virales y tambi n de muchos de los s ntomas vinculables a ellas (fiebre, dolor muscular, decaimiento, etc.).

Prote nas de fase aguda Son un conjunto de prote n as sintetizadas en su mayor parte en el h gado, estimuladas por las citoquinas durante los traumatismos y las infecciones, tiles para remover material intracelular liberado durante el da o tisular. La prote na C reactiva se une a ciertas bacterias, promoviendo la fagocitosis y activando el complemento. Un aumento en los niveles de prote na C reactiva en la sangre puede estar asociado a enfermedades

inflamatorias cr nicas como la artritis reumatoidea. C mo pueden los par sitos evadir la inmunidad natural?Un par sito que desea sobrevivir a los mecanismos de defensa de la inmunidad natural debe poner en marcha algunos de los siguientes canismos: evasi n da la fagocitosis, de la muerte celular y del complemento. Evasi n de la fagocitosis Los par sitos tienen dos estrategias principales para evadir la fagocitosis: 1- secreci n de toxinas capaces de matar al fagocito 2- adquisici n de una c psula, generalmente polisac rida, que cubra las estructuras de la pared celular que el fagocito podr a reconocer. Los estafilococos y estreptococos causan necrosis celular a trav s de sus respectivas toxinas. Las bacterias capsuladas son mucho m s virulentas que sus similares no capsuladas.

Evasi n de la muerte celular Algunos par sitos permiten su fagocitosis pero resisten los procesos de muerte, sobreviviendo pac ficamente dentro de los macr fagos, durante meses o a os. Se establecen as las infecciones cr nicas. El bacilo de la tuberculosis (TBC) y otros par sitos intracelulares constituyen un ejemplo cl sico de este mecanismo de evasi n.

Evasi n del sistema complemento Las c psulas de los par sitos pueden producir no solo la evasi n de la fagocitosis sino tambi n impedir la activaci n de la v a alternativa del complemento. Existen otras estrategias de evasi n del complemento a trav s del ataque directo a las propias mol culas por clivaje o uni n competitiva.

Interferencias con citoquinas Los par sitos tambi n han encontrado la manera de interferir con la importante funci n que las citoquinas desarrollan en la inmunidad natural y adaptativa. Por ejemplo, el virus de Epstein-Barr posee un gen que codifica para una mol cula muy similar a la IL-10, fundamentalmente inhibidora de la producci n de citoquinas proinflamatorias. Los receptores solubles de las citoquinas son tambi n potentes inhibidores de las mismas. No ser a sorprendente pensar que algunos par sitos sean capaces de sintetizarlos para lograr la evasi n de los mecanismos de inflamaci n.

La inmunidad natural como causante de enfermedad. De manera cl sica, pensamos que la enfermedad es producida por los par sitos, y que el sistema inmune nos defiende de enfermarnos. Sin embargo, la enfermedad puede ser producida por el propio sistema inmune. Este concepto que result desafiante durante un tiempo, en la actualidad es aceptado: los mecanismos involucrados en la inmunidad natural (inflamaci n) pueden conducir a la enfermedad. Tanto las c lulas fagoc t icas como el sistema complemento poseen una enorme capacidad de da ar c lulas. De manera usual, estos sistemas se activan en presencia de material antig nico no propio . Pero en oportunidades, las endotoxinas, lipopolisac ridos (LPS) de las bacterias gram-negativas, pueden inducir la secreci n de citoquinas por los macr fagos, afectar al sistema vascular, provocando ca da de la presi n arterial (shock endot xico). De la misma manera bacterias gramnegativas o positivas pueden, a trav s de la septicemia, llegar al shock s ptico. La comprensi n de que las endotoxinas pueden llevar a estos estados a trav s de la activaci n de la inmunidad natural alent la posibilidad de utilizar terap uticamente los anticuerpos monoclonales anti-endotoxina o anti-"Tumor Necrosis Factor" (TNF) especialmente en aquellos casos de infecciones en las cuales se documenta un peligroso exceso de producci n de TNF. Durante la septicemia estafiloc cica se produce una peligrosa mol cula (TSST-1), inductora del Sindrome de Shock Tx ico

(TSS). Existe consenso en la actualidad que se podr a inhibir las complicaciones de un amplio rango de enfermedades, inhibiendo la cascada inflamatoria de las citoquinas. Las endotoxinas tambi n pueden activar la v a alternativa del complemento, con el consecuente desarrollo de un proceso inflamatorio, capaz de da ar vasos sangu neos, atraer PMNs e inducir, con la excesiva s ntesis de TNF, la acumulaci n de l quido en el alv olo pulmonar, una severa condici n conocida como sindrome de distress respiratorio (ARSD). La activaci n de la cascada de la coagulaci n como consecuencia de la endotoxina, puede conducir a la coagulaci n intravascular diseminada (CID) y a la activaci n excesiva de la v a fibrinol tica, En el otro polo del espectro da la respuesta inmune, algunas personas son capaces de experimentar severos s ntomas de quebrantamiento y fiebre, ante la entrada de peque as dosis de endotoxinas (provenientes de la inyecci n de salmonella tiphi o de la vacunaci n con toxoide dift rico). Estos s ntomas ser an vinculables al INF y/o a la IL-1, capaz sta ltima de inducir por s misma sindrome febril.

III- Inmunidad adaptativa Se la denomina as porque puede acomodar a medida su propio sistema de reconocimiento molecular, adapt ndolo de manera flexible a los par sitos que encuentre en el camino. Este sistema de defensas, altamente sofisticado, posee dos virtudes: especificidad y memoria. De manera similar a lo que sucede con el SNC, el sistema inmune adaptativo, posee una red de hormonas que le facilita la comunicaci n y el di logo celular , el cual se realiza a trav s de mol culas solubles (las citoquinas) y a trav s de receptores ubicados estrat gicamente en la superficie celular.

El linfocito El sistema inmune adaptativo agrega al natural, b sicamente un solo elemento: el linfocito, el cual se distingue por poseer memoria, especificidad y por su capacidad de recircular a trav s de todo el cuerpo, hasta encontrar las mol culas extra as (ant geno). Los linfocitos son individualmente espec ficos para los ant genos que han reconocido previamente. El reconocimiento se realiza a trav s de receptores espec ficos para el ant geno. Cuando ellos reconocen su ant geno, responden con proliferaci n y switch hacia una funci n particular (ej. s ntesis de anticuerpos, s ntesis de citoquinas). Una vez que han reconocido al ant geno, algunas c lulas permanecen por a os como c lulas memoria. Existen dos tipos de linfocitos: los B (originados en la bursa de Fabricio en las aves y en la m dula sea, en los vertebrados) y la T (originados en el timo), tambi n conocidos como c lulas B y T, respectivamente. Las c lulas B se encargan de la vigilancia en los espacios extracelulares (sangre, l quidos tisulares, etc.), en tanto que las c lulas T se ocupan de resguardar los espacios intracelulares. Ambas c lulas interact an unas con otras y con el sistema inmune natural. De tal manera que cuando los linfocitos est n cumpliendo con los pasos vinculados con el reconocimiento del par sito (reconocimiento antig nico), las c lulas fagoc ticas, el complemento, etc. est n ya siendo responsables de la eliminaci n del material extra o al organismo. Las c lulas B se diferencian en algo m s que en su origen. La tabla 2 resume las diferencias entre los linfocitos T y B. Tabla 2.- Diferencias entre c lulas B y T

_______________________________________________________________________ C lulas B C lulas T

______________________________________________________________________ _ origen "stem" mol culas de reconocimiento producto de secreci n mecanismos de otras eliminaci n del blanco acci n efectiva contra m dula sea (h gado fetal) receptor B (BCR) inmunoglobulina) anticuerpo v a anticuerpo, fagocitosis, lisis infecci n extracelular timo, c lulas de la m dula sea receptor T (TCR) citoquina unas citot xicas, activan fagocitos intracelular

El sistema linfoide El sistema linf tico no posee un rgano propio, sino que est constituido por una masa de linfocitos que pueden estar circulando en los vasos sangu neos, ocupando rganos s lidos (ganglios linf ticos, bazo, am gdalas, adenoides, placas de Peyer, etc.) Los rganos linf ticos se clasifican en primarios y secundarios. Los primarios son aqu llos rganos donde los linfocitos se originan, mientras que los secundarios corresponden a los sitios donde los linfocitos desarrollan su funci n de reconocimiento y repuesta al material extra o. De all que stos est n situados en posiciones estrat gicas donde los agentes infecciosos est n obligados a pasar. Los rganos linf ticos primarios son vitales para el desarrollo de la correspondiente poblaci n linfocitaria que originar n. Tanto es as que en las alteraciones gen ticas llamadas inmunodeficiencias primarias, que cursan con agenesia de uno de estos rganos, la correspondiente poblaci n de linfocitos estar faltante o poco desarrollada. (ej.: ausencia t mica cong nita o enfermedad de Di George, sin linfocitos T). Las c lulas B T se concentran en diferentes lugares del organismo, dependiendo de la CPA residente en el rgano. Diferentes c lulas presentan ant genos a los linfocitos. El flujo de ellos se ordena de tal manera que cada tipo de linfocitos encuentre la CPA correcta con la cual necesita interactuar.

Mol culas de reconocimiento Las mol culas de superficie de las c lulas B y T son diferentes (BCR, TCR, respectivamente). Sin embargo ambas se originan por la combinaci n de genes especiales, de tal manera que cada linfocito porta una combinaci n diferente, y como resultado de ello reconoce un diferente y particular ant geno. En la jerga inmunol gica, decimos que cada linfocito desarrolla, de esta manera una especificidad particular.

Selecci n clonal Cada linfocito reconocer selectivamente un particular ant geno y gracias a la se al de algunas citoquinas, responder proliferando hacia una poblaci n de linfocitos con

especificidad id ntica. Esta poblaci n se denominar clon , mientras que la selecci n de un linfocito a responder, sumada a la expansi n hacia un clon, se denomina selecci n clonal . Algunas c lulas de ese clon se diferenciar n y realizar n una funci n determinada, mientras que otras se quedar n como c lulas memoria . Cualquier respuesta subsiguiente (respuesta secundaria) hacia el mismo ant geno comenzar con un n mero grande de linfocitos con la especificidad correcta. Ello permitir que la respuesta secundaria sea operativamente m s r pida y en rgica.

C lulas B Constituyen la fuente de anticuerpos del organismo. Cuando un linfocito es estimulado por el ant geno correcto cambia su aspecto, agrand ndose y transform ndose en una c lula plasm tica, con un citoplasma lleno de ret c ulo endopl smico rugoso. El mismo BCR de la c lula B ser la inmunoglobulina que el plasmocito secretar , m s tarde, cuando sea estimulado. La inmunoglobulina sintetizada se unir al ant geno estimulante y facilitar su eliminaci n. Los anticuerpos poseer n diferente afinidad por su ant geno (alta o baja). La diversidad del repertorio de anticuerpos es tan grande que abarca todas las posibilidades del espectro antig nico conocido.

Anticuerpos Son inmunoglobulinas que corren predominantemente en la regi n gamma del proteinograma electrofor tico, aunque pueden hacerlo tambi n en la regi n alfa2 y beta. Est n compuestos por cuatro cadenas: dos largas o pesadas y dos cortas o livianas. Las dos cadenas pesadas y ambas livianas son id nticas entre s . Cada cadena est codificada por genes que se rearreglaron. El resultado de ello es una mol cula con la porci n variable (V) y con la regi n constante (C). La regi n constante no es igual en todas las inmunoglobulinas. Cada individuo puede usar 9 diferentes genes C, siendo que una c lula B puede usar cualquiera de ellos, en una determinada respuesta. Cada uno de ellos media un efecto biol gico diferente: activaci n de la inmunidad natural (c lulas fagoc ticas o complemento). Las inmunoglobulinas se unen a su ant geno correspondiente a trav s de la porci n variable, en un extremo, y lo eliminar por el otro extremo a trav s del sistema inmune natura.

Clases y subclases de inmunoglobulinas Todo los anticuerpos que usen una particular regi n constante, de la cadena pesada, pertenecer n a una misma clase de inmunoglobulinas. Existen cinco clases de inmunoglobulinas: IgG, IgA, IgM, IgD, IgE, que difieren considerablemente en sus efectos biol gicos. La IgG es la m s til y abundante. Constituye el 75% de las inmunoglobulinas s ricas, siendo activa en suero y tejidos, puede activar al complemento y la fagocitosis, puede cruzar la placenta, transfiri ndole al feto y al reci n nacido un nivel protector de anticuerpos maternos contra las infecciones m s comunes. Su vida media es de 3 4 semanas, de tal manera que a los 6 meses el beb estar sin rastros de esa inmunidad transferida por la madre, y deber fabricar su propia IgM, la cual se constituir en el primer anticuerpo del beb , capaz de activar el complemento y dado su gran tama o (10.000 daltons) y sus diez sitios antig nicos es capaz de aglutinar e inmovilizar gran cantidad de microbios. No puede atravesar la placenta o salirse de la circulaci n. Su forma monom rica sirve como mol cula receptor de la c lula B, luego de hacer el switch a la producci n de IgG, ser reemplazada por la IgG. La IgA est adaptada a trabajar en las superficies mucosas y presente un componente adicional (pieza secretoria) que la protege de la prote lisis. La IgE est presente s lo en peque as cantidades, y aumenta en los pacientes al rgicos, pero es muy til al montar respuestas inflamatorias. Se cree que su nica funci n contra gusanos y helmintos. La IgD act a como receptor de la c lula B, estando en muy baja concentraci n es el suero. Existen dos tipos de cadenas livianas: kappa y lambda. Un determinado anticuerpo poseer

una sola de ellas. Por lo tanto el sitio de uni n para el antg e no, en el extremo de la Y (esquema de las inmunoglobulinas) estar formado por porciones de cadenas pesadas y dos posibilidades de cadenas livianas (fig. 1), duplicando as las posibilidades de especificidades de anticuerpos posibles de unirse a un determinado ant geno.

Sitio de uni n del ant geno y determinante antig nico S lo una peque a porci n del dominio variable est comprometido en el sitio de uni n del ant geno (son seis de 15 a 20 amino cidos) que representan s lo seis de las regiones hipervariables: tres para las cadenas livianas y tres para las cadenas pesadas, codificadas, a su vez, por aquellas regiones del gen V que poseen la secuenciaci n de la hipervariabilidad. Estas seis regiones forman tridimensionalmente una cavidad o fosita de 700 de tama o suficiente para que entren 15 a 20 amino cidos de una prote na o seis residuos de un polisac rido. Por lo tanto el anticuerpo reconoce de una manera tridimensional s lo una peque a porci n de una bacteria o un virus: su mol cula de superficie. De tal manera que un virus ser reconocido por una gran cantidad de anticuerpos, pero stos reconocer n s lo una peque a porci n del ant geno: el determinante antig nico o epitope.

Acci n de los anticuerpos Los efectos m s importantes de los anticuerpos son favorecer la fagocitosis y activar al complemento. Anticuerpo + complemento + fagocitosis frecuentemente operan juntos, especialmente en la defensa contra bacterias. La deficiencia de uno de ellos, producir el mismo efecto cl nico: incidencia aumentada de infecciones bacterianas. La inmunidad natural es insuficiente paran controlar muchas infecciones. Reci n cuando se haya formado suficiente cantidad de anticuerpo (la IgG tarda una semana en sintetizarse), podr hacerlo. Otras veces el anticuerpo opera solo, bloqueando la entrada de una toxina o un virus dentro de la c lula.

C lulas T y CMH Las c lulas T, cuando se activan en presencia del ant geno, se agrandan y sintetizan citoquinas o mol culas t xicas que tendr n efecto sobre otras c lulas. Las c lulas T no act an directamente sobre los ant genos. El efecto de las citoquinas es generalmente corto y ser recibido por una c lula (target). Existe una amplia gama de efectos vinculables a las citoquinas que var a desde la estimulaci n hasta la muerte del target celular. Esta muerte se produce por cambios intracelulares que la c lula T genera, y lo hace trav s de unas peque as mol culas receptoras pertenecientes al CMH, que son generadas por los agentes extra os al organismo. La c lula T en s misma, no posee especificidad para el ant g eno, aunque dicha especificidad aparece cuando la c lula T reconoce al ant geno junto a la mol cula del CMH.

Reconocimiento T La c lula T reconoce a su ant geno a trav s de su TCR, pero s lo si ste se une a las mol culas CMH. Las mol culas CMH solamente se encuentran en las superficies de las c lulas. A su vez las c lulas T act an sobre las superficies celulares, ya que los productos que ellas sintetizan no afectan a los microbios de manera directa. Una c lula T puede reconocer una nica combinaci n de p ptido microbiano (proveniente del interior de la CPA) + CMH = complejo p ptido-CMH. La c lula T s lo reconoce al p ptido unido al CMH correcto ( restricci n del CMH al reconocimiento T). Existen dos tipos de c lulas T: citot xicas (TC) y helpers (TH), las cuales cumplen diferentes funciones. La tabla 3 esquematiza estas diferencias: Tabla 3.- C lulas T __________________________________________________________________

C lula T Marcador Producto C lula afectada Efecto principal _____________________________________________________________________________ Citot xicas (TC) Helpers: TH1 TH2 CD8 CD4 CD4 Perforinas Granzimas Citoquinas (IFN gamma) Citoquinas (IL 4, 5, 6) cualquier c lula nucleada macr fagos c lulas B Muerte de virus activaci n proliferaci n, de anticuerpo

s ntesis

Mol culas del CMH El Complejo Mayor de Histocompatibilidad es el nombre que se le dio a una regi n gen tica que condiciona el xito o el rechazo de los transplantes. Si dos individuos poseen las mismas mol culas del CMH, como sucede con los gemelos id nticos, no rechazar n entre s un transplante de rganos. Si difieren, como es el caso de las personas no vinculadas, tendr n cierto grado de rechazo. Este sistema tan polim rfico asegurar a que cada individuo responda de una manera diferente, en cuanto a calidad de respuesta, a las infecciones. Los genetistas vinculados al estudio de la evoluci n de las especies especulan que el CMH y el TCR se desarrollan juntos, en los vertebrados, como un par de mol culas involucradas en la adhesi n celular. Las mol culas del CMH se denominan HLA (Human Leucocyte Antigen). Existen dos tipos de HLA: clase I y clase II, con diferencias estructurales entre ellas y funcionales: Hay tres tipos de mol culas clase I (A, B y C) y tres de clase II (DP, DQ, y DR). Se heredan codominantemente (mitad de cada padre), por lo que poseeremos dos set seis mol culas de cada uno. Las clase I se encuentran en la superficie de todas las c lulas nucleadas, mientras que las clase II en algunas de ellas. Durante la infecci n se tratar de seleccionar la mejor c lula T para responder a un complejo HLA-p ptido.

TCR Se parece a una mol cula de anticuerpo, ya que est ubicado en la superficie de la c lula T, de manera similar a lo que lo hace la mol cula de anticuerpo (BCR) en la c lula B, s lo que sta no se secreta en la circulaci n. Se vincula en parte con el CMH y por otra con el p ptido asociado a l en el complejo.

Subpoblaciones T Se refiere a c lulas T que poseen diferentes funciones. Las principales son las T citot xicas (TC) y las T helpers (TH). Las CTC matan c lulas que portan en su interior, mientras que las TH se encargan del switch de anticuerpos de las B o aumentan su funci n (colaboraci n B). Poseen diferentes receptores celulares que les garantiza que su funci n se aplique con el "target" correcto. Uno de ellos es el CD4 que se encuentra en la superficie de las TH que reconocen los al MHC clase II de c lulas B y macr fagos. La otra es la CD8, ubicada en la superficie de CT, y que reconoce al CMH clase I de todas las c lulas nucleadas.

Superant genos Constituyen una excepci n a lo planteado en la restricci n del CMH a la respuesta T explicada antes Algunos ant genos (especialmente las enterotoxinas del stafilococo) son capaces de estimular un n mero considerable de c lulas T requiriendo mol culas de clase II, pero de cualquier tipo. Estos superant genos s e unen al CMH y al receptor T por fuera del sitio del usual sitio de uni n del p ptido. La estimulaci n de tantas c lulas T al

mismo tiempo contribuir a con la toxicidad asociada a estos superant genos (SST).

Respuesta primaria y secundaria de anticuerpos La respuesta de anticuerpos ilustra perfectamente los principios b sicos de la inmunidad adaptativa. Con un ejemplo consideraremos la historia de un individuo normal frente al streptococo pneumoniae, sin que medie el efecto de los antibi ticos. En la poca del nacimiento de este individuo, su madre hab a contra do neumon a, por lo tanto el beb adquiri por transferencia a trav s de la placenta los anticuerpos espec ficos para la neumon a, motivo por el cual est protegido contra esa infecci n. Despu s de los seis meses estos anticuerpos maternos se han ido, y el beb es susceptible a la infecci n streptoc ccica. Si la infecci n se desarrollara en l, el paciente se comportar a como un enfermo severo durante una semana, tiempo en que los fagocitos y el complemento se pueden hacer cargo y controlar el desarrollo de este germen. Para ese momento la producci n de anticuerpo ha comenzado y despu s de una semana habr niveles adecuados de IgG en la sangre capaces de opsonizar toda la bacteria y en pocas horas el beb se encontrar fuera de peligro. Este ejemplo ilustra la secuencia de la respuesta primaria de anticuerpos. Una segunda infecci n por la misma cepa de streptococo involucrar una respuesta secundaria de anticuerpos, la cual es m s r pida y efectiva, garantizando al hu sped que se recuperar de esa infecci n. Tambi n ilustra la memoria de los anticuerpos (sistema adaptativo en gral.) Si la infecci n hubiese sido por otra cepa de streptococos se requerir la producci n de otro set de anticuerpos, ya que a la condici n de alta especificidad para el ant geno de los anticuerpos. Hoy por existen las vacunas contra las enfermedades. La vacuna ideal es la que contempla suficientes ant g enos bacterianos que contemplen todas las cepas. Los pacientes deficientes para la producci n de anticuerpos (inmunodeficiencias humorales cong nitas, neonatos) ser n altamente susceptibles a la infecci n con estos g rmenes. En ese caso ser recomendable la infusi n intravenosa mensual de inmunoglobulinas de pool de gran cantidad de individuos normales, en la idea que en ellas estar contemplado el anticuerpo que lo proteja y a su vez que lo estar en niveles normales. Para corroborar este concepto es aconsejable consultar en el folleto adjunto a estos preparados, el nivel de anticuerpos protectores de cada lote de inmunoglobulinas endovenosas. En la producci n de una respuesta t pica de anticuerpos deben suceder tres eventos primordiales: 1- activaci n de las c lulas B por el ant geno 2- presentaci n del ant geno a la c lula T y su posterior activaci n. 3- colaboraci n de las TH hacia las c lulas B para proliferar y sintetizar anticuerpos. Activaci n de las c lulas B Las c lulas B se activan de diferentes maneras: por mit genos que al inducir mitosis en las c lulas inducen la secreci n de anticuerpos o por proteinas antig nicas que necesitan ser presentadas a las c lulas B por c lulas presentadoras de ant genos que se encuentran fundamentalmente en los rganos linfoides. Estas c lulas B necesitan tambi n la colaboraci n de las c lulas T, motivo por el cual se las llama T dependientes . Independientemente de la ruta de activaci n las c lulas B necesitan proliferar hacia una poblaci n capaz de sintetizar suficiente cantidad de anticuerpos para montar una respuesta satisfactoria. Si la proliferaci n B responde a un solo tipo de ant geno se denominar clonal , mientras que si lo es policlonal, una gran parte del anticuerpo sintetizado no responder con el ant geno sintetizado. Presentaci n del ant geno a las c lulas T Los ant genos que las c lulas T reconocen son peque os p ptidos unidos al CMH (complejo p ptido-CMH). Algo similar sucede cuando las c lulas T se activan: necesitan de una c lula presentadora, la cual debe expresar la mol cula del CMH adecuada asociada al p ptido proveniente del interior de la CPA. Las CPA son de tres tipos: c lulas B,

macr fagos y c lulas dendr ticas (en las regiones B dependientes de los rganos linfoides). Las c lulas dendr t icas son relevantes en las respuestas primarias, cuando hay pocas c lulas B de la especificidad adecuada disponibles. En las respuestas secundarias, las c lulas B ejercen un rol fundamental como presentadoras de ant genos. Luego de la activaci n el complejo ant geno + Ig de superficie es procesado (digerido por enzimas) y transformado en un p ptido es llevado a la superficie celular junto con la recientemente sintetizada mol cula de clase II. Cualquier c lula T que porte el marcador CD4 (CT CD4+) reconocer al complejo p ptido- CMH y se activar y luego proliferar hacia un clon de TH capaces de colaborar con cualquier c lula B que porte el mismo complejo p ptido-CMH en su superficie. De hecho, reaccionan con otra parte del mismo ant geno, y como consecuencia de ello resulta un proceso integrado donde s lo aqu lla c lula B de la especificidad adecuada recibe ayuda de la c lula T. En la pr ctica, el TH tienden a especializarse en colaborar con los macr fagos (TH1) o las c lulas B (TH2).

Activaci n de c lulas T Requiere varias se ales, de las cuales la m s importante es el reconocimiento del complejo p ptido-CMH por el TCR. Sin embargo existen interacciones con las mol culas de adhesi n (mol culas accesorias). Cuando se activa la c lula T comienza a sintetizar citoquinas, especialmente IL2 y receptor para IL2. Como resultado de ello, la c lula se estimula a ella misma a crecer como un clon y producir otras citoquinas necesarias para activar c lulas B o macr fagos . De esta manera, estas mol culas inespec f icas se sintetizan para actuar s lo con la c lula adecuada, pero en contacto ntimo con sus receptores y mol culas de adhesi n.

Colaboraci n T Las CT colaboran con las B en proliferar y diferenciarse a c lulas plasm ticas secretantes de anticuerpos. Nuevamente, este paso est conducido por citoquinas T (IL-2, 4, 5 y 6). Algunas intervienen en la proliferaci n, otras en la diferenciaci n, otras en el switch de clase de anticuerpos y en la generaci n de c lulas memoria.

Respuestas mediadas por c lulas Se denomina as a las respuestas inmunes que no involucran a las c lulas B, ni a los anticuerpos. Involucra la activaci n de los macr fagos por parte de las c lulas T helpers (TH) y por otro lado, la respuesta citot xica. Activaci n de los macr fagos por parte de las c lulas T El macr fago, de manera similar a lo que lo hace la c lula B (CB), procesa el ant geno en el interior de la c lula, y lo coloca en la superficie celular junto con las mol culas de clase II. Sin embargo, a diferencia de la CB, ste no puede estimularse para producir anticuerpos, sino que se activa para matar o para controlar el microbio intracelular del cual derivan los p ptidos. Necesita una colaboraci n T (TH1) que consiste en varias citoquinas, de entre ellas la m s importante es IFN- gamma. Sin l los microbios sobrevivir an en el interior de los macr fagos. Un ejemplo de ello lo de la leishmania in vitro . Los macr fagos no son capaces de detener el crecimiento de este par sito, pero unas gotas de INF-gamma ser n suficientes para que el macr fago venza por sobre la leishmania. Los pacientes con deficiencias en la respuesta inmune celular sufrir n de leishmaniasis m s severas que aquellos que no lo son. Algo igual sucede con la TBC, lepra, toxoplasmosis y otras infecciones intracelulares. Otro ejemplo lo constituye la explosi n de TBC en los pacientes con infecciones por HIV. La vacuna BCG puede desarrollar una infecci n desarrollada tanto en los pacientes con SIDA como en otros deficientes de la inmunidad celular. El macr fago ser estimulado a matar el microbio intracelular, siempre que este preparado con la maquinaria necesaria para matar. Los

macr fagos est n armados con los dos mecanismos de muerte celular (oxidativo y nooxidativo). Sin embargo algunos par sitos pueden resistir, dependiendo de la situaci n epidemiol gica del par sito y de hu sped (personas cercanas a un paciente con cavernas de TBC, desnutrici n, drogas inmunosupresoras, diabetes, etc.).

Granulomas/ inflaci n cr nica El macr fago puede controlar la infecci n a veces matando al par sito, y otras veces construyendo una masa s lida de macr fagos cargada de microbios y presencia de tejido fibroso conocidos como granulomas. Muchos granulomas est n causados por agentes microbianos (TBC, s filis, y ahora schistosomiasis), mientras que otros se forman por sustancias indigeribles por el macr fago (asbesto, metales, carb n, s lice). Los granulomas pueden ser a veces beneficios para el hu sped pero otras veces peligroso.

Activaci n de otras c lulas a trav s de las c lulas T Al igual que los macr fagos, otras c lulas pueden beneficiarse con las citoquinas T (eosin filos, PMNs, c lulas NK, c lulas hematopoy ticas de la m dula sea). Ello demuestra la importancia que tienen las c lulas TH al regular la funci n de otras c lulas consideradas ramas del sistema inmune.

Citoxicidad T Los virus difieren de las bacterias y de otros microorganismos en que infectan, replican dentro de cualquier tipo de c lulas. Una c lula hep tica infectada por el virus de la hepatitis B, no podr a matar el virus, a n cuando fuera ayudada, ya que las c lulas hep ticas carecen de los mecanismos de muerte viral. Ello se modifica si las c lulas lindantes a las hep ticas sintetizan interfer n o si la c lula hep tica es liquidada junto con el virus, por medio de las c lulas T citot xicas (CTL) especializadas para este fin. Las CTL reconocen p ptidos virales + CMH clase I, destruyendo todas aquellas c lulas que porten en su superficie este tipo de se al. Esta citotoxicidad T es posible gracias a que todas las c lulas nucleadas poseen mol culas CMH clase I, y adem s porque las CTL poseen mol culas CD8, las cuales reconocen alas mol culas CMH clase I. La muerte a trav s de las CTL requiere un contacto ntimo entre las CTL y su "target". A trav s de ello las CTL insertan perforinas dentro de la membrana las cuales act an como el componente C5-9 del complemento (complejo de ataque a la membrana-CAM), haciendo un agujero en la membrana de la c lula target. Se suma a ello la acci n de enzimas t xicas contenidas en los gr nulos de las CTL. Recordemos que las c lulas NK usan este mismo mecanismo, pero a trav s de un sistema de reconocimiento completamente diferente. Se cree que la CTL act a tambi n contra el bacilo de la lepra que infecta las c lulas de Schwann de los nervios perif ricos. La citotoxicidad en este caso podr a ser contraproducente ya que podr a liberar bacterias de la lepra a n vivas. Las CTL tambi n est n involucradas en el rechazo de los transplantes de rganos. C mo evaden los par sitos la inmunidad adaptativa Cada par sito posee su propio mecanismo para evadir el reconocimiento por las c lulas T y B. Para ello apelan a tres mecanismos principales: 1-Se ocultan de los linfocitos; 2Cambian sus marcadores de superficie; 3- Suprimen a los linfocitos (inmunosupresi n). 1- C mo se ocultan de los linfocitos? Cualquier interferencia entre el ant geno de superficie de un par sito y las c lulas capaces de reconocerlo (c lulas B T) ser capaz de disminuir las chances de inducir una respuesta inmune o de estimular una respuesta de memoria. Los elementos que pueden realizar esta interferencia son de tres tipos: a) habitat intracelular/ inhibici n la funci n de las mol culas CMH. Los par sitos

intracelulares est n salvaguardados del reconocimiento de las c lulas B, pero son vistos por las c lulas T a trav s de las mol culas CMH. Algunos virus (adenovirus) evaden el reconocimiento T inhibiendo las mol culas CMH. b) formaci n de quistes (por parte del hu sped) en respuesta a la aci n del par sito. Los quistes se producen inicialmente como consecuencia de algunas infecciones parasitarias. Posteriormente el hu sped genera una respuesta inflamatoria local con fibrosis y, a veces, calcificaci n. El quiste hidat dico puede alcanzar un gran tama o y alojar millones de formas infectantes. Mientras el par sito logra evadir, se induce una poderosa respuesta humoral de clase IgE, que no alcanza al par sito cuando ste est protegido por el quiste C) captura (por parte del par sito) de mol culas antig nicas del hu sped/ mimetismo molecular. Es otra estrategia de algunos par sitos (ej. Schistosoma): logran cubrirse de ant genos del hu sped (glicol pidos de grupo sangu neo, mol culas MCH, inmunoglobulinas, etc.) y como resultado de ello, se disfrazan , apareciendo como el hu sped ( propios ). Otras veces, el hu sped y el par sito comparten mol culas antig nicamente similares (miocardio/ ant geno de la pared del estreptococo). El germen puede as evadir los mecanismos inmunes, desarrollando respuestas de autoinmunidad (miocardiopat a pos-estreptoc cica). Asimismo, se cree que algunos virus han adquirido de sus hu spedes, la capacidad de sintetizar mol culas (s mil citoquinas y receptores de citoquinas), como un intento de manipular el sistema inmune para sus propios prop sitos. 2- C mo cambian sus marcadores de superficie? Esta es la estrategia m s utilizada: muchos par sitos pueden cambiar los ant genos de superficie, asegur ndose que el hu sped monte constantemente respuestas inmunes primarias, menos efectivas, en lugar de potentes respuestas secundarias mediadas por linfocitos B T (ej. virus de la influenza, VIH, malaria, brucela, etc.) lo que interfiere, a su vez con el desarrollo de vacunas. Este mecanismo de evasi n tambi n es llamado diversidad antig nica o polimorfismo . 3- C mo inmunosuprimen los par sitos? Los par sitos suelen, mientras infectan al hu sped, inducir severas inmunodepresiones: la progresiva destrucci n de las c lulas T CD4+ inhabilita al hu sped a eliminar par sitos intracelulares (VIH). Este fen meno es habitual durante las infecciones por herpes virus, paperas, malaria. Ciertos virus (Epstein-Barr) inducen inmunodepresi n a trav s del mimetismo de mol culas, como la IL-10, la cual es altamente depresora de la inmunidad adaptativa. Otra forma de inducir una inmunodepresi n, en este caso solapada, es a trav s de la activaci n de gran n mero de linfocitos (activaci n policlonal), muchos de los cuales no tendr n la especificidad apropiada para atacar al virus que los origin (ej. virus Epstein Barr).

Mecanismos de enfermedad o da o tisular, debidas a la inmunidad adaptativa. Los linfocitos responden amplificando unas pocas c lulas espec ficas en grandes clones con un potencial enorme para destruir un "target" extra o ( no propio ). Esta definici n implica que la respuesta est dirigida al "target" correcto o en el lugar correcto. Pero no siempre sucede as , y como consecuencia de ello, los tejidos del hu sped pueden ser da ados.

El da o tisular que se genera se denomina Inmunopatolog a o Hipersensibilidad. En 1958 Gell y Coombs clasificaron estos mecanismos de hipersensibilidad en cuatro tipos:

Tabla 4 - Mecanismos de hipersensibilidad (Gell y Coombs) tipo I: tipo II tipo III tipo IV: Al rgicas, mediadas por el anticuerpo IgE y mastocitos Citot xicas, mediadas por anticuerpo IgG y complemento y fagocitos; Mediada por complejos inmunes; Mediada por c lulas T.

Hipersensibilidad tipo I: Es el m s frecuente de los mecanismos: En la actualidad, una de cada seis personas sufre alg n tipo de alergia (asma, rinitis, eccema, etc.) El anticuerpo IgE media este tipo de reacci n. La IgE puede ser beneficiosa para el hu sped, o dispara una respuesta inflamatoria exagerada en sitios que resultan lesivos para el hu sped (mucosa nasal, bronquial, epidermis, etc.). La inhalaci n de part c ulas aparentemente inofensivas ( p lenes de plantas, part c ulas de polvo, de pelos de animales, hongos aer genos, etc.) son capaces de desencadenar la degranulaci n de mastocitos y la posterior respuesta inflamatoria, en un hu sped con altos niveles de IgE espec fica para cada uno de esos ant genos (alergenos).La respuesta originar asma si ocurre en los bronquios, urticaria en la piel y fiebre de heno en la nariz. En el otro polo de la respuesta, si la reacci n es generalizada, puede desarrollarse anafilaxia, siendo en este caso altamente peligrosa y r pida en su instalaci n. Para probar la alergia se debe inyectar una peque a cantidad del alergeno sospechado en la piel, y si la IgE espec fica para l est en el mastocito, provocar su degranulaci n, apareciendo en apenas 15 minutos, una zona de eritema en el lugar de la inyecci n. La ruptura de un quiste hidat dico puede precipitar una severa reacci n anafil ctica (complicaci n quir rgica de la remoci n de quistes grandes). Los ascaris, por su parte, cuando se alojan en el pulm n, pueden precipitar violentos ataques de asma, a trav s de reacciones inmunes mediadas por IgE. Asimismo, muchos s ntomas respiratorios vinculados a infecciones virales pueden deberse a mecanismos inmunes tipo I. Hipersensibilidad tipo II, citot xica Mediada por la IgG, la cual se une a c lulas motivando su lisis o fagocitosis a trav s del complemento. En condiciones, normales el hu sped apela a este mecanismo para remover bacterias u otro elemento extra o. En este caso, despu s de haber recibido una transfusi n de grupo o Rh no compatible, los gl bulos rojos ser n removidos a trav s de este mecanismo. Este mecanismo tambi n se pone en marcha contra ant genos propios. En algunas enfermedades autoinmunes la IgG puede desencadenar efecto citot xico sobre su "target" (mol culas de adhesi n de los queratinocitos, en el caso del p nfigo vulgar).

Hipersensibilidad tipo III Tambi n interviene la IgG pero esta vez en forma de complejos inmunes ant genoanticuerpo, junto con el complemento. El ant geno puede ser propio (DNA) o extra o (estreptococo) y el da o se debe a que grandes cantidades de complejos no pueden ser eliminados de la circulaci n, tendiendo a depositarse en los tejidos o en la pared de los vasos sangu neos (vasculitis). En estas situaciones, los PMNs son atra dos al lugar, liberan su contenido t xico e inducen el da o vascular. Intervienen tambi n las plaquetas.

Hipersensibilidad tipo IV, mediada por c lulas T Las c lulas T son responsables de la formaci n de granulomas. En ocasiones el granuloma es la mejor manera posible para controlar una infecci n intracelular, cuando los macr fagos activados no pueden ser eliminados. La combinaci n de granuloma con fibrosis y cavitaci n es la manera que posee el bacilo de Koch para expresarse durante la TBC pulmonar. Otra situaci n en la cual las reacciones tipo IV resultan lesivas para el hu sped es la muerte viral a trav s de las CTL: donde se consigue eliminar el virus a costa de un serio da o para el hu sped (algunas enfermedades virales respiratorias).

Control de las enfermedades infecciosas Como se enfatiz previamente, muchos organismos infecciosos son controlados r pidamente por el sistema inmune, mientras que otros pueden causar enfermedad y a n la muerte. Existen tres niveles de estrategias (no excluyentes) necesarias para mitigar los efectos de los agentes infecciosos: a) la inmunizaci n (vacunaci n), b) la antibioticoterapia (para controlar los microorganismos), c) las medidas de Salud P blica para reducir el n mero de agentes infecciosos ambientales. Nos referiremos solamente a la inmunizaci n. IV. Inmunizaci n Es toda estrategia tendiente a aumentar la respuesta inmune. Puede ser activa (induciendo al sistema inmune a montar una respuesta mayor), o pasiva, cuando los componentes inmunes preformados se introducen en el hu sped. La inmunizaci n activa contra un germen determinado se conoce como vacunaci n. La vacunaci n se apoya en la habilidad del sistema inmune de retener memoria, tanto en sus c lulas B y T. Por lo tanto la funci n de una vacuna ser inducir memoria sin causar enfermedad, de tal manera que el primer contacto del par sito provoque en el hu sped una respuesta inmunol gica secundaria. La nica excepci n a esta regla son las vacunas para turistas, las cuales requieren otorgar una protecci n temporaria (inducen una repuesta primaria fuerte, sin memoria que otorga un efecto protector durante 3 a 6 meses. Algunas

vacunas operan sobre las c lulas B, otras sobre las T, mientras que otros operan sobre ambas. Las vacunas deben satisfacer tres criterios: efectividad, seguridad y estabilidad. Las mejores vacunas son muy efectivas en la erradicaci n de par sitos (rub ola, polio, paperas). La seguridad es un punto cada vez m s cr tico. Debemos recordar que las vacunas son un tratamiento m dico administrado a personas completamente sanas. Los accidentes post vacunaci n acarrean costosos problemas legales. Ej.: la vacunaci n con g rmenes vivos atenuados en pacientes inmunodeficientes puede acarrear serias enfermedades. La estabilidad es un punto importante especialmente cuando se trata de vacunas a g rmenes vivos. Las vacunas son generalmente econ micas: se trata de una forma barata y efectiva de prevenir enfermedades. Para la inducci n de memoria es necesario exponer el sistema inmune a un ant geno id ntico o similar al organismo infectante. Las vacunas vivas han sido eficaces en las infecciones virales, aunque son relativamente inestables si no se mantiene la cadena de fr o. Por su parte, las vacunas a g rmenes muertos son m s estables y seguras, menos inmunog nicas, necesitando refuerzos de dosis y a veces, adyuvante. El adyuvante es una sustancia que, al unirse al ant geno, potencia la memoria (sales de aluminio). Inducen inflamaci n local, reteniendo el ant geno por per o dos m s largos. Algunas citoquinas poseen efecto adyuvante (IL-1, IL-2), IFN-gamma).

Inmunizaci n no-espec f ica El efecto buscado es estimular al sistema inmune, sin apelar a un ant geno espec fico: Alguna de ellas han comenzado a usarse en Cl nica M dica: IFN-alfa es la principal (control de ciertas infecciones y tumores). IL-2 e IFN-gamma est n cursando la etapa de ensayo cl nico, especialmente para infecciones cr nicas intracelulares (lepra, leishmaniasis). V. Bibliograf a Sugerida
1- Medical Microbiology. CA Mims, JHL Playfair, IM Roitt, D Wakelin and R Williams, Mosby Europe, London, 1993. th 2- Essential Immunology, IM Roitt, Blackwell Scientific, Oxford, 8 edn, 1994. 3- Introducci n a la inmunolog a Humana, L Fainboim, L Satz, Talleres Gr fica Patricia SRL, Buenos Aires, 3 edn, 1995.